CN108236672A - 一种治疗原发性干燥综合征的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种具有原发性干燥综合征作用的药物，所述药物的原料药组成为：生黄芪1‑4重量份，麦冬1‑2重量份，党参1‑4重量份，枸杞子15重量份，黄精1‑2重量份，生白术1‑2重量份，陈皮0.5‑2重量份，红花0.5‑2重量份，当归1‑2重量份，柴胡0.5‑2重量份，生甘草0.5‑2重量份。本发明具有免疫调节能力，能够改善患者的疾病活动指标。

Description

一种治疗原发性干燥综合征的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，特别涉及一种治疗原发性干燥综合征的药物及其制备方法。

背景技术

干燥综合征(syndrome，SS)又称舍格伦综合征，是一种主要以侵犯涎腺和泪腺等人体外分泌腺为特征的慢性、自身免疫性结缔组织病。SS的病因和发病机制尚不十分清楚，可能与病毒、遗传因素、雌激素等多因素参与的炎症及自身免疫反应有关。西药主要采用替代疗法和对症治疗，副作用较大，中医药治疗本病可延缓病情，改善患者的全身症状，降低或减少西药的不良反应，进而从整体上全面提高患者生活质量。

中医历代文献虽无“干燥综合征”的病名，但与本病相关的论述可散见于各医著中，属“燥证”、“燥痹”、“燥毒证”等范畴。目前大多学者认为本病的病机为“肝肾阴虚，津枯液涸，脏腑不荣”，治以滋阴润燥之法。临床发现仅单纯以“滋阴润燥”为治则，往往初见效而久则效差。

发明内容

本发明目的在于提供一种治疗原发性干燥综合征的药物及其制备方法，本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种治疗原发性干燥综合征的药物，所述药物的原料药组成为：

所述药物的原料药组成优选为：

或者，

本发明所述药物可以用常规方法制成药学上可接受的剂型，包括口服剂型和注射剂型；口服剂型如胶囊剂，口服液体制剂，丸剂等。

附图说明

图1：中医证候整体疗效评价

图2：患者ESSPRI改善情况

具体实施方式

本发明以生黄芪、麦冬相须为用，共为君药，既可补中气不足，使化津有源，又可滋阴润护，防微杜渐，厄燥邪之始，麦冬养阴生津润燥，党参、枸杞子、黄精为臣，党参补肺脾之气，补血、生津，,生白术、陈皮、红花、当归、柴胡为佐药，生甘草为使，可补脾益气，祛痰止咳，调和诸药。

本发明以“益气生津法”从脾论治SS，疗效显著，本发明重用甘温之品，补中益气，使阴精生化有源，四肢百骸沐浴其中得濡润而不废其功用；脾胃之气得旺，则元气得充，元气盛则燥热自消。辅以少许补肾滋阴之品，不但可缓燥之急症，而且使得脾气升发有根；再加两味活血行气之品可助气机枢转；佐以少量升药，鼓舞阳气上升，载津液随之上润官窍。全方配伍，在补气健脾的基础上兼顾滋阴，活血，配伍得当，顾护脾土之本，脾气得充，则气机运转源源不竭，津液流通自行，濡养四肢、九窍、百骸，而非一味滋阴滥用凉寒之品损伤阳气，经本研究的再次验证，本发明在治疗干燥综合征中疗效确切，安全有效，且远期作用长远，能够明显改善患者的干燥、疲劳、乏力、肢体疼痛等临床症状。

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1：临床疗效总结

1研究方法

开放性临床试验，纳入38例符合病例研究标准的原发性干燥综合征患者，以自身前后对照的方法，观察以润燥饮治疗原发性干燥综合征脾虚津亏证的疗效及安全性。

2病例选择标准

2.1诊断标准

(1)西医诊断标准：

1)2002年干燥综合征国际分类(诊断)标准

Ⅰ口腔症状：3项中有1项或1项以上

1.每日感口干持续3个月以上；

2.成年后腮腺反复或持续肿大；

3.吞咽干性食物时需用水帮助。

Ⅱ眼部症状：3项中有1项或1项以上

1.每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；

2.有反复的砂子进眼或砂磨感觉；

3.每日需用人工泪液3次或3次以上

Ⅲ眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性

1Schirmer试验(+)(≤5mm/5min)；

2角膜染色(+)(≥4van Bijsterveld计分法)。

Ⅳ组织学检查：下唇腺病理活检示淋巴细胞灶≥1

Ⅴ涎腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；

1唾液流率(+)(≥1.5ml/15min)；

2腮腺造影(+)；

3涎腺同位素检查(+)

