CN107669889A - 治疗干燥综合征的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗干燥综合征的中药组合物及其制备方法和用途。所述中药组合物由如下原料药制成：玄参22～35重量份、麦冬20～30重量份、生地18～26重量份、葛根25～38重量份、白术15～25重量份和丹皮12～18重量份。本发明的中药组合物治疗干燥综合征的效果显著。

Description

治疗干燥综合征的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种治疗干燥综合征的药物组合物，还涉及其制备方法和用途。
背景技术
干燥综合征又名斯耶格伦综合征，是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症自身免疫性疾病，以淋巴细胞介导的病变主要侵犯泪腺和大小唾液腺等外分泌腺，导致腺体破坏和分泌减少，其临床表现主要为腺体的变化，如口腔干燥、干燥性角结膜炎、腮腺肿大，以及其他部位的腺体如皮肤、阴道、鼻、气管、消化道受累出现局部干燥症状等。在弥漫性结缔组织病中居首位，且有不断增高的趋势。干燥综合征女性发病率明显高于男性，男女之比约1:9。目前，干燥综合征的原因未明，现代医学治疗尚乏有效方法，主要以代替治疗和对症处理为主，针对临床的不同阶段，控制病情进展，避免或减少多系统损害；临床上多根据症状采用免疫抑制剂、免疫激活剂、维生素A、维生素B2片、维生素B6片、烟酸等进行治疗。
中医学尚无与干燥综合征完全相对应的病名，多数医家将此病归入“燥症”范畴。对于干燥综合征的中医辩证分型众多，或以临床表现分型，或以舌象分型，可归纳为阴虚内热型、气阴两虚型、脾胃气虚型、气滞血瘀型等；目前针对干燥综合征的临床治疗方剂众多，各有侧重，例如麦门冬汤、半夏芩连汤、麦冬地芍汤、增液活露汤、增液汤、养肺滋阴汤、益气增液汤、路氏润燥汤、桂枝芍药知母汤、芍梅化阴汤、竹叶黄芩汤等等。这些方剂能够在一定程度上减轻患者的痛苦，调整机体状态，但效果仍不够理想。
发明内容
增液汤由玄参、麦冬、生地三味药组成，本申请发明人曾重点研究增液汤，发现其对干燥综合征具有一定的治疗效果，但效果仍不尽如人意。发明人通过对增液汤的基础方及其治病机理进行了深入思考，对该方进行了反复调整，通过临床应用证实了其有效性，并进一步通过药理实验证明了其治疗效果的优越性。
在此基础上，本发明的目的在于提供一种中药组合物，该组合物具有很好的治疗干燥综合征的效果。
本发明的另一目的在于提供所述中药组合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种用于治疗干燥综合征的中药制剂。
本发明的又一目的在于提供所述中药组合物的制药用途。
本发明提供一种用于治疗干燥综合征的中药组合物，该中药组合物由如下原料药制成：
玄参22～35重量份、麦冬20～30重量份、生地18～26重量份、葛根25～38重量份、白术15～25重量份和丹皮12～18重量份。
本发明中，优选地，所述组合物由如下原料药制成：
玄参25～32重量份、麦冬22～28重量份、生地20～25重量份、葛根28～35重量份、白术18～22重量份和丹皮12～18重量份。
本发明中，优选地，所述组合物由如下原料药制成：
玄参30重量份、麦冬24重量份、生地24重量份、葛根30重量份、白术20重量份和丹皮15重量份；或者
玄参30重量份、麦冬25重量份、生地20重量份、葛根35重量份、白术20重量份和丹皮15重量份；或者
玄参28重量份、麦冬28重量份、生地20重量份、葛根28重量份、白术20重量份和丹皮15重量份。
本发明还提供所述中药组合物的制备方法。
根据本发明一种优选的实施方式，所述中药组合物的制备方法包括：将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮用水作为溶剂提取，提取液浓缩，干燥，得到所述中药组合物。
本发明中，优选地，所述中药组合物的制备方法包括：将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮加水煎煮，每次加水量为各原料药的总重量的2～6倍，煎煮次数为1～3次，每次煎煮时间为10～30分钟，除去药渣，得到提取液。
本发明中，优选地，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：
将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮用水作为溶剂加热回流提取，每次加水量为各原料药的总重量的5～15倍量，提取次数为1～4次，每次提取时间为0.5～3小时，得到提取液。
