JP3241074B2 - 新規な置換１，２，４−オキサジアゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な置換１，２，４−
オキサジアゾール誘導体、それらの製造方法及び内部寄
生虫殺剤（ｅｎｄｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄｅｓ）として
のそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】例えば化合物（Ｅ）−３−スチリル−
１，２，４−オキサジアゾールの如き或る１，２，４−
オキサジアゾール類が殺寄生虫活性を有することは既に
開示されている（例えば米国特許第４，０１２，３７７
号参照）。しかしこれらの既に知られている化合物の活
性は、低い量及び濃度で適用されるとき全く十分なもの
ではない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は下記： １．一般式（Ｉ）

【０００４】

【化７】

【０００５】該式中 Ｒ¹は水素、ハロゲンで置換されていてもよいＣ₁〜₈ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、
アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル
及びシクロアルキルを表わし、Ｒ²は水素、ハロゲン、
ＮＯ₂、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコ
キシ又はチオアルキルを表わし、Ｒ³は水素、ハロゲ
ン、ＮＯ₂、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ア
ルコキシ又はチオアルキルを表わし、Ｒ⁴はＯＨ、Ｓ
Ｈ、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキルチオ、
ハロゲン化アルキルスルフィニル、ハロゲン化アルキル
スルフォニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリー
ルチオ、アラルキルチオ、アルキレンジオキシ、ハロゲ
ン化アルキレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスル
フィニル、アリールスルフォニル、スルフォニルアミ
ノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アル
キルカルボニルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキ
シアルコキシ又はヒドロキシアルコキシを表わし、基Ｒ
²及びＲ³の少くとも１つが水素以外である場合、Ｒ⁴は
更にハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコ
キシ又はチオアルキルを表わし、基Ｒ¹が置換されてい
てもよいＣ₁〜₈アルキルを表わす場合、Ｒ⁴は更にアル
コキシを表わす、の新規置換１，２，４−オキサジアゾ
ール誘導体及びそれらの立体異性体。

【０００６】２．一般式（ＩＩ）

【０００７】

【化８】

【０００８】該式中Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記第１項記載
のとおりである、で表わされるアミドオキシム誘導体又
はその立体異性体を、稀釈剤の存在下及び反応助剤の存
在下に、 ａ）一般式（ＩＩＩ）

【０００９】

【化９】Ｒ¹−Ｃ(Ｏ−Ａ)₃ (III)該式中Ｒ¹は上
記第１項記載のとおりであり、Ａはアルキル特にメチル
又はエチルを表わす、で表わされるカルボン酸オルトエ
ステルと反応させる、又は ｂ）一般式（ＩＶ）

【００１０】

【化１０】

【００１１】該式中Ｒ¹及びＡは上記の意味である、で
表わされるカルボン酸エステルと反応させる、又はｃ）
一般式（Ｖ）

【００１２】

【化１１】（Ｒ¹−ＣＯ)₂Ｏ (V) 該式中Ｒ¹は上記の意味である、で表わされるカルボン
酸無水物と反応させる、又はｄ）一般式（ＶＩ）

【００１３】

【化１２】

【００１４】該式中Ｒ¹は上記の意味であり、Ｈａｌは
フッ素、塩素又は臭素の如きハロゲンを表わし、好まし
くは塩素を表わす、で表わされるカルボン酸ハライドと
反応させる、ことを特徴とする、上記第１項の一般式
（Ｉ）の置換１，２，４−オキサゾール誘導体及びそれ
らの立体異性体の製造方法に関する。

【００１５】式（Ｉ）の化合物は内部寄生虫殺剤とし
て、特に獣医薬分野において顕著に好適である。

【００１６】驚くべきことに、本発明による一般式
（Ｉ）の置換１，２，４−オキサジアゾール誘導体は例
えば化合物（Ｅ）−３−スチリル−１，２，４−オキサ
ジアゾール又は（Ｅ）−３−（４−クロロ−スチリル）
−１，２，４−オキサジアゾールの如き、その構造及び
活性において類似の化合物である従来公知の１，２，４
−オキサジアゾール類よりも、相当良好な対内部寄生虫
活性を示す（例えば米国特許第４，０１２，３７７号参
照）。

【００１７】式（Ｉ）は本発明による置換１，２，４−
オキサジアゾール誘導体の一般的定義を提供する。

【００１８】好適な式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）にお
いて、Ｒ¹が水素、フッ素又は塩素の如きハロゲン原子
１〜６個で置換されていてもよいＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₃
〜₆シクロアルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、ヒドロキシ
ル、置換されていてもよいフェニル、Ｃ₁〜₄アルキルカ
ルボニル、Ｃ₁〜₆アルコキシカルボニル及びＣ₃〜₆シク
ロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチル又は
シクロヘキシルを表わし、Ｒ²が水素、ハロゲン特にフ
ッ素、塩素又は臭素、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜₆アルキル、
１〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アルキル、特にトリフルオロ
メチル、トリクロロメチル又はフルオロクロロエチレ
ン、Ｃ₁〜₆アルコキシ特にメトキシ、エトキシ又はイソ
プロポキシ又はＣ₁〜₆チオアルキル特にメチルチオを表
わし、Ｒ³がＲ²において述べた基の１つを表わし、Ｒ⁴
がＯＨ、ＳＨ、１〜５個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アルコキシ、
１〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₄アルキルチオ、１〜６個ハロ
ゲン化Ｃ₁〜₆アルキルスルフィニル、１〜５個ハロゲン
化Ｃ₁〜₆アルキルスルフォニル、置換されていてもよい
フエノキシ、置換されていてもよいフェニルメルカプ
ト、置換されていてもよいフェニルＣ₁〜₆−アルコキ
シ、置換されていてもよいフェニル−Ｃ₁〜₆−アルキル
チオ、Ｃ₁〜₂アルキレンジオキシ、１〜４個ハロゲン化
Ｃ₁〜₂アルキレンジオキシ、アミノ、Ｃ₁〜₆アルキルア
ミノ、ジ−Ｃ₁〜₄アルキルアミノ、特にアセチルアミノ
又はベンゼンスルフォニルアミノの如きアシルアミノ、
特に基−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜₄アルキル）の
如きカルバモイル又はＣ₁〜₄アルキルスルフィニル、Ｃ
₁〜₄アルキルスルフォニル、特に基−ＳＯ₂ＮＨ₂、−Ｓ
Ｏ₂ＮＨ（Ｃ₁〜₄アルキル）の如きスルフォニルアミ
ノ、又はＣ₁〜₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキル
カルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜₄
アルコキシ−Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキル−Ｃ₁〜₄
アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ₁〜₄アルコキシ、並びに
基Ｒ²とＲ³の少くとも１つが水素以外の場合、更にフッ
素、塩素又は臭素の如きハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、１
〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₄アルキル、１〜６個ハロゲン化
Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ又はＣ₁〜₄アルキル
チオを表わす、ものである。

【００１９】以下のものが置換されていてもよい基の可
能な置換基として挙げられよう：ハロゲン特にフッ素、
塩素又は臭素、Ｃ₁〜₄アルキル特にメチル、Ｃ₁〜₄ハロ
ゲン化アルキル特にトリフルオロメチル、Ｃ₁〜₄アルコ
キシ特にメトキシ、イソプロピルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ
ゲン化アルコキシ特にトリフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、フルオロクロロエトキシ、ヘキサフルオロ
プロピルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルキルチオ特に
トリフルオロメチルチオ、フルオロクロロメチルチオ、
Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルキルスルフィニル特にトリフル
オロメチルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルキル
スルフォニル特にトリフルオロメチルスルフォニル、フ
ッ素又は塩素で置換されていてもよいメチレンジオキシ
又はエチレンジオキシ、又はアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
−及びジアルキルアミノ、又はアシルアミノ特にアセチ
ルアミノ。

