CN105688048B - 一种治疗类风湿关节炎的中药制剂 - Google Patents

一种治疗类风湿关节炎的中药制剂 Download PDF

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Abstract

本发明属中药复方制药领域，涉及一种治疗类风湿关节炎的中药制剂。以补肾解毒通络方配以甲氨蝶呤组成的复方制剂，所述的补肾解毒通络方的有效组成为：仙茅、淫羊藿、川断、肿节风、青风藤、忍冬藤、赤芍、莪术、丹皮、羌活、片姜黄、全蝎、乌梢蛇、生甘草。本发明是根据“肾虚毒蕴络阻”在RA中的地位，遵循补肾解毒通络法的基本原则制作而成的中药制剂，制成治疗类风湿关节炎的小制剂。实验表明：本发明中药制剂有明确的抗炎、抗血管新生作用，能改善类风湿关节炎的症状和体征，本发明制剂能较好治疗类风湿关节炎，服用方便，服用量少，长期服用毒副作用少，病人评价好。

Description

一种治疗类风湿关节炎的中药制剂
技术领域
本发明属中药领域，具体涉及治疗类风湿关节炎的具有补肾解毒通络功效的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术：
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜受累为主要特征表现的系统性自身免疫性疾病，是最明显、最常见的致残性关节炎。我国大陆地区的RA患病率约为0.2％-0.4％，且每年呈上升趋势。RA患者长期遭受关节损害所致的疼痛、残疾、治疗不适反应及心理压力等，并且如不及时治疗，病情将会逐渐发展、加重，导致关节强直、畸形、功能丧失，最终产生不同程度的残废，据统计，未及时得到有效诊治的RA患者两年致残率达50％，三年致残率达70％，与同龄人相比，RA患者的寿命平均缩短10-15年，这不仅造成了社会医疗资源的巨大开支，也给患者生活质量、家庭生活带来了沉重的负担，因此，早期干预RA、控制病情进展，防止关节破坏是目前治疗上需要迫切解决的关键问题，且具有积极而深远的社会意义和必要性。
目前临床治疗西医主要采用改善病情抗风湿药、非甾体类抗炎药、糖皮质激素及生物制剂治疗本病。改善病情抗风湿药一定程度上控制了类风湿关节炎的病情进展，但效果仍不尽如人意，且起效时间慢、并伴有的副作用及不良反应严重制约了用药方案的制定，非甾体类抗炎药、糖皮质激素在一定程度上减轻疾病症状，但无法阻止关节破坏的进展，而生物制剂因其高昂的价格使许多患者望而却步，因此，医药界一直在致力于开发较理想的治疗类风湿关节炎的药物，寻找安全有效、服量较少、价格适度的中药新药。
RA属祖国医学“痹证”、“尫痹”、“历节风”等范畴，历代医家论治此类疾病各有特色，《内经》“痹，闭也……风寒湿三气杂至，合而为痹也”致疼痛、行动受限等症状。《中藏经》也指出“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也，肾气内消……则精气日衰……邪气妄入”。各家论治均认为本病与肝肾亏虚，外邪侵入筋骨致脉络不通，客邪留滞，痹证乃成。而经过长期验证，认为RA与“风寒湿三气杂至合而为痹”的一般痹证不同，其发病机制较复杂，非一方一药可以控制。RA以“肾脏虚损”为致病之本，结合“肾主骨”的中医特点，肾虚与否决定骨与关节的强弱，骨与关节的坚实主要依靠肾主藏精、主一身之阳气的功能，通过补肾扶正可以壮骨以抵御外邪及内生之邪的侵袭，增强体质，并减少药物副作用。中医学认为病情重笃、病势急骤、损伤广泛多有毒，病情缠绵顽固者常蕴毒，症见肿胀秽浊者多有毒，火热炽盛者多化毒，由此可见，RA病情复杂，病势缠绵，病因多端，寻根溯源，其发病总与“毒”有关。而本病日久迁延不愈时，渐至血行不畅，正气耗伤时，其病位深，病情重，病多在行于体内布于阴络，脉络、筋骨、关节失于濡养，易出现乏力、关节肿胀、疼痛、屈伸不利，甚至关节畸形等症状，同时RA易侵犯“肺络”、“肾络”、“心包络”等脏腑深部络脉，出现肺、肾间质病变、心脏病变等关节外表现，因此，RA常伴有络脉受损之表现，通络法是本病治疗的主要手段。由此认为“肾虚毒蕴络阻”是RA的关键病机，抓住“肾虚毒蕴络阻”这一根本进行论治，能全面调整阴阳虚实间的平衡关系，正确把握扶正与祛邪的尺度，在RA治疗中才可做到整体性和预见性，同时为治疗本病提供新的思路，也是提高临床疗效的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全有效、服量较少、价格适度的治疗类风湿关节炎的中药新药，具体涉及一种治疗类风湿关节炎的中药制剂。
