JP2000513344A - ＮａＣｌ含有インスリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 優れた化学的安定性を有するインスリン製剤であって、ヒトインスリンまたはその類似体もしくは誘導体、グリセロールおよび／またはマンニトール、並びに５から１００ｍＭのハロゲン化物を含んでなるインスリン製剤を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 NaCl含有インスリン製剤 緒言 本発明は、優れた化学的安定性を有する、ヒトインスリンまたはその類似体も しくは誘導本を含んでなる水性インスリン製剤に関する。さらに、本発明は、そ のようなインスリン製剤を含んでなる非経口製剤、インスリン製剤の化学的安定 性を改善する方法に関する。 発明の背景 糖尿病は、真性糖尿病および尿崩症と同様の過剰な尿排泄を伴うヒトにおける 障害の総称である。真性糖尿病は、グルコースを利用する能力がほぼ完全に失わ れる代謝障害である。全人口の約２％が糖尿病に罹患している。 インスリンが1920年に導入されて以来、真性糖尿病の治療を改善するために絶 えず進展が図られてきた。極端な血糖値にならないようにするために、糖尿病患 者は、インスリンを各食事と共に投与する複数注射療法を受けることが多い。 ン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛懸濁液、ブロタミン亜鉛インスリン 、 ている。糖尿病患者は何十年間にもわたりインスリンで治療されるため、安全で 生活の質を改善するインスリン製剤が大いに必要とされている。商業的に入手可 能なインスリン製剤のいくつかは、迅速な作用発現により特徴づけられ、他の製 剤は、比較的遅い作用発現を有するが多少なりとも持続作用を示す。速効性イン スリン製剤は、通常、インスリンの溶液であり、一方、遅効性インスリン製剤は 、亜鉛塩のみの添加またプロタミンの添加または両方の組合せにより沈殿した結 晶および／または無晶形態のインスリンを含有する懸濁液とすることが可能であ る。また、迅速な作用発現およびより長い作用持続時間の両方を有する製剤を使 用する患者もいる。そのような製剤は、プロタミンインスリン結晶を懸濁させた インスリン溶液とすることが可能である。当該患者に望ましい比率でインスリン 溶液と懸濁調製物とを混合することにより、自分自身で最終製剤を調製する患者 もいる。 ヒトインスリンは、それぞれ21アミノ酸および30アミノ酸を含有するいわゆる Ａ鎖およびＢ鎖の２本のポリペプチド鎖よりなる。Ａ鎖およびＢ鎖は、２個のシ スチンジスルフィド架橋により互いに結合されている。他のほとんどの種からの インスリンは、同様の構造を有するが、ヒトインスリンと同じアミノ酸を鎖内の 対応位置に含有していないことがある。 遺伝子工学として知られる方法の開発により、ヒトインスリンに類似した多種 多様のインスリン化合物を容易に製造することが可能になった。これらのインス リン類似体においては、１以上のアミノ酸が、ヌクレオチド配列にコードされう る他のアミノ酸で置換されている。前記のとおり、ヒトインスリンは、51アミノ 酸残基を含有するため、多数のインスリン類似体が可能となることは明らかであ り、実際のところ、興味深い特性を有する多種多様な類似体が製造されている。 注射剤として関心が持たれる濃度のヒトインスリン溶液中では、インスリン分子 は、六量体の会合形態で存在する(Brangeら,Diabetes Care 13,(1990),923-954) 。皮下注射後、血流による吸収速度は、分子のサイズに左右されると考えられ、 この六量体形成を妨害または阻害するアミノ酸置換を有するインスリン類似体は 、並外れて迅速な作用発現を有することが判明している(Brangeら，同誌）。