CN103623338A - 治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂及其制备方法，其特征在于：所述颗粒剂由活性成分、粘合剂以及药学上可以接受的辅料制成，其中活性成分由于以下配比的中药制成：黄芪600-800g、麦冬250-350g、红参150-250g、麸炒白术150-250g、茯苓150-250g、甘草200-300g、玄参200-300g、当归200-300g、乌梅250-350g、法半夏250-350g、广藿香200-300g、陈皮200-300g、莪术200-300g。该药物用于因使用抗癌放、化疗药物而损伤脾胃，导致气阴两伤，胃失和降而引起呕吐或干呕的肿瘤患者，能够缓解不欲饮食，倦怠乏力，口干，舌红或舌淡红少津，脉细弱等症状。

Description

治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中草药技术领域，特别提供一种治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂和制备方法。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的一种疾病，其死亡率位居各种疾病之首。化疗是其主要治疗方法之一，但多数化疗药物在治疗中常引起恶心、呕吐、食欲不振等症状，被称为化疗后恶心呕吐反应Chemotherapy-induced nauseaand vomiting（CINV）。急性剧烈的恶心、呕吐可以导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，严重影响治疗效果及患者生存质量。因此，尽可能预防和减轻癌症患者化疗后恶心呕吐反应，是保证化疗顺利进行的重要环节。

中医认为，恶性肿瘤患者多属脾胃本虚，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾气一败，百药无效。《名医方论》说：胃气既亏，三焦因之失职，阳无所归而不升，阴无所纳而不降，是以浊邪留滞，伏饮为逆。化疗属中医的攻法的范畴，易伤人体正气，尤其是肿瘤术后患者，素体本虚，更不耐伐，而化疗药物类似中药的苦寒之剂，苦寒药物最易伤及脾胃之气，导致机体虚衰，脾胃功能失调，脾失健运，水谷不化，聚湿生痰，故出现食欲下降，腹胀等症；胃失和降，胃中浊气上逆，上薰咽喉，故出现恶心呕吐等症。因此治疗应以扶正培本，健脾化湿，和胃降逆为基本治疗法则。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂及其制备方法，该药物用于因使用抗癌放、化疗药物而损伤脾胃，导致气阴两伤，胃失和降而引起呕吐或干呕的肿瘤患者，能够缓解不欲饮食，倦怠乏力，口干，舌红或舌淡红少津，脉细弱等症状。

本发明具体提供了一种治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：所述颗粒剂由活性成分、粘合剂以及药学上可以接受的辅料制成，其中活性成分由以下配比的中药制成：黄芪600-800g、麦冬250-350g、红参150-250g、麸炒白术150-250g、茯苓150-250g、甘草200-300g、玄参200-300g、当归200-300g、乌梅250-350g、法半夏250-350g、广藿香200-300g、陈皮200-300g、莪术200-300g；其中活性成分、粘合剂以及药学上可以接受的辅料的质量比优选为：1:0.2-0.9:0.5-1.5。

本发明所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：所述粘合剂优选为50-95%乙醇（体积百分比）。所述药学上可以接受的辅料为糊精、蔗糖、乳糖之一种或多种。

本发明所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：其制备所需中药为原药材、原药材切制的饮片或破碎后的药材粉末。

本发明还提供了所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，具体制备工艺如下：

将麸炒白术、当归、广藿香、陈皮和莪术加水4-10倍量，浸泡0-4小时，提取挥发油4-8小时，收集挥发油，保存备用；蒸馏后的水溶液滤过，另器保存；残渣与黄芪、麦冬、红参、茯苓、甘草、玄参、乌梅、法半夏加水煎煮2-3次，每次加水6-12倍量，提取1-3小时，滤过，合并两次滤液及上述蒸馏后的水溶液，静置，上清液在50-90℃下减压浓缩至相对密度1.10-1.40的清膏，减压干燥至干，粉碎成细粉，备用；取挥发油，按挥发油与β-环糊精1:4-12（ml/g）的比例，加入β-环糊精饱和水溶液中，搅拌包合1-3h，静置，滤过，残渣干燥至干，研成细粉，与水提取浸膏粉合并，加入药学上可以接受的辅料，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。

