CN113577177A - 含有赤芍和大血藤的中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
赤芍、大血藤、乌梅、乌梢蛇、山药、葛根、佛手、枸骨叶的中药组合物,可用于治疗干燥综合征或制备治疗干燥综合征的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有赤芍和大血藤的中药组合物,可用于治疗干燥综合征的药物。本发明也涉及含有赤芍和大血藤的中药组合物的制备方法和用途。
背景技术
干燥综合征( syndrome,SS)是一种主要累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病,以泪腺和唾液腺较为多见,同时伴有多系统损害及免疫异常。在我国,干燥综合征的患病率约为0.77%,是最常见的风湿病之一,男女的发病率约为1∶9,女性发病比例远高于男性。
根据干燥综合征的临床表现,将其归于中医学燥痹范畴。刘完素在《素问玄机原病式》中提出:“诸涩枯涸,干劲皴揭,皆属于燥。”《奇效良方·燥门》曰:“燥之为病,在外则皮肤皴揭,在上则咽鼻焦干,在中则水液衰少而烦渴,在下则肠胃枯涸、津不润而便难,在手足则疾弱无力,在脉则细涩而微。”指出燥邪侵犯人体不同部位的表现形式。《素问·至真要大论》曰:“燥胜则干”,认为外感燥邪在疾病发展过程中起重要作用。中医认为燥证的病机在于阴液不足、燥邪外侵,后世医家在前人的经验上不断完善、总结。国医大师路志正结合多年临床经验,于上世纪80年代提出的“燥痹”病名被广大学者认可,并不断以此为基础展开研究。
目前干燥综合征病因尚未明确,且临床上并无针对此病的特效药物,西医治疗旨在改善疾病症状、控制病情进展,治疗代表药物为硫酸羟氯喹及泼尼松等。长期服用羟氯喹可能出现视网膜病变、心肌损伤、骨骼肌损伤、血液系统异常等不良反应,且长期服用泼尼松可能出现库欣式综合征、消化系统溃疡、骨质疏松、生长发育迟缓等多种严重不良反应。而中医学在治疗干燥综合征方面具有独特优势。临床研究表明中药可有效改善患者口干、眼干等临床症状,降低ESSDAI评分、ESR、IgG、IL-17、抗SSA、抗SSB阳性率、CD4、CD4/CD8等,较西药更为安全。
随着时代的发展,中医治疗干燥综合征的手段也在不断进步,对比现在临床上治疗干燥综合征的中医处方,无论是一贯煎(生地黄、北沙参、枸杞子、麦冬等)、麦门冬汤(麦冬、人参、半夏、大枣等)、增液汤(玄参、生地黄、麦冬)、半夏芩连汤(黄芩、白术、黄连、半夏等)等传统方剂,还是当代医家进一步化裁而成的如芍梅化阴汤(白芍、乌梅、石斛、北沙参、等)、路氏润燥汤(太子参、南沙参、生白术、山药等)、麦冬地芍汤(麦冬、生地黄、白芍、桃仁等)等处方都在临床上进行推广应用,且皆与本发明方药组成不同。
CN111759940A公开了一组用来治疗干燥综合征的中药组合物,其中,生地15~25重量份、玄参20~30重量份、麦冬15~25重量份、白芍25~ 35重量份、甘草5~15重量份、桑叶15~25重量份、菊花10~20重量份、枳壳10~20重量份、女贞子15~25重量份、葛根25~35重量份、青风藤15~25重量份。该组合以传统方剂增液汤为基础,进行加减,从而达到输布津液缓解干燥的治疗目的。
CN107669889A公开了一种用于治疗干燥综合征的中药组合物,其中,由玄参22~35重量份、生地20~30重量份、葛根18~26重量份、白术15~25 重量份和丹皮12~18重量份,通过养阴生津、健脾活血,从而提高免疫力,通过调节气、津、血的升降布散运动,达到濡养诸窍,缓解干燥的目的。
如何借助中医整体观念、辨证施治的理论特点,结合历代先贤所著经典以及近代医家学者的研究成果,总结有效处方,形成治疗干燥综合征的有效药物是临床医生的主要任务之一,临床上需要治疗干燥综合征的有效药物。
发明内容
