CN102451428A - 可用于治疗类风湿关节炎的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗类风湿关节炎的中药组合物，其特征在于土茯苓、金银花、赤芍、丹参、苍术、黄柏、生薏苡仁、萆薢、青风藤、莪术、生黄芪、蜈蚣与蜂房的组合，其制备方法及其用于制备类风湿关节炎的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及土茯苓、金银花、赤芍、丹参、苍术、黄柏、生薏苡仁、萆薢、青风藤、莪术、生黄芪、蜈蚣与蜂房的中药组合物，可用于制备治疗类风湿关节炎的药物。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是以关节滑膜慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，该病致残性高，发病2年内即可出现不可逆转的骨关节破坏，患者血清中可出现多种炎性细胞因子及自身抗体[Gabriel SE.The epidemiology of rheumatoid arthritis.RheumDis Clin North Am，2001，27：269.Miossec P.An update on thecytokine network in rheumatoid arthritis.Currop Rheumatol，2004，16(3)：218]。其确切病因与发病机制至今不明。我国北方患病率为0.34％，南方患病率为0.32％[张乃峥，Wigley R，曾庆馀，等.关于某些风湿性疾病在中国流行情况的调查.中华内科杂志，1995，34(2)：79-81]，严重危害着我国人民的健康和生存质量。有关该病的流行病学及治疗学研究已日益受到国内外重视。
在机制方面，研究热点仍是滑膜炎症、软骨及骨质的破坏[Kollias G，Sfikakis PP：TNF Pathophysiology.Molecular and CellularMechanisms.Curr Dir Autoimmun.2010，11：135-144]。通过上述的机制研究，拟寻找能真正控制滑膜炎症、阻止软骨和骨质破坏的所谓“控制疾病的抗风湿治疗(disease controlling antirheumatic therapies，DCARTS)”方法。
对于该病的治疗，西医临床上常用的仍是非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和缓解疾病的抗 风湿性药物(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)，提倡早期治疗、联合用药。其中DMARDs仍以甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)为国内外公认的首选和基础药物[Rheumatology News，2009，8；李秀，张凤山.循证医学与类风湿关节炎的治疗.中华实用中西医杂志，2005，18(1)：44-45.]。大量临床实践证明，早期和强化治疗可长期控制和缓解病情，降低死亡率和致残率[Yazici Y，Shi N，John A.Utilization of biologic agents in rheumatoid arthritis in theUnited States：analysis of prescribing patterns in 16，752 newlydiagnosed patients and patients new to biologic therapy.Bull NYUHosp Jt Dis，2008，66(2)：77-85]，但是尚不能完全阻止RA骨病变的进展[Calguneri M，Pay S，Caliskaner Z，et al.Combination therapyversus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoidarthritis.Clin Exp Rheumatol，1999，17：699-704；Boers M，Verhoeven AC，Markusse HM，et al.Randomised comparison ofcombined step-down prednisolone，methotrexate andsulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoidarthritis.Lancet，1997，350：309-318]，且有许多患者治疗反应差，长期维持高的疾病活动度。
目前ACR和欧洲抗风湿联盟(EULAR)的指南中推荐TNF-α拮抗剂主要适用于传统DMARDs治疗反应差的RA患者，生物制剂的使用在进一步控制病情进展、达到病情缓解或最小的疾病活动度方面带来了希望。一系列针对参与免疫炎症反应的重要致炎因子的生物制剂发展迅速，以期靶向性地阻断疾病的发生和发展进程。研究表明这些生物制剂除能迅速减轻滑膜炎证外，对骨侵蚀也具有一定作用，可减慢RA骨破坏进展[Bresnihan B，Alvaro-Gracia JM，Cobby M，et al.Treatment ofrheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1receptor antagonist.Arthritis Rheum 1998，41：2196 204；DonahueKE，Gartlehner G，Jonas DE，et al.Systematic review：comparativeeffectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis.Ann InternMed，2008，148(2)：124-134；Alonso-Ruiz A，Pijoan JI，AnsuateguiE，et al.Tumor necrosisfactor alpha drugs in rheumatoid arthritis：systematic review andmetaanalysis of efficacy and safety.BMC Musculoskelet Disord，2008，9：52.]。但是有研究表明，TNF-α拮抗剂治疗RA 14.5个月只有29.9％患者达到EULAR病情缓解标准[Atzeni F，Antivalle M，Pallavicini FB，et al.Predicting response to anti-TNF treatmentin rheumatoid arthritis patients.Autoimmun Rev，2009，8(5)：431-437.]，这些与随机双盲临床试验结果类似[Sfriso P，Salaffi F，Montecucco CM，et al.MonitorNet：the Italian multi-centreobservational study aimed at estimating the risk/benefit profileof biologic agents in real-world rheumatologypractice.Reumatismo，2009，61(2)：132-139.]，说明长期使用TNF-α拮抗剂只有少数患者达到理想的病情缓解。同时生物制剂价格昂贵，并存在恶性肿瘤、严重感染的风险，这些问题限制了生物制剂的临床应用。故迄今为止，实际上仍没有一个安全性高、可真正阻止类风湿关节炎骨质侵袭及关节破坏的“DMARDs”。
中医采用辨证施治的方针，近年来开发了一些治疗类风湿关节炎的药物。这些中药组合物一般都是处方药，使用时一般都需医生根据患者的实际情况对药物组合物的成分进行取舍。尽管也有中成药，但因为其成分多，制备复杂，因此在实际使用过程中还不是非常方便。因中药毒副作用低而越来越受到患者的欢迎。
本发明的一个发明目的是提供一种新的治疗类风湿关节炎的中药组合物。
本发明的另一个发明目的是提供一种制备本发明中药组合物的方法。
本发明的另一个发明目的是提供一种本发明方法所制备的中药混合物或中药提取物。
本发明的另一个发明目的是提供一种本发明中药混合物或中药提取物的用途，用于制备治疗类风湿关节炎的药物。
本发明的另一个发明目的是提供一种治疗类风湿关节炎的药物，以本发明中药混合物或中药组合物作为有效成分。
本发明的另一个发明目的是提供一种治疗类风湿关节炎的药物，以本发明中药混合物或中药组合物和任选的治疗类风湿关节炎的西药一起作为有效成分。
发明内容
鉴于上述，申请人进行了广泛深入的研究，结果发现，土茯苓、金银花、赤芍、丹参、苍术、黄柏、生薏苡仁、萆薢、青风藤、莪术、生黄芪、蜈蚣与蜂房的本发明中药组合物具有治疗类风湿关节炎的活性。
具体实施方式
本发明实施方式和实施例中所述的中药组合物各组分的量以重量“克”表示。其中所述各组分和含量为一日服用剂量。各组分的量可以相同的比例放大数倍，供多日服用。
在一种实施方式中，提供本发明中药组合物，其特征在于土茯苓15-45克、金银花15-45克、赤芍10-20克、丹参10-20克、苍术10-20克、黄柏5-15克、生薏苡仁15-45克、萆薢10-20克、青风藤10-45克、莪术5-15克、生黄芪15-45克、蜈蚣1-4条、蜂房3-8克。
在进一步的实施方式1中，提供本发明中药组合物，其特征在于土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤30克、莪术10克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克。
在进一步的实施方式2中，提供本发明中药组合物，其特征在于土茯苓15克、金银花45克、赤芍15克、丹参20克、苍术12克、黄柏10克、生薏苡仁30克、萆薢18克、青风藤20克、莪术5克、生黄芪40克、蜈蚣3条、蜂房7克。
在进一步的实施方式3中，提供本发明中药组合物，其特征在于土茯苓45克、金银花15克、赤芍18克、丹参10克、苍术18克、黄柏15克、生薏苡仁15克、萆薢12克、青风藤40克、莪术15克、生黄芪35克、蜈蚣2条、蜂房4克。
