TW201438713A - 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 - Google Patents

治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201438713A
TW201438713A TW103109186A TW103109186A TW201438713A TW 201438713 A TW201438713 A TW 201438713A TW 103109186 A TW103109186 A TW 103109186A TW 103109186 A TW103109186 A TW 103109186A TW 201438713 A TW201438713 A TW 201438713A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
solution
amino
Prior art date
Application number
TW103109186A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI634888B (zh
Inventor
Chongxi Yu
Lina Xu
Original Assignee
Techfields Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Techfields Pharma Co Ltd filed Critical Techfields Pharma Co Ltd
Publication of TW201438713A publication Critical patent/TW201438713A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI634888B publication Critical patent/TWI634888B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/32—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/36—Esters of dithiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/12—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明的一方面提供了新型的用於治療帕金森氏病的高穿透性組合物(HPC)或高穿透性前藥(HPP)的組合物。HPC/HPP在穿過生物屏障後能轉變成母體活性藥物(母藥)或其代謝物，因此可以治療母藥或其代謝物可治療的疾病。另外，HPP可以到達母藥不能進入或達到有效濃度的目標位置，因此提供新療效。HPC/HPP可以通過各種給藥途徑用於生物樣本，如通過在病症的發生位置局部給藥以獲得高濃度或對生物樣本系統給藥時以更快的速度進入整個循環系統。

Description

治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物
本發明是關於醫藥組合物領域。具體地說，本發明的一方面關於可以穿過一個或多個生物屏障的醫藥組合物和用這些醫藥組合物預防和/或治療樣本的帕金森氏病並和/或帕金森綜合症。
帕金森氏病(PD)是一種具有在黑質區中的多巴胺能神經元退化以及在被殼內多巴胺損失特徵的神經系統疾病。它被描述為一種運動神經疾病，但是它也引起認知和行為的症狀。帕金森氏病可能是由於黑質(中腦的一個區域)中產生多巴胺的細胞死亡引起的。這些細胞死亡的原因可能是未知(原發性帕金森氏病)或已知(繼發性帕金森氏病)。帕金森氏病可能會產生許多功能方面的綜合症包括運動、注意力或學習。黑質的緻密部位置細胞死亡造成多巴胺分泌型細胞活性降低引起原發性帕金森氏病。一種特殊的運動電路及其由於帕金森氏病而改變的概念模型從1980年開始有重要的影響，儘管被指出存在一些侷限性，因此得到了一些修正。[Obeso JA,Rodríguez-Oroz MC,Benitez-Temino B,et al.(2008)."Functional organization of the basal ganglia：therapeutic implications for Parkinson's disease".Mov.Disord.23(Suppl 3)：S548-59].在這個模型中，基底神經節通常對各式各樣的運動系統施加一個穩定的抑制影響，以防止運動系統在不適當的時間變活躍。當下了執行一個特殊行為的指令，對必需的運動系統的抑制減弱，由此釋放啟動的信號。多巴胺有助於促進這些抑制作用釋放，因此高量的多巴胺能趨向增進肌動活化，而低量的多巴胺(例如帕金森氏病)能時對於任何指定的動作需要更努力運作。因此多巴胺損耗的淨效應是產生運動功能減退。[Obeso JA,Rodríguez-Oroz MC,Benitez-Temino B,et al.(2008)."Functional organization of the basal ganglia：therapeutic implications for Parkinson's disease".Mov.Disord.23(Suppl 3)： S548-59].
用於治療運動神經綜合症的藥物主要包括左旋多巴(通常與多巴脫羧酶抑制劑或COMT抑制劑聯用)、多巴胺激動劑和單胺氧化酶抑制劑。[The National Collaborating Centre for Chronic Conditions,ed.(2006)."Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease",Parkinson's Disease.London：Royal College of Physicians.pp.59-100].雖然左旋多巴可以改善運動神經綜合症，但是它在認知和行為症狀的效果較複雜[Cools R(2006)."Dopaminergic modulation of cognitive function-implications for L-DOPA treatment in Parkinson's disease".Neurosci Biobehav Rev 30(1)：1-23]。左旋多巴製劑在帕金森氏病人中引起了運動神經併發症，包括非正常的無意識的運動或運動失調(例如手足徐動症和肌張力障礙)。病人也由於藥效“漸消”效應和/或在“對藥物回應”和“對藥物不回應”狀態間不可預期地轉換時經受著反應波動。因此，帕金森氏病需要有更好的治療。左旋多巴也可以引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、峰值劑量的運動失常，和峰穀劑量的療效減退。
因此，有需要開發更好的治療方法來解決這些問題。
本發明的一方面關於左旋多巴和/或多巴胺的高穿透性前藥(HPP)。
本發明的另一方面係關於含一種或多種在此公開的高穿透性前藥(HPP)的醫藥組合物。在某些實施例中，該醫藥組合物含一種或多種NSAID的高穿透性前藥和一種或多種左旋多巴和/或多巴胺的高穿透性前藥。
其中這些高穿透性前藥的母藥可以是同樣的或不同的，且可以為左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林、布諾芬(Ibuprofen)、和/或其他在此公開的非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)。
本發明的另一方面係關於一種用本發明的組合物穿過生物樣本中一個或多個生物屏障的方法。
本發明的另一方面關於一種用本發明的組合物或其醫藥組合物治療生物樣本中的狀況的方法。
本發明的另一方面關於用一種或多種高穿透性前藥或其組合物治療生物樣本或樣本中的帕金森氏病和/或相關狀況，其通過將該一種或多種高 穿透性前藥或其醫藥組合物施用至該生物樣本或樣本。
圖1係1-3週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例31)。
圖2係1-3週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例31)。
圖3係1-3週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例32)。
圖4係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例32)。
圖5為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例33)。
圖6係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例33)。
圖7為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例34)。
圖8為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例34)。
圖9係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例35)。
圖10係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例35)。
圖11係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例36)。
圖12係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例36)。
圖13係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例37)。
圖14為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例37)。
圖15係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例38)。
圖16為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例38)。
I.左旋多巴高穿透性前藥
發明的一方面是關於左旋多巴的高穿透性前藥，包含選自結構式Pro-L-Dopa-1，結構式Pro-L-Dopa-2，結構式Pro-L-Dopa-3、結構式Pro-L-Dopa-4，和結構式Pro-L-Dopa-5：
包括其立體異構體和藥學可接受的鹽，其中：W係選自於基團，而上述基團包含：氫、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、可質子化的氨基、 藥學可接受的取代和未取代的氨基、結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、和結構式W-12： HA係選自於基團，而上述基團包含：無任何基團，和藥學可接受的酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、二硫酸、磷酸、亞磷酸、膦酸、異煙酸、乙酸、 乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、酒石氫酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、糖二酸、蟻酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)；R1和R2係獨立選自於基團，而上述基團包含：氫、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基；R11至R15係獨立選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、氫、CH2(C=O)OR11、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基；X選自O、S、和NR3；X2選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、O、S、NR3、CHR3-O、CHR3-S、CHR3-O、O-CHR3-O、O-CHR3-S、S-CHR3-O、和S-CHR3-S；X3選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、C=O、C=S、C(=O)-O、O、S、NR3、C(=O)-O-CHR3-O、C(=O)-O-CHR3-S、C(=O)-S-CHR3-O、和C(=O)-S-CHR3-S；Y1選自於基團，而上述基團包含：R3C(=O)、R3O-C(=O)、和R3S-C(=O)；Y2選自於基團，而上述基團包含：R3C(=O)、R3O-C(=O)、和R3S-C(=O)；Y3選自於基團，而上述基團包含：R3、OR3、SR3、N R3R4、O-CHR3-OR4、O-CHR3-SR4、和S-CHR3-OR4；n和m選自於基團，而上述基團包含：0，1，2，3，4，5，6，7，和8。Rc選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基，其中R上的任何CH2可以進一步被O、S、P、或NR6、取代；R選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的 烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基，其中R上的任何CH2可以進一步被O、S、P、或NR6取代；R3和R4獨立選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基，其中R中的任何一個CH2可以進一步被O、S、P、或NR6取代；每個R6獨立選自於基團，而上述基團包含：H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚滿基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、4-羥基-1,5-萘啶-3-基，取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、-C(=O)-W、-L1-L4-L2-W和W；每個R5獨立選自於基團，而上述基團包含：H、C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷氨基、-C(=O)-W、L1-L4-L2-W、和W；L1選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-；L2選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3；L4選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、C=O、C=S、 對於每個L1、L2、和L4而言，每個L3和L5獨立選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、H、CH2C(=O)OL6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、 取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、和取代和未取代的鹵代烷基，其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、P、或NL3代替；每個L6獨立選自於基團，而上述基團包含：無任何基團H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烴基、和取代和未取代的鹵代烴基，其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基代替；每個L7分別獨立選自於基團，而上述基團包含：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、和取代和未取代的鹵代烷基，其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基代替；以及任何CH2基團可以被O、S、或NH代替。
II.高穿透性多巴胺前藥
多巴胺的高穿透性前藥包括選自結構式Pro-dopamine-1、結構式Pro-dopamine-2、結構式Pro-dopamine-3和結構式Pro-dopamine-4，和結構式Pro-dopamine-5的結構： 包括其立體異構體和藥學可接受的鹽，其中：W，HA，X，X2，X3，Y1，Y2，Y3，n，m，Rc，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R11-R15，L1，L2，和L4定義如上。
III、含NSAID高穿透前藥和一種或多種多巴胺和/或左旋多巴的高穿透前藥的醫藥組合物。
本發明的另一方面關於含NSAID高穿透前藥和一種或多種多巴胺和/或左旋多巴的高穿透前藥的醫藥組合物。
NSAID的高穿透性前藥包含選自結構式NSAID-1，結構式NSAID-2，結構式NSAID-3，結構式NSAID-4，結構式NSAID-5，結構式NSAID-6，結構式NSAID-7，結構式NSAID-8，結構式NSAID-9，結構式NSAID-10，結構式NSAID-11，結構式NSAID-12，和結構式NSAID-13所表示的結構： 包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽；其中芳基選自芳基-1、芳基-2、芳基-3、芳基-4、芳基-5、芳基-6、芳基-7、芳基-8、芳基-9、芳基-10、芳基-11、芳基-12、芳基-13、芳基-14、芳基-15、芳基-16、芳基-17、芳基-18、芳基-19、芳基-20、芳基-21、芳基-22、芳基-23、芳基-24、芳基-25、芳基-26、芳基-27、芳基-28、芳基-29、芳基-30、芳基-31、芳基-32、芳基-33、芳基-34、芳基-35、芳基-36、芳基-37、芳基-38、芳基-39、芳基-40、芳基-41、芳基-42、芳基-43、芳基-44、芳基-45、芳基-46、芳基-47、芳基-48、芳基-49、芳基-50、芳基-51、芳基-52、芳基-53、芳基-54、芳基-55、芳基-56、芳基-57、芳基-58、芳基-59、芳基-60、芳基-61、芳基-62、芳基-63、芳基-64、芳基-65、芳基-66、芳基-67、芳基-68、芳基-69、芳基-70、和芳基-71； W、HA、X、X2、X3、Y1、Y2、Y3、n、m、Rc、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11-R15、L1、L2和L4定義如上； X6和X8分別獨立選自於基團，而上述基團包含：無任何基團、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、OC(=S)、CH2、CH、S、O和NR5；Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、和Y9分別獨立選自於基團，而上述基團包含：H、OH、OW、OC(=O)W、L1-L4-L2-W、OC(=O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、R6、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(=O)R6、CH2C(=O)OR8、OCH3、OC2H5、OR6、CH3SO2、R6SO2、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(=O)NH2)NHR6、CH2C(=O)NH2、F、Br、I、Cl、CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW、CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W、NR8C(=O)R5、SO2NR5R8、C(=O)R5、SR5、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH-、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-、CF3SCH2C(=O)NH-、CF3CH2C(=O)NH-、CHF2SCH2C(=O)NH-、CH2FSCH2C(=O)NH-、NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-、R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-、R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2C(=O)NH-、CNCH2SCH2C(=O)NH-、CH3(CH2)nC(=O)NH-、R7N=CHNR7CH2CH2S-、R7N=C(NHR7)NHC(=O)-、R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2、CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-、(CH3)2C(OR6)-、CNCH2C(=O)NH-、CNCH2CH2S-、R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-、CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-、CH3CH(OH)-、CH3CH(OR8)-、CH3CH(Y1)-、(CH3)2CH-、CH3CH2-、CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH-、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、以及取代和未取代的烷羰基；每個R7分別獨立選自於基團，而上述基團包含：H、F、Cl、Br、I、CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O)、R5N=C(NHR6)NHC(=O)-、C(=O)CH3、C(=O)R6、PO(OR5)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代烷羰基、取代和未取代的烷氨基、L1-L4-L2-W、和C-(=O)-W；以及每個R8分別獨立選自於基團，而上述基團包含：H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(=O)NH2、C3H7、C4H9、C5H11、 R6、C(=O)R6、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(=O)OR6、CH(CH3)C(=O)OR6、CH2C(=O)OR6、C(=O)-W、L1-L4-L2-W、W、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜烷烴基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基以及取代和未取代的烷羰基。
