KR20120039614A - 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 멜라노코르틴 수용체 특이적 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[상기 식 중, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, x 및 y는 명세서에 정의된 바와 같음].
이 화합물은 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 특히 유용하다.
[상기 식 중, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, x 및 y는 명세서에 정의된 바와 같음].
이 화합물은 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 특히 유용하다.
Description
본 발명은 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 멜라노코르틴 수용체 매개 질환, 적응증, 병증 및 증후군, 특히 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 사용할 수 있는 멜라노코르틴 수용체 특이적 고리형 펩티드에 관한 것이다.
하기 논의는 저자(들) 및 공개일에 의한 다수의 공보에 관한 것이고, 최근 공개일로 인해 특정 공보는 본 발명에 대한 선행 기술로서 고려되지 않는다. 본원에서의 이러한 간행물의 논의는 더 완전한 배경기술을 위해 제공되고 이러한 간행물이 특허성 결정 목적을 위한 선행 기술이라는 인정으로서 구성되어서는 안 된다.
정상 인간 멜라닌 세포 및 흑색종 세포에서 발현되는 멜라노코르틴-1 수용체(MC1-R), 부신의 세포에서 발현되는 ACTH(아드레노코티코트로핀)에 대한 멜라노코르틴-2 수용체(MC2-R), 시상하부, 중뇌 및 뇌간의 세포에서 주로 발현되는 멜라노코르틴-3 및 멜라노코르틴-4 수용체(MC3-R 및 MC4-R) 및 말초 조직의 광범위한 분포에서 발현되는 멜라노코르틴-5 수용체(MC5-R)를 비롯한 멜라노코르틴 수용체 타입 및 서브타입의 패밀리가 확인되었다. MC1-R은 모발 및 피부 색소침착 및 염증과 관련되는 것으로 제안되고, MC2-R은 스테로이드 합성을 매개하는 것으로 생각되고, MC3-R은 에너지 항상성, 음식 섭취량 및 염증과 관련되는 것으로 제안되고, MC4-R은 섭식 거동, 에너지 항상성 및 성 기능(예를 들면, 발기 기능)을 제어하는 것으로 생각되고, MC5-R은 외분비선 시스템에 관련되는 것으로 제안된다.
수용체를 코딩하는 핵산 서열 및 수용체를 구성하는 아미노산 서열 둘 다를 비롯하여 멜라노코르틴 수용체의 구조를 결정하는 데 있어서 상당한 공적이 이루어졌다. MC4-R은 뇌에서 주로 발현되는 것으로 생각되는 G 단백질 커플링 7-막관통 수용체이다.
MC4-R 불활성화는 비만을 야기하는 것으로 나타났다(Hadley, 1999, Ann N Y Acad Sci., 885:1-21). 아구티 관련 단백질(AgRP)은 MC4-R에 대한 MC 길항제 또는 역효능제인 것으로 제안되는 내인성 화합물이다. α-멜라닌 세포 자극 호르몬(α-MSH)은 원칙적인 내인성 MC4-R 효능제인 것으로 생각된다.
또한 말초에 위치한 MC4-R 수용체는 에너지 항상성의 조절에 관여하는 것으로 제시되어 있고, 미주 신경에서의 MC4-R 신호 전달의 역할 및 비만 및 당뇨병의 치료에 대한 이의 관련은 Gautron 등의 문헌[The Journal of Comparative Neurology, 518:6-24 (2010)]에 기재되어 있다.