在进一步的实施方式4中，提供本发明中药组合物，其特征在于土茯苓25克、金银花35克、赤芍12克、丹参14克、苍术20克、黄柏5克、生薏苡仁40克、萆薢10克、青风藤16克、莪术12克、生黄芪45克、蜈蚣1条、蜂房8克。
在进一步的实施方式5中，提供本发明中药组合物，其特征在于土茯苓32克、金银花28克、赤芍10克、丹参18克、苍术16克、黄柏8克、生薏苡仁45克、萆薢20克、青风藤32克、莪术8克、生黄芪15克、蜈蚣4条、蜂房3克。
在进一步优选的实施方式中，提供本发明中药组合物，其特征在于上述实施方式1-5任一中药组合物与生石膏30克和知母12克组合。
在进一步优选的实施方式中，提供本发明中药组合物，其特征在于上述实施方式1-5任一中药组合物与桑枝15克组合。
在进一步优选的实施方式中，提供本发明中药组合物，其特征在于上述实施方式1-5任一中药组合物与络石藤15克组合。
上述中药组合物可用于治疗类风湿关节炎。
随证加减：发热加生石膏30g、知母12g；上肢关节疼痛加桑枝15g；下肢关节疼痛加络石藤15g。
在另外一种实施方式中，提供制备本发明中药组合物的方法，其特征在于：
(1)直接混合各中药原料，得到中药混合物；可选地，和
(2)用水和/或醇提取上述(1)所得混合物，得到中药提取物。
在进一步的实施方式中，提供本发明方法所制备的中药混合物或中药提取物。
在另外一种实施方式中，提供本发明中药混合物或中药提取物的用 途，用于制备治疗类风湿关节炎的药物。
在进一步的实施方式中，提供治疗类风湿关节炎的药物，以本发明中药混合物或中药组合物作为有效成分。
在另外一种实施方式中，提供治疗类风湿关节炎的药物，以本发明中药混合物或中药组合物和任选的治疗类风湿关节炎的西药一起作为有效成分。
治疗类风湿关节炎的西药是本领域技术人员公知的，代表性的例子包括非甾体抗炎止痛药如乙酰水杨酸盐类包括阿司匹林，非乙酰基水杨酸盐类包括水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳(二氟苯水杨酸)、双水杨酸酯，非水杨酸盐类包括布洛芬、吲哚美辛(消炎痛)、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮(萘普酮)、吡罗昔康(炎痛喜康)、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等等，和/或糖皮质激素如强的松、氢化可的松、地塞米松等等，和/或免疫抑制剂如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶等等。
利用下列实验方法可以证明本发明组合物治疗类风湿关节炎的能力。
1.研究目的
本研究的目的是评价清热活血法治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效，包括疾病疗效、安全性、生存质量及关节放射学评价。
2.临床资料
2.1病例来源
2007年7月至2009年5月中国中医科学院广安门医院、首都医科大学附属北京中医医院、北京顺天德中医医院、北京大学医学部附属人民医院、协和医院、卫生部中日友好医院就诊的活动期RA患者。
2.2诊断方法
2.2.1西医诊断标准
参照美国风湿病协会(ARA)1987年修订的类风湿关节炎分类标准：
①晨僵至少1小时(≥6周)
②3个或3个以上关节肿(≥6周)
③腕、掌指关节或近端指间关节肿(≥6周)
④对称性关节炎(≥6周)
⑤皮下结节
⑥手X线改变
⑦类风湿因子阳性(滴度＞1∶32)
有上述七项中四项者即可诊断为类风湿关节炎。
2.2.2关节功能分级标准
参照美国风湿病协会(ARA)1987修订的标准：
I：日常活动不受限。
II：分期标准有中等强度的关节活动受限，但能满足日常活动需要。
III：关节有明显活动受限，患者不能从事大多数职业或不能很好照料自己。
IV：丧失活动能力或被迫卧床或只能坐在轮椅上。
2.2.3病情进展分类(X线分期标准)
参照美国风湿病协会(ARA)1987年修订的标准：
I期：正常或关节端骨质疏松。
II期：关节端骨质疏松、偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改变。
III期：明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙狭窄，关节半脱位畸形。
IV期：除II、III期改变外，并有纤维性或骨性强直。
2.2.4RA的病情活动标准
2.2.4.1疾病活动性判断：
参照美国风湿病学会(ARA)，类风湿关节炎治疗指南(2002年版)。
同时满足下面3条：
①具有≥6个关节肿胀；
②具有≥6个关节压痛；
③符合下面3条中任意2条：
a.晨僵持续时间＞45min；
b.血沉(ESR)＞28mm/h；
c.C-反应蛋白(CRP)正常上限1.5倍。
2.2.3中医诊断标准
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002版)制订的类风湿关节炎证候辨证标准：
湿热瘀阻证：关节肿痛而热，或疼痛夜甚，关节屈伸不利，皮下硬结，关节局部肤色晦暗，舌质暗红，或有瘀斑或瘀点，苔黄，脉弦滑。
2.3病例纳入标准
2.3.1符合西医诊断和中医湿热瘀阻证候诊断标准的RA患者；
2.3.2RA处于活动期；
2.3.3关节功能分级为I、II、III级；
2.3.4年龄在18-65岁。
2.3.5本研究前至少1月内未使用糖皮质激素、来氟米特、氯喹、柳氮磺吡啶、环磷酰胺、青霉胺等免疫抑制剂，以及未使用雷公藤制剂的患者。
2.4病例排除标准
2.4.1不符合西医诊断及中医证候诊断标准的患者；
2.4.2关节功能分级为IV级的患者；
2.4.3年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女；
2.4.4合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；
2.4.5重叠其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的骨关节炎等者。
2.5病例脱落标准
2.5.1脱落的定义
所有筛选合格进入试验的患者，均有权利随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成6个月临床试验观察者，均为脱落病例。
2.5.2脱落病例的处理
当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，填写治疗随访记录表，尽可能记录最后一次用药时间。对因不良反应而脱落，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在临床病例观察表(CaseReportForm，CRF)中。
2.5.3脱落的主要原因
对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中注明以下其中的一个脱落原因：
a.不良事件(需要填写不良事件表)
b.缺乏疗效
c.违背试验方案(包括依从性差者)
d.失访(包括患者自行退出)
e.患者撤回知情同意书
f.其他原因
3.研究方法
3.1试验设计
本研究采用随机对照研究和队列研究相结合的多中心试验设计。由申请人-中国中医科学院广安门医院牵头，各分中心为首都医科大学附属北京中医医院、北京顺天德中医医院、北京大学医学部附属人民医院、协和医院、卫生部中日友好医院。
将中医医院就诊的合格受试者随机分为中药组和中西药组，按试验规定的干预措施治疗；将西医院就诊的合格受试者作为对照，进行队列研究，予甲氨蝶呤7.5mg至15mg 1/周，3个月后，如患者病情不缓解或加重，需调整治疗方案，则按脱落处理。
广安门医院接受随机化分组治疗达6个月的受试者进行随访，对研究结束后继续治疗达到1年、且具备合格X光片(时点准确、图像条件可评估)的病例进行X光片评价，以Sharp/van der Heijde方法对其疗前和12个月的双手X光片进行评分。
3.1.1随机序列的生成
采用分层区组随机化方法。分别按中心进行分层，选取合适段长。借助SAS统计软件PROC PLAN过程语句，给定种子数，分别产生受试者所接受处理(中药药和中西药组)的随机安排(即随机编码表)。
3.1.2随机方案的隐藏
根据随机编码表，由广安门医院制成随机分配卡，加信封密封，信封序号与卡片序号相同。合格受试者进入试验时，按其进入的先后次序，拆开号码相同的信封，按信封内卡片规定的用药进行治疗。各中心负责受试者入组工作的临床研究人员对随机方案并不知情。
3.1.3疗效指标盲的评价
临床试验过程中，由经过培训的博士和硕士研究生组成评价小组，对复诊的受试者进行疗效指标的评价，完成CRF表的填写工作。评价小组对受试者的干预措施并不知情。
放射学评价中，由两名放射科医生(读片者)组成工作小组。读片评估具体过程为：先由高年资放射学医生依据Sharp评分系统对读片者进行培训，反复进行后检验读片者与高年资放射学医生评分结果的相关性以及两名读片者评估结果的相关性，以保证所评分数的一致性。此后，对读片者隐去时间先后顺序、临床及其他图像数据，读片者独立阅片评估。
3.1.4第三方数据统计
临床试验的数据收集整理完毕后，由第三方进行数据的统计工作。统计工作小组对组别所对应的干预措施并不知情。
3.2试验分组
将143例活动期RA患者通过简单随机法分为中药组72例，中西药 组71例；甲氨蝶呤组属队列研究，入组70例，共213例。
3.3治疗方案
3.3.1试验用药
3.3.1.1试验用中药
清热活血方：土茯苓30克、金银花30克、苍术15克、黄柏10克、赤芍15克、丹参15克、生薏苡仁20克、莪术10克、萆薢15克、青风藤30克、生黄芪30克、蜈蚣2条、露蜂房5克。
随证加减：发热加生石膏30g、知母12g；上肢关节疼痛加桑枝15g；下肢关节疼痛加络石藤15g。
3.3.1.2试验用西药
甲氨蝶呤片(methotrexate，MTX)：规格2.5mg×100片/瓶；生产厂家：上海信谊药业有限公司，国药准字H31020644；双氯芬酸钠肠溶片(扶他林)：25mg×30片；生产厂家：北京诺华制药有限公司，国药准字H11021640。
3.3.2治疗方法
中药组：清热活血方，每次200ml，每日2次。
