CN105287921A - 治疗胃癌的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗胃癌的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是以甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，治疗胃癌疗效显著。

Description

治疗胃癌的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗胃癌的药物组合物及其制备方法。

背景技术

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,国内其发病率在男性患者中仅次于肺癌与肝癌,女性患者中仅次于肺癌与乳腺癌,而其死亡率高居各种恶性肿瘤死亡率之首。据统计,1980年全世界24个地区16种常见肿瘤的新发病数,胃癌为第一位,因此,行之有效的治疗方法是降低胃癌标化死亡率的最佳途径。手术治疗是首选治疗方法,但大部分患者诊断时已属于晚期。对于失去手术机会及术后复发的晚期患者,进行化疗的目的是控制病灶、减轻症状、改善生活质量、延长生存期。联合化疗对于中晚期恶性肿瘤的治疗是不可缺少的治疗手段,但化疗在对肿瘤细胞杀伤的同时,对宿主机体免疫系统也有较大损伤。在肿瘤治疗过程中,杀伤肿瘤细胞与保护机体免疫功能具有同等重要的作用。因此,寻找一种增强化疗疗效,同时又能提高宿主免疫功能的药物,是目前肿瘤治疗学研究的课题之一。

斑唇马先蒿：本品为玄参科植物斑唇马先蒿PedicularislongifloraRudolph.var.tubiformis(Klotz.)Tsoong及其同属多种植物的干燥花。花盛期采集，晒干。【性味】　微苦、涩，寒。【功能与主治】　清热解毒，强筋利水，固精。用于风热症，肉食中毒，高烧神昏谵语，水肿，遗精等症。【性状】本品为皱缩的花，棕黄色或棕褐色。花梗短，黑褐色。萼管状，前方开裂，齿2枚，裂片有少数锯齿，管长5～8cm，其上被毛。花冠膨大部内含有雄蕊,前端为半环状卷曲的细喙，喙指向花喉。下唇有缘毛,宽过于长且近喉处有棕红色的斑点2个。花丝2对，均有密毛，着生于花管端,花柱明显伸出于喙端。气微，味微苦、辣。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），标准编号：WS3-BC-0099-95。

甘青瑞香：本品为瑞香科植物甘青瑞香DaphnetanguticaMaxim.的叶、茎皮、果、花。分别于花、果期采收，除去杂质、晒干。【性味】涩，平。【功能与主治】祛湿，杀虫。果实用于消化不良，虫病；叶、枝熬膏治虫病；茎皮膏治湿痹，关节积黄水。【性状】本品花数朵簇生于短花轴上，或脱落为单个花；苞片边缘具睫毛；萼筒细,先端四裂似花瓣状,干缩弯曲,长2cm，表面黄褐色至深褐色。茎柔韧，嫩皮橙黄色；老皮银灰黑色，有细皱纹和横向皮孔，易剥落，内面黄绿色。叶革质，多集中在花序之下，条状披针形或长圆状椭圆形，表面浅绿色具细皱纹，背面浅褐色，主脉明显，边缘反卷。核果黑紫色，干缩，果柄具毛。气微弱，味甘，微辛。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），标准编号：WS3-BC-0024-95。

大托叶云实：本品为豆科植物大托叶云实CaesalpiniacristaL.的干燥成熟种子。果实成熟时采收。【性味】辛、涩，温。【功能与主治】温肾，逐寒。用于肾寒病，胃寒。【性状】本品呈不规则圆形，稍扁，有的一侧平截或有浅凹陷，表面灰绿色，光滑，微具光泽，有同心性环纹延及顶端。一端有点状种脐，浅黄白色或浅黄棕色，其周围有直径2～3mm的暗褐色环纹。质坚硬，破开后，种皮厚约1mm，内面淡黄白色,有稍凸起的线纹；子叶扁圆形，黄白色,质坚，表面有不规则的沟槽，断面略平坦。气微腥，味苦。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），标准编号：WS3-BC-0003-95。

咖坡林（Capaurine）：CAS号478-15-9，分子式C₂₁H₂₅NO₅，分子量371.43。熔点165-167℃。【药理作用】具有兴奋子宫作用。【用途】作用于子宫。【成分来源】罂粟科植物深山紫堇Coxydalispallida(Thunb.)Pers.根，细深山紫堇C.pallidaPers.var.tenuisYatabe全草。

甲基莲心碱（Neferine）：CAS号2292-16-2，分子式C₃₈H₄₄N₂O₆，分子量624.77。【药理作用】抗心律失常；抗高血压(血管舒张，独立血管内皮)；抑制癌症的促进剂；钙拮抗(10～40umol／L，抑制ET-l引起的Ca2±浓度增加)；抑制心肌；血小板聚集抑制剂(抑制外钙内流和血小板内钙的释放)。【成分来源】莲子心Nelumbonucifera。

