UA72272C2 - Кристалічна поліморфна форма, фармацевтична композиція на її основі, спосіб лікування або профілактики медичного стану і спосіб одержання кристалічної поліморфної форми - Google Patents
Кристалічна поліморфна форма, фармацевтична композиція на її основі, спосіб лікування або профілактики медичного стану і спосіб одержання кристалічної поліморфної форми Download PDFInfo
- Publication number
- UA72272C2 UA72272C2 UA2002032432A UA200232432A UA72272C2 UA 72272 C2 UA72272 C2 UA 72272C2 UA 2002032432 A UA2002032432 A UA 2002032432A UA 200232432 A UA200232432 A UA 200232432A UA 72272 C2 UA72272 C2 UA 72272C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- polymorphic form
- compound
- migraine
- crystalline polymorphic
- polymorph
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 7
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 3,5-disubstituted indoles Chemical class 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100192215 Arabidopsis thaliana PTAC7 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується кристалічної поліморфної форми сполуки формули (І), яка характеризується дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку із застосуванням міді (=0,15046 нм), має такі основні піки: 9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70, 21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 та 25.79. Винахід також стосується способів одержання даної форми, фармацевтичних композицій, що її містять, а також її застосування у медицині, зокрема для лікування станів, для яких призначений агоніст 5-НТ1 рецепторів, наприклад мігрені. (I).
Description
Цей винахід стосується гемісульфатної солі лікарського засобу проти мігрені 3-(М-метил-2(В)- піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу, що має формулу (1): з 50, тк, М с лог і І : 05 нео,
М 9)
Н
Зокрема, винахід стосується окремої поліморфної форми гемісульфатної солі, способів одержання такої форми, фармацевтичних композицій, що її містять та застосування її у медицині для лікування станів для яких призначений агоніст 5-НТі рецепторів, наприклад, мігрені.
Міжнародна заявка на патент РСТ/О591/07194 описує ряд 3,5-двозаміщених індолів та їх фармацевтично прийнятних солей. Гемісукцинатна сіль 3-(М-метил-2(Н)-піролідинілметил)-5-(2- фенілсульфонілетил)-1Н-індолу описана тут як некристалічна піна, непридатна для одержання фармацевтичних композицій, але відповідні дослідження показали, що гемісульфатні, гідрохлоридні та гідробромідні солі виявились кристалічними та досить легкоплавкими для цієї мети.
Отже, європейський патент 0776323 стосується особливих поліморфних форм відповідної гідробромідної солі і описує, у цілях порівняння, дві поліморфні форми гемісульфатної солі, які згадуються тут як ос та В-форми. На відміну від поліморфних форм гідробромідної солі, а та Д-поліморфи гемісульфатної солі часто описують як гігроскопічні, поліморфно нестійкі, та як такі, що викликають зміну кольору та утворення плівки під час процесу таблетування. Отже, гемісульфатні поліморфи, описані у патенті 0776323, були визнані непридатними для виготовлення твердих форм дозування.
Міжнародна заявка на патент РСТ/ЕР98/04176 стосується водних фармацевтичних композицій, що містять бажаний поліморф гідроброміду визначений у патенті 0776323 і, у цілях порівняння, описує одержання відповідної гемісульфатної композиції. Гемісульфатна сіль, яку використовують для одержання згаданої композиції є Д-поліморфом, описаним у патенті 0776323.
Несподівано було виявлено існування третьої поліморфної форми гемісульфатної солі 3-(М-метил-2(НВ)- піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу, яка долає перешкоди, пов'язані з с- та р-формами, описаними у європейському патенті 0776323. Більше того, ця поліморфна форма гемісульфатної солі має переваги над бажаною поліморфною формою відповідної гідробромідної солі, в умовах одержання рідких форм дозування.
Отже, метою даного винаходу є одержання фармацевтично прийнятної гемісульфатної солі 3-(М-метил- 2(В8)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу, яку б легко можна було обробляти, щоб одержати стійкі та ефективні композиції, зокрема, твердих та рідких форм дозування. Важливою умовою, яка б відповідала вимогам, іпіег аа, є те, що вибрана сіль повинна бути кристалічною, негігроскопічною, мати гарні компресійні властивості, бути стійкою в твердому стані, мати відповідну точку плавлення, та прийнятні характеристики розчинності.
Як було зазначено, задача була вирішена несподіваним відкриттям нової поліморфної форми гемісульфатної солі 3-(М-метил-2(А)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу, яка відповідає вищезгаданим умовам, а також долає перешкоди, пов'язані з є та Д-поліморфними формами, описаними у європейському патенті 0776323 та переваги щодо розчинності та можливості одержувати рідкі форми дозування, на відміну від переважної поліморфної форми відповідної гідробромідної солі. Отже, даний винахід стосується кристалічної поліморфної форми сполуки формули (І), яка характеризуються дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку і має наступні головні піки: 9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70, 21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 та 25.79.
