CN109925469B - 一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药组合物及应用。所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：绞股蓝33‑34份、炒白术33‑34份、丹参33‑34份、泽泻49‑51份、制半夏33‑34份、荷叶33‑34份、玄明粉16‑17份、炒陈皮33‑34份、山楂33‑34份、广郁金7‑11份、生米仁13‑17份、败酱草27‑33份、片姜黄7‑11份。其在原组方基础上增加了广郁金、生米仁、败酱草和片姜黄，药材选用和配伍均十分恰当，中和原方剂之较热药性，显著提升了对肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的治疗效果，临床症候积分、影像学、综合疗效方面的改善均十分明显，起效快，可缩短疗程，为患者节省费用。

Description

一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药组合物及应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，具体地说，是一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药组合物及应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种除酒精及其他肝脏损伤因素外造成的弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝及其演变的脂肪性肝炎。目前临床通用的诊断标准为2010年中华医学会肝脏病学修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》。

专利文献CN104257960A(公开日2015.01.07)及期刊文献“荷泽降脂口服液治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的临床研究”(《中成药》，2014年8月，第36卷第8期)均为本课题组前期研究成果。以上文献公开了一种治疗非酒精性脂肪肝的中药组合物，其由以下重量份的原料药制成：绞股蓝330-340份、炒白术330-340份、丹参330-340份、泽泻490-510份、制半夏330-340份、荷叶330-340份、玄明粉160-170份、炒陈皮330-340份、山楂330-340份。该方立足于脾胃的健运，方中白术(炒)为君药补益太阴，配伍泽泻利水渗湿，半夏(制)、陈皮除痰理气，玄明粉通利阳明、推陈出新，丹参活血调营，山楂消痰行滞，绞股蓝清热养阴、化痰降脂，荷叶出污泥而不染、升清阳降浊痰，选药平和，寓通于补，补脾气之不足、化痰湿之有余、收减肥降脂之效。2010-2013期间的临床试验证实了该中药组合物具有降脂、降压和保肝功效，在患者临床症候积分、影像学、总体疗效方面均优于西药易善复胶囊。

然而，目前非酒精性脂肪性肝病的药物均存在疗程长、见效缓慢的缺点，除此之外，其治疗效果也有待进一步的提高。本课题组在原方基础上，结合对肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝病理病机的进一步剖析和认识，对方剂进行了调整，以期获得更满意的治疗效果，缩短疗程，更适于临床运用，造福患者。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种能够缩短疗程，提高疗效的治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药组合物。

本发明的再一的目的是，提供所述的中药组合物的用途。

本发明的另一的目的是，提供所述的中药组合物的口服液的制备方法。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药组合物，其由以下重量份的原料药制成：绞股蓝33-34份、炒白术33-34份、丹参33-34份、泽泻49-51份、制半夏33-34份、荷叶33-34份、玄明粉16-17份、炒陈皮33-34份、山楂33-34份、广郁金7-11份、生米仁13-17份、败酱草27-33份、片姜黄7-11份。

作为本发明的一个优选例，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：绞股蓝33.2-33.4份、炒白术33.2-33.4份、丹参33.2-33.4份、泽泻49.8-51.2份、制半夏33.2-33.4份、荷叶33.2-33.4份、玄明粉16.5-16.8份、炒陈皮33.2-33.4份、山楂33.2-33.4份、广郁金8-10份、生米仁14-16份、败酱草28-32份、片姜黄8-10份。

作为本发明的一个更优选的实例，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：绞股蓝33.33份、炒白术33.33份、丹参33.33份、泽泻50份、制半夏33.33份、荷叶33.32份、玄明粉16.7份、炒陈皮33.33份、山楂33.33份、广郁金9份、生米仁15份、败酱草30份、片姜黄9份。

作为本发明的一个实例，所述的中药组合物的剂型为汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、口服液或糖浆剂。

作为本发明的一个实例，所述的中药组合物还包含药学上的常规辅料。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。

作为本发明的一个实例，所述的非酒精性脂肪肝为肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药口服液的制备方法，包含以下步骤：按照如上任一所述的重量份称取各原料药，各原料药分别每次加4-7倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-3小时，分别滤过，滤液合并，80-85度下浓缩至相对密度为1.10-1.30，放冷，加乙醇1-5倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩，得浓缩液，加入口服液的常规辅料，即得。

作为本发明的一个实例，所述的口服液的常规辅料包含环拉酸钠、杏仁香精、苯甲酸和羟苯乙酯。

本发明优点在于：

1、本发明在课题组前期组方的基础上增加了广郁金、生米仁、败酱草和片姜黄，广郁金和片姜黄活血止痛、行气解郁，二者具有协同作用，生米仁健脾补肺、清热利湿，败酱草清热解毒、祛瘀排毒，以上诸药物增加了清热解毒的作用，提高了健脾行气的效果，尤其药材选用和配伍均十分恰当，能够中和原方之较热药性，因此显著提升了对肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的治疗效果，在临床症候积分、影像学、综合疗效方面改善均十分明显；