こ のことは、糖尿病患者にとって治療上非常に貴重である。 ヒトインスリンの類似体に基づく医薬製剤は、例えば、Heinemannら，Lutterm anらおよびWiefelsらにより“Frontiers in Insulin Phamacology”Internation al Symposium in Hamburg，1992で公開されている。 さらに、米国特許第5 474 978号は、６個の単量体インスリン類似体、亜鉛イオンおよび少なくとも３個の フェノール誘導体分子よりなるヒトイスリン類似体六量体複合体を含む速効性非 経口製剤を開示している。 通常、インスリン製剤は、皮下注射により投与される。患者にとって重要なの は、インスリン製剤の作用プロフィール（すなわち、注射後の時間の関数として の、グルコース代謝に対するインスリンの作用）である。このプロフィールのう ち、とりわけ、作用発現までの時間、作用の最大値および合計作用持続時間が重 要である。種々の作用プロフィールを有する様々なインスリン製剤が、患者にお いて望まれており、要求されている。１人の患者が、非常に異なった作用プロフ ィールを有するインスリン製剤を同じ日に使用することがあろかもしれない。要 求される作用プロフィールは、例えば、患者が食べるいずれかの食事の時刻、量 および組成に左右される。 患者にとって同等に重要なのは、インスリン製剤の化学的安定性である。これ インスリン製剤を貯蔵するものである）を含有する装置などのペン状の注射装置 が頻繁に使用されるからである。これは、1.5〜3.Oｍｌのカートリツジを含有す る装置の場合、少なくとも1〜2週間は持ちこたえる。貯蔵中、インスリン構造内 の共有的な化学変化が生じる。これは、より低活性で潜在的に免疫原性である分 子［例えば、脱アミド化産物、より高分子量の変換産物（二量体、重合体など) ］の形成につながることがある。インスリンの化学的安定性に関する総括的研究 は、Jens Brange,“Stability of Insullin”,Kluwer Academic Pubhshers，199 4に記載されている。 Acta Pharmaceutica Nordica 4(4)，1992,pp．149-158は、0〜250ｍＭの範囲 の種々の濃度の塩化ナトリウムを含むインスリン製剤を開示している。しかしな がら、該製剤の主要部分（これには、グリセロールをさらに含む全製剤が含まれ る）は、相当に多量（すなわち、120ｍＭの濃度にほぼ相当する0.7％）の塩化ナ トリウムを含有する。この文献には、塩化ナトリウムは、一般には、インスリン 製剤に対する安定化効果を有するが、グリセロールおよびグルコースは化学的劣 化の増大を招くと記載されている。 しかしながら、驚くべきことに、優れた化学的安定性のインスリン製剤を、グ リセロールおよび／またはマンニトールおよびやや低濃度のハロゲン化物の存在 下で得ることができることが、本発明で示された。 発明の説明 本発明で用いる「ヒトインスリンの類似体」は、１以上のアミノ酸が欠失し及 び／又は他のアミノ酸（コード不可能アミノ酸を含む）で置換されているヒトイ ンスリン、または追加的アミノ酸を含む（すなわち、51個を超えるアミノ酸を含 む）ヒトインスリンを意味する。 本発明で用いる「ヒトインスリンの誘導体」は、少なくとも１つの有機置換基 が１以上のアミノ酸に結合しているヒトインスリンまたはその類似体を意味する 。 本発明において、単位「Ｕ」は6ｎｍｏｌに相当する。 本発明は、水性インスリン製剤であって、ヒトインスリン、その類似体および ／またはその誘導体、グリセロールおよび／またはマンニトール、および5〜100 ｍＭのハロゲン化物を含んでなる水性インスリン製剤に関する。 前記インスリン製剤は、例えば、貯蔵後の二量体および重合体および脱アミド インスリンの生成の減少に反映される高い化学的安定性を有する。