在本發明中，術語“藥學可接受的鹽”是指本發明中那些化合物的鹽在實驗樣本上使用時是安全的。藥學可接受的鹽包括本發明中的化合物的酸式或鹼式鹽。藥學可接受的酸加成鹽包括，但不限於，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1,11-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明的某些化合物可以與各種氨基酸形成藥學可接受的鹽。合適的鹼式鹽包括，但不限於，鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅和二乙醇胺鹽。本發明引用綜述文章BERGE ET AL.,66 J.PHARM.SCI.1-19(1977)作為藥學可接受的鹽的參考文獻。
在本發明中，除非特別註明，術語“烷基”是指一個支鏈或直鏈，飽和或不飽和，單價或多價的碳氫基團，包括飽和烷基、烯基和炔基。烷基的例子包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔、十二炔基、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基、亞十二烷基。在某些實施例中，碳氫基團含有1-30個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-20個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-12個碳原子。
除非有特別說明，術語“環烷基”在本發明中是指含有至少一個環並且是非芳香環的烷基。環烷基包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基。在某些實施例中，碳氫基團含有1-30個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-20個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-12個碳原子。
在本發明中，除非有特殊說明，術語“雜環烷基”是指環烷基中至少有一個環上原子是非碳原子。非碳的環上原子包括但不限於S，O和N。
在本發明中，除非有特別註明，術語“烷氧基”是指含有一個或多個氧原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷氧基包括但不限於，-CH2-OH，-OCH3，-O-Re，-Re-OH，-Re1-O-Re2-，其中Re，Re1和Re2可以是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非特別註明，術語“鹵代烷基”是指含有一個或多個鹵素原子的烷基、環烷基或雜環烷基，其中鹵素原子可以相同或不同。術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。鹵代烷基的例子包括，但不限於，-Re-F，-Re-Cl，-Re-Br，-Re-I，-Re(F)-，Re(Cl)-，-Re(Br)-和-Re(I)-，其中Re是烷基，環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非有特別註明，術語“烷硫基”是指按有一個或多個硫原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷硫基的例子包括，但不限於，-CH2-SH，-SCH3，-S-Re，-Re-SH，-Re1-S-Re2-，其中Re，Re1和Re2是相同或不同的烷基，環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非有特別註明，術語“烷氨基”是指含有一個或多個氮原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷氨基的例子包括，但不限於，-CH2-NH，-NCH3，-N(Re1)-Re2，-N-Re，-Re-NH2，-Re1-N-Re2和-Re-N(Re1)-Re2，其中Re，Re1和Re2是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非有特別註明，術語“烷羰基”是指含有一個或多個羰基的烷基、環烷基或雜環烷基。烷羰基的例子包括，但不限於，醛基(-Re-C(=O)-H)，酮基(-Re-C(=O)-Re1)、羧基(Re-C(=O)OH)、酯基(-Re-C(=O)O-Re1)、醯氨基、(-Re-C(=O)O-N(Re1)Re2)、烯酮(-Re-C(=O)-C(Re1)=C(Re2)Re3)、醯鹵基(-Re-C(=O)-Xh)和酸酐(-Re-C(=O)-O-C(=O)-Re1)，其中Re，Re1，Re2和Re3可以是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基；Xh是鹵素。
除非有特別說明，本發明中術語“全氟烷基”是指含有一個或多個 氟原子的烷基、環烷基或雜環烷基，包括，並不限於，全氟甲基，全氟乙基，全氟丙基。
除非有特別說明，本發明中術語“芳基”是指含有一個或多個芳香環的化學結構。在某些實施例中，環原子全都是碳原子。在某些實施例中，一個或多個環原子是非碳原子，如氧、氮或硫原子(“雜芳基”)。芳基的例子包括，但不限於，苯基，苄基，萘基，蒽基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吡嗪基，喹喔啉基，吖啶基，嘧啶基，喹唑啉基，噠嗪基，噌嗪基，咪唑基，苯並咪唑基，嘌呤基，吲哚基，呋喃基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，吡咯基，吲哚基，異吲哚基，苯硫基，噻吩聯二苯、吡唑基，吲唑基，噁唑基，苯並惡唑基，異噁唑基，苯並異噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，胍基(quanidino)和苯並噻唑基。
在某些實施例中，醫藥組合物包含至少一個可用於治療帕金森氏病的母藥或其相關化合物的高穿透性前藥(HPP)，以及藥學可接受的載體。
在某些實施例中，醫藥組合物可以包含相同或不同母藥的多種高穿透性組合物(HPP)。不同的母藥可以屬於相同或不同的藥物種類，它們可以用於治療帕金森氏病。例如，醫藥組合物可以包括母藥或其相關化合物的高穿透性前藥(HPP)，其中母藥可以選自左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林和其他非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)，以其及任何組合。
醫藥組合物可以進一步包括水。
醫藥組合物可以進一步包括醇類(如乙醇，甘油，異丙醇，辛醇等)。
在某些實施例中，醫藥組合物由母藥或其相關化合物的高穿透性前藥組成，其中至少一個母藥是左旋多巴(例如高穿透性前藥包含一個或多個選自結構式Pro-L-dopa-1、Pro-L-dopa-2、Pro-L-dopa-3、Pro-L-dopa-4、和/或Pro-L-dopa-5的結構)，多巴胺(例如HPP包含一個或多個結構式Pro-dopamine-1、Pro-dopamine-2、Pro-dopamine-3、Pro-dopamine-4、和/或Pro-dopamine-5的結構)，和至少一個母藥是阿斯匹林和/或其他抗發炎藥物(HPP包括一個或多個選自以下基團之結構，上述之結構包含：結構式NSAID-1、結構式NSAID-2、結構式NSAID-3、結構式NSAID-4、結構式NSAID-5、結構式NSAID-6、結構式NSAID-7、結構式NSAID-8、結構式NSAID-9、結構式NSAID-10、結構式NSAID-11、結構式NSAID-12、以及結構式NSAID-13)。
在某些實施例中，醫藥組合物包括4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate acetic acid)，4-(6-甲基-4,8-二酮-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯氫溴酸鹽(4-(6-methyl-4,8-dioxo-5,7-dioxa-2,9-diazadecan-11-yl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrobromide),4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-(2-amino-3-phenylpropanamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-(((1-((pyrrolidine-2-carbonyl)oxy)ethoxy)amino)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽(4-(2-piperidine-4-carboxamido)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)hydrochloride)，4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽(4-(2-((((-octahydro-1H-quinolizin-3-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)acetate)，1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(1-(((2-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(1-(((2-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽，5-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(5-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-aminoethyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽 ((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-amino-3-(heptan-4-yloxy)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dipentanoate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二乙酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene diacetate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽((S)-4-(2-amino-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)propyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrobromide)，(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-aminoacetamido)-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽(4-((2S)-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)-2-(pyrrolidine-2-carboxamido)propyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrofluoride)，(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(3-isopropoxy-3-oxo-2-(piperidine-4-carboxamido)propyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-quiolizine-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽(4-((2S)-3-isopropoxy-3-2-(octahydro-1H-quiolizine-2-carboxamido)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrochloride)，(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽[(2S)-isopropyl 3-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyr yloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide]，(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽[(2S)-isopropyl 3-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide]，5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基) 乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(5-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，4-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(4-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，4-((2S)-3-異丙氧基-2-((((八氫茚-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(4-((2S)-3-isopropoxy-2-((((octahydroindolizin-1-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate acetate)，2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸鹽(2-(diethylamino)ethyl 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino]benzoate.acetate)，(Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯醋酸鹽((Z)-2-(diethylaminoethyl)ethyl 2-(5-fluoro-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl)benzylidene)-1H-inden-1-yl)acetate.AcOH)，2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propionate.hydrochloride),S-(2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸硫脂鹽酸鹽(S-(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propanethioate hydrochloride)，2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽(2-(dipropylamino)ethyl 4-acetoxy-2’,4’-difluoro-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylate hydrochloride)，2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯鹽酸鹽(2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate hydrochloride)，和/或2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯(2-(diethylamino)ethyl 2-acetoxybenzoate)。
在某些實施例中，醫藥組合物可以包括一個或多個兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。在某些實施例中，一個或多個兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑口服給藥。
兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)在神經周邊將L-多巴代謝成3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙氨酸(3-OMD)，3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙氨酸(3-OMD) 很難穿過血腦屏障(BBB)。恩他卡朋(Entacapone)和托卡朋(tolcapone)都是兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑並阻止兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑在神經外週將L-多巴代謝成3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙氨酸以避免L-多巴的不良影響。
BERGE ET AL.,66 J.PHARM.SCI.1-19(1977)。
例如，醫藥組合物可以包含母藥或母藥相關化合物的HPP，母藥可以選自左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林以及其他非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)，以及其任何組合，再加上口服的兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(例如恩他卡朋和托卡朋)。
在某些實施例中，醫藥組合物包括一個或多個芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)抑制劑。在某些實施例中，一個或多個芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑以口服應用。芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)是從L-多巴生物合成多巴(DA)過程中一個重要的酶。DDC同時存在於血腦屏障內和外周(身體周邊)。芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)抑制劑避免多巴受芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)轉化為多巴胺。然而，外源提供的左旋多巴在到達血腦屏障之前在外周被代謝成其活性代謝物多巴胺。因此，缺少多巴胺的帕金森氏病的腦部，由於外周的DDC的破壞，腦部不能得到足夠的前藥左旋多巴。然而，卡比多巴和其他DDC抑制劑可以在左旋多巴進入血腦屏障之前，減少外周左旋多巴的DDC轉化。換言之，卡比多巴和其他DDC抑制劑對腦組織中的DDC轉化左旋多巴為多巴胺沒有任何效果。最終，更多的外源左旋多巴進入腦子。
DDC抑制劑的例子包括，但不限於，卡比多巴、羥苄絲肼、二氟甲基多巴以及α-甲基多巴。
在某些實施例中，醫藥組合物可以包含一個以上不同母藥的HPP。不同母藥可以屬於相同或不同的可治療帕金森氏病的藥物種類。例如，醫藥組合物可以包含母藥或相關化合物的HPP，其中母藥可選自左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林和其他非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)，以及其任何組合，再加上一個或多個選自卡比多巴、羥苄絲肼、二氟甲基多巴以及α-甲基多巴，以及其他任何芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑的DDC抑制劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯和2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯，2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯，卡比多巴和/或恩他卡朋。
在某些實施例中，醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3- 基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)和2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包括4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯和4-(二甲氨基)丁基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)，2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯，卡比多巴和/或恩他卡朋。