鉴于现有技术上述状况,本发明申请人纵观目前方剂大都以阴虚津亏为主要病因病机,以养阴生津为主要治则的论治方法,在继承国医大师路志正教授“燥痹以气阴两虚为主要病机,瘀血贯穿疾病始终”的学术经验基础上,结合临床诊治规律,以疾病特点为导向,以综合治疗、改善症状为目的,进行了广泛深入的研究,结果发现,赤芍、大血藤、乌梅、乌梢蛇、山药、葛根、佛手、枸骨叶的中药组合物具有治疗干燥综合征的活性,从而形成本发明。
本发明的一个目的是提供一种治疗干燥综合征的中药组合物;本发明的另一个目的是提供一种制备本发明中药组合物的方法。本发明的另一个目的是提供一种含有本发明中药组合物的药物和/或其制剂。本发明的另一个目的是提供一种本发明中药组合物或中药提取物的用途,用于治疗干燥综合征,或用于制备治疗干燥综合征的药物。
本发明实施方式和实施例中所述的中药组合物各组分的量以重量“克”表示,即表示一个重量份(份)。各组分的量可以相同的比例放大或缩小数倍。
在一种实施方式中,提供本发明中药组合物,其特征在于赤芍、大血藤、乌梅、乌梢蛇、佛手、山药、葛根、枸骨叶的中药组合。
本发明共计赤芍、大血藤、乌梅、乌梢蛇、佛手、山药、葛根、枸骨叶8味中药,其中赤芍、大血藤清热解毒、活血散瘀祛风,二药合用,药力更为雄厚,为君药;乌梅滋阴增液,可缓解口干症状;乌梢蛇通络活血,符合干燥综合征瘀血疾病始终的理论;佛手理气化痰,气畅则瘀化;山药滋补肝肾之阴,增加津液分泌,从根本调节阴阳平衡,四药共为臣药;葛根益脾胃,生津液,枸骨叶养肝肾,祛风湿,辅助其他药物综合调整人体平衡,治疗干燥综合征,为佐使药。
在进一步的实施方式中,提供本发明中药组合物,其特征在于赤芍 10-20份,乌梅10-20份,佛手5-15份,葛根10-20份,大血藤10-20 份,乌梢蛇5-15份,山药10-20份,枸骨叶5-15份。
在更进一步的实施方式中,提供本发明中药组合物,其特征在于赤芍 15份,乌梅15份,佛手10份,葛根15份,大血藤15份,乌梢蛇10份,山药15份,枸骨叶10份。
在另外一种实施方式中,提供制备本发明中药组合物的方法,其特征在于:
(1)直接混合各中药原料,得到中药混合物;可选地,和
(2)用水和/或醇提取上述(1)所得混合物,得到中药提取物。
优选地,步骤(2)中,先用水提取,然后再用乙醇提取。
例如,在一种实施方式中:包括以下步骤:
(1)称取各原料,粉碎后以溶剂提取,获得提取液;
(2)将提取液去除溶剂或浓缩,获得中药组合物。
在进一步的实施方式中,提供本发明方法所制备的中药混合物或中药提取物,或含有它们的中药混合物或中药提取物。
在另外一种实施方式中,提供本发明中药混合物或中药提取物的用途,用于制备治疗干燥综合征例如口干症的药物。
在进一步的实施方式中,提供治疗干燥综合征例如口干症的药物,以本发明中药混合物或中药组合物作为有效成分。
在进一步的实施方式中,提供治疗干燥综合征例如口干症的联用药物,其包括本发明的中药混合物或中药提取物作为中药有效成分和硫酸羟氯喹和/或泼尼松类西药有效成分。
在另外一种实施方式中,提供治疗干燥综合征例如口干症的药物组合物,包括本发明的中药混合物或中药提取物作为有效成分、任选的西药有效成分和可药用的载体、稀释剂或赋型剂,例如填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂。
在另外一种实施方式中,提供治疗干燥综合征例如口干症的药物制剂,其包括本发明的药物组合物。
在进一步的实施方式中,本发明的药物制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或口服液。
在另外一种实施方式中,提供制备治疗干燥综合征的药物制剂的制备方法,其包括本发明的中药混合物或中药提取物与可药用基质混合,任选地与本发明所述西药联用。
在一种实施方式中,其中的中药提取物按下面方法制备得到:
(1)按重量份计,称量赤芍15份,乌梅15份,佛手10份,葛根 15份,大血藤15份,乌梢蛇10份,山药15份,枸骨叶10份药材,进行粉碎,获得粗粉。
(2)将上述105份粉碎料置于容器中,加入6倍量水,煎煮两次,合并滤液,滤液浓缩至相对密度约为1.20g/ml时(60℃),缓慢加入高浓度乙醇,搅拌至乙醇浓度为60%左右,静置,滤过,上清液减压浓缩回收乙醇,浓缩后置真空干燥箱内干燥(60℃)。烘干结束后,刮出,粉碎,即得。
