CN113599375B - 一种治疗口腔疾病的经口给药药物及用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗口腔疾病的经口给药药物及用途。具体而言是狭花马钱碱A或含狭花马钱碱A的提取物或复方的经口给药药物，以及此类药物在制备改善口腔干燥药物中的用途。其中此类药物对Sjogren's综合征、颌下腺炎导致的口腔干燥有促进唾液分泌或降低颌下腺肿胀作用，并对与唾液分泌减少相关的NO升高有一定抑制作用。

Description

一种治疗口腔疾病的经口给药药物及用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗口腔疾病的经口给药药物及用途。

背景技术

唾液是唾液腺排出的含有电解质和复杂蛋白质混合物的含水液体，是一种外分泌的分泌物，由不同的酶、抗菌蛋白、免疫球蛋白、生长因子、粘膜糖蛋白和调节肽组成。唾液具有多种功能包括助消化、口腔润湿、口腔粘膜及软组织伤口愈合、抑制口腔有害细菌、以及保护牙齿等。唾液分泌减少容易导致口干、牙龈炎、龋齿、味觉丧失、吞咽困难（王彩霞，刘凤. 宫颈原位癌合并系统性红斑狼疮及干燥综合征患者围手术期护理.内蒙古医科大学学报.2018）。

唾腺（也称唾液腺、涎腺）是人或其他脊椎动物口腔内分布的消化腺之一。人体口腔负责唾液分泌的腺体主要有腮腺、颌下腺和舌下腺三大腺体。生理条件下，人体每天分泌的唾液可达到1.5L左右。其中颌下腺分泌的唾液约占60%～65%。

人体唾液分泌受自主神经活动控制，唾液分泌速率受唾液腺分泌细胞中毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的副交感神经活动的调节。据报道唾液腺中主要存在M1、M2、M3蕈碱型乙酰胆碱受体亚型，其中以M3型蕈碱型乙酰胆碱受体为主。且M3亚型是唾液副交感神经控制是必不可少的，而M1亚型似乎不影响唾液分泌（Takeshi Nakamura, et al. M3muscarinic acetylcholine receptor plays a critical role in parasympatheticcontrol of salivation in mice. J Physiol. 2004; 558: 561-575.）。钙离子在分泌调节中也起着至关重要的作用，钙离子流失会降低唾液蛋白和淀粉酶的活性，从而导致口腔干燥（xerostomia） 。肌醇1,4,5三磷酸受体（IP3R (inositol 1,4,5 trisphosphatereceptors，IP3R）、水通道蛋白、α淀粉酶、基质相互作用分子-1（Stromal interactionmolecule-1,STIM1)）等也参与唾液分泌的调节（Kashi Raj Bhattarai, et al. Theimprint of salivary secretion in autoimmune disorders and relatedpathological conditions. Autoimmunity Reviews.2018）。

多种病理条件下，则存在NO过高导致唾液分泌减少。其中已经证明，放射导致的唾液分泌减少与iNOS和NO过高有关（Kashi Raj Bhattarai, et al. The imprint ofsalivary secretion in autoimmune disorders and related pathologicalconditions. Autoimmunity Reviews.2018；I Takeda, et al. Possible role ofnitric oxide in radiation-induced salivary gland dysfunction. Radiat Res.2003；M Akyuz, et al. Radioprotective effect of thymoquinone on salivary glandof rats exposed to total cranial irradiation. Head Neck 2017）。Sjogren's综合征（YT Konttinen, et al. Role of nitric oxide in Sjogren's syndrome. Arthritis &Rheumatism.1997.）以及感染和炎症导致的唾液分泌也与iNOS和NO升高有关，如LPS导致颌下腺炎唾液分泌减少（V Rettori, et al. Control of Salivary Secretion by NitricOxide and Its Role in Neuroimmunomodulation. Ann N Y Acad Sci. 2000；A.Lomniczi, et al. Inhibition of salivary secretion by lipopolysaccharide:possible role of prostaglandins. Am J Physiol Endocrinol Metab.2001）。但对雌激素缺乏导致的口腔干燥，NO供体硝酸盐反而有利于改善唾液分泌（Yipu Xu et al.Dietary nitrate protects submandibular gland from hyposalivation inovariectomized rats via suppressing cell apoptosis. Biochem Biophys ResCommun. 2018）。糖尿病所致的口腔干燥也存在NO降低（PA Abadi, et al. Comparison ofsalivary nitric oxide and oral health in diabetic patients with and withoutxerostomia. Diabetes Metab Syndr. 2020）。

引起唾液分泌减少的因素包括年龄（老年人唾液分泌减少的发生率较高）、糖尿病等代谢性疾病（尤其是1型糖尿病）、Sjogren's综合征、进行性系统性硬化病、颌下腺炎、IgG4相关性疾病、颌下腺放射损伤等疾病以及某些化学药物（包括抗胆碱能药物；抗组胺药苯海拉明；三环抗抑郁药阿米替林；四环抗抑郁药盐酸马普替林）等。