在某些實施例中，醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯，和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯，和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯，卡比多巴和/或恩他卡朋。
在某些實施例中，醫藥組合物包括治療有效量的本發明披露的一個或多個HPP。本發明所用的“治療有效量”、“治療有效濃度”或“治療有效劑量”是指與沒有獲得這一量的受試者相比，這一量產生提高治療、治癒、預防，或改善疾病、失調(disorder)，或副作用，或者減慢疾病或失調(disorder)的發展速度的結果。
這一量將根據不同的因素改變，包括，但不限於本發明披露的HPP或醫藥組合物的特性(包括活性、藥代動力學、藥效學、和生物利用度等)、受試者的生理條件(包括年齡、性別、疾病的類型和階段、身體條件、對使用劑量的敏感性、以及藥物類型)或細胞、製劑中的藥學可接受的載體的性質、給藥途徑。而且，有效或治療有效量取決於一個或多個本發明中披露的HPP或醫藥組合物是否單獨給藥或者與其他藥物、其他治療或其他療法或物理療法聯用。在臨床和醫藥領域的技術人員能通過常規的試驗決定有效量或治療有效量，即通過監測細胞或者樣本對於施用一種或多種在此公開的HPP或者其醫藥組合物的反應來調整劑量。一個典型的劑量範圍可以為從大約0.1mg/kg到大約100mg/kg或更高，取決於以上提到因素。在某些實施例中，劑量範圍可以為從大約0.1mg/kg到大約100mg/kg；或大約1mg/kg到大約100mg/kg；或大約5 mg/kg到大約100mg/kg。更多的指導參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Univ.of Sciences in Philadelphia(USIP),Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,2005，其在此被引用全文併入以提供更多的關於確定治療有效量的闡述。
在本發明中，以下之術語“大約”指其後數值的±10%、±5%、或±1%。
在本發明中，術語“藥學可接受的載體”是指一種參與將HPP從身體的一個位置，體液，組織，器官(內部或外部)，或一部分運送或運輸到身體的另一個位置，體液，組織，器官(內部或外部)，或一部分的藥學可接受的原料，組合物或介質，如一種液態或固態的填料，稀釋液，賦形劑，溶劑或封裝材料。
每種“藥學可接受的”載體應具有與藥物製劑的其他成分(如HPP)相容並適合於同生物樣本的組織和器官接觸而不產生過多的毒性，刺激，過敏反應，致免疫性，或者其他問題或併發症，即具有合適的利弊比率。
在某些實施例中，藥學可接受的載體選自醇、酮、酯、纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素、水、以及水溶液。
可以作為藥學可接受載體的材料的例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米粉和馬鈴薯粉；(3)纖維素，及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末黃芪膠；(5)麥芽；(6)白明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可哥油和栓劑石蠟；(9)油，如花生油、棉花子油、紅花油，麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10)二醇類，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和十二酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝試劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)滅菌水；(17)等滲壓鹽溶液；(18)林格氏溶液；(19)醇，如乙醇和丙醇；(20)磷酸緩衝溶液；以及(21)其他沒有毒性的用於醫藥製劑中的相容物質，如丙酮。
醫藥組合物可以包含藥學上可接受的輔助物質以使醫藥組合物與生理條件相近，如pH調節和緩衝試劑，毒性調節劑以及類似物，例如，醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉以及類似物。
在某一實施例中，藥學可接受的載體是一個水性載體，如緩衝鹽溶液以及類似物。在某些實施例中，藥學可接受的載體是一個極性溶劑，如丙酮或醇類。
在這些製劑中高穿透性前藥的濃度變化範圍可以很廣，根據液體的體積、黏性、體重等和採取的給藥方式和生物樣本的需要量而定。例如，濃度可以為體重的0.0001%到100%、0.001%到50%、0.01%到30%、0.1%到20%、1%到10%。
本發明的組合物可以用於預防、治療和/或衛生用途。給藥方式可以是局部給藥、黏膜(如口腔、鼻腔、陰道、直腸)給藥、非腸道給藥，經皮給藥，皮下給藥，肌肉給藥，靜脈給藥，吸入式給藥，經眼睛給藥以及其他方便的途徑給藥。醫藥組合物可以依據給藥方式採取多種多樣的單位劑型。例如，適合於口服給藥的單位劑型包括粉末，藥片，藥丸，膠囊和錠劑和適合於經皮給藥包括溶液，懸浮液和凝膠。
因此，一個典型的用於經皮給藥、口服給藥或靜脈注射給藥的醫藥組合物的每個生物樣本每天的用量是約10-8g到約100g；約10-8g到約10-5g，約10-6g到約1g，約10-6g到約100g，約0.001g到約100g，約0.01g到約10g，或約0.1g到約1g。每個生物樣本每天可以使用的劑量從約0.001mg到最高約100g。配製注射給藥方式的組合物的實際方法與業內熟知的方法一致或接近，並且在一些出版物如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 21st ed.,Lippincott Williams & Wilkins,(2005)的著作中有比較詳盡的描述。
IV.高穿透性前藥的應用 i)穿過生物屏障的方法
本發明的另一個方面係有關於使用本發明的組合物穿過生物樣本的一個或多個生物屏障的方法。方法包括將高穿透性前藥或其醫藥組合物施用到生物樣本上。在某些實施例中，高穿透性前藥穿過一個或多個生物屏障的速度比母藥高約20倍或更多，高約50倍或更多，>約100倍或更多，>約200倍或更多，>約300倍或更多，>約500倍或更多，>約1,000倍或更多。
在本發明中，術語“生物屏障”是指把生物環境分成不同立體空間或隔室的生物層，這種分隔能夠調節(如防止、限制、增強或不影響)化學物 質或物質從一個空間或位置穿過、滲透、或運輸到另一個空間或位置。本發明中不同的空間或間隔可以具有相同或不同化學或生物環境。本發明中的生物層包括，但不限於，生物膜，細胞層，生物結構，生物樣本、有機體、器官或體腔的內表面，生物對象、有機體、器官或體腔的外表面，或者其任何組合或複合體。
生物膜的例子包括，脂雙層結構，真核細胞膜，原核細胞膜，和細胞內膜(如核或細胞器膜，例如高爾基氏體膜、粗糙內質網及平滑內質網(ER)膜、核糖體被膜、空泡膜、小囊泡膜、脂質體膜、線粒體膜、溶酶體膜、細胞核被膜、葉綠體膜、植物色素體膜、過氧化體膜和微粒體膜)。
脂雙層是指脂質類分子的雙層，包括但不限於：磷脂和膽固醇。在某些特定實施例中，脂雙層的脂質體是包含極性頭基和非極性脂肪酸尾基的兩親性分子。脂雙層是有兩層脂質體以它們的脂肪酸尾部通過疏水作用相互相對排列在一起而形成一個油性的內核，而它們帶有電荷的頭基面向生物膜兩側的水溶液。在一些特殊的實施例中，脂雙層可以含有一個或多個嵌入的蛋白質和/或糖分子。
細胞層包括真核細胞層(如上皮細胞、固有層和平滑肌或黏膜肌層(在胃腸道裏))，原核細胞層(如表面層(surface layer)或S-層，S-層是由完全相同的蛋白質或糖蛋白組成二維結構的單分子層，具體地說，S-層是在細菌和古生菌發現的細胞被膜的一部分)，生物薄膜(生物薄膜是微生物嵌在自發性地形成的聚合性的基體中並且附著於一個活性的或惰性的表面的結構性的微生物聚集體)，和植物細胞層(如表皮)。細胞可以是正常細胞或病理細胞(如疾病細胞，癌細胞)。
生物結構的例子包括緊密或相互鎖閉連接成的一個防止毒素、細菌和病毒進入的封閉屏障結構，如血-奶屏障和血-腦屏障(BBB)。尤其，血-腦屏障由不可穿透的內皮細胞層組成，它不僅是通過相鄰的內皮細胞緊密結合形成的物理屏障還是含有流進流出轉運體的轉運屏障。生物結構也可以包含細胞、蛋白質和糖的混合物(如血栓)。
生物對象、有機體、器官或體腔內表面的例子有頰黏膜、食道黏膜、胃黏膜、腸黏膜、嗅黏膜、口腔黏膜、支氣管黏膜、子宮黏膜和子宮內膜(子宮的黏膜，花粉粒細胞壁內膜或孢子的內壁層)，或者它們的結合體或複合 體。
生物對象、有機體、器官或體腔的外表面的例子包括毛細血管(如心臟組織中的毛細血管)、和皮膚相連的黏膜(如鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖器官區和肛門的黏膜)、器官(如肝、肺、胃、腦、腎、心、耳、眼、鼻子、嘴巴、舌頭、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸胃部、結腸直腸、腸、靜脈、呼吸系統、血管、肛門直腸和肛門)的外表面，皮膚、表皮(如表皮細胞的死層或角化細胞或動物毛髮的重疊細胞的角質層，許多無脊椎動物外表皮的多層耐熱結構，植物表皮或聚合體的蠟狀質和/或膠膜)，花粉壁的外層或孢子的外壁層)，和其結合體或複合體。
另外，生物屏障進一步包括糖層，蛋白質層或其他任何生物層，或者它們的結合體或複合體。例如，皮膚是一個生物層的複合體。皮膚包括一個表皮層(外表面)，真皮層和皮下層。表皮層含有幾層包括一個基底細胞層，棘細胞層，粒細胞層，和角質層。表皮層中的細胞被稱作角蛋白細胞。角質層(角質層)是表皮的最外面一層，這裏的細胞形狀是扁平和鱗片狀的(鱗狀)。皮膚表面的這些細胞含有很多角蛋白，並且重疊排列以具有一個堅固的以及防油和防水的特點。
ii)在生物樣本中治療帕金森氏病的方法
本發明的另一個方面是有關使用本發明中的組合物，或其醫藥組合物治療生物樣本的病症的方法。該方法包括將醫藥組合物施用到生物樣本上。
在本發明中，術語“治療(treating，動/名詞)”是指治癒，減輕，抑制，或防止。術語“治療(treat，動詞)”是指治癒，減輕，抑制，或防止。術語“治療(treatment,名詞)”是指治癒，減輕，抑制，或防止。
在本發明中，術語“生物樣本(biological subject)”或“實驗樣本(subject)”是指一個器官，為了一起工作完成某一特定任務的一組器官，有機體，或者一組有機體。在本發明中，術語“有機體”是指作為一個穩定或不太穩定的整體並且具有生命特徵的分子的集合，例如動物，植物，真菌，或微生物。
在本發明中，術語“動物”是指可以自由移動的真核生物。動物包括，但不限於，脊椎動物門(如人類，哺乳動物，鳥類，爬行動物，兩棲類，魚類，marsipobranchiata以及leptocardia)，被囊類動物(如海樽類，尾海鞘綱， sorberacea and ascidioidea)，有關節類動物(如昆蟲類，多足綱，malacapoda，蛛形綱，海蜘蛛亞門，胺口綱，甲殼綱動物和環蟲類)，gehyrea(anarthropoda)，以及蠕蟲(如輪蟲)。
本方法能治療的疾病狀態包括用高穿透性前藥的母藥可治療的疾病狀態，有帕金森氏病和相關病症。
iii).用一種或多種HPP或其醫藥組合物治療生物樣本的帕金森氏病及其相關病症的方法
本發明的另一個方面是有關使用一種或多種HPP或者其醫藥組合物治療生物樣本或實驗樣本的帕金森氏病及其相關疾病的方法。該方法包括將一種或多種HPP或者其醫藥組合物施用到生物樣本或實驗樣本上。
在某些實施例中，治療實驗樣本帕金森氏病及其相關疾病的方法包括將治療有效量的高穿透性前藥或其醫藥組合物施用到實驗樣本上。
高穿透性前藥或其醫藥組合物可以用已知的任何給藥途徑，包括但不限於，口服，經腸給藥，經口腔給藥，經鼻子給藥，局部給藥，直腸給藥，陰道給藥，噴霧給藥，黏膜給藥，表皮給藥，經皮給藥，皮膚給藥，經眼睛給藥，經肺部給藥，皮下給藥，和/或注射給藥以施用到生物對象。醫藥組合物可以根據給藥方式以各種單位元劑型給藥。
化合物的首選給藥方法是經皮給藥(transdermal)、皮膚給藥(dermal)、局部給藥(topical administration)。
在某些實施例中，方法進一步包括口服治療有效量的一個或多個前面所述的COMT抑制劑和/或一個或多個DDC抑制劑。
當將多個藥物(如HPP、COMT抑制劑和DDC抑制劑)給予實驗樣本，幾種HPP和/或其他藥物可以基本同時或不同時給藥。多個藥物在給予實驗樣本前可以混合在一起，或單獨給予。在某些實施例中，多個藥物的一些可在給藥前混合，而其他單獨給予。每個藥物可以按照任何可能順序，以及任何可能的方法給藥。
本發明中，藥學組合物可以包括多個用不同給藥途徑給予實驗樣本的成份。例如，如上所述的醫藥組合物包括如上所述的一個或多個HPP以及一個或多個COMT抑制劑和/或一個或多個DCC抑制劑，該一個或多個HPP可 以經皮給藥、局部給藥、或皮膚給藥，而如上所述的一個或多個COMT抑制劑和/或一個或多個DCC抑制劑口服給藥。多個組分可以按任何順序或任何可能的組合給藥。
高穿透性前藥或其醫藥組合物可能以適合於每種給藥途徑的製劑或配方的形式以用於樣本。本發明的方法中有用的製劑包含一個或多個高穿透性前藥、一個或多個藥學可接受的載體和其他任選的治療成分。製劑可以方便地以單位劑量呈現並且可以根據藥學上的任何方法配製。可以結合載體材料來得到一個單一劑量形式的活性成分的劑量將根據樣本和特定的給藥方式變化。一般地，可以結合載體材料產生治療有效量的高穿透性前藥的量為該HPP產生療效的劑量。按百分比計，一般地，該含量在大約0.01%的HPP至大約99%的HPP之間，最佳地在大約0.1%的HPP到大約20%的HPP。
配置這些製劑或組合物的方法包括將高穿透性前藥和一個或多個藥學可接受的載體，任選地一個或多個輔助成分混合的步驟。一般來說，高穿透性前藥和液體載體，或細碎的固體載體，或者兩者一起聯合製成一個均一緊密的製劑，如果需要的話，成品可以做成一定的形狀。
適合於口服給藥的劑型可以有膠囊，扁囊藥劑，藥丸，藥片，錠劑(用一個有調味的基質，通常用蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)，粉末，小顆粒，或者水或非水的溶液或懸浮液，或者一個水包油或油包水的液體乳膠，或者一個酏劑或糖漿，或者作為錠劑(用惰性基質，如白明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或漱口劑以及類似物，每個製劑含有預定量的高穿透性前藥作為活性成分。化合物也可以作為大藥丸，膏劑，或糊狀物給藥。
用於口服的固體劑型(如膠囊，藥片，藥丸，糖衣丸，粉末，小顆粒以及類似物)中，高穿透性前藥與一種或多種藥學可接受的載體混合，如檸檬酸鈉和磷酸二鈣，和/或以下任一或多種載體：(1)填料或混合劑，如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或矽酸；(2)黏合劑，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，白明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯樹膠；(3)濕潤劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯澱粉，褐藻酸，某些矽酸鹽，和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進劑，如季胺類化合物；(7)濕潤劑，例如，乙醯醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇類，月桂硫酸酯鈉，和 其混合物；以及(10)染色劑。就膠囊、藥片和藥丸來說，醫藥組合物也可以包含緩衝試劑。相似種類的固體組合物也可以作為用輔料(乳糖或奶糖等，高分子量的聚乙二醇以及類似物)的軟和硬的明膠膠囊的填料。
片劑可以與選擇性地一個或多個附加成分通過擠壓或成型製得。壓縮片劑可以使用黏合劑(例如，白明膠或羥丙基甲基纖維素)，潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，分解質(如，羥基乙酸澱粉鈉或交鏈的羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑製得。模塑的片劑可以將被惰性液體稀釋劑潤濕的高穿透性前藥粉末或肽模擬物在適當的機器中成型。片劑和其他固體製劑，例如糖衣丸，膠囊，藥丸和顆粒劑，可以任選地被劃刻或在製備時含塗層和外殼(如腸溶塗料或者其他醫藥製劑界熟知的塗料)。為了慢慢釋放或控制高穿透性前藥的釋放使用，可以用例如各種比例的羥丙基甲基纖維素，其他聚合物基質，脂質體和/或微球來製備試劑以得到期望的釋放速度。也可以通過如細菌濾器過濾或通過添加滅菌劑滅菌製成無菌的固體組合物，其在使用前能溶解在已消毒的水，或其他無菌注射用介質中。這些組合物也可以選擇性地含有撫慰劑以及可以選擇性地含有一種能在腸胃道的特定部位緩慢和/或延遲地釋放高穿透性前藥的組合物。包埋組合物的例子包括聚合物和蠟。高穿透性前藥也可以和一種或多種上述輔料做成微膠囊。
口服的液體製劑包括藥學可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除了高穿透性前藥，液體製劑可以含有業內通用的惰性稀釋液，例如，水或其他溶劑，增溶劑，乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，丁間二醇，油(尤其，棉籽，花生，玉米，胚芽，橄欖油，蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氫呋喃甲醇，聚乙烯二醇類和脂肪酸山梨聚糖酯，以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合為也可以包含輔料如濕潤劑，乳化和懸浮劑，甜味劑，調味劑，著色劑，香味劑和防腐劑。
懸浮液，除了高穿透性前藥，可以含有懸浮劑，例如，環氧乙烷化的異十八烷基聚，聚氧乙烯山梨醇和去水山梨醇酯，微晶纖維素，氫氧化鋁氧化物，膨潤土，瓊脂和黃芪膠，和它們的混合物。
直腸或陰道給藥的劑型可以製成栓劑，通過將一個或多個高穿透性前藥與一個或多個合適的無刺激的賦形劑或載體包括，例如可哥油，聚乙二醇，栓劑蠟或水楊酸鹽混合，並且在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因 此，將在結腸或陰道溶解並且釋放出活性試劑。適合於陰道給藥的劑型也包括含有合適的已知的載體的陰道栓劑，棉球，霜劑，凝膠，糊狀物，泡沫或噴霧製劑。
高穿透性前藥組合物的局部或經皮或表皮或皮膚給藥的劑型包括粉末，噴霧，軟膏，漿糊，霜劑，塗劑，凝膠劑，溶液，貼片和吸入劑。活性成分與藥學可接受的載體，以及可能需要的保存劑，緩衝劑，或推進劑可以在無菌的條件下混合。軟膏，漿糊，霜劑，和凝膠除了高穿透性前藥組合物外，還可以包含賦形劑，如動物和植物脂肪，油，蠟類，石蠟，澱粉，黃芪膠，纖維素衍生物，聚乙二烯二醇類，矽酮，膨潤土，矽酸，滑石和氧化鋅，或者它們的混合物。粉末或噴霧劑除了高穿透性組合物外，可以包含賦形劑，如乳糖，滑石，矽酸，氫氧化鋁，矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑另外可以含有常用的推進劑，例如氟氯烴，和揮發性的如未取代碳氫化合物，如丁烷和戊烷。局部給藥和經皮給藥的最佳劑型是純水，溶液水溶液，乙醇，乙醇和水的溶液，和異丙醇和水的溶液。
高穿透性前藥或者醫藥組合物可以選用噴霧給藥。噴霧劑可以製成含有高穿透性前藥的水噴霧劑，脂質體配製劑或固體顆粒。非水(如碳氟化合物的推進劑)的懸浮液也可以使用。索尼克噴霧器也可使用。水噴霧劑通過將試劑的水溶液或懸浮液與常規的藥學可接受的載體或穩定劑配置得到。載體和穩定劑隨著特殊化合物的需要而改變，但是代表性地包括非離子型表面活性劑(吐溫類，普朗尼克類或聚乙二醇)，象血清白蛋白的無害蛋白質，山梨聚糖酯，油酸，軟磷脂，氨基酸如甘氨酸，緩衝劑，鹽，糖或糖醇。氣溶膠一般由等滲溶液製得。
經皮貼劑也可以用於將高穿透性前藥組合物輸送到靶點位置。可以通過把試劑溶解或分散在適當的介質製備這些製劑。為了提高肽模擬物穿過皮膚的流量也可以使用皮膚吸收促進劑。可以通過增加一個速度控制膜或把肽模擬物分散到聚合物介質或凝膠中來控制流量速度。
經眼給藥劑型，眼藥膏，粉末，溶液以及類似物也屬於本發明的範圍內。
適合於胃腸外注射給藥的劑型包括高穿透性前藥和一個或多個藥學可接受的無菌等滲水或非水溶液，分散液，懸浮液或乳液，或者使用前可 以復原成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末，無菌粉末可以含有抗氧化劑，緩衝劑，抑菌劑，使製劑與預定接收者的血等滲的溶質或者懸浮劑或增稠劑。
可以用於胃腸道外給藥的製劑的合適的水和非水載體的例子包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇，以及類似物)，和它們的適當混合物，植物油，例如橄欖油，和注射用的有機酯，如油酸乙酯。適當的流動性可以通過例如使用膜料(例如軟磷脂)，在分散劑中保持需要的顆粒大小，以及使用表面活性劑來得到。
適合於非胃腸給藥的製劑也可以包含輔料如防腐劑，濕潤劑，乳化劑和分散劑。通過添加各種抗生劑和抗真菌試劑，如，對羥基苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸，和類似物來抑制微生物的生長。也可以添加等滲試劑，如糖，氯化鈉，以及類似物到組合物。另外，可以添加延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和白明膠來延長注射用的醫藥製劑的吸收。
把高穿透性前藥製成微膠囊基質或包在生物可降解的聚合物如聚乳酸-聚羥乙酸(polylactide-polyglycolide)中以做成可注射的沉澱制型。藥物的釋放速度可以根據高穿透性前藥與聚合物的比例和使用的特定聚合物的性質來控制。其他生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的沉澱制型也可以通過將高穿透性前藥包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中。
在某些實施例中，高穿透性前藥或醫藥組合物以治療上有效的劑量輸送到作用位點。正如藥理學所熟知的，能取得最佳的治療效果的高穿透性前藥的最佳的有效劑量的精確量取決於，例如，HPP的活性，特殊性質，藥代動力學，藥效學，以及高穿透性前藥的生物利用度，受醫者的生理狀態(如種族，年齡，性別，體重，飲食，疾病類型和階段，總體身體情況，對給藥劑量和藥物種類的回應性)，製劑中藥學可接受的載體的性質，所用的給藥途徑和給藥頻率，和所治療的疾病狀態的嚴重性和易感性。然而，上述的指導方針可以作為微調治療的依據，如決定給藥的最佳劑量，將僅僅需要包括檢測受醫者和調整劑量的例行試驗。見雷明頓：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th edition,Williams & Wilkins PA,USA)(2000).