治疗干燥综合征的西药是本领域技术人员公知的。
本发明常规方式给药,给药剂量可以根据患者病情、患者年龄、体质等因素由医师决定。
本发明中药组合物可以按照本领域常规方法制备。应用本发明中药组合物,使用本领域常规技术和/或辅料,本领域技术人员可以制备其他药物和制剂。
本发明中药组合物、药物组合物、药物和制剂可以用于治疗干燥综合征,特别是口干症。
附图说明
图1 NAS评分回访折线图
图2芍藤颗粒对干燥综合征小鼠脾脏指数和颌下腺指数的影响。Control- 正常对照组;Model-模型组;1Low-工艺一低剂量组;1High-工艺一高剂量组;2Low-工艺二低剂量组;2High-工艺二高剂量组;3Low-工艺三低剂量组;3High-工艺三高剂量组;Hyd-羟氯喹组
图3 HE染色显示不同工艺路线制备芍藤颗粒对干燥综合征小鼠颌下腺组织病理改变的影响(×400倍)。A-正-常对照组;B-模型组;C-工艺一低剂量组;D-工艺一高剂量组;E-工艺二高剂量组;F-工艺二低剂量组;G-工艺三高剂量组;H-工艺三低剂量组;I-羟氯喹组
图4.芍藤颗粒对干燥综合征小鼠颌下腺组织病理变化评分结果的影响。Control-正常对照组;Model-模型组;1Low-工艺一低剂量组;1High-工艺一高剂量组;2Low-工艺二低剂量组;;2High-工艺二高剂量组;3Low- 工艺三低剂量组;3High-工艺三高剂量组;Hyd-羟氯喹组
图5.芍藤颗粒对干燥综合征小鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达的影响。Control-正常对照组;Model-模型组;1Low-工艺一低剂量组; 1High-工艺一高剂量组;2Low-工艺二低剂量组;;2High-工艺二高剂量组; 3Low-工艺三低剂量组;3High-工艺三高剂量组;Hyd-羟氯喹组
图6.芍藤颗粒对干燥综合征小鼠血清免疫相关因子DHEA、E2和IgG等表达的影响。Control-正常对照组;Model-模型组;1Low-工艺一低剂量组; 1High-工艺一高剂量组;2Low-工艺二低剂量组;2High-工艺二高剂量组; 3Low-工艺三低剂量组;3High-工艺三高剂量组;Hyd-羟氯喹组
具体实施方式
实施例
下列实施例仅供阐述发明,不被解释为以任何方式限制发明的范围。
实施例1
取赤芍15克,乌梅15克,佛手10克,葛根15克,大血藤15克,乌梢蛇10克,山药15克,枸骨叶10克,用水煎煮提取3次,合并滤液,过滤,浓缩制得。
实施例2
取赤芍15克,乌梅15克,佛手10克,葛根15克,大血藤15克,乌梢蛇10克,山药15克,枸骨叶10克,采用水提醇沉工艺制得。
实施例3
取赤芍10克,乌梅10克,佛手5克,葛根10克,大血藤10克,乌梢蛇 15克,山药10克,枸骨叶5克,用70%乙醇提取,过滤,浓缩,得到提取物。
本领域技术人员可以按照常规方法将制备所得中药组合物制成颗粒剂或其他常用剂型,其中颗粒剂简称为芍藤颗粒。
试验例
本发明实施例2应用在临床中共计119例,其中8周回访有24例, 12周回访共9例,用过分析回访获得的患者NAS评分表发现,患者唾液流率、眼泪分泌均逐渐好转。应用本发明4周、8周、12周的过程中患者干燥情况、疼痛情况、疲乏情况、不适情况均有改善,具体如说明书附图中图1所示,患者生活质量明显提升。
表1.NAS评分回访
本发明发明人还研究了具体提取工艺对于所得中药组合物的性能影响。
在另一种实施方式中,提供一种上述中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取各原料粉碎后以溶剂提取,获得提取液;
(2)将提取液去除溶剂或浓缩,获得中药组合物。
优选的,所述溶剂选自水、乙醇或者两者的混合物。
所述提取方法选自浸渍、渗漉、煎煮、回流提取、超声提取、超临界萃取。
制备实施例1不同提取工艺下药剂制备
以下所述份为重量份。
