CZ395698A3 - Insulinové přípravky obsahující chlorid sodný - Google Patents

Insulinové přípravky obsahující chlorid sodný Download PDF

Info

Publication number
CZ395698A3
CZ395698A3 CZ983956A CZ395698A CZ395698A3 CZ 395698 A3 CZ395698 A3 CZ 395698A3 CZ 983956 A CZ983956 A CZ 983956A CZ 395698 A CZ395698 A CZ 395698A CZ 395698 A3 CZ395698 A3 CZ 395698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
insulin
human insulin
preparation according
human
des
Prior art date
Application number
CZ983956A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297937B6 (cs
Inventor
Elsebeth Norup
Liselotte Langkjaer
Svend Havelund
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8096378&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ395698(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ395698A3 publication Critical patent/CZ395698A3/cs
Publication of CZ297937B6 publication Critical patent/CZ297937B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Řešení popisuje vodné izulínové přípravky s vynikající chemickou stabilitou, které obsahují lidský inzulín nebo jeho analog či derivát, glycerol a/nebo manitol a 5 až 100 mM halogenidu.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
A 61 K 38/28 A 61 K 47/42 • · • · • ·
Inzulínové přípravky obsahující chlorid sodný
Oblast techniky
Uváděný vynález se týká vodných inzulínových přípravků, obsahujících lidský inzulín nebo jeho analog či derivát, přičemž tento přípravek má lepší chemickou stabilitu. Vynález se dále týká parenterálně aplikovaných prostředků, které takové inzulínové přípravky obsahují a způsobů jak zdokonalit chemickou stabilitu inzulínových přípravků.
Dosavadní stav techniky
Diabetes je obecné označení pro poruchy u lidí, kteří mají nadměrné vylučování moči jako u úplavice cukrové a úplavice močové. Cukrovka je metabolická porucha, při níž je schopnost využívat glukózu, více či méně zcela ztracena. Asi 2 % všech lidí trpí diabetem.
Od zavedení inzulínu v dvacátých letech tohoto století byly udělány velké pokroky při zdokonalování léčení cukrovky. Aby se vyhnuli extrémním hladinám cukru v krvi, diabetičtí pacienti často praktikují injekční terapii, kdy je inzulín podáván s každým jídlem.
Při léčení cukrovky se doporučuje a používá velké množství inzulínových přípravků, jako je normální inzulín, Semilente® inzulín, Isophane inzulín, zink-inzulín, protamin zink-inzulín a Ultralente® inzulín. Diabetičtí pacienti se léčí inzulínem několik desetiletí, proto je velká potřeba inzulínových přípravků, které jsou bezpečné a zlepšují kvalitu života pacientů. Pro některé komerčně dostupné inzulínové přípravky je charakteristický rychlý nástup jejich účinku, jiné přípravky mají relativně pomalejší nástup účinku, ale vykazují více či méně prodloužené působení. Rychle působící inzulínové přípravky jsou obvykle roztoky inzulínu, zatímco zpomaleně působící inzulínové přípravky mohou být suspenze, obsahující inzulín v krystalické anebo amorfní formě, vysrážené přidáním buď samotných solí zinku, nebo přídavkem protaminu, nebo jejich kombinací. Navíc někteří pacienti užívají přípravky, které mají jak rychlý nástup účinku, tak prodloužené působení. Takový přípravek může být inzulínový roztok, kde jsou suspendovány krystaly inzulínu s protaminem. Někteří pacienti si sami zhotovují konečný přípravek smícháním inzulínového roztoku se suspenzním přípravkem v poměru požadovaném dotyčným pacientem.
• · • · · ·
Lidský inzulín sestává ze dvou polypeptidových řetězců, tzv. řetězců A a B, které obsahují 21 a 30 aminokyselin. A a B řetězce jsou vzájemně spojeny dvěma cysteinovými disulfidickými můstky. Inzulín od většiny ostatních druhů má podobnou stavbu, ale nemusí obsahovat stejné aminokyseliny na odpovídajících pozicích v řetězci, jako u lidského inzulínu.
Rozvoj procesů, známých jako genové inženýrství, umožnil snadno připravit velké množství rozmanitých inzulínových sloučenin, analogických lidskému inzulínu. U těchto analogů inzulínu byla jedna nebo více aminokyselin nahrazena jinými aminokyselinami, které jsou kódovány nukleotidovými sekvencemi. Protože lidský inzulín, jak bylo vysvětleno výše, obsahuje 51 aminokyselinových zbytků, je zřejmé, že je možný veliký počet analogů inzulínu a skutečně bylo připraveno velké množství těchto analogů, často se zajímavými vlastnostmi. V roztocích lidského inzulínu o koncentracích v oblasti injekčních přípravků, je inzulínová molekula přítomna v asociované formě jako hexamer. (Brange a kol.: Diabetes Care 13, (1990), 923 954). Má za to, že rychlost absorbce do krevního oběhu po subkutánní injekci závisí na velikosti molekuly a bylo zjištěno, že analogy inzulínu se takovými aminokyselinovými záměnami, které zabraňují nebo inhibují tvorbu těchto hexamerů, mají neobvykle rychlý nástup účinku (Brange a kol.: tamtéž). To má pro diabetického pacienta velkou terapeutickou hodnotu.