中西药组：清热活血方+MTX，清热活血方：每次200ml，每日2次。随证加减同中药组；MTX：每次10mg，每周1次。
甲氨蝶呤组：MTX：每次10-15mg，每周1次。
上述三组如关节疼痛不缓解，可合并服用双氯芬酸钠肠溶片(扶他林)25-50mg，每日3次，如关节疼痛时有加重，可间断服用双氯芬酸钠肠溶片(扶他林)，每次25-50mg。
3.3.3疗程：6个月。
3.4评价时间点
分别在用药第0、1、3、6个月时评价疾病疗效指标、疾病活动指标(活动期转为活动期患者例数)、疗效性指标共评估4次。治疗结束 时(6个月)观测安全性指标：血、尿常规、肝肾功能。
3.5疗效及安全性评价方法
3.5.1一般项目：姓名、性别、年龄、病程、病史、合并疾病及用药情况等。
3.5.2疗效性观测项目
3.5.2.1主要疗效指标——疾病活动度评分(DAS28)
3.5.2.2次要疗效指标
3.5.2.2.1疾病疗效指标(ACR标准)
3.5.2.2.2中医证候疗效
3.5.2.2.3健康状况评估问卷(HAQ)
3.5.2.3其他指标
3.5.2.3.1单项症状/体征的疗效分析：关节压痛数、关节肿胀数(双侧近端指间、掌指、腕、肘、肩、膝关节，计28个关节)、患者对疼痛的评价(疼痛VAS评分)、疲乏VAS评分、晨僵时间、关节功能；
3.5.2.3.2实验室指标的疗效分析：血沉(ESR)(魏氏法)、C反应蛋白(CRP)(免疫比浊法)；
3.5.3安全性评价
血、尿常规、肝功能(ALT、AST)、肾功能(Cr、BUN)。
3.5.4疗效评定标准
3.5.4.1美国风湿病学会(ACR)推荐的RA病情改善的ACR标准：
ACR20：(1)触痛关节数减少≥20％；(2)肿胀关节数减少≥20％；(3)以下五条中三条好转≥20％：①患者对疼痛的评估；②患者对疾病活动的整体评估；③医生对疾病活动的整体评估；④患者对活动能力的自我评估(健康评估问卷HAQ)；⑤急性时相反应物(ESR或CRP)。
ACR50：(1)触痛关节数减少≥50％；(2)肿胀关节数减少≥50％；(3)以下五条中三条好转≥50％：①患者对疼痛的评估；②患者对疾病活动的整体评估；③医生对疾病活动的整体评估；④患者对活动能力的自我评估(健康评估问卷HAQ)；⑤急性时相反应物(ESR或CRP)。
ACR70：(1)触痛关节数减少≥70％。(2)肿胀关节数减少≥70％；(3)以下五条中三条好转≥70％：①患者对疼痛的评估；②患者对疾病活动的整体评估；③医生对疾病活动的整体评估；④患者对活动能力的自我评估(健康评估问卷HAQ)；⑤急性时相反应物(ESR或CRP)。
3.5.4.2欧洲风湿病防治联合会(EULAR)制定的RA疾病活动度标准：
28个关节的平均疾病活性评分DAS28(Fransen J，van Riel PL.Fransen J，van Riel PL.The Disease Activity Score and the EULARresponse criteria.Clin Exp Rheumatol.2005，23(5Suppl 39)：S93-9.)：
DAS28(4)＝0.56*sqrt(t28)+0.28*sqrt(sw28)+0.70*Ln(ESR)+0.014*GH
DAS28(3)＝1.08*[0.56*sqrt(t28)+0.28*sqrt(sw28)+0.70*Ln(ESR)]+0.16
t28：28个关节中的疼痛关节个数；sw28：28个关节中的肿胀关节个数；ESR：血沉；GH：患者对疾病活动的整天评估(VAS评分，单位100mm)；28个关节包括：双手近端指间关节共10个、双手掌指关节共10个、双腕关节2个、双肘关节2个、双肩关节2个、双膝关节2个，共计28个关节。
结果判定：病情高活动度：≥5.1；病情低活动度：＜3.2；病情缓解：＜2.6。
3.5.4.3患者生存质量评价方法(HAQ指数)：
采用美国风湿病学会推荐的健康调查量表(美国健康评定调查提问 HAQ)。此量表分为生理功能(PF)、躯体疼痛(BP)、总体健康(GH)、活力(VT)、社会功能(SF)与心理情绪评定共计24个条目。每个条目按0、1、2、3分分别评分。
采用面对面访谈形式，由调查者按上述调查内容提问，请受试者回答，并由调查者一记录。按最后题值计算原始分数，但由于每个维度所包含的条目数不同，不利于比较，必须对原始数据进行重新评分。分值的高低直接反映健康状况的好坏，分值越高，健康状况越差。
3.6随访
广安门医院接受随机化分组治疗达6个月的受试者进行随访，对研究结束后继续治疗达到1年、且具备合格X光片(时点准确、图像条件可评估)的病例进行X光片评价。以西门子AXI OM Aristos-FD成像系统拍摄后前位双手X线片。评估方法根据van der Heijde修订的Sharp评分系统(Desiree M.F.M.van der Heijde.Plain X-rays inrheumatoid arthritis：overview of scoring methods，theirreliability and applicability.Baillikre′s ClinicalRheumatology 1996；10：435-53.)，由两名医生分别或共同完成。对双手30个区域进行关节间隙评分(分数范围0-120分)，32个区域进行骨侵蚀评分(分数范围0-160)。
3.7数据管理
3.7.1临床观察者应根据受试者情况及时并如实地进行观察记录，完整、准确、清晰地填写临床病例观察表(Case Report Form，CRF)。
3.7.2建立临床研究数据库，采用双录入方法，用Epidate3.0软件将CRF表中数据完整、准确、真实地录入计算机数据库，并对数据的逻辑合理性进行检查。
3.8统计方法
3.8.1采用SPSS13.0统计分析软件。计量资料以均数±标准差
表示，以t检验和方差分析进行显著性检验；计数资料以卡方检验或秩和检验进行显著性检验。
3.8.2依从性分析：两组总脱落率和由于不良事件而脱落率的比较将采用卡方检验。
3.8.3所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05将被认为所检验的差别有统计意义。
4.研究结果
本临床研究按计划共入组了213例受试者，中药组72例，中西药组71例，队列研究的甲氨蝶呤组70例。
中药组及甲氨蝶呤组分别剔除1例非活动期病例，中药组、中西药组、甲氨蝶呤组分别有71例，71例，69例进入FAS集，分别有66例、63例、38例进入PP集。其中，中药组脱落5例，中西药组脱落8例，甲氨蝶呤组脱落31例。详见表1。
表1各中心受试者分布情况
注：1广安门医院，2北京中医院，3.顺天德中医院，4北京协和医院，5中日友好医院，6北京大学人民医院。
4.1基线比较
FAS数据集显示，三组在年龄、性别、病程方面通过统计学分析无统计学显著性意义(P＞0.05)，说明三组入组时基线是一致的。见表2。
PP数据集显示，中药组和中西药组在年龄、性别方面通过统计学分 析无统计学显著性意义(P＞0.05)，在病程方面三组比较有统计学显著性意义(P＝0.049)，中药组与中西药组比较无统计学差异(P＞0.05)，中药组和中西药组与甲氨蝶呤组比较均有统计学差异(P＜0.05)，甲氨蝶呤组受试者病程较短(P＜0.05)。见表3。
表2患者一般情况表(FAS)
表3患者一般情况表(PP)
4.2疗效指标比较
主要疗效指标：疾病活动度评分(DAS28-3)
FAS和PP数据集结果均显示，治疗前，DAS28-3评分均值提示三组均处于病情高活动度，三组比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，中药组与中西药组比较无统计学差异(P＞0.05)，中药组和中西药组与甲氨蝶呤组比较均有统计学差异(P＜0.05)；治疗1个月后，中药组与中西药组比较无统计学差异(P＞0.05)；治疗3个月后，三组比较有统计学 显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组比较无统计学差异(P＞0.05)，中药组和中西药组与甲氨蝶呤组比较均有统计学差异(P＜0.05)，中药组和中西药组的DAS28-3的均值高于甲氨蝶呤组；治疗6个月后，三组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。各组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)。(详见表4、6)
治疗1个月及3个月后，FAS和PP数据集结果均显示，DAS28-3下降的均值组间比较无统计学差异(P＞0.05)；治疗6个月后，三组DAS28-3下降的均值组间差异有统计学显著性意义(P＜0.05)，FAS数据集中，DAS28-3下降的均值中药组、中西药组、甲氨蝶呤组分别为1.91、1.97、1.29，PP数据集中，DAS28-3下降的均值三组分别为2.05、2.19、1.43，通过两两比较，中药组与中西药组比较无统计学差异(P＞0.05)，中药组和中西药组与甲氨蝶呤组比较均有统计学差异(P＜0.05)。(详见表5、7)
次要疗效指标：
ACR20/50/70达标率，FAS和PP数据集结果均显示，治疗1个月后，中药组和中西药组ACR20/50/70达标率比较无统计学差异(P＞0.05)；治疗3个月后，中药组和中西药组ACR20/50/70达标率比较有统计学差异(P＜0.05)，FAS数据集中，ACR20达标率中西药组(38.24％)较中药组为高(34.29％)，ACR50达标率中西药组(23.53％)较中药组为高(11.43％)，ACR70达标率中西药组(7.35％)较中药组为高(5.71％)，PP数据集中，ACR20达标率中西药组(41.27％)较中药组为高(36.36％)，ACR50达标率中西药组(23.81％)较中药组为高(12.12％)，ACR70达标率中西药组(7.94％)较中药组为高(6.06％)；治疗6个月后，中药组和中西药组ACR20/50/70达标率比较无统计学差异(P＞0.05)。(详见表8-13)