根据药材组成、临床主治病症以及复方中药常规提取工艺,设计了以下三个工艺供制剂初步筛选。
1.1全方水提工艺
(1)称量赤芍15份,乌梅15份,佛手10份,葛根15份,大血藤 15份,乌梢蛇10份,山药15份,枸骨叶10份药材,进行粉碎,获得粗粉。
(2)将105份粉碎料置于圆底烧瓶中,加入6倍量水,煎煮两次,每次1.5h,合并滤液,滤液浓缩后置于真空干燥箱内干燥(60℃)。烘干结束后,刮出,粉碎即得。
1.2 70%乙醇提取工艺
(1)称量赤芍15份,乌梅15份,佛手10份,葛根15份,大血藤15份,乌梢蛇10份,山药15份,枸骨叶10份药材,进行粉碎,获得粗粉。
(2)将105份粉碎料置于圆底烧瓶中,加入6倍量70%乙醇煎煮两次,每次1.5h,合并滤液,减压回收乙醇,置于真空干燥箱内干燥(60℃)。烘干结束后,刮出,粉碎,即得。
1.3水提醇沉工艺
(1)称量赤芍15份,乌梅15份,佛手10份,葛根15份,大血藤 15份,乌梢蛇10份,山药15份,枸骨叶10份药材,进行粉碎,获得粗粉。
(2)将105份粉碎料置于圆底烧瓶中,加入6倍量水,煎煮两次,每次1.5h,合并滤液,滤液浓缩至相对密度为1.20g/ml时(60℃),缓慢加入95%乙醇,搅拌至乙醇浓度为60%,静置,滤过,上清液减压浓缩回收乙醇,浓缩后置真空干燥箱内干燥(60℃)。烘干结束后,刮出,粉碎,即得。
实验例1不同提取工艺中有效成分的测定研究
2.1检测指标:对不同提取工艺以赤芍中芍药苷含量为考察指标。样品前处理方法参考2015版《中国药典》赤芍药材中芍药苷含量高效液相色谱测定方法进行。
2.2色谱条件:C18色谱柱(4.6mm×250mm,5um),流动相洗脱条件如下表,检测波长为230nm。
表2.洗脱条件
2.3供试品溶液制备:参照2015版《中国药典》赤芍药材中芍药苷含量测定方法。
2.4结果显示:如下表所示,从峰面积数据可看出,水提醇沉工艺芍药苷的含量均较另外两个工艺高。
表3.不同提取方法芍药苷实验结果
其中对照品为芍药苷
实验例2本发明对干燥综合征小鼠的治疗作用
3.1实验材料
3.1.1实验动物
SPF级雌性Balb/C小鼠,8周龄,6只;SPF级雌性NOD小鼠,8 周龄,48只;均购自北京华阜康生物科技股份有限公司,许可证编号SCXK (京)2019-0008。实验动物合格证编号分别为No.1103221911016722和 No.11032219110 16723。
3.1.2动物饲养
实验期间小鼠饲养于中国中医科学院中药研究所动物房,实验动物使用许可证SCXK(京)2019-0003。动物房为屏障系统,人工光照,12小时明暗周期,温度控制在(20-22)℃范围,相对湿度为(40-70)%,换气次数15次/h。小鼠饲养于塑料饲养笼,每笼6只。用50ml塑料饮水瓶盛装纯净水,供随意饮用,每日更换新鲜饮水和垫料。
3.1.3实验药物
三种不同制备工艺路线所得本发明粉由中国中医科学院中药研究所制剂中心制备。阳性对照药物硫酸羟氯喹标准品,由中国食品药品检定研究院生产,批号100432-201905,纯度99.8%。
3.1.4试剂与耗材
IL-1β(批号125030470)、IL-6(批号J11030471)和TNF-α(批号 J25030468)ELISA试剂盒由武汉华美生物工程有限公司生产。DHEA ELISA试剂盒由美国Dogesce(Yojanbio)公司生产(批号DZ107982);E2 ELISA试剂盒由美国Biovision公司生产(批号K3830100);IgG ELISA 试剂盒由美国Abcam公司生产(批号133045)。生理盐水由石家庄四药有限公司生产(批号1908132005);4%多聚甲醛由北京索菜宝科技有限公司生产(批号20200522);水合氯醛由北京索菜宝科技有限公司生产(批号 811B025)。一次性使用静脉采血针(AF0.7×25TW)由河北鑫乐医用器械科技股份有限公司生产,批号20180526Y;红色传统盖头真空采血管由上海碧迪医疗器械有限公司生产,批号9291629。
3.1.5实验仪器