Farmaceutické přípravky, které jsou založeny na analozích lidského inzulínu, byly např. publikovány Heinemanem a kol., Luttermanem a kol. a Wiefelsem a kol. na mezinárodním sympoziu „Frontiers in Insulin Pharmacology“ v Hamburku 1992.
Dále jsou v US 5 474 978 popsány rychle působící, parenterálně aplikované přípravky, které obsahují hexamerní komplex analogu lidského inzulínu, skládající se z šesti monomerů inzulínového analogu, zinečnatých iontů a přinejmenším třech molekul fenolového derivátu.
Normálně jsou inzulínové přípravky podávány formou subkutánní injekce. Co je důležité pro pacienta, je průběh působení inzulínového přípravku, což je vliv inzulínu na metabolizmus glukózy, v závislosti na čase uplynulém od injekce. Na tomto průběhu jsou mimo jiné důležité čas začátku účinku, maximální úroveň a celková doba působení. Pacienty jsou vyžadovány rozmanité inzulínové přípravky s odlišným časovým průběhem působení. Tentýž pacient může v jednom dnu použít inzulínové
• « · ··· ··· • · · · ···· ·· · · přípravky s velmi odlišnými průběhy působení. Požadovaný časový průběh působení závisí např. na denní době a na množství a složení kteréhokoli pacientova jídla.
Stejně důležitá je však chemická stabilita inzulínového přípravku, kvůli rozšířenému užívání injekčních zařízení - inzulínových per, což jsou zařízení obsahující zásobníky Penfill®, v nichž je inzulínový přípravek skladován do doby, dokud není zásobník vyprázdněn. To může u zařízení obsahujících zásobníky o obsahu 1,5 až 3,0 ml trvat přinejmenším 1 až 2 týdny. Během skladování nastávají ve struktuře inzulínu chemické kovalentní změny. To může vést ke tvorbě molekul, které jsou méně aktivní a potenciálně imunogenní jako např. deaminační produkty nebo transformační produkty o vyšších molekulových váhách (dimery, polymery atd.). Souhrnná studie o chemické stabilitě inzulínu je podána v publikaci Jens Brange: „Stability of Insulin“, Kluwer Academie Publishers, 1994.
V Acta Pharmaceutica Nordica 4(6), 1992, str. 149-158 jsou popsány inzulínové přípravky, v nichž byla měněna koncentrace chloridu sodného z rozmezí 0 až 250 mM. Nicméně většina přípravků, včetně všech těch, které navíc obsahují glycerol, obsahují poměrně vysoké množství chloridu sodného, tj. 0,7%, odpovídající koncentraci 120 mM. V tomto dokumentu je uvedeno, že zatímco chlorid sodný má na inzulínové přípravky obecně stabilizující vliv, glycerol a glukóza vedou ke zvýšenému chemickému poškození.
Překvapivě však bylo nyní ukázáno, že lze získat inzulínové přípravky s lepší chemickou stabilitou v přítomnosti glycerolu anebo manitolu i při dosti nízkých koncentracích halogenidů.
Podstata vynálezu
Termínem „analog lidského inzulínu“ je zde míněn takový lidský inzulín, v němž jedna nebo více aminokyselin bylo odstraněno, nebo zaměněno jinými aminokyselinami, včetně nekódovaných aminokyselin, nebo lidský inzulín, obsahující další aminokyseliny, tj. více než 51 aminokyselin.
Termínem „derivát lidského inzulínu“ je zde míněn takový lidský inzulín nebo jeho analog, v němž je k jedné nebo více aminokyselinám vázán přinejmenším jeden organický substituent.
Ve zde používaném kontextu jedna jednotka „U“ odpovídá 6 nmol.
Předkládaný vynález se vztahuje k vodným inzulínovým přípravkům, obsahujícím: lidský inzulín, jeho analog či derivát, giyceroi anebo manitol a 5 až 100 mM halogenidů.
Výše uvedený inzulínový přípravek má vysokou chemickou stabilitu, která se např. projevuje snížením tvorby dimerů a polymerů a deaminovaných inzulínů v průběhu skladování. Navíc není přítomností dosti malých množství halogenidů poškozena fyzikální stabilita a inzulín se nesráží během dlouhodobého uložení inzulínových přípravků.
Halogenid je s výhodou halogenid alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, výhodně pak chlorid jako je chlorid sodný.
Glycerol anebo manitol je přítomen s výhodou v množství, které odpovídá koncentraci 100 až 250 mM, výhodněji 140 až 250 mM, ještě výhodněji 160 až 200 mM.
