KR100295272B1 - 내부기생충을구제하기위한치환된1,2,4-옥사디아졸유도체의용도,신규한치환된1,2,4-옥사디아졸유도체및그의제조방법 - Google Patents

내부기생충을구제하기위한치환된1,2,4-옥사디아졸유도체의용도,신규한치환된1,2,4-옥사디아졸유도체및그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약품 및 수의약품으로서 내부기생충을 구제하기 위한 다음 일반식 (I)의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 용도, 일반식 (I)의 신규 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노 또는 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴을 나타내고, R2는 수소 또는 알킬을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는N-R3를 나타내고, R3는 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 할로게노알킬카보닐을 나타내며, R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 이소티오시아네이토, 아미노, 아미노아실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄 할라이드, 설포닐아미노, 하이드록실, 머캅토, 알킬, 아르알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 아르알콕시, 할로게노알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 알킬티오, 할로게노알킬티오, 알킬설피닐, 할로게노알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로게노알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시 및 헤트아릴메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
내부기생충을 구제하기 위한 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 용도, 신규한 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체 및 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 내부기생충을 구제하기 위한 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 용도, 신규한 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
다수의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체가 기생성 원생동물 구제용 화합물(참조: EP 7,529, EP 8,356), 진통제(참조: GB 1,198,726) 또는 제초제(참조: JP 57 175-177)로서 이미 알려져 있다. 그러나, 내부기생충에 대한 이들 화합물의 용도에 대해서는 알려진 바가 없다.
1. 본 발명은 의약품 및 수의약품으로서 내부기생충을 구제하기 위한 다음 일반식 (I)의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노 또는 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴을 나타내고, R2는 수소 또는 알킬을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는 N-R3를 나타내고, R3는 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 할로게알킬카보닐을 나타내며, R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 이소티오시아네이토, 아미노, 아미노아실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄 할라이드, 설포닐아미노, 하이드록실, 머캅토, 알킬, 아르알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 아르알콕시, 할로게노알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 알킬티오, 할로게노알킬티오, 알킬설피닐, 할로게노알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로게노알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시 및 헤트아릴메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 공지되어있으며 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
2. 본 발명은 또한 다음 일반식 (I)의 신규한 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴, 특히 퓨릴, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며, X는 R2가 C1-C4-알킬을 나타내는 경우에는, O, S, SO, SO2또는 N-R3를 나타내고, X는 R2가 수소를 나타내는 경우에는, O, SO, SO2또는 N-R3를 나타내며, R3는 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 할로게노알킬카보닐을 나타내며, R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 이소티오시아네이토, 아미노, 아미노아실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄 할라이드, 설포닐아미노, 하이드록실, 머캅토, 알킬, 아르알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 아르알콕시, 할로게노알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 알킬티오, 할로게노알킬티오, 알킬설피닐, 할로게노알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로게노알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시 또는 헤트아릴메틸렌옥시를 나타낸다.
3. 본 발명은 또한 다음 일반식 (I)의 신규한 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴, 특히 퓨릴, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, R2는 수소를 나타내며, X는 S를 나타내고, R4는 2-Cl; 3-Cl; 2,3-Cl2; 2,4-Cl2; 2,5-Cl2; 2,6-Cl2; 2,4,6-Cl3; 2-F, 3-Cl; 2-Cl; 4-F; 2,3-F2; 3-Br; 3,4-OCHF-CF2-O; 2-OCF3; 4-OCF3; 3-CF3; 4-Cl; 4-CF3, 3,5-(CF3)2; 3,5-(CH3)2; 3,4-(OCH3)2; 2,5-(OCH3)2; 4-nC9H19; 4-N(C2H5)2; 4-NH-CH3; 4-NH-C2H5; 4-NH-CO-CH3; 4-N+(CH3)3Cl-; 4-N+(CH3)3I-를 나타내며, R1이 수소 이외의 의미를 가지는 경우에 R4는 추가로 3,4-Cl2; 2,4,5-Cl3; 4-F; 2-Br; 3-CF3; 2-CH3; 3-CH3; 4-CH3; 2,4-(CH3)2; 2,6-(CH3)2; 4-OH; 4-O-OC-CH3; 2-OCH3; 3-OCH3; 4-OCH3; 4-tC4H9; 4-NCS; 4-NH2; 4-NH-CH3; 4-N(CH3)2; 4-N(C2H5)2를 나타낸다.
4. 본 발명은 또한 a) 다음 일반식 (II)의 화합물을 다음 일반식 (III), (IV), 또는 (V)의 카복실산 유도체와 반응시키거나, b) 다음 일반식 (VI)의 화합물을, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 반응 보조제의 존재하에서, 폐환시키거나 c) 다음 일반식 (VII)의 화합물을, 희석제의 존재하 및, 적합하다면 반응 보조제의 존재하에서, 다음 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식 (I)의 신규한 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 제2 및 3에서 정의한 바와같으며, R은 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고, Y는 적합한 이탈기를 나타낸다.
일반식 (I)은 본 발명에 따르는 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식 (I)의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 하이드록실, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-C4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, 사이클로-C3-C7-알킬아미노, 특히 사이클로프로필아미노, 사이클로펜틸아미노 또는 사이클로헥실아미노, 사이클로-C3-C7-알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 임의로 치환된 페닐 또는 헤트아릴, 특히 퓨릴, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4-알킬, 특히 메틸을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는 -N-R3를 나타내고, R3은 수소, C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, C1-C4-알킬카보닐, 특히 아세틸 또는 프로피오닐, 할로게노-C1-C4-알킬카보닐, 특히 트리플루오로아세틸을 나타내며, R4는 수소, 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 시아노, 니트로, 이소티오시아네이토, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 특히 메틸아미노 또는 에틸아미노, C1-C4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-C4-트리알킬암모늄 할라이드, 특히 트리메틸암모늄 브로마이드, 트리메틸암모늄 클로라이드 또는 트리메틸암모늄 요오다이드, 설포닐아미노, 하이드록시, 머캅토, C1-C9-알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 헥실, 옥틸 또는 노닐, 아르알킬, 할로게노-C1-C4-알킬, 특히 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 특히 각각 불소 또는 염소에 의해 임의로 치환된 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, 할로게노-C1-C4-알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 플루오로클로로에톡시, 아르알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, C1-C4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-C4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, 플루오로클로로메틸티오, C1-C4-알킬설피닐, 특히 메틸설피닐, C1-C4-할로게노알킬설피닐, 특히 트리플루오로메틸설피닐, C1-C4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-C4-할로게노알킬설포닐, 특히 트리플루오로메틸설포닐, 알콕시카보닐, 특히 메톡시- 또는 에톡시카보닐, 알킬카보닐, 특히 아세틸 또는 프로피오닐, 또는 R1에 대해 언급한 래디칼 중의 하나에 의해 치환된 옥사디아졸릴메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.