其中所述药学上可以接受的辅料的加入量为500-1500g。

本发明所述中药颗粒剂是针对瘤毒之内邪和化疗药物外在因素作用于机体后所产生的脾胃气阴两虚症候而立，配方合理，用药简练，临床疗效确定。本品方中，黄芪甘微温，入脾、肺经，补气升阳，补脾益气。气属阳，津液属阴，气能生津，故黄芪益气以生津为主药。红参，甘微温，入脾、肺经，大补元气，补脾益气生津，为补脾要药；白术，苦甘温，入脾、胃经，补脾益气；茯苓，甘平，入脾、胃、肺等经，脾虚不能运化水湿，健脾祛湿，以“补气防壅”。甘草，甘平，入十二经，补脾益气。参苓术草组成四君子汤，益气健脾。“脾胃为后天之，本气血生化之源”，脾虚气血生化乏源，不能统血，黄芪、白术、补中益气。脾胃得健，气血得生。上四味为臣药，以助君药，健脾益气。麦冬，甘微寒，入胃、心、肺经，养阴清热，益胃生津。玄参，甘苦寒，入胃、肺、肾经，养阴生津，亦为臣药，助麦冬滋养胃阴之力。玄参、麦冬增液汤（少生地）增液以养阴，二味合而为臣药。一组重在补气健脾，一组重在益胃生津，相得益彰，使脾气得健,胃阴得养，共奏益气养阴，补脾益胃之功。乌梅，酸平，生津和胃。半夏，辛温，入脾、胃经，降逆止呕，下气散结。藿香，辛微温，入脾、胃经，和中止呕。上三味为佐药，辅佐君臣之药，旨在治标，以达和胃降逆，理气止呕之功效。当归、莪术二味亦为佐药，有扶正祛邪之意。莪术，行气破血，以驱瘤毒之邪。陈皮一味，理气健脾，《本草纲目》：“同补药则补，同泻药则泻，同升药则升，同降药则降”，为使药；甘草调和诸药，为使药。诸药共用以达病所。以上诸药，可谓配伍得当，组方严谨，标本兼治，共奏益气养阴，降逆止呕之功。

本发明中药颗粒剂具有益气健脾、养阴和胃、降逆止呕之功效。临床研究显示，对因化疗引起的呕吐症状的止呕总缓解率为90.38%；对由此而引起的中医证候总疗效率为92.31%；同时对呕吐伴随的恶心、不欲饮食、倦怠乏力等症状均有明显的改善作用；对肺癌（包括肺转移癌）应用化疗方案引起呕吐的总缓解率为93.75%，表明该药能明显改善肺癌化疗方案引起的呕吐症状。动物实验研究显示，中药颗粒具有延缓呕吐发生的潜伏期，减少呕吐次数的作用；具有一定的抑制动物体内肿瘤生长的作用，并呈现量效关系；调节动物免疫异常的作用，增加机体的免疫力。

具体实施方式

实施例1

治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂对顺铂致家鸽呕吐模型的影响

药物原材料包括：黄芪700g、麦冬250g、红参230g、麸炒白术250g、茯苓240g、甘草250g、玄参250g、当归270g、乌梅250g、法半夏340g、广藿香210g、陈皮300g、莪术240g；50%乙醇300ml；蔗糖650g。

将麸炒白术、当归、广藿香、陈皮和莪术加水5倍量，浸泡4小时，提取挥发油5小时，收集挥发油，保存备用；蒸馏后的水溶液滤过，另器保存；残渣与黄芪、麦冬、红参、茯苓、甘草、玄参、乌梅、法半夏加水煎煮3次，每次加水6倍量，提取2小时，滤过，合并两次滤液及上述蒸馏后的水溶液，静置，上清液在80℃下减压浓缩至相对密度1.10的清膏，减压干燥至干，粉碎成细粉，备用；取挥发油，按挥发油与β-环糊精1:4（ml/g）的比例，加入β-环糊精饱和水溶液中，搅拌包合2h，静置，滤过，残渣干燥至干，研成细粉，与水提取浸膏粉合并，加入蔗糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。