さらに、物理 的安定性が、やや少量のハロゲン化物の存在により低下することはなく、インス リンが、インスリン製剤の長期保存により沈殿することはない。 該ハロゲン化物は、アルカリまたはアルカリ土類ハロゲン化物、より好ましく は塩化物、例えば塩化ナトリウムである。 グリセロールおよび／またはマンニトールは、好ましくは100〜250ｍＭ、より 好ましくは140〜250ｍＭ、より一層好ましくは160〜200ｍＭの濃度に相当する量 で存在する。 本発明は、ヒトインスリンの類似体および／または誘導体を含む製剤に関して 特に有利である。したがって、本発明のインスリン製剤は、好ましくは、ヒトイ ンスリンの速効性類似体［特に、Ｂ28位がAsp、Lys、Leu、ValまたはAlaであり Ｂ29位がLysまたはProである類似体、またはデス(Ｂ28-Ｂ30)、デス(Ｂ27)また はデス(Ｂ30)ヒトインスリン］の１以上を含む。該インスリン類似体は、好まし くは、Ｂ28位がAspまたはLysでありＢ29位がLysまたはProであるヒトインスリン の類似体から選ばれる。最も好ましい類似体は、Asp^B28ヒトインスリンまたはLy s^B28Pro^B29ヒトインスリンである。 この実施態様では、該インスリン製剤は、好ましくは、5〜60ｍＭ、より好ま しくは5〜40ｍＭのハロゲン化物を含む。 もう１つの実施態様では、本発明のインスリン製剤は、持続作用プロフィール を有するインスリン誘導体（例えば、１以上の親油性置換基を有するインスリン ）を含む。好ましい親油性インスリンは、アシル化インスリン、例えばＷＯ95/0 7931（Novo Nordisk A/S）に記載のもの、例えば、少なくとも６個の炭素原子を 含むアシル置換基をLys^B29のε-アミノ基が含有するヒトインスリン誘導体であ る。 好ましいインスリン誘導体を以下に挙げる。 Ｂ29-Ｎ^ε-ミリストイル-デス(Ｂ30)ヒトインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-パルミトイル- デス(Ｂ30)ヒトインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-ミリストイルヒトインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε -パルミトイルヒトインスリン、Ｂ28-Ｎ^ε-ミリストイルLys^B28Pro^B29ヒトイ ンスリン、Ｂ28-Ｎ^ε-パルミトイルLys^B28Pro^B29ヒトインスリン、Ｂ30-Ｎ^ε-ミ リストイル-Thr^B29Lys^B30ヒトインスリン、Ｂ30-Ｎ^ε-パルミトイル-Thr^B29Lys^{B 30} ヒトインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-(Ｎ-パルミトイル-γ-グルタミル)-デス(Ｂ30)ヒ トインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-(Ｎ-リトコリル-γ-グルタミル)-デス(Ｂ30)ヒトイン スリンおよびＢ29-Ｎ^ε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-デス(Ｂ30)ヒトイン スリン、Ｂ29-Ｎ^ε-(ω-カルボキシヘブタデカノイル）ヒトインスリン、最も好 ましくは、Ｂ29-Ｎ^ε-ミリストイル-デス(Ｂ30)ヒトインスリン。 この実施態様では、該インスリン製剤は、好ましくは、10〜100ｍＭ、より好 ましくは10〜70ｍＭのハロゲン化物を含む。 特定の実施態様では、本発明のインスリン製剤は、インスリン類似体およびイ ンスリン誘導体を含む。 