Ⅵ自身抗体：抗SSA或抗SSB(+)(双扩散法)

上述项目的具体分类

1原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，符合有下述任1条则可诊断：

a符合表1中4条或4条以上，但必须含有条目Ⅳ(组织学检查)和/或条目Ⅵ(自身抗体)；

b条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任3条阳性。

2继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病)，而符合表1的Ⅰ和Ⅱ中任1条，同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2条。

3必须除外：颈头面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，淋巴瘤，结节病，移植物抗宿主)病，抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。

(2)中医辨证标准

根据参照2002年《中药新药临床研究指导原则试行》，卫生部颁布的《中医证候分型标准》以及王承德、沈丕安主编的《实用中医风湿病学》，并结合干燥综合征临床特点，制定了燥伤脾气，津液亏虚的“脾虚津亏”证的诊断标准。

主要症状：①口干；②咽干；③眼干；④倦怠乏力；⑤；大便无力⑥舌象异常(舌质鲜红或红绛，少津，裂纹，少苔或花剥苔或无苔或镜面舌，或舌体胖大)；⑦脉象异常(或沉或细或弱或濡或滑)。

次要症状：①饮水次数；②皮肤干燥；③鼻腔干燥；④视物模糊；⑤纳呆；⑥食后腹胀；⑦大便异常(干燥或稀溏)。

1)满足主要症状①～⑦任意4项即可辨为“脾虚津亏证”；

2)满足主要症状①～⑦的任意2项，且同时满足次要症状①～⑦任意2项，即可辨为“脾虚津亏证”。

2.2病例纳入标准

1)符合2002年干燥综合征国际分类标准；

2)符合中医辨证分型标准燥痹之气虚津亏证。

3)年龄18-75岁。

4)知情并签署知情同意书。

2.3病例排除标准

1)继发性干燥综合征

2)妊娠或哺乳期妇女。

3)过敏体质或对本制剂药物组成成分过敏者。

4)合并严重心、脑、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者。

5)无法合作者，如精神病患者。

6)怀疑确有酒精、药物滥用病史，或根据研究者判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病史，如工作环境经常变动，容易造成失访的情况。

7)1个月内参加过或正在参加其他药物临床试验者。

8)使用西药治疗本病用药时间不满12周的试验者。

符合以上任意一条者，应予以排除。

2.4病例剔除标准

1)受试者不配合随机入组。

2)受试者依从性差，但未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效和安全性判断者。

3)确诊干燥综合征但出现严重肺间质病变、肺动脉高压、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、肾小管酸中毒、周围神经病变、血管炎及淋巴瘤等单或多系统性并发症损害者。