【００２０】非常に特別に好適な式（Ｉ）の化合物は、
式（Ｉ）においてＲ¹が水素、１〜６個のフッ素又は塩
素の如きハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁〜₆ア
ルキル、Ｃ₃〜₆シクロアルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、ヒ
ドロキシル、置換されていてもよいフェニル、Ｃ₁〜₄ア
ルキルカルボニル、Ｃ₁〜₆アルコキシカルボニルを表わ
し、またＣ₃〜₆シクロアルキル特にシクロプロピル、シ
クロペンチル又はシクロヘキシルを表わし、Ｒ²が水
素、ハロゲン特にフッ素、塩素又は臭素、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、Ｃ₁〜₆アルキル、１〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アル
キル特にトリフルオロメチル、トリクロロメチル又はフ
ルオロクロロエチレン、Ｃ₁〜₆アルコキシ特にメトキ
シ、エトキシ又はイソプロポキシ又はＣ₁〜₆チオアルキ
ル特にメチルチオアルキル、特にメチルチオを表わし、
Ｒ³がハロゲン特にフッ素、塩素又は臭素、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、Ｃ₁〜₆アルキル１〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アルキ
ル特にトリフルオロメチル、トリクロロメチル又はフル
オロクロロエチレン、Ｃ₁〜₆アルコキシ特にメトキシ、
エトキシ又はイソプロポキシ又はＣ₁〜₆チオアルキル特
にメチルチオを表わし、Ｒ⁴がＯＨ、ＳＨ、１〜５個ハ
ロゲン化Ｃ₁〜₆アルコキシ、１〜５個ハロゲン化Ｃ₁〜₄
アルキルチオ、１〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アルキルスル
フィニル、１〜５個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アルキルスルフォ
ニル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されてい
てもよいフェニルメルカプト、置換されていてもよいフ
ェニル−Ｃ₁〜₆アルコキシ、置換されていてもよいフェ
ニル−Ｃ₁〜₆アルキルチオ、Ｃ₁〜₂アルキレンジオキ
シ、１〜４個ハロゲン化Ｃ₁〜₂アルキレンジオキシ、ア
ミノ、Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜₄アルキルアミ
ノ、特にアセチルアミノの如きアシルアミノ、又はベン
ゼンスルフォニルアミノ、特に基−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ
ＮＨ（Ｃ₁〜₄アルキル）の如きカルバモイル、又はＣ₁
〜₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜₄アルキルスルフォニ
ル、特に基−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜₄アルキ
ル）の如きスルフォニルアミノ、又はＣ₁〜₄アルコキシ
カルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルコ
キシカルボニルオキシ、Ｃ₁〜₄アルコキシ−Ｃ₁〜₄アル
キル、Ｃ₁〜₄アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ₁〜₄アルコ
キシ、及び更にフッ素、塩素又は臭素の如きハロゲン、
Ｃ₁〜₄アルキル、１〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₄アルキル、
Ｃ₁〜₄アルコキシ又はＣ₁〜₄アルキルチオを表わすもの
である。

【００２１】式（Ｉ）の化合物について特に記述すると
すれば、式（Ｉ）において、Ｒ¹が上記の意味であり、
Ｒ²が水素を表わし、Ｒ³がフッ素又は塩素を表わし、Ｒ
⁴がフッ素又は塩素を表わす。

【００２２】式（Ｉ）の化合物について更に特別に記述
するとすれば、式（Ｉ）において、Ｒ¹が置換されてい
てもよいアルキルを表わし、Ｒ²とＲ³が上記意味を有
し、Ｒ⁴がＣ₁〜₄アルコキシ特にメトキシを表わす。

【００２３】基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が指定された意味
を有する下記化合物（Ｉ）が個別的に挙げられよう。

【００２４】

【表１】

【００２５】式（Ｉ）の化合物は新規であり、それらは
上記２）の方法ａ）〜ｄ）により製造することができる
（例えば米国特許第４，０１２，３７７号；クレーズら
（Ｃｌａｉｓｓｅ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２０（１９７
３）、ｐ．２４１〜２２４９参照）。

【００２６】もし、新規置換１，２，４−オキサジアゾ
ール誘導体の製造のための方法２ａ）において、（Ｅ）
−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−シンナムアミ
ドオキサイドを式（ＩＩ）の化合物として用い、トリエ
チルオルトフォルメートを式（ＩＩＩ）の化合物として
用いると、該方法は下式で表わすことができる。

【００２７】

【化１３】

【００２８】式（ＩＩ）は本発明による方法２ａ）を実
施するための出発物質として必要なアミドオキシム類の
一般的定義を提供する。この式において、Ｒ²、Ｒ³及び
Ｒ⁴は本発明の式（Ｉ）の物質の説明においてこれら置
換基として好ましいものと既述された基を好ましくは表
わす。

【００２９】出発物質として用いられる式（ＩＩ）の化
合物のいくつかは公知であり［例えばクレーズら（Ｃｌ
ａｉｓｓｅ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２０（１９７３）、２
２４１〜２２４９頁；エールら（Ｙａｌｅ ｅｔ ａ
ｌ．）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１５１
８）、１３７３〜１３７８頁参照］、或いはそこに記載
された方法により得ることができる。

【００３０】式（ＩＩ）の化合物は幾何異性体又は種々
の組成の異性体混合物の形態で存在しうる。

【００３１】本発明の方法２ａ）を実施するための出発
物質としても使われる式（ＩＩＩ）のカルボン酸オルト
エステル類は一般的に定義される。この式（ＩＩＩ）に
おいて、Ｒ¹は本発明の式（Ｉ）の物質の説明において
この置換基として好ましいと既述した意味を有する。式
（ＩＩＩ）のカルボン酸オルトエステル類は有機化学で
一般的に知られた化合物である。

【００３２】以下の式（ＩＩ）の化合物が個別的に挙げ
られよう：

【００３３】

【表２】

【００３４】式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は好ま
しくは酸触媒の存在下に反応させる。この目的に対し好
適な触媒は実質的にすべての鉱酸又はルイス酸である。
該鉱酸には好ましくはフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸
又はヨウ化水素酸の如きハロゲン化水素酸、並びに硫
酸、リン酸、亜リン酸及び硝酸が含まれ、該ルイス酸に
は好ましくは塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素又はそ
のエーテラート、塩化チタン（ＩＶ）及び塩化スズ（Ｉ
Ｖ）が含まれる。

【００３５】下記ルイス酸が特に好ましく用いられる：
三フッ化ホウ素又はそのエーテラート、及び塩化アルミ
ニウム。

【００３６】方法２ａ）は、式（ＩＩ）の化合物を過剰
の式（ＩＩＩ）の化合物を組み合せ、酸触媒の存在下該
混合物を加熱することにより実施される。ここにおいて
は化合物（ＩＩＩ）は同時に稀釈剤である。反応の時間
は略１〜４時間である。該反応は＋２０℃と＋２００℃
の間、好ましくは＋１００℃と＋１５５℃の間の温度で
実施される。該方法は該混合物が必要な反応温度に加熱
されたとき反応条件下で発生する圧力で好ましくは実施
される。