德国Sartorius Quintix3102-1CN型精密电子天平;德国Eppendorf 5452R低温超高速离心机;北京时代北利GTR16-2高速低温离心机;美国 Becton-Dickinson SpectraMaxM5多功能酶标仪。
3.2实验方法
3.2.1实验剂量
本发明临床受试者(60kg)口服剂量105g/day,即为1.75g/kg/day,换算成小鼠(20g)等效灌胃剂量为16g/kg/day,取8g/kg/d和16g/kg/d为本实验研究的低剂量和高剂量。硫酸羟氯喹临床使用剂量400mg/day,即为6.67mg/kg/day,换算成小鼠等效灌胃剂量为60mg/kg/day。
3.2.2实验分组及给药
正常对照组:Balb/C小鼠,6只;NOD小鼠按体重随机分成八组:模型组,全方水提工艺低剂量组,全方水提工艺高剂量组,70%乙醇提取工艺低剂量组,70%乙醇提取工艺高剂量组,醇提水沉工艺低剂量组,醇提水沉工艺高剂量组,阳性对照药羟氯喹组,每组6只。各给药组自9周龄时开始连续灌胃给予本发明或羟氯喹,模型组灌胃等体积去离子动物饮用水,每天一次,共给药5周,结束实验。
3.2.3检测指标
实验结束时称重,10%水合氯醛麻醉,腹主动脉取血,再解剖取出脾脏和颌下腺,检测以下指标:
(1)脾脏指数和颌下腺指数
脾脏是机体重要的免疫器官,通过测定脾脏指数了解免疫功能的状态。实验结束时,先称体重,再称重脾脏和颌下腺,脾脏/颌下腺指数=脾脏/颌下腺重量(mg)÷小鼠体重(g)×100%
(2)血清炎症因子
NOD小鼠颌下腺淋巴细胞浸润进展中,IL-1β、IL-6和TNF-α的表达逐渐增多。10%水合氯醛(0.35ml/100g)麻醉,腹主动脉取血,3000 rpm/min,离心10min,取上清,ELISA法测定血清炎症因子IL-1β、IL-6 和TNF-α等表达。
(3)免疫相关因子
雌激素抑制细胞免疫,但刺激体液免疫,其水平低下多被认为是干燥综合征发病的重要原因。Th1/Th2细胞因子失衡,在此疾病过程中具有损伤性作用,可通过检测IgG反映其疾病状态。ELISA法测定血清免疫相关因子DHEA(脱氢表雄酮)、E2(雌二醇)和IgG(免疫球蛋白G)的表达。
(4)病理检测
取血后,解剖摘取颌下腺组织。置于4%多聚甲醛溶液中固定,石蜡包埋,制作病理切片,苏木素-伊红(HE)染色,观察颌下腺的病理变化。参照Cutzler的方法进行评价:0分,偶见淋巴细胞浸润;1分,少量散在淋巴细胞浸润;2分,淋巴细胞中度浸润(未成灶),伴有轻度实质损伤; 3分,偶见0~1个淋巴细胞浸润灶/5个低倍视野,伴有中度实质损伤;4 分,2~3个淋巴细胞浸润灶/5个低倍视野,伴有重度实质损伤。
3.3实验结果
3.3.1实验期间动物只数和体重
小鼠适应性饲养五天,待适应环境后,算作实验第一天,称量第一次体重,以后每隔一周称量一次体重,共称重6次,至实验结束,比较各组前后体重变化。结果表明各实验组小鼠的体重都呈增长状态,且整个实验期间各组无小鼠死亡,均为6只(表4)。
3.3.2本发明对干燥综合征小鼠脾脏指数和颌下腺指数的影响
与正常对照组比较,模型组小鼠脾脏指数升高,颌下腺指数降低。与模型组比较,水提工艺和70%乙醇提取工艺本发明高剂量组脾脏指数均降低;水提醇沉工艺本发明低剂量组和高剂量组脾脏指数均降低,颌下腺指数均升高;阳性对照药羟氯喹组脾脏指数降低,颌下腺指数升高(表5,图2)。实验结果显示在所有受试药物中,工艺路线三所制备本发明脾脏指数最低,颌下腺指数最高,表明其抑制干燥综合征的药效最佳。
##与正常对照组相比较,P<0.01;*与COPD模型组相比较,P<0.05;**与COPD模型组相比较,P<0.01。
3.3.3本发明对干燥综合征小鼠颌下腺组织病理改变的影响