2、本发明的中药组合物起效更快，能显著缩短疗程；

3、本发明的中药组合物应用于临床将为患者节省费用。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1 本发明中药组合物汤剂的制备(一)

按重量份称取绞股蓝33.33份、炒白术33.33份、丹参33.33份、泽泻50份、制半夏33.33份、荷叶33.32份、玄明粉16.7份、炒陈皮33.33份、山楂33.33份、广郁金9份、生米仁15份、败酱草30份、片姜黄9份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例2 本发明中药组合物汤剂的制备(二)

按重量份称取绞股蓝33份、炒白术34份、丹参33份、泽泻51份、制半夏33份、荷叶34份、玄明粉16份、炒陈皮34份、山楂33份、广郁金11份、生米仁13份、败酱草33份、片姜黄7份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例3 本发明中药组合物汤剂的制备(三)

按重量份称取绞股蓝34份、炒白术33份、丹参34份、泽泻49份、制半夏34份、荷叶33份、玄明粉17份、炒陈皮33份、山楂34份、广郁金7份、生米仁17份、败酱草27份、片姜黄11份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例4 本发明中药组合物汤剂的制备(四)

按重量份称取绞股蓝33份、炒白术33份、丹参34份、泽泻51份、制半夏33份、荷叶33份、玄明粉17份、炒陈皮34份、山楂33份、广郁金7份、生米仁17份、败酱草33份、片姜黄7份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例5 本发明中药组合物汤剂的制备(五)

按重量份称取绞股蓝34份、炒白术34份、丹参33份、泽泻49份、制半夏34份、荷叶34份、玄明粉16份、炒陈皮33份、山楂34份、广郁金11份、生米仁13份、败酱草27份、片姜黄11份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例6 本发明中药组合物汤剂的制备(六)

按重量份称取绞股蓝33份、炒白术33份、丹参33份、泽泻51份、制半夏34份、荷叶34份、玄明粉16份、炒陈皮33份、山楂33份、广郁金11份、生米仁17份、败酱草33份、片姜黄7份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例7 本发明中药组合物汤剂的制备(七)

按重量份称取绞股蓝33.4份、炒白术33.2份、丹参33.4份、泽泻49.8份、制半夏33.4份、荷叶33.2份、玄明粉16.8份、炒陈皮33.2份、山楂33.4份、广郁金8份、生米仁16份、败酱草28份、片姜黄10份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例8 本发明中药组合物汤剂的制备(八)

按重量份称取绞股蓝33.2份、炒白术33.4份、丹参33.2份、泽泻51.2份、制半夏33.2份、荷叶33.4份、玄明粉16.5份、炒陈皮33.4份、山楂33.2份、广郁金10份、生米仁14份、败酱草32份、片姜黄8份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例9 本发明中药组合物汤剂的制备(九)

按重量份称取绞股蓝33.2份、炒白术33.4份、丹参33.2份、泽泻51.2份、制半夏33.2份、荷叶33.4份、玄明粉16份、炒陈皮34份、山楂33份、广郁金11份、生米仁13份、败酱草33份、片姜黄7份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例10 本发明中药组合物汤剂的制备(十)

按重量份称取绞股蓝33.33份、炒白术33.33份、丹参33.33份、泽泻50份、制半夏33.33份、荷叶33.32份、玄明粉16.7份、炒陈皮33.33份、山楂33.33份、广郁金9份、生米仁16份、败酱草28份、片姜黄10份，常规方法煎煮，滤除药渣即得。

实施例11 本发明中药组合物片剂/胶囊的制备

按照实施例1-10任一所述的重量份称取各原料药，各原料药分别加6倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎制成颗粒，加入制药辅料，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例12 本发明中药组合物颗粒剂的制备

按照实施例1-10任一所述的重量份称取各原料药，各原料药分别加6倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎制成颗粒。

实施例13 本发明中药组合物合剂糖浆剂的制备

按照实施例1-10任一所述的重量份称取各原料药，各原料药分别加6倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩；加适当制药辅料(白糖、蜂蜜、苯甲丙酸或羟苯乙酯等)，制成合剂或糖浆剂。

实施例14 本发明中药组合物口服液的制备(一)

按照实施例1-10任一所述的重量份称取各原料药，各原料药分别加6倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩至约900ml，加入已用水溶解的环拉酸钠10g、杏仁香精20g、苯甲酸1g、羟苯乙酯0.1g，加水使成1000ml，混匀，过滤，灌装，灭菌，即得。