1、动物与试剂

家鸽，体重400～600克；注射用顺铂，齐鲁制药有限公司生产，批号：1020071DB；昂丹司琼片，齐鲁制药有限公司生产，批号：108004KE；甲氧氯普胺片，天津力生制药股份有限公司生产，批号：1103005。

2、实验方法

取体重400～600g家鸽60只，雌雄兼用，按体重随机分为模型组、甲氧氯普胺片（2.70mg·kg^-1）组、昂丹司琼片（0.72mg·kg^-1）组和中药颗粒（5.47g生药·kg^-1、10.94g生药·kg^-1和21.88g生药·kg^-1）组，每组10只。各组按照表3的剂量灌胃给药，给药体积20ml·kg^-1，每天灌胃给药1次，连续给药3天，模型组给予等容积的纯净水。

末次给药前禁食8小时，末次给药后60min，各组家鸽腹腔注射顺铂8mg·kg^-1，给药体积为4ml·kg^-1。观察各组家鸽在给予顺铂后4h内的呕吐反应，记录其呕吐发生的潜伏期(从给予顺铂到开始呕吐所经历的时间)、呕吐次数（给予顺铂后发生每一阵呕吐的次数，从家鸽发生伸脖、张口、耸肩、腹收缩到恢复平静计为一次阵呕）和呕吐频率（每阵呕吐中家鸽伸脖、张口、耸肩、腹收缩的次数）。

3、实验结果

用t检验法比较各组间家鸽呕吐发生的潜伏期、呕吐次数和呕吐频率差异的显著性，结果见表1。结果表明，各给药组均能延长顺铂引起家鸽呕吐发生的潜伏期，减少家鸽的呕吐次数和呕吐频率，与模型组比有统计学意义，p<0.01。

表1 中药颗粒对顺铂致家鸽呕吐模型的影响

注：与模型组相比，▲p<0.05,▲▲p<0.01。

实施例2

治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂对荷S₁₈₀实体瘤小鼠瘤重和抑瘤率的影响

药物原材料包括：黄芪790g、麦冬300g、红参240g、麸炒白术220g、茯苓250g、甘草210g、玄参280g、当归210g、乌梅320g、法半夏270g、广藿香270g、陈皮270g、莪术210g；75%乙醇550ml；糊精500g；乳糖500g。

将麸炒白术、当归、广藿香、陈皮和莪术加水8倍量，浸泡1小时，提取挥发油6小时，收集挥发油，保存备用；蒸馏后的水溶液滤过，另器保存；残渣与黄芪、麦冬、红参、茯苓、甘草、玄参、乌梅、法半夏加水煎煮2次，每次加水8倍量，提取3小时，滤过，合并两次滤液及上述蒸馏后的水溶液，静置，上清液在50℃下减压浓缩至相对密度1.40的清膏，减压干燥至干，粉碎成细粉，备用；取挥发油，按挥发油与β-环糊精1:10（ml/g）的比例，加入β-环糊精饱和水溶液中，搅拌包合3h，静置，滤过，残渣干燥至干，研成细粉，与水提取浸膏粉合并，加入糊精、乳糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。

1、动物与试剂

昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半；复方环磷酰胺片，天津金世制药有限公司生产，批号：2110501；复方天仙胶囊，通化白山药业股份有限公司生产，批号：1108011。