일반식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소, C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급-부틸, 또는 C1-C4-할로게노알킬, 특히 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4-알킬, 특히 메틸을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는 -N-R3를 나타내고, R3은 수소, C1-C4-알킬카보닐, 특히 아세틸 또는 프로피오닐, 또는 할로게노-C1-C4-알킬카보닐, 특히 트리플루오로아세틸을 나타내며, R4는 수소, 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 니트로, 이소티오시아네이토, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 특히 메틸아미노 또는 에틸아미노, C1-C4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-C4-트리알킬암모늄 할라이드, 특히 트리메틸암모늄 브로마이드, 트리메틸암모늄 클로라이드 또는 트리메틸암모늄 요오다이드, 하이드록실, 머캅토, C1-C9-알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 헥실, 옥틸 또는 노닐, 할로게노-C1-C4-알킬, 특히 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 특히 각각 불소 또는 염소에 의해 임의로 치환된 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, 할로게노-C1-C4-알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 플루오로클로로에톡시, C1-C4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-C4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, 플루오로클로로메틸티오, C1-C4-알킬설피닐, 특히 메틸설피닐, C1-C4-할로게노알킬설피닐, 특히 트리플루오로메틸설피닐, C1-C4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-C4-할로게노알킬설포닐, 특히 트리플루오로메틸설포닐, 또는 5- 위치에서 R1에 대해 언급한 래디칼중의 하나에 의해 치환된 3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내는 다음 일반식 (I)의 화합물이다.
일반식 (I)의 매우 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소, C1-C4-알킬,특히 메틸 또는 C1-C4-할로게노알킬, 특히 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4-알킬, 특히 메틸을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는 -N-R3를 나타내고, R3는 수소, C1-C4-알킬카보닐, 특히 아세틸 또는 할로게노-C1-C4-알킬카보닐, 특히 트리플루오로아세틸을 나타내며, R4는 수소, 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 니트로, 아미노, C1-C4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-C4-트리알킬암모늄 할라이드, 특히 트리메틸암모늄 브로마이드, 트리메틸암모늄 클로라이드 또는 트리메틸암모늄 요오다이드, 하이드록실, C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로게노-C1-C4-알킬, 특히 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 특히 각각 불소 또는 염소에 의해 임의로 치환된 메톡시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, 할로게노-C1-C4-알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 플루오로클로로에톡시, C1-C4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-C4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, 플루오로클로로메틸티오, 및 3-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.
R2가 바람직하게는 메틸을 나타내는, 본 발명에 따라 사용되는 일반식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하고, 따라서 다양한 거울상이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 존재가능한 개개 이성체 및 이들 이성체의 혼합물에 관한 것이다.
래디칼 R1, R2, R3및 R4가 다음 의미를 갖는 하기 일반식 (I)의 화합물들이 구체적으로 언급될 수 있다:
3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-플루오로-3-클로로-페녹시메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-[2-(2-플루오로-3-클로로-페녹시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-[2-(2,6-디클로로-페녹시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸,
3-[2-(2-플루오로-3-클로로-페닐티오)-에틸]-1,2,4-옥사디아졸,
3-[2-(2-플루오로-3-클로로-페닐티오)-에틸]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(3,4-디메톡시-페닐티오메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2,5-디메톡시-페닐티오메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2,6-디클로로-페닐설폭실메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2,6-디메틸-페닐설폭실메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2,6-디클로로-페닐아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2,6-디클로로-페닐아미노메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-플루오로-3-클로로-페닐아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-플루오로-3-클로로-페닐아미노메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(N-트리플루오로아세틸-2,6-디클로로-페닐아미노메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(N-아세틸-2,6-디클로로-페닐아미노메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸.
일반식 (I)의 신규한 화합물중에서 바람직한 화합물 및 특히 바람직한 화합물은 상기 언급한 바람직한 정의가 치환체들에 적용된 화합물이다.
일반식 (I)의 화합물중의 일부는 공지되어 있으며; 이들은 상기 4에서 언급한 방법 a) 내지 c)에 의해 제조할 수 있다(참조예: EP 8,356, EP 7,529; 및 또한 Reviews: F. Eloy Fortschr. Chem. Forsch. 4(1965) P. 807; L. C. Behr in “The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, Vol. 17, (1962) p. 245; B.C. Leallyn in “Advances in Heterocyclic Chemistry”, Vol. 20, Edited by A.R. Katritzky, A.J. Boulton, Academic Press, New York, San Francisco, London, 1976, p. 65).
신규의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 제조하는 방법 4a)에서, 3-클로로-2-메틸-페녹시-아세트아미드 옥심을 일반식 (II)의 화합물로 사용하고 트리에틸오르토포르메이트를 일반식 (III)의 화합물로 사용하는 경우에 반응과정은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
일반식 (II)는 본 발명에 따른 방법 4a)를 수행하는데 출발물질로 필요한 아미드옥심의 일반적인 정의를 제공한다. 일반식 (II)에서, X, R2, R3및 R4는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식 (I)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체들에 대해 바람직한 것으로서 이미 언급한 래디칼을 갖는다.
출발물질로 사용되는 일반식 (II)의 화합물중의 일부는 공지되어 있거나 (참조예: Cervena et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 46(1981) 5, pp. 1188-1198, EP 8,356, EP 7,529), 이들 문헌에 기술된 방법으로 수득할 수 있다.
