CN115040618A - 一种治疗气阴两虚型原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种治疗气阴两虚型原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地黄10‑15份，百合6‑12份，南沙参9‑15份，青蒿6‑12份，生麦芽10‑15份，升麻3‑10份，柴胡3‑10份；并提供了其制备方法和应用。本发明经临床验证了其用于治疗气阴两虚型原发性干燥综合征的安全性和有效性，能有效改善气阴两虚型原发性干燥综合征的口干、眼干等症状，提高患者生活质量。组合药味少，易于进行质量控制，同时成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
原发性干燥综合征（PSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性系统性自身免疫病，以进行性口眼干为主要症状。据统计，原发性干燥综合征国际上的患病率为0.5%-1.56%，我国人群的患病率为0.29％-0.77％，在老年人群中高达2%-4.8%。本病还可累及皮肤、呼吸道和胃肠道黏膜、内脏器官中具有外分泌腺体的组织结构，出现相应系统受损的表现。此外，本病还常累及血液系统、心血管系统等，出现严重的系统病变。概而言之，本病起病隐匿，症状多样，加上早期症状不明显或不严重，容易被人忽视，不少患者确诊已处于疾病晚期，腺体或脏器损害严重，干燥症状明显，严重影响生活质量。
目前原发性干燥综合征发病机制尚不十分清楚，一般认为本病的发病常与机体的遗传、免疫系统功能紊乱、病毒感染等因素密切相关。本病目前也无根治方法，治疗目标是缓解局部症状和预防并发症。现代医学多采用人工唾液和人工泪液替代疗法治疗口眼干，效果并不理想。胆碱能受体激动剂、激素等不宜长期使用，免疫抑制剂/免疫调节剂的使用应仅限于活动性系统受累患者。而激素和免疫抑制剂产生的副作用，包括钠水潴留、视力下降、营养代谢紊乱、肝肾损害等，严重影响患者的健康状态及生活质量。国际上一系列随机对照试验评价结果显示生物制剂对原发性干燥综合征口眼干不仅疗效差且费用昂贵。由于缺乏理想的药物，在所有慢性自身免疫性疾病中，原发性干燥综合征被认为是最难治疗的疾病之一，而口眼干被列为未来原发性干燥综合征药物研发的主要方向。而中医药治疗原发性干燥综合征具有一定的优势，可以通过调整人体异常的免疫功能，改善局部及全身症状，尤其在缓解口眼干燥症状方面有优势。中医药治疗可增加其疗效并减少不良反应、降低复发率，提高患者的生活质量。
原发性干燥综合征属于中医“燥痹”的范畴，普遍认为“阴虚为本、燥热为标”是本病的基本病机。燥痹病因病机复杂多样，燥邪、脏腑内燥等可导致津液相对或绝对不足，脏腑四肢官窍失于濡养而引起燥痹，出现口干、眼干等症状，严重时可累计其他脏腑，而出现咳嗽、心悸等症状。总体以气阴两虚为本，同时可夹有燥毒、痰饮、瘀血等实邪，后期可累及各脏腑，以致阴阳两虚，虚实夹杂。本团队为期2年的调查研究（150例）进一步验证发现原发性干燥综合征最常见的证候为气阴两虚证（52.7%）。治疗上，多以养阴益气润燥为常法，可兼以清热、活血、化湿等。尽管目前中医药治疗燥痹显示出了较好的临床疗效，但是目前尚无治疗燥痹的有效上市中成药针对原发性干燥综合征主证。
综上所述，现有技术存在的问题是：
(1)现有药物疗效不明确。因pSS其病因及发病机理尚不十分明确，因此目前所使用的药物作用非常有限，包括症状的改善和病情延缓等方面。
(2)现有药物安全性有待提高。主要是激素和免疫抑制剂产生的副作用，包括钠水潴留、视力下降、营养代谢紊乱、肝肾损害等。
(3)中医药气阴两虚证的治疗领域仍存在一定程度的空白，尚缺乏针对pSS“气阴两虚”证的上市药物。解决上述技术问题的难度：由于疾病的发病机制尚未阐明，故治疗十分局限。
解决上述技术问题的意义：本发明为中医临床治疗技术。项目的推广应用，对于形成pSS中医治疗新方法、验证特色处方效用、提高临床治疗效果、减轻西药副作用、延缓病情进展、提高患者生存质量等具有十分重要的社会意义。同时，也为干燥综合征的治疗提供一种崭新诊疗思路。
发明内容