中医证候疗效，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前、治疗1个月、3个月及6个月后，中药组和中西药组的均值组间比较均无统计学显著性意义(P＞0.05)(详见表14-19)。同时中医证候总分方面，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前、治疗1个月、3个月及治疗6个月后， 两组的均值和中医证候总分下降的均值的组间比较均无统计学显著性意义(P＞0.05)；两组组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)。(详见表20-23)
生活质量评价(HAQ评分)，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前、治疗1个月及3个月后，中药组和中西药组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，中药组HAQ评分均高于中西药组，治疗6个月后，中药组和中西药组的均值组间比较均无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗1个月、3个月及6个月后，HAQ评分较之疗前下降的均值两组组间比较均无统计学差异(P＞0.05)；两组组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)(详见表24-27)
其他指标
主要症状/体征指标
关节压痛数，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前及6个月后，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组关节压痛数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组关节压痛数均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)，说明中药组和中西药组受试者关节压痛数多于甲氨蝶呤组；治疗1个月后，中药组和中西药组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗3个月后，三组组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，FAS数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组关节压痛数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组关节压痛数均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)；PP数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组、中西药组与甲氨蝶呤组关节压痛数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组关节压痛数均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)。三组组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)。治疗1个月后，关节压痛数较之疗前下降的均值中药组与中西药组比较均无统计学差异(P＞0.05)；治疗3个月后，关节压痛数较之疗前下降的均值三组比较亦均无统计学差异(P＞0.05)；治疗6个月后，关节压痛数较之疗前下降的均值三组组间比较均有统计学差异(P＜0.05)，通过两两比较，中 药组与中西药组关节压痛数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组关节压痛数均值较之甲氨蝶呤组为高(＜0.05)。(详见表28-31)
关节肿胀数，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组关节肿胀数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组关节肿胀数均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)，说明中药组和中西药组受试者关节肿胀数多于甲氨蝶呤组；治疗1个月后，中药组和中西药组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗3个月后，三组组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，FAS数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组关节肿胀数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组关节肿胀数均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)；PP数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组、中西药组与甲氨蝶呤组关节肿胀数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组关节肿胀数均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)。治疗6个月后，三组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。三组组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)。治疗1个月后，关节肿胀数较之疗前下降的均值中药组与中西药组比较均无统计学差异(P＞0.05)；治疗3个月及6个月后，关节肿胀数较之疗前下降的均值三组比较均有统计学差异(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组关节肿胀数无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组关节肿胀数均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)。(详见表32-35)
患者对疼痛的评价(疼痛VAS评分)，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前中药组、中西药组和甲氨蝶呤组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组疼痛VAS评分无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组疼痛VAS评分均值较之甲氨蝶呤组为高，说明中药组和中西药组受试者关节疼痛重于甲氨蝶呤组；治疗1个月、3个月及6个月后，三组的均值组间比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。三组组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著 性意义(P＜0.05)。治疗1个月后，疼痛VAS评分较之疗前下降的均值中药组与中西药组比较均无统计学差异(P＞0.05)；治疗6个月后，疼痛VAS评分较之疗前下降的均值三组组间比较均有统计学差异(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组疼痛VAS评分无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组疼痛VAS评分均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)。治疗3个月后，疼痛VAS评分较之疗前下降的均值三组组间比较均有统计学差异(P＜0.05)，FAS数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组疼痛VAS评分无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组疼痛VAS评分均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)；PP数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组、中药组与甲氨蝶呤组疼痛VAS评分无统计学显著性意义(P＞0.05)，中西药组疼痛VAS评分均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)。(详见表36-39)