일반식 (III)은 본 발명에 따른 방법 4a)를 수행하는데 출발물질로서 추가로 필요한 카복실산 오르토에스테르의 일반적인 정의를 제공한다. 일반식 (IV) 및 (V)는 본 발명에 따른 방법 4a)를 수행하는데 또한 적합한 카복실산 유도체의 일반적인 정의를 제공한다. 일반식 (III) 내지 (V)에서, R1은 본 발명에 따른 일반식 (I)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로서 이미 언급한 의미를 갖는다. 일반식 (IV)에서, Y는 예를들어 할로겐 또는 알콕시와 같은 적합한 이탈기의 의미를 갖는다. 일반식 (III)의 카복실산 오르토에스테르 및 일반식 (IV) 및 (V)의 카복실산 유도체는 일반적으로 유기화학 분야의 공지 화합물이다.
하기 일반식 (II)의 화합물들이 개별적으로 언급될 수 있다.
일반식 (II)와 (III)의 화합물은 바람직하게는 산 촉매의 존재하에서 반응시킨다. 이러한 목적에 적합한 촉매는 실제적으로 모든 무기산 또는 루이스산이다. 무기산으로는 바람직하게는 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산 및 황산, 인산, 아인산, 질산이 포함되고, 루이스산으로는 바람직하게는 염화알루미늄(III), 삼불화붕소 또는 그의 에테레이트, 염화티탄(IV) 및 염화주석(IV)이 포함된다.
삼불화붕소 또는 그의 에테레이트, 염화알루미늄(III)과 같은 루이스산이 특히 바람직하게 사용된다.
방법 4a)는 일반식 (II)의 화합물을 과량의 일반식 (III)의 화합물과 배합시키고, 혼합물을 산성 촉매의 존재하에 가열함으로써 수행한다. 이 경우에, 화합물 (II)는 동시에 희석제로서 작용한다. 반응시간은 약 1 내지 4시간이다. 반응은 +20℃ 내지 +200℃의 온도, 바람직하게는 +100℃ 내지 +155℃의 온도에서 수행한다. 본 방법은 바람직하게는 혼합물을 필요한 반응 온도로 가열할 때 반응 조건하에서 발생되는 압력하에서 수행한다.
반응이 완결되면, 반응 혼합물을 냉각시켜 진공중에서 농축시키고, 남아있는 잔류물을 유기용매중에 용해시킨후, 혼합물을 공지된 방법으로 후처리한다. 수득한 생성물은 재결정화, 진공중의 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상적인 방법으로 정제할 수 있다(참조: 제조실시예).
또한, 본 반응은 메어바인(Meerwein) 시약(예를들어 디메틸포름아미드의 디알킬아세탈) 또는 빌스마이어-학크(Vilsmeier-Haak) 시약(POCl3, N,N-디메틸포름아미드)을 사용하여 수행할 수도 있다.
방법 4b)에서, 0-벤조일-(4-클로로-페녹시)-아세트아미드 옥심을 일반식 (VI)의 화합물로 사용하는 경우에, 반응 과정은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
방법 4b)에서 바람직하게 사용되는 일반식 (VI)의 화합물은 X 및 래디칼 R1, R2, R3및 R4가 일반식 (I)의 화합물의 경우에 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 갖는 화합물이다.
일반식 (VI)의 화합물은 방법 4a)에서, 일반식 (II)의 화합물과 일반식 (IV) 및 (V)의 적합한 카복실산 유도체로부터 단일 용기중에서 형성될 수 있지만, 이들은 또한 방법 4b)의 경우에서와 같이 분리된 형태로 사용될 수도 있다.
일반식 (VI)의 화합물은 바람직하게는, 적합하다면 반응 보조제의 존재하에서 희석제를 사용하여 폐환시킨다.
본 발명에 따르는 방법 4b)를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다.
이러한 용매의 예로는 할로게노탄화수소, 특히 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠과 같은 클로로탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올과 같은 알콜; 에틸프로필에테르, 메틸 3급-부틸에테르, n-부틸에테르, 디-n-부틸에테르, 디-이소부틸에테르, 디이소아밀에테르, 디이소프로필에테르, 아니솔, 펜에톨, 사이클로헥실메틸에테르, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸에테르와 같은 에테르; 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔과 같은 니트로 탄화수소; 아세토니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴과 같은 니트릴; 헵탄, 헥산, 노난, 시멘, 70 내지 190℃의 비등점 범위내의 벤진 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소; 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트와 같은 에세테르; 포름아미드, N-메틸 에틸 케톤과 같은 아미드; 아세트산, 프로피온산, 부티르산과 같은 카복실산이 언급될 수 있다. 상기 언급한 용매 및 희석제의 혼합물도 또한 적합하다.
바람직한 물질은 아세트산과 같은 카복실산, 또는 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소이다.
사용할 수 있는 반응 보조제는 예를들어 디사이클로헥실카보디이미드[DCC]와 같은 모든 적합한 탈수제이다[참조예: F. Eloy Fortschr. Chem. Forsch. 4(1965) p. 807).
방법 4b)는 일반식 (VI)의 화합물을, 필요에 따라 적합한 반응 보조제의 존재하에, 적합한 희석제중에서 가열함으로써 수행한다. 반응시간은 약 1 내지 10시간이다. 반응은 +20℃ 내지 +200℃의 온도, 바람직하게는 +70℃ 내지 +170℃의 온도에서 수행한다. 본 방법은 바람직하게는 혼합물로 필요한 반응 온도로 가열할 때 반응 조건하에서 발생되는 압력하에서 수행한다.
반응이 완결되면, 반응 혼합물을 냉각시키고, 전체 배치(batch)를 농축시키고, 잔류물을 유기용매중에 용해시킨후, 혼합물을 그 자체가 공지된 방법으로 후처리한다. 수득한 생성물은 재결정화, 진공중의 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상적인 방법으로 정제할 수 있다(참조: 제조실시예).
신규한 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 제조하는 방법 4c)에서, 3-클로로메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 일반식 (VII)의 화합물로 사용하고, 2,3-디클로로-티오페놀을 일반식 (VIII)의 화합물로 사용하는 경우에, 반응 과정은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
일반식 (VII)은 본 발명에 따른 방법 4c)를 수행하는데 출발물질로서 필요한 3,5-이치환된 1,2,4-옥사디아졸의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, Y, R1및 R2는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식 (I)의 물질의 설명과 관련하여 이들 치환체들에 대해 바람직한 것으로서 이미 언급한 래디칼을 나타낸다.