根据本发明另一个优选的实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：
1)将葛根和白术以50～75vol％乙醇水溶液作为溶剂提取，药渣备用，提取液浓缩，干燥，得到乙醇提取物；
2)将玄参、麦冬、生地和丹皮与步骤1)所得的药渣合并，加水提取，提取液浓缩，干燥，得到水提取物；
3)将所述乙醇提取物与水提取物混合均匀，粉碎，得到所述中药组合物。
本发明还提供一种治疗干燥综合征的中药制剂，该制剂包含上述的中药组合物和药学上可接受的辅料。
本发明还提供上述的中药组合物用于制备治疗干燥综合征的药物的用途。
本发明的中药组合物组方精炼，配伍动静结合，药少力专，靶点明确，治疗干燥综合征的效果显著。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
＜中药组合物＞
本发明的治疗干燥综合征的中药组合物，该中药组合物由如下原料药制成：玄参22～35重量份、麦冬20～30重量份、生地18～26重量份、葛根25～38重量份、白术15～25重量份和丹皮12～18重量份。优选地，所述组合物由如下原料药制成：玄参25～32重量份、麦冬22～28重量份、生地20～25重量份、葛根28～35重量份、白术18～22重量份和丹皮12～18重量份。在本发明的某些实施方案中，所述组合物由如下原料药制成：玄参30重量份、麦冬24重量份、生地24重量份、葛根30重量份、白术20重量份和丹皮15重量份。在本发明的某些实施方案中，所述组合物由如下原料药制成：玄参30重量份、麦冬25重量份、生地20重量份、葛根35重量份、白术20重量份和丹皮15重量份。在本发明的某些实施方案中，所述组合物由如下原料药制成：玄参28重量份、麦冬28重量份、生地20重量份、葛根28重量份、白术20重量份和丹皮15重量份。
本发明中，玄参气寒益肾，味苦清心，心火下而肾水上，寒热积聚自散。清热凉血，滋阴降火，解毒散结。生地味甘润脾，脾血润则运动不滞，土滋而肌肉丰；气寒益肾，肾水足则骨髓充。其除痹者，血和则结者散，阴润则痹者通。麦冬味甘而润，滋养脾血，脾阴滋润而长肌肉；气平益肺，故主短气。白术性温益阳，健脾而为胃行其津液；葛根辛甘，升腾胃气，气上则津液升也。诸痹皆起于气血不流通，葛根辛甘和散，气血活，诸痹自愈。丹皮辛寒清血，血清阴足而五脏安。与增液汤原方相比，本发明组方达到滋不碍脾，燥不伤津，升散相济，津血并运之功效。临床实验证明，本发明能够安全有效治疗干燥综合征，且效果优于增液汤方。
本发明的中药组合物配伍精炼，组方合理，通过把具有养阴生津，健脾活血的特定中药有效地搭配在一起，提高机体的免疫力，通过调整气、津、血的升降布散运动，达到濡养诸窍、减轻炎症，促进分泌，缓解干燥的目的。本发明的中药组合物起效快、症状改善明显，且药物安全，无明显副作用。
＜制备方法＞
本发明的中药组合物可以采用多种制备方法进行制备。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮用水作为溶剂提取，从而获得水提取物。所述提取的方法选自煎煮法、加热回流提取法或超声提取法，更优选为加热回流法。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮加水煎煮，每次加水量为各原料药的总重量的2～6倍，煎煮次数为1～3次，每次煎煮时间为10～30分钟，除去药渣，得到提取液。
根据本发明的另一个优选的实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮用水作为溶剂加热回流提取，每次加水量为各原料药的总重量的5～15倍量，提取次数为1～4次，每次提取时间为0.5～3小时，得到提取液。本发明中，优选地，每次加水量为各原料药的总重量的6～10倍量，提取次数为2～3次，每次提取时间为1～2小时。优选地，将所述提取液浓缩，干燥，得到固体的中药组合物。
根据本发明的再一个优选的实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：
1)将葛根和白术以50～75vol％乙醇水溶液作为溶剂提取，药渣备用，提取液浓缩，干燥，得到乙醇提取物；
2)将玄参、麦冬、生地和丹皮与步骤1)所得的药渣合并，加水提取，提取液浓缩，干燥，得到水提取物；
3)将所述乙醇提取物与水提取物混合均匀，粉碎，得到所述中药组合物。
采用该方法制备得到的中药组合物，在保持药效基本不变的前提下，用药量显著降低。