Předkládaný vynález je zvláště výhodný ve spojení s přípravky, které obsahují analogy anebo deriváty lidského inzulínu. Tedy, inzulínové přípravky připravené podle tohoto vynálezu s výhodou obsahují jeden nebo více rychle působících analogů lidského inzulínu, zvláště analogů, kde v poloze B28 je Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a v poloze B29 je Lys nebo Pro; nebo des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30) lidský inzulín. Analog inzulínu je přednostně vybírán z analogů lidského inzulínu, které mají v poloze B28 Asp nebo Lys a v poloze B29 je Lys nebo Pro. Nejvýhodnější analogy jsou Asp828 lidský inzulín nebo LysB28ProB29 lidský inzulín.
V tomto provedení obsahuje inzulínový přípravek 5 až 60 mM, ještě výhodněji 5 až 40 mM halogenidů.
V jiném provedení obsahuje inzulínový přípravek připravený podle tohoto vynálezu inzulínový derivát, který má protrahovaný průběh účinku, jako jsou inzulíny, které mají jeden nebo více lipofilních substituentů. Výhodné lipofilní inzulíny jsou acylované inzulíny včetně těch, které jsou popsány vWO 95/07931 (Novo Nordisk A/S), např. deriváty lidského inzulínu, u kterých ε-aminoskupina Lys829 obsahuje jako substituent acyl, který má přinejmenším 6 atomů uhlíku.
Výhodné deriváty inzulínu jsou následující:
B29-NE-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, B29-N£-myristoyl lidský inzulín, B29-Nřpalmitoyl lidský inzulín, B28-N£-myristoyl Lys828 Pro829 lidský inzulín, B28-Ne-palmitoyl Lys828 Pro829 lidský inzulín, BSO-N^myristoyl-Thr^Lys30- lidský inzulín, B30-N*• « • · • · · · · · · ··· · · ·* · · • · · · ·
palmitoyl-ThrB29Lys30- lidský inzulín, B29-NE-(N-palmitoyl-y-glutamyl)-des(B30)-lidský inzulín, B29-NE-(N-litochlyl-y-glutamyl)-des(B30)-lidský inzulín a Β29-Νε-(ωkarboxyheptadekanoyl)-des(B30)-lidský inzulín, přičemž nejvýhodnější je Β29-Νεmyristoyl=des(B30) lidský inzulín.
V tomto provedení obsahuje inzulínový přípravek 10 až 100 mM, ještě výhodněji
Ί Π 7Π mM holnnnrtiHi t
I W S4É. / w 11II vi i iwi wyvi iiuu.
V určitém provedení obsahuje inzulínový přípravek, připravený podle tohoto \λ/π6Ιλ^ι i -ύηοίηη irt^itiími VjřllWI^6.W wi ............
rr\\/r>&^ ΐη^ι ilímm/w
..........*......'•y.........
V λ uúhAflnQm πλχΗΙλ ♦γχΗιΓ'+Γχ wwnólz!
e? v yi iwwi iCri 11 piv/v^u^iii tul iUiU vyiiaic až 3000 nmol/ml, výhodněji 240 πηόΐΛ-τι i λΚοοΚι ιιλ iri7i ilřnrx\/\/ rxřírxr^x/^lz· yi lai^í-u vu^di lUjw ii i£uiii lUVy pi ιρι av&rv o1ΟΠΠ nmnlZml li/MolzÁKrx in^i tlím i nzaKrx onolnm i
644- I 4.UU liv/istlll, IIW^KWI IV II lovili 1114 I IVMV 641 IWI vy».
inzulínu anebo derivátu inzulínu, 10 až 40 pg Zn/100 U inzulínu, výhodněji 10 až 26 pg Zn/100 U inzulínu a fenolickou sloučeninu v množství 0 až 5 mg/ml, s výhodou 0 až 4 mg/ml.
Jako fenolická sloučenina je s výhodou použit m-krezol v množství 0,5 až 4,0 mg/ml, s výhodou 0,6 až 4,0 mg/ml nebo fenol v množství 0,5 až 4,0 mg/ml, s výhodou
1,4 až 4,0 mg/ml.
Inzulínový přípravek podle tohoto vynálezu může navíc obsahovat další složky, běžně používané v inzulínových přípravcích, např. činidla, vytvářející komplex se zinkem, jako je citrát, a fosfátové pufry.
Předložený vynález se dále týká parenterálně aplikovaných prostředků, které obsahují inzulínové přípravky podle vynálezu. Navíc se předložený vynález zabývá způsoby jak zdokonalit chemickou stabilitu inzulínových přípravků, které obsahují lidský inzulín, jeho analog či derivát, tyto metody zahrnují přidání glycerolu anebo manitolu a 5 až 100 mM halogenidu.
