CN115040617B - 一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地10‑15份，茯苓10‑15份，百合10‑12份，生麦芽10‑15份，苏梗5‑10份，桑叶5‑10份；并提供了其制备方法和应用。本发明药物组合物经临床研究验证了其用于治疗原发性干燥综合征的安全性和有效性，组合物药味少，易于质量控制，同时成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome, pSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性系统性自身免疫病，以进行性口眼干为主要症状，严重者伴有呼吸系统（31.5%）、血液系统（48.2%）等多系统损害。据统计，pSS国际上的患病率为0.5%-1.56%，我国人群的患病率为0.29％-0.77％，在老年人群中高达2%-4.8%。本病还可累及皮肤、呼吸道和胃肠道黏膜、内脏器官中具有外分泌腺体的组织结构，出现相应系统受损的表现。此外，本病还常累及血液系统，出现三系减少。血管受损也是本病的一个基本病变，累及心血管系统可出现心包炎、肺动脉高压，严重者出现心力衰竭。概而言之，本病起病隐匿，症状多样，加上早期症状不明显或不严重，容易被人忽视，不少患者确诊已处于疾病晚期，腺体或脏器损害严重，预后不良，严重影响生活质量。
目前pSS发病机制尚不十分清楚，一般认为本病的发病常与机体的遗传、免疫系统功能紊乱、病毒感染、药物源性等因素密切相关。本病目前也无根治方法，治疗目标是缓解局部症状和预防并发症。现代医学多采用人工唾液和人工泪液替代疗法治疗口眼干，效果并不理想。胆碱能受体激动剂、激素等不宜长期使用，免疫抑制剂/免疫调节剂的使用应仅限于活动性系统受累患者。而激素和免疫抑制剂产生的副作用，包括钠水潴留、视力下降、营养代谢紊乱、肝肾损害等，严重影响患者的健康状态及生活质量。国际上一系列随机对照试验评价结果显示生物制剂对pSS口眼干不仅疗效差且费用昂贵。由于缺乏理想的药物，在所有慢性自身免疫性疾病中，pSS被认为是最难治疗的疾病之一，而口眼干被列为未来pSS药物研发的主要方向。而中医药治疗pSS具有一定的优势，可以通过调整人体异常的免疫功能，改善局部及全身症状，尤其在缓解口眼干燥症状方面有优势。中医药治疗可增加其疗效并减少不良反应、降低复发率，提高患者的生活质量。
pSS属于中医“燥痹”的范畴，既往普遍认为“阴虚为本、燥热为标”是本病的基本病机，而本团队在临床实践中进一步发现，燥湿互结亦是本病的核心病因病机之一。《医原》有言：“燥郁则不能行水，而又夹湿，湿郁则不能布津，而又化燥”。与现有辨证标准和临床研究提示一致，本团队为期2年的调查研究（150例）显示，pSS最常见气阴两虚证（52.7%）和燥湿互结证（40.7%）。燥湿互结在pSS中多见于素体脾虚或嗜食肥甘厚味之人，痰湿内蕴，“内燥”产生。燥湿互结证具有三阶段特点：初期湿浊阻滞，中期燥湿转化，后期燥盛阴亏。中医药能有效改善本病的临床症状，缓解口眼干程度，改善患者睡眠，降低疾病活动。现有研究多侧重于补益肝肾、清热祛湿益气养阴等方面，针对燥痹燥湿互结证的中医药研究尚存在空白。且目前尚无治疗燥痹的有效上市中成药。
综上所述，现有技术存在的问题是：
（1）现有药物疗效不明确。因pSS其病因及发病机理尚不十分明确，因此目前所使用的药物作用非常有限，包括症状的改善和病情延缓等方面。
（2）现有药物安全性有待提高。主要是激素和免疫抑制剂产生的副作用，包括钠水潴留、视力下降、营养代谢紊乱、肝肾损害等。
（3）中医药痰湿互结证的治疗领域仍存在一定程度的空白，尚缺乏针对pSS的有效中药制剂。
解决上述技术问题的难度：由于疾病的发病机制尚未阐明，故治疗十分局限。
解决上述技术问题的意义：本发明为中医临床治疗技术。项目的推广应用，对于形成pSS中医治疗新方法、验证特色处方效用、提高临床治疗效果、减轻西药副作用、延缓病情进展、提高患者生存质量等具有十分重要的社会意义。同时，也为干燥综合征的治疗提供一种崭新诊疗思路。
发明内容
针对上述存在的技术局限性，本发明提出了一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物及其制备方法和应用，克服了背景技术中提到的不足和缺陷。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明的发明点是提供一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地10-15份，茯苓10-15份，百合10-12份，生麦芽10-15份，苏梗5-10份，桑叶5-10份。