本发明的技术方案为：一种治疗类风湿关节炎的中药制剂，以补肾解毒通络方为基础方，所述的补肾解毒通络方的有效组成以重量份计为：
仙茅9-15份、淫羊藿9-15份、川断15份、肿节风15-30份、青风藤15份、忍冬藤15-30份、赤芍9-12份、莪术15-30份、丹皮9-12份、羌活9-18份、片姜黄9-15份、全蝎3份、乌梢蛇6-9份、生甘草6份。
所述的补肾解毒通络方以汤药形式计，每次口服有效剂量为每人200-350ml。
基于所述的治疗类风湿关节炎的中药制剂的复方制剂，以补肾解毒通络方与甲氨喋呤复配组成，所述甲氨蝶呤的用量为每周1次，每人每次7.5-15mg。
所述的复方制剂中还含有来氟米特，用量为每日1次，每人每次10-20mg。.
所述的补肾解毒通络方剂型为汤药、胶囊、口服液、片剂中的任一种。
有益效果
本发明根据“肾虚毒蕴络阻”在RA中的地位，遵循补肾解毒通络法的基本原则，制成“本发明的中药制剂补肾解毒通络方”，本发明所涉及的原料药材为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。
本发明的制剂是根据“肾虚毒蕴络阻”在RA中的地位，遵循补肾解毒通络法的基本原则制作而成。本发明以补肾解毒通络方配合现有的甲氨蝶呤等治疗类风湿的常规药，产生协同作用，大大提高了对类风湿关节炎的疗效。本发明制剂经临床研究采用DAS28、HAQ、CRP疗效指标观察，结果显示，本发明制剂使用4周后能有效缓解类风湿关节炎患者的关节疼痛症状及炎性指标。实验表明：本发明中药制剂有明确的抗炎、抗血管新生作用，能改善类风湿关节炎的症状和体征，本发明制剂能较好治疗类风湿关节炎，服用方便，服用量少，长期服用无毒副作用，病人评价好。
本发明所针对的类风湿关节炎是早和/或中期和/或晚期类风湿关节炎以及难治性类风湿关节炎，均有很好的疗效。
具体实施方式
本发明采用传统的中药汤剂为基础，也可以采用现代制药工艺将有效成分配以适当辅剂制作为胶囊、口服液、片剂等其他剂型。
本发明药物制剂，所述的补肾解毒通络方的有效组成为：仙茅9-15g、淫羊藿9-15g、川断15g、肿节风15-30g、青风藤15g、忍冬藤15-30g、赤芍9-12g、莪术15-30g、丹皮9-12g、羌活9-18g、片姜黄9-15g、全蝎3g、乌梢蛇6-9g、生甘草6g。本发明的中药制剂最佳配比组成：仙茅15g、淫羊藿15g、川断15g、肿节风30g、青风藤15g、忍冬藤30g、赤芍12g、莪术30g、丹皮12g、羌活18g、片姜黄15g、全蝎3g、乌梢蛇9g、生甘草6g。
本发明以下实施例中所采用的本发明的补肾解毒通络方中药汤剂以上述最佳配比的比例的汤药形式使用，汤药制备及服用方法为：将一付中药在砂锅内浸泡一小时(加冷水三横指),然后放在火上煎煮,第一次先用武火煎沸，后改用文火再煎10-15分钟即可，剩药液一碗(250毫升),第二次用温水分别煎20分钟，各剩药液250毫升；两次药液混在一起，一日三次，饭后30分钟，用砂锅温服。
实施例1抗炎作用研究试验
1、方法：将60例活动期RA患者随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组予本发明的补肾解毒通络方中药汤剂联合甲氨蝶呤治疗，对照组予甲氨蝶呤治疗。记录治疗前后患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α的数值。
2、结果治疗后，治疗组患者血清IL-1、IL-6、TNF-α水平较治疗前降低(P<0.05)；对照组患者血清IL-1、IL-6、TNF-α水平较治疗前降低，在TNF-α方面有显著差异(P>0.05)，但在IL-1、IL-6方面治疗前后无显著差异(P>0.05)。两组相比，治疗组患者血清IL-1、IL-6、TNF-α水平较对照组明显降低(P<0.05)。