Надалі полімоморфна форма за винаходом характеризується інфрачервоним спектром який має суттєві смуги поглинання при у-3385,3; 3172,0; 3143,8; 3058,0; 3022,6; 29548; 2928,3; 2893,5; 2650,7; 2436,4; 1622,6; 15841; 1480,8; 1445,6; 1362,4; 13544; 13048; 1246,0; 1229,9; 11643; 1149,6; 1137,5; 10871; 1071,7; 1019,5; 958,9; 929,8; 899,1; 878,9; 842,6; 793,8; 759,3; 751,4; 731,3; 690,4; 619,9; 606,3; 564,9; 533,7; 512,2; 503,6;485,3; 457,5 та 428,9см".
Крім того, поліморфна форма згідно даного винаходу, характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії і має гостру ендотерму при 226"С, що відповідає її точці плавлення.
На відміну від о- та р-поліморфів, гемісульфатний поліморф, згідно даного винаходу, проявляє незначну гігроскопічність, стійкість своєї поліморфної форми через сім місяців, як це показано дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку та диференційною скануючою калориметрією, а також не викликає значної зміни кольору та утворення плівки під час компресії. У випаду, коли рН-4, розчинність даного поліморфа майже така як у переважного гідроброміду, описаного у патенті 0776323, але, коли більш біологічно важливе значення рН дорівнює 6, розчинність поліморфа, за даним винаходом, збільшується до 478мг/мл, на відміну від 2,90мг/мл для гідроброміду.
Завдяки зазначеним властивостям, описаний тут поліморф, стає більш придатним для одержання фармацевтичних композицій, зокрема, у вигляді твердих та рідких форм дозування. Отже, з іншого боку, поліморф, згідно даного винаходу, а також фармацевтичні композиції, що його містять, використовують в якості медикаментів. Цей винахід також описує способи одержання даного поліморфа, у простому розчиннику, або повторним переробленням початково утвореного продукту у іншому розчиннику.
Перероблення має вигляд кип'ятіння у колбі зі зворотним холодильником початково утвореного продукту у іншому розчиннику, після чого виділяють бажаний поліморф.
Наприклад, поліморф, згідно даного винаходу, можна одержати: () обробленням розчину 3-(М-метил-2(В)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу Чу першому відповідному розчиннику, наприклад, ацетоні чи тетрагідрофурані, з концентрованою сірчаною кислотою, як правило, при температурі від -2 до 2"С, та подальшим нагріванням у колбі зі зворотним холодильником у тому ж розчиннику; або (і) обробкою розчину /3-(М-метил-2(В)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу у першому відповідному розчиннику, як правило, ацетоні з концентрованою сірчаною кислотою, при температурі від -2 до 2"С, та подальшим виділенням одержаної суспензії та повторним переробленням у другому відповідному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані.
У обох випадках, одержаний розчин охолоджують та виділяють необхідний поліморф. Також можливе внесення затравки, щоб викликати кристалізацію, але це не є обов'язковою умовою.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять гемісульфатний поліморф, згідно даного винаходу, разом з фармацевтично прийнятим наповнювачем, розріджувачем чи носієм.
Отже, сполуку за винаходом, можна вводити окремо, але найчастіше, її вводять у поєднанні з відповідним фармацевтичним наповнювачем, розріджувачем чи носієм, вибраним залежно від способу введення та стандартної фармацевтичної практики.
Наприклад, сполуку за винаходом, вводять орально, трансбукально, або сублінгвально у вигляді таблеток зі смаковими агентами та барвниками, капсул, овул, еліксирів, розчинів або суспензій придатних для негайного, тривалого або контрольованого вивільнення. Сполуку також вводять внутрішньовенно.
Таблетки можуть містити такі наповнювачі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, двохосновний апатит, або гліцин, такі дезінтегратори як крохмаль (бажано кукурудзяний, картопляний, або тапіоки), натрій кроскармелоза або комплексні силікати та гранульовані в'яжучі речовини такі як полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, цукроза, желатин, акація. Також можуть бути включені такі змащувальні агенти як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбехінат, або тальк.