IV.優勢
左旋多巴可以引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、峰值劑量的運動失常，和峰穀劑量的療效減退。將L-多巴和多巴胺的高穿透性組合物經皮給藥可以解決上述問題，L-多巴和多巴胺的高穿透性組合物可以持續地給予治療最低的有效劑量以避免噁心、嘔吐、胃腸道出血、峰值劑量的運動失常，和峰穀劑量的療效減退。
近來，越來越多在人和動物研究證據表明神經炎症對帕金森氏病的神經元脫失起著重要的影響。此外，前發炎試劑脂多糖本身直接引起含有多巴胺的神經元的退化或者結合其他環境因素(如殺蟲劑魚藤酮)，加重這樣的神經退化性疾病。這些影響為帕金森氏病的發病機理牽涉到炎症提供強有力的證據。儘管多巴胺的替代物可以緩解病症的症狀，但沒有行之有效的療法以阻止含有多巴胺的神經元進行性退化。L-多巴和/或多巴胺的高穿透性組合物與阿斯匹林和/或其他非類固醇抗炎藥物(NSAID)的高穿透性組合物經皮給藥不僅可以改善帕金森氏病疾病的症狀，而且可以停止多巴胺相關的神經元潛在的進行性退化。
當L-多巴和/或多巴胺，以及阿斯匹林和/或其他非類固醇抗炎藥物(NSAID)的高穿透性組合物經皮給藥時，同時口服卡比多巴、苄絲肼、二氟甲基多巴，阿法-甲基多巴，和/或其他DDC抑制劑和/或恩他卡朋、和托卡朋(tolcapone)、和/或其COMT抑制劑可以幫助更大部分的外源左旋多巴或多巴胺達到大腦來減少L-多巴或多巴胺的副作用。
以下實施例是對本發明做更好地詮釋，而不能解釋為對本發明範圍的限制。所有以下描述的特定的組合物，原料，和方法，全部或部分，都屬於本發明的範圍。這些具體的組合物，原料，和方法都不對本發明的範圍作任何限制而僅僅是描述在本發明範圍內的特定實施例。本領域技術人員無需運用創造性的能力和不偏離本發明範圍的情況下，即可以開發出等同的組合物，原料和方法。顯然根據這裏描述的過程可以做出許多的變化而不超出本發明的範圍。把這些變化包括在本發明的範圍以內是本發明的發明者的意願和目的。而且，所有引用文獻在此全文併入，就如其全文包括在此。
實施例1. 4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，19克鹽酸多巴胺加入到丙酮(200ml)中得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉(R0090,50克)加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。Boc-N-甲基氨基乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(Boc-Sar-OSu,29克)加入至混合物1得到混合物2。混合物2在室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分離出有機層，並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 X 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥得到溶液3。硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗滌得到混合物4。溶液3和混合物4混合，接著先加入吡啶(R0081，30ml)，而後逐滴加入苯甲醯氯(R0488，30g)得到混合物5。混合物5在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 X 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 X 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，加入硫酸鈉乾燥得到溶液6。硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗得到溶液7。溶液6和溶液7混合並濃縮至200ml(溶液8)。苯甲醚(20克)加入至溶液8，然後通入氯化氫氣(20克)得到沉澱。過濾收集固體沉澱物並用乙酸乙酯洗，得到4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例2. 4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.醋酸鹽的製備。
在這個實施例中，23克4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.鹽酸鹽溶於異丙醇(300ml)得到混合物1。醋酸鈉4克加入到混合物1得到混合物2。混合物2在室溫攪拌2小時，然後過濾出去固體。 過濾後的溶液蒸乾得到4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.醋酸鹽。
實施例3. 4-(6-甲基-4,8-二氧雜-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基雙苯酸酯.氫溴酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。然後將二叔丁基二碳酸酯加入混合物1得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機層，並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，然後加入硫酸鈉得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4混合，接著先加入吡啶(R0081，30ml)，而後逐滴加入苯甲醯氯(R0488，30g)得到混合物5。混合物5在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 X 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸溶液(2 X 200ml)和水(3 x 100ml)洗滌，加入硫酸鈉乾燥得到混合溶液6。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗得到溶液7。溶液6和溶液7混合並濃縮至200ml(溶液8)。苯甲醚(20克)加入至溶液8，然後通入氯化氫氣體(20克)得到沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗滌，接著將固體懸浮在二氯甲烷(200ml)得到混合物9。碳酸氫鈉(20克)和四丁基硫酸氫胺(11克)加入混合物9得到混合物10。16克1-氯乙基氯甲酸酯加入混合物10得到混合物11。混合物11室溫攪拌過夜。然後收集混合物11的有機溶液並用水(3 x 200ml)洗，硫酸鈉乾燥得到溶液12。過濾硫酸 鈉並用DCM洗得到溶液13。溶液12和溶液13合併然後蒸乾。剩餘物溶於乙腈(200ml)得到混合物14。36克Boc-肌氨酸加入混合物14得到混合物15。預先將34ml二異丙基乙胺和36克Boc-肌氨酸混合後加入混合物15得到混合物16。混合物16在55℃攪拌48小時，然後攪拌加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3x 100ml)和水(3x100ml)洗，然後加入無水硫酸鈉得到溶液17。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯(3x)洗得到溶液18。合併溶液17和溶液18後濃縮至300ml。20克苯甲醚加入濃縮溶液，然後通入30克溴化氫氣體生成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗得到4-(6-甲基-4,8-二氧雜-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基雙苯酸酯氫溴酸鹽。
實施例4. 4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。36克Boc-苯丙氨酸N-羥基琥珀醯亞胺酯加入混合物1得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液，並分別用水(2x 100ml)、20%檸檬酸(2x 200ml)、和水(3x 100ml)洗滌，硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉用乙酸乙酯洗得到混合物4。溶液3和混合物4合併，接著先加入30ml吡啶(R0081)，然後滴加30克苯甲醯氯(R0488)得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時，然後分別用水(2x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2x 200ml)、和水(3x 100ml)洗滌， 而後硫酸鈉乾燥得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液7。合併溶液6和溶液7後濃縮至200ml(得到溶液8)。苯甲醚20克加入溶液8，然後通入20克氯化氫氣體形成沉澱。收集沉澱的固體並用乙酸乙酯洗後得到4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例5. 4-(2-(((1-((吡咯烷-2-碳醯基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。混合物1加入二叔丁基二碳酸酯(22g)得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離有機溶液，並分別用水(2x 100ml)，20%檸檬酸(2x 100ml)，以及水(3x 100ml)洗滌，硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4合併後，先加入吡啶(30ml)，然後滴加苯甲醯氯(30g)得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時，然後分別用水(2x 100ml)，5%碳酸氫鈉(2x 100ml)，水(100ml)，20%檸檬酸(2 x 200ml)，以及水(3 x 100ml)洗滌，硫酸鈉乾燥得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液7。溶液6和溶液7合併後濃縮至200ml(溶液8)。溶液8中加入苯甲醚(20g)，然後通入氯化氫氣體(20g)得到沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，接著將固體沉澱懸浮於DCM(200ml)得到混合物9。混合物9加入碳酸氫鈉(20g)和四丁基硫酸氫銨(11g)得到混合物10。1-氯乙基氯甲酸酯(16g)加入混合物10後得到混合物11。混合物11室溫攪拌過夜，分離出混合物11的有機溶液並用水(3 x 200ml)洗，然後加入無水硫酸鈉乾燥 得到溶液12。過濾硫酸鈉並用DCM洗滌後得到溶液13。溶液12和溶液13合併後蒸乾。剩餘物溶於乙腈(200ml)得到混合物14。混合物14加入Boc-甲甘氨酸(43g)後得到混合物15。預先混合的二異丙基乙胺(34ml)和Boc-脯氨酸(43g)混合物加入至混合物15，得到混合物16。混合物16在55℃攪拌48小時，接著攪拌加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)和水(3 x 100ml)洗滌，硫酸鈉乾燥後得到溶液17。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液18。溶液17和溶液18合併濃縮至300ml。濃縮溶液加入苯甲醚(20g)，然後通入氯化氫氣體(30g)得到固體沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到的固體沉澱為4-(2-(((1-((吡咯烷-2-碳醯基)氧代)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例6. 4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。33克Boc-呱啶-4-羧酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(Boc-Inp-OSu)加入混合物1後得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，然後用硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4合併，先加入30ml吡啶(R0081)，然後滴加28克2-乙基丁醯氯得到混合物5。混合物5在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200 ml)、和水(3 x 100ml)洗，用硫酸鈉乾燥得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液7。溶液6和溶液7合併並濃縮至200ml(溶液8)。將20克苯甲醚加入溶液8，然後通入20克氯化氫氣體形成固體沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽。
實施例7. 4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。混合物1加入22克二叔丁基二碳酸酯得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 100ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4合併後先加入30ml吡啶，然後滴加28克2-乙基丁醯氯，得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液7。溶液6和溶液7合併並濃縮至200ml(溶液8)。20克苯甲醚加入溶液8，然後通入20克氯化氫氣體，得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗滌，得到4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽。
固體沉澱懸浮於乙酸乙酯(200ml)，得到混合物9。三乙胺(25ml)加入混合物9，然後將溶於乙酸乙酯(50ml)的22克八氫-1H-喹嗪-3-基甲醯氯鹽酸鹽滴加入混合物9，得到混合物10。混合物10室溫攪拌2小時，然後用5%的碳酸氫鈉和水洗，得到混合物11。將6克醋酸加入混合物11，接著加入己烷(200ml)，形成沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯/己烷的混合溶液洗，得到4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽。
實施例8. 1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酯氫氟酸鹽和1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得 到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。25克Nα-(苄氧基碳醯氧基)琥珀醯亞胺加入混合物1，得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，得到溶液3。無水硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗，得到混合物4。溶液3和混合物4合併並蒸乾。蒸乾後得到的固體以及24克Boc-L-天門冬氨酸溶解於丙酮(300ml)，得到混合物5。將40克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳醯亞胺鹽酸鹽和22克4-二甲氨基吡啶加入混合物5，得到混合物6。混合物6室溫攪拌過夜，蒸乾。乙酸乙酯(500ml)加入蒸乾的固體，得到混合物7，混合物7分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，然後用硫酸鈉乾燥，得到溶液8。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液9。溶液8和溶液9合併並蒸乾。蒸乾的剩餘物溶於甲醇(300ml)，得到混合物10。10克10%鈀碳在氮氣保護下加入混合物10，室溫通入氫氣直至苄氧碳醯基完全脫除。過濾除去鈀碳固體，得到混合物11，然後將混合物11蒸乾。
蒸乾後的剩餘物懸浮於DCM(200ml)，得到混合物12。20克碳酸氫鈉和11克四丁基硫酸氫胺加入混合物12，形成混合物13。然後將16克1-氯乙基氯甲酸酯加入混合物13，得到混合物14。混合物14室溫攪拌過夜。分離出混合物14的有機溶液，並用水洗(3 x 200ml)，加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液15。過濾硫酸鈉並用DCM洗，得到混合物16。溶液15和混合物16合併並蒸乾。蒸乾剩餘物溶於異丁酸(100ml)，形成混合物17。60ml二異丙基乙胺和36ml異丁酸先混合，然後加入混合物17，得到混合物18。混合物18在55℃攪拌48小時，然後攪拌加入乙酸乙酯(500ml)。分離出有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)和水(3 x 100ml)洗，加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液19。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 x)洗，得到溶液20。溶液19和溶液20合併並濃縮至300ml。20克苯甲醚加入濃縮溶液，然後通入20克氟化氫氣體，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酯氫氟酸鹽和1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽。
實施例9. 4-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽和5-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。40ml吡啶加至鹽酸多巴胺溶液，得到混合物1。然後將18克N-(乙氧基碳醯氧基)琥珀醯亞胺加入混合物1，得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，加入硫酸鈉乾燥，得到溶液3。然後將硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗，得到混合物4。溶液3和混合物4合併並蒸乾。蒸乾後的剩餘物和36克Trt-肌氨酸(sarcocine)溶於丙酮(300ml)，得到混合物5。20克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和12克4-二甲氨基吡啶加入混合物5，得到混合物6。混合物6室溫攪拌過夜，然後蒸乾。乙酸乙酯(500ml)加入蒸乾的剩餘物，得到混合物7，混合物7分別用 水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，然後加入硫酸鈉乾燥，得到溶液8。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液9。溶液8和溶液9合併後先加入20ml吡啶，然後滴加15克苯甲醯氯，得到混合物10。
混合物10室溫攪拌4小時，並分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，然後加入硫酸鈉乾燥，得到溶液11。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液12。
合併溶液11和12，並加入20克苯甲醚，然後通入氯化氫氣體20克，生成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到4-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽和5-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例10. 4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。22克二叔丁基二碳酸酯加入混合物1，得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液，並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，然後加入硫酸鈉乾燥，得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物4。溶液3和混合物4合併後先加入30ml吡啶，然後滴加30克苯甲醯氯，得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，，加入硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液7。溶液6和溶液7合併並 濃縮至300ml(溶液8)。20克苯甲醚加入溶液8，然後通入60克氯化氫氣體，形成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽。
實施例11. (S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml)，得到混合物1。氯化氫氣體20克通入到混合物1，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，得到固體沉澱。收集固體並用醋酸異丙酯洗滌，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)得到混合物3。混合物3加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和22克二叔丁基二碳酸酯，得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，並加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併，先加入30ml吡啶，然後逐滴加入30克苯甲醯氯，得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時。然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌，加入硫酸鈉乾燥得到溶液9。過濾硫酸鈉並 用乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11加入20克苯甲醚，然後通入20克氯化氫氣體，生成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽。
實施例12. (S)-4-(2-氨基-3-(戊-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入至4-戊醇(200ml)，得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2小時，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸異丙酯洗，得到4-戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二苯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克4-戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二苯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)，得到混合物3。水(200ml)、50克碳酸氫鈉加入反應混合物和22克二叔丁基二碳酸酯加入混合物3，得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜，接著加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)和水(3 x 100ml)洗，接著加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。然後過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併後先加入30ml吡啶，然後滴加30克苯甲醯氯，得到混合物8。混合物8室 溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，然後加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚，然後通入20克氯化氫氣體，得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗滌，得到(S)-4-(2-氨基-3-(戊-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例13. (S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二戊酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml)，得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)，得到混合物3。水(200ml)和50克碳酸氫鈉加入混合物3，然後加入22克二叔丁基二碳酸酯，得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶，然後滴加入24克戊醯氯，得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時，然後分別用 水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚，然後通入20克氯化氫氣體，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二戊酯鹽酸鹽。
實施例14. (S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二醋酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入乙醇(200ml)，得到混合物1。20克氯化氫氣體通入混合物1，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到乙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
26克乙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)，得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和22克二-叔-丁基二碳酸酯，得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 00ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶，然後滴加入18克乙醯氯，得到混合物8。混合物8在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)，加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。過濾硫酸鈉並用 乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。20克苯甲醚加入溶液11，然後通入氯化氫氣體(20克)，得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二醋酸酯鹽酸鹽。