可选地，上述的一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地15份，茯苓15份，百合10份，生麦芽10份，苏梗10份，桑叶5份。
本发明的第二个发明点在于提供了一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1. 原材料清洗：按照上述的重量配比称取生地、茯苓、百合、生麦芽、苏梗、桑叶，并根据每种原料药的特性进行清洗；
S2. 药物浸泡：清洗后的原料药加无菌冷水至超过药面1.6-3.4cm，并浸泡1-2小时；
S3. 原料煎煮：将所述原料药加洁净清水，按体积比原料药：水为1：（1-2）的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎15-25分钟，二煎为水沸后再煎10-20分钟，分别滤渣，再混合均匀；
S4. 称量分装：将两次煎煮后过滤得到的混合药液通过医药装袋机装袋，即得到所述的中药组合物。
可选地，上述的制备方法，所述步骤S2中，清洗后原料药加水至超过药面2.5cm，浸泡1.5小时。
可选地，上述的制备方法，所述步骤S3中，按体积比原料药：水为1：1.5的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎20分钟，二煎为水沸后再煎15分钟。
本发明的第三个发明点在于提供了上述的中药组合物或上述的制备方法制备得到的中药组合物在制备用于治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的药物中的应用。
可选地，上述的应用，所述药物中还包括药物可接受的载体。
可选地，上述的应用，所述药物的剂型包括汤剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、合剂、丸剂。
本发明所提供的中药组合物具有祛湿润燥之功，治疗燥痹之燥湿互结者尤宜。其中，上述每味药物的剂量在中国药典规定的剂量范围之内，药物组成可根据兼夹证候在上述药物范围内加减。
本发明组方有化湿润燥、扶正祛邪之功。方中以生地、茯苓为君，生地善滋肝肾之阴而不至滋腻碍胃，取其培补肾水之功。茯苓以渗湿利水、健脾和胃见长，兼有生津之功，二者合用能祛湿滋阴润燥。百合，增强生地滋阴清润之功，又助茯苓清心安神。生麦芽健脾行气，苏梗宽中行气，二者均入肝而调达肝气，共同调节气机运转，助湿邪排出体外。少佐桑叶，一则取其清肝明目之用，可解眼干之疾；二则取其走表之功，助内里虚热外达肌表，而从表散解。上六味，壮水之主以固本，又令邪有所出路，治疗燥痹之燥湿互结者尤宜。
与现有技术相对比，本发明具有以下优点：
本发明药物组合物经临床研究验证了其用于治疗原发性干燥综合征的安全性和有效性，组合物药味少，易于质量控制，同时成本低廉，具有十分重要的推广价值和现实意义，可制备用于治疗原发性干燥综合征的药物。
附图说明
图1为本发明一实施例提供的治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的药物的制备方法流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文中所使用的试剂和仪器均商购可得，所涉及的表征手段均可参阅现有技术中的相关描述，本文中不再赘述。
为了进一步了解本发明，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物1：
生地10g，茯苓10g，百合10g，生麦芽10g，苏梗5g，桑叶5g。
实施例2
治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物2：
生地15份，茯苓15g，百合12g，生麦芽15g，苏梗10g，桑叶10g。
实施例3
治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物3：
生地15g，茯苓15g，百合10g，生麦芽10g，苏梗10g，桑叶5g。
实施例4
实施例1-3中所述药物可以为中药汤剂的常规制作方法汤药煎煮，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂，具体包括以下步骤：
步骤一，原材料准备，包括：生地，茯苓，百合，生麦芽，苏梗，桑叶。
步骤二，清洗：根据每种原材料的特性，采用专用的清洁工具对每种原材料进行清洗；
步骤三，药物浸泡：原料加无菌冷水至超过药面5分至一寸（即1.6-3.4cm，本次选择为2.5cm），并浸泡1-2小时（本次选择为1.5小时）；