Тверді композиції того ж типу можна застосовувати також в якості наповнювачів у желатинових капсулах. У цьому випадку, переважні наповнювачі міститимуть лактозу, крохмаль, целюлозу, молочний цукор, або високомолекулярний поліеєтиленгліколь. Для водних суспензій та/або еліксирів сполука може бути поєднана з різними підсолоджувачами або смаковими агентами, барвними речовинами, або барвниками, з емульгуючими та/або суспендуючими агентами, такими розріджувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їхні комбінації.
Сполука може вводитися парентерально, наприклад, внутрішньовенно, інтраартеріально, інтраперитонеально, інтратекально, інтравентикулярно, інтрастернально, інтракраніально, внітрішньом'язово, підшкірно, або шляхом інфузії. Найкращим варіантом є застосування у формі стерильного водного розчину, що може містити інші речовини, наприклад, достатньо солей чи глюкози для одержання розчину ізотонічного крові. Якщо необхідно, розчин може бути буферним, бажано щоб водневий показник складав від З до 9. Одержання відповідних композицій парентерального призначення відбувається згідно стандартної фармацевтичної методики прийнятої серед фахівців.
При оральному та парентеральному введенні денна доза сполуки формули (ї) буде від 0,01мг до 20мг/кг (у вигляді однієї або кількох доз).
Таким чином, таблетки чи капсули сполуки за винаходом, можуть містити від 0,5мг до 0,5г активної сполуки при одноразовому, дворазовому введенні або відповідній кількості введень. У будь-якому випадку, лікар призначатиме необхідну дозу, яка найбільш підходить хворому, вона може варіюватися в залежності від віку, ваги та реакції кожного окремого хворого. Такі дози зустрічаються найчастіше. Звичайно, можуть траплятися окремі випадки, коли потрібні більші або менші дози в інтервалі доз, які знаходяться в межах винаходу.
Дана сполука також вводиться інтраназально або вдиханням у вигляді сухого порошку для інгалятора або розпилюваного аерозолю, які подаються з контейнера під тиском, насоса, пульвелізатора або розпилювача із застосуванням відповідного пропеланта, наприклад, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторетана, гідрофторалкана, такі як 1,1,1,2-тетрафторетан (НЕА 134А (Товарний знакі або 1,1,1,2, 3,3,3-гептафтропропан (НЕА 227ЕА |Товарний знакі) діоксид вуглецю чи інший придатний газ.
У випадку з аерозолем, що знаходиться під тиском, одиниця дози може визначатися клапаном, який подає відміряну кількість. Контейнер під тиском, насос, пульвелізатор або розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки, наприклад, із застосуванням суміші етанолу та пропеланта в якості розчинника, яка додатково може містити змащувальний матеріал такий як тріолеат сорбіту. Капсули та картриджі (з желатину) для використання у інгаляторі чи інсуфлятори, можуть бути утворені, щоб містити порошкові суміші сполуки та відповідну порошкову основу типу лактози чи крохмалю.
Аерозоль або композиції сухого порошку готують таким чином, щоб кожна відміряна доза чи доза порошку містила від 25мкг до 10мг сполуки формули (І). Загальна денна доза аерозолю буде варіюватися від 100мкг до 10мг, причому її можна вводити у вигляді однієї дози, або, найчастіше, декількох доз протягом дня.
Альтернативним є варіант введення сполуки у вигляді мікронізованого супозиторія чи песарія, вона також може бути застосована місцево у вигляді лосьйону, розчину, мазі або присипки. Сполуку також можна вводити трансдермально, наприклад, локальним нанесенням на шкіру або у вигляді крапель для очей.
При введенні сполуки у вигляді крапель для очей, вона може бути утворена в якості мікронізованої суспензії в ізотонічному фізіологічному розчині із встановленим рівнем рн, в якості розчину в ізотонічному фізіологічному розчині із встановленим рівнем рН, необов'язково у поєднанні з такими консервантами як хлорид бензилалконію. Необов'язково також щоб сполука була утворена на основі вазеліну, в якості мазі.
У випадку зовнішнього застосування на шкірі, сполука може бути утворена як мазь, що містить суспендовану або розчинену в ній активну сполуку, наприклад, суміш з одним чи кількома з наступних елементів: мінеральна олія, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуки поліоксиетилен- поліоксипропілен, емульгувальний віск чи вода.
Альтернативним є варіант, коли сполуку утворюють у вигляді лосьйону чи крему, і яка суспендована або розчинена в них, наприклад, суміш з одним чи кількома з наступних елементів: мінеральна олія, моностеарат сорбіту, поліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, віск цетилового спирту, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт або вода.
Зокрема, згідно даного винаходу, переважні композиції містять традиційні, контрольованого вивільнення та швидко дисперсійні таблетки, інтраназальні та внутрішньовенні розчини, які можуть бути одержані традиційними способами із застосуванням описаного поліморфа.