Vynález je dále doložen následujícími příklady, které však nejsou míněny jako omezování oblasti uplatnění vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Byly připraveny roztoky obsahující 100 U/ml Asp628 lidského inzulínu, 2,6 mg/ml fenolu, 16 mg/ml glycerolu a různá množství zinku a chloridu sodného. Výsledné pH se • · pohybovalo v rozmezí 7,2 až 7,5. Údaje o stabilitě po 4-týdenním skladování jsou uvedeny v následující Tabulce I.
Tabulka 1
pgZn/100U inzulínu NaCl (mM) PH % vytvořených Asp828 Des-amino-inzulínů % vytvořených Di- & polymerů
13,1 0 7,2 3,44 1,35
7,5 3,57 1,36
5 7,2 3,48 1,53
7,5 3,31 1,49
20 7,2 2,54 1,72
7,5 2,47 1,26
16,3 0 7,2 3,35 1,44
7,5 3,41 1,46
5 7,2 1,74 0,95
7,5 2,58 1,38
20 7,2 1,91 1,05
7,5 2,00 1,31
19,6 0 7,2 3,07 1,57 |
7,5 2,85 1,80
5 7,2 2,71 1,36
7,5 2,24 1,46
20 7,2 1,56 1,15
7,5 1,68 1,13
22,8 0 7,2 2,71 2,52
7,5 2,34 1,45
5 7,2 2,18 1,95
7,5 1,90 1,19
20 7,2 1,51 1,05
7,5 1,46 1,09
• ·
Příklad íí inzulínové přípravky, obsahující rozpuštěný Asp528 lidský inzulín s různými koncentracemi chloridu sodného, byly připraveny následujícím způsobem:
370,4 mg lidského inzulínu AspB28 bylo rozpuštěno ve vodě za přidání 1,6 mi 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a 49 μ! roztoku chloridu zinečnatého (40 mg Zn/ml). Poté bylo k roztoku inzulínu za míchání přidáno 40 g roztoku, obsahujícího 40 mg/g glycerolu, 3,75 mg/g fenolu a 4,30 mg/g m-krezolu. Dále bylo za míchání přidáno 20 g roztoku, obsahujícího:
aj i i ii^#^ viii ly vil cuu i i ími iv»i ly vii wiv/oidlvi αν»νιι í<^i iv * w/ (Át/y z. n í ly vii v»/\ivim <?v»vii i&i iv», b\ ΊΟ mri/r, » «nAZMi/iHv/Hr/iíneíAfi i onrlriAhn -i. A ,<Ι/ζί O M kn/z-Jr/ivi/Mi ι ο/ι/ΊοΑΗ/ι 4. C f i iii^/^ vin ly vii «tví 11 iv»i iv/ι ly vii v/ivzoigíivi ov/vii iv*i ivz · *-» λ- «w i ly νιί μλιμμ ον/νιι ιοί ιν» · m z>K I/\riζΊ» i e*/iz4r>Aliz^
11i^/^ mi ιιν»ι IVIVI <?V»VII IVžl IV», z*\ 4 0 rv>z'»/zt ζ4»Ρμ/z4r A+i ι mzinz^ku r»z'*z4r', Atizs -L- A »»l/z*w O Kl |i\//4rz>\zíz4i >
Cy iZ Hiy/y uiii/uidiu r i iwi iwi ly ui mimSimi vmi ιαι íu ommi ibi ím · ρι/y ’* i iy mi m/mviu ζ»ζ\ζ4κ-,Ahz\ ± 4 Ω rv^zi/z·, ζ*ΗΙζ\ζ»ζΊι ι ολΗιίΛΗλ OMVII ΙΟΙ IV» 1 I V» I 1 Ml IIMI IVIM OVIVII ΙΟΙ IV»
Výsledné pH bylo upraveno na 7,40 ± 0,05, pak bylo přidána voda do 100 ml. Přípravek lidského Asp828 inzulínu byl naplněn do zásobníků Penfill® a byly provedeny testy stability při 25 °C a 37 °C. údaje o stabilitě, získané při dvou různých teplotách a při koncentraci fosfátu 13,5 mM, 19,6 pg Zn/100 U inzulínu a pH = 7,4 jsou souhrnně i n/ortanu \t Tohi iIz^q O VIVVrVIVH ly V I C4V»VÍIV*U
Tabulka 2
| přidaný | NaCl (mM) __ celková koncentrace j Cf (mM) I i % vytvořených AspBŽ0 Des-amino inzulínů % vytvořených Di- & polymerů i l 1
Hodnoty po 8 týdnech při 37 °C 1 I
I l 0 Í4 Γ i 7,0 1,86
r I 17 20,8 1 1 4,2 1,29 -----
34 37,8 | 3,5 1,07
Hodnoty po 8 měsících při 25 °C l
1 I 0 4,4 | 6,4 1,0