患者对疲乏VAS评分，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组疲乏VAS评分无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组疲乏VAS评分均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)，说明中药组和中西药组受试者疲乏VAS评分高于甲氨蝶呤组；治疗1个月后，中药组和中西药组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗3个月后，三组组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，FAS数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组疲乏VAS评分无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组疲乏VAS评分均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)；PP数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组、中西药组与甲氨蝶呤组疲乏VAS评分无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组疲乏VAS评分较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)。治疗6个月后，三组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。三组组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)。治疗1个月后，疲乏VAS评分较之疗前下降的均值中药组与中西药组比较均无统计学差异(P＞0.05)；治疗3个月后，疲乏VAS评分较之疗前下降的均值三组比较有统计学差异(P＜0.05)，FAS数据集中，通过两两比较，中药组 与中西药组疲乏VAS评分较之疗前下降的均值无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组疲乏VAS评分较之疗前下降的均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)；PP数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组、中药组与甲氨蝶呤组疲乏VAS评分较之疗前下降的均值无统计学显著性意义(P＞0.05)，中西药组疲乏VAS评分较之疗前下降的均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)；治疗6个月后，疲乏VAS评分较之疗前下降的均值三组比较均有统计学差异(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组疲乏VAS评分较之疗前下降的均值无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组疲乏VAS评分较之疗前下降的均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)。(详见表40-43)
晨僵时间，治疗前，FAS数据集结果显示，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组晨僵时间无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组晨僵时间均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)，说明中药组和中西药组晨僵时间长于甲氨蝶呤组；而PP数据集结果显示，三组的均值组间比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗1个月后，FAS和PP数据集结果均显示，中药组和中西药组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗3个月及6个月后，FAS和PP数据集结果均显示，三组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。三组组内治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)。治疗1个月后，晨僵时间较之疗前下降的均值中药组与中西药组比较均无统计学差异(P＞0.05)；治疗3个月后，晨僵时间较之疗前下降的均值三组比较有统计学差异(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组晨僵时间较之疗前下降的均值无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组晨僵时间较之疗前下降的均值长于甲氨蝶呤组(P＜0.05)；治疗6个月后，晨僵时间较之疗前下降的均值三组比较有统计学差异(P＜0.05)，FAS数据集中，通过两两比较，中药组与中西药组晨僵时间较之疗前下降的均值无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组晨僵时间较之疗前下降的均值高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)，PP数据集中，通过两两比较，中 药组与中西药组、中药组与甲氨蝶呤组晨僵时间较之疗前下降的均值无统计学显著性意义(P＞0.05)，中西药组晨僵时间较之疗前下降的均值长于甲氨蝶呤组(P＜0.05)。(详见表44-47)
关节功能，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组和中西药组与甲氨蝶呤组有统计学显著性意义(P＜0.05)，中药组和中西药组关节功能较甲氨蝶呤组为差。治疗1个月后，中药组和中西药组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗3个月及6个月后，三组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。FAS数据集中，中西药组治疗1个月后，关节功能较之疗前即开始出现明显改善(P＜0.05)，中药组和甲氨蝶呤组治疗3个月后，关节功能较之疗前开始出现明显改善(P＜0.05)；PP数据集中，中西药组治疗1个月后，关节功能较之疗前即开始出现明显改善(P＜0.05)，中药组治疗3个月后，关节功能较之疗前开始出现明显改善(P＜0.05)，甲氨蝶呤组治疗6个月后，关节功能较之疗前开始出现明显改善(P＜0.05)。说明在改善关节功能方面，中西药组起效较快，中药组次之，甲氨蝶呤组最慢。(详见表48-53)
实验室指标
血沉(ESR)，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组ESR无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组ESR均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)，说明中药组和中西药组ESR高于甲氨蝶呤组。治疗1个月后，中药组和中西药组ESR均值较之疗前均有所上升(P＞0.05)，组间比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗3个月及6个月后，中药组和中西药组ESR均值较之疗前开始有所下降(P＜0.05)，三组组间比较无统计学显著性意义(P＞0.05)，三组组内治疗前后比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)。治疗6个月后，FAS数据集中，三组ESR较之疗前下降的均值比较有统计学差异(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组 无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组和中西药组ESR较之疗前下降的均值高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)，而PP数据集中，三组比较无统计学差异(P＞0.05)。(详见表54-57)
C-反应蛋白(CRP)，FAS和PP数据集结果均显示，治疗前，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组的均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组CRP无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组CRP均值较之甲氨蝶呤组为高(P＜0.05)，说明中药组和中西药组疗前CRP水平高于甲氨蝶呤组。治疗1个月后，中西药组较之疗前CRP下降有统计学显著性意义(P＜0.05)，FAS数据集显示，中药组和中西药组CRP均值组间比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，中药组CRP均值较之中西药组为高(P＜0.05)；PP数据集显示，两组CRP无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗3个月后，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组CRP均值较之疗前都有下降(P＜0.05)，三组组间比较有统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组与中西药组无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组和中西药组CRP水平高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)。治疗6个月后，三组组间比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗1个月后，中药组和中西药组CRP较之疗前下降的均值比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，中西药组CRP下降幅度高于中药组；治疗3个月后，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组CRP较之疗前下降的均值比较无统计学显著性意义(P＞0.05)；治疗6个月后，FAS数据集中，三组CRP较之疗前下降的均值比较有统计学差异(P＜0.05)，通过两两比较，中药组与中西药组、中药组与甲氨蝶呤组无统计学显著性意义(P＞0.05)，中西药组CRP较之疗前下降的均值高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)，而PP数据集中，三组比较无统计学差异(P＞0.05)，说明中药+甲氨蝶呤的联合方案在降低CRP方面疗效明显优于纯中药及单独应用甲氨蝶呤方案。(详见表58-61)
4.2.1主要疗效指标——疾病活动度评分(DAS28-3)
表4三组DAS28-3评分比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