2.5病例脱落标准

经知情同意、并筛选合格进入随机化研究的受试者，因故未完成本方案所规定的疗程及观察周期，作为脱落病例，包括：

(1)研究者决定的退出：

1)试验期间受试者出现严重的系统损害如合并肾脏损害，呼吸衰竭等需住院治疗者；

2)试验期间受试者依从性差，试验药物达不到规定量的80％或超过120％，或使用试验方案规定的禁用药品；

3)发生不良事件影响药物疗效及安全性评价受试者。

(2)受试者自行退出试验：

1)受试者可以在未说明任何理由的情况下提出退出试验。

2)受试者虽未明确提出退出试验，但不再按照研究方案进行试验而失访。

以上两种情况，要尽可能了解退出原因，并加以记录。如自觉疗效不佳，或某些不良反应感到难以耐受，有事不能继续参加临床试验，无任何理由等。

2.6研究人群基础治疗的规定

(1)本次就诊前已经用药：

1)已经接受过中成药或中药汤剂的治疗且停药8周以上的；

2)已经停用激素或免疫抑制剂12周以上；

正在使用激素或免疫抑制剂且剂量稳定至少12周可以纳入观察，同时可以保证上述药物在以后的治疗中剂量、种类维持不变。

(2)本次发病前未用药：只给予试验药物润燥饮(实施例1制备)。

2.7研究人群合并用药的规定

试验期间不得加用激素类药物、其它免疫调节剂、说明书示治疗干燥综合征或燥痹的中成药或其它有益气生津，滋阴润燥的中药。

加用“合并用药规定”禁止使用的药物者，作为剔除病例并详细记录使用情况。

3病例来源

所研究的病例均来源于2016年7月至2017年12月中国中医科学院西苑医院风湿科门诊患者，符合本研究的病例研究标准。

4试验方案

采用开放式临床试验的方法，不设立对照组，总病例数为40例，疗程为12周。服药方法：每次150毫升，于早晚餐后1小时各服用一次。

4.1观察项目

(1)背景资料

1)人口学资料：姓名、年龄、性别、民族、出生年月、职业、籍贯、通讯地址、联系方式、就诊ID。

2)一般临床资料：发病情况，包括患者的发病时间、首发症状、初次就诊时间、明确诊断时间及入选本研究的时间，并计算得出患者的发病年龄、入选年龄、病程、发病至首次就诊的时间间隔、发病至明确诊断的时间间隔，治疗史，合并疾病及用药史，过敏史等。

(2)安全性指标：

1)生命体征：体温、呼吸、心率、心律、血压等。

2)实验室检查：血常规、尿常规、ALT、AST、BUN、Cr、心电图等。

(3)中医证候评分

参照2000年《中药新药临床研究指导原则》制定的《干燥综合征中医症候评分量表》(详见附表1)，该表包括干燥综合征“燥伤脾气，津液亏虚”证的中医证候，根据严重程度评分。

(4)干燥综合征患者报告指数

欧洲风湿病防治联合会颁布的干燥综合征患者报告指数(EULARsyndrome patients report index，ESSPRI)，根据患者干燥症状、疲乏，肢体痛的视觉模拟评分的均值(visual analogue scale,VAS)，记录ESSPRI值。

(5)西医相关指标

主要包括：抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、ANA、RF、OSS、ESR、CPR、SchirmerⅠ试验、自然唾液流率测定及唇腺病理活检。

根据干燥综合征诊断标准：

1)诊断性指标：抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、ANA、唇腺病理活检；

2)疗效性指标：SchirmerⅠ试验、唾液自然流率测定、ESR、CPR、抗O、免疫七项(IgA、IgG、IgM、IgE、C3、C4、CH50)是能够在一定程度上反应病情的客观疗效指标。

3)RF既是诊断性指标，又疗效指标，但是在最新的2016ACR/EULAR原发性干燥共识最新分类标准中，不再认为RF阳性是干燥综合征的诊断标准，故将其归属疗效性指标^[1]。

4.2观测时点

(1)背景资料：人口学资料及背景资料于治疗前记录1次；安全性指标于治疗前后各记录1次。

(2)中医疗效指标

在入组前、入组第4周、入组第8周、入组第12周、入组第16周及20周各记录一次《干燥综合征中证候评分量表》。

(3)干燥综合征患者报告指数(ESSPRI)

在入组前、入组第4周、入组第8周、入组第12周、入组第16周及入组第20周各记录一次。

(4)干燥综合征西医相关指标

1)诊断性指标：治疗前记录1次。因观察疗程有效，观察期内通常诊断性指标不会发生明显改变，故唇腺病理、ANA谱、OSS仅于试验前根据诊断需要检测1次以筛选受试者。

2)疗效性指标：SchirmerⅠ试验、唾液自然流率、ESR、CPR、抗O、免疫七项(IgA、IgG、IgM、IgE、C3、C4、CH50)于治疗前后各记录1次。

4.3数据管理

1)研究者按试验方案预约患者复诊，及时、准确、完整地填写CRF表；

2)质控员监查试验方案的执行，确认CRF表填写正确完整。发现错误和遗漏要求研究者改正并签名；

3)数据管理员核查CRF表，有问题及时与质控员、研究者当采用疑问表形式沟通，疑问表存档备查；

4)数据录入采用双录入法并校对。有问题或意外情况及时登记并报告，录入工作结束后抽查部CRF表，了解录入质量，分析并处理存在的问题；

5)CRF表在按要求完成数据录入和核查后，按编号的顺序存档备查。

4.4有效性和安全性的评价标准

(1)有效性评价

1)中医证候疗效评定标准：参照2002年《中药新药临床研究指导原则试行》采用国家中医药管理局医政司在2010年发布的《22个专业95个病种中医诊疗方案》^[2]中疗效评价方法：采用尼莫地平法计算治疗前后的疗效指数。对中医证候总积分、中医证候主要症状积分、中医证候次要症状积分分别进行疗效评定。