针对上述存在的拘束局限性，本发明提出了一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用，克服了背景技术中提到的不足和缺陷。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明的发明点是提供一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地黄10-15份，百合6-12份，南沙参9-15份，青蒿6-12份，生麦芽10-15份，升麻3-10份，柴胡3-10份。
可选地，上述的一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地黄12-15份，百合8-12份，南沙参12-15份，青蒿10-12份，生麦芽10-12份，升麻6-10份，柴胡6-10份。
可选地，上述的一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地黄15份，百合12份，南沙参15份，青蒿10份，生麦芽10份，升麻6份，柴胡6份。
本发明的第二个发明点在于提供了一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1. 原材料清洗：按照上述的重量配比称取生地黄，百合，南沙参，青蒿，生麦芽，升麻，柴胡，并根据每种原料药的特性进行清洗；
S2. 药物浸泡：清洗后的原料药加无菌冷水至超过药面1.6-3.4cm，并浸泡1-2小时；
S3. 原料煎煮：将所述原料药加洁净清水，按体积比原料药：水为1：（1-2）的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎15-25分钟，二煎为水沸后再煎10-20分钟，分别滤渣，再混合均匀；
S4. 称量分装：将两次煎煮后过滤得到的混合药液通过医药装袋机装袋，即得到所述的中药组合物。
可选地，上述的制备方法，所述步骤S2中，清洗后原料药加水至超过药面2.5cm，浸泡1.5小时。
可选地，上述的制备方法，所述步骤S3中，按体积比原料药：水为1：1.5的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎20分钟，二煎为水沸后再煎15分钟。
本发明的第三个发明点在于提供了上述的中药组合物或上述的制备方法制备得到的中药组合物在制备用于治疗原发性干燥综合征的药物中的应用。
可选地，上述的应用，所述药物中还包括药物可接受的载体。
可选地，上述的应用，所述药物的剂型包括汤剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、合剂、丸剂。
上述的中药组合物、上述的制备方法以及上述的应用中，所述原发性干燥综合征为气阴两虚型原发性干燥综合征。
原发性干燥综合征中医辩证属气阴两虚证。本发明通过改善患者干燥症状，具有益气养阴的作用，为安全有效的纯中药制剂，无毒副作用。本发明方中以生地黄为君，生地黄味甘苦，性微寒，归肝、肾经，以滋阴清热，凉血补血见长。《本经》云其主“填骨髓”、“除痹”，《药性论》言其善“补虚损”，可知其壮水之主，又不至滋腻太过，是而为君药。百合、南沙参共为臣药，二者甘寒，均归肺经，具有养阴清肺，祛痰止咳之功，养肺阴之余，又可清上焦虚热，肺燥久咳者尤为适宜。青蒿味苦微辛，性寒，可助君臣清虚热、除骨蒸，为方中佐助药。生麦芽疏肝健脾，善理气机，既能生发助津液敷布，又能帮助君药运化，使滋而不腻，为佐制药。升麻为阳明经药，柴胡为少阳经药，前者自左上升，后者自右上升，合而升举清气，引导精微上荣头目，合生麦芽后更能调畅气机，令方转而不滞，共为佐制药。上七味，补中寓行，共奏益气养阴之功，治疗燥痹之气阴两虚者尤宜。
与现有技术相对比，本发明具有以下优点：
(1)本发明针对现有原发性干燥综合征治疗方案中存在的不足研发，所述中药组合物经临床研究验证了其治疗原发性干燥综合征的安全性和有效性，能够改善原发性干燥综合征患者干燥症状，可在制备用于治疗原发性干燥综合征的中药组合物中应用。
(2)本发明药物组合物药味少，质量易于控制，价格低廉。