组间比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表5三组DAS28-3评分与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
组间比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表6三组DAS28-3评分比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
组间比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表7三组DAS28-3评分与基线差值的比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
组间比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
4.2.2次要疗效指标
4.2.2.1ACR疗效分析
表8治疗1个月后ACR20、50、70达标者分布情况(FAS)(例(％))
注：统计方法采用秩和检验。
表9治疗3个月后ACR20、50、70达标者分布情况(FAS)(例(％))
注：统计方法采用秩和检验。
表10治疗6个月后ACR20、50、70达标者分布情况(FAS)(例(％))
注：统计方法采用秩和检验。
表11治疗1个月后ACR20、50、70达标者分布情况(PP)(例(％))
注：统计方法采用秩和检验。
表12治疗3个月后ACR20、50、70达标者分布情况(PP)(例(％))
注：统计方法采用秩和检验。
表13治疗6个月后ACR20、50、70达标者分布情况(PP)(例(％))
注：统计方法采用秩和检验。
4.2.2.2中医证候疗效
4.2.2.2.1中医证候疗效比较
表14治疗1个月后中医证候疗效比较(FAS)
注：统计方法采用秩和检验。
表15治疗3个月后中医证候疗效比较(FAS)
注：统计方法采用秩和检验。
表16治疗6个月后中医证候疗效比较(FAS)
注：统计方法采用秩和检验。
表17治疗1个月后中医证候疗效比较(PP)
注：统计方法采用秩和检验。
表18治疗3个月后中医证候疗效比较(PP)
注：统计方法采用秩和检验。
表19治疗6个月后中医证候疗效比较(PP)
注：统计方法采用秩和检验。
4.2.2.2.2中医证候评分情况
表20两组中医证候总分情况(FAS)
注：统计方法采用t检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表21两组中医证候总分与基线比较(FAS)
注：统计方法采用t检验。
表22两组中医证候总分情况(PP)
注：统计方法采用t检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表23两组中医证候总分与基线比较(PP)
注：统计方法采用t检验。
4.2.2.3生活质量评价
表24两组HAQ评分比较(FAS)
注：统计方法均采用t检验，两组比较：#P＜0.05；
与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表25两组HAQ评分与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法均采用t检验。
表26两组HAQ评分比较(PP)
注：统计方法均采用t检验，两组比较：ΔP＜0.05；
与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表27两组HAQ评分与基线差值的比较(PP)
注：统计方法均采用t检验。
4.2.3其他指标
4.2.3.1主要症状/体征指标
4.2.3.1.1关节压痛数
表28三组关节压痛数比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：ΔP＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表29三组关节压痛数与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
表30三组关节压痛数比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表31三组关节压痛数与基线差值的比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
4.2.3.1.2关节肿胀数
表32三组关节肿胀数比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表33三组关节肿胀数与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用F检验，三组比较采用F检验。
表34三组关节肿胀数比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表35三组关节肿胀数与基线差值的比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
4.2.3.1.3患者对疼痛的评价(疼痛VAS评分)
表36三组关节疼痛VAS评分比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表37三组关节疼痛VAS评分与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
表38三组关节疼痛VAS评分比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表39三组关节疼痛VAS评分与基线差值的比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
4.2.3.1.4疲乏VAS评分
表40三组关节疲乏VAS评分比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表41三组疲乏VAS评分与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
表42三组疲乏VAS评分比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表43三组疲乏VAS评分与基线差值的比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
4.2.3.1.5晨僵时间的改善
表44三组晨僵时间比较(FAS)分钟
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表45三组晨僵时间与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
表46三组晨僵时间比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表47三组晨僵时间与基线差值的比较(PP)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
4.2.3.1.6关节功能
表48治疗1个月后关节功能情况(FAS)例数(％)
注：统计方法均采用秩和检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表49治疗3个月后关节功能情况(FAS)例数(％)
注：统计方法均采用卡方检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表50治疗6个月后关节功能情况(FAS)例数(％)
注：统计方法均采用卡方检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表51治疗1个月后关节功能情况(PP)例数(％)
注：统计方法均采用秩和检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表52治疗3个月后关节功能情况(PP)例数(％)
注：统计方法均采用卡方检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表53治疗6个月后关节功能情况(PP)例数(％)
注：统计方法均采用卡方检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
4.2.3.2实验室指标
4.2.3.2.1血沉(ESR)
表54三组ESR变化比较(FAS)mm/H
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表55三组ESR与基线差值的比较(FAS)
注：统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
表56三组ESR变化比较(PP)
注：0月、1月、6月三组病例数分别为66、63、38，3月分别为65、63、38；
统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；
三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表57三组ESR与基线差值的比较(PP)
注：基线-1个月后、基线-6个月后三组病例数分别为66、63、38，基线-3个月后分别为65、63、38；统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验。
4.2.3.2.2C-反应蛋白(CRP)
表58三组CRP变化比较(FAS)mg/L
注：1月、3月、6月中药组和中西药组病例数分别为70、71，0月分别为70、70；甲氨蝶呤组0月、3月、6月病例数分别为65、65、66；统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表59三组CRP与基线差值的比较(FAS)mg/L