【００３７】反応が完結したら、反応混合物を冷却し真
空下濃縮し、残存する残渣を有機溶媒にて取り出し、そ
してそれ自身公知の方法で仕上げる。得られた生成物は
再結晶、真空蒸留又はカラムクロマトグラフィーによる
通常の方法で精製できる（製造実施例も参照）。

【００３８】一方本反応はメーヤワイン（Ｍｅｅｒｗｅ
ｉｎ）試薬（例えばジメチルフォルムアミドのジアルキ
ルアセタール）又はヴィルスマイヤー−ハック（Ｖｉｌ
ｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）試薬（ＰＯＣｌ₃、Ｎ，Ｎ
−ジメチルフォルムアミド）を用いて実施することもで
きる。

【００３９】もし、方法２ｂ）において（Ｅ）−３−ク
ロロ−２−フルオロ−シンナムアミドオキサイドが式
（ＩＩ）の化合物として、そしてエチルアセトアセテー
トが式（ＩＶ）の化合物として使用されると、該方法は
下記式で表わすことができる：

【００４０】

【化１４】

【００４１】式（Ｉ）の化合物はそれらの種々の互変異
性体（ケト／エノール）並びに種々の組成のこれら互変
異性体の混合物の形態で存在することができる。

【００４２】方法２ｂ）においては、式（ＩＩ）の化合
物としては基Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が式（Ｉ）の化合物の場
合で述べた好ましい及び特に好ましい意味を有する化合
物を用いるのが好ましい。本発明の方法２ｂ）を実施す
るために更に出発物質として用いられるべきカルボン酸
エステル類（ＩＶ）は、一般的に定義される。式（Ｉ
Ｖ）のカルボン酸エステル類は有機化学において一般的
に知られた化合物である。

【００４３】反応は好ましくは稀釈剤を用いて実施され
る。本発明の方法２ｂ）を実施するための好適な稀釈剤
は全ての不活性有機溶媒である。

【００４４】下記のものが具体例として挙げられる：ハ
ロゲン化炭化水素類、特にテトラクロロエチレン、テト
ラクロロエタン、ジクロロプロパン、メチレンクロライ
ド、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリ
クロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタ
ン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、ト
リクロロベンゼンの如き塩素化炭化水素類；エチルプロ
ピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−
ブチルエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジ−
ｉｓｏ−ブチルエーテル、ジ−ｉｓｏ−アミルエーテ
ル、ジ−ｉｓｏ−プロピルエーテル、アニソール、フェ
ネトール（ｐｈｅｎｅｔｏｌｅ）、シクロヘキシルメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロジエチルエーテル、の如きエーテル類；ニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロベンゼン、クロロニトロベ
ンゼン、ｏ−ニトロトルエンの如きニトロ炭化水素類；
アセトニトリル、ブチロニトリル、ｉｓｏ−ブチロニト
リル、ベンゾニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリルの如
きニトリル類；ヘプタン、ヘキサン、ノナン、シメン、
７０℃〜１９０℃の間に沸点のあるベンジン留分、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リ
グロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンの
如き脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素類；酢酸エチ
ル、酢酸イソブチルの如きエステル類；例えばホルムア
ミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；アセ
トン又はメチルエチルケトンの如きケトン類。上述の溶
媒と稀釈剤の混合物も好適である。

【００４５】芳香族炭化水素類が好ましい。

【００４６】方法２ｂ）は上述の稀釈剤の１つ中で式
（ＩＩ）の化合物を過剰の式（ＩＶ）の化合物と組み合
せ、該混合物を加熱することにより実施される。反応時
間は１０〜８０時間である。反応が完結したら該混合物
を冷却し、真空下濃縮し、得られた固形分を濾過し、洗
浄・乾燥する。

【００４７】該反応は＋５０℃と＋１６０℃の間の温
度、好ましくは＋８０℃と＋１１０℃の間の温度で実施
される。該方法は大気圧下で実施される。

【００４８】もし、方法２ｃ）において（Ｅ）−２，３
−ジクロロ−シンナムアミドオキシムが式（ＩＩ）の化
合物として使用され、無水酢酸が式（Ｖ）の化合物とし
て使用されると、該方法は次式で表わすことができる：

【００４９】

【化１５】

【００５０】方法２ｃ）において採用される好ましい式
（ＩＩ）の化合物は、基Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が式（Ｉ）の
化合物の場合で述べた好ましい及び特に好ましい意味を
有する化合物がある。本発明の方法２ｃ）を実施するた
めに更に出発物質として用いられるべきカルボン酸無水
物（Ｖ）は、一般的に定義される。式（Ｖ）のカルボン
酸無水物は有機化学で一般的に知られた化合物である。
反応が実施され、反応混合物は一般的な通常の方法で仕
上げ、分離される（製造実施例も参照）。

【００５１】もし方法２ｄ）において、（Ｅ）−３−ク
ロロ−２−フルオロ−シンナムアミドオキシムが式（Ｉ
Ｉ）の化合物として採用され、トリクロロアセチルクロ
ライドが式（ＶＩ）の化合物として採用されると、該方
法は下記式で表現できる：

【００５２】

【化１６】

【００５３】方法２ｄ）において採用される好ましい式
（ＩＩ）の化合物は、基Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が式（Ｉ）の
化合物の場合で述べた好ましい及び特に好ましい意味を
有する化合物である。本発明の方法２ｄ）を実施するた
めに更に出発物質として用いられるべきカルボン酸クロ
ライド（ＶＩ）は、一般的に定義される。該カルボン酸
クロライド類（ＶＩ）は有機化学で一般的に知られた化
合物であるか、又はそれ自身公知の方法で製造できる。

【００５４】該反応は在来のティーマン（Ｔｉｅｍａｎ
ｎ）アシル化合成と似ており、好ましくは稀釈剤を用い
て実施される。

【００５５】方法２ｄ）を実施するために用いられる稀
釈剤は方法２ｂ）の場合において述べられたハロゲン化
炭化水素類、特にクロル化炭化水素類である。

【００５６】本発明による方法２ｄ）は塩基性反応助剤
の存在下に実施される。塩基として採用することができ
るものは全ての好適な酸結合剤、例えばアミン類特に三
級アミン類、並びにまたアルカリ金属化合物及びアルカ
リ土類金属化合物である。これらの具体例を挙げれば、
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム及びバリウムの水酸化物、酸化物及び炭酸塩であ
り、更にはトリメチルアミン、トリベンジルアミン、ト
リイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベンジ
ルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミ
ン、トリヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−
アミノピリジン、Ｎ−メチル−ピロリジン、Ｎ−メチル
−ピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピ
ロール、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチル−ヘキサ
メチレンイミン、ピリジン、キノリン、α−ピコリン、
β−ピコリン、イソキノリン、ピリミジン、アクリジ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−メチレンジアミン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−エチレンジアミン、キノ
キサリン、Ｎ−プロピル−ジイソプロピルアミン、Ｎ，
Ｎ′−ジメチルシクロヘキシルアミン、２，６−ルチジ
ン、２，４−ルチジン、トリエチレンジアミン、ジアザ
ビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナ
ン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）
の如き他の塩基性化合物である。

【００５７】例えばトリエチルアミン又はピリジンの如
き三級アミン類が好適に用いられる。

【００５８】方法２ｄ）は既述の稀釈剤の１つ中で且つ
塩基性反応助剤の存在下に式（ＩＩ）の化合物と過剰の
式（ＶＩ）の化合物とを組合わせ、そしてもし適当なら
該混合物を加熱することにより実施される。反応時間は
１〜６時間である。該反応は０℃と＋２００℃の間、好
ましくは＋２０℃と＋１５０℃との間の温度で実施され
る。それは大気圧下で実施される。