II i 17 20,8 j J 4,1 0,8
34 37,8 3,7 ^8
• ·
Příkiad iii inzulínové přípravky, obsahující rozpuštěný Asp628 iidský inzulín s různými koncentracemi chloridu sodného, byly připraveny následujícím způsobem:
369,4 rng lidského inzulínu Asp628 bylo rozpuštěno ve vodě za přidání 1,6 mi 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a 49 μ! roztoku chloridu zinečnatého (40 mg Zn/ml). Poté bylo k roztoku inzulínu za míchání přidáno 40 g roztoku, obsahujícího 40 mg/g nlw/^oroh i Q i o A QH mn/v» rvi Lr^-rz-sli ι ΓΥΑΙλ Kwlz\ to míohóní ΠΓΪΗώΠΑ 1Π Π v/, t *-/ í'iy/y ιοι ivziu « i i y 11 i-r\i cí.uiu. Lsaiw Myiv* iiuisiiotti ρπ iu«i iv/ iw roztoku, obsahujícího 24,0 mg/g dihydráíu monohydrofosforečnanu sodného, a 11 μΙ/g 2 N hydroxidu sodného. Nakonec byla za míchání přidána různá množství (0 až 4,36 g) roztoku, obsahujícího 40 mg/g chloridu sodného, až bylo dosaženo koncentrací chloridu sodného, které jsou zmiňovány v Tabulce 4. Výsledné pH bylo upraveno na 7.40 ± 0,05, pak bylo přidána voda do 100 ml. Přípravek lidského AspB28 inzulínu byl naplněn do zásobníků Penfili® a byly provedeny testy stability při 25 °C a 37 °C. Údaje o stabilitě, získané při dvou různých teplotách a při koncentraci fosfátu 13,5 mM, jsou souhrnně uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
| přidaný celková koncentrace ona % vytvořených Asp % vytvořených j
1 NaCl (mM) Cl‘ (mM) Des-amino inzulínů Di- & polymerů J
Hodnoty po 6 týdnech při 37 °C J
5 8,5 4,1 0,99 1
12,5 16,3 3,6 0,92 1
20 23.8 3,0 0,87
25 28,8 4,0 0,82
30 33,8 2,8 0,80
Hodnoty po 12 týdnech při 25 °C
0 3,8 2,7 0,36
5 8,5 2,3 0,32
12,5 16,3 1,8 0,39
20 23,8 17 0~39 ]
25 28,8 1,8 0~38
l___ 33,8 1,7 0,38
• ·
Příklad IV
Inzulínové přípravky, obsahující rozpuštěný Asp628 lidský inzulín s různými koncentracemi fosfátu a chloridu sodného, byly připraveny následujícím způsobem:
375,7 mg lidského inzulínu Asp628 bylo rozpuštěno ve vodě za přidání 1,6 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a 49 μΙ roztoku chloridu zinečnatého (40 mg Zn/ml). Poté bylo k roztoku inzulínu za míchání přidáno 20 g roztoku, obsahujícího 80 mg/g glycerolu, 7,50 mg/g fenolu a 8,60 mg/ml m-krezolu. Dále byla za míchání přidána různá množství (3,71 g až 6,71 g) roztoku, obsahujícího 24,0 mg/ml dihydrátu monohydrofosforečnanu sodného a 11 μΙ/g 2 N hydroxidu sodného. Nakonec byla za míchání přidána různá množství (0 až 3,65 g) roztoku, obsahujícího 40 mg/g chloridu sodného, až bylo dosaženo koncentrací chloridu sodného, které jsou zmiňovány v Tabulce 6. Výsledné pH bylo upraveno na 7,40 ± 0,05, pak bylo přidána voda do 100 ml. Přípravek lidského Asp828 inzulínu byl naplněn do zásobníků Penfill® a byly provedeny testy stability při 25 °C a 37 °C. Údaje o stabilitě, získané při dvou různých teplotách, třech různých koncentracích fosfátu, 19,6 μρ/100 U inzulínu a pH=7,4 jsou souhrnně uvedeny v Tabulkách 4, 5 a 6 .