HE染色结果显示正常对照组小鼠颌下腺腺泡及导管结构正常,腺泡大小基本均一,间质中未见淋巴细胞浸润。模型组间质有大量淋巴细胞浸润,腺泡大小不等,部分有破坏,可见局部腺体萎缩,纤维组织增生。三个受试药物高剂量组和水提醇沉工艺低剂量组小鼠颌下腺病理形态学表现仅见少量散在单个淋巴细胞浸润,腺泡大小不一,偶见少量腺泡及导管结构破坏,以工艺路线三所制备本发明高剂量组效果最为显著。羟氯喹组见中度淋巴细胞浸润,局部可见腺体萎缩及纤维组织增生(图3)。病理评分结果显示模型组小鼠颌下腺组织病理评分明显高于正常对照组(P<0.01);与模型组比较,三个受试药物高剂量组和水提醇沉工艺低剂量组小鼠颌下腺组织病理评分明显低于模型组;羟氯喹组也显著低于模型组(表6,图 4)。
##与正常对照组相比较,P<0.01;*与COPD模型组相比较,P<0.05;**与COPD模型组相比较,P<0.01。
3.3.4本发明对干燥综合征小鼠血清炎症因子表达的影响
与正常对照组比较,模型组血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α等表达均升高。与模型组比较,水提工艺和70%乙醇提取工艺本发明高剂量组、水提醇沉工艺本发明低剂量组和高剂量组血清炎症因子IL-1β、IL-6和 TNF-α等表达均降低;阳性对照药羟氯喹组血清炎症因子表达均降低(表 7,图5)。研究结果表明在三个受试药物中,水提醇沉提取工艺所制备本发明抑制血清炎症因子表达的药效最佳。
3.3.5本发明对干燥综合征小鼠血清DHEA、E2和IgG等表达的影响
与正常对照组比较,模型组血清DHEA和E2表达均下降,IgG表达升高。与模型组比较,水提工艺和70%乙醇提取工艺本发明高剂量组、水提醇沉工艺本发明低剂量组和高剂量组血清DHEA表达水平升高;水提工艺本发明高剂量组、水提醇沉工艺本发明低剂量组和高剂量组血清E2表达水平升高;水提工艺和70%乙醇提取工艺本发明高剂量组、水提醇沉工艺本发明低剂量组和高剂量组血清IgG表达水平降低。;阳性对照药羟氯喹组血清DHEA和E2表达均升高,IgG表达降低(表8,图6)。以上研究结果表明在三个受试药物中,水提醇沉工艺所制备本发明抑制免疫相关因子表达的药效最佳。
##与正常对照组相比较,P<0.01;*与COPD模型组相比较,P<0.05;**与COPD模型组相比较,P<0.01。
3.4实验结论
使用NOD小鼠构建干燥综合征模型,干燥综合征模型小鼠脾脏指数升高,颌下腺指数降低。血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α等表达均升高。血清DHEA和E2表达均下降,IgG表达升高。HE染色显示颌下腺组织间质有大量淋巴细胞浸润,腺泡大小不等,部分有破坏,可见局部腺体萎缩,纤维组织增生。研究结果表明干燥综合征模型构建成功。
将本发明灌胃干燥综合征模型小鼠,每天一次,连续给药5周,结束实验。腹主动脉取血,并摘取脾脏和颌下腺,称重并计算脾脏指数和颌下腺指数;HE染色检测颌下腺组织病理变化;ELISA法检测血清促炎性细胞因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)、DHEA、E2和IgG等表达。
HE染色结果表明本发明给药组小鼠颌下腺病理形态学表现仅见少量散在单个淋巴细胞浸润,腺泡大小不一,偶见少量腺泡及导管结构破坏,增加唾液分泌,缓解口干症状。血清促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α等表达均降低,有效抑制机体炎症反应,减缓腺体损伤。血清DHEA和 E2表达均升高,缓解干燥综合征病情进展,IgG表达下降,抑制体液免疫。以上研究结果表明本发明具有治疗干燥综合征的药效。
在三种工艺路线制备出的三个受试药物中,通过上述药效实验结果表明以水提醇沉工艺制备出的本发明组合物为最佳。本研究结果表明本发明组合物主要通过抑制免疫和炎症反应来发挥治疗干燥综合征的作用,有效缓解干燥综合征干燥症状,特别是口干症状。
4.不同剂量芍藤颗粒疗效观察
4.1实验目标
4.2实验结果
4.2.1实验期间动物只数和体重