3、结论本发明的中药制剂能下调RA患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α表达水平(表1)。
表1两组治疗前后血清中细胞因子水平的比较(
Figure BDA0000935470250000041
pg/ml)
Figure BDA0000935470250000042
注：治疗组治疗后与治疗前细胞因子水平比较，*P＜0.05；对照组治疗后与治疗前TNF-α水平比较，*P＜0.05；对照组治疗后与治疗前IL-1、IL-6水平比较，#P>0.05；治疗组与对照组治疗后细胞因子水平比较，△P＜0.05。
实施例2抗血管作用研究试验
1、方法将70例活动期RA患者随机分为治疗组和对照组各35例。治疗组予本发明的补肾解毒通络方中药汤剂联合甲氨蝶呤治疗，对照组予单药甲氨蝶呤治疗。记录治疗前后患者血清中VEGF、bFGF、TGF-β1的数值。
2、结果治疗3个月后，治疗组患者血清VEGF、bFGF水平较治疗前降低(P<0.05)，TGF-β1水平较治疗前升高(P<0.05)；对照组患者血清VEGF、bFGF水平较治疗前降低(P<0.05)，TGF-β1水平较治疗前升高，但无显著差异(P>0.05)。两组相比，治疗组患者血清VEGF、bFGF水平较对照组明显降低(P<0.05)，而TGF-β1水平较对照组明显升高(P<0.05)。
3、结论本发明的中药制剂可通过下调VEGF、bFGF，并上调TGF-β1的表达水平从而抑制新生血管增生，表明该方在对RA血管翳的形成可能具有一定的抑制作用。(表2)
表2两组治疗前后血清中促血管新生相关因子水平的比较
Figure BDA0000935470250000051
Figure BDA0000935470250000052
注：治疗组治疗后与治疗前VEGF、bFGF及TGF-β1水平比较，*P＜0.05；对照组治疗后与治疗前VEGF、bFGF水平比较，*P＜0.05；对照组治疗后与治疗前TGF-β1水平比较，#P>0.05；治疗组与对照组治疗后VEGF、bFGF及TGF-β1比较，△P＜0.05。
实施例3临床试验研究
1、病例选择
诊断标准
(1)RA诊断标准
参照2009年美国风湿病学会(American College Rheumatology，ACR)及欧洲抗风湿协会(European League against Rheumatism，EULAR)提出的RA分类标准，评分在6分或以上，可确诊为RA。
(2)活动期RA诊断标准：根据EULAR的RA活动期诊断标准，疾病活动度积分DAS28>2.6。
(3)中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002版)制订的RA证候辨证标准：肾虚毒恋，络脉痹阻证：主症：关节酸痛、麻木、重着、屈伸不利、甚或关节肿大灼热、变形，伴有腰膝酸软。次症：乏力，低热，体重减轻，纳差。舌脉：舌暗红苔腻，脉细数。具有主症和次症7项中的3项者，结合舌脉，可诊断。
(4)纳入病例标准①符合RA的诊断标准；符合RA活动期的诊断标准；符合RA的中医诊断标准；②年龄在18-80岁的患者；③接NSAIDs和激素治疗的病人进入试验前用药剂量稳定至少30天，并且在以后的治疗中维持不变。接受其他DMARDs的病人必须中断其他DMARDs30天以上；④签署进入临床研究知情同意书。
(5)排除病例标准：①不符合上述纳入标准者；②伴有肺间质病变患者；伴有严重肝酶升高者；③妊娠期、哺乳期女性或近期准备生育的患者；④对试验药物过敏或过敏体质者；⑤合并心、肝、肾、脑、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；⑥重叠其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌炎等。
2、样本量计算
根据报道的资料，4周治疗后WOMAC指数下降14，标准差在20.5为标准疗效评估，每组30例患者的样本，power为90％，α为0.05是能比较出组间的统计学差异。
3、服药方法：治疗组：服用本发明的补肾解毒通络方中药汤剂联合甲氨蝶呤片(上海信谊药业有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5mg*100片/瓶)每周1次，每次15mg。对照组：服用甲氨蝶呤片每周1次，每次15mg。