實施例15. (S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶於3-戊醇(200ml)，得到混合物1。20克氯化氫氣體通入混合物1，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽溶於丙酮(200ml)，得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和22克二-叔-丁基二碳酸酯，得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，然後加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶，然後滴加入22克異丁醯氯，得到混合物8。混合物8在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)，、和水(3 x 100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。 過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚，並通入30克溴化氫氣體，形成固體沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二乙酸酯鹽酸鹽。
實施例16. (S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶解於異丙醇(200ml)，得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)，得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和27克N-(叔-丁氧基碳醯基-氨基乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯，得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶，然後滴加30克苯甲醯氯，得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、 水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物10。溶液9和混合物10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚，然後通入20克氯化氫氣體，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例17. 4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(s)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶於3-戊醇(200ml)，得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)，得到混合物3。混合物3加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和32克N-(叔-叔丁基羰基-脯氨酸N羥基琥珀醯亞胺酯，得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3x 100ml)洗，並加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml呱啶，然後滴加入22克苯甲醯氯，得到混合物8。溶 液8在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚，然後通入20克氟化氫氣體，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽。
實施例18. (S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯氫氟酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml)中，得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)中，得到混合物3。化合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和Boc-呱啶-4-羧酸N羥基琥珀醯亞胺酯(Boc-Inp-OSu,33g)，得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。 溶液6和混合物7合併後加入30ml呱啶，然後滴加入30克苯甲醯氯，得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚，然後通入20克氟化氫氣體，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯氫氟酸鹽。
實施例19. 4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-喹嗪-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶於異丙醇(200ml)，得到混合物1。混合物1中通入20克氯化氫氣體，得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)中，得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和28克八氫-1H-喹嗪-2-羧酸N-羥基琥珀醯亞胺酯，得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入無水硫 酸鈉乾燥，得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶(R0081)，然後滴加22克異丁醯氯，得到混合物8。混合物8在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸水溶液(2x200ml)和水(3x100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至100ml，並加入己烷(200ml)，然後加入6克醋酸，形成固體沉澱，收集固體沉澱並用乙酸乙酯/己烷混合液洗，得到4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-喹嗪-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽。
實施例20. (2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽和(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽的製備。
在這個實施例中，20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml)，得到混合物1。混合物1中通入20克氯化氫氣體得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基 苯基)丙酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)中得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酯鹽酸鹽丙酮溶液。多巴胺鹽酸鹽溶液加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉(R0090)，得到混合物3。混合物3加入25克Nα-苄基琥珀醯亞胺碳酸酯，得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(R0061,500ml)萃取。分離出有機層，並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)以及水(3 x 100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液5。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到混合物6。溶液5和混合物6合併並蒸乾。蒸乾的物質和24克Boc-L-天門冬氨酸溶解於丙酮(300ml)，得到混合物7。混合物7中加入40克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和22克4-二甲氨基吡啶，混合物8。混合物8在室溫攪拌過夜，然後蒸乾。然後加入乙酸乙酯(500ml)，得到混合物9。混合物9分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗，並加入硫酸鈉乾燥，得到溶液10。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液11。溶液10和溶液11合併並蒸乾。蒸乾的剩餘物溶解在甲醇(300ml)中，得到混合物12。在氮氣保護下將10克10%的鈀碳加入混合物12，然後室溫下通入氫氣直至苄氧羰基完全去掉。過濾除去鈀碳固體，得到混合物13並蒸乾。
蒸乾的剩餘物懸浮在DCM(200ml)，得到混合物14。15克碳酸氫鈉和11克四丁基硫酸氫胺加入混合物14，得到混合物15。16克1-氯乙基氯甲酸酯加入混合物15，得到混合物16。混合物16在室溫攪拌過夜。然後收集混合物16的有機層用水(3 x 200ml)洗，並加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液17。過濾硫酸鈉並用DCM洗，得到溶液18。溶液17和溶液18合併並蒸乾。蒸乾後的剩餘物溶於異丁酸(100ml)，得到混合物19。60ml二異丙基乙胺和異丁酸(36ml)的混合溶液加入混合物19，得到混合物20。混合物20在55℃攪拌48小時，然後攪拌下加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)以及水(3 x 100ml)洗，然後加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液21。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液22。溶液21和22合併並濃縮至300ml。濃縮溶液中加入20克苯甲醚，然後通入30克溴化氫氣體，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗，得到(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮 -2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽和(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽。
實施例21. 5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽和4-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在本實施例中，將20克(s)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml)，得到混合物1。混合物1通入氯化氫氣體20克得到混合物2，混合物2在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)，形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入到丙酮(200ml)中，得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽的丙酮溶液。多巴胺鹽酸鹽的溶液加入水(200ml)和碳酸氫鈉(50 克)得到混合物3。25克Nα-苯甲氧羰醯琥珀醯亞胺加入混合物3，得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(R0061,500ml)萃取。分離出有機層並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)和水(3 x 100ml)洗滌，加入硫酸鈉乾燥，得到溶液5。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液6。溶液5和混合物6合併並蒸乾。
蒸乾後的剩餘物和36克Trt-肌氨酸(Trt-sarcocine)溶解於丙酮(300ml)，得到混合物7。20克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和12克4-二甲氨基吡啶加入混合物7，得到混合物8。混合物8室溫攪拌過夜，然後蒸乾。蒸乾的剩餘物中加入乙酸乙酯(500ml)，得到混合物9，並分別用水(2x100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)和水(3x100ml)洗滌，加入硫酸鈉乾燥，得到溶液10。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液11。溶液11加入吡啶(20ml)，得到混合物12。混合物12滴加入苯甲醯氯15克，得到混合物13。混合物13室溫攪拌4小時，然後分別用水(2x200ml)、5%碳酸氫鈉(3x100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗，加入無水硫酸鈉乾燥，得到溶液14。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗，得到溶液15。溶液14和溶液15合併後並蒸乾。
蒸乾後的剩餘物溶於甲醇(300ml)，得到混合物16。10%的鈀碳10克在氮氣保護下加入混合物16，然後在室溫下通入氫氣直至苄氧羰基完全被去掉。過濾出去鈀碳固體，然後將溶液蒸乾。
蒸乾的剩餘物懸浮在DCM(200ml)。15克碳酸氫鈉和11克四丁基硫酸氫胺鹽加入DCM的懸浮溶液，然後加入16克1-氯乙基氯甲酸酯，得到反應混合物。混合物在室溫下攪拌過夜。收集有機層並用水(3x200ml)洗，然後加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用DCM洗。將DCM溶液蒸乾。
蒸乾的剩餘物溶於異丁酸(100ml)。60ml二異丙基乙胺和異丁酸(R0874,36ml)預先混合後加入反應溶液。混合物在55℃攪拌48小時，然後攪拌下加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)和水(3 x 100ml)洗。溶液加入無水硫酸鈉乾燥。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯(3x)洗。溶液濃縮至300ml。將20克苯甲醚加入至乙酸乙酯溶液，然後乙酸乙酯溶液通入30克氯化氫氣體，生成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗。
實施例22. 4-((2S)-3-異丙氧基-2((((八氫吲嗪-1-基)-氧基)羰 基)氨基)-3-酮丙基-1,2-亞苯基二苯甲酸酯.醋酸鹽的製備。
本實施例中，(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸20克加入至異丙醇(200ml)，通入氯化氫氣體20克，得到反應混合物。混合物在60℃攪拌2天，然後加入醋酸異丙酯(200ml)。收集固體並用醋酸異丙酯洗。
異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽28克溶解在丙酮(200ml)中。將水(200ml)和碳酸氫鈉50克加入反應混合物。二叔丁基二碳酸酯22克加入反應混合物。混合物在室溫攪拌過夜，然後加入乙酸乙酯(500ml)。混合物分別用水(2x100ml)，20%檸檬酸(2x200ml)，和水(3x100ml)洗，加入硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗。乙酸乙酯溶液加入吡啶(30ml)，然後滴加入苯甲醯氯。溶液在室溫攪拌2小時，然後分別用水(2 x 200ml)、5%的碳酸氫鈉(2x200ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2x200ml)和水洗(3x100ml)洗，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗。溶液濃縮至200ml，然後加入20克苯甲醚，通入氯化氫氣體20克。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗。
固體懸浮於乙酸乙酯(200ml)。混合物加入25ml三乙胺。22克八氫吲嗪-1-基氯甲酸酯鹽酸鹽溶解在50ml乙酸乙酯後滴加入反應混合物。混合物在室溫攪拌2小時，然後分別用5%的碳酸氫鈉和水(3x)洗。6克醋酸加入混合物。將200ml己烷加入混合物。過濾收集固體並用乙酸乙酯/己烷混合溶液洗。
實施例23. 2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯.醋酸鹽。
29.6克(0.1mol)2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸溶解於300ml氯仿。20.6克N,N'-二環己基碳二亞胺加入至反應混合物。11.7克二乙氨基乙胺加入至反應混合物。混合物室溫攪拌3小時。過濾除去固體。氯仿溶液用5%的NaHCO3水溶液(2x 100ml)和水(3 x 100ml)洗。有機溶液加入無水硫酸鈉乾燥，過濾硫酸鈉。6克醋酸攪拌加入反應混合物。然後加入己烷(200ml)。過濾收集固體產品。
實施例24. (Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯.醋酸鹽的製備。
11.7克(0.1mol)二乙氨基乙醇溶解於10%的碳酸氫鈉溶液(200ml)和丙酮(100ml)。37.5克(0.1mol)(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚基-3-乙醯氯加入至反應混合物。混合物在室溫攪拌3小時。溶劑蒸乾。蒸乾後的剩餘物懸浮在乙酸乙酯中(500ml)，在攪拌下加入5%的碳酸氫鈉溶液(200ml)。收集乙酸乙酯層，並用水洗(3 x 500ml)。乙酸乙酯溶液加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉。在攪拌下向反應混合物加入6克醋酸。有機溶液蒸乾。
實施例25. 2-(二甲基氨基)-乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
26.1克(0.1mol)2-(3-苯氧基苯基)丙醯氯溶解於300ml乙酸乙酯。混合溶液冷卻至0℃。8.9克二甲氨基乙醇加入到反應混合物。碳酸氫鈉30克加入混合物。混合物在室溫攪拌5小時。混合物用水(3 x 200ml)洗。然後加入無水硫酸鈉乾燥。氯化氫氣體5克通入混合物。過濾收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例26. S-(2-二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸硫酯.鹽酸鹽的製備。
10.4克(0.1mol)二甲氨基乙基硫醇溶解於10%碳酸氫鈉(200ml)和丙酮(100ml)中。27.3克(0.1mol)2-(3-苯氧基苯基)丙醯氯加入至反應溶液。混合溶液在室溫攪拌3小時。溶劑蒸乾。蒸乾後的剩餘物懸浮在乙 酸乙酯(500ml)中。5%碳酸氫鈉(200ml)攪拌加入反應混合溶液。收集乙酸乙酯層並用水(3x500ml)洗滌。乙酸乙酯溶液加入無水硫酸鈉乾燥。無水硫酸鈉過濾除去。無水氯化氫氣體5克通入攪拌著的反應混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例27. 2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯.鹽酸鹽[2-(二丙氨基)乙基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽]。
31.1克(0.1mol)5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊醯氯溶解於300ml乙酸乙酯。混合物冷卻到0℃。將11.7克(0.1mol)二乙氨基乙醇加入反應混合物。碳酸氫鈉30克加入反應混合物。混合物在室溫攪拌3小時，然後加入水(200ml)。收集乙酸乙酯層並用水洗(3x)。乙酸乙酯溶液加入無水硫酸鈉乾燥。將乾燥的氯化氫氣體通入攪拌的反應混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例28. 2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
41克布洛芬溶解於200ml乙酸乙酯。將16ml氯化亞碸加入至混合溶液。混合物回流2小時，然後將混合物完全蒸乾。蒸乾後的剩餘物中加入500ml乙酸乙酯並再次蒸乾。反應混合物再加入500ml乙酸乙酯，並用冰水浴冷卻至5℃，然後將23克N,N-二乙氨基乙醇滴加入反應混合物。40克碳酸 鈉慢慢加入反應混合物。混合物室溫下攪拌過夜，然後加入200ml水。收集乙酸乙酯溶液用水(3 x 200ml)洗並加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 x 100ml)洗。乾燥的氯化氫氣體10克通入到混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例29. 2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酯鹽酸鹽(2-(二乙氨基)-乙基乙醯水楊酸酯鹽酸鹽)的製備。
36克阿斯匹林溶解於100ml乙酸乙酯。將16ml氯化亞碸加入到混合物。混合物回流3小時。將混合物完全蒸乾。剩餘物中加入100ml乙酸乙酯並再次蒸乾。剩餘物中加入500ml乙酸乙酯，並用冰水浴冷卻到5℃。23克N,N-二乙氨基乙醇滴加入到反應混合物，然後慢慢加入40克NaHCO3。混合物在室溫攪拌過夜。將200ml水加入到混合溶液。收集乙酸乙酯溶液並用水(3 x 100ml)洗滌，然後加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗(3 x 100ml)。無水氯化氫氣體10克通入到混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例30 測定高穿透性組合物的穿透速度。
4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-1)(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(化合物-2)(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate acetic acid)，4-(6-甲基-4,8-二酮-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯氫溴酸鹽(化合物-3)(4-(6-methyl-4,8-dioxo-5,7-dioxa-2,9-diazadecan-11-yl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrobromide)，4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-4)(4-(2-(2-amino-3-phenylpropanamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-(2-(((1-((吡咯烷-2羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-5)(4-(2-(((1-((pyrrolidine-2-carbonyl)oxy)ethoxy)amino)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽(化合物-6)(4-(2-piperidine-4-carboxamido)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)hydrochloride)，4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽(化合物-7)(4-(2-((((-octahydro-1H-quinolizin-3-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)acetate)，1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(化合物-8a)(1-(((2-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(化合物-8b)(1-(((2-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，5(-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基丙酸酯鹽酸鹽(化合物-9a)(5(-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，5-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-9b)(5-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-10)(4-(2-aminoethyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-11)((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-12)((S)-4-(2-amino-3-(heptan-4-yloxy)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二戊酸酯鹽酸鹽(化合物-13)((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dipentanoate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二乙酸酯鹽酸鹽(化合物-14)((S)-4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene diacetate hydrochloride)，(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽(化合物-15)((S)-4-(2-amino-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)propyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrobromide)，(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-16)((S)-4-(2-aminoacetamido)-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫溴酸鹽(化合物-17)(4-((2S)-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)-2-(pyrrolidine-2-carboxamido)propyl)-1,2-pheny lene dibenzoate hydrofluoride)，(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-18)((S)-4-(3-isopropoxy-3-oxo-2-(piperidine-4-carboxamido)propyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-quiolizine-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽(化合物-19)(4-((2S)-3-isopropoxy-3-2-(octahydro-1H-quiolizine-2-carboxamido)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrochloride)，(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽(化合物-20a)((2S)-isopropyl 3-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide)，(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽(化合物-20b)((2S)-isopropyl 