因此，治疗口腔干燥的药物主要针对以上环节。但目前可供临床使用的治疗口腔干燥的药物主要是乙酰胆碱类药物。该类药物作用广泛，存在其他心血管不良反应。因此，仍然需要寻找其他促进唾液分泌的药物。

狭花马钱碱 A是一种天然呫吨酮（Mitka Mitcheva et al. Effect ofbenzophenones from Hypericum annulatum on carbon tetrachloride-inducedtoxicity in freshly isolated rat hepatocytes. Redox Rep. 2006; Zhu Baokun etal. Two new xanthones from Swertia angustifolia. JANPR2012；施宝盛等.青叶胆化学成分和药理作用研究进展. 昆明医科大学学报2017），在龙胆等植物中发现比较多。中国医学科学院药用植物研究所海南分所的专利CN201610522727.5发明了一种含四氢或二氢狭花马钱碱胆木总生物碱提取物，具有抗炎作用。此类物质引起了国内外的普遍研究兴趣（Bo T et al. Separation methods for pharmacologically active xanthones. JChromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2004），关于此类物质抗氧化、抗炎、抗癌、肝保护等作用的研究较多（Imperato F. Bioactive natural xanthones. CurrentTopics in Phytochemistry.2004；Boonnak N, et al. Nitric Oxide InhibitoryActivity of Xanthones from the Green Fruits of Cratoxylum formosum ssp.pruniflorum Australian Journal of Chemistry, 2010等等）。对于此类物质的研究仍在继续例如铁力木呫吨酮A等等，被认为具有良好的应用价值和研究意义。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种治疗口腔疾病的经口给药药物，为治疗唾液分泌减少以及预防唾液分泌减少引起的牙龈炎、龋齿、口腔黏膜损伤等相关口腔疾病提供新的经口给药药物。

该经口给药药物除了含有药用辅料，还含有狭花马钱碱 A。其中狭花马钱碱 A（Angustin A ；CAS：1415795-50-4）是一种存在于龙胆科植物青叶胆（云南獐牙菜，Swertiamileensis）等植物中的活性成分。

其中所述的经口给药药物不仅包括经口进入胃肠道的片剂、胶囊、颗粒剂、溶液剂、混悬液等口服药物，也包括口腔局部给药的药物，如口含片、口腔咀嚼片、口腔膜剂、口腔糊剂、口腔含漱剂等等。

其中口含片的稀释剂可以选择乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇的一种或多种；口含片的粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种；口含片的润滑剂可以选择硬脂酸镁；口含片也可以加入矫味剂，如阿巴斯甜、柠檬香精、橙子香精的一种或多种。作为促进唾液分泌的药物使用时，如果口含片的稀释剂含有甘露醇、山梨醇，应当增加饮水。因为甘露醇、山梨醇渗透性脱水作用比较强。一种狭花马钱碱 A口含片例子是：取狭花马钱碱 A 20～70 g、乳糖30～90 g、木糖醇80～140g、羧甲基纤维素钠2.0～6.0g、硬脂酸镁0.5～1.8g，将上述原辅料粉碎过100目筛，将狭花马钱碱 A、乳糖、木糖醇、羧甲基纤维素钠混匀，加水制软材，24目筛制粒，40°C～60°C干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

其中口腔膜剂的膜材可以选择聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种；口腔膜剂的增塑剂通常选择甘油，口腔膜剂的表面活性剂通常选择聚山梨酯80。一种狭花马钱碱 A口腔膜剂例子是：取聚乙烯醇（17-88）2.0～12g加10～60mL注射用水，30℃水浴溶化为胶液；取狭花马钱碱 A 4.0～20g、甘油1.8～3.0g、聚山梨酯80 1.2～4.0g混匀，缓慢加入聚乙烯醇（17-88）胶液，除去气泡，涂膜、脱膜后分装。其中含漱剂，可将狭花马钱碱 A加入水中使用。

其中经口进入胃肠道的混悬液也可将狭花马钱碱 A加入水中口服使用，也可加入适量聚山梨酯80。其中经口进入胃肠道的颗粒剂或胶囊剂可将狭花马钱碱 A与淀粉混合，加水润湿制粒后，干燥整粒，分装如复合膜袋或胶囊壳。其中经口进入胃肠道的片剂可以将狭花马钱碱 A与淀粉混合，加水润湿制粒后，干燥整粒压片。一种狭花马钱碱 A普通口服片剂的例子是：取狭花马钱碱 A 30～150 g、低取代羟丙基纤维素10～60 g、乳糖60～150 g、聚乙烯吡咯烷酮K30 6.0～16.0 g粉碎过80目筛混匀，加水制软材，24目筛制粒，40°C～60°C干燥20目筛整粒；取滑石粉0.6～2.4g、硬脂酸镁0.6～2.4g粉碎过80目筛，与整粒所得颗粒混合均匀，压片。