(3)本发明提供的中药组合物针对原发性干燥综合征主要病机及口干眼干等主要临床症状，使其具有益气养阴作用，标本兼治、安全有效的纯中药制剂。
(4)本发明中药组合物的配比设计合理，通过长期临床经验积累和改进所获得，且经过临床试验进一步验证，具有组方扼要，疗效明显，安全性高的优点。
(5)本发明提供中药组合物能明显改善患者生活质量，节省社会医疗资源。
附图说明
图1为本发明一实施例提供的治疗原发性干燥综合征的药物的制备方法流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文中所使用的试剂和仪器均商购可得，所涉及的表征手段均可参阅现有技术中的相关描述，本文中不再赘述。
为了进一步了解本发明，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
治疗原发性干燥综合征的中药组合物1：
生地黄15g，百合12g，南沙参15g，青蒿10g，生麦芽10g，升麻6g，柴胡6g。
实施例2
治疗原发性干燥综合征的中药组合物2：
生地黄15g，百合12g，南沙参15g，青蒿12g，生麦芽15g，升麻10g，柴胡10g。
实施例3
治疗原发性干燥综合征的中药组合物3：
生地黄15g，百合12g，南沙参15g，青蒿12g，生麦芽12g，升麻6g，柴胡6g。
实施例4
治疗原发性干燥综合征的中药组合物4：
生地黄15g，百合12g，南沙参15g，青蒿12g，生麦芽10g，升麻6g，柴胡6g。
实施例5
治疗原发性干燥综合征的中药组合物5：
生地黄12g，百合10g，南沙参12g，青蒿10g，生麦芽12g，升麻6g，柴胡6g。
实施例6
治疗原发性干燥综合征的中药组合物6：
生地黄10g，百合6g，南沙参9g，青蒿6g，生麦芽10g，升麻3g，柴胡3g。
实施例7
实施例1-6中所述药物可以为中药汤剂的常规制作方法汤药煎煮，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂，具体包括以下步骤：
步骤一，原材料准备，包括：生地黄，百合，南沙参，青蒿，生麦芽，升麻，柴胡。
步骤二，清洗：根据每种原材料的特性，采用专用的清洁工具对每种原材料进行清洗；
步骤三，药物浸泡：原料加无菌冷水至超过药面5分至一寸（即1.6-3.4cm，本次选择为2.5cm），并浸泡1-2小时（本次选择为1.5小时）；
步骤四，原料煎煮：将生地黄，百合，南沙参，青蒿，生麦芽，升麻，柴胡加洁净清水，按体积比原料药：水为1：1.5的配比进行两次煎煮，一般头煎为水沸后再煎20分钟，二煎为水沸后再煎15分钟,分别滤渣，再混合均匀；
步骤五，称量分装：通过专用的医药装袋机，将煎煮后的药物进行装袋，即完成该药物的制备。
实施例8
实施例1-6中，同样可制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、合剂、丸剂。
实施例9
本中药处方获得方法：
1.收集2017年9月～2019年9月本发明人门诊治疗pSS常用中药处方，使用关联规则分析和复杂网络分析，获得常用药对及常用处方，作为备选处方。
2.结合发明人多年临床经验，根据临床观察、舌象辨证等中医理论实施，对备选中药进行筛选，获得优化处方。
3、应用优化处方进行临床实验观察验证。
实施例10
本发明中药组合物非随机同期病例对照临床试验：
1.一般资料：
本研究病例来源于中日友好医院风湿病诊疗中心住院及门诊原发性干燥综合征患者。本研究纳入200例原发性干燥综合征患者，每组各100例。纳入患者中女性191例（95.5%），年龄58（49，65）岁，病程48（24，96）月，发病年龄48（24-96）岁。
1.1纳入标准：1）年龄18-75岁；2）符合2016年原发性干燥综合征分类诊断标准；3）受试者知情，自愿签署知情同意书。
1.2排除标准: 1）合并其他结缔组织病；2）严重精神、神经病患者；3）妊娠、准备妊娠或哺乳期患者；4）伴有循环、呼吸系统等严重病变者；5）合并肿瘤；6）正在参与其他药物试验者。
2.治疗方案：
2.1给药方案：
试验组：益气养阴方（按实施例1所述原料配比制备），口服，每日1剂，1剂水煎出400ml，早晚各服200ml，疗程3个月。对照组：硫酸羟氯喹片，口服，每日2次，每次200mg，疗程3个月。