3-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyr yloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide)，5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-21a)(5-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，4-((2S)-2-(((1-(異丁氧 基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-21b)(4-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，4-((2S)-3-異丙氧基-2-((((八氫吲哚嗪-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(化合物-22)(4-((2S)-3-isopropoxy-2-((((octahydroindolizin-1-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate acetate)，2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸鹽(化合物-23)(2-(diethylamino)ethyl 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino]benzoate.acetate)，(Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯醋酸鹽(化合物-24)((Z)-2-(diethylaminoethyl)ethyl 2-(5-fluoro-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl)benzylidene)-1H-inden-1-yl)acetate.AcOH)，2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(化合物-25)(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propionate.hydrochloride)，S-(2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸硫酯 鹽酸鹽(化合物-26)(S-(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propanethioate hydrochloride)，2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽(化合物-27)(2-(dipropylamino)ethyl 4-acetoxy-2’,4’-difluoro-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylate hydrochloride)’2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯鹽酸鹽(化合物-28)(2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate hydrochloride)，2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-29)(2-(diethylamino)ethyl 2-acetoxybenzoate hydrochloride)，4-(2-氨乙基)苯-1,2-二酚鹽酸鹽(化合物30)(4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol hydrochloride)，2-氨基-3-(3.4-二羥基苯基)丙酸(L-多巴，化合物31)(2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid)，乙醯水楊酸(化合物32)(acetylsalicylic acid)，2-(p-異丁苯基)丙酸(布洛芬，化合物33)(2-(ρ-isobutylphenyl)propionic acid)，以及2-(3-苯氧基苯基)丙酸(化合物34)(2-(3-phenoxyphenyl)propionic acid)穿過人體皮膚的速度通過在體外改進的Franz池中測量。其中人體皮膚分離自大腿部位前面或後面的人體皮膚組織(360-400μm厚)。接受溶液由10ml pH 7.4的磷酸緩衝溶液(0.2M)， 結果如表1所示。結果說明氨基上的正電荷對藥物穿過生物膜和皮膚屏障非常重要。
實施例31. (S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(藥物A)和2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(藥物B)在由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上改善運動功能失調和減少尼格羅-紋狀體神經變性的效果。
受試樣本(SD大鼠)按照以下的方案損害、分組和測試：
1. 200只Sprague-Dawley大鼠(雄性，200-230g)在適應環境一週後接受腦部立體定位手術。
2.麻醉後，在大鼠左側頭顱用手動電鑽鑽一個孔(直徑約1mm)，其相對於前囟門的座標是：AP+0.5mm,ML-2.8mm,DV 6.0mm。
3. 6-羥基多巴胺(20μg，濃度5mg/ml)或無菌鹽水用配有26-規格的鋼管套微量調節注射器注射入大鼠左紋狀體。這個化合物可引起遠端黑質中的退化性神經變形以及削弱尼格羅-紋狀體通路中的多巴胺傳輸，最終導致運動機能失調。
4.在連續3週給予6-羥基多巴胺後用脫水嗎啡和經典的旋轉測試法篩選動物。符合病變標準以及脫水嗎啡誘導旋轉評分的動物被隨機分成11組。
5.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表2規定的劑量給予藥物；
6.製劑
(1)L-DOPA(3mg/ml)溶於水是組1的陽性對照溶液(組1口服，組2-11經皮)，給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙醇(v/v)，給藥體積是1286μL/kg。其他組(組3-11)的測試溶液每天新配製。
(2)組3-5的測試溶液配製方法：50.33mg藥物A溶於10ml 30%乙醇(v/v)，此溶液為儲備液[(2)a]；a.藥物A組5(高劑量組)的測試溶液：儲備液[(2)a]是組5的測試溶液，給藥體積為1286μL/kg； b.藥物A組4(中劑量組)的測試溶液：3.00mL儲備液[(2)a]用30%乙醇(v/v)稀釋到9.00ml，此溶液為組4的測試溶液，給藥體積為1286μL/kg；c.藥物A組3(低劑量組)的測試溶液：1.00mL儲備液[(2)a]用30%乙醇(v/v)稀釋到9.00ml，此溶液為組4的測試溶液，給藥體積為1286μL/kg；
(3)組6測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v)，此溶液為組6的測試溶液；
(4)組7測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v)，此溶液為組7的測試溶液；
(5)組8測試溶液的配置方法：264mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v)，此溶液為組8的測試溶液；
(6)組9測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v)，此溶液為組9的測試溶液；
(7)組10測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v)，此溶液為組10的測試溶液；
(8)組11測試溶液的配置方法：791mg藥物A溶於10ml 30%乙醇(v/v)，此溶液為組11的測試溶液；
7.給藥前一天，上背部的毛髮(因雙盲試驗設計，包括給予L-多巴的陽性對照組)用小動物剃毛剪剃除，為了保證背部皮膚裸露在試驗研究中，根據需要剃毛。在給藥日期每天早上9點將一等分(643μL/kg)製劑塗抹於動物(靠近肩部和頸部)約3cm X 3cm的面積，下午4點再重複一次。
8.在損害後第4週，各組開始接受治療。
9.治療後每週接受旋轉測試。
圖1是治療1-3週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖2是治療1-3週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
在轉杆上停留更長時間和承受更快的轉速說明帕金森氏病的動物行動能力好轉了(如果測試化合物沒有副作用)。
將所有批次(12只/組)的資料合併，陽性對照組(組1，L-多巴，6mg/kg，口服)與溶媒組相比在治療3週後沒有顯示出療效。而所有測試溶液組(組2-11)治療3週後與空白組相比顯示更強的效果。左旋多巴有助於改進帕金森氏病的運動綜合症。左旋多巴可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、 在峰值劑量時運動障礙，以及在峰穀劑量時功能退化，因此陽性對照組(組1，L-多巴，6mg/kg，口服)與溶媒組相比沒有顯示效果，而L-多巴的前藥(藥物A)經皮給藥避免在峰值劑量時運動障礙，以及在峰穀劑量時功能退化。因此陽性對照組(組1，L-多巴，6mg/kg，口服)與溶媒組相比沒有療效。而L-多巴的前藥(藥物A)經皮給藥可以避免在峰值劑量時運動障礙，以及在峰穀劑量時功能退化。藥物A低劑量組(L-多巴前藥，0.67mg/kg，組3)的療效比藥物A中高劑量組(2mg和6mg/kg，組4和5)更有效。這些結果表明L-多巴前藥經皮給藥的劑量比L-多巴口服的劑量低很多(低9倍)。治療3週後，與溶媒組和陽性對照組相比，30mg和90mg/kg的藥物B(阿斯匹林前藥)具有很好的療效。30mg/kg的藥物B(組8)顯示的療效與90mg/kg的藥物B(組ll)相當。這一結果說明30mg/Kg藥物B就足夠，不需要用更高的劑量。藥物A和藥物B聯用(組6和組9)於受試樣本療效比單獨給予藥物B或藥物A好得多。
當多個藥物(例如，一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時，每種藥物可以單獨給予，或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物)，或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起，或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例32. 藥物A(經皮)、藥物B(經皮)，和口服卡比多巴在6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上改善運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害，按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表3規定的劑量給予藥物；
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於水作為組1的陽性對照溶液(口服)，給藥體積為2mL/kg。卡比多巴溶於水(3mg/mL)是作為組2-11的芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑(口服)，給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2 的陰性對照溶液)是30%乙醇溶液(v/v)，給藥體積為1,286μL/kg。其他測試溶液(經皮，組3-11)每天新配置。
(2)組3-5的測試溶液的配置方法：50.33mg藥物A溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
(a)儲備溶液(2)為組5(高劑量組)測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg。
(b)組4(中劑量組)測試溶液的配置：3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg。
(c)組3(低劑量組)測試溶液的配置：1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組3的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg。
(3)組6測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法：264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法：791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天，用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(由於雙盲實驗需要所有大鼠包括用L-多巴的陽性對照組)。實驗中根據需要再次剃毛以保持背部皮膚裸露。給藥當天，早上9點將一等份(643μL/kg)製劑塗抹於動物裸露的皮膚(在頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區間，下午4點重複一次。
4.在損害後第4週，所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後，大鼠進行旋轉測試。
圖3是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖4是 治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
卡比多巴可以減少在左旋多巴穿過血腦屏障之前的外週DDC轉變，從而減少L-多巴的副作用。結果顯示卡比多巴提高了所有L-多巴和L-多巴前藥(藥物A)治療組(第1,3,4,5,6,7,9,10組)的療效，但不改變溶媒組和阿斯匹林前藥組(藥物B)(第2,8和11組)的療效。
當多個藥物(例如，一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時，每種藥物可以單獨給予，或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物)，或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起，或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例33. L-多巴和布洛芬前藥在由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上對改善運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害，按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表4規定的劑量給予藥物；藥物C是(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊基-3基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽，以及藥物D是2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯.醋酸鹽：
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)溶於水作為組1的陽性對照溶液(口服)，給藥體積為2mL/kg。溶媒(第2組的陰性對照溶液)是30%乙醇溶液(v/v)，給藥體積為1286μL/kg。其他組的測試溶液(經皮，第3-11組)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法：50.33mg藥物C溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a)組5(高劑量組)藥物C的測試溶液：儲備溶液(2)為組5的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
b)組4(中劑量組)藥物C的測試溶液：3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
c)組3(中劑量組)藥物C的測試溶液：1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組3的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
(3)組6測試溶液的配置方法：5.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法：16.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法：132mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法：5.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法：16.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法：395.5mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天，用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(在頸部和肩部)的毛髮(由於雙盲實驗需要所有大鼠包括L-多巴的陽性對照組)。實驗過程中根據需要大鼠將再次剃毛以保持皮膚裸露。給藥當天，早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區間(靠近頸部和肩部之間)，下午4點重複一次。
4.損害後第4週，所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後，大鼠接受旋轉測試。
圖5是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖6是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
將所有批次(12只/組)的資料合併，治療4週後陽性對照組(L-多巴，6mg/kg，口服)與溶媒組相比沒有顯示出療效，而治療4週後所有測試藥物治療組與空白組相比顯示較強的療效。左旋多巴可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、在峰值劑量時運動障礙，以及在峰穀劑量時功能退化，因此陽性對照組(L-多巴，6mg/kg，口服)與空白組相比沒有顯示效果，而L-多巴的前藥(藥物C)經皮給藥避免在峰值劑量時運動障礙，以及在峰穀劑量時功能退化。藥物C低劑量組(L-多巴前藥，0.67mg/kg，組3)的療效比中劑量和高劑量組(2mg/kg和6mg/kg，組4和5)更好。這一結果說明經皮給予L-多巴前藥的劑量應遠低於口服L-多巴的劑量。治療四週後，15mg和45mg/kg藥物D(布洛芬前藥)與空白組和陽性對照組相比顯示出療效。15mg/Kg藥物D(組8)與45mg/Kg藥物D(組11)相比具有相似的療效。因此15mg/Kg的劑量足夠高，不需要用更高的劑量。藥物C和藥物D聯合用藥(組6和組9)比藥物D(組8和組11)或藥物C(組3)單獨給藥更有效。
實施例34. L-多巴和布洛芬前藥以及1.5mg/kg的卡比多巴對改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害，按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表5規定的劑量給予藥物；
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於水是組1的陽性對照溶液(口服)，給藥體積為2mL/kg。卡比多巴(1.5mg/mL)溶於水作為芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑給予組2-11(口服)，給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙醇(v/v)，給藥體積為1,286μL/kg。其他測試組的溶液(經皮，組3-11)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法：50.33mg藥物C溶於10ml 30%的乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備液(2)。
a.組5測試溶液藥物C溶液(高劑量組)的配置方法：儲備液(2)為組5的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg；b.組4測試溶液藥物C溶液(高劑量組)的配置方法：3.00ml儲備液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液是組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg；c.組3測試溶液藥物C溶液(高劑量組)的配置方法：1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液是組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg；
(3)組6測試溶液的配置方法：5.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法：16.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法：132mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法：5.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法：16.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法：395.5mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天，用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部) 的毛髮(根據雙盲實驗需要，包括用L-多巴的陽性對照組大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠再次剃毛以保持皮膚裸露。給藥當天，早上9點將一等份(643μL/kg)的藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區域，下午4點重複一次。
4.手術後第四週，所有組開始接受治療。
5.治療4週後，大鼠接受旋轉測試。
圖7是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖8是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
卡比多巴可以減少左旋多巴穿過血腦屏障之前的週邊DDC轉化，從而降低L-多巴的副作用。結果顯示卡比多巴提高了所有L-多巴和L-多巴前藥治療組(組1,3,4,5,6,7,9,10)的療效，但是不提高空白組和布洛芬前藥治療組(組2、8、11)的療效。
實施例35. 4-(2-(((1-((四氫吡咯-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽(藥物E)和4-(二甲氨基)丁基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯.鹽酸鹽(藥物F)對於改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害，按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表6規定的劑量給予藥物；
2.劑型
(1)L-多巴溶於水(3mg/mL)作為組1的陽性對照溶液(用於組1口服)，給藥體積是2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%的乙醇(v/v)，給藥體積是1286μL/kg。其他測試組的溶液(組3-11)每天新配製。
(2)組3-5測試溶液的配製方法：37.75mg藥物E溶於10mL 30%的乙醇(v/v)。此溶液作為儲存溶液(2)。
a.組5藥物E的測試溶液(高劑量組)：儲存溶液(2)是組5的測試溶液。給藥體積是1,286μL/kg。
b.組4藥物E的測試溶液(中劑量組)：3.00ml的儲存溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg；
c.組3藥物E的測試溶液(低劑量組)：1.00ml的儲存溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組3的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg；
(3)組6的測試溶液的配製方法：4.25mg藥物E和176mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組6的測試溶液。
(4)組7的測試溶液的配製方法：12.5mg藥物E和176mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組7的測試溶液。
(5)組8的測試溶液的配製方法：176mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組8的測試溶液。
(6)組9的測試溶液的配製方法：4.25mg藥物E和527mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組9的測試溶液。
(7)組10的測試溶液的配製方法：12.5mg藥物E和527mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組10的測試溶液。
(8)組11的測試溶液的配製方法：527mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組11的測試溶液。
3.給藥前一天，用小動物剃毛器剃除老鼠(根據雙盲實驗需要，包括用L-多巴的陽性對照組大鼠)背部(靠近頸部和肩部)的毛髮。實驗過程中根據需要大鼠剃毛以保持背部皮膚裸露。給藥當天，早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區間，下午4點重複一次。
4.手術後四週，所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後，進行旋轉測試。
圖9是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖10是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
將所有批次(12只/組)的資料合併，治療4週後陽性對照組(L-多巴，6mg/kg，口服)與空白組相比沒有顯示出療效，而治療4週後所有藥物測試組與空白組相比顯示很強的療效。左旋多巴和多巴胺可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、在峰值劑量時運動障礙，以及在峰谷劑量時功能退化，因此陽性對照組L-多巴，6mg/kg，口服)與空白組相比沒有顯示療效。然後，多巴胺的前藥經皮給藥緩慢進入動物體內而且避免在峰值劑量時運動障礙，以及在峰谷劑量時功能退化。藥物E(多巴胺前藥，0.5mg/kg，組3)低劑量組比藥物E的中劑量和高劑量組(1.5mg/kg和4.5mg/kg，組4、5)更有效。因此更高劑量可能引起類似L-多巴的副作用。與空白組和陽性對照組相比，接受20mg和60mg/kg藥物F治療四週後顯示出療效。20mg/Kg藥物F(組8)與60mg/Kg藥物F(組11)的療效相似。這一結果可能說明20mg/Kg的劑量已經足夠，不需要用更高的劑量。藥物E和藥物F聯合用藥(組6和組9)比藥物F(組8和組11)或藥物E(組3)單獨給予更有效。