疗效评价标准：

显效：疗效指数(n)≥70％；

有效：50％≤疗效指数(n)＜70％；

改善：20％≤疗效指数(n)＜70％；

无效：疗效指数(n)＜20％。

总有效率＝显效率+有效率+改善率

2)干燥综合征患者报告指数改善情况评价：通过对患者主观症状：干燥症状、疲乏、肢体痛进行计量资料的统计分析，评价其主观症状改善情况。具体记录主观症状改善起效时间及主观症状消失时间，以患者CRF表记载的时间为准。

(2)安全性评价

1级：安全，无任何不良反应；安全性指标检查无异常。

2级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药；安全性指标检

查无异常。

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应；或安全性指标检查有轻度异常，

做处理后可继续给药。

4级：因严重不良反应中止试验；或安全性指标检查明显异常。

4.5不良事件观察与分析

(1)不良事件的定义

不良事件是指受试者接受本试验药品后出现的不良医学事件，并不一定与药物有关，包含任何新发生的或者与基线情况比较在严重程度和频率上有所恶化的事件，包括实验室检查等诊断方法的异常结果。

严重不良事件是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

(2)不良反应的评定标准(包括症状、体征、试验指标)

1)不良事件出现的时间与用药时间吻合；

2)不良事件与该药的已知不良反应有关；

3)不良事件可以用其它原因解释；

4)不良事件在停药后消失；

5)不良事件在再次给药后再现。

6)不良事件与试验药物关系的判断标准：

肯定：同时符合上述第1、2、4、5条标准；

很可能：同时符合上述第1、2、4条标准；

可能：同时符合上述第1、2条标准；

可疑：符合上述第1条标准；

不可能：符合上述第3条标准。

(3)不良事件与试验药物因果判断表1

(4)不良事件的记录

本次试验过程中出现的不良事件必须记录在病例报告表上。不良事件需要用医学术语记录，需尽可能给出疾病的诊断而非罗列症状及其体征(如：咳嗽、流涕、打喷嚏、咽痛应当被报告为上呼吸道感染)。研究者应根据需要对不良事件采取处理手段，处理手段应当在原始文件及病例报告表中记录。对试验期间出现的不良事件，应将其症状、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过等记录于CRF，并且在综合考虑合并症，合并用药基础上，评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。

4.6统计分析

采用IBM SPSS19.0软件对研究数据进行统计分析

1)计量资料：治疗前后比较符合正态分布者采用配对t检验，不符合正态分布者采用两相关样本致和检验进行分析；观察超过2次则以重复测量的方差分析进行分析；

2)计数资料：采用秩和检验、卡方检验进行分析。以p≤0.05将被认为差异有统计学意义，p≤0.01作为有高度统计学意义(显著差异)。

5.研究结果及分析

根据临床研究方案，本临床观察共纳入符合要求的原发性干燥综合征“脾虚津亏”证患者38例，全部完成观察周期及随访。

5.1中医证候疗效

在研究过程中通过记录中医证候积分，采用尼莫地平法评价其疗效，可分为显效、有效、改善、无效等四个水平，总有效率为显效率、有效率及改善率之和。

中医证候整体疗效评价

按中医症状总积分评价，入组4周、8周、12周的总有效率分别为52.63％、86.84％、97.37％，经卡方检验，X²值为56.285，双侧p<0.01，治疗4周、8周、12周之间疗效有显著差异，疗效大体呈逐步上升趋势，(见表2-1，图1)。

表2-1中医证候整体疗效

5.2干燥综合征患者自报指数(ESSPRI)改善情况

ESSPRI为干燥症状、疲劳乏力及肢体疼痛的VAS评分的均值。入组病例ESSPRI入组前、4周、8周、12周均值分别为5.85088、4.31579、3.46053、2.06140，经重复测量方差分析p′<0.01，其统计学意义如下：

1)入组不同时点的ESSPRI有显著差异(见表2-2)；

2)ESSPRI均值与治疗时间存在线性相关，随时间的延长，大体呈下降趋势(见图2)；

3)入组前与4周、8周、12周平均差相比较均有统计学差异(p<0.05)(见表2-3)；

4)4周与12周平均差相比较均有统计学差异(p<0.05)；4周与8周平均差相比较无统计学意义(p>0.05)(见表2-3)；

5)8周与12周相比平均差有统计学差异(p≤0.05)(见表2)；

表2-2各观察时点ESSPRI比较

注：经重复测量方差分析方法

表2-3各评价时点间的ESSPRI两两比较

注：1.采用Bonferroni检验组内效应；2.*均值差值在0.05级别上较显著。

5.3西医相关疗效指标

经治疗后ESR、CRP、血清IgA、IgG、IgM、IgE、RF均有一定水平的下降(p<0.05)，血清C3、C4、CH50治疗后无明显变化(p>0.05)。润燥饮具有一定免疫调节能力，能够改善患者的疾病活动指标，但仍需更大样本量的研究。