Нарешті, спосіб пов'язаний із застосуванням поліморфного гемісульфату для виготовлення медикаментів, які мають лікувальний або профілактичний характер, медичних станів для яких призначений агоніст 5-НТі рецепторів, та способом лікування та профілактики медичних станів для яких призначений агоніст 5-НТі рецепторів і, який включає введення терапевтично ефективної кількості поліморфного гемісульфату згідно винаходу. Такі стани включають мігрень, пов'язану з гістаміновим головним болем, хронічною пароксизмальною гемікранією та головним болем, пов'язаним з розладом судин, депресією, страхом, ожирінням, зловживанням лікарськими засобами, гіпертензією та блюванням.
Одержання поліморфного гемісульфату, згідно даного винаходу, та їх фармацевтичних композицій можна побачити з наступних прикладів.
Приклад 1
Розчин 3-(М-метил-2(Н)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу (14г) у ацетоні (221мл) підігрівали до температури кипіння, обробляли розчином 9895 сірчаної кислоти (1,795г) у ацетоні (59мл) додаючи цей кислотний розчин по краплях протягом 50 хвилин. Одержану суспензію перемішували до температури кипіння протягом двох годин, після чого охолоджували протягом однієї години до температури
ОС, далі відбирали фільтруванням, промивали у ацетоні (42мл) та висушували іп масцо (14,74г). Виділена сіль має одну ендотерму на диференційній скануючій калориметрії при температурі 226"С, що відповідає бажаному поліморфу.
Приклад 2
Розчин 3-(М-метил-2(Н)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу (14г) у тетрагідрофурані (100мл) охолоджений у крижаній бані, обробляли розчином 98905 сірчаної кислоти (1,795г) у тетрагідрофурані (ЗБ5мл), додаючи цей кислотний розчин по аліквотах протягом приблизно години.
Одержану суміш підігрівали до кімнатної температури, розводили тетрагідрофураном (боОмл), потім підігрівали у колбі із зворотним холодильником та залишили на ніч, підтримуючи таку температуру.
Одержану суспензію охолоджували у крижаній бані, потім суспендували протягом 30 хвилин, промивали, фільтрували тетрагідрофураном (20мл) та висушували іп масио (15,28г). Виділена сіль має одну ендотерму на диференційній скануючій калориметрії при температурі 226"С, що відповідає бажаному поліморфу.
Приклад З 3-(М-метил-2(А)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індол (344,3г; 0, Умоль) розчиняли у ацетоні (4л) та фільтрували, промиваючи ацетоном (2,89л). Сірчану кислоту (43,8г; 0,438моль) додавали до розчину при температурі від -2 до 2"С. Отже, була утворена гранульована суспензія. Далі її фільтрували, промивали ацетоном (2х350мл), щоб одержати гемісульфат змішаної морфології (381,5г, 9895). Сіль висушували, подрібнювали у ступці, після чого 370г солі знову суспендували у киплячому тетрагідрофурані (2,9бл) протягом 20 годин. Суміш охолоджували та фільтрували, промивали тетрагідрофураном (200мл) та висушували іп масо при температурі 5070 (361г; 97,695). Виділена сіль має одну ендотерму на диференційній скануючій калориметрії при температурі 226"7С та ІЧ спектр (таблетка КВІ), що відповідає бажаному поліморфу.
Приклад 4
Гемісульфат змішаної морфології, одержаний способом згідно Приклада З (1,5г), суспендували у киплячому етанолі (ЗОмл) протягом 23 годин. Суміш охолоджували, потім фільтрували, промивали етанолом (Імл) та висушували іп масо при температурі 507С (361г; 97,690). Виділена сіль має одну ендотерму на диференційній скануючій калориметрії при температурі 226"С, що відповідає бажаному поліморфу.
Приклад 5
Гемісульфат змішаної морфології одержаний способом згідно Приклада З (1,5г), суспендували у киплячому ізопропанолі (ЗОмл) протягом 23 годин. Суміш охолоджували, потім фільтрували, промивали ізопропанолом (мл) та висушували іп масо при температурі 507С (361г; 97,695). Виділена сіль має одну ендотерму на диференційній скануючій калориметрії при температурі 226"С, що відповідає бажаному поліморфу.
Приклад 6
Гемісульфат змішаної морфології одержаний способом згідно Приклада З (1,5г), суспендували у киплячому промисловому метильованому спирті (ЗОмл) протягом 23 годин. Суміш охолоджували, потім фільтрували, промивали промисловим метильованим спиртом (мл) та висушували іп масцо при температурі 50"С (361г; 97,695). Виділена сіль має одну ендотерму на диференційній скануючій калориметрії при температурі 226"С, що відповідає бажаному поліморфу.