• · · ·
Tabulka 4
I přidaný NaCI (mM) celková koncentrace ď (mM) koncentrace fosfátů (mM) % vytvořených Asp628 Des-amino inzulínů % vytvořených I Di- & polymerů
I Hodnoty po 6 týdnech při 37 °C j
0 3,8 5 4,7 1,4 |
5 8,8 5 3,7 1,3 I
10 13,8 5 3,4 1,2 I
15 18,8 5 3,1 1,1
20 23,6 5 2,7 1,1
25 28,8 5 3,0 0,9
Hodnoty po 12 týdnech při 25 °C
I 0 3,8 5 2,2 0,5
5 8,8 5 1,7 0,4
10 13,8 5 1,5 0,4
15 18,8 5 1,4 0,4
20 23,6 5 1,3 0,4
25 28,8 5 1,3 0,4
• « · «
Tabulka 5
I přidaný celková koncentrace % vytvořených % vytvořených
NaCI (mM) koncentrace Cl' (mM) fosfátů (mM) AspB28 Des-amino inzulínů Di- & polymerů
Hodnoty po 6 týdnech při 37 °C
0 3,8 7 4,3 1,2 |
5 8,8 7 3,6 1,2 I
10 13,8 7 3,1 1,1 I
15 18,8 7 3,1 1,0 I
20 23,6 7 2,9 1,0 I
25 28,8 7 2,8 1,1 I
Hodnoty po 12 týdnech pri 25 °C
0 3,8 7 2,2 0,5
5 8,8 7 1,7 0,4
10 13,8 7 1,5 0,4
15 18,8 7 1,4 0,4
20 23,6 7 1,3 0,4
25 28,8 7 1,3 0,4
• ·· ·· «« • ·
Tabulka 6 • * · · · - · · • · · · · · ·*« · · · • » * · · • · · · ···· ·· · ·
I přidaný celková koncentrace % vytvořených % vytvořených
NaCI (mM) koncentrace ď (mM) fosfátů (mM) Asp528 Des-amino inzulínů Di- & polymerů
Hodnoty po 6 týdnech při 37 °C
0 3,8 9 4,9 1,2
5 8,8 9 4,0 1,1 I
10 13,8 9 3,7 1,0
15 18,8 9 3,5 1,0
20 23,6 9 3,5 1,0
25 28,8 9 3,1 0,9
Hodnoty po 12 týdnech při 25 °C
0 3,8 9 n.d. 0,4
5 8,8 9 1,8 0,4
10 13,8 9 1,5 0,4
15 18,8 9 1,5 0,4
20 23,6 9 1,6 0,4
25 28,8 9 1,4 0,4
Příklad V
Byly připraveny roztoky obsahující 0,6 mM B29-Ne-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, 1,5 nebo 4,0 mg/ml fenolu, 5 mM fosfát sodný, 13,1 pg/ml Zn a různá množství chloridu sodného a manitolu. Výsledné pH bylo upraveno na 7,4. Údaje o stabilitě (tvorba dimerů a polymerů), zjištěné po uložení při 25 °C po dobu 13 týdnů nebo při 37 °C po dobu 8 týdnů jsou souhrnně uvedeny v následující Tabulce 7.
• » *·♦ ··*· *· «*· · ·
Tabulka 7
NaCl (mM) manitol (mg/ml) Fenol 1,5 mg/ml Fenol 4 mg/ml
% Di- & polymerů vytvořených po 8 týdnech při 37 °C
20 31 0,77 0,77 |
50 22 0,71 O,71
75 13 0,65 0,70
100 5 0,66 0,68
% Di- & polymerů vytvořených po 13 týdnech při 25 °C
20 31 0,40 0,42
50 22 0,35 0,37
75 13 0,34 0,39
100 5 0,31 0,37
Příklad VI
Byly připraveny roztoky obsahující 0,6 mM B29-NE-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, 1,5 nebo 4,0 mg/ml fenolu a 1,72 mg/ml m-krezolu, 16 mg/ml glycerolu nebo 36 mg/ml manitolu, 13,1 gg/ml Zn, 7 mM fosfát sodný a různá množství chloridu sodného. Výsledné pH bylo upraveno na 7,5. Údaje o stabilitě (tvorba dimerů a polymerů), zjištěné po uložení při 25 °C po dobu 13 týdnů nebo při 37 °C po dobu 8 týdnů jsou uvedeny v následující Tabulce 8.
• ·
Tabulka 8
NaCl (mM) Glycerol 16 mg/ml Manitol 36 mg/ml
% Di- & polymerů vytvořených po 8 týdnech při 37 °C
5 2,55 2,28 I
10 2,25 1,90
20 1,82 1,61
30 1,83 n.d.
40 1,78 1,56
50 1,68 n.d.
% Di- & polymerů vytvořených po 13 týdnech při 25 °C
5 1,08 1,05
10 0,98 0,84
20 0,80 0,71
30 0,80 n.d.
40 0,79 0,70
50 0,72 n.d.
Průmyslová využitelnost
Inzulínové přípravky vyrobené podle vynálezu obsahují chlorid sodný a další činidla, která značně zvyšují jejich chemickou stabilitu a jsou s výhodou použitelné do zásobníků inzulínových per.
* · · β » « ··· · · ···· ·· ··
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. Vodný inzulínový přípravek vyznačující se tím, že obsahuje lidský inzulín nebo jeho analog či derivát, glycerol anebo manitol a 5 až 100 mM halogenidu.
2. Inzulínový přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že halogenid je halogenid alkalického prvku nebo prvku alkalických zemin, výhodně chlorid, ještě výhodněji chlorid sodný.
3. Inzulínový přípravek podle nároků 1a 2, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 250 mM, výhodně 140 až 250 mM, ještě výhodněji 160 až 200 mM glycerolu anebo manitolu.
4. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje analog lidského inzulínu, kde se v poloze B28 nalézá Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a v poloze B29 se nachází Lys nebo Pro; nebo lidský inzulín des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30).