步骤四，原料煎煮：将生地，百合，南沙参，青蒿，生麦芽，升麻，柴胡加洁净清水，按体积比原料药：水为1:1.5的配比进行两次煎煮，一般头煎为水沸后再煎20分钟，二煎为水沸后再煎15分钟,分别滤渣，再混合均匀；
步骤五，称量分装：通过专用的医药装袋机，将煎煮后的药物进行装袋，即完成该药物的制备。
治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的药物的制备方法流程如图1所示。
实施例5
实施例1-3中，同样可制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、合剂、丸剂。
实施例6
本中药处方获得方法：
1.收集2017年9月～2019年9月本发明人门诊治疗pSS常用中药处方，使用关联规则分析和复杂网络分析，获得常用药对及常用处方，作为备选处方。
2.结合发明人多年临床经验，根据临床观察、舌象辨证等中医理论实施，对备选中药进行筛选，获得优化处方。
3、应用优化处方进行临床实验观察验证。
实施例7
本发明中药组合物非随机同期病例对照临床试验：
1 研究对象：
本研究纳入2018-2022年于中日友好医院风湿病诊疗中心住院及门诊就诊的符合纳排标准的pSS患者，共200例，每组各100例。纳入患者中女性195例（97.5%），年龄59（51，66）岁，病程60（24，120）月，发病年龄43（24，60）岁。
1.1 纳入标准：
（1）年龄18-75岁；
（2）符合2016年pSS分类诊断标准；
（3）受试者知情，自愿签署知情同意书。
1.2 排除标准：
（1）合并其他结缔组织病；
（2）严重精神、神经病患者；
（3）妊娠、准备妊娠或哺乳期患者；
（4）伴有循环、呼吸系统等严重病变者；
（5）合并肿瘤；
（6）正在参与其他药物试验者。
2 治疗方案：
2.1给药方案：
试验组：化湿润燥方（按实施例3所述原料配比制备），口服，每日1剂，1剂水煎出400ml，早晚各服200ml，疗程3个月。对照组：硫酸羟氯喹片，口服，每日2次，每次200mg，疗程3个月。
2.2 疗效指标：
2.2.1主要疗效指标
ESSPRI评分：于入组时、3个月、6个月各采集1次。
2.2.2次要疗效指标：
（1）主要症状：口干VAS评分、眼干VAS评分、疲乏VAS评分、疼痛VAS评分，痰湿相关症状（脘痞、胸闷、咳痰、头晕、便溏），分别于入组时、3个月、6个月各采集1次。
（2）疾病活动度评估：ESSDAI评分，于入组时、3个月时各采集1次。
（3）双眼Schirmer试验、唾液流率，于入组时、3个月时各采集1次。
（4）免疫炎症指标：包括血清免疫球蛋白、ESR、CRP，于入组时、3个月时各采集1次。
2.2.3 安全性指标：
于入组时、3个月时各采集1次血常规、肝肾功、心电图，并随时记录不良反应症状。
2.3统计学方法：
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料采用例数（百分数）表示；计量资料采用均数±标准差（
）或中位数及四分位间距Median(IQR)表示。组内治疗前后比较：计数资料采用配对卡方检验，计量资料采用配对t检验或配对秩和检验。组间比较：计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验或秩和检验。脱落病例最近一次临床结果结转为最终结果进行统计。假设检验均采用双侧检验，以P＜0.05为有统计学意义。
3 治疗统计结果：
3.1两组疗效指标比较 治疗3个月后，化湿润燥组口干VAS（Z=-2.232，P=0.026）较西药组降低、左眼Schirmer试验（Z=-2.139，P=0.032）及右眼Schirmer试验（Z=-2.787，P=0.005）较西药组改善，差异有统计学意义；两组间ESSPRI、眼干VAS、疲乏症状评分、肢痛症状评分、ESR、CRP、IgG、IgM、IgA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访6个月后，两组间CRP差异（Z=2.357，P=0.018）有统计学意义；两组间ESSPRI、口干VAS、眼干VAS、疲乏症状评分、肢痛症状评分、ESR、IgG、IgM、IgA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。化湿润燥组与西药组患者治疗后各疗效指标比较见表1-表2。
表1
表2
* P<0.05 ,与对照组相比有显著性差异。
3.2 化湿润燥组治疗前后疗效指标比较：