Приклад 7
Таблетки перорального призначення 11111111 | мотаблетку
Ешиг
Активний інгредієнт просівають та змішують з іншими компонентами. Одержану суміш компресують у таблетки за допомогою ротаційної машини для виготовлення таблеток (Мапезіу Веїаргев55), яка устаткована шести міліметровими стандартними увігнутими штампами. Одержані таблетки можуть бути покрити плівкою з відповідного матеріалу для покриття плівкою. нн"шИИ ТЕЛ розчин '
Полівінілліролідон розчиняють в очищеній воді до відповідної концентрації. Активний інгредієнт просівають та змішують з іншими компонентами за винятком стеарата магнію. Відповідні об'єми розчину полівінілліролідону додають до гранульованих порошків. Після висушування гранули просівають та змішують із стеаратом магнію. Далі гранули компресують у вигляді таблеток із застосуванням штампів необхідного діаметру.
Таблетки іншої щільності можуть бути одержані за рахунок зміни співвідношення активного інгредієнта до наповнювачів або ваги навантаження та застосування відповідних штампів.
Приклад 8 11111111 | мо/таблетку (БІЙ
Активний інгредієнт просівають та змішують з іншими компонентами. Одержану суміш компресують у таблетки за допомогою ротаційної машини для виготовлення таблеток (Мапезіу Веїаргев55), яка устаткована восьми міліметровими стандартними увігнутими штампами. Одержані таблетки можуть бути покрити плівкою з відповідного матеріалу для покриття плівкою.
Приклад 9 нІн"ИНИ ТТ ЕТ
Приклад 10 нина ТТ ТТ кремнезем Рі Єиг "
Активний інгредієнт просівають та змішують з іншими компонентами. Застосовуючи відповідний апарат, тверді желатинові капсули розміру Ме2 заповнюють сумішшю. Можна також одержати інші дози змінив вагу наповнювача, якщо необхідно, змінив розмір капсул необхіднім чином.
Приклад 11 11111111 | мотаблетку
Активний інгредієнт просівають через відповідне сито та змішують з наповнювачами та компресують із застосуванням спеціальних штампів. Таблетки іншої щільності можуть бути одержані за рахунок зміни співвідношення активного інгредієнта до наповнювачів або ваги навантаження та застосування відповидного штампу.
Приклад 12 11111111 | мумл о Активнийінгредієнт | |1601 рН композиції повинна бути від 4,0 до 5,0, бажано щоб рН дорівнював приблизно 4,5 при застосуванні розчину водного гідроксиду натрію.
Приклад 13 11111111 | момл
Хлориднатрію.д//-:/ | 9 рН композиції повинна дорівнювати приблизно 6,0 при застосуванні розчину водного гідроксиду натрію.
Ідентифікація за допомогою дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, аналізу інфрачервоного випромінювання та диференційної скануючою калориметрії. (а) дифракція рентгенівського випромінювання на порошку.
Дифракція рентгенівського випромінювання на порошку була одержана із застосуванням дифрактометра біетеп5 05000, обладнаного пристроєм, який автоматично змінює зразок, тета-кутомірним приладом, щілинами, які автоматично змінюють розходження пучка, вторинним монохроматором, та синциляційним лічильником. Зразок для аналізу одержували шляхом пресування порошку зразку у заглиблення діаметром 12мм та глибиною 0,25мм, вирізане у силіконовій пластинці встановленого зразку.
Зразок, який обертається, опромінюють променями, що створює зразок міді К-ої (у-0,15046бнм), який знаходиться у рентгенівській трубці, яка працює при 40кВ/40мА. Аналіз проводили за допомогою кутомірного приладу, що робить у режимі постійного сканування із зміною кожні 5 секунд на 0,02" в інтервалі 2-тета від 27" до 557". Для визначення головних піків (градус 29) досліджували кожний зразок (Фігура 1, де"Р226' є поліморфом згідно даного винаходу, а "СР кількість імпульсів на секунду), міде зирга. (б) ІЧ спектроскопія
ІЧ спектр знімали в інтервалі довжини хвиль (у) від 4000 до 400см'"!, застосовуючи Місоіїєї 800 ЕТ-ІЧ спектрометр, оснащений а-ТО5 детектором. Спектр був одержаний при розділенні 2см' на таблетку КВІ, що містить зразок. Для визначення м значень значних смуг поглинання (Фігура 2, де "Р226' є поліморфом згідно даного винаходу), міде зирга. (с) диференційна скануюча калориметрія.