购买7周龄雌性NOD和正常健康小鼠,随机分为正常组、模型组、硫酸羟氯喹组(简称HCQ组)、以临床常用剂量2倍即32g/kg/day为高剂量组、临床常用剂量即16g/kg/day为中剂量组、临床常用剂量0.5倍即 8g/kg/day为低剂量组,每组各12只,适应性饲养7天,待适应环境后,8 周龄算作实验第一天,称量第一次体重,以后每隔一周称量一次体重,共称重6次。统计结果显示:各组不同周龄之间小鼠体重无明显差异,各组小鼠的体重都呈增长状态,(见表9)。
注:服从正态分布、方差齐者采用单因素方差分析,不服从者采用Kruskal Wallis秩和检验。
4.2.2各组NOD小鼠颌下腺指数和脾脏指数
按“脏器指数=脏器重量mg/小鼠体重g”进行计算,小鼠处死后测量一次。(见表10)
注:服从正态分布、方差齐者采用单因素方差分析,不服从者采用Kruskal Wallis秩和检验。
统计结果显示:各组间颌下腺指数存在差异,故进行颌下腺指数的组间多重比较,(见表11):
表11.各组小鼠颌下腺指数组间比较
统计结果显示:正常组与中药中剂量组颌下腺指数存在显著差异,正常组颌下腺指数明显低于中药中剂量组。余组间不存在统计学差异。
4.2.3各组NOD小鼠血清炎症因子表达
ELISA法检测各组NOD小鼠血清IFN-α、IL-17、P65、TLR9、TNF-α、 BAFF表达。每组随机抽取6只送检,(见表12):
注:服从正态分布、方差齐者采用单因素方差分析,不服从者采用KruskalWallis秩和检验。
统计结果显示:IL-17、TLR9二者在各组间不存在差异,IFN-α、P65、 TNF-α、BAFF四者在各组间存在差异,故进行此四者的组间多重比较,见(表13~16):
表13.各组小鼠血清IFN-α组间比较
统计结果显示:正常组与中药三组IFN-α差异具有统计学意义,正常组IFN-α明显低于中药三组。
表14.各组小鼠血清P65组间比较
统计结果显示:正常组、模型组与中药高、中剂量组P65差异均具有统计学意义,正常组、模型组P65明显低于中药高、中剂量组。
表15.各组小鼠血清TNF-α组间比较
统计结果显示:正常组与中药三组TNF-α差异具有统计学意义,正常组TNF-α明显低于中药三组。模型组与中药高、中剂量组TNF-α差异具有统计学意义,模型组TNF-α明显低于中药高、中剂量组。
表16.各组小鼠血清BAFF组间比较
统计结果显示:正常组与HCQ组、HCQ组与中、低中药剂量组BAFF 差异具有统计学意义,HCQ组BAFF明显高于正常组、中剂量组、低剂量组。
4.2.4各组NOD小鼠IFN-α、NF-κB、TLR9、BAFF等蛋白表达
Western Blot法检测各组NOD小鼠IFN-α、NF-κB、TLR9、BAFF蛋白表达。每组随机抽取6只送检,(见表17):
注:服从正态分布、方差齐者采用单因素方差分析,不服从者采用KruskalWallis秩和检验。
统计结果显示:IFN-α/βaction、NF-κB/βaction二者在各组间不存在差异,TLR9/βaction、BAFF/βaction二在各组间存在差异,故进行此二者的组间多重比较,(见表18、19)
表18.各组小鼠血清TLR9/βaction组间比较
统计结果显示:正常组与中药中剂量组TLR9/βaction差异具有统计学意义,正常组TLR9/βaction明显高于中药中剂量组。
表19.各组小鼠血清BAFF/βaction组间比较
统计结果显示:正常组与模型组、模型组与中药高、中剂量组,中药高、低剂量组BAFF/βaction差异具有统计学意义,模型组BAFF/βaction 显著低于正常组、中药高、中剂量组。中药低剂量组BAFF/βaction显著低于中药高剂量组。
4.2.5各组NOD小鼠唾液流率的变化
各组8周龄算作实验第一天,测量第一次唾液流率,以后每隔一周测量一次体重,共称重5次,(见表20):
注:服从正态分布、方差齐者采用单因素方差分析,不服从者采用Kruskal Wallis秩和检验。
统计结果显示:8周龄、9周龄、10周龄、11周龄各组小鼠唾液流率测定存在组间差异,故进行此四者的组间多重比较,(见表21~24):
表21.各组8周龄NOD小鼠唾液流率的组间比较