【００５９】反応が完結したら反応混合物を濾過し、真
空下濃縮し、そして残った残渣を再結晶、真空蒸留又は
カラムクロマトグラフィーによる普通の方法で精製す
る。

【００６０】本発明による方法２ｃ）及び２ｄ）の場合
には、式（ＩＩ）の化合物のＯ−アシル誘導体について
は自然に環化しない中間体として形成することも可能で
ある。このような場合には、中間体として得られたＯ−
アシル誘導体を、例えば有利には芳香族炭化水素の如き
適切な稀釈剤中で還流することにより、環化することが
できる。

【００６１】本発明により方法２ａ）、２ｂ）、２ｃ）
又は２ｄ）によって得ることができる式（Ｉ）の置換
１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、一般的には
（Ｅ）異性体の形で得られる。

【００６２】本活性化合物は、ヒト及び畜産、農業、動
物園、研究室、実験動物、及びペット動物での動物生
産、繁殖、品種改良で起こる内部寄生虫による病害を防
除するのに適しており、温血動物に対して好ましい毒性
を有する。同化合物は、これら有害動物の全ての、ある
いはある特定の発達段階に対して、そして薬剤に対する
耐性種及び通常種の両方にたいして活性である。同活性
化合物を使用する事によって病原性内部寄生虫を防除
し、その結果、動物の病害、死、収量減少（例えば肉、
ミルク、羊毛、毛皮、卵、蜜、その他の生産減少）が低
減し、より経済的な、より簡単な動物生産が可能にな
る。病原性内部寄生虫には条虫類、吸虫類、線虫類、及
び鉤頭虫類、特に擬葉目（Pseudophylidea）から例え
ば、裂頭条虫（diphyllobothrium）種、 スピロメトラ
（Spirometra）種、シストセファルス（Schistocephul
s）種、リグラ（Ligula）種、 ボツリジウム（Bothridiu
m）種、 大複殖門条虫（Diplogonoporus）種、環葉目（C
yclophyllidea）から例えば、メソセストイド（Mesoces
toides）種、葉状条虫（Anoplocephala）種、パラノプ
ロセファラ（Paranoplocephala）種、 拡張条虫（Monie
zia）種、シサノソムサ（Thysanosomsa）種、シサニエ
ジア（Thysaniezia）種、アビテリナ（Avitellina）
種、スチレシア（Stilesia）種、シットテニア（Cittot
aenia）種、アンディラ（Andyra）種、ベルティラ（Ber
tiella）種、有鉤条虫（Taenia）種、狷粒条虫（Echino
coccus）種、ヒダチゲラ（Hydatigera）種、ダバイネア
種、ライリエチナ（Raillietina）種、矮小条虫（Hymen
olepis）種、エチノレピス（Echinolepis）種、エチノ
コチル（Echinocotyle）種、ジオルキス（Diorchis）
種、瓜実条虫（Dipylidium）種、ジョヨキシエラ（Joye
uxiella）種、ジプロピリジウム（Diplopylidium）種、
吸虫単生（Monogenea）類の亜綱から例えば三代虫（Gyr
odactylus）種、 ダクチロギルス（Dactylogyrus）種、
ポリストマ（Polystoma）種、二生類（Digenea）の亜綱
から例えばジプロストマム（Diplostomum）種、 ポスソ
ジプロストマム（Posthodiplostomum）種、シストソマ
（Schistosoma）種、トリコビルハルチア（Trichobilha
rzia）種、オルニトビルハルチア（Ornithobilharzia）
種、オストロビルハルチア（Austrobilharzia）種、ギ
ガントビルハルチア（Gigantobilharzia）種、ロイコク
ロリジウム（Leucochloridium）種、ブラキライマ（Bra
chylaima）種、エキノストマ（Echinostoma）種、エキ
ノパリフィウム（Echinoparyphium）種、エキノチャス
ムス（Echinochasmus）種、ヒポデラエウム（Hypoderae
um）種、ファシオラ（Fasciola）種、ファシオリデス
（Fasciolides）種、ファシオロプシス（Fasciolopsi
s）種、シクロケルム（Cyclocoelum）種、チフロケルム
（Typhlocoelum）種、パラムフィストマム（Paraphitos
tomum）種、カリコフォロン（Calicophoron）種、コチ
ロフォロン（Cotylophoron）種、ギガントコチル（Giga
ntocotyle）種、フィスケデリウス（Fischoederius）
種、ガストロチラクス（Gastrothylacus）種、ノトコチ
ルス（Notocotylus）種、カタトロピス（Catatropis)
種、プラギオルキス（Plagiorchis）種、プロストゴニ
ムス（Prosthogonimus）種、ジクロケリウム（Dicrocoe
lium）種、膵蛭（Eurytrema）種、トログロトレマ（Tro
gletrema）種、肺吸虫（Paragonimus）種、コリリクル
ム（Collyriclum）種、ナノフィエタス（Nanophyetus）
種、オピストルキス（Opisthorchis）種、肝ジストマ
（Clonorhis）種、メトルキス（Metorchis）種、異形吸
虫（Heterophyes）種、メタゴニムス（Metagonimus）
種、エノプルス（Enoplida）目から例えば、鞭虫（Tric
huris）種、毛細線虫（Capillaria）種、トリコモソイ
デス種、トリキネラ（Trichinella）種、桿線虫（Rhabd
itia）目から例えば、ミクロネマ（Micronema）種、糞
線虫（Strongyloides）種、円虫（Strongylida）目から
例えば、円虫（Strongylus）種、トリオドントフォルス
（Triodontophorus）種、エソファゴトンタス（Oesopha
godontus）種、トリコネマ（Trichonema）種、ギアロセ
ファルス（Gyalocephalus）種、シリンドロファリンク
ス（Cylindropharynx）種、ポテリオストマム（Poterio
stomum）種、シクロコセルカス（Cyclococerus）種、シ
リコステファヌス（Cylicostephanus）種、エソファゴ
ストマム（Oesophagostomum）種、カベルティア（Chabe
rtia）種、 豚腎虫（Stephanurus）種、アンシロストマ
（Ancylostoma）種、アンキナリア（Uncinaria）種、ブ
ノストマム（Bunostomum）種、グロボセファルス（Glob
ocephalus）種、交合線虫（Syngamus）種、シアトスト
マ（Cyathostoma）種、肺虫（Metastrongylus）種、ジ
クチョカウルス（Dictyocaulus）、ムエレリウス（Muel
lerius）種、プロトストロンギルス（Protostrongylu
s）種、ネオストロンギルス（Neostrongylus）種、シス
トカウルス（Cystocaulus）種、ニュウモストロンギル
ス（Pneumostrongylus）種、スピコカウルス（Spicocau
lus）種、エラフォストロンギルス（Elaphostrongylus)
種、パレラフォストロンギルス（Parelaphostrongylu
s）種、クレノソマ（Crenosoma）種、パラクレノソマ
（Paracrenosoma）種、アンジオストロンギルス（Angio
strongylus）種、エルロストロンギルス（Aelurostrong
ylus）種、フィラロイデス（Filaroides）種、パラフィ
ラロイデス（Parafilaroides）種、毛様線虫（Trichost
rongylus）種、捻転胃虫（Haemonchus）種、オステルタ
ジア（Ostertagia）種、マルシャラギア（Marshallagi
a）種、クウペリア（Cooperia）種、ネマトジルス（Nem
atodirus）種、ヒオストロンギルス（Hyostrongylus）
種、オベリスコイデス（Obeliscoides）種、アミドスト
マム（Amidostomum）種、オルラヌス（Ollulanus）種、
蟯虫目（Oxyurida）から例えば馬蟯虫（Oxyuris）種、
蟯虫（Enterobius）種、パサルルス（Pasalurus）種、
シファシア（Syphacia）種、アスピクルリス（Aspiculu
ris）種、ヘテラキス（Heterakis）種、回虫目（Ascari
dia）から例えば、回虫（Ascaris）種、トキサスカリス
（Toxascaris）種、犬回虫（Toxocara）種、馬回虫（Pa
rascaris）種、アニサキス（Anisakis）種、アスカリデ
ィア（Ascaridia）種、スピルラ目（Spirurida）から例
えばグナトストマ（Gnathostoma）種、フィサトプテラ
（Physaloptera）種、テラジア（Thelazia）種、ゴンギ
ロネマ（Gongylomema）種、ハブロネマ（Habronema）
種、パラブロネマ（Parabronema）種、ドラシア（Drasc
hia）種、メディナ虫（Dracunculus）種、糸状虫（フィ
ラリア）目から例えば、ステファノフィラリア（Stepha
nofilaria）種、パラフィラリア（Parafilaria）種、セ
タリア（Setaria）種、ロア（Loa）種、犬フィラリア
（Dirofilaria）種、リトモソイデス（Litomosoides）
種、ブルギア（Brugia）種、ウッケレリア（Wuchereri
a）種、オンコセルカ（Onchocerca）種、原鉤頭虫（Gig
antorhynchida）目から例えば、フィリコリス（Filicol
lis）種、モニリフォルミス（Moniliformis）種、マク
ラカントリンクス（Macrocanthorhynchus）、及びプロ
ステノルキス（Prosthenorshis）種、が含まれる。