Зразок (са. Змг) Р226 аналізували за допомогою аналізатора температури Регкіп Еітег 05С7 з
ТАС7/ОХ при рівні сканування 20"С на хвилину в інтервалі від 257С до 300"С. Для визначення ендотерми (Фігура 3, де"Р226' є поліморфом згідно даного винаходу), міде зирга.
Дослідження гігроскопічності
Сорбцію вологості трьох відомих поліморфів (0-форми, Д-форми та форми за даним винаходом) гемісульфату /3-(М-метил-2(Н)-піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу визначали за допомогою динамічного поглинання вологості та автоматичного аналізатора сорбції, модель рМ5-1, виробленого З!йгасе Меазигетепів Зузієтв (Ла, ОК.
Кожен поліморф досліджували зважуванням приблизно 25мг у кювету, яку після цього розміщали у вологому середовищі, відносна вологість якого знаходиться у інтервалі від 095 до 7595. Температурній аналіз проводили при 302С з пропусканням азоту 200см3 тіп'.
Фігура 4, де "РІ42' є р-поліморфом, "РІ85' - о-поліморфом, а "Р226' - поліморфом згідно даного винаходу, показує ізотерми вологої сорбції для трьох поліморфів гемісульфатної солі 3-(М-метил-2(А)- піролідинілметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індолу. За одержаним результатом було визначено, що поліморфом згідно даного винаходу має значно меншу гігроскопічність ніж є та р-поліморфи, зокрема, більше 4095 відносної вологості.
Дослідження стійкості
Зразок поліморфа, який протягом семи місяців тримали в умовах оточуючого середовища, знову ідентифікували за допомогою дифракції рентгенівського випромінювання на порошку та диференційної скануючої калориметрії. Зразок виявився повністю незмінним, тобто протягом даного періоду конверсія поліморфа не відбувалась.
Дослідження компресії
При пресуванні зразку поліморфа за винаходом у ІЧ пресі із станиною (Сгазеру зресас Моде! 15.011) тиском у 5 тон протягом однієї хвилини, із застосуванням штампу 1Змм, значної зміни кольору та утворення плівки виявлено не було.
Дослідження розчинності
Було виявлено, що при рН рівному 4,0, поліморф за даним винаходом має таку розчинність, що і переважний гідробромід, описаний у європейському патенті 0776323. Проте, при рН рівному 6,0 розчинність збільшується до 478мг/мл, на відміну від 2,90мг/мл для гідроброміду. кали
Туя ую Кметюк тим 2 кх ХУ хе ж х ірхали ія
ФМ: кому и М ме : х т,
Щ х рас . х Ген З в 4 в, і В.
З і ен
ЖхфккКХ КОКО КК Умка тюдессуюх пе аку ючи
ХЖеммт ких вкриту хі - «ії їі в ! і і
Ек їі
ГЕ : : їжі НН
І ЕНН
Її я
СОН Кз
Шу ЕНН : пі кі НН «1 іш як мн Й Н на вн хагттуютх
УмекорРХХХ, ДЕД ХУКМ ККУ КИТИ зим: ких Кто КМ се ВИК,
УМХ п хужжиюккх ям
ПюФІКЖюУК Сорт Мо Кодак ОД тесутивату зллтихяку тує щі і я
ЕН Н нт
ЕН рен
Ще ТРК НЯ їх ілекі їх
ГУ Злива М а г хі у їх га її КЯ 5, КІ хеі дк
Он най пон .
Во нот овен ово
Де ех со ланч о вон ИАИННн з 2 х Х З х У КУ 2 доєсуксєеиосМ, ба
Claims (20)
1. Кристалічна поліморфна форма сполуки формули (І) СН,» 50, та, М Ї | : 05 НО, М Н 0) Кк яка характеризується дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку із застосуванням міді що (7 «015046 нм), що має такі основні піки: 9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70,
21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 та 25.79.
2. Кристалічна поліморфна форма за п. 1, яка додатково характеризується інфрачервоним спектром на таблетці КВг ї має значні смуги поглинання з У - 3385,3; 3172,0; 3143,8; 3058,0; 3022,6; 29548; 2928,3; 2893,5; 2650,7; 2436,4; 1622,6; 15841; 1480,8; 14456; 13624; 13544; 13048; 1246,0; 1229,9; 11643; 11496; 1137,5; 10871; 1071,7; 1019,5; 958,9; 929,8; 899,1; 878,9; 842,6; 793,8; 759,3; 751,4; 731,3; 690,4; 619,9; 606,3; 564,9; 533,7; 512,2; 503,6; 485,3; 457,5 та 428,9 см'!.