5. Inzulínový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje že obsahuje analog lidského inzulínu, kde se v poloze B28 nalézá Asp nebo Lys a v poloze B29 se nachází Lys nebo Pro, výhodně Asp828 lidský inzulín nebo LysB28ProB29 lidský inzulín.
6. Inzulínový přípravek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje lidský inzulín des(B30).
7. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 60 mM, výhodněji 5 až 40 mM halogenidu.
8. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tí m, že obsahuje derivát lidského inzulínu, který má jeden nebo více lipofilních substituentů, výhodně acylovaný inzulín.
• ·
9. Inzulínový přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje derivát lidského inzulínu, patřící do následující skupiny: B29-NE-myristoyl-des(B30) lidský inzulín, B29-NE-palmitoyl-des(B30) lidský inzulín, B29-NE-myristoyl lidský inzulín, B29-NE-palmitoyl lidský inzulín, B28-NE-myristoyl Lys628 Pro829 lidský inzulín, B28-NE-palmitoyl Lys828 Pro829 lidský inzulín, B30-NE-myristoyl-Thr829Lys83° lidský inzulín, B30-NE-palmitoyl-Thr829LysB3° lidský inzulín, B29-NE-(N-palmitoyl-yglutamyl)-des(B30)-lidský inzulín, B29-NE-(N-litochlyl-Y-glutamyl)-des(B30) lidský inzulín a B29-NE-(uj-karboxyheptadekanoyl)-des(B30) lidský inzulín a Β29-Νε-(ωkarboxyheptadekanoyl) lidský inzulín.
10. Inzulínový přípravek podle nároku 9, kde derivát inzulínu je B29-NE-myristoyldes(B30) lidský inzulín.
11. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků 8 až 10, vyznačují cí se t í m, že obsahuje 10 až 100 mM, výhodněji 10 až 70 mM halogenidu.
12. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje analog inzulínu a rovněž derivát inzulínu.
13. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 60 až 3000 nm/ml, výhodně 240 až 1200 nm/ml lidského inzulínu nebo jeho analogu či derivátu.
14. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 pg/ml Zn/100 U inzulínu, výhodněji 10 až 26 pg/ml Zn/100 U inzulínu.
15. Inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 0 až 5 mg/ml, výhodněji 0 až 4 mg/ml fenolické sloučeniny.
16. Inzulínový přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 4,0 mg/ml, výhodněji 0,6 až 4 mg/ml m-kresolu nebo 0,5 až 4,0 mg/ml, výhodněji 1,4 až 4 mg/ml fenolu, nebo jejich směs.
17. Parenterálně aplikovatelný farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje inzulínový přípravek podle kteréhokoli z předešlých nároků.
18. Způsob zdokonalení chemické stability inzulínových přípravků, obsahujících lidský inzulín nebo jeho analog či derivát, vyznačující se tím, že se ke zmíněným přípravkům přidá glycerol anebo manitol a 5 až 100 mM halogenidu.
CZ0395698A 1996-06-20 1997-06-19 Vodný inzulínový prípravek obsahující chlorid sodný, zpusob a pouzití CZ297937B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK68596 1996-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ395698A3 true CZ395698A3 (cs) 1999-05-12
CZ297937B6 CZ297937B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=8096378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0395698A CZ297937B6 (cs) 1996-06-20 1997-06-19 Vodný inzulínový prípravek obsahující chlorid sodný, zpusob a pouzití

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0921812B2 (cs)
JP (2) JP4404380B2 (cs)
KR (1) KR100451778B1 (cs)
CN (1) CN1120019C (cs)
AT (1) ATE208208T1 (cs)
AU (1) AU720484B2 (cs)
BR (1) BR9709845B1 (cs)
CA (1) CA2258097C (cs)
CZ (1) CZ297937B6 (cs)
DE (1) DE69708121T3 (cs)
DK (1) DK0921812T4 (cs)
ES (1) ES2167751T5 (cs)
HU (1) HU228094B1 (cs)
IL (2) IL127366A0 (cs)
NO (1) NO324430B1 (cs)
PL (1) PL189964B1 (cs)
PT (1) PT921812E (cs)
RU (1) RU2182015C2 (cs)
UA (1) UA49890C2 (cs)
WO (1) WO1997048414A1 (cs)
ZA (1) ZA975470B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002500196A (ja) * 1998-01-09 2002-01-08 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定化させたインスリン組成物
WO2000029013A1 (en) * 1998-11-18 2000-05-25 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
ATE220917T1 (de) * 1999-01-26 2002-08-15 Lilly Co Eli Monodisperse formulierungen, die hexamere acylierte insulinanaloge enthalten
CA2362116A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Igor Anatolievich Pomytkin Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus and wound healing
EP1523993A1 (en) * 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
ATE288765T1 (de) * 1999-12-16 2005-02-15 Lilly Co Eli Polypeptidzusammensetzungen mit verbesserter stabilität
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
PL1802329T3 (pl) 2004-10-05 2015-10-30 Novo Nordisk As Formulacja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną insulinę oraz rozpuszczoną insulinę
RU2288000C1 (ru) * 2005-04-27 2006-11-27 Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН (ИНХС РАН) Раствор инсулина для перорального введения
KR101820024B1 (ko) 2008-10-17 2018-01-18 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
SI2554183T1 (en) 2009-11-13 2018-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh A pharmaceutical composition comprising the GLP-1 agonist and insulin and methionine
PT2498801T (pt) 2009-11-13 2018-05-02 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendin-4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
KR101823320B1 (ko) 2010-08-30 2018-01-31 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 제２형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 ａｖｅ００１０의 용도
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
ES2550357T3 (es) 2011-08-29 2015-11-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación farmacéutica para su uso en el control glucémico en pacientes de diabetes de tipo 2
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
MX2015006997A (es) * 2012-12-26 2015-09-23 Wockhardt Ltd Composicion farmaceutica.