2个原料药化学结构如下：

咖坡林（Capaurine）甲基莲心碱（Neferine）。

发明内容

本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种有效治疗胃癌的药物组合物及其制备方法。

本发明是采用如下技术方案实现的：

制成该治疗胃癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

甘青瑞香100-120重量份大托叶云实80-100重量份甲基莲心碱5-7重量份斑唇马先蒿2-4重量份咖坡林2-3重量份。

优选的用于治疗胃癌的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：

甘青瑞香110重量份大托叶云实90重量份甲基莲心碱6重量份斑唇马先蒿3重量份咖坡林2.5重量份。

一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗胃癌药物。

一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：甘青瑞香100-120重量份大托叶云实80-100重量份甲基莲心碱5-7重量份斑唇马先蒿2-4重量份咖坡林2-3重量份；

制备方法：按原料药配比取甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林，混匀，用重量百分比浓度55%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的14倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过LS-300大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度65%的乙醇溶液洗脱LS-300大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度65%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得药物组合物。

优选的一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：甘青瑞香110重量份大托叶云实90重量份甲基莲心碱6重量份斑唇马先蒿3重量份咖坡林2.5重量份；

制备方法：按原料药配比取甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林，混匀，用重量百分比浓度55%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的14倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过LS-300大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度65%的乙醇溶液洗脱LS-300大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度65%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得药物组合物。

一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗胃癌药物。

药物组合物联合化疗治疗中晚期胃癌可明显改善患者症状，提高生活质量，减轻化疗副作用。

具体实施方式

实施例1：治疗胃癌的药物组合物及其制备方法

治疗胃癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：甘青瑞香110g大托叶云实90g甲基莲心碱6g斑唇马先蒿3g咖坡林2.5g；

制备方法：按原料药配比取甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林，混匀，用重量百分比浓度55%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的14倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过LS-300大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度65%的乙醇溶液洗脱LS-300大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度65%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得药物组合物。

实施例2：治疗胃癌的药物组合物及其制备方法

治疗胃癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：甘青瑞香100g大托叶云实100g甲基莲心碱5g斑唇马先蒿4g咖坡林2g；

制备方法：按原料药配比取甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林，混匀，用重量百分比浓度55%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的14倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过LS-300大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度65%的乙醇溶液洗脱LS-300大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度65%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得药物组合物。

实施例3：治疗胃癌的药物组合物及其制备方法

治疗胃癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：甘青瑞香120g大托叶云实80g甲基莲心碱7g斑唇马先蒿2g咖坡林3g；

制备方法：按原料药配比取甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林，混匀，用重量百分比浓度55%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的14倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过LS-300大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度65%的乙醇溶液洗脱LS-300大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度65%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得药物组合物。

实施例4：片剂的制备

取实施例1药物组合物80g，加入淀粉60g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素10g，硬脂酸镁1g，混匀，压制成100片，即得药物组合物片剂。

实施例5：胶囊的制备

取实施例2药物组合物80g，加入淀粉70g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊100粒，即得药物组合物胶囊。

实施例6：滴丸的制备

称取聚乙二醇6000180g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物30g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为4℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为1.5cm，滴速以每分45滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。

实施例7：治疗胃癌的药物组合物

治疗胃癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

甲基莲心碱119重量份斑唇马先蒿4重量份咖坡林2重量份。

实施例8：治疗胃癌的药物组合物

治疗胃癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

甲基莲心碱2重量份斑唇马先蒿4重量份咖坡林6重量份。

实施例9：治疗胃癌的药物组合物

治疗胃癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

甲基莲心碱5重量份斑唇马先蒿3重量份咖坡林1重量份。

实验例1：治疗胃癌的试验研究

1资料与方法

1.1一般资料

本研究所选择的30例病例均来自山东省省肿瘤医院自2011年5月～2012年5月期间住院治疗的患者。所有患者均经电子胃镜或手术后病理及CT证实为胃癌，按照WHO1997年TNM分期标准均确诊为III～IV期，并能接受治疗、顺利完成疗程者作为观察对象。其中男性20例，女性10例，年龄最小28岁，最大78岁，病程在2～21月不等；按照入院先后顺序，随机分为治疗组（药物组合物联合化疗）15例，对照组（单纯化疗）15例。其中治疗组，男10例，女5例；年龄最小28岁，最大78岁，平均年龄65岁；初治6例，复治9例；临床分期：IIIb期6例，IV期9例。对照组，男10例，女5例；最小年龄28岁，最大79岁，平均年龄64岁；初治6例，复治9例；临床分期：IIIb期6例，IV期9例。两组患者在性别、年龄、原发病等方面差异无显著性意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1对照组

符合化疗条件、无化疗相关禁忌症的患者，根据病情需要，选用联合化疗方案，所用方案为：FOLFOX4方案（L-OHP85mg/m²，静脉滴注2h，第1天；CF200mg/m²，静脉滴注2h，第2、3天；5-FU400mg/m²，静脉推注，第2、3天；5-FU600mg/m²，持续静注22h，第2、3天），14天为1个周期，连用4周期，评价疗效。在化疗期间及化疗后予以对症支持治疗，如静脉给予奥美拉唑注射液、托烷司琼注射液等。