З. Кристалічна поліморфна форма за п. 2, яка характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії, яка має гостру ендотерму при температурі 22676.
4. Кристалічна поліморфна форма за будь-яким з пп. 1-3, для застосування як медикаменту.
5. Кристалічна поліморфна форма за будь-яким з пп. 1-3, для виготовлення медикаментів для лікування або профілактики медичних станів, при яких призначають агоніст 5-НТі рецепторів.
6. Кристалічна поліморфна форма за п. 5, де таким медичним станом є мігрень або пов'язаний з мігренню стан, такий як сильний нападоподібний головний біль з періодичними рецидивами, хронічна пароксимальна гемікранія та головний біль, пов'язаний з розладами судин.
7. Кристалічна поліморфна форма за п. б, де таким медичним станом є мігрень, депресія, страх, розлади харчування, ожиріння, зловживання лікарськими засобами, гіпертензія та блювання.
8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-3, а також фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка має вигляд твердої або рідкої дозованої форми.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка є традиційною таблеткою, таблеткою контрольованого вивільнення або швидкого диспергування або розчином інтраназального чи внутрішньовенного введення.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-10 для застосування як медикаменту.
12. Спосіб лікування або профілактики медичного стану, при якому призначають агоніст 5-НТі рецепторів, в якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-3.
13. Спосіб за п. 12, де медичним станом є мігрень або пов'язаний з мігренню стан, такий як сильний нападоподібний головний біль з періодичними рецидивами, хронічна пароксимальна гемікранія та головний біль, пов'язаний з розладами судин.
14. Спосіб за п. 12, де медичним станом є мігрень, депресія, страх, розлади харчування, ожиріння, зловживання лікарськими засобами, гіпертензія або блювання.
15. Спосіб одержання кристалічної поліморфної форми сполуки фррмули (І), яка характеризується дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку із застосуванням міді що (7 -0,15046 нм), має такі основні піки:
9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70, 21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 та
25.79, в якому обробляють розчин сполуки формули (ІІ) Ст Ст "оз й (1). у першому придатному розчиннику концентрованою сірчаною кислотою, після чого або: (а) нагрівають до температури кипіння у першому придатному розчиннику, охолоджують та виділяють бажаний поліморф; або (б) виділяють одержану суспензію, переносять у другий розчинник, нагрівають до температури кипіння, охолоджують та виділяють бажаний поліморф.
16. Спосіб за п. 15 (а), де першим придатним розчинником є ацетон або тетрагідрофуран.
17. Спосіб за п. 15 (б), де першим придатним розчинником є ацетон або тетрагідрофуран, другим придатним розчинником є ацетон, тетрагідрофуран, етанол, ізопропанол або промисловий метильований спирт.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 15-17, де кристалізацію бажаного поліморфа викликають внесенням затравки.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 15-18, де, одержаний таким способом поліморф, характеризується інфрачервоним спектром на таблетці КВг, і має значні смуги поглинання з У - 3385,3; 3172,0; 3143,8; 3058,0; 3022,6; 2954,8; 2928,3; 2893,5; 2650,7; 24364; 16226; 15841; 1480,8; 1445,6; 1362,4; 13544; 13048; 1246,0; 1229,9; 11643;
1149,6; 1137,5; 1087,1; 1071,7; 1019,5; 958,9; 929,8; 899,1; 878,9; 842,6; 793,8; 759,3; 751,4; 731,3; 690,4; 619,9; 606,3; 564,9; 533,7; 512,2; 503,6; 485,3; 457,5 та 428,9 см".