实施例15 本发明中药组合物口服液的制备(二)

按照实施例1-10任一所述的重量份称取各原料药，各原料药分别每次加4倍量的水，煎煮3次，每次0.5小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.10(80-85度)，放冷，加乙醇5倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩，得约900ml浓缩液，加入已用水溶解的环拉酸钠10g、杏仁香精20g、苯甲酸1g、羟苯乙酯0.1g，加水使成1000ml，混匀，过滤，灌装，灭菌，即得。

实施例16 本发明中药组合物口服液的制备(三)

按照实施例1-10任一所述的重量份称取各原料药，各原料药分别加7倍量的水，煎煮1次，共3小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.30(80-85度)，放冷，加乙醇1倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩，得约900ml浓缩液，加入已用水溶解的环拉酸钠10g、杏仁香精20g、苯甲酸1g、羟苯乙酯0.1g，加水使成1000ml，混匀，过滤，灌装，灭菌，即得。

实施例17 本发明中药组合物的临床试验

1临床资料

1.1诊断标准

根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年1月修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中的临床诊断、影像学诊断、肥胖指数和肝功能、血清酶谱、血脂等理化检查，并参照中华人民共和国卫生部2002年颁布的《中药新药临床研究指导原则》中的临床主症作为诊断标准。

1.2纳入标准

纳入对象为22至78岁病程不等不饮酒或者饮酒折合乙醇量男性每周<140g、女性每周<70g的，中医辨证符合食少纳呆、脘腹胀闷、四肢倦怠、肠鸣矢气、胁胀痛等临床肝郁脾虚表现的患者；入组前丙氨酸转移酶(ALT)属正常或在1～5倍正常值上限的范围内，经理化检查除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等特定疾病。一周内未使用同类中西药，配合治疗、知情同意并于疗程结束后作相关复查。

1.3排除标准

(1)患有酒精性肝炎、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、药物性肝病、Wilson病等。(2)糖尿病、慢性心衰、营养不良、全胃肠外营养及其他原因导致的脂肪肝患者。(3)高脂血症者；治疗前1个月使用降脂药者；总胆红素≥51.1mol/L。(4)正在服用或近1个月内曾经服用可致ALT和γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)升高的药物(包括中药)的患者。(5)合并心、肾(Cr超出正常值上限范围)、造血及代谢系统严重原发性疾病。(6)妊娠期及哺乳期妇女。(7)法律规定的残疾患者(智力障碍，精神障碍)。(8)怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者三个月内参加过其它临床试验者。

1.4剔除标准

(1)中途停药者或未按要求服药者；(2)研究期间随意联合服用相关治疗药物以及曾作其他治疗者，可能影响本病的临床观察；(3)未按要求服药；(4)研究期间有应用其他中西药和可能影响本药临床观察药物或治疗方法；(5)对方案中使用的药物过敏，或者过敏体质者。

1.5入选资料

选择2014年10月-2017年6月期间本院门诊病人240例，病程在半年至十余年不等，病情特点属发展缓慢、反复发作者，根据随机数字表分为4组：本发明中药治疗组60例，男性29例，女性31例；平均年龄51.24±10.86岁；脱落8例。中药一对照组60例，男性28例，女性32例；平均年龄51.35±11.94岁；脱落10例。中药二对照组60例，男性30例，女性30例；平均年龄51.06±12.24岁；脱落9例。中药三对照组60例，男性29例，女性31例；平均年龄51.95±11.82岁；脱落10例。各组患者治疗前性别、年龄两两比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2方法

2.1治疗方法

本发明中药治疗组：给予按照实施例14的方法制备的口服液，其中采用实施例1的原料药重量份配比，口服液生药含量为3g/ml。10ml/支，每次1支，每日3次，4个月为一疗程。

中药一对照组：给予原组方制成的口服液，制备方法参见CN104257960A的实施例12和17。10ml/支，每次1支，每日3次，4个月为一疗程。

中药二对照组：给予以下组方制成的口服液：绞股蓝33.33份、炒白术33.33份、丹参33.33份、泽泻50份、制半夏33.33份、荷叶33.32份、玄明粉16.7份、炒陈皮33.33份、山楂33.33份、广郁金9份、生米仁15份、败酱草30份、皂角刺9份。口服液制备的具体操作参照实施例14。10ml/支，每次1支，每日3次，4个月为一疗程。

中药三对照组：给予以下组方制成的口服液：绞股蓝33.33份、炒白术33.33份、丹参33.33份、泽泻50份、制半夏33.33份、荷叶33.32份、玄明粉16.7份、炒陈皮33.33份、山楂33.33份、广郁金9份、生米仁30份、败酱草15份、片姜黄9份。口服液制备的具体操作参照实施例14。10ml/支，每次1支，每日3次，4个月为一疗程。