本发明中，步骤(1)中，优选地，所述提取方法为加热回流提取法；所述乙醇水溶液的浓度为55～65vol％。优选地，加热回流的次数为1～3次，更优选为2～3次；每次加溶剂量为葛根和白术总重量的5～10倍量，更优选为5～8倍量；每次提取时间为0.5～3小时，更优选为1～2小时。本发明中，步骤(2)中，优选地，所述提取方法为煎煮法或加热回流提取法。
＜中药制剂与用途＞
本发明还提供一种治疗干燥综合征的中药制剂，所述的中药制剂包含所述的中药组合物以及药学上可接受的辅料。根据本发明的一个实施方式，所述药物制剂中仅包含所述中药组合物作为药用活性组分，而不包含其他药用活性组分。所述制剂的剂型不限，例如可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂、注射剂、喷雾剂、栓剂等。优选地，所述制剂为口服制剂。
本发明还提供所述中药组合物用于制备治疗干燥综合征的药物的用途。优选地，所述干燥综合征为风湿免疫类干燥综合征。
以下通过具体实施例和实验例来详细说明本发明的实施方式和技术效果。
实施例1
取玄参30重量份、麦冬24重量份、生地24重量份、葛根30重量份、白术20重量份和丹皮15重量份加水煎煮，每次加水量为各原料药的总重量的3倍，煎煮次数为2次，第一次煎煮时间为20分钟，第二次煎煮时间为10分钟，除去药渣，得到提取液。将所述提取液浓缩，干燥，得到中药组合物。
实施例2
取玄参30重量份、麦冬24重量份、生地24重量份、葛根30重量份、白术20重量份和丹皮15重量份用水作为溶剂加热回流提取3次，每次加水量依次为各原料药的总重量的10倍量、8倍量、8倍量，每次提取时间分别为2小时、1小时、1小时，得到提取液。将所述提取液浓缩，干燥，得到中药组合物。
实施例3
取玄参30重量份、麦冬25重量份、生地20重量份、葛根35重量份、白术20重量份和丹皮15重量份用水作为溶剂加热回流提取2次，每次加水量依次为各原料药的总重量的10倍量、8倍量，每次提取时间分别为2小时、1.5小时，得到提取液。将所述提取液浓缩，干燥，得到中药组合物。
实施例4
取玄参28重量份、麦冬28重量份、生地20重量份、葛根28重量份、白术20重量份和丹皮15重量份，其中，
1)将葛根和白术以60vol％乙醇水溶液作为溶剂加热回流提取3次，每次加溶剂量依次为葛根和白术总重量的7倍量、7倍量和5倍量，每次提取时间依次为1.5小时、1小时、1小时，药渣备用，提取液浓缩，干燥，得到乙醇提取物；
2)将玄参、麦冬、生地和丹皮与步骤1)所得的药渣合并，加水回流提取2次，每次加溶剂量依次为玄参、麦冬、生地和丹皮总重量的10倍量、8倍量，每次提取时间均为1.5小时，提取液浓缩，干燥，得到水提取物；
3)将所述乙醇提取物与水提取物粉碎，混合均匀，得到所述中药组合物。
实施例5
将实施例1的中药组合物，加入可压性淀粉、微晶纤维素和少量硬脂酸镁，压片，得到片剂。
实施例6
将实施例2的中药组合物，加入麦芽糊精及淀粉适量，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例7
将实施例4的中药组合物，加入淀粉、糊精及蔗糖适量，制成颗粒剂。
比较例1
取玄参30重量份、麦冬24重量份、生地24重量份用水作为溶剂加热回流提取3次，每次加水量依次为各原料药的总重量的10倍量、8倍量、8倍量，每次提取时间分别为2小时、1小时、1小时，得到提取液。将所述提取液浓缩，干燥，得到中药组合物。
实验例1
通过如下药理试验验证了本发明药物组合物的治疗冠心病的作用。
1.实验动物
采用Balb/c小鼠，体重20g±2g，雌性，SPF级，购自中国预防医学会科学院流行病与微生物学研究所。
2.实验药物
重组人干扰素α2b注射液(利分能)为哈药集团生物工程有限公司生产。
比较例1的中药组合物用蒸馏水配制成相当于每毫升含0.4g生药的药液。
实施例2的中药组合物用蒸馏水配制成相当于每毫升含0.4g生药的药液。
3.造模方法
3.1弗氏完全佐剂(CFA)的制备：
将羊毛脂加热融化，加入液体石蜡1:3(V/V)的比例配制后，20分钟高压灭菌得到弗氏不完全佐剂(IFA)；将卡介苗(终浓度6mg/ml)加入冷却后的IFA，充分乳化，得到弗氏完全佐剂(CFA)。
3.2颌下腺免疫抗原的制备：
将Balb/c小鼠解剖取出颌下腺，剔除淋巴结，切碎，加入缓冲溶液PBS中，匀浆，以上操作均在冰浴中进行。匀浆后用差速离心法，离心力从1,000g增至100,000g，将在100,000g时分离得到的组分设为P5组分，按考马斯亮蓝比色法测定P5蛋白抗原含量。将P5蛋白与CFA乳化，得到最终抗原浓度为0.75mg/ml的乳化P5抗原。
3.3实验动物分组：