本发明的发明人发现，狭花马钱碱 A与Sjogren's综合征、颌下腺炎等相关疾病的多个靶点存在关联，包括Tlr1、Tlr2等，通过唾液分泌、颌下腺指数、血清因子分析等显示，狭花马钱碱 A经口给药对Sjogren's综合征模型具有一定的促进唾液分泌和抑制颌下腺肿胀效果；对LPS颌下腺炎模型的颌下腺肿胀和血清NO也有一定抑制作用。推测对放射所致的口腔干燥和糖尿病伴随的口腔干燥也有作用。因此，适用于促进唾液分泌，用于治疗Sjogren's综合征、颌下腺炎、放疗及糖尿病导致的口腔干燥，预防唾液分泌减少引起的牙龈炎、龋齿、口腔黏膜损伤等相关口腔疾病。

具体实施方式

以下是本发明的部分实施例子。

实施例1 一种狭花马钱碱 A口含片

处方：

狭花马钱碱 A 60 g

乳糖 60 g

木糖醇 120g

羧甲基纤维素钠 4.5g

硬脂酸镁 1g

工艺：取上述原辅料分别粉碎过100目筛。将狭花马钱碱 A、乳糖、木糖醇、羧甲基纤维素钠混匀，加水制软材，24目筛制粒，55°C干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2 一种狭花马钱碱 A口腔膜剂

处方：

狭花马钱碱 A 10g

甘油 2.1g

聚山梨酯80、 3g

聚乙烯醇（17-88） 10g

工艺：取聚乙烯醇（17-88）加50mL注射用水，30℃水浴溶化为胶液；取狭花马钱碱A、甘油、聚山梨酯80混匀，缓慢加入聚乙烯醇（17-88）胶液，除去气泡，涂膜、脱膜后分装。

实施例3一种狭花马钱碱 A普通口服片剂

处方：

狭花马钱碱 A 120 g

低取代羟丙基纤维素 30g

乳糖 90 g

聚乙烯吡咯烷酮K30 9.7g

滑石粉 1.2g

硬脂酸镁 1.1g

工艺：取上述原辅料分别粉碎过80目筛，将狭花马钱碱 A、低取代羟丙基纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30混匀，加水制软材，24目筛制粒，55°C干燥20目筛整粒；加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4 Sjogren's综合征大鼠研究

健康雄性wistar大鼠（200±20g），依文献方法（林青, 张前德.《黄芪丹参对干燥综合征模型大鼠颌下腺组织的水通道蛋白-5表达的影响》. 口腔医学2010年第30卷第8期）建立Sjogren's综合征大鼠模型。取造模成功大鼠24只，随机分为4组，6只/组。分别进行等体积灌胃给药：模型组灌胃注射用水、狭花马钱碱 A三个剂量组分别灌胃狭花马钱碱 A水混悬液3.5 mg/只（以狭花马钱碱 A计，下同）、7.0 mg/只、14.0mg/只。各组大鼠灌胃14日，1次/日。

给药结束后4小时，取干燥棉球，置大鼠舌下，用棉球吸取唾液。计算棉球吸取唾液前后重量差，作为唾液分泌量数据（mg），测定完毕后处死各组大鼠，剥离双侧颌下腺称重，以双侧颌下腺重（mg）与体重（g）的比值作为颌下腺指数。比较各组大鼠唾液分泌量和颌下腺指数的差异。

结果如表1所示，组间比较表明，狭花马钱碱 A 7.0 mg、14.0 mg两组唾液分泌量（mg）高于模型组，颌下腺指数（mg/g）低于模型组，差异均有统计学意义。

表1 Sjogren's综合征大鼠模型唾液分泌量、颌下腺指数

*:与模型组比较p<0.01。

实施例5颌下腺炎模型研究

健康雄性wistar大鼠（280±20g）随机分为4组，6只/组，分别进行等体积灌胃给药：模型组灌胃注射用水，狭花马钱碱 A三个剂量组分别灌胃狭花马钱碱 A水混悬液4.9mg/只（以狭花马钱碱 A计，下同）、9.8 mg/只、19.6mg/只。灌胃1次。给药结束后3小时，各组大鼠麻醉后于右侧颌下腺注射LPS生理盐水溶液（0.5 mg/ml，50μl/只）。LPS注射完毕1.5小时颌下腺即出现肿胀。3小时后，各组大鼠眼眶采血，处死大鼠剖取右侧（颌下腺炎患侧）颌下腺称重。以患侧颌下腺重（mg）与体重（g）的比值作为患侧颌下腺指数。血样常规离心，分离血清，ELISA法测定血清NO浓度（μmol/L)。

结果如表2所示，组间比较表明，预先给药后颌下腺注射LSP时，狭花马钱碱 A 4.9mg/只、9.8 mg/只、19.6mg/只都显著降低颌下腺炎模型患侧颌下腺指数（mg/g）及血清NO（μmol/L)。

表2颌下腺炎大鼠患侧颌下腺指数及血清NO

*:与模型组比较p<0.01。

Claims (3)

1.一种经口给药药物在制备治疗Sjogren's综合征提高唾液分泌量药物中的用途，其特征在于，所述经口给药药物的唯一活性成分为狭花马钱碱A。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述经口给药药物为口含片、口腔膜剂、口服片剂、口服胶囊、口服液中的任一种。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述经口给药药物为口含片。