【００６３】生産、繁殖動物には哺乳動物、例えば牛、
馬、山羊、豚、羊、らくだ、水牛、ろば、兎、ダマジカ
（fallow deer）、トナカイ、毛皮動物例えば、ミン
ク、チンチラ及びアライグマ、鳥類例えば鶏、ガチョ
ウ、七面鳥、アヒル、淡水及び塩水魚例えば、鱒、鯉、
及び鰻、爬虫類及び昆虫例えば蜜蜂及び蚕が含まれる。

【００６４】研究室及び実験動物にはマウス、ラット、
モルモット、ハムスター、犬及び猫が含まれる。

【００６５】ペット動物には犬及び猫が含まれる。

【００６６】同活性化合物の投与は予防的に又治療に両
方の目的で行われる。

【００６７】活性化合物は直接又は適当な製剤の形態
で、周囲環境の処理により、又は例えばストリップ、
板、バンド、着色材、耳具（ear tag）、肢バンド、造
印具（marking device）を用いて、腸内的、非経口
的、、経皮的、あるいは経鼻的に投与する。

【００６８】活性化合物の腸内投与は例えば、粉末、錠
剤、カプセル、ペイスト、飲み物、顆粒剤、経口投与可
能な溶液、懸濁液及び乳剤、又はボール、薬物を添加し
た飼料又は飲料水の形で、経口的に行う。経皮投与は例
えば浸漬、散布、又は一定場所への注下（pouring‐o
n）及び滴下（spotting‐on）によって行う。非経口投
与は例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）又
は体内に埋め込んで行う。

【００６９】適当な製剤は注射液、経口用液剤、希釈後
経口投与する原液、皮膚又は体腔内で使用する溶液、注
下及び滴下用配合剤、ゲルの如き液剤、経口、又は経皮
投与用、及び注射用の乳剤及び懸濁剤；半固体製剤；活
性化合物が軟膏基材又は水中油、又は油中水乳液基材に
混入された製剤；粉末、予備混合物（premix） 又は原
液、顆粒、ペレット、錠剤、ボール、カプセルなどの固
体製剤；エアロゾル、及び吸入剤（inhalant）、そして
活性化合物を含む成型物である。

【００７０】注射用溶液は静脈内、筋肉内、及び皮下注
射される。

【００７１】注射用溶液は、活性化合物を適当な溶媒に
溶解し、もし適当ならば溶解促進剤、酸、塩基、緩衝
塩、抗酸化剤及び防腐剤を加えて製造する。

【００７２】得られた溶液は滅菌濾過し、容器に充填す
る。

【００７３】上述した溶剤としては、生理学的に許容さ
れる溶媒、例えば水、アルコール類、例えばエタノー
ル、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、N‐メ
チルピロリドン、及びそれらの混合物があげられる。

【００７４】もし適当ならば、活性化合物は、生理学的
に許容され、そして注射に適した植物油又は合成油に溶
解させることも出来る。

【００７５】溶解促進剤としては、主要溶剤中で活性化
合物の溶解を促進するか、又はその沈澱を防ぐ溶剤をあ
げることができる。例えばポリビニルピロリドン、ポリ
オキシエチレン化ひまし油、及びポリオキシエチレン化
ソルビタンエステルである。防腐剤はベンジルアルコー
ル、トリクロロブタノール、p‐ヒドロキシ安息香酸エ
ステル、及びｎ‐ブタノールである。

【００７６】経口用溶液は直接投与される。原液は、あ
らかじめ投与濃度に希釈してから経口投与する。経口用
溶液及び原液は注射用溶液に対して先に述べた様に製造
し、滅菌、処方して製造する。

【００７７】皮膚用溶液は皮膚に、滴下、展延、こすり
付ける、液状で又は霧状で散布する。これらの溶液は、
上述した注射用溶液と同様にして製造する。

【００７８】製剤にあたり増粘剤を添加するのが有利な
場合が有り得る。増粘剤は、例えばベントナイト、コロ
イダルシリカ、及びモノステアリン酸アルミニウムの如
き無機増粘剤、例えばセルロール誘導体、ポリビニール
アルコール、及びそれらの共重合体、アクリル酸及びメ
タアクリル酸の塩又はエステルの如き有機増粘剤であ
る。

【００７９】ゲルは皮膚に適用するか、又は展延する
か、体腔内に導入する。ゲルは、注射溶液について記載
したようにして製造した溶液に、軟膏の様に粘凋で透明
な物質を得るのに充分な量の増粘剤を添加して製造す
る。更に上述した増粘剤が増粘剤として使用される。

【００８０】注下（pouring‐on）及び滴下（spot-on）
配合物は、皮膚の特定部分に注下するか、又は散布し、
活性化合物を皮膚を通して浸透させ、全身的に作用させ
る。注下及び滴下配合物は、活性化合物を皮膚と適合す
る適当な溶媒又は溶媒混合物中に溶解、懸濁又は乳化さ
せて製造する。更に補助剤、例えば着色剤、吸収促進
剤、抗酸化剤、光遮断剤及び接着剤が随時添加される。

【００８１】溶媒として、水、アルカノール類、グリコ
ール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレング
リコール類、グリセリン、芳香族アルコール類、例えば
ベンジルアルコール、フェニルエタノール、及びフェノ
キシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸
ブチル及び安息香酸ベンジル、エーテル類、例えばアル
キレングリコールアルキルエーテル、例えばジプロピレ
ングリコールモノメチルエーテル及びジエチレングリコ
ールモノブチルエーテル、ケトン類、例えばアセトン及
びメチルエチルケトン、芳香族及び／又は脂肪族炭化水
素、植物又は合成油、ＤＭＦ、ジメリルアセトアミド、
N‐メチルピロリドン、及び2,2‐ジメチル‐4‐オキシ
メチレン‐1,3‐ジオキソランが挙げられる。

