CN109651269A - 一种丹参素酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，所述制备方法，包括酰胺化丹参素的溶解，加入部分乙酸酐，滴加催化体系溶液，保温反应。本发明所述丹参素酰胺衍生物的制备方法，不需要将反应体系温度降至0℃，提到到7‑8℃，在放大生产中大大节约了能耗。本发明所述丹参素酰胺衍生物的制备方法，产率高，产率达85%。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
丹参素为中药丹参的主要活性成分之一，在临床上被广泛用于治疗心血管疾病，具有活血化瘀的作用，丹参素不仅在治疗心脏疾病方面有较好的效果，还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等作用。
丹参素结构中有邻二酚羟基，和α-羟基、羧基等结构，非常容易发生氧化变质，结构不稳定，同时羧基能够和葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外，在体内的半衰期短，需要反复用药，限制了临床应用。
目前对丹参素结构改性的报道主要集中在对羧基部分的酯化、酰胺改造，以及对羟基位置的酯化改造；
CN105294666A公开了一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用，将2,3,5,6-四甲基吡嗪经过衍生物反应得到2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪衍生物，再与丹参素或丹参素衍生物分子的羧基缩合生成酯，得到酯键附近有取代的丹参素-川芎嗪偶联物，然后丹参素的酚羟基或醇羟基再转化成酯，得到相应的目标产物。
但是该方法，需要先对丹参素的羟基进行保护，先让羧基发生反应，然后再脱去保护基，让丹参素裸露的酚羟基或醇羟基再与氨基酸、硫化氢供体等反应成酯；并且丹参素的羧基和川芎嗪衍生物反应的时候，是先发生酰氯反应，然后再酯化反应；反应步骤较多，操作繁琐，并且产物收率也较低。
CN105153049A公开了一种丹参素酰胺衍生物及其制备方法和用途，公开了将丹参素的羧基和2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪进行酰胺化反应，进而羟基进行酯化反应，制备得到丹参素酰胺衍生物。
但是该专利在羟基进行酯化反应阶段，在加入乙酸酐和催化剂前，需要将反应体系的温度降至0℃，在放大生产中耗能太多，酯化产物的产率仅为74%，产率低。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明提供一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，实现以下发明目的：
（1）在丹参素的羟基进行酯化过程中，不需要将反应体系温度降至0℃；
（2）提高产率。
为实现上述发明目的，采用以下技术方案：
一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，所述制备方法，包括酰胺化丹参素的溶解，加入部分乙酸酐，滴加催化体系溶液，保温反应。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
所述制备方法，原料为酰胺化丹参素、乙酸酐，摩尔比为1:4；催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑，摩尔比为2-3:1；助剂为醋酸钴和吡啶，摩尔比为1-1.5:1。
催化剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.2-0.3:1；助剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.05-0.07:1。
所述酰胺化丹参素的溶解，每1mol酰胺化丹参素用5L干燥无水THF溶解，搅拌均匀，得到酰胺化丹参素溶液。
所述加入部分乙酸酐，加入乙酸酐的量为总量的75-87.5%，得到待反应溶液，将待反应溶液温度降低至7-10℃，在2-5min内开始滴加催化体系溶液。
所述催化体系溶液的配制方法为，将催化剂、助剂、剩余乙酸酐混合均匀，采用DMF溶解，得到催化体系溶液；剩余乙酸酐加入量为总量的12.5-25%；催化体系溶液中催化剂、助剂、剩余乙酸酐的质量百分含量为25-30%。
所述滴加催化体系溶液，向待反应溶液中滴加催化体系溶液，滴加时间为25-30min，滴加温度为7-10℃；
所述保温反应，滴加完毕后，在15-18℃保温反应2h，滴加催化体系溶液、保温反应过程中，进行间歇搅拌，搅拌转速为1200-1500r/min，每搅拌5min，停止5min，循环进行。
所述制备方法，还包括后处理；所述后处理，反应结束后，向反应体系加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，用冰盐水洗涤3次有机相，干燥，减压浓缩，粗品以硅胶柱分离，得近白色固体。
与现有技术相比，本发明技术方案具有以下有益效果：
（1）本发明所述丹参素酰胺衍生物的制备方法，不需要将反应体系温度降至0℃，提到到7-10℃，在放大生产中大大节约了能耗。
（2）本发明所述丹参素酰胺衍生物的制备方法，产率高，产率达82-85%。
具体实施方式
实施例1一种丹参素酰胺衍生物的制备方法
包括以下步骤：
（1）酰胺化丹参素的溶解
所述酰胺化丹参素，为将丹参素的羧基进行酰胺化反应，得到酰胺化丹参素；
所述酰胺化丹参素，结构式为：
将酰胺化丹参素1mol用5L干燥无水THF溶解，室温下搅拌均匀，得到酰胺化丹参素溶液。
（2）加入部分乙酸酐
加入乙酸酐3mol，得到待反应溶液；将待反应溶液温度降低至7-8℃，在2min内开始滴加催化体系溶液。
（3）滴加催化体系溶液
向待反应溶液中滴加催化体系溶液，滴加时间为30min，滴加温度为7-8℃，滴加完毕后。
所述催化体系溶液的配制方法为：将催化剂、助剂、剩余乙酸酐混合均匀，采用DMF溶解，得到催化体系溶液；所述催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑，摩尔比为2:1；助剂为醋酸钴和吡啶，摩尔比为1:1；
剩余乙酸酐加入量为1mol；催化剂为0.3mol，助剂为0.05mol；催化体系溶液中催化剂、助剂、剩余乙酸酐的质量百分含量为30%。
（4）保温反应
在15-16℃保温反应2h。
滴加催化体系溶液、保温反应过程中，进行间歇搅拌，搅拌转速为1200r/min，每搅拌5min，停止5min，循环进行。
（5）后处理