2.2观察指标：
主要疗效指标：ESSPRI评分，于入组时、3个月、6个月各采集1次。
次要疗效指标：1）主观症状：口干VAS评分、眼干VAS评分、肢痛VAS评分、疲乏VAS评分，分别于入组时、3个月、6个月各采集1次。2）疾病活动度评估：ESSDAI评分，于入组时、3个月时各采集1次。3）双眼Schirmer试验，于入组时、3个月时各采集1次。4）免疫炎症指标：包括血清免疫球蛋白、红细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate, ESR）、C-反应蛋白（C-reaction protein, CRP），于入组时、3个月时各采集1次。
安全性指标：于入组时、3个月时各采集1次血常规、肝肾功，并随时记录不良反应。
2.3统计学方法：
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料采用例数（百分数）表示；计量资料采用均数±标准差（
）或中位数及四分位间距Median(IQR)表示。组内治疗前后比较：计数资料采用配对卡方检验，计量资料采用配对t检验或配对秩和检验。组间比较：计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验或秩和检验。脱落病例最近一次临床结果结转为最终结果进行统计。假设检验均采用双侧检验，以P＜0.05为有统计学意义。
3.结果：
3.1化湿润燥方与西药组组间比较 治疗3个月后，试验组ESSDAI（Z=-2.351，P=0.019）较对照组低，双眼Schirmer试验结果（左眼：Z=-4.008，P=0.000；右眼：Z=-3.128，P=0.002）较西药组高，差异有统计学意义；治疗后两组间ESSPRI、口干症状VAS评分、眼干症状VAS评分、疲乏症状VAS评分、肢痛症状VAS评分、ESR、CRP、IgG、IgA、IgM差异无统计学意义（P＞0.05）。随访6个月后两组间ESSPRI、口干症状VAS评分、眼干症状VAS评分、疲乏症状VAS评分、肢痛症状VAS评分、ESR、CRP、IgG、IgA、IgM差异均无统计学意义（P＞0.05）。益气养阴组与西药组患者不同疗程疗效指标比较见表1-表3。
表1
表2
表3
3.2 化湿润燥方组内前后比较：
试验组治疗后ESSPRI（Z=-6.372，P＜0.001）、口干症状VAS评分（Z=-5.179，P＜0.001）、眼干症状VAS评分（Z=-5.546，P＜0.001）、疲乏症状VAS评分（Z=-4.172，P＜0.001）、肢痛症状VAS评分（Z=-4.759，P＜0.001）、ESSDAI（Z=-7.323，P＜0.001）及双眼Schirmer试验（右眼：Z=-6.735，P＜0.001；左眼：Z=-7.164， P＜0.001）均较治疗前改善，差异有统计学意义。两组间ESR、IgG、IgM差异均无统计学意义（P＞0.05）。益气养阴方治疗前后各疗效指标比较见表4-表5。
表4
表5
* P<0.05 ,与对照组相比有显著性差异。
3.3 安全性分析：
干预及随访过程中试验组和对照组均未出现明显不良反应。
4.综上所述，养阴益气方能明显改善pSS患者的口干、眼干、乏力、疼痛症状，改善ESSPRI、ESSDAI、Schirmer评分，对降低ESR、纠正IgA方面有明显疗效。与西药组相比，化湿润燥方在改善ESSDAI、Schirmer评分等方面具有更明显的优势。
实施例11
为了验证本发明的技术效果，申请人还设计了以下对比实验：
以实施例1记载的原料配比，将本申请所述中药组合物中的7种原料药组分任意去除一种或多种，细分出多个实验组，具体为：
1）组1-组7：分别去除了原料药中的生地黄、百合、南沙参、青蒿、生麦芽、升麻和柴胡（例：组1无生地黄，组7无柴胡）；
2）组11-组16：分别去除了原料药中的生地黄+百合、百合+南沙参、南沙参+青蒿、青蒿+生麦芽、麦芽+升麻、升麻+柴胡（例：组11无生地黄+百合）；