【００８２】着色剤は、溶解又は懸濁出来、そして動物
に投与できる全ての着色剤である。

【００８３】吸収促進剤は例えば、ＤＭＳＯ、ミリスチ
ン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコー
ル、シリコン油、脂肪酸エステル、トリグリセライド、
及び脂肪アルコールの如き進展する油（spreading oi
l）である。 抗酸化剤は、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩
例えば、メタ重亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチ
ルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、
及びトコフェロールである。

【００８４】光安定化剤は、例えばノバンチソリン酸で
ある。

【００８５】接着剤は、例えばセルロース誘導体、澱粉
誘導体、ポリアクリル酸エステル、天然高分子、例えば
アルギン酸塩又はゼラチンである。

【００８６】乳剤は経口、経皮あるいは注射によって投
与出来る。

【００８７】乳剤は油中水型か、又は水中油型である。

【００８８】これらの乳剤は活性化合物を疎水相か、又
は親水相に溶解し、それを適当な乳化剤を使用してもう
一つの相と、そしてもし適当ならば更に補助剤例えば着
色剤、吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、光安定化剤、及
び増粘剤も添加して均質化する。

【００８９】疎水相（油）として、パラフィン油、シリ
コン油、天然植物油、例えばゴマ油、アーモンド油、ひ
まし油、合成トリグリセライド、例えばカプリリン酸／
カプリン酸ジグリセライド、鎖長がＣ_8-12の植物脂肪酸
又はその他の特別に選ばれた天然脂肪酸とのトリグリセ
ライド混合物、ヒドロキシ基も含むことが出きる飽和又
は不飽和脂肪酸の、部分グリセライド混合物、及びＣ₈/
Ｃ₁₀脂肪酸のモノ−及びジ−グリセライドが挙げられ
る。

【００９０】脂肪酸エステルは例えば、ステアリン酸エ
チル、アジピン酸ジ‐ｎ‐ブチリル、ラウリン酸ヘキシ
ル、ペエラルゴン酸ジプロピレングリコールエステル、
平均鎖長の分枝鎖脂肪酸と鎖長がＣ₁₆-Ｃ₁₈の脂肪アル
コールとのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パル
ミチン酸イソプロピル、カプリリン酸／カプリン酸と鎖
長がＣ₁₂-Ｃ₁₈の飽和脂肪アルコールとのエステル、ス
テアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイ
ン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス
様脂肪酸エステル、例えば合成アヒルの滑液嚢脂肪、フ
タール酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル及びそれ
らの混合物である。

【００９１】脂肪アルコールは例えば、イソトリデシル
アルコール、2‐オクチルドデカノール、セチルステア
リルアルコール及びオレイルアルコールである。

【００９２】脂肪酸は例えば、オレイン酸及びその混合
物である。

【００９３】親水相として、水、アルコール類、例えば
プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及び
それらの混合物が挙げられる。

【００９４】乳化剤としては、ノニオン性表面活性剤、
例えばポリオキシエチレン化ひまし油、ポリオキシエチ
レン化ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタン
モノステアリン酸エステル、グリセリンモノステアリン
酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチル、及びアル
キルフェノールポリグリコールエーテル類；両性表面活
性剤、例えばジ-NaN‐ラウリル‐β‐イミノジプロピオ
ン酸又はレシチン；アニオン性表面活性剤、例えばラウ
リル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテル硫酸エス
テル、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルト
燐酸エステルのモノエタノールアミン塩；カチオン性表
面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリ
ドが挙げられる。

【００９５】他に補助剤としては、粘度増長物質及びエ
マルジョン安定化物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース及び他のセルロース並びに澱粉
誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、
アラビアゴム、ポリビニールピロリドン、ポリビニール
アルコール、メチルビニールエーテルとマレイン酸無水
物との共重合体、ポリエチレングリコール、ワックス、
コロイダルシリカ、又はこれら物質の混合物を挙げるこ
とが出来る。

【００９６】懸濁液は、経口、経皮又は注射投与するこ
とが出来る。同薬剤は活性化合物を賦形用液剤中に、も
し適当ならば更に補助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収
促進剤、防腐剤、抗酸化剤及び光安定化剤を加えて懸濁
させることにより製造する。賦形液剤として全ての均一
な溶剤、及び溶剤混合物を挙げることが出来る。

【００９７】湿潤剤（分散剤）には上述した表面活性剤
を挙げることが出来る。

【００９８】更なる補助剤としては上述したものを挙げ
ることが出来る。

【００９９】半固体製剤は経口、又は経皮投与すること
が出来る。同剤は上述した懸濁剤及び乳剤とは粘度が高
い点だけが異なっている。

【０１００】固体製剤を製造するには、活性化合物を適
当な賦形剤と、もし適当ならば更に補助剤も添加して混
合し、所望の調合にして製造する。

【０１０１】賦形剤は生理学的に許容される全ての不活
性固体物質を挙げることが出来る。無機、及び有機物質
がそのままの形で使用される。無機物質は例えば、塩化
ナトリウム、炭酸塩例えば炭酸、重炭酸カルシウム、ア
ルミナ、シリカ、クレー、沈降又はコロイダルシリカ、
及び燐酸塩を挙げることが出来る。

【０１０２】有機物質は例えば、砂糖、セルロース、食
品及び動物飼料、例えば粉ミルク、動物の肉、穀物の挽
き割り及び砕片及び澱粉である。

【０１０３】補助剤は既に挙げた防腐剤、抗酸化剤及び
着色剤である。

【０１０４】他の適当な補助剤は潤滑剤及び滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、
ベントナイト、崩壊促進剤例えば澱粉あるいは架橋ポリ
ビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、又
は線状ポリビニルピロリドン、及び乾燥結合剤例えば微
小結晶性セルロースである。

【０１０５】製剤中においては該活性化合物は相乗効果
剤又は病原性内部寄生虫に対して作用する他の活性化合
物との混合物としても存在することが出来る。その様な
活性化合物は、例えばL‐2,3,5,6‐テトラヒドロ‐6‐
フェニルイミダゾチアゾール、ベンズイミダゾールカル
バミン酸エステル、プラジクアンテル（praziquante
l）、ピランテル（pyrantel）及びフェバンテル（feban
tel）である。

【０１０６】そのまま直ちに投与可能な状態に調製され
た製剤は、活性化合物を10ｐｐｍないし20重量％、好ま
しくは0.1ないし10重量％の濃度で含んでいる。

【０１０７】投与前に希釈する製剤は、活性化合物を0.
5ないし90重量％、好ましくは５ないし50重量％の濃度
で含んでいる。

【０１０８】一般に有効な結果を達成するには、体重１
ｋｇ当たり、１日に約１ないし100ｍｇの活性化合物を
投与すると有利であることが証明された。

【０１０９】

【実施例】実施例 Ａ 線虫試験（in vivo） トリコストロンギルスコルブリフォルミス （Trichostrongylus colubriformis） （毛様線虫の１種）／羊 トリコストロンギルスコルブリフォルミスに実験的に感
染させた羊を、寄生虫の潜伏期間の経過後に処置した。
活性化合物は純活性化合物の形態でこれをゼラチンカプ
セルにして経口投与した。