4、观察指标：①安全指标：血、尿常规，肝肾功能，心电图。②疗效指标：DAS28、HAQ。③实验室指标：CRP、ESR。以上指标治疗前后各记录一次，其中安全指标每个月记录一次。
5、统计分析
采用ITT分析集进行统计分析，缺省数据采用CFLO法(Carrying Forward of theLast Observation)进行推算。假设检验水准定为0.05，用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，采用重复测量方法(General Linear Model Repeated measures)对两组的差别进行检验并进行趋势分析。对四格表的计数资料采用卡方检验。
6、结果显示：治疗后两组在DAS28、HAQ、CRP均有明显改善(P<0.05)，且治疗组较对照组改善更为明显(P<0.05)。治疗组无不良反应。对照组有1例不良事件。(1)两组西医疗效比较：治疗3个月后，治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)。(表3)
表3两组西医疗效比较[n(％)]
Figure BDA0000935470250000061
注：*表示与对照组比较P<0.05。
(2)治疗3个月后，两组治疗在改善DAS28、HAQ、CRP水平方面有明显疗效(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)。两组治疗在ESR水平方面无显著性差异(P>0.05)。(表4)
表4两组观察指标比较
Figure BDA0000935470250000071
Figure BDA0000935470250000072
注：*表示与本组治疗前比较P<0.05；#表示与对照组比较P<0.05。△表示与对照组比较P>0.05。
(3)不良事件
治疗组治疗期间未出现不良事件。对照组治疗期间出现1例不良事件，为轻度肝酶升高，停药退出临床试验，对症处理1月后缓解。
实施例4临床试验研究
1、病例选择
诊断标准：
(1)活动期RA诊断标准同实施例3；
(2)难治性类风湿关节炎病例选择标准①符合2009年ACR/EULAR RA分类诊断标准；②经2种以上传统DMARDs足量治疗半年以上无效(治疗中可联合非甾体类抗炎药或糖皮质激素)，病情仍处于中高度活动状态(DAS28>3.2)，不能正常学习或工作，自理生活困难。
(3)中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002版)制订的RA证候辨证标准：肾虚毒邪络阻证：主症：关节酸痛、麻木、重着、屈伸不利、甚或关节肿大灼热、变形，伴有腰膝酸软；次症：乏力，低热，体重减轻，纳差。舌脉：舌暗红苔腻，脉细数。具有主症和次症7项中的3项者，结合舌脉，可诊断。
(4)纳入标准(1)符合RRA病例选择标准；(2)符合中医辨证为肾虚毒邪络阻证；(3)年龄小于70岁；(4)签署知情同意书，自愿接受临床试验。
(5)排除标准(1)不符合上述纳入标准者；(2)伴有肺间质病变患者；伴有严重肝酶升高者；(3)妊娠期、哺乳期女性或近期准备生育的患者；(4)对试验药物过敏或过敏体质者；(5)合并心、肝、肾、脑、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；(6)重叠其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌炎等。
2、样本量计算
根据报道的资料，4周治疗后WOMAC指数下降14，标准差在20.5为标准疗效评估，每组30例患者的样本，power为90％，α为0.05是能比较出组间的统计学差异。
3、治疗方法：(1)对照组采用甲氨蝶呤片(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644)，每周1次，每次10mg，口服；来氟米特片(苏州长征－欣凯制药有限公司，国药准字H20000550)每日1次，每次20mg口服。治疗期间如关节疼痛明显可加用NSAID药物。(2)治疗组在对照组基础上加用本发明的补肾解毒通络方中药汤剂。