출발물질로 사용되는 일반식 (VII)의 화합물중의 일부는 공지되어있거나 (참조예: DE-OS (독입연방공화국 공개명세서) 2,406,786, GB 2,205,101: G. Palazzo J. Heterocyclic Chem. 16(1979) P. 1469), 이들 문헌에 기술된 방법으로 수득할 수 있다.
하기 일반식 (VII)의 화합물이 Y 및, 래디칼 R1및 R2가 다음 의미를 갖는 출발성분으로서 개별적으로 언급될 수 있다.
3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-클로로에틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-클로로메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-클로로에틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-클로로메틸-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-클로로에틸)-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-클로로메틸-5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-클로로에틸)-5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-클로로메틸-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-클로로에틸)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸,
3-클로로메틸-5-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸.
일반식 (VII)의 화합물은 바람직하게는 염기성 반응 보조제의 존재하에서 희석제를 사용하여 반응시킨다.
사용될 수 있는 염기성 반응 보조제는 아민, 특히 3급 아민 또는 알카리 금속 화합물 및 알카리 토금속 화합물과 같은 모든 적합한 산-결합제이다.
이러한 산-결합제의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 바륨의 수소화물, 수산화물, 산화물 및 탄산염, 트리메틸아민, 트리벤질아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 트리벤질아민, 트리사이클로헥실아민, 트리아밀아민, 트리헥실아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸-톨루이딘, N,N-디메틸-p-아미노피리딘, N-메틸-피롤리돈, N-메틸-피페리딘, N-메틸-이미다졸, N-메틸-피롤, N-메틸-모르폴린, N-메틸-헥사메틸렌이민, 피리딘, 퀴놀린, α-피콜린, β-피콜린, 이소퀴놀린, 피리미딘, 아크리딘, N,N,N′,N′-테트라메틸렌디아민, N,N,N′,N′-테트라에틸렌디아민, 퀴녹살린, N-프로필-디이소프로필아민, N,N′-디메틸사이클로헥실아민, 2,6-루티딘, 2,4-루티딘, 트리에틸렌디아민, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)과 같은 그밖의 다른 염기성 화합물이 언급될 수 있다.
트리에틸아민, N-메틸-모르폴린과 같은 3급 아민, 헤테로방향족 물질, 또는 나트륨 또는 칼륨의 수소화물 또는 수산화물이 바람직하게 사용된다.
방법 4c)는 일반식 (VII)의 화합물을 약간 과량의 일반식 (VIII)의 화합물과 배합시키고, 혼합물을 염기성 반응 보조제의 존재하에서 가열함으로써 수행한다. 반응 시간은 약 5 내지 30시간이다. 반응은 +20℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +70℃ 내지 +170℃의 온도에서 수행한다. 본 반응은 혼합물을 필요한 반응온도로 가열할 때 반응 조건하에서 발생되는 압력하에서 수행하는것이 바람직하다.
반응이 완결되면, 반응 혼합물을 냉각시키고, 전체 배치를 여과하여 진공 중에서 농축시키고, 남아있는 조생성물을 그 자체가 공지된 방법으로 후처리한다 . 수득한 생성물은 재결정화, 진공중의 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상적인 방법으로 정제할 수 있다(참조: 제조실시예).
아릴티오메틸 래디칼을 가지며 방법 4a) 내지 4c)에 의해 합성된 일반식 (I)의 화합물에서, 황-함유 그룹은 산화시킬 수 있다. 산화는 과산화물(예를들어 H2O2), 과망간산염, 과벤조산과 같은 적합한 산화제를 사용하거나, 또는 칼륨 퍼옥소모노설페이트, 2KHSO5, KHSO4의 혼합물, 및 용매 또는 용매 혼합물(예: 물, 아세트산, 메탄올)을 사용하여 통상적인 방법으로 수행할 수 있다(참조: A.R. Katritzky, C.W. Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Oxford, New York, 1984, Vol. 3, P. 96; D.J. Brown et al. Chem. Soc. (C), 1971, P. 256).
산화 반응은 또한 촉매에 의해 개시되거나 촉진될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 온혈 동물에 대해 낮은 독성을 가지며, 안간에게 있어서, 동물 보유 및 가축 사육에 있어서, 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부 기생충을 구제하는데 적합하다. 이와 관련해서, 이들은 해충의 성장단계의 전체 또는 각각에 대하여 및 내성 균주 및 정상적으로 감수성인 균주에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부 기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소 (예를들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부 기생충에는 촌충류(cestodes), 흡충류(trematodes) 및 선충류(nematodes), 특히 하기 종들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를들어 디필로보트리움 아종(Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 아종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 아종(Schistocephalus spp.), 리굴라 아종(Ligula spp.), 보트리디움 아종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 아종(Diplogonoporus spp.); 사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를들어 메소세스토이데스 아종(Mesocestoides), 아노플로세팔라 아종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라(Paranoplocephala spp.), 모니에지아 아종(Moniezia spp.), 타사노솜사 아종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 아종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 아종(Avitellina spp.), 스틸레지아 아종(Stilesia spp.), 시토타에니아 아종(Cittotaenia spp.), 안디라 아종(Andyra spp.), 베르티엘라 아종(Bertiella spp.), 타에니아 아종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 아종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 아종(Hydatigera spp.), 디바이네아 아종(Davainea spp.), 라일리에티나 아종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 아종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 아종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 아종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 아종(Diorchis spp.), 디필리디움 아종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 아종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 아종(Diplopylidium spp.); 모노게네아(Monogenea) 아강, 예를들어 지로닥틸루스 아종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 아종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토메 아종(Polystome spp.); 디게네아(Digenea spp.) 아강, 예를들어 디플로스토뭄 아종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 아종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 아종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 아종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 아종(Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 아종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 아종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 아종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 아종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 아종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 아종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 아종(Echinochasmus spp.), 하이포데라윰 아종(Hypoderaem spp.), 파시올라 아종(Fasciola spp.), 파시올리데스 아종(Fasciol-ides spp.), 파시올로프시스 아종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 아종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 아종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 아종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 아종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 아종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 아종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 아종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 아종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 아종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 아종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 아종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 아종(Grosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 아종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 아종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 아종(Troglotrema spp.), 파라고니움스 아종(Paragoniums spp.), 콜리리클롬 아종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 아종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 아종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 아종(Clonorchis spp.), 메토르키스 아종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 아종(Heterophyes spp.), 메타고니무스 아종(Metagonimus spp.); 에노플리다(Enoplida)목, 예를들어 트리쿠리스 아종(Trichuris spp.), 카필라리아 아종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 아종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 아종(Trichinella spp.); 랍디티아(Rhabditia)목, 예를들어 마이크로네마 아종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 아종(Strongyloides spp.); 스트론길리다(Strongylida)목, 예를들어 스트로닐루스 아종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 아종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 아종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 아존(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 아종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파린스 아종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 아종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 아종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 아종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 아종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 아종(Chabertia spp.), 스테파누루스 아종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 아종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 