【０１１０】作用の度合いは、処置前後に糞と一緒に排
泄された卵を定量的に数えて決定した。

【０１１１】処置後卵の排泄が完全に停止したのは、寄
生虫が除去されたか、又は彼らが卵をもはや産めない状
態にまで傷めつけられた事を意味する（有効投与量）。

【０１１２】試験した活性化合物及び有効投与量は下記
表から理解できる。

【０１１３】

【表３】 実施例 Ｂ 線虫試験（in vivo） ヘモンクスコントルツス（Haemonchus contortus）（捻
転胃虫の１種）／羊 ヘモンクスコントルツスに実験的に感染させた羊を、寄
生虫の潜伏期間が経過した後処置した。活性化合物は純
活性化合物の形態で、これをゼラチンカプセルにして経
口投与した。

【０１１４】作用の度合いは、処置前後に糞と共に排泄
された卵を定量的に数えて決定した。

【０１１５】治療後卵の排泄が完全に停止したのは、寄
生虫が除去されたか、又は彼らが卵をもはや産めない状
態にまで傷めつけられた事を意味する（有効投与量）。

【０１１６】試験した活性化合物及び有効投与量は下記
表から明らかである。

【０１１７】

【表４】 製造実施例実施例１

【０１１８】

【化１７】

【０１１９】５．２ｇ（０．０２モル）の（Ｅ）−４−
クロロ−３−トリフルオロメチル−シンナムアミドオキ
シムを５０ｍｌのトリエチルオルトフォーメート中に導
入し、三フッ化ホウ素エーテレートの２滴を室温にて添
加する。該混合物を還流温度で２時間撹拌し、全体を真
空下濃縮する。残渣を１００ｍｌのメチレンクロライド
で採取し、１００ｍｌの２Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム
溶液及び水で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして次いで溶媒を留去する。３．９ｇ
（理論値の７１．０％）の（Ｅ）−３−（４−クロロ−
３−トリフルオロメチル−スチリル）−１，２，４−オ
キサジアゾールが得られる。

【０１２０】Ｍ．ｐ．：８５〜８７℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：７．１７；７．７１
（２ｄ，＝ＣＨ；Ｊ_H，_H＝１６．３Ｈｚ；Ｅ型）；７．
２４〜８．７０（３ｍ，ａｒｏｍ．）；９．６８（ｓ，
＝ＣＨ）ｐｐｍ下記表１に列挙された式（Ｉａ，Ｒ¹＝
Ｈ）の化合物を同様にして製造することができる。

【０１２１】

【表５】

【０１２２】

【表６】

【０１２３】実施例３８

【０１２４】

【化１８】

【０１２５】６．４ｇ（０．０３モル）の（Ｅ）−３−
クロロ−２−フルオロ−シンナムアミドオキシムを５０
ｍｌの無水酢酸中に導入し、該混合物を還流温度で２時
間撹拌する。次いで全体を真空中で濃縮し、残渣を炭酸
ナトリウム溶液と撹拌し、該混合物をメチレンクロライ
ドで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を留去する。５．１ｇ（理論値の７５．６％）の
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−スチリル）
−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールが得られ
る。

【０１２６】Ｍ．ｐ．：９５〜９８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：２．６０（ｓ，−ＣＨ
₃）；７．１６；７．７６（２ｄ，＝ＣＨ；Ｊ_H，_H＝１
６．５Ｈｚ；Ｅ型）；７．０９〜７．５１（ｍ，ａｒｏ
ｍ．）ｐｐｍ下表２に列挙した式（Ｉｂ，Ｒ¹＝Ｍｅ）
の化合物を同様にして製造することができる。

【０１２７】

【表７】

【０１２８】実施例４７

【０１２９】

【化１９】

【０１３０】７．０ｇ（０．０３モル）の（Ｅ）−２，
３−ジクロロ−シンナムアミドオキサイドを７ｍｌの無
水プロピオン酸中に導入し、該混合物を還流温度で２時
間撹拌する。次いで全体を真空中で濃縮し、残渣を炭酸
ナトリウム溶液と撹拌し、混合物をメチレンクロライド
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を留去する。４．７ｇ（理論値の５８．２％）の（Ｅ）
−３−（２，３−ジクロロ−スチリル）−５−エチル−
１，２，４−オキサジアゾールが得られる。

【０１３１】Ｍ．ｐ．：１０７〜１０９℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：１．４４（ｔ，−ＣＨ
₃；Ｊ_H，_H＝７．６Ｈｚ）；２．９５（ｑ，−ＣＨ₂−；
Ｊ_H，_H＝７．６Ｈｚ）；７．０２；８．０７（２ｄ，＝
ＣＨ；Ｊ_H，_H＝１６．０Ｈｚ）；７．２１〜７．５９
（３ｍ，ａｒｏｍ．）ｐｐｍ下表３に列挙された式（Ｉ
ｃ，Ｒ¹＝−Ｅｔ）の化合物を同様にして製造すること
ができる。

【０１３２】

【表８】

【０１３３】実施例５０

【０１３４】

【化２０】

【０１３５】１２．７ｇ（０．０７モル）のトリクロロ
アセチルクロライドを、９０ｍｌのクロロホルムと６ｍ
ｌ（０．０７モル）の乾燥ピリジン中の６．４ｇ（０．
０３モル）の（Ｅ）−３−クロロ−２−フルオロ−シン
ナムアミドオキシムの懸濁物に、滴加する。この工程の
間に反応混合物の温度はわずかに上昇する。次いで撹拌
を１時間続け、この工程において分離してくるピリジン
・塩酸塩を濾別し、クロロホルムで洗浄する。濾液を真
空下濃縮し、残存する固体を再結晶する。５．０ｇ（理
論値の４８．７％）の（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−
フルオロ−スチリル）−５−トリクロロメチル−１，
２，４−オキサジアゾールが得られる。

【０１３６】Ｍ．ｐ．：３７〜３８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：７．１２〜７．５２
（ｍ，ａｒｏｍ．＋＝ＣＨ）；７．８７（ｄ，＝ＣＨ；
Ｊ_H,_H＝１６．０Ｈｚ）ｐｐｍ下表４に列挙された式
（Ｉｄ，Ｒ¹＝−ＣＣｌ₃）の化合物を同様にして製造す
ることができる。

【０１３７】

【表９】

【０１３８】実施例５３

【０１３９】

【化２１】

【０１４０】４．３ｇ（０．０２モル）の（Ｅ）−３−
クロロ−２−フルオロ−シンナムアミドオキシムを８５
ｍｌのトルエンに仕込み、１６．９ｇ（０．１３モル）
の酢酸エチルを添加し、該混合物を反応が完結するまで
還流温度で撹拌した（４５時間）。この後全体を真空下
濃縮し、残存する残渣を再結晶する。

【０１４１】４．３ｇ（理論値の７６．６％）の（Ｅ）
−３−（３−クロロ−２−フルオロ−スチリル）−５−
（２−オキソプロピル）−１，２，４−オキサジアゾー
ルがケト／エノール互変異性体混合物（８１：１９）と
して得られる。

【０１４２】Ｍ．ｐ．：７５〜７７℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：２．１５；２．３６
（２ｓ，−ＣＨ₃）；４．０９（ｓ，−ＣＨ₂−）；５．
５６（ｓ，＝ＣＨ）；７．１８；７．７；７．７８（３
ｄ，＝ＣＨ，Ｊ_H，_H＝１６．３Ｈｚ；Ｅ型）；７．１０
〜７．５１（ｍ，ａｒｏｍ．＋＝ＣＨ）；１１．４０
（ｓ，−ＯＨ）ｐｐｍ下表５に列挙される式（Ｉｅ，Ｒ
¹＝−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃）の化合物を同様にして製造する
ことができる。