化湿润燥组治疗后较治疗前相比，ESSPRI（t=8.351，P=0.000）、口干VAS（Z=-6.506，P=0.000）、眼干VAS（Z=-5.651，P=0.000）、疲乏症状评分（Z=-5.061，P=0.000）、肢痛VAS（Z=-3.555，P=0.000）、ESSDAI（Z=-6.905，P=0.000）及Schirmer试验左眼（Z=-6.544，P=0.000）、Schirmer试验右眼（Z=-7.169，P=0.000）均改善，ESR（Z=-3.029，P=0.002）、IgA（Z=-2.286，P=0.022）略有上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后CRP、IgG、IgM水平无统计学差异（P＞0.05）。化湿润燥组治疗前后各疗效指标比较见表3-表4。
表3
表4
* P<0.05 ,与对照组相比有显著性差异。
3.3 安全性分析：
干预及随访过程中试验组和对照组均未出现明显不良反应。
4 综上所述，化湿润燥方能明显改善pSS患者的口干、眼干、乏力、肢体疼痛等干燥症状，对降低ESR、纠正免疫球蛋白方面有明显疗效。与西药组相比，化湿润燥方在改善口干症状、增加泪液流率、纠正CRP水平等方面具有更明显的优势，且安全性良好。
实施例8
为了验证本发明的技术效果，申请人还设计了以下对比实验：
以实施例3记载的原料配比，将本申请所述中药组合物中的7种原料药组分任意去除一种或多种，细分出多个实验组，具体为：
1）组1-组6：分别去除了原料药中的生地、茯苓、百合、生麦芽、苏梗和桑叶（例：组1无生地，组6无桑叶）；
2）组11-组15：分别去除了原料药中的生地+茯苓、茯苓+百合、百合+生麦芽、生麦芽+苏梗、苏梗+桑叶（例：组11无生地+茯苓）；
3）组111-组114：分别去除了原料药中的生地+茯苓+百合、茯苓+百合+生麦芽、百合+生麦芽+苏梗、生麦芽+苏梗+桑叶（例：组114中无生麦芽+苏梗+桑叶）。
按照实施例3所给出的原料药配比，结合上述实验分组设计，对病症进行治疗后统计ESSPRI、口干症状VAS评分、眼干症状VAS评分、疲乏症状VAS评分、肢痛症状VAS评分，具体结果如下表5所示。
表5
从表5的统计结果可以看出，综合考虑实施例3的各项评分均为最优，而组1-6中，无论去除哪一种原料药后，其评分均有所下降，也即是说明本申请所提供的6种原料药物缺一不可，之间产生了相互关联、相互促进的作用；而组11-15相对组111-114效果更好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列以重量份计的药材制备得到：生地15份，茯苓15份，百合10份，生麦芽10份，苏梗10份，桑叶5份。
2.一种治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1.原材料清洗：按照权利要求1所述的重量配比称取生地、茯苓、百合、生麦芽、苏梗、桑叶，并根据每种原料药的特性进行清洗；
S2.药物浸泡：清洗后的原料药加无菌冷水至超过药面1.6-3.4cm，并浸泡1-2小时；
S3.原料煎煮：将所述原料药加洁净清水，按体积比原料药：水为1：（1-2）的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎15-25分钟，二煎为水沸后再煎10-20分钟，分别滤渣，再混合均匀；
S4.称量分装：将两次煎煮后过滤得到的混合药液通过医药装袋机装袋，即得到所述的中药组合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，清洗后原料药加水至超过药面2.5cm，浸泡1.5小时。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，按体积比原料药：水为1：1.5的配比进行两次煎煮，头煎为水沸后再煎20分钟，二煎为水沸后再煎15分钟。
5.根据权利要求1所述的中药组合物或权利要求2-4任一所述的制备方法制备得到的中药组合物在制备用于治疗燥湿互结型原发性干燥综合征的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物中还包括药物可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括汤剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、合剂、丸剂。
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