注：基线-1个月后、基线-3个月、基线-6个月后中药组和中西药组病例数分别为70、70，基线-3个月、基线-6个月后甲氨蝶呤组病例数分别为63、64；统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；三组比较：#P＜0.05。
表60三组CRP变化比较(PP)mg/L
注：1月、3月中药组、中西药组、甲氨蝶呤组病例数分别为66、63、35，0月分别为66、62、35，6月病例数分别为65、63、35；统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；三组比较：#P＜0.05，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
表61三组CRP与基线差值的比较(PP)mg/L
注：基线-1个月后、基线-3个月后中药组和中西药组病例数分别为66、62，基线-6个月后中药组和中西药组病例数分别为65、62，甲氨蝶呤组病例数均为33；统计方法两组比较采用t检验，三组比较采用F检验；三组比较：#P＜0.05。
5安全性评价
表62不良事件清单
6依从性分析
本研究按计划随机入组213例，中药组72例，中西药组71例，甲氨蝶呤组70例，中药组和甲氨蝶呤组各剔除1例非活动期病例。最终按研究方案完成试验者共178例，中药组66例，中西药组63例，甲氨蝶呤组49例。中药组有5例(7.0％)未完成全部观察，均为失访；中西药组8例(11.3％)未完成全部观察，其中4例失访，1例撤回知情同意书，1例违背研究方案，1例因肝功异常，1例因中度贫血而提前退出研究；甲氨蝶呤组20例未完成全部观察，其中12例失访，2例恶心、呕吐较重，6例因肝功异常而提前退出研究(49例中有11例因未能收集主要疗效指标而未入PP数据集)。三组脱落率应用卡方检验，X2＝3.999，Fisher精确检验P＝0.153，三组间脱落率无统计学差异。因临床观察期为6个月，因此存在病例脱落风险较大。
7随访至1年后的放射学变化(SHARP评分)
最终广安门医院接受随机化分组治疗达6个月，且在研究结束后继续治疗达到1年、且具备合格X光片(时点准确、图像条件可评估)的病例共42例，中药组和中西药组各21例(见图1)。进行放射学评价的中药组和中西药组，在年龄、性别、病程、DAS28评分方面两组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)，说明两组基线是一致的。(表63)。
图1为进行放射学评价的患者入组图
表63进行放射学评价患者一般情况表
7.1治疗前后Sharp总分变化情况
表64治疗前后Sharp总分比较
注：统计方法采用秩和检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
1年后，中药组和中西药组的Sharp总分较疗前均有所进展(P＜0.05)，但两组组间比较差异无统计学显著性意义(P＞0.05)，两组Sharp总分较之疗前进展的均值比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。
7.2治疗前后侵蚀得分变化情况
表65治疗前后侵蚀得分比较
注：统计方法采用秩和检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
1年后，中药组和中西药组的侵蚀得分较疗前均有所进展(P＜0.05)，但两组组间比较差异无统计学显著性意义(P＞0.05)，两组侵蚀得分较之疗前进展的均值比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。
7.3治疗前后关节间隙狭窄得分变化情况
表66治疗前后关节间隙狭窄得分比较
注：统计方法采用秩和检验，与本组治疗前比较：ΔP＜0.05。
1年后，中药组和中西药组的关节间隙狭窄得分较疗前均有所进展(P＜0.05)，但两组组间比较差异无统计学显著性意义(P＞0.05)，两组关节间隙狭窄得分较之疗前进展的均值比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。
8讨论
本临床研究采用的随机、队列试验设计，将中医院就诊的符合纳入标准的142例辨证属湿热瘀阻证活动期RA患者随机分入中药组(清热活血方)71例和中西药组(清热活血方+甲氨蝶呤片)71例，与西医院服用甲氨蝶呤片加NSAIDs类药物69例活动期RA患者进行队列研究， 通过6个月的临床观察，评价三种治疗方案治疗活动期类风湿关节炎中远期疗效、安全性及各方案的优势与不足。现对研究结果总结如下：
8.1三组入组时基线分析
FAS和PP数据集均显示，中药组和中西药组在年龄、性别方面通过统计学分析无统计学显著性意义(P＞0.05)，在病程方面，FAS数据集中，三组比较无统计学显著性意义(P＞0.05)，PP数据集中，三组比较有统计学显著性意义(P＝0.049)，因P值处于0.05这一界值的边缘，故可认为三组入组时基线基本一致。
8.2疗效指标比较
除中医证候评分外的疗效指标均存在基线不齐的情况，三组中，中药组和中西药组组间比较无统计学差异(P＞0.05)，而中药组和中西药组与甲氨蝶呤组比较均有统计学差异(P＜0.05)。究其原因，中药组和中西药组为在各中医院接受随机化分组后入组的，两组间均衡性较好(P＞0.05)，而甲氨蝶呤组是在西医院观察的病例。三组虽均为活动期RA患者，但因入组时未限定DAS28低限，而且目前西医治疗活动期RA多是联合方案，如甲氨蝶呤、来氟米特或小剂量激素联合应用，所以采用甲氨蝶呤和非甾体类抗炎药治疗时所选活动期病例病情相对较轻，产生了选择性偏倚，导致甲氨蝶呤组与中药组和中西药组基线不齐。我们在统计过程中将治疗6个月后与基线的差值作为因变量，将疗效指标的基线值作为协变量，进行协方差分析，以期扣除基线不齐的影响。
8.2.1主要疗效指标：疾病活动度评分(DAS28-3)
FAS/PP数据集结果均显示，治疗前，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组DAS28-3评分均值分别为6.22/6.21、6.11/6.17、5.38/5.45，提示均为病情高活动度，尤其是中药组和中西药组病情较重(与甲氨蝶呤组比较P＜0.05)。治疗第1个月、3个月及6个月后，三组DAS28-3较本组疗前均明显下降(P＜0.05)，说明中药组、中西药组和甲氨蝶呤组在控制风湿病情活动方面有明显疗效。治疗第1个月、3个月后，与本组 基线差值的组间比较无统计学差异(P＞0.05)。治疗6个月后，三组组间差异有统计学显著性意义(P＜0.05)，FAS数据集中，DAS28-3下降的均值中药组、中西药组、甲氨蝶呤组分别为1.91、1.97、1.29，PP数据集中，DAS28-3下降的均值三组分别为2.05、2.19、1.43，通过两两比较，中药组与中西药组比较无统计学差异(P＞0.05)，中药组和中西药组与甲氨蝶呤组比较均有统计学差异(P＜0.05)，说明中药组和中西药组对于改善RA疾病活动度方面较甲氨蝶呤组疗效好。
8.2.2次要疗效指标
因甲氨蝶呤组未评价ACR标准中的HAQ问卷及中医证候评分，故无法对甲氨蝶呤组作出ACR20/50/70达标率及中医证候疗效评价等次要指标评价。
8.2.2.1疾病疗效评价(ACR20/50/70达标率)
FAS和PP数据集结果均显示，治疗1个月后，中药组和中西药组ACR20/50/70达标率比较无统计学差异(P＞0.05)；治疗3个月后，中药组和中西药组ACR20/50/70达标率比较有统计学差异(P＜0.05)，FAS数据集中，ACR20达标率中西药组(38.24％)较中药组为高(34.29％)，ACR50达标率中西药组(23.53％)较中药组为高(11.43％)，ACR70达标率中西药组(7.35％)较中药组为高(5.71％)，PP数据集中，ACR20达标率中西药组(41.27％)较中药组为高(36.36％)，ACR50达标率中西药组(23.81％)较中药组为高(12.12％)，ACR70达标率中西药组(7.94％)较中药组为高(6.06％)；治疗6个月后，中药组和中西药组ACR20/50/70达标率比较无统计学差异(P＞0.05)。说明在控制疾病病情方面，中西药组起效较快(3个月起效)，而从中长期(6个月)观察，中药组和中西药组疗效没有明显差异。
8.2.2.2中医证候疗效
FAS和PP数据集结果均显示，治疗1个月、3个月及6个月后，中药组和中西药组的中医证候总分较基线时均有明显下降(P＜0.05)，两组组间比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。提示中药组和中西药组均 能明显降低中医证候评分，取得较好的中医证侯疗效，但联合西药与否对中药治疗活动期RA的中医证候疗效无影响。
8.2.2.3生活质量评价(HAQ评分)
FAS和PP数据集结果均显示，各评价时点中药组和中西药组治疗前后的比较，差异均有统计学显著性意义(P＜0.05)，但两组HAQ评分较之疗前下降的均值组间比较均无统计学差异(P＞0.05)，说明两组均能很好的改善患者躯体功能，提高患者生活质量(P＜0.05)，且起效较快(治疗1个月后，P＜0.05)。治疗前、治疗1个月及3个月后，中药组HAQ评分均高于中西药组(P＜0.05)，治疗6个月后，两组组间比较均无统计学显著性意义(P＞0.05)，说明中药组躯体功能等生活质量较差，远期两组疗效无差异，可以看出中药组在改善患者躯体功能等生活质量的疗效方面有优于中西药组的趋势。
8.2.3其他疗效指标
8.2.3.1主要症状/体征指标