【０１４３】

【表１０】

【０１４４】式（ＩＩ）の出発物質実施例ＩＩ−１

【０１４５】

【化２２】

【０１４６】１２．１ｇ（０．０５モル）の４−クロロ
−３−トリフルオロメチル−シンナモ−ニトリルを、
７．２ｇ（０．１０モル）のヒドロキシルアミン塩酸
塩、１００ｍｌの水中の７．３ｇ（０．１０モル）の炭
酸ナトリウム、及び１００ｍｌのエタノールからなる溶
液に添加する。該混合物を反応が完結するまで還流し
（２４時間）、次いで全体を２５０ｍｌの水中に撹拌投
入する。この工程で分離してくる固体を吸引濾過し、少
量の水で洗浄し、乾燥する。５．３ｇ（理論値の３９．
３％）の（Ｅ）−４−クロロ−３−トリフルオロメチル
−シンナムアミドオキサイドが得られる。

【０１４７】Ｍ．ｐ．：１３５〜１３７℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：５．６４（ｂｒ，ｓ，
−ＮＨ₂）；６．６０；７．１５（２ｄ，＝ＣＨ；Ｊ_H，
_H＝１６．５Ｈｚ；Ｅ型）；７．６８〜１０．００
（ｍ，ａｒｏｍ．）；１１．８９（ｓ，−ＯＨ）ｐｐｍ
下表６に列挙された式（ＩＩ）の化合物を同様にして製
造することができる。

【０１４８】

【表１１】

【０１４９】前駆体として採用される置換シンナモニト
リル類の製造例（例えばフォーカードら（Ｆｏｕｃａｕ
ｄ ｅｔ ａｌ．）シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
（１９７９）、８８４〜８８５頁参照；

【０１５０】

【化２３】

【０１５１】１０．６ｇ（０．０６モル）のジエチルシ
アノメチルホスホネートと１２．５ｇ（０．０６モル）
の４−クロロ−３−トリフロロメチル−ベンズアルデヒ
ドとの６５ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、１８５ｍｌ
のテトラヒドロフラン中の６．７ｇ（０．１２モル）の
粉砕水酸化カリウム懸濁液に、滴状で添加する。この工
程の間に反応混合物の温度はわずかに上昇する。ひきつ
づき撹拌を室温で２０分間行い、この工程で分離してき
た固体を濾別し、テトラヒドロフランで水洗する。濾液
を真空下濃縮し、残存する残渣を乾燥する。１２．１ｇ
（理論値の８７．０％）の４−クロロ−３−トリフルオ
ロメチル−シンナモニトリルがＥ／Ｚ異性体混合物の状
態で得られる。

【０１５２】Ｍ．ｐ．：８９〜９２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ）：５．６０；７．１３
（２ｄ，＝ＣＨ，Ｊ_H，_H＝１２Ｈｚ；Ｚ型）；５．９
６；７．３８（２ｄ，＝ＣＨ，Ｊ_H，_H＝１６．５Ｈｚ；
Ｅ型）；７．５７〜８．０７（ｍ，ａｒｏｍ．）ｐｐｍ
下表７に列挙された化合物を同様にして製造することが
できる。

【０１５３】

【表１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アヒム・ハルダー ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ピ ツコロミニシユトラーセ398 (72)発明者 ノルベルト・メンケ ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルク ーゼン３・グルンデルミユーレ２ (72)発明者 アクセル・ハベルコルン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・フールロツトシユトラーセ99 (56)参考文献 米国特許4012377（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 271/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 該式中 Ｒ¹は水素、ハロゲン原子１〜６個で置換されていても
   よいＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₆シクロアルキル、Ｃ₁〜₆ア
   ルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、
   Ｃ₁〜₆アルコキシカルボニル及びＣ₃〜₆シクロアルキル
   を表わし、 Ｒ²は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ₂〜₆アルキル、
   １〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ
   又はＣ₁〜₆チオアルキルを表わし、 Ｒ³はＲ²において述べた基の１つを表わし、 Ｒ⁴はＳＨ、１〜５個ハロゲン化Ｃ₁〜₆アルコキシ、１
   〜６個ハロゲン化Ｃ₁〜₄アルキルチオ、１〜６個ハロゲ
   ン化Ｃ₁〜₆アルキルスルフィニル、１〜５個ハロゲン化
   Ｃ₁〜₆アルキルスルフォニル、置換されていてもよいフ
   エノキシ、置換されていてもよいフェニルメルカプト、
   置換されていてもよいフェニルＣ₁〜₆−アルコキシ、置
   換されていてもよいフェニル−Ｃ₁〜₆−アルキルチオ、
   Ｃ₁〜₂アルキレンジオキシ、１〜４個ハロゲン化Ｃ₁〜₂
   アルキレンジオキシ、Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁
   〜₄アルキルアミノ、アセチルアミノ、ベンゼンスルフ
   ォニルアミノ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜₄アル
   キル）、Ｃ₁〜₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキル
   カルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜₄
   アルコキシ−Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキル−Ｃ₁〜₄
   アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ₁〜₄アルコキシを表わ
   し、並びに 基Ｒ²及びＲ³の少くとも１つが水素以外の場合、Ｒ⁴は
   更にハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、１〜６個ハロゲン化Ｃ
   ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルキルチ
   オ、ＯＨを表わし、並びに Ｒ¹が置換されていてもよいＣ₁〜 ₆ アルキルを表わす場
   合、Ｒ⁴は更にＣ₁〜₄アルコキシを表わすが、 ここで、置換されていてもよい基の可能な置換基は、ハ
   ロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄ハロゲン化アルキル、
   Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルコキシ、Ｃ
   ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化ア
   ルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルキルスル
   フォニル、フッ素又は塩素で置換されていてもよいメチ
   レンジオキシ又はエチレンジオキシ、又はアミノ、Ｃ₁
   〜Ｃ₄アルキル−及びジアルキルアミノ、又はアシルア
   ミノである、 の置換１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びそれら
   の立体異性体。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 該式中Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１に記載のとおりであ
   る、で表わされるアミドオキシム誘導体又はその立体異
   性体を、稀釈剤の存在下及び反応助剤の存在下に、 ａ）一般式（ＩＩＩ） 【化３】 該式中Ｒ¹は請求項１に記載のとおりであり、Ａはアル
   キル特にメチル又はエチルを表わす、 で表わされるカルボン酸オルトエステルと反応させる、
   又は ｂ）一般式（ＩＶ） 【化４】 該式中Ｒ¹及びＡは上記の意味である、 で表わされるカルボン酸エステルと反応させる、又は ｃ）一般式（Ｖ） 【化５】 該式中Ｒ¹は上記の意味である、 で表わされるカルボン酸無水物と反応させる、又は ｄ）一般式（ＶＩ） 【化６】 該式中Ｒ¹は上記の意味であり、Ｈａｌはハロゲンを表
   わす、 で表わされるカルボン酸ハライドと反応させる、 ことを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）の置換
   １，２，４−オキサジアゾール誘導体及びそれらの立体
   異性体の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１による式（Ｉ）の１，２，４−
   オキサジアゾール誘導体を少くとも１つ含有することを
   特徴とする、内部寄生虫殺剤。