아종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 아종(Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 아종(Globocephalus spp.), 신가무스 아종(Syngamus spp.), 시아토스토마 아종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 아종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 아종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 아종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 아종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 아종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 아종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 아종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 아종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 아종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 아종(Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 아종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 아종(Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 아종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 아종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 아종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 아종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 아종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 아종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 아종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 아종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 아종(Cooperia spp.), 네마토디루스 아종(Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 아종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 아종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 아종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 아종(Ollulanus spp.); 옥시우리다(Oxyurida)목, 예를들어 옥시우리스 아종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 아종(Enterobius spp.), 파살루루스 아종(Passalurus spp.), 시파시아 아종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 아종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 아종(Heterakis spp.); 스피루리다(Spirurida)목, 예를들어 나토스토마 아종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 아종(Physaloptera spp.), 텔라지아 아종(Thelazia spp.), 곤길로네마 아종(Gongylonema spp.), 하브로네마 아종(Habronema spp.), 파라브로네마 아종(Parabronema spp.), 드라쉬아 아종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 아종(Dracunculus spp.); 필라이이다(Filariida)목, 예를들어 스테파노필라리아 아종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 아종(Parafilaria spp.), 세타리아 아종(Setaria spp.), 로아 아종(Loa spp.), 디로필라리아 아종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 아종(Litomosoides spp.), 브루기아 아종(Brugia spp.), 우케레리아 아종(Wuchereria spp.), 온코세르카 아종(Onchocerca spp.); 지간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를들어 필리콜리스 아종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 아종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 아종(Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르기스 아종(Prosthenorchis spp.).
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를들면, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
투여는 예방 및 치료적으로 모두 수행될 수 있다.
활성 화합물은 직접적으로 또는 적합한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 주변 환경을 처리함으로써 또는 스트립(strips), 플레이트(plates), 밴드(bands), 목걸이(collars), 귀표식(ear marks), 다리 밴드(limb bands) 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를들면 산제, 좌제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 과립제, 경구 투여할 수 있는 용액제(drenches), 거환제(boli), 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구적으로 수행한다. 경피 투여는, 예를들어 침지, 분무, 목욕, 세척, 붓기 및 점적, 및 분말을 바르는 제제의 형태로 수행한다. 비경구 투여는, 예를들면 주사(근육내, 피하, 정맥내, 복강내)의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.
적합한 제제들은 주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부위에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 및 점적 제제 및 겔과 같은 용액제; 경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제; 반-고형 제제; 활성 화합물이 크림 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제내에 혼입된 제제; 산제, 전혼합물(premix) 또는 농축물, 과립제, 펠릿, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제; 에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물 함유 성형품이다.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.
주사 용액은 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 적합하다면 가용화제, 산, 염기, 완충염류, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 뽑아낸다.
용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 벤질알콜, 글리세롤과 같은 알콜, 탄화수소, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, N-메틸-피롤리돈 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.
적합하다면, 활성 화합물은 또한 주사에 적합한 생리학적으로 허용되는 식물유 또는 합성유에 용해시킬 수도 있다.
가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 촉진시키거나 그의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화 피마자유 및 폴리옥시에틸화 소르비탄 에스테르가 있다.
방부제로는 벤질알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.
경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포하거나, 침지, 목욕 또는 세척하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.
제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드상 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 그들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.
겔은 피부상에 도포하거나 솔질하거나 체강내로 도입시킨다. 겔은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 연고와 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조한다. 농조화제로서 상기에 예시된 농조화제들이 사용된다.
붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타내거나 몸체 표면상에 분포된다.
붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는유화시켜 제조한다. 적합하다면, 발색제, 흡수 촉진물질, 항산화제, 광 안정제 및 접착제와 같은 또다른 보조제들을 첨가한다.
용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알콜, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족 알콜, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르 등의 알킬렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물유 또는 합성유, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.
발색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해되거나 현탁될 수 있는 모든 발색제들이다.
흡수 촉진물질의 예는 디메틸설폭사이드(DMSO), 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜 펠라고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알콜이다.
항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타바이설파이트와 같은 메타바이설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.
광 안정제의 예는 벤조페논의 물질 또는 노반티솔산(novantisol acid)이다.
접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.
유제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여할 수 있다.
유제는 유중수형이거나 수중유형이다.
유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고 이 상을 적합한 유화제 및, 적합하다면, 발색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제, 광 안정제 및 점성-증가 물질과 같은 또다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화함으로써 제조한다.
소수성 상(오일)은 파라핀 오일, 실리콘 오일, 천연 식물유, 예를들면 호마유, 아몬드유 및 피마자유, 합성 트리글리세리드, 예를들면 카프릴/카프르산 바이글리세리드, 사슬 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 하이드록실기를 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산과의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C8/10-지방산의 모노-및 디글리세리드; 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 사슬 길이 C16-18의 포화 지방 알콜과의 중간 사슬 길이 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 사슬 길이 C12-18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올리에이트, 데실 올리에이트, 에틸 올리에이트, 에틸 락테이트, 왁스상 지방산 에스테르, 예를들면 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트와 연과된 에스테르 혼합물 등; 지방 알콜, 예를 들면 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜; 지방산, 예를들면 올레산 및 그의 혼합물이 언급될 수 있다.
친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알콜 및 그들의 혼합물이 언급될 수 있다.
유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를들어 폴리옥시에틸화 피마자유, 폴리옥시에틸화 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노 스테아레이트, 글리세롤 모노 스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르;
이나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또느 레시틴과 같은 양쪽성 계면활성제; 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민염과 같은 음이온성 계면활성제; 세틸트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 양이온성 계면활성제가 언급될 수 있다.