将Balb/c小鼠60只随机分为6组：空白对照组、模型对照组、佐剂对照组、本发明给药组、比较例给药组和干扰素给药组，每组10只。
空白对照组：不做任何处理；于模型组和治疗组免疫后当天，每日灌服与给药组所灌服的药物等体积的蒸馏水，直至第50天。
模型对照组：两后脚掌及两侧腹股沟皮下注射乳化的P5抗原，0.1ml/只脚掌，含BCG 3mg/ml。每日灌服与给药组所灌服的药物等体积的蒸馏水，直至第50天。
佐剂对照组：两后脚掌及两侧腹股沟皮下注射CFA，0.1ml/只脚掌，含BCG 3mg/ml。每日灌服与给药组所灌服的药物等体积的蒸馏水，直至第50天。
本发明给药组：两后脚掌及两侧腹股沟皮下注射乳化的P5抗原，0.1ml/只脚掌，含BCG 3mg/ml。于免疫后当天开始灌胃给药本发明药物组合物(0.2ml/10g)，每日一次，直至第50天。
比较例给药组：两后脚掌及两侧腹股沟皮下注射乳化的P5抗原，0.1ml/只脚掌，含BCG 3mg/ml。于免疫后当天开始灌胃给药比较例药物组合物(0.2ml/10g)，每日一次，直至第50天。
干扰素组：两后脚掌及两侧腹股沟皮下注射乳化的P5抗原，0.1ml/只脚掌，含BCG3mg/ml。于免疫后当天开始灌胃给药(0.2ml/10g)，每天一次，直至第50天。
3.4处理方法：
于首次免疫后第51天摘眼球放血处死小鼠。处死时，将小鼠颌下腺称重后立即放置于-70℃冰箱冻存。
加强免疫的方法：于首次免疫后第1、7、21天，模型对照组、佐剂对照组、本发明给药组和比较例给药组每只小鼠腹腔注射百日咳杆菌菌体2.9×1010个。首次免疫后第21天，用乳化抗原对模型组和本发明给药组加强免疫，剂量同首次，部位为背部皮下多点注射。佐剂对照组注射CFA，以后每隔15天，用乳化抗原加强免疫一次，剂量同首次，部位为背部皮下多点注射。
3.5统计学处理方法：采用SPSS11.5统计软件进行处理。
4.观察指标
4.1测量各组小鼠的每日进食量、饮水量，唾液流率，并在造模50天后取血进行血液流变学检测，记录数据。
4.2颌下腺指数：于免疫后第51天，小鼠摘眼球放血处死，取一侧颌下腺称重。
颌下腺指数＝颌下腺重量(mg)÷小鼠体重(g)
4.3抗炎作用：采用二甲苯所致小鼠耳廓炎症法，从模型制备之日起，各组分别给药，连续51天至试验结束，于末次给药后一小时，在各小鼠左耳廓上滴0.03ml二甲苯，1小时后处死，用9mm打孔器打下小鼠左右耳同一部位，以其重量之差作为炎症肿胀程度的指标。
5.试验结果
5.1小鼠进食量、饮水量、唾液流率、颌下腺指数及炎症试验结果。
通过对各组小鼠颌下腺指数、饮水量、唾液流率和炎症反应进行测定，发现模型对照组在造模11-20天期间进食量减少，造模20天后体重下降明显，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。20天左右模型对照组饮水量增加，与空白组比较(P＜0.01)，50天与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，本发明组与模型组比较差异显著(P＜0.01)，优于比较例给药组(P＜0.05)。造模30天后，本发明给药组和比较例给药组的进食量、饮水量与模型对照组相比均具有显著性差异，且本发明给药组优于比较例给药组。颌下腺指数观察结果显示，本发明组与模型组比较差异显著(P＜0.01)。唾液流率结果显示，与模型对照组相比，本发明给药组和比较例给药组都具有显著性差异(P＜0.01)。小鼠炎症反应结果显示，与模型组比较，本发明给药组和干扰素组差异显著(P＜0.01)，优于比较例给药组(P＜0.05)。
5.2干燥综合征小鼠颌下腺指数试验结果见表1。
表1干燥综合征小鼠颌下腺指数(n＝10)
组别 动物数(只) 颌下腺指数
空白对照组 10 4.36±0.68
模型对照组 10 3.12±0.22**
佐剂对照组 10 3.52±0.54*
本发明给药组 10 4.15±0.78△△
比较例给药组 10 3.88±1.03△
干扰素组 10 3.82±0.86△
注：与空白组比较，*P＜0.01**P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
5.3干燥综合征小鼠模型饮水量观察结果见表2。
表2干燥综合征小鼠模型饮水量变化(n＝10)
注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
5.4干燥综合征小鼠模型唾液流率结果见表3。
表3干燥综合征小鼠模型唾液流率(n＝10)
组别 动物数(只) 35天唾液流率mg
空白对照组 10 11.36±0.68