1.2.2治疗组

治疗方案同对照组，同时加用药物组合物（实施例1药物组合物批号20110105），每次1.5g，每日2次服用，连服2个月。

1.3观察指标

主要观察指标有：恶心或呕吐、食欲、腹胀等消化道反应，白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数等血细胞学检查，Karnofsky评分，生活质量等，分别于治疗前、治疗后1周内作观察记录。

1.3.1消化道反应评分标准

根据积分法计算疗效指数，判定临床症状疗效。显效：症状消失，或疗效指数≥75%；有效：症状减轻，疗效指数≥50%；稳定：25%≤疗效指数<50%；无效：疗效指数<25%。

1.3.2血细胞学主要指标

WBC，RBC，HGB及PLT。根据WHO制定的《抗癌药物毒性反应分度标准》评定。

1.3.3Karnofsky评分

治疗后KPS评分升高≥10分为提高，减少≥10分为降低，介于二者之间为稳定。总有效率=（提高＋稳定）/N。

1.3.4肿瘤患者的生活质量（QOL）标准

生活质量满分为60分，生活质量极差为<20分，差为21～30分，一般为31～40分，较好为41～50分，良好为51～60分。

1.3.5肿瘤客观疗效评定标准

根据WHO肿瘤病灶分类及疗效评价标准。

1.4统计分析方法

所有数据，采用SPSSl5.0统计软件进行统计学处理。根据观察指标和数据的不同，计量资料用均数（x±s）标准差表示，计量资料比较前进行正态性及方差齐性检验，若符合正态性及方差齐，两组比较采用t检验，若不符合正态性及方差齐，则采用秩和检验，等级资料采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2结果

2.1消化道反应比较

治疗后，两组患者消化道反应变化差异有统计学意义（P<0.05）。说明在胃癌患者化疗过程中加服药物组合物能够提高患者的耐受能力，减轻化疗副作用。见表1。

表1两组消化道反应比较

组别	显效	有效	稳定	无效
					对照组（n=15）	1	6	4	4
治疗组（n=15）	2	8	4	1

注：对照组和治疗组比较有统计学意义（P<0.05）。

2.2骨髓抑制反应比较

两组治疗后比较分析，单纯化疗组骨髓抑制现象较为显著，白细胞下降尤以III度、IV度为多，明显高于中药复方加化疗组（P<0.01）；两组治疗对红细胞及血小板的影响差别不大（P>0.05）。

2.3KPS评分结果

治疗前对照组和治疗组在KPS评分差异无统计学意义（P>0.05），两组具有可比性。治疗后，治疗组KPS评分提高例数较对照组明显增多，统计学分析差异非常显著（P<0.01）；两组总有效率分别为66.7%和93.3%，经统计学分析有非常显著性差异（P<0.01）。见表2。

表2治疗后KPS评分比较

组别	提高	稳定	下降	总有效率
					对照组（n=15）	1	9	5	66.7%
治疗组（n=15）	5①	9	1	93.3%②

注：①与对照组比较P<0.05，②与对照组比较P<0.01。

2.4生活质量比较

治疗后治疗组（药物组合物加化疗组）的生活质量显著优于对照组（单纯化疗组）的生活质量，两组治疗后与治疗前生活质量总分比较具有显著差异（P<0.01）。

2.5近期肿瘤客观疗效比较

治疗后治疗组（药物组合物加化疗组）有效率高于对照组（单纯化疗组），但无统计学意义（P>0.05）；但稳定率明显优于对照组（P<0.05）。

结果表明：药物组合物联合化疗治疗中晚期胃癌可明显改善患者症状，提高生活质量，减轻化疗副作用。

Claims (8)

1.一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

甘青瑞香100-120重量份大托叶云实80-100重量份甲基莲心碱5-7重量份斑唇马先蒿2-4重量份咖坡林2-3重量份。

2.根据权利要求1所述一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

甘青瑞香110重量份大托叶云实90重量份甲基莲心碱6重量份斑唇马先蒿3重量份咖坡林2.5重量份。

3.根据权利要求1所述一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

4.根据权利要求1所述一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗胃癌药物。

5.一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：甘青瑞香100-120重量份大托叶云实80-100重量份甲基莲心碱5-7重量份斑唇马先蒿2-4重量份咖坡林2-3重量份；

制备方法：按原料药配比取甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林，混匀，用重量百分比浓度55%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的14倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过LS-300大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度65%的乙醇溶液洗脱LS-300大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度65%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得药物组合物。

6.根据权利要求5所述一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：甘青瑞香110重量份大托叶云实90重量份甲基莲心碱6重量份斑唇马先蒿3重量份咖坡林2.5重量份；

制备方法：按原料药配比取甘青瑞香、大托叶云实、甲基莲心碱、斑唇马先蒿、咖坡林，混匀，用重量百分比浓度55%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的14倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过LS-300大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度65%的乙醇溶液洗脱LS-300大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度65%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得药物组合物。

7.根据权利要求5所述一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。

8.根据权利要求5所述一种治疗胃癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗胃癌药物。