또다른 보조제로는 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드상 규산 또는 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 그들은 활성 물질을 적합하다면 습윤제, 발색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제 및 광 안정제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 부형제 액체중에 현탁시켜 제조한다.
부형제 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.
습윤제(분산매)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.
상기에서 명시된 추가의 보조제가 언급될 수 있다.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점성도를 가지고 있다는 면에서 전술된 현탁액 및 유제와 다르다.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 적합하다면 보조제를 첨가하여 적합한 부형 물질과 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.
부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질들은 그 자체로서 적합하다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 실리카, 점토 침전 또는 콜로이드상 이산화 규소 및 인산염들이 있다.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 발색제이다.
또다른 적합한 보조제들은, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해 촉진 물질, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 미세결정상 셀룰로오즈와 같은 건성 결합제이다.
본 제제에 있어서 활성 화합물은 또한 효력 증진제 또는 병원성 내부 기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카르바메이트, 프라지콴텔(praziquantel), 피란텔(pyrantel) 및 페반텔(febantel)이 있다.
즉시 사용 제제는 활성 화합물을 10 내지 20중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%의 농도로 함유한다.
사용전에 희석하여 사용하는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90중량%, 바람직하게는 5 내지 50중량%의 농도로 함유한다.
일반적으로, 유효한 결과를 얻기 위해서는, 1일에 체중 1㎏당 약 1 내지 약 100㎎의 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
[실시예 A]
[생체내 선충류 시험]
트리코스트론길루스 콜루브리포르미스(Trichostrongylus colubriformis)/양
실험 목적으로 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스로 감염시킨 양을 기생충의 발중정 기간(prepatency time)이 경과한 후에 처리한다. 활성 화합물을 젤라틴 캅셀중에, 순수한 활성 화합물의 형태로 경구 투여한다.
처리 전후에 배설물과 함께 배출된 기생충 알을 정량적으로 계수하여 유효도를 결정한다.
처리후에 알 배설이 완전히 중단된 것은 기생충이 구제되었거나 더 이상 산란하지 못할 정도로 상해되었음을 의미한다(유효 투여량).
시험된 활성 화합물 및 유효 투여량은 하기 표로부터 알 수 있다.
[실시예 B]
[생체내 선충류 시험]
헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)/양
실험 목적으로 헤몬쿠스 콘토르투스로 감염시킨 양을 기생충의 발중전 기간이 경과한 후에 처리한다. 활성 화합물을 젤라틴 캅셀중에, 순수한 활성 화합물의 형태로 경구 투여한다.
처리 전후에 배설물과 함께 배출된 기생충 알을 정량적으로 계수하여 유효도를 결정한다.
처리후에 알 배설이 완전히 중단된 것은 기생충이 구제되었거나 더 이상 산란하지 못할 정도로 상해되었음을 의미한다(유효 투여량).
시험된 활성 화합물 및 유효 투여량은 하기 표로부터 알 수 있다.
[제조 실시예]
[실시예 1]
[3-(3-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸]
7.0g(32.6mmol)의 3-클로로-2-메틸-페녹시-아세트아미드 옥심을 70㎖의 트리에틸 오르토포르메이트에 도입시키고, 5적의 삼불화붕소 에테레이트를 실온에서 가한다. 혼합물을 계속해서 반응이 완결될 때까지(약 1시간) 환류온도에서 교반하고 전체 배치를 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 100㎖의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 100㎖의 2N 염산, 포화 탄산나트륨 용액 및 물로 연속해서 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 계속해서 용매를 증류시킨다. 남아있는 오일상 잔류물을 밸브 튜브(bulb tube)를 사용하여 증류시켜 제거한다. 4.2g(이론치의 57.4%)의 3-(3-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
비점0.1mbar: 130℃
[실시예 2]
[3-(3-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸]
7.0g(32.6mmol)의 3-클로로-2-메틸-페녹시-아세트아미드 옥심 및 14.0g(142.8mmol)의 나트륨 아세테이트를 80㎖의 디글림중에 도입시키고 혼합물을 8.6g(84.2mmol)의 아세트산 무수물로 처리한다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지(약 2시간) 환류온도에서 교반한다. 계속해서 전체 배치를 농축시키고, 생성물을 물로 처리한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 용매를 중류시킨 후, 남아있는 조생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60Merck, 입자크기: 0.040 내지 0.063㎜) 상에서 크로마토그래피한다. 4.4g(이론치의 56.5%)의 3-(3-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
융점: 69℃
[실시예 3]
8.0g(40.0mmol)의 4-클로로-페닐아미노-아세트아미드 옥심을 90㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 도입시키고, 혼합물을 12.75g(60.7mmmol)의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리한 후 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 계속해서 전체 배치를 진공중에서 농축시키고 남아있는 조생성물을 용출제로서 클로로포름:에틸 아세테이트(10:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60Merck, 입자크기: 0.040 내지 0.063㎜) 상에서 크로마토그래피한다. 5.4g(이론치의 36.1%)의 3-(N-트리플루오로아세틸-4-클로로-페닐아미노-메틸)-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥시디아졸 및 3.0g(27.0%)의 3-(4-클로로-페닐아미노메틸)-5-트리플루오로-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
[3-(N-트리플루오로아세틸-4-클로로-페닐아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥시디아졸]
[실시예 4]
[3-(4-클로로-페닐아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸]
[실시예 5]
[3-[2,3,5-트리메틸-4-(3-메틸렌옥시-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)]-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸]
3.8g(12.8mmol)의 비스-아미드 옥심을 40㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중에 도입시키고, 실온에서 8.5g(40.4mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리한다. 전체 배치를 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공중에서 농축시킨후, 남아있는 조생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60Merck, 입자크기: 0.040 내지 0.063㎜) 상에서 크로마토그래피한다. 2.6g(이론치의 44.2%)의 3-[2,3,5-트리메틸-4-(3-메틸렌옥시-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)]-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