反应结束后，向反应体系加入饱和 NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，用冰盐水 (5wt％NaCl，0℃)洗涤3次有机相，然后将有机相干燥，减压浓缩，粗品以硅胶柱分离，得近白色固体，即丹参素酰胺衍生物，产率为85％。
本发明制备的丹参素酰胺衍生物，结构式为
实施例2一种丹参素酰胺衍生物的制备方法
包括以下步骤：
（1）酰胺化丹参素的溶解
所述酰胺化丹参素，为将丹参素的羧基进行酰胺化反应，得到酰胺化丹参素；
所述酰胺化丹参素，结构式为：
将酰胺化丹参素1mol用5L干燥无水THF溶解，室温下搅拌均匀，得到酰胺化丹参素溶液。
（2）加入部分乙酸酐
加入乙酸酐3.5mol，得到待反应溶液；将待反应溶液温度降低至9-10℃，在5min内开始滴加催化体系溶液。
（3）滴加催化体系溶液
向待反应溶液中滴加催化体系溶液，滴加时间为25min，滴加温度为9-10℃，滴加完毕后。
所述催化体系溶液的配制方法为：将催化剂、助剂、剩余乙酸酐混合均匀，采用DMF溶解，得到催化体系溶液；所述催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑，摩尔比为3:1；助剂为醋酸钴和吡啶，摩尔比为1.5:1；
剩余乙酸酐加入量为0.5mol；催化剂为0.2mol，助剂为0.07mol；催化体系溶液中催化剂、助剂、剩余乙酸酐的质量百分含量为25%。
（4）保温反应
在17-18℃保温反应2h。
滴加催化体系溶液、保温反应过程中，进行间歇搅拌，搅拌转速为1500r/min，每搅拌5min，停止5min，循环进行。
（5）后处理
反应结束后，向反应体系加入饱和 NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，用冰盐水 (5wt％NaCl，0℃)洗涤3次有机相，然后将有机相干燥，减压浓缩，粗品以硅胶柱分离，得近白色固体，即丹参素酰胺衍生物，产率为82％。
本发明制备的丹参素酰胺衍生物，结构式为
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法，包括酰胺化丹参素的溶解，加入部分乙酸酐，滴加催化体系溶液，保温反应。
2.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法，原料为酰胺化丹参素、乙酸酐，摩尔比为1:4；催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑，摩尔比为2-3:1；助剂为醋酸钴和吡啶，摩尔比为1-1.5:1。
3.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：催化剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.2-0.3:1；助剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.05-0.07:1。
4.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述酰胺化丹参素的溶解，每1mol酰胺化丹参素用5L干燥无水THF溶解，搅拌均匀，得到酰胺化丹参素溶液。
5.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述加入部分乙酸酐，加入乙酸酐的量为总量的75-87.5%，得到待反应溶液，将待反应溶液温度降低至7-10℃，在2-5min内开始滴加催化体系溶液。
6.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化体系溶液的配制方法为，将催化剂、助剂、剩余乙酸酐混合均匀，采用DMF溶解，得到催化体系溶液；剩余乙酸酐加入量为总量的12.5-25%；催化体系溶液中催化剂、助剂、剩余乙酸酐的质量百分含量为25-30%。
7.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述滴加催化体系溶液，向待反应溶液中滴加催化体系溶液，滴加时间为25-30min，滴加温度为7-10℃；
所述保温反应，滴加完毕后，在15-18℃保温反应2h，滴加催化体系溶液、保温反应过程中，进行间歇搅拌，搅拌转速为1200-1500r/min，每搅拌5min，停止5min，循环进行。
8.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法，还包括后处理；所述后处理，反应结束后，向反应体系加入饱和 NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，用冰盐水洗涤3次有机相，干燥，减压浓缩，粗品以硅胶柱分离，得近白色固体。
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|---|---|---|---|---|
| CN102212008A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 暨南大学 | 丹参素川芎嗪衍生物及其制备方法和应用 |
| CN104418748A (zh) * | 2013-08-22 | 2015-03-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种邻二甲苯液相氧化与酯化耦合制备邻苯二甲酸二酯的方法 |
| CN105153049A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-16 | 合肥工业大学 | 一种丹参素酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
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| CN104418748A (zh) * | 2013-08-22 | 2015-03-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种邻二甲苯液相氧化与酯化耦合制备邻苯二甲酸二酯的方法 |
| CN105153049A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-16 | 合肥工业大学 | 一种丹参素酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
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