4、观察指标疗效指标(1)症状、体征指标两组治疗前后肿胀关节数及指数、压痛关节数及指数、晨僵持续时间、疼痛评分(VAS评分)、HAQ评分、DAS28评分。(2)实验室指标检测两组治疗前后血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)。(3)疗效判定标准采用美国风湿病学会所制定ACR20标准，ACR20标准定义为患者压痛及肿胀关节数有20％的改善以及下列5项中至少3项有20％的改善：休息痛、HAQ、医生评价、患者评价、ESR或CRP。
5、统计分析
采用ITT分析集进行统计分析，缺省数据采用CFLO法(Carrying Forward of theLast Observation)进行推算。假设检验水准定为0.05，用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，采用重复测量方法(General Linear Model Repeated measures)对两组的差别进行检验并进行趋势分析。对四格表的计数资料采用卡方检验。
6、结果
(1)两组患者疗效比较治疗后，治疗组30例中达ACR20标准者25例占83.33％，对照组30例中达ACR20标准者15例占50.00％，治疗组优于对照组(P<0.05)。
(2)两组患者治疗前后症状、体征指标比较(表5)组内比较：治疗组治疗前后比较压痛关节数及指数、肿胀指数、晨僵持续时间、VAS评分、HAQ及DAS28比较差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后比较压痛指数、晨僵、VAS评分差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较：两组治疗后比较，在压痛关节数、压痛指数、肿胀关节数、肿胀指数、晨僵、HAQ、DAS28治疗组均低于对照组(P<0.05)。
表5两组治疗前后症状、体征指标比较
Figure BDA0000935470250000091
Figure BDA0000935470250000092
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01。
(3)两组患者治疗前后ESR、CRP比较(表6)组内比较：治疗组治疗后ESR、CRP水平均较治疗前下降(P<0.05)，对照组治疗后ESR、CRP较治疗前下降(P<0.05)；组间比较：治疗组治疗后较对照组CRP水平降低明显(P<0.05)。
表6两组治疗前后ESR、CRP比较
Figure BDA0000935470250000093
Figure BDA0000935470250000094
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05。

Claims (5)

1.一种治疗类风湿关节炎的中药制剂，其特征在于，以补肾解毒通络方为基础方，所述的补肾解毒通络方的有效组成以重量份计为：
仙茅9-15份、淫羊藿9-15份、川断15份、肿节风15-30份、青风藤15份、忍冬藤15-30份、赤芍9-12份、莪术15-30份、丹皮9-12份、羌活9-18份、片姜黄9-15份、全蝎3份、乌梢蛇6-9份、生甘草6份。
2.如权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的中药制剂，其特征在于，所述的补肾解毒通络方以汤药形式计，每次口服有效剂量为每人200-350ml。
3.基于权利要求1或2所述的治疗类风湿关节炎的中药制剂的复方制剂，其特征在于，以补肾解毒通络方与甲氨喋呤复配组成，所述甲氨蝶呤的用量为每周1次，每人每次7.5-15mg。
4.如权利要求3所述的基于治疗类风湿关节炎的中药制剂的复方制剂，其特征在于，所述的复方制剂中还含有来氟米特，用量为每日1次，每人每次10-20mg。.
5.如权利要求3所述的基于治疗类风湿关节炎的中药制剂的复方制剂，其特征在于，所述的补肾解毒通络方剂型为汤药、胶囊、口服液、片剂中的任一种。
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