융점: 64℃
[실시예 6]
[3-(4-클로로-페녹시메틸)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸]
4.4g(14.4mmol)의 0-벤조일-(4-클로로-페녹시)-아세트아미드 옥심을 20㎖의 빙초산중에서 폐환의 완결될 때까지(약 4 내지 5시간 후) 가열한다. 계속해서 전체 배치를 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨후, 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 계속해서 용매를 진공중에서 증류시켜 제거하고, 남아있는 조생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60Merck, 입자크기: 0.040 내지 0.063㎜) 상에서 크로마토그래피한다. 1.3g(이론치의 31.5%)의 3-(4-클로로-페녹시메틸)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
융점: 96 내지 102℃
[실시예 7]
[3-(2,3-디클로로-페닐티오메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸]
7.0g(39.1mmol)의 2,3-디클로로-티오페놀을 50㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 도입시키고, 혼합물을 1.2g(0.039mmol)의 수소화나트륨 분산액(80%)으로 조금씩 처리한 후, 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 계속해서 혼합물을 실온에서 4.5g(33.9mmol)의 3-클로로메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸로 처리하고, 반응이 완결될 때까지(약 10 내지 15시간) 교반한다. 이어서 침전된 염화나트륨을 분리하여 제거하고 전체 배치를 진공중에서 농축시킨다. 남아있는 조생성물을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60-Merck, 입자크기: 0.040 내지 0.063㎜) 상에서 크로마토 그래피할 수 있다. 3.8g(이론치의 36.5%) 3-(2,3-디클로로페닐티오메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
융점: 66 내지 68℃
[실시예 8]
[3-(2,3-디클로로-페닐설포닐메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸]
3.9g(14.2mmol)의 3-(2,3-디클로로-페닐티오메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 50㎖의 빙초산에 도입시키고 혼합물을 9.8㎖의 30% 과산화수소로 처리한다. 혼합물을 반응이 완결될 때 까지(약 2시간) 환류온도에서 교반한다. 그후 전체 배치를 200㎖의 물에 도입시키고, 침전된 조생성물을 분리한 후 이소프로판올로 재결정시킨다. 1.7g(이론치의 38.9%) 3-(2,3-디클로로-페닐설포닐메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
융점: 105 내지 107℃
하기 표 1에 기재된 일반식 (I)의 화합물을 상기와 유사하게 제조할 수 있다.
[표 1]
[일반식 (I)의 화합물의 예]
[일반식(II)의 출발물질]
[실시예 (II-1)]
29.2g(160.7mmol)의 3-클로로-2-메틸-페녹시아세토니트릴을 265㎖의 에탄올 및 68㎖의 물중의 13.5g(194.2mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 및 7.7g(194.2mmol)의 수산화나트륨의 용액에 가한다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 (약 48 내지 60시간) 환류온도에서 가열하고, 계속해서 전체 배치를 250㎖의 물중에서 교반한다. 이 과정중에서 침전된 고체를 분리하여 소량의 물로 세척하고 건조시킨다. 31.1g(이론치의 90.2%)의 3-클로로-2-에틸-페녹시아세트아미드옥심을 수득한다.
[실시예 (II-2)]
10.8g(49.5mmol)의 2,3-디클로로-페닐티오아세토니트릴, 7.3g(105.0mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 11.1g(105.0mmol)의 탄산나트륨을 25㎖의 에탄올 및 50㎖의 물중에서 실온에서 반응이 완결될 때까지(약 24시간) 실온에서 교반한다. 계속해서 전체 배치를 200㎖의 물중에 도입시키고, 이 과정중에 침전된 고체를 흡인여과하여 소량의 물로 세척한 후 건조시킨다. 12.2g(이론치의 98.1%)의 2,3-디클로로-페닐-티오아세트아미드 옥심을 수득한다.
하기 표 2에 기재된 일반식 (II)의 화합물을 상기와 유사하게 제조할 수 있다.
[표 2]
[일반식 (II)의 출발물질]
[실시예 IV-1]
5.0g(24.9mmol)의 4-클로로-페녹시아세트아미드옥심 및 4.35㎖(27.7mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민(휘니히(Hunig) 염기)을 50㎖의 클로로포름중에 도입시키고, 3.9g(27.7mmol)의 벤조일 클로라이드를 실온에서 적가한다. 전체 배치를 2시간 동안 교반한 후, 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 진공중에서 농축시킨다. 남아있는 조생성물을 계속해서 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(100:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60Merck, 입자크기: 0.040 내지 0.063㎜) 상에서 크로마토그래피한다. 3.9g(이론치의 51.4%)의 0-벤조일-(4-클로로-페녹시)-아세트아미드 옥심을 수득한다.
융점: 149℃
하기 표 3에 기재된 일반식 (VI)의 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
[실시예 3]
[일반식 (VI)의 출발물질]
전구체로서 사용되는 5-치환된 3-할로게노알킬-1,2,4-옥사디아졸의 제조예(참조: DE-OS (독일연방공화국 공개 명세서) 2,406,786).
[실시예 (VII-1)]
106.0g(1.0몰)의 탄산나트륨을 75.5g(1.0몰)의 클로로아세토니트릴 및 250㎖의 물중의 69.5g(1.0몰)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액에 조금씩 가하며; 이 동안에 반응온도는 30℃를 넘지않도록 해야한다. 반응 혼합물을 30℃에서 15분 동안 더 교반한 후, 계속해서 에테르를 사용하여 연속해서 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시킨 후, 디이소프로필 에테르와 함께 교반한다. 54.6g(이론치의 50.3%)의 클로로아세트아미드옥심을 수득한다.
54.6g(0.5몰)의 클로로아세트아미드 옥심을 96㎖의 아세트산 무수물에 도입시키고 혼합물을 120 내지 130℃에서 2시간 교반한다. 계속해서 전체 배치를 진공중에서 농축시키고, 중탄산나트륨을 사용하여 중화시킨 후 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다.
유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 제기한 후, 오일상 잔류물을 진공중에서 증류시킨다. 27.3g(이론치의 41.2%)의 3-클로로메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.
비점12mbar: 60 내지 75℃
전구체로서 사용되는 치환된 아세토니트릴의 제조예(참조: I. Cervena et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 46(1981) 5, p. 1188-1198).
[실시예 (IX-1)]
15.0g(83.9mmol)의 2,3-디클로로-티오페놀을 50㎖의 무수 메탄올중에 도입시키고, 4.5g(83.8mmol)의 나트륨 메탄올레이트를 냉각시키면서 조금씩 가한 후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 계속해서 6.3g(83.8mmol)의 클로로아세토니트릴을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 및 환류온도에서 추가로 5시간 동안 교반한다. 그후 전체 배치를 뜨거운 상태에서 여과하고 진공중에서 농축시킨다. 10.8g(이론체의 59.1%)의 2,3-디클로로-페닐티오아세토니트릴을 수득한다.