统计结果显示:正常组唾液流率显著高于其余5组,且差异具有统计学意义,其余5组之间不存在统计学差异。
表22.各组9周龄NOD小鼠唾液流率的组间比较
统计结果显示:正常组与模型组唾液流率差异具有统计学意义,正常组显著高于模型组。余组间不存在统计学差异。
表23.各组10周龄NOD小鼠唾液流率的组间比较
统计结果显示:正常组与HCQ组、中药低剂量组唾液流率差异具有统计学意义,正常组显著高于HCQ组、中药低剂量组。余组间不存在统计学差异。
表24.各组11周龄NOD小鼠唾液流率的组间比较
统计结果显示:正常组与中药中剂量组唾液流率差异具有统计学意义,正常组显著高于中药中剂量组。余组间不存在统计学差异。
4.3实验结论
通过对NOD小鼠灌胃不同剂量的芍藤颗粒发现,中药中剂量即临床常用剂量组在治疗干燥综合征方面较其他组效果更好,能改善小鼠细胞因子(IFN-α、P65、TNF-α、BAFF)、组织蛋白(TLR9/βaction、BAFF/ βaction)的表达,同时发现芍藤颗粒在改善小鼠脾脏指数,唾液流率方面效果显著,可较快缓解小鼠口干情况,且随灌胃剂量和给药时间效果越好。
上述实施例和实验例对本发明对本发明做了具体说明。任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改或等同变化,均落在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.中药组合物,其特征在于赤芍、大血藤、乌梅、乌梢蛇、山药、葛根、佛手、枸骨叶的组合;
优选:赤芍10-20份,乌梅10-20份,佛手5-15份,葛根10-20份,大血藤10-20份,乌梢蛇5-15份,山药10-20份,枸骨叶5-15份;
更优选:赤芍15份,乌梅15份,佛手10份,葛根15份,大血藤15份,乌梢蛇10份,山药15份,枸骨叶10份。
2.权利要求1的中药组合物的制备方法,其特征在于:
(1)直接混合各中药原料,得到中药混合物;可选地,和
(2)用水和/或醇提取上述(1)所得混合物,得到中药提取物。
优选地,步骤(2)中,先用水提取,然后再用乙醇提取。
3.权利要求2的中药组合物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)称取各原料,粉碎后以溶剂提取,获得提取液;
(2)将提取液去除溶剂或浓缩,获得中药组合物。
4.按照权利要求2或3的方法所制备的中药混合物或中药提取物,或含有它们的中药混合物或中药提取物。
5.权利要求4的中药混合物或中药提取物的用途,用于制备治疗干燥综合征的药物,例如口干症。
6.治疗干燥综合征的药物,以权利要求4的中药混合物或中药提取物作为有效成分。
7.治疗干燥综合征的联用药物,其包括权利要求4的中药混合物或中药提取物作为中药有效成分和硫酸羟氯喹和/或泼尼松类西药有效成分。
8.治疗干燥综合征的药物组合物,包括权利要求6或7的药物作为有效成分和任选的可药用的载体、稀释剂或赋型剂,例如填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂。
9.治疗干燥综合征的药物制剂,其包括权利要求8的药物组合物;优选地,其为片剂、颗粒剂、胶囊或口服液。
10.权利要求9所述药物制剂的制备方法,其包括权利要求2或3的中药混合物或中药提取物与可药用基质混合,任选地与权利要求7中所述西药联用;优选其中的中药提取物按下面方法制备得到:
(1)按重量份计,称量赤芍15份,乌梅15份,佛手10份,葛根15份,大血藤15份,乌梢蛇10份,山药15份,枸骨叶10份药材,进行粉碎,获得粗粉。
(2)将上述105份粉碎料置于容器中,加入6倍量水,煎煮两次,合并滤液,滤液浓缩至相对密度约为1.20g/ml时(60℃),缓慢加入高浓度乙醇,搅拌至乙醇浓度为60%左右,静置,滤过,上清液减压浓缩回收乙醇,浓缩后置真空干燥箱内干燥(60℃)。烘干结束后,刮出,粉碎,即得。
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