2、实验方法

取体重18～22g昆明种小鼠72只，雌雄各半。无菌条件下抽取接种第10天的荷S₁₈₀实体瘤小鼠的腹水，用无菌生理盐水稀释，显微镜下计数，调整细胞密度约为1.5×10⁶个/mL，混匀后于每只小鼠右前肢腋下注射0.2mL。24h后，将小鼠按体重随机分为6组，即模型组、复方CTX片（含CTX52mg·kg^-1）组、复方天仙胶囊（0.58g·kg^-1）组、中药颗粒（31.60g生药·kg^-1、15.80g生药·kg^-1、7.90g生药·kg^-1）组，每组12只。各组小鼠按照表4的剂量灌胃给药，给药体积40ml·kg^-1，模型组给予等容积的纯净水，每天给药一次，连续给药7d。停药后次日处死小鼠，称体重和瘤重，上述实验需要分别重复3次。

抑瘤率（%）=（1-给药组平均瘤重/模型组平均瘤重）×100%

3、实验结果

用t检验法比较各组间瘤重差异的显著性，按上式计算抑瘤率，结果见表2。结果表明，三次试验模型组的瘤重都在1.0g以上，说明模型接种成功，并且各给药组的瘤重均低于模型组。其中除了第一次抑瘤试验中的中药颗粒7.90g生药·kg^-1组外，其余各给药组的三次肉瘤的重量与模型组相比有统计学意义，p<0.05或p<0.01。

复方天仙胶囊组的抑瘤率仅有一次超过了40%；中药颗粒7.90g生药·kg^-1组的抑瘤率有2次超过了40%；其余各给药组3次试验的抑瘤率均超过了40%。

表2 中药颗粒对荷S₁₈₀实体瘤小鼠瘤重和抑瘤率的影响

注：与模型组相比,▲p<0.05,▲▲p<0.01。

实施例3

治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂对CTX所致免疫功能低下小鼠血清溶血素生成影响

药物原材料包括：黄芪650g、麦冬330g、红参160g、麸炒白术170g、茯苓160g、甘草290g、玄参210g、当归250g、乌梅300g、法半夏300g、广藿香290g、陈皮220g、莪术270g；90%乙醇850ml；糊精1400g。

将麸炒白术、当归、广藿香、陈皮和莪术加水6倍量，浸泡2小时，提取挥发油4小时，收集挥发油，保存备用；蒸馏后的水溶液滤过，另器保存；残渣与黄芪、麦冬、红参、茯苓、甘草、玄参、乌梅、法半夏加水煎煮2次，每次加水6倍量，提取1小时，滤过，合并两次滤液及上述蒸馏后的水溶液，静置，上清液在60℃下减压浓缩至相对密度1.20的清膏，减压干燥至干，粉碎成细粉，备用；取挥发油，按挥发油与β-环糊精1:5（ml/g）的比例，加入β-环糊精饱和水溶液中，搅拌包合1h，静置，滤过，残渣干燥至干，研成细粉，与水提取浸膏粉合并，加入糊精，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。

1、动物与试剂

豚鼠，体重250～350g，由长春市亿斯实验动物技术有限责任公司提供；公鸡，体重3～8公斤，由辽宁长生生物技术有限公司提供；SPF级BALB/C小鼠，雄性，体重16～18g，由长春市亿斯实验动物技术有限责任公司提供；；复方环磷酰胺片，天津金世制药有限公司生产，批号：2110501；复方天仙胶囊，通化白山药业股份有限公司生产，批号：1108011。

2、实验方法

补体的制备：取雄性豚鼠3只，心脏取血，离心，分离血清，将3只豚鼠等量血清混合，用生理盐水配制成10％（V/V），备用。

鸡红细胞悬液的制备：于无菌条件下，自鸡翼下静脉采血，肝素抗凝，置100mL疫苗瓶中，加入相当于鸡血体积5倍的生理盐水(NS)混匀，用NS洗涤3次，以1500r·min^-1速度离心5min，弃上清液和界面的白细胞层。最后连续离心2次（2000r·min^-1，5min），直至红细胞压积值恒定，取鸡红细胞以NS配成5％的红细胞悬液（V/V），备用。