하기 표 4에 기재된 일반식(IX)의 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
[표 4]

Claims (6)

  1. 일반식 (I)의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 유효량을 인간을 제외한 동물에 투여함을 특징으로 하여 인간을 제외한 동물에게서 촌충류(cestodes), 흡충류(trematodes) 및 선충류(nematodes)를 구제하는 방법:
    상기식에서, R1은 수소, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 사이클로-C3-C7-알킬아미노, 사이클로-C3-C7-알킬, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는 -N-R3를 나타내고, R3는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 할로게노-C1-C4-알킬카보닐을 나타내며, R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 이소티오시아네이토, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, C1-C4-트리알킬암모늄할라이드, 설포닐아미노, 하이드록실, 머캅토, C1-C9-알킬, 할로게노-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소 또는 염소에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, 할로게노-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 할로게노-C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, 할로게노-C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐, 할로게노-C1-C4-알킬설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아세틸, 프로피오닐 및 R1에 대해 언급한 래디칼 중의 하나에 치환된 옥사디아졸릴메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타낸다.
  2. 일반식 (I)의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체:
    상기식에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 메틸을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는 -N-R3를 나타내고, R3는 수소, 아세틸, 프로피오닐 또는 트리플루오로아세틸을 나타내며, R4는 불소, 염소, 브롬, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 트리메틸암모늄브로마이드, 트리메틸암모늄클로라이드, 트리메틸암모늄요오다이드, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로클로로에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 플루오로클로로메틸티오, 메틸설피닐, 트리플루오로메틸설피닐, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 및 R1에 대해 언급한 래디칼 중의 하나에 치환된 3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내나, 단, R2가 수소일 때 X는 S가 아니다.
  3. a) 일반식 (II)의 화합물을 희석제의 존재하 및 반응 보조제의 존재 또는 부재하에서, 일반식 (III), (IV) 또는 (V)의 카복실산 유도체와 반응시키거나, b) 일반식 (VI)의 화합물을 희석제의 존재 또는 부재하 및 반응 보조제의 존재 또는 부재하에서 폐환시키거나, c) 일반식 (VII)의 화합물을 희석제의 존재하 및 반응 보조제의 존재 또는 부재하에서 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제2항에 따르는 일반식 (I)의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 제조하는 방법:
    상기식에서 X, R1, R2, R3및 R4는 상기 제2항에서 정의한 바와 같으며, R은 메틸 또는 에틸을 나타내고, Y는 이탈기를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 일반식 (I)에서 R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 메틸을 나타내며, X는 O, S, SO, SO2또는 -N-R3를 나타내고, R3는 수소, 아세틸, 프로피오닐 또는 트리플루오로아세틸을 나타내며, R4는 불소, 염소, 브롬, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 트리메틸암모늄브로마이드, 트리메틸암모늄클로라이드, 트리메틸암모늄요오다이드, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로클로로에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 플루오로클로로메틸티오, 메틸설피닐, 트리플루오로메틸설피닐, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 및 R1에 대해 언급한 래디칼 중의 하나에 치환된 3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸렌옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내는 방법.
  5. 제1항에 따르는 일반식 (I)의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 하나이상 촌충류(cestodes), 흡충류(trematodes) 및 선충류(nematodes) 구제에 유효한 양으로 함유함을 특징으로 하는 촌충류(cestodes), 흡충류(trematodes) 및 선충류(nematodes)의 구제제.
  6. 제1항에 따르는 일반식 (I)의 치환된 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 증량제 및 계면활성제로 구성된 그룹중에서 선택된 하나이상의 성분과 혼합시킴을 특징으로 하여 촌충류(cestodes), 흡충류(trematodes) 및 선충류(nematodes)의 구제제를 제조하는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4401108A1 (de) * 1994-01-17 1995-07-20 Bayer Ag 1,2,4-Oxadiazol-Derivate
KR101674463B1 (ko) * 2013-04-03 2016-11-10 서울대학교산학협력단 Ｓｔａｔ３ 저해활성을 갖는 화합물 및 이의 용도
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007529A1 (en) * 1978-07-13 1980-02-06 The Wellcome Foundation Limited Antiprotozoal oxadiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS57175177A (en) * 1981-04-21 1982-10-28 Mitsui Toatsu Chem Inc 3-ethyloxadiazole derivative, its preparation, and herbicide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620574A1 (de) * 1966-11-15 1970-04-30 Troponwerke Dinklage & Co Neue substituierte 1,2,4-Oxadiazolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1228142A (ko) * 1967-03-31 1971-04-15
US3879407A (en) * 1973-02-09 1975-04-22 Johnson & Son Inc S C 1,2,4-Oxadiazole and thiadiazole esters and compositions containing same
DE2965906D1 (en) * 1978-07-13 1983-08-25 Wellcome Found Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
DE2842284A1 (de) * 1978-09-28 1980-04-17 Bayer Ag N-diazolylalkyl-halogenacetanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
JPS58183688A (ja) * 1982-04-20 1983-10-26 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk オキサジアゾ−ル誘導体、その製法及び除草剤
US4812161A (en) * 1984-08-08 1989-03-14 Nippon Soda Co., Ltd. Thia (oxa) diazole derivatives
JPS62267274A (ja) * 1986-05-16 1987-11-19 Aguro Kanesho Kk １，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
JPS63264584A (ja) * 1987-04-20 1988-11-01 Aguro Kanesho Kk 除草剤組成物
GB8712396D0 (en) * 1987-05-27 1987-07-01 May & Baker Ltd Composition of matter
JPH01249768A (ja) * 1988-03-30 1989-10-05 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Ｎ−置換フエニル−ヘテロ環式化合物及び除草剤
DE4041474A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-oxadiazolderivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 1,2,4-oxadiazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007529A1 (en) * 1978-07-13 1980-02-06 The Wellcome Foundation Limited Antiprotozoal oxadiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS57175177A (en) * 1981-04-21 1982-10-28 Mitsui Toatsu Chem Inc 3-ethyloxadiazole derivative, its preparation, and herbicide

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