3）组111-组115：分别去除了原料药中的生地黄+百合+南沙参、百合+南沙参+青蒿、南沙参+青蒿+生麦芽、青蒿+生麦芽+升麻、生麦芽+升麻+柴胡（例：组115中无生麦芽+升麻+柴胡）；
4）组1111-组1114：分别去除了原料药中的生地黄+百合+南沙参+青蒿、百合+南沙参+青蒿+生麦芽、南沙参+青蒿+生麦芽+升麻、青蒿+生麦芽+升麻+柴胡（例：组1113中无南沙参+青蒿+生麦芽+升麻）。
按照实施例1所给出的原料药配比，对病证进行治疗后统计ESSPRI、口干症状VAS评分、眼干症状VAS评分、疲乏症状VAS评分和肢痛症状VAS评分，具体结果如下表6所示。
表6
从表6的统计结果可以看出，综合考虑实施例1的各项评分均为最优，而组1-7中，无论去除哪一种原料药后，其评分均有所下降，也即是说明本申请所提供的7种原料药物缺一不可，之间产生了相互关联、相互促进的作用；而组11-16相对组111-115和组1111-1114效果更好，尤其是组1111-1114基本已经失去了相应的治疗功能。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地黄10-15份，百合6-12份，南沙参9-15份，青蒿6-12份，生麦芽10-15份，升麻3-10份，柴胡3-10份。
2.根据权利要求 1 所述的一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地黄12-15份，百合8-12份，南沙参12-15份，青蒿10-12份，生麦芽10-12份，升麻6-10份，柴胡6-10份。
3.根据权利要求 2 所述的一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地黄15份，百合12份，南沙参15份，青蒿10份，生麦芽10份，升麻6份，柴胡6份。
4.一种治疗原发性干燥综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1.原材料清洗：按照权利要求1-3任一所述的重量配比称取生地黄，百合，南沙参，青蒿，生麦芽，升麻，柴胡，并根据每种原料药的特性进行清洗；
S2.药物浸泡：清洗后的原料药加无菌冷水至超过药面1.6-3.4cm，并浸泡1-2小时；
S3.原料煎煮：将所述原料药加洁净清水，按体积比原料药：水为1：（1-2）的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎15-25分钟，二煎为水沸后再煎10-20分钟，分别滤渣，再混合均匀；
S4.称量分装：将两次煎煮后过滤得到的混合药液通过医药装袋机装袋，即得到所述的中药组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，清洗后原料药加水至超过药面2.5cm，浸泡1.5小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，按体积比原料药：水为1：1.5的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎20分钟，二煎为水沸后再煎15分钟。
7.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物或权利要求4-6任一所述的制备方法制备得到的中药组合物在制备用于治疗原发性干燥综合征的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物中还包括药物可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括汤剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、合剂、丸剂。
10.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物、权利要求4-6任一所述的制备方法以及权利要求7-9任一所述的应用，其特征在于，所述原发性干燥综合征为气阴两虚型原发性干燥综合征。
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