FAS和PP数据集结果均显示，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组对减少关节压痛数、关节肿胀数，降低患者对疼痛的评价(疼痛VAS评分)、患者对疲乏VAS评分，改善关节功能，缩短晨僵时间均有较好的疗效(P＜0.05)。上述指标除关节功能外，三组起效均较快，治疗1个月(中药组、中西药组)或3个月(甲氨蝶呤组)后较各组较疗前既出现明显改善(P＜0.05)，在改善关节功能方面，PP数据集显示，中西药组在治疗1个月后较疗前既有明显改善(P＜0.05)，起效最快，其次为中药组(3个月起效)，再次为甲氨蝶呤组(6个月后起效)。治疗1个月后，中药组和中西药组较之疗前下降的均值组间比较亦均无统计学差异(P＞0.05)。治疗3个月及6个月后，在减少关节肿胀数、降低患者对疼痛的评价(疼痛VAS评分)、患者对疲乏VAS评分、缩短晨僵时间方面，三组较之疗前下降的均值组间比较开始出现统计学差异(P＜0.05)，FAS数据集均显示，通过两两比较，中药组与中西药组无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组与甲氨蝶呤组比较有统计学显著性 意义(P＜0.05)，中药组、中西药组较之疗前下降的均值高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)，说明中药组、中西药组在减少关节肿胀数、降低患者对疼痛的评价(疼痛VAS评分)、患者对疲乏VAS评分、缩短晨僵时间方面疗效优于甲氨蝶呤组，且起效较快(3个月)。在减少关节压痛数方面，治疗6个月后，三组较之疗前下降的均值组间比较才开始出现统计学差异(P＜0.05)，FAS数据集均显示，通过两两比较，中药组与中西药组无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组、中西药组与甲氨蝶呤组比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，中药组、中西药组较之疗前下降的均值高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)，说明中药组、中西药组在减少关节压痛数方面疗效优于甲氨蝶呤组，起效较慢(6个月)。
8.2.3.2实验室指标
血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)能够反映急性期炎症，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组在降低ESR、CRP方面均有较好疗效(P＜0.05)，尤其是降低CRP，而三组比较，中药+甲氨蝶呤的联合方案在降低ESR、CRP方面优于单独应用甲氨蝶呤方案。治疗1个月后，中药组和中西药组ESR均值较之疗前均有所上升(P＞0.05)，两组较之疗前上升的均值比较无统计学显著性意义(P＞0.05)；CRP较之疗前下降的均值比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，中药组CRP均值较之中西药组为高(P＜0.05)，说明两组在降低CRP的疗效优于降低ESR的疗效，且中西药组起效较快，说明中药+甲氨蝶呤联合治疗在降低CRP优于纯中药治疗。治疗3个月后，中药组、中西药组和甲氨蝶呤组ESR、CRP较之疗前下降的均值比较无统计学显著性意义(P＞0.05)。治疗6个月后，FAS数据集中，三组ESR、CRP较之疗前下降的均值比较有统计学差异(P＜0.05)，而PP数据集中，三组比较无统计学差异(P＞0.05)。治疗6个月后，FAS数据集中，在降低ESR方面，通过两两比较，中药组与中西药组无统计学显著性意义(P＞0.05)，中药组和中西药组ESR较之疗前下降的均值高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)，说明纯中药和中药+甲氨蝶呤的联合方案降低ESR的疗效优于单独应用甲氨蝶呤方案；在降低CRP方面，通过两两比较，中药组与中西药组、中药组与甲氨蝶呤组无 统计学显著性意义(P＞0.05)，中西药组CRP较之疗前下降的均值高于甲氨蝶呤组(P＜0.05)，说明中药+甲氨蝶呤的联合方案在降低CRP方面疗效明显优于纯中药及单独应用甲氨蝶呤方案。
实施例
下列实施例仅供阐述发明，不被解释为以任何方式限制发明的范围。
实施例1
取土茯苓45克、金银花15克、赤芍18克、丹参10克、苍术18克、黄柏15克、生薏苡仁15克、萆薢12克、青风藤40克、莪术15克、生黄芪35克、蜈蚣2条、蜂房4克，直接混合装入胶囊；或者用水煎煮提取，过滤，浓缩，加入药学上可接受的常用载体，压片。
实施例2
取土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤15克、莪术10克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克，用水煎煮提取3次，合并滤液，得到400ml溶液剂供一日服用。
实施例3
取土茯苓15克、金银花45克、赤芍15克、丹参20克、苍术12克、黄柏10克、生薏苡仁30克、萆薢18克、青风藤20克、莪术5克、生黄芪40克、蜈蚣3条、蜂房7克，直接混合装入胶囊；或者用水煎煮提取，过滤，浓缩，加入药学上可接受的常用载体，制成丸剂或散剂。
实施例4
取土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤15克、莪术10克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克、生石膏30克、知母12克，用水煎煮提取2次，合并滤液，得到400ml溶液剂供一日服用。
实施例5
取土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15 克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤15克、莪术10克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克、桑枝15克，用水煎煮提取3次，合并滤液，得到400ml溶液剂供一日服用。
实施例6
取土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤15克、莪术10克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克、络石藤15克，用水煎煮提取3次，合并滤液，得一日剂量溶液剂。
实施例7
取土茯苓25克、金银花35克、赤芍12克、丹参14克、苍术20克、黄柏5克、生薏苡仁40克、萆薢10克、青风藤16克、莪术12克、生黄芪45克、蜈蚣1条、蜂房8克，用水煎煮提取3次，合并滤液，得到400ml溶液剂供一日服用。
实施例8
取土茯苓32克、金银花28克、赤芍10克、丹参18克、苍术16克、黄柏8克、生薏苡仁45克、萆薢20克、青风藤32克、莪术8克、生黄芪15克、蜈蚣4条、蜂房3克，用水煎煮提取3次，合并滤液，得到400ml溶液剂供一日服用。
实施例9
取土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤15克、莪术10克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克，用乙醇提取3次，合并提取液，干燥，得到粉末，任选地加入药学上可接受的常用载体，得到供一日服用的粉末剂。
实施例10
取土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤15克、莪术10 克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克，用75％的乙醇水溶液提取3次，合并提取液，干燥，得到粉末，任选地加入药学上可接受的常用载体，得到供一日服用的粉末剂。
本领域技术人员可以按照类似方法制备其他中药组合物，并可以按照本领域常规技术与上述西药组合，制成本领域常用剂型。所述中药与西药的组合可制备成单一剂型或分离的剂型，以便给药时同时、分别或顺序施用，优选口服施用。
Claims (15)
1.一种治疗类风湿关节炎的中药组合物，其特征在于土茯苓15-45克、金银花15-45克、赤芍10-20克、丹参10-20克、苍术10-20克、黄柏5-15克、生薏苡仁15-45克、萆薢10-20克、青风藤10-45克、莪术5-15克、生黄芪15-45克、蜈蚣1-4条、蜂房3-8克的组合。
2.权利要求1的中药组合物，其特征在于于土茯苓30克、金银花30克、赤芍15克、丹参15克、苍术15克、黄柏10克、生薏苡仁20克、萆薢15克、青风藤30克、莪术10克、生黄芪30克、蜈蚣2条、蜂房5克。
3.权利要求1的中药组合物，其特征在于土茯苓15克、金银花45克、赤芍15克、丹参20克、苍术12克、黄柏10克、生薏苡仁30克、萆薢18克、青风藤20克、莪术5克、生黄芪40克、蜈蚣3条、蜂房7克。
4.权利要求1的中药组合物，其特征在于土茯苓45克、金银花15克、赤芍18克、丹参10克、苍术18克、黄柏15克、生薏苡仁15克、萆薢12克、青风藤40克、莪术15克、生黄芪35克、蜈蚣2条、蜂房4克。
5.权利要求1的中药组合物，其特征在于土茯苓25克、金银花35克、赤芍12克、丹参14克、苍术20克、黄柏5克、生薏苡仁40克、萆薢10克、青风藤16克、莪术12克、生黄芪45克、蜈蚣1条、蜂房8克。
6.权利要求1的中药组合物，其特征在于土茯苓32克、金银花28克、赤芍10克、丹参18克、苍术16克、黄柏8克、生薏苡仁45克、萆薢20克、青风藤32克、莪术8克、生黄芪15克、蜈蚣4条、蜂房3克。
7.权利要求1-6任一项的中药组合物，其特征在于其与生石膏30g、知母12g的组合。
8.权利要求1-6任一项的中药组合物，其特征在于其与桑枝15g的组合。
9.权利要求1-6任一项的中药组合物，其特征在于其与络石藤15g的组合。
10.一种药物组合物，其特征在于其由权利要求1至9任意一项的中药组合物和非甾体抗炎止痛药、糖皮质激素和/或免疫抑制剂组成。
11.权利要求10的药物组合物，其特征在于其中所述的免疫抑制剂为甲氨蝶呤或来氟米特。
12.制备权利要求1至9任意一项的中药组合物的方法，其特征在于：
(1)直接混合各中药原料，得到中药混合物；可选地，和
(2)用水和/或醇提取上述(1)所得混合物，得到中药提取物。
13.按照权利要求12的方法所制备的中药混合物或中药提取物。
14.权利要求13的中药混合物或中药提取物的用途，用于制备治疗类风湿关节炎的药物。
15.治疗类风湿关节炎的药物，以权利要求13的中药混合物或中药提取物和任选的治疗类风湿关节炎的西药作为有效成分。
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