试验方法：取体重16～18g雄性BALB/C小鼠77只，按体重随机分7组，分别为空白组，模型组、复方CTX片（含CTX52mg·kg^-1）组、复方天仙胶囊（0.58g·kg^-1）组、中药颗粒（31.60g生药·kg^-1、15.80g生药·kg^-1、7.90g生药·kg^-1）组，每组11只。各组小鼠按照表5的剂量灌胃给药，给药体积40mL·kg^-1，模型组给予等容积的纯净水，每天给药一次，连续给药7d。第3d每只小鼠腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞混悬液0.2mL（新鲜配制）进行免疫，同时除空白组外每只小鼠均腹腔注射CTX50mg·kg^-1，连续给予CTX2d，制备免疫功能低下的动物模型，空白组给予等容积生理盐水。末次给药后30min，小鼠眼底静脉丛取血，离心，取血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1mL，与5％鸡红细胞混悬液0.5mL、10％补体0.5mL混合，在37℃恒温箱中保温30min后，0℃冰箱中中止反应。离心，取上清液于721分光光度计540nm处比色，测定光密度（OD），另设不加血清的空白对照管，取其上清液作为比色调“0”的基准。

3、实验结果

以光密度值（OD）作为判定血清溶血素含量的指标，用t检验法比较各组间OD值差异的显著性，结果见表3。结果表明，造模后，各造模组小鼠血清光密度值均明显低于空白组，与空白组相比有统计学意义，p<0.01；同时各给药组小鼠血清光密度值均明显高于模型组，与模型组相比有统计学意义，p<0.05或p<0.01。中药颗粒对CTX所致免疫功能低下小鼠血清溶血素生成的影响实验结果表明，该药具有明显的增加模型小鼠血清溶血素的含量，说明其具有一定的提高机体体液免疫的能力。

表3 中药颗粒对免疫功能低下小鼠血清溶血素生成的影响

注：与空白组相比,^**p<0.01；与模型组相比,▲p<0.05,▲▲p<0.01。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：所述颗粒剂由活性成分、粘合剂以及药学上可以接受的辅料制成，其中活性成分由以下配比的中药制成：黄芪600-800g、麦冬250-350g、红参150-250g、麸炒白术150-250g、茯苓150-250g、甘草200-300g、玄参200-300g、当归200-300g、乌梅250-350g、法半夏250-350g、广藿香200-300g、陈皮200-300g、莪术200-300g。

2.按照权利要求1所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：所述活性成分、粘合剂以及药学上可以接受的辅料的质量比为：1:0.2-0.9:0.5-1.5。

3.按照权利要求1所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：所述粘合剂为50-95%乙醇。

4.按照权利要求1或2所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：所述药学上可以接受的辅料为糊精、蔗糖、乳糖之一种或多种。

5.按照权利要求1、2或3所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂，其特征在于：其制备所需中药为原药材、原药材切制的饮片或破碎后的药材粉末。

6.一种按照权利要求1所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，具体制备工艺如下：

将麸炒白术、当归、广藿香、陈皮和莪术加水4-10倍量，浸泡0-4小时，提取挥发油4-8小时，收集挥发油，保存备用；蒸馏后的水溶液滤过，另器保存；残渣与黄芪、麦冬、红参、茯苓、甘草、玄参、乌梅、法半夏加水煎煮2-3次，每次加水6-12倍量，提取1-3小时，滤过，合并两次滤液及上述蒸馏后的水溶液，静置，上清液在50-90℃下减压浓缩至相对密度1.10-1.40的清膏，减压干燥至干，粉碎成细粉，备用；取挥发油，按挥发油与β-环糊精1:4-12（ml/g）的比例，加入β-环糊精饱和水溶液中，搅拌包合1-3h，静置，滤过，残渣干燥至干，研成细粉，与水提取浸膏粉合并，加入药学上可以接受的辅料，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。

7.按照权利要求1所述治疗癌症化疗后消化道副作用的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于：所述药学上可以接受的辅料的加入量为500-1500g。