當多個藥物(例如，一個或多個高穿透性組合物或其它藥物)聯合給予受試對象時，每種藥物可以單獨給予，或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物)，或者在給予受試對象之前一個或多個藥物混合在一起，或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例36. 藥物G((S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙 基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽和藥物H(2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽)在改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)的HDB模型上對運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害，按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表7規定的劑量給予藥物；
2.製劑
(1)L-多巴溶於水(3mg/mL)作為組1的陽性對照組溶液(口服)，給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2陰性對照組的溶液)是30%乙醇溶液，給藥體積是1,286μL/kg。其他測試組的測試溶液(組3-11)每天新配置。
(2)組3-5的測試溶液配置方法：50.33mg藥物G溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a.組5(高劑量組)藥物G的測試溶液：儲備溶液(2)為組5的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg；b.組4(中劑量組)藥物G的測試溶液。3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋到9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg；c.組3(低劑量組)藥物G的測試溶液。1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋到9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg；
(3)組6測試溶液的配置方法：5.67mg藥物G和132mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法：16.67mg藥物G和132mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法：132mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法：5.67mg藥物G和395.5mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法：16.67mg藥物G和395.5mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法：395.5mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天，用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(根據雙盲實驗需要，包括用L-多巴的陽性對照組的大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠再次剃毛以保持給藥部位皮膚裸露。給藥當天，早上9點將一等份(643μL/kg)的藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)的3cm x 3cm正方形區域，下午4點重複一次。
4.手術後第4週，所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後，接受旋轉測試。
圖11是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖12是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
將所有批次(12只/組)的資料合併，與空白組相比治療4 週後陽性對照組(L-多巴，6mg/kg，口服)沒有顯示出療效，而治療4週後與空白組相比所有測試藥物治療組顯示很強的療效。左旋多巴可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、在峰值劑量時運動障礙，以及在峰穀劑量時功能退化，因此陽性對照組(L-多巴，6mg/kg，口服)與空白組相比沒有顯示出療效，而L-多巴的前藥經皮給藥避免了在峰值劑量時運動障礙，以及在峰穀劑量時功能退化。藥物G(L-多巴前藥，0.67mg/kg，組3)低劑量組的療效比中劑量和高劑量組(2mg/kg和6mg/kg，組4、5)更高。較高劑量可能引起類似L-多巴的副作用。與空白組和陽性對照組相比，接受15mg和45mg/kg藥物H治療四週後顯示出療效。15mg/Kg藥物H(組8)與45mg/Kg藥物H(組11)相比療效相似。這一結果說明15mg/Kg的劑量已經足夠，不需要用更高的劑量。藥物G和藥物H聯合用藥(組6和9)比藥物H(組8和11)或藥物G(組3)單獨給予更有效。
當多個藥物(一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時，每種藥物可以單獨給予，或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物)，或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起，或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例37. 藥物A(經皮)、藥物B(經皮)，和恩他卡朋(口服)對改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害，按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表8規定的劑量給予藥物；
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)和恩他卡朋(12.5mg/mL)溶於0.5%CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)作為組1的陽性對照溶液(口服)，給藥體積為2mL/kg。恩他卡朋溶於0.5%CMC-Na(12.5mg/mL)是組2-11的兒茶酚氧位甲基移位酶抑制劑(口服)，給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙 醇溶液(v/v)，給藥體積為1,286μL/kg。其他測試組的測試溶液(經皮，組3-11)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法：50.33mg藥物A溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a.組5(高劑量組)藥物A的測試溶液是儲備溶液(2)。給藥體積為1,286μL/kg；b.組4(中劑量組)藥物A的測試溶液：3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg；c.組3(低劑量組)藥物A的測試溶液：1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg；
(3)組6測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法：264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法：791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天，用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(根據雙盲實驗需要，包括用L-多巴的陽性對照組的大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠將再次剃毛以保持給藥部位的皮膚裸露。給藥當天，早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區域，下午4點重複一次。
4.手術4週後，所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後，大鼠接受旋轉測試。
圖13是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖14 是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
恩他卡朋是兒茶酚氧位甲基移位酶抑制劑，阻止COMT在外週將L-多巴代謝成3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙胺，以避免L-多巴不良的反應。結果顯示恩他卡朋提高了所有L-多巴和L-多巴前藥治療組(組1，3，4，5，6，7，9，10)的療效，但不改變溶媒組和阿斯匹林前藥組(組2，8，11)的療效。
當多個藥物(例如，一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時，每種藥物可以單獨給予，或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物)，或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起，或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例38. 藥物A(經皮)，藥物B(經皮)、恩他卡朋(口服)和卡比多巴口服改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害，按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12)，每組按照表9規定的劑量給予藥物；
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)，恩他卡朋(12.5mg/ml)，和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於0.5%CMC-Na作為組1的陽性對照溶液(口服)，給藥體積為2mL/kg。恩他卡朋(12.5mg/mL)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於0.5%CMC-Na是組2-11的溶液(口服)，給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙醇溶液(v/v)，給藥體積為1,286μL/kg。其他測試組的溶液(經皮，組3-11)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法：50.33mg藥物A溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a.儲備溶液(2)為組5(高劑量組)藥物A的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
b.組4(中劑量組)藥物A測試溶液的配置：3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
c.組3(低劑量組)藥物A測試溶液的配置。1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
(3)組6測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法：264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法：5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法：16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法：791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天，用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(由於雙盲實驗需要，包括用L-多巴的陽性對照組的大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠將再次剃毛以保持給藥部位皮膚裸露。給藥當天，早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm 正方形區域，下午4點重複一次。
4.術後4週，所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週大鼠接受旋轉測試。
圖15是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖16是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
卡比多巴和恩他卡朋聯用比卡比多巴或恩他卡朋單用效果更好。結果顯示卡比多巴和恩他卡朋聯用可以提高所有L-多巴和L-多巴前藥治療組((組1、3、4、5、6、7、9、10)的療效，但是溶媒組和阿斯匹林前藥組(組2、8和11)的療效沒有變化。
當多個藥物(例如，一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時，每種藥物可以單獨給予，或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物)，或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起，或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例39. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物A和30mg藥物B溶於0.5ml水的溶液按需每3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例40. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物A和20mg藥物B溶於0.5ml水的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例41. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物A和40mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例42. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物A和50mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例43. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物A和30mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液 按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有10mg卡比多巴和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例44. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物A和40mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有15mg卡比多巴和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例45. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物A和30mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有15mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例46. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物A和40mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例47. 帕金森氏病及其相關化合物的治療。
10mg藥物C和15mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例49. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物C和30mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例50. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物C和15mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有15mg卡比多巴和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例51. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物C和10mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例52. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物C和20mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有15mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例53. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物C和25mg藥物D溶於0.5ml水配製成(經皮)溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有10mg卡比多巴、50mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例54. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物E和10mg藥物F溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例55. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物E和20mg藥物F溶於0.5ml水配製成的溶液每 隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例56. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
5mg藥物E和10mg藥物F溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例57. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物G和10mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例58. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸口、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例59. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸口、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例60. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於頸部、胸口、背部和/或生物樣本其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後，口服一片含有10mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例61. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物G和10mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸口、背部和/或其他任何部位。經皮給藥前或後，口服含有10mg卡比多巴、50mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例62. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於頸部、胸部、背部和/或生物樣本的其他任何部位。施用上述溶液之前或之後，口服含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或其他非活性成份如纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。

Claims (14)

  1. 化合物包括選自結構式Pro-L-Dopa-1、結構式Pro-L-Dopa-2、結構式Pro-L-Dopa-3、結構式Pro-L-Dopa-4、結構式Pro-L-Dopa-5、結構式Pro-dopamine-1、結構式Pro-dopamine-2、結構式Pro-dopamine-3、結構式Pro-dopamine-4、和結構式Pro-dopamine-5的結構： 包括其立體異構體和藥學可接受的鹽。在某些實施例中，W選自結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、結構式W-12： HA選自於基團，而該基團包含：無任何基團，以及藥學可接受的酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、硫酸氫、磷酸、亞磷酸、膦酸、異煙酸、乙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、酒石氫酸、抗壞血酸維生素C、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、糖二酸、蟻酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)：X選自O、S、和NR3；X2選自於基團，而該基團包含：無任何基團、O、S、NR3、CHR3-O、CHR3-S、CHR3-O、O-CHR3-O、O-CHR3-S、S-CHR3-O、和S-CHR3-S；X3可以選自於基團，而該基團包含：無任何基團、C=O、C=S、C(=O)-O、O、S、NR3、C(=O)-O-CHR3-O、C(=O)-O-CHR3-S、C(=O)-S-CHR3-O、和C(=O)-S-CHR3-S；Y1可以選自R3C(=O)、R3O-C(=O)、和R3S-C(=O)；Y2可以選自R3C(=O)、R3O-C(=O)、和R3S-C(=O)；Y3可以選自R3、OR3、SR3、NR3R4、O-CHR3-OR4、O-CHR3-SR4、S-CHR3-OR4；n和m選自0、1、2、3、4、5、6、7、和8。Rc可以選自於基團，而該基團包含：無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基，其中R中的任何CH2可以進一步被O、S、P、NR6、或其他任何藥學可接受的基團取代；R可以選自於基團，而該基團包含：無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代 和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的雜芳基，其中R中的任何CH2可以進一步被O、S、P、NR6、或其他任何藥學可接受的基團取代；R3和R4分別選自於基團，而該基團包含：無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基，其中R中的任何CH2可以進一步被O、S、P、NR6、或其他任何藥學可接受的基團取代；每個R6分別獨立選自於基團，而該基團包含：H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚滿基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、4-羥基-1,5-萘啶-3-基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、-C(=O)-W、-L1-L4-L2-W、和W；每個R5分別獨立選自於基團，而該基團包含：H、C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷氨基、-C(=O)-W、L1-L4-L2-W、和W；L1選自於基團，而該基團包含：無任何基團、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-； L2選自於基團，而該基團包含：無任何基團、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3； L4選自於基團，而該基團包含：無任何基團、C=O、C=S、 每個L1、L2、和L4，每個L3和L5分別選自於基團，而該基團包含：無任何基團、H、CH2C(=O)OL6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、以及取代和未取代的鹵代烷基，其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、P、NL3、或其他任何藥學接受的基團取代。每個L6分別選自於基團，而該基團包含：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、以及取代 和未取代的鹵代烷基，其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基。每個L7分別選自於基團，而該基團包含：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、以及取代和未取代的鹵代烷基，其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基。W選自於基團，而該基團包含：H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、可質子化的氨基、藥學可接受的取代和未取代氨基、結構式Wa、結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、結構式W-12、結構式W-13、結構式W-14、結構式W-15、結構式W-16、結構式W-17和結構式W-18。R1和R2分別選自於基團，而該基團包含：H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代雜環烷基、取代和未取代烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的雜芳基；R11-R15分別選自於基團，而該基團包含：無任何基團、H、CH2C(=O)OR11、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷 基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的雜芳基。
  2. 一種醫藥組合物包括如請求項1所述的高穿透性前藥；一種化合物含選自結構式NSAID-1、結構式NSAID-2、結構式NSAID-3、結構式NSAID-4、結構式NSAID-5、結構式NSAID-6、結構式NSAID-7、結構式NSAID-8、結構式NSAID-9、結構式NSAID-10、結構式NSAID-11、結構式NSAID-12、和結構式NSAID-13的結構；一種選自卡比多巴，苄絲肼，二氟甲基多巴，和α-甲基多巴的芳基-L-氨基酸脫羧酶抑制劑；一種選自恩他卡朋和托卡朋的兒茶酚氧位甲基移位酶抑制劑；以及一種藥學可接受的載體。