5.4安全性指标

本次研究38例受试者全部在入组时和研究结束时进行血、尿、便常规和肝肾功能(AST、ALT、BUN、Cr)和心电图检测。治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能、心电图均在正常范围，无肝肾功能受损不良事件发生。治疗过程中受试者基本生命体征平稳，经统计学分析各项指标在治疗前后无明显变化(p>0.05)，这说明润燥饮治疗pSS是安全可靠的，可以长时间服用无安全性担忧。

6疗效及安全性讨论

6.1疗效评价

(1)观察性指标的设计

目前西药治疗对于缓解患者的主观症状作用不明显，而润燥饮对于缓解干燥症状效果较好。采用详细的《中医证候评分量表》对于其症状进行定量，并和欧洲风湿病防治联合会颁布的干燥综合征患者报告指数(ESSPRI)同时评估患者的主观病情。ESSPRI是国际性多中心队列研究得到的SS主观病情评价指数。二者存在一致性，采用国际性的评价标准，也有利于将干燥综合征的中医药研究与世界接轨。

(2)中医证候积分改善情况

中医证候总积分包括中医证候主要症状积分和次要症状积分两部分。中医证候主要症状包括口干、咽干、眼干、倦怠乏力、大便无力等症状。中医证候次要症状包括白天饮水次数、白天饮水量、夜间饮水次数、夜间饮水量、皮肤干燥、鼻腔干燥、视物模糊、食后腹胀、纳呆等症状。

综上可知，在观察12周期间，患者中医证候主要症状、次要症状及整体总评分在服药后得到了改善，且疗效与服药时间大体存在正相关，服药越久，评分下降的越多，症状改善的越好，这说明润燥饮治疗原发性干燥综合征需要按疗程治疗。

(3)中医证候尼莫地平疗效评价

按尼莫地平法评估中医证候有效率，不管是中医证候整体有效率，还是中医证候主要症状、次要症状总有效率，都与随时间的延长呈正相关，经卡方检验，不同评价时点的疗效有显著差异(p<0.001)。中医证候积分改善情况与尼莫地平疗效评价都是基于对《干燥综合征中医症候评分量表》的分析，故两种评价方法具有一致性。本研究结果表明：

1)润燥饮治疗pSS效果较好，疗效与服药时间呈正相关；

2)规律服药一疗程后，疗效可较稳定，这对于控制病情，缓解患者症状具有重要意义。

3)本研究为“益气生津”法从脾论治干燥综合征提供了有利支持，并且对于探讨pSS的长期治疗案提供了新的可供采用的模式

(4)西医相关疗效指标

经治疗后ESR、CRP、血清IgA、IgG、IgM、IgE、RF均有一定水平的下降(p<0.05)，血清C3、C4、CH50治疗后无明显变化(p>0.05)。润燥饮具有一定免疫调节能力，能够改善患者的疾病活动指标。

6.2安全性指标

本次研究38例受试者全部在入组时和研究结束时进行血、尿、便常规和肝肾功能(AST、ALT、BUN、Cr)和心电图检测。治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能、心电图均在正常范围，无肝肾功能受损不良事件发生。治疗过程中受试者基本生命体征平稳，经统计学分析各项指标在治疗前后无明显变化(p>0.05)，这说明润燥饮治疗pSS是安全可靠的，可以长时间服用无安全性担忧。

具体实施方式

实施例1：

按照常规方法制备成水煎剂。

实施例2：

按照常规方法制备成丸剂。

实施例3：

按照常规方法制备成胶囊剂。

实施例4：

按照常规方法制备成颗粒剂。

Claims (6)

1.一种具有原发性干燥综合征作用的药物，其特征在于所述药物的原料药组成为：

2.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的原料药组成为：

3.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的原料药组成为：

4.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的原料药组成为：

5.如权利要求1-4任一所述的药物，其特征在于所述药物用常规方法制成药学上可接受的剂型，包括口服剂型和注射剂型。

6.如权利要求5所述的药物，其特征在于所述口服剂型为胶囊剂，口服液体制剂，丸剂。