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
JP2020143105A (ja) * 2014-01-09 2020-09-10 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤
CN112957455A (zh) 2014-01-09 2021-06-15 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
WO2015104311A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
CN114939156A (zh) * 2014-01-09 2022-08-26 赛诺菲 门冬胰岛素的稳定化药物制剂
JP2020114861A (ja) * 2014-01-09 2020-07-30 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の、グリセリンを含まない安定化された医薬製剤
CN107206058A (zh) 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP4243770A1 (en) * 2020-11-16 2023-09-20 W. L. Gore & Associates, Inc. Formulations, methods, and pre-filled multi-dose injection devices without cloud point

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK116527B (da) * 1967-03-01 1970-01-19 Nordisk Insulinlab Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse.
SU1528496A1 (ru) * 1972-10-17 1989-12-15 Днепропетровский Научно-Исследовательский Институт Гастроэнтерологии Дегидратирующее средство
US4783441A (en) † 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
US4439181A (en) * 1981-01-26 1984-03-27 Regents Of The University Of Minnesota Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration
AU550068B2 (en) † 1981-03-10 1986-02-27 Novo Nordisk A/S Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
IL93282A (en) * 1989-02-09 1995-08-31 Lilly Co Eli Insulin analogues
DE122006000015I1 (de) * 1993-06-21 2006-06-29 Novo Nordisk As Asp-B28-Insulinkristalle
ES2163451T3 (es) * 1993-09-17 2002-02-01 Novo Nordisk As Insulina acilada.
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2258097C (en) 2011-02-08
NO985981D0 (no) 1998-12-18
EP0921812B2 (en) 2011-12-21
JP2009235075A (ja) 2009-10-15
HUP9904031A2 (hu) 2000-04-28
WO1997048414A1 (en) 1997-12-24
KR20000022031A (ko) 2000-04-25
ES2167751T3 (es) 2002-05-16
DE69708121T3 (de) 2012-05-16
ATE208208T1 (de) 2001-11-15
IL127366A0 (en) 1999-10-28
ZA975470B (en) 1997-12-22
JP2000513344A (ja) 2000-10-10
NO324430B1 (no) 2007-10-15
ES2167751T5 (es) 2012-03-30
DE69708121D1 (de) 2001-12-13
RU2182015C2 (ru) 2002-05-10
EP0921812B1 (en) 2001-11-07
PL330763A1 (en) 1999-05-24
NO985981L (no) 1998-12-18
CN1222083A (zh) 1999-07-07
DK0921812T4 (da) 2012-04-02
IL127366A (en) 2007-07-04
JP4404380B2 (ja) 2010-01-27
DK0921812T3 (da) 2002-02-11
UA49890C2 (uk) 2002-10-15
AU720484B2 (en) 2000-06-01
BR9709845B1 (pt) 2008-11-18
BR9709845A (pt) 1999-08-10
CN1120019C (zh) 2003-09-03
HUP9904031A3 (en) 2000-10-30
CA2258097A1 (en) 1997-12-24
PL189964B1 (pl) 2005-10-31
PT921812E (pt) 2002-04-29
HU228094B1 (en) 2012-10-29
AU3253697A (en) 1998-01-07
CZ297937B6 (cs) 2007-05-02
DE69708121T2 (de) 2002-08-01
EP0921812A1 (en) 1999-06-16
KR100451778B1 (ko) 2004-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ395698A3 (cs) Insulinové přípravky obsahující chlorid sodný
US5866538A (en) Insulin preparations containing NaCl
EP1044016B1 (en) Stabilised insulin compositions
EP1506230B1 (en) Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US5948751A (en) X14-mannitol
US20030232748A1 (en) Novel formulations
JP4472027B2 (ja) 炭水化物含有インスリン製剤
MXPA98010515A (en) Insulin preparations containing so chloride
IL127365A (en) Insulin preparations containing carbohydrates

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170619