  3. 如請求項2所述醫藥組合物，該藥學可接受的載體選自乙醇、丙酮、酯、纖維素、山梨糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素、水，和水溶液。
  4. 一種醫藥組合物包括一種或者多種左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林及其它非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)的高穿透性前藥，以及其任何組合。
  5. 一種用於經皮施用治療帕金森氏病及相關疾病的的醫藥組合物包括左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林及其它非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)的高穿透性前藥，以及他們的組合，加上含有卡比多巴、苄絲肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴、其他芳基-L-氨基酸脫羧酶抑制劑，恩他卡朋，托卡朋，及/或其他兒茶酚氧位甲基移位酶抑制劑的口服片劑。
  6. 一種用於經皮施用治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包括4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽，4-(6-甲基-4,8-二酮-5,7-二氧代-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基二苯甲酯氫溴酸鹽，4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基) 氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽，4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽，1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽，1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫溴酸鹽，(-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽，5-(2-((乙基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽，4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，(S)-4-(2-氨基-3-(戊-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽，(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，4-((2S)-3-酮-3-(戊-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧酸醯氨)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽，(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽，4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-喹嗪-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽，(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽，(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽，5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基丙酸酯鹽酸鹽，4-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽， 4-((2S)-3-異丙氧基-2-((((八氫indolizin-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯醋酸鹽，2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯.醋酸鹽，(Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯.醋酸鹽，2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧苯基)丙酸酯.鹽酸鹽，S-(2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧苯基)丙酸酯鹽酸鹽，2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽，2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯.鹽酸鹽，及/或2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯.鹽酸鹽。
  7. 用於治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯和2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯。
  8. 用於治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯，2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯，卡比多巴及/或恩他卡朋。
  9. 用於治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)和2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯。
  10. 用於治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包括4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯和4-(二甲氨基)丁基2-(3-苯氧苯基)丙酸酯。
  11. 用於治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包含(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)、2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯、卡比多巴及/或恩他卡朋。
  12. 用於治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯，和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基 -2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯。
  13. 用於治療帕金森氏病及相關疾病的醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯，和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯，卡比多巴及/或恩他卡朋。
  14. 一種治療受試樣本帕金森氏病的方法包括將請求項2-13的任意一個醫藥組合物經皮給藥；以及口服給藥一種選自卡比多巴、苄絲肼、二氟甲基多巴、以及α-甲基多巴的芳基-L-氨基酸脫羧酶抑制劑；及/或一種選自恩他卡朋和托卡朋的兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑；或其一個醫藥組合物。
TW103109186A 2013-03-15 2014-03-13 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 TWI634888B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/072728 WO2014139161A1 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases
??PCT/CN2013/072728 2013-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201438713A true TW201438713A (zh) 2014-10-16
TWI634888B TWI634888B (zh) 2018-09-11

Family

ID=51535840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103109186A TWI634888B (zh) 2013-03-15 2014-03-13 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物

Country Status (10)

Country Link
US (3) US9718766B2 (zh)
EP (1) EP2994453A4 (zh)
JP (1) JP2016516018A (zh)
CN (2) CN112521305B (zh)
BR (1) BR112015022896B1 (zh)
CA (2) CA3212170A1 (zh)
HK (1) HK1215017A1 (zh)
MX (1) MX2015012559A (zh)
TW (1) TWI634888B (zh)
WO (1) WO2014139161A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3212170A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Techfields Pharma Co., Ltd. Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases
CN111314642B (zh) * 2014-10-15 2024-03-19 麦克赛尔株式会社 广播接收装置
RU2743347C2 (ru) 2014-10-21 2021-02-17 Эббви Инк. Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона
WO2016132530A1 (ja) * 2015-02-20 2016-08-25 三菱電機株式会社 通信装置、通信方法及びプログラム
CN115521216A (zh) * 2015-04-01 2022-12-27 浙江越甲药业有限公司 一种乙酰水杨酸衍生物晶体及其制备方法和用途
CA2996260A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
WO2019080693A1 (zh) 2017-10-26 2019-05-02 浙江越甲药业有限公司 一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物
WO2019097120A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Orion Corporation New use and pharmaceutical dosage forms
CN108358966B (zh) * 2018-03-05 2020-04-28 南京工业大学 一种靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用
EP3781149A4 (en) * 2018-04-20 2022-03-16 The General Hospital Corporation ACETYLATED PRODRUGS FOR ADMINISTRATION ACROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIER
CN108727206B (zh) * 2018-06-29 2019-10-01 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 盐酸布洛胺的晶型及其制备方法
SG11202102369VA (en) * 2018-10-08 2021-04-29 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
CN109846892A (zh) * 2019-01-24 2019-06-07 遵义医学院 用于治疗帕金森病的药物组合物及其制备方法
CA3199426A1 (en) * 2020-06-05 2021-12-09 Chongxi Yu Topical administration of 2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate for treatment of diseases
CN111920794B (zh) * 2020-06-21 2021-06-22 中山万汉制药有限公司 一种环己烯基-dl-天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途
WO2023134733A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Techfields Pharma Co., Ltd. Treatment of signs, symptoms and/or complications of viral, bacterial, protozoal, and/or fungal infections by high penetration prodrugs

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA716958B (en) * 1970-10-30 1973-01-31 Hoffmann La Roche Phenylalanine amides
CH562199A5 (zh) * 1970-10-30 1975-05-30 Hoffmann La Roche
ZA734698B (en) * 1972-08-02 1974-06-26 Whitefin Holding Sa Esters of beta-(3,4-dialkanoyloxyphenyl)-l-alanines
US3939253A (en) * 1973-11-02 1976-02-17 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
US4031242A (en) 1975-09-11 1977-06-21 Abbott Laboratories Diacylated derivatives of γ-glutamyl dopamine
ES445217A1 (es) 1976-02-16 1977-06-01 Farmasimes S A Procedimiento para la preparacion de mono y diesteres de la dopamina.
US4311706A (en) * 1980-01-22 1982-01-19 Interx Research Corporation Novel dopa/dopamine prodrugs
US4727079A (en) * 1983-01-27 1988-02-23 University Of Florida Brain-specific dopaminergic activity involving dihydropyridine carboxamides, dihydroquinoline and isoquinoline carboxamides
US4824850A (en) * 1982-05-18 1989-04-25 University Of Florida Brain-specific drug delivery
DE3514508A1 (de) 1985-04-22 1986-10-30 Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri Verwendung von dopamin und dessen ester bei der behandlung von glaukom
IT1226727B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Simes Farmaci precursori della dopamina.
JPH0323631A (ja) 1989-06-21 1991-01-31 Nec Corp 反応性ドライエッチング装置
JPH03236317A (ja) 1989-12-06 1991-10-22 Sansei Seiyaku Kk ドパミン誘導体含有経皮用製剤
US5246949A (en) * 1989-12-06 1993-09-21 Sansho Co., Ltd. Preparation for endermism containing dopamine derivatives
JPH09132553A (ja) 1995-11-13 1997-05-20 Maruha Corp ドーパミンまたはＬ−ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体
ES2473581T3 (es) * 2002-05-31 2014-07-07 Proteotech Inc. Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopat�as tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson
CN1271049C (zh) * 2002-07-23 2006-08-23 中国科学院上海药物研究所 一种合成多卡巴胺的方法
GB0602780D0 (en) * 2006-02-11 2006-03-22 Proximagen Ltd Amino Acid Derivatives
DK2010184T3 (da) * 2006-04-06 2013-03-25 Nupathe Inc Implatanter til behandlingen af dopamin associerede tilstande
WO2008044095A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate
EP2038251A4 (en) * 2006-07-09 2010-04-21 Techfields Biochem Co Ltd POSITIVELY LOADED WATER-SOLUBLE PRODRUGS OF ASPIRIN
CA2657636C (en) * 2006-07-18 2021-11-09 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
ES2472545T3 (es) * 2006-07-25 2014-07-01 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de diclofenaco solubles en agua con carga positiva y con una tasa de penetración en piel muy rápida
CN101500983B (zh) * 2006-07-26 2015-09-16 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药
CN101500984A (zh) * 2006-07-27 2009-08-05 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
HUE028425T2 (en) * 2006-08-08 2016-12-28 Techfields Biochem Co Ltd Positive charged water-soluble prodrugs of aryl and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
JP5424880B2 (ja) * 2006-08-15 2014-02-26 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ
JP5466006B2 (ja) * 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN101506168B (zh) * 2006-09-03 2014-12-10 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
CN101511774B (zh) * 2006-10-03 2015-05-13 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芥子气类化合物及其相关化合物的前药
US7829592B2 (en) * 2006-12-21 2010-11-09 Xenoport, Inc. Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use
KR20150058566A (ko) 2007-06-04 2015-05-28 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 ｎｓａｉａ 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
GB0715712D0 (en) * 2007-08-11 2007-09-19 Proximagen Ltd Amino acid derivatives
US8207369B2 (en) * 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
HUE037974T2 (hu) * 2008-06-06 2018-09-28 Pharma Two B Ltd Gyógyászati kompozíció Parkinson-kór kezelésére
KR20210123406A (ko) * 2008-12-04 2021-10-13 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
EP4067370A1 (en) * 2009-05-08 2022-10-05 Chongxi Yu High penetration prodrug compositions of peptides and peptide related compounds
RU2016115906A (ru) * 2009-06-10 2018-11-28 Текфилдз Байокем Ко., Лтд. Композиции или пролекарства противомикробных и родственных противомикробным соединений, обладающие высокой проникающей способностью
WO2011008675A2 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Chadeayne Andrew R Catecholamine compounds, compositions, and formulations, and methods of using the same
EP2675893B1 (en) * 2011-02-18 2019-01-09 The Scripps Research Institute Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate
CA3212170A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Techfields Pharma Co., Ltd. Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN112521305B (zh) 2023-04-25
MX2015012559A (es) 2016-07-18
CA2917145A1 (en) 2014-09-18
HK1215017A1 (zh) 2016-08-12
US11084813B2 (en) 2021-08-10
US20170334908A1 (en) 2017-11-23
EP2994453A4 (en) 2017-04-12
US11685739B2 (en) 2023-06-27
EP2994453A1 (en) 2016-03-16
CN105143174B (zh) 2021-01-12
TWI634888B (zh) 2018-09-11
CN112521305A (zh) 2021-03-19
BR112015022896A2 (pt) 2017-07-18
BR112015022896B1 (pt) 2022-08-23
CN105143174A (zh) 2015-12-09
US20160002157A1 (en) 2016-01-07
US20220064157A1 (en) 2022-03-03
US9718766B2 (en) 2017-08-01
CA3212170A1 (en) 2014-09-18
JP2016516018A (ja) 2016-06-02
WO2014139161A1 (en) 2014-09-18
CA2917145C (en) 2023-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI634888B (zh) 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物
US11786497B2 (en) High penetration prodrug compositions of retinoids and retinoids-related compounds
DK2041068T3 (en) POSITIVELY CHARGED, WATER SOLUBLE PRODRUGS OF IBUPROFEN WITH VERY FAST SKIN PENETRATION SPEED
US9592209B2 (en) Method of supplementing the diet and ameliorating oxidative stress
CN107929743B (zh) 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物
US20130108605A1 (en) Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet
AU2009210655A1 (en) Treatment of bladder diseases with a TLR7 activator
CN101522692A (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
JP6987104B2 (ja) パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物
JP6596483B2 (ja) パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物
US20090221703A1 (en) High penetration composition and uses thereof
JPS61172831A (ja) 消炎鎮痛性医薬組成物
TW202339711A (zh) 預防或治療心血管疾病的高穿透性的阿司匹靈和其他非類固醇抗發炎藥的前藥
CN105439928B (zh) 维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药