本発明の好ましい実施態様では、該インスリン製剤は、 60〜300ｎｍｏｌ/ｍｌ、好ましくは240〜1200ｎｍｏｌ/ｍｌのヒトインスリンま たはインスリン類似体もしくは誘導体、 100Ｕのインスリン当たり10〜40μｇのZn、好ましくは、100Ｕのインスリン当た り10〜26μｇのZn、および 0〜5ｍｇ/ｍｌ、好ましくは0〜4ｍｇ/ｍｌのフェノール性化合物を含む。 フェノール性化合物としては、0〜4.0ｍｇ/ｍｌ、好ましくは0.6〜4.0ｍｇ/ｍ ｌのｍ-クレーゾール、または0.5〜4.0ｍｇ/ｍｌ、好ましくは1.4〜4.0ｍｇ/ｍ ｌのフェノ ール、またはそれらの混合物が有利に使用される。 本発明のインスリン製剤はさらに、インスリン製剤に一般的な他の成分、例え ば、シトラートなどの亜鉛錯化剤およびリン酸緩衝液を含有することが可能であ る。 本発明はさらに、本発明のインスリン製剤を含んでなる非経口医薬製剤に関す る。 さらに、本発明は、ヒトインスリンまたはその類似体もしくは誘導体を含むイ ンスリン製剤の化学的安定性を改善する方法であって、グリセロールおよび／ま たはマンニトールと5〜100ｍＭのハロゲン化物とを該製剤に加えることを含んで なる方法に関する。 つぎに、以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施 例は限定的であるとみなされるべきではない。 実施例Ｉ 100Ｕ/ｍｌのAsp^B28ヒトインスリン、2.6ｍｇ/ｍｌのフェノール、16ｍｇ/ｍ ｌのグリセロールならびに種々の量のZnおよび塩化ナトリウムを含有する溶液を 調製した。ｐＨは、7.2〜7.5の範囲の種々の値となった。37℃で４週間後におけ る安定性に関するデータを、以下の表１に記載する。 表１ 実施例II 溶解されたAsp^B28ヒトインスリンと種々の濃度の塩化ナトリウムとを含有する インスリン製剤を、以下のとおりに製造した。 1.6ｍｌの0.2Ｎ HClおよび49μｌの塩化亜鉛溶液(40ｍｇ Zn/ｍｌ)を加えるこ とにより、370.4ｍｇのAsp^B28ヒトインスリンを水に溶解した。40ｍｇ/ｍｌのグ リセロール、3.75ｍｇ/gのフェノールおよび4.30ｍｇ/gのｍ-クレーゾールを含 有する40gの溶液を、混合しながら該インスリン溶液に加えた。a）12.0ｍｇ/gの リン酸二ナトリウム二水化物＋５μｌ/gの2Ｎ水酸化ナトリウム、b）12.0ｍｇ/g のリン酸二ナトリウム二水化物＋５μｌ/gの2Ｎ水酸化ナトリウム＋５ｍｇ/gの 塩化ナトリウム、またはc）12.0ｍｇ/gのリン酸二ナトリウム二水化物＋５μｌ/ gの2Ｎ水酸化ナトリウム＋10ｍｇ/gの塩化ナトリウムを含有する20gの溶液を、 混合しながら加えた。ｐＨをｐＨ7.40±0.05に調整し、水を加えて100ｍｌにし 安定性試験に付した。それらの２つの異なる温度にて13.5ｍＭのリン酸塩濃度、 19.6μｇ Zn/100ＵインスリンおよびｐＨ=7.4で得た安定性データを、表２に要 約する。 表２ 実施例III 溶解されたAsp^B28ヒトインスリンと種々の濃度の塩化ナトリウムとを含有する インスリン製剤を、以下のとおりに製造した。 1.6ｍｌの0.2Ｎ HClおよび49μｌの塩化亜鉛溶液(40ｍｇ Zn/ｍｌ)を加えるこ とにより、369.4ｍｇのAsp^B28ヒトインスリンを水に溶解した。40ｍｇ/gのグリ セロール、3.75ｍｇ/gのフェノールおよび4.30ｍｇ/gのｍ-クレーゾールを含有 する40gの溶液を、混合しながら該溶液に加えた。24.0ｍｇ/gのリン酸二ナトリ ウム二水化物および11μｌ/gの2Ｎ水酸化ナトリウムを含有する10gの溶液を、混 合しながら加えた、、最後に、40ｍｇ/gの塩化ナトリウムを含有する種々の量（ 0g〜4.38g）の溶液を、表４に記載の塩化ナトリウム濃度になるまで、混合しな がら加えた、ｐＨをｐＨ7.40±0.05に調整し、水を加えて100ｍｌにした。