20. Спосіб за п. 19, де одержаний таким способом гемісульфатний поліморф характеризується диференційною кривою скануючої калориметрії, яка має гостру ендотерму при температурі 22676.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9922963.5A GB9922963D0 (en) | 1999-09-28 | 1999-09-28 | Polymorphic salt |
| PCT/IB2000/001305 WO2001023377A2 (en) | 1999-09-28 | 2000-09-14 | Polymorphic salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72272C2 true UA72272C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=10861767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002032432A UA72272C2 (uk) | 1999-09-28 | 2000-09-14 | Кристалічна поліморфна форма, фармацевтична композиція на її основі, спосіб лікування або профілактики медичного стану і спосіб одержання кристалічної поліморфної форми |
Country Status (50)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060025387A1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-02-02 | Cytoscan Sciences Llc | Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| US8008283B2 (en) * | 1998-12-23 | 2011-08-30 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| US7214711B2 (en) * | 1998-12-23 | 2007-05-08 | Neurotherapeutics Pharma Llc | Method of treating migraine headache without aura |
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| EP1819323B2 (en) * | 2004-12-03 | 2023-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent |
| JP2009511629A (ja) * | 2005-10-17 | 2009-03-19 | ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド | 中枢神経系疾患の調節に有用な利尿薬様化合物類似体 |
| KR100814109B1 (ko) * | 2006-01-09 | 2008-03-14 | 한국생명공학연구원 | 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물 |
| TWI394753B (zh) | 2006-03-17 | 2013-05-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體 |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| AU2010313571B2 (en) | 2009-10-26 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545644A (en) | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5607951A (en) | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5578612A (en) | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| RU2095360C1 (ru) * | 1990-10-15 | 1997-11-10 | Пфайзер Инк. | Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| PL337803A1 (en) * | 1997-07-03 | 2000-09-11 | Pfizer | Pharmaceutic agents containing eletriptane hemisulphate and caffeine |
-
1999
- 1999-09-28 GB GBGB9922963.5A patent/GB9922963D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-07-25 TW TW089114850A patent/TWI265926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 PA PA20008498901A patent/PA8498901A1/es unknown
- 2000-08-10 CO CO00059853A patent/CO5180567A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-14 PL PL00354960A patent/PL354960A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 AT AT00954864T patent/ATE246185T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 AP APAP/P/2002/002457A patent/AP2004A/en active
- 2000-09-14 SI SI200030165T patent/SI1233960T1/xx unknown
- 2000-09-14 DZ DZ003254A patent/DZ3254A1/fr active
- 2000-09-14 WO PCT/IB2000/001305 patent/WO2001023377A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-14 UA UA2002032432A patent/UA72272C2/uk unknown
- 2000-09-14 YU YU2602A patent/YU2602A/sh unknown
- 2000-09-14 DK DK00954864T patent/DK1233960T3/da active
- 2000-09-14 HU HU0202821A patent/HUP0202821A3/hu unknown
- 2000-09-14 KR KR10-2002-7003963A patent/KR100479897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 AU AU67213/00A patent/AU779580B2/en not_active Ceased
- 2000-09-14 CA CA002379572A patent/CA2379572C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 CN CNB00810798XA patent/CN1155594C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 SK SK398-2002A patent/SK3982002A3/sk unknown
- 2000-09-14 ES ES00954864T patent/ES2200911T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 PT PT00954864T patent/PT1233960E/pt unknown
- 2000-09-14 EP EP00954864A patent/EP1233960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 OA OA1200200077A patent/OA12024A/en unknown
- 2000-09-14 BR BR0014272-7A patent/BR0014272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-14 EE EEP200200171A patent/EE200200171A/xx unknown
- 2000-09-14 JP JP2001526529A patent/JP3795395B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 GE GE4699A patent/GEP20043365B/en unknown
- 2000-09-14 EA EA200200302A patent/EA004510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 DE DE60004262T patent/DE60004262T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 CZ CZ2002971A patent/CZ2002971A3/cs unknown
- 2000-09-14 MX MXPA02003311A patent/MXPA02003311A/es active IP Right Grant
- 2000-09-14 IL IL14715400A patent/IL147154A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 TR TR2002/00804T patent/TR200200804T2/xx unknown
- 2000-09-14 NZ NZ516093A patent/NZ516093A/xx unknown
- 2000-09-19 US US09/664,946 patent/US6369094B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 EG EG20001216A patent/EG24143A/xx active
- 2000-09-26 GT GT200000159A patent/GT200000159A/es unknown
- 2000-09-26 AR ARP000105032A patent/AR025779A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 PE PE2000001010A patent/PE20010662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 MY MYPI20004476A patent/MY121170A/en unknown
- 2000-09-27 TN TNTNSN00187A patent/TNSN00187A1/fr unknown
-
2001
- 2001-12-10 CU CU20010293A patent/CU23200A3/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 BG BG106240A patent/BG65161B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-08 IS IS6223A patent/IS2162B/is unknown
- 2002-01-24 CR CR6561A patent/CR6561A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 MA MA26556A patent/MA26821A1/fr unknown
- 2002-03-26 NO NO20021525A patent/NO321936B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-26 ZA ZA200202406A patent/ZA200202406B/en unknown
- 2002-03-28 HR HR20020270A patent/HRP20020270B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 HK HK03100144.2A patent/HK1048628B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU691005B2 (en) | Salts of an anti-migraine indole derivative | |
| UA72272C2 (uk) | Кристалічна поліморфна форма, фармацевтична композиція на її основі, спосіб лікування або профілактики медичного стану і спосіб одержання кристалічної поліморфної форми | |
| US7238723B2 (en) | Indole derivatives |