模型对照组 10 9.12±0.82*
佐剂对照组 10 10.23±0.78△△
本发明给药组 10 11.88±1.02△△
比较例给药组 10 11.06±1.59△△
干扰素组 10 10.17±0.86△
注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
5.5二甲苯致干燥综合征小鼠炎症反应试验结果见表4。
表4干燥综合征小鼠炎症反应试验结果(n＝10)
组别 动物数(只) 左右耳重量差(mg)
空白对照组 10 8.33±2.47
模型对照组 10 13.19±3.02**
佐剂对照组 10 10.30±2.45△
本发明给药组 10 9.35±2.65△△
比较例给药组 10 9.83±2.20△
干扰素组 10 8.67±2.74△△
注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
此外，本发明实施例7的颗粒剂临床剂量更小，携带和服用方便，且效果优于增液汤汤剂，深受患者欢迎。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗干燥综合征的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下原料药制成：玄参22～35重量份、麦冬20～30重量份、生地18～26重量份、葛根25～38重量份、白术15～25重量份和丹皮12～18重量份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物由如下原料药制成：
玄参25～32重量份、麦冬22～28重量份、生地20～25重量份、葛根28～35重量份、白术18～22重量份和丹皮12～18重量份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物由如下原料药制成：
玄参30重量份、麦冬24重量份、生地24重量份、葛根30重量份、白术20重量份和丹皮15重量份；或者
玄参30重量份、麦冬25重量份、生地20重量份、葛根35重量份、白术20重量份和丹皮15重量份；或者
玄参28重量份、麦冬28重量份、生地20重量份、葛根28重量份、白术20重量份和丹皮15重量份。
4.根据权利要求1～3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮用水作为溶剂提取，得到提取液；将提取液浓缩，干燥，得到所述中药组合物。
5.根据权利要求4所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：
将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮加水煎煮，每次加水量为各原料药的总重量的2～6倍，煎煮次数为1～3次，每次煎煮时间为10～30分钟，除去药渣，得到提取液。
6.根据权利要求4所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：
将所述玄参、麦冬、生地、葛根、白术和丹皮用水作为溶剂加热回流提取，每次加水量为各原料药的总重量的5～15倍量，提取次数为1～4次，每次提取时间为0.5～3小时，得到提取液。
7.根据权利要求1～3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
1)将葛根和白术以50～75vol％乙醇水溶液作为溶剂提取，药渣备用，提取液浓缩，干燥，得到乙醇提取物；
2)将玄参、麦冬、生地和丹皮与步骤1)所得的药渣合并，加水提取，提取液浓缩，干燥，得到水提取物；
3)将所述乙醇提取物与水提取物混合均匀，粉碎，得到所述中药组合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述提取方法为加热回流提取法；所述乙醇水溶液的浓度为55～65vol％；加热回流的次数为2～3次；每次加溶剂量为葛根和白术总重量的5～8倍量；每次提取时间为1～2小时。
9.一种用于治疗干燥综合征的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂包括根据权利要求1～3任一项所述的中药组合物和药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1～3任一项所述的中药组合物用于制备治疗干燥综合征的药物的用途。
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