該Asp^B28 ヒ 定性試験に付した。それらの２つの異なる温度で13.5ｍＭのリン酸塩濃度で得た 安定性データを、表３に要約する。 表３ 実施例IV 溶解されたAsp^B28ヒトインスリンと種々の濃度のリン酸塩および塩化ナトリウ ムとを含有するインスリン製剤を、以下のとおりに製造した。 1.6ｍｌの0.2Ｎ HClおよび49μｌの塩化亜鉛溶液(40ｍｇ Zn/ｍｌ)を加えるこ とにより、357.7ｍｇのAsp^B28ヒトインスリンを水に溶解した。80ｍｇ/gのグリ セロール、7.50ｍｇ/gのフェノールおよび8.60ｍｇ/gのｍ-クレーゾールを含有 する20gの溶液を、混合しながら該溶液に加えた。24.0ｍｇ/gのリン酸二ナトリ ウム二水化物および11μｌ/gの2Ｎ水酸化ナトリウムを含有する種々の量（3.71g 〜6.71g）の溶液を、混合しながら加え、最後に、40ｍｇ/gの塩化ナトリウムを 含有する種々の量（0g〜3.65g）の溶液を、表６に記載の塩化ナトリウム濃度が 得られるように、混合しながら加えた。ｐＨをｐＨ7.40±0.05に調整し、水を加 え 導入し、25℃および37℃で安定性試験に付した。それらの２つの異なる温度、３ つの異なるリン酸塩濃度および19.6μｇ Zn/100ＵインスリンおよびｐＨ=7.4で の安定性データを、表４、５および６に要約する。 表４ 表５ 表６ 実施例Ｖ 0.6ｍＭ Ｂ29-Ｎ^ε-ミリストイル-デス(Ｂ30)ヒトインスリン、1.5〜4.0ｍｇ/ ｍｌのフェノール、５ｍＭのリン酸ナトリウム、13.1μｇ/ｍｌのZnならびに種 々の量の塩化ナトリウムおよびマンニトールを含有する溶液を調製した。ｐＨを 7.4に調整した，、25℃で13週間または37℃で８週間の貯蔵後の安定性データ（ 二量体および重合体の生成）を、以下の表７に示す。 表７ 実施例VI 0.6ｍＭ Ｂ29-Ｎ^ε-ミリストイル デス(Ｂ30)ヒトインスリン、1.5ｍｇ/ｍｌ のフェノールおよび1.72ｍｇ/ｍｌのｍ-クレーゾール、16ｍｇ/ｍｌのグリセロ ールまたは36ｍｇ/ｍｌのマンニトール、13.1μｇ/ｍｌのZn、７ｍＭのリン酸ナ トリウム、および種々の量の塩化ナトリウムを含有する溶液を調製した。ｐＨを 7.5に調整した。25℃で13週間または37℃で８週間の貯蔵後の安定性データ（二 量体および重合体の生成）を、以下の表８に示す。 表８

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハーベルント、スベント デンマーク国、デーコー―2880 バグスバ エルト、クルベイ 24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトインスリン、その類似体および／またはその誘導体、 グリセロールおよび／またはマンニトール、および 5〜100ｍＭのハロゲン化物を含んでなる水性インスリン製剤。 ２．該ハロゲン化物が、アルカリまたはアルカリ土類ハロゲン化物、好ましく は塩化物、より好ましくは塩化ナトリウムである、請求項１に記載のインスリン 製剤。 ３．100〜250ｍＭ、より好ましくは140〜250ｍＭ、より一層好ましくは160〜2 00ｍＭのグリセロールおよび／またはマンニトールを含む、請求項１または２に 記載のインスリン製剤。 ４．Ｂ28位がAsp、Lys、Lew、ValまたはAlaでありＢ29位がLysまたはProであ るヒトインスリン類似体、またはデス(Ｂ28-Ｂ30)、デス(Ｂ27)またはデス(Ｂ30 )ヒトインスリンを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のインスリン製剤。 ５．