2.2观察方法

2.2.1观察患者治疗前后的体重指数(BMI)；临床症状积分(食少纳呆、脘腹胀闷、四肢倦怠、肠鸣矢气、两胁胀痛、口苦、尿黄等主症)；血脂(TC、TG、HDL、LDL)；肝功能：谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GTP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)；血流变；肝纤维化；B超；CT检查结果。

2.2.2中医症候的观察

分别对患者在治疗前、治疗后2周、治疗后1月、治疗后2月、治疗后3月、治疗后4月的肝郁脾虚型中医症候采取积分观察。对治疗前后的临床主症(胁胀疼痛、脘闷腹胀、神倦乏力、食欲不振、肝脾肿大、苔脉)按0、1、2、3积分观察。其中无症状、体征的为0；症状、体征轻微能自行缓解则为1分；症状、体征明显(部分影响日常工作及生活)为2分；症状、体征严重(难以忍受、严重影响工作及生活质量)为3分。

2.3疗效标准

(1)临床治愈：临床症状、体征减少≥95％以上，肝功能检查恢复正常，B超、CT检查脂肪肝表现消失；

(2)显效：临床症状、体征减少≥70％以上，肝功能明显恢复，B超、CT脂肪肝表现下降2个级别(如重度-+轻度)；

(3)有效：临床症状、体征减少≥30％以上，肝功能有所改善，B超、CT脂肪肝明显好转或下降1个级别；

(4)无效：治疗前后治疗后上述各项无改善或加重。

疗效指数＝(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100％。

2.5统计学方法

试验前后两组数据比较采用简明统计软件SPSS18.0版分析，计量资料用均数±标准差

表示，采用重复多次测量的方差分析；等级资料比较用秩和检验。

3结果

3.1中医证候积分

对表1中数据进行分析，结果表明：各组中医证候积分治疗前后差异均有统计学意义(P<0.05)；第3次和第4次访视，本发明中药组的中医证候均显著低于其他各对照组(P<0.05)，说明本发明中药对中医证候的改善作用更加明显，起效更快。

表1中医证候积分六个访视点的重复测量资料方差分析

3.2中医证候疗效

对表2中数据进行分析，结果表明：第3次访视，本发明中药组的总有效率与其他各组相比均具有统计学意义(P<0.05)。

表2第3次访视中医证候疗效的比较

3.3影像学疗效评价

对表3中数据进行分析，结果表明：本发明中药组的B超积分疗效显著优于其他各组，均具有统计学意义(P<0.05)。

表3B超积分疗效分析

3.4肝功能检查

对表4中数据进行分析，结果表明：与治疗前相比，本发明中药组能显著降低谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和球蛋白(GLB)(P<0.05)，其他各组能显著降低AST、ALP和GLB(P<0.05)。

表4肝功能3个访视点的重复测量资料

3.5血脂检查

对表5中数据进行分析，结果表明：各治疗组中药均能显著降低血清总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，治疗前后相比差异均有统计学意义(P<0.05)；而本发明中药组的降低作用高于其他各组。

表5血脂3个访视点的重复测量资料

3.6综合疗效评价

对表6中数据进行分析，结果表明：本发明中药组的中医症候积分、影像学、理化检查的综合疗效显著优于其他各组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表6中医症候积分、影像学、理化检查的综合疗效的比较

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征在于，其由以下重量份的原料药制成：绞股蓝33-34份、炒白术33-34份、丹参33-34份、泽泻49-51份、制半夏33-34份、荷叶33-34份、玄明粉16-17份、炒陈皮33-34份、山楂33-34份、广郁金7-11份、薏苡仁13-17份、败酱草27-33份、片姜黄7-11份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：绞股蓝33.33份、炒白术33.33份、丹参33.33份、泽泻50份、制半夏33.33份、荷叶33.32份、玄明粉16.7份、炒陈皮33.33份、山楂33.33份、广郁金9份、薏苡仁15份、败酱草30份、片姜黄9份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物的剂型为汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或糖浆剂。

4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还包含药学上的常规辅料。

5.权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的非酒精性脂肪肝为肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝。

7.一种治疗肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝的中药口服液的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：按照权利要求1或2所述的重量份称取各原料药，各原料药分别每次加4-7倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-3小时，分别滤过，滤液合并，80-85度下浓缩至相对密度为1.10-1.30，放冷，加乙醇1-5倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩，得浓缩液，加入口服液的常规辅料，即得。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的口服液的常规辅料包含环拉酸钠、杏仁香精、苯甲酸和羟苯乙酯。