Ｂ28位がAspまたはLysでありＢ29位がLysまたはProであるヒトインスリン 類似体、好ましくは、Asp^B28ヒトインスリンまたはLys^B28Pro^B29ヒトインスリン である、請求項４に記載のインスリン製剤。 ６．デス(Ｂ30)ヒトインスリンを含む、請求項４に記載のインスリン製剤。 ７．5〜60ｍＭ、好ましくは5〜40ｍＭのハロゲン化物を含む、前記請求項のい ずれか１項に記載のインスリン製剤。 ８．１以上の親油性置換基を有するヒトインスリン誘導体、好ましくはアシル 化インスリンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインスリン製剤。 ９．該インスリン誘導体が、Ｂ29-Ｎ^εミリストイルーデス(Ｂ30)ヒトインス リン、Ｂ29-Ｎ^ε-パルミトイル-デス(Ｂ30)ヒトインスリン、Ｂ29-N^ε-ミリスト イルヒトインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-パルミトイルヒトインスリン、Ｂ28.Ｎ^ε-ミリ ストイルLys^B28Pro^B29ヒトインスリン、Ｂ28-Ｎ^ε-パルミトイルLys^B28Pro^B29ヒ トインスリン、Ｂ30-Ｎ^ε-ミリストイル-Thr^B29Lys^B30ヒトインスリン、Ｂ30-Ｎ^ε -パルミトイル-Thr^B29Lys^B30ヒトインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-(Ｎ-パルミトイル- γ-グルタミル)-デス(Ｂ30)ヒトインスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-(Ｎ-リトコリル-γ-グ ルタミル)-デス(Ｂ30)ヒトイ ンスリン、Ｂ29-Ｎ^ε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-デス(Ｂ30)ヒトインス リンおよびＢ29-Ｎ^ε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンよりな る群から選ばれる、請求項８に記載のインスリン製剤。 10．該インスリン誘導体が、Ｂ29-Ｎ^ε-ミリストイル-デス(Ｂ30)ヒトインス リンである、請求項９に記載のヒトインスリン製剤。 11．10〜100ｍＭ、好ましくは10〜70ｍＭのハロゲン化物を含む、請求項８〜1 0のいずれか１項に記載のインスリン製剤。 12．インスリン類似体およびインスリン誘導体を含む、前記請求項のいずれか １項に記載のインスリン製剤。 13．60〜300ｎｍｏｌ/ｍｌ、好ましくは240〜1200ｎｍｏｌ/ｍｌのヒトインス リン、インスリン類似体またはインスリン誘導体を含む、前記請求項のいずれか １項に記載のインスリン製剤。 14．100Ｕのインスリン当たり10〜40μｇのZn、好ましくは、100Ｕのインスリ ン当たり10〜26μｇのZnを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のインスリン 製剤。 15．0〜5ｍｇ/ｍｌ、好ましくは0〜4ｍｇ/ｍｌのフェノール性化合物を含む、 前記請求項のいずれか１項に記載のインスリン製剤。 16．0.5〜4.0ｍｇ/ｍｌ、好ましくは0.6〜4.0ｍｇ/ｍｌのｍ-クレーゾール、 または0.5〜4.0ｍｇ/ｍｌ、好ましくは1.4〜4.0ｍｇ/ｍｌのフェノール、または それらの混合物を含む、請求項15に記載のインスリン製剤。 17．前記請求項のいずれか１項に記載のインスリン製剤を含んでなる非経口用 医薬製剤。 18．ヒトインスリンまたはその類似体もしくは誘導体を含むインスリン製剤の 化学的安定性を改善する方法であって、グリセロールおよび／またはマンニトー ルと5〜100ｍＭのハロゲン化物とを該製剤に加えることを含んでなる方法。