MC4-R에 특이적인 펩티드 및 두번째로 MC3-R에 특이적인 펩티드는 음식 섭취량 및 체중 증가를 약화시키는 제제로서의 사용을 비롯하여 포유동물 에너지 항상성의 조절에서 유용한 것으로 생각된다. MC4-R 효능제 펩티드는 남성 발기 부전을 비롯한 성기능 장애를 치료하고 음식 섭취량 및 체중 증가를 감소시키는 데에, 예컨대 비만의 치료에 유용한 것으로 생각된다. 이러한 펩티드는 또한 자발적 에탄올 소비를 감소시키는 데에, 약물 중독의 치료 등에 사용될 수 있다. MC4-R 효능제 펩티드 및 MC3-R 효능제 펩티드는 추가로 순환기 쇽, 허혈, 출혈성 쇽, 염증 질환 및 관련 질환, 적응증, 병증 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. MC4-R 길항제 펩티드는, 반대로, 체중 증가 보조에, 예컨대 악액질, 근육감소증, 소모 증후군 또는 질환 및 거식증의 치료에서 사용하기에 유용할 것으로 생각된다. 이러한 펩티드는 또한 우울증 및 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.(Wikberg et al, Nature Reviews, Drug Discovery, 7, 307, (2008); Adan et al, British J. Pharm., 149, 815-827 (2006); Nogueiras et al, J. Clin., Invest., 117(11): 3475-3488 (2007); Maaser et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1072, 123-134 (2006); Giuliani et al, British J. Pharm., 150, 595-603 (2007); Balbani, Expert Opin. Ther. Patents, 17(3), 287-297 (2007); Navarro et al, Alcohol. Clin. Exp. Res., 29(6), 949-957 (2005)). 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드는 고리형 α-MSH 유사체 펩티드, 예컨대 Ac-Nle-시클로(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ly)-NH2(서열 번호 1)(미국 특허 제5,674,839호 및 제5,576,290호 참조) 및 Ac-Nle-시클로(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ly)-OH(서열 번호 2)(미국 특허 제6,579,968호 및 제6,794,489호 참조)를 포함한다. 상기 및 다른 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드는 일반적으로 본래의 α-MSH의 중앙 테트라펩티드 서열, His6-Phe7-Arg8-Trp9(서열 번호 3), 또는 Phe7에 대한 D-Phe의 치환을 비롯하여 이의 유사체 또는 변이체를 포함한다. 1종 이상의 멜라노코르틴 수용체에 특이적인 것으로 주장되는 다른 펩티드 또는 펩티드양 화합물은 미국 특허 제5,731,408호, 제6,054,556호, 제6,350,430호, 제6,476,187호, 제6,600,015호, 제6,613,874호, 제6,693,165호, 제6,699,873호, 제6,887,846호, 제6,951,916호, 제7,008,925호 및 제7,176,279호; 미국 공개 특허 출원 제2001/0056179호, 제2002/0143141호, 제2003/0064921호, 제2003/0105024호, 제2003/0212002호, 제2004/0023859호, 제2005/0130901호, 제2005/0187164호, 제2005/0239711호, 제2006/0105951호, 제2006/0111281호, 제2006/0293223호, 제2007/0027091호, 제2007/0105759호, 제2007/0123453호, 제2007/0244054호 및 제2008/0039387호; 및 국제 특허 출원 WO 제98/27113호, WO 제99/21571호, WO 제00/05263호, WO 제99/54358호, WO 제00/35952호, WO 제00/58361호, WO 제01/30808호, WO 제01/52880호, WO 제WO 01/74844호, WO 제01/85930호, WO 제01/90140호, WO 제02/18437호, WO 제02/26774호, WO 제03/006604호, WO 제2004/099246호, WO 제2004/046166호, WO 제2005/000338호, WO 제2005/000339호, WO 제2005/000877호, WO 제2005/030797호, WO 제2005/060985호, WO 제2006/048449호, WO 제2006/048450호, WO 제2006/048451호, WO 제WO 2006/048452호, WO 제2006/097526호, WO 제2007/008684호, WO 제2007/008704호 및 WO 제2007/009894호에 기재되어 있다. 과학 문헌에서의 다양한 논문 및 다양한 특허 출원 및 등록 특허(Nozawa et al, Expert Opin. Ther. Patents 18(4): 403-427 (2008); Bednarek et al, Expert Opin. Ther. Patents 14(3): 327-336 (2004); Todorovic et al, Peptides, 26, 2026-2036 (2005); Ujjainwalla et al, Current Topics in Med. Chem., 7, 1068-1084 (2007))에 의해 입증되는 바대로, 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드에서의 강력한 과학적 및 약학적 관심에도 불구하고, 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드는 임의의 치료 적응증에 대한 약물로서 승인되지 않았다. 실제로, 진행된 과거 2상 임상 실험을 갖는 임의의 치료 적응증에 대한 임의의 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드의 보고가 없다. 약학 분야에서 사용하기 위한 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드에 대한 상당한 및 실질적인 수요가 존재한다. 이러한 배경에 대해 본 발명이 이루어졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 MC4-R 및/또는 MC3-R의 활성화를 비롯한 조절에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증의 치료, 특히 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 유용한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 구조식 (I)의 고리형 펩티드, 및 이의 모든 거울상 이성체, 입체이성체 또는 부분입체이성체, 또는 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[상기 식 중,
R1은 -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH-이고;
R2는 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택되고;
R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬-디할로, (C1-C10)알킬-트리할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 알콕시-카보닐로부터 선택되고, 단 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상은 수소가 아니고;
R5는 -OH 또는 -N(R6a)(R6b)이고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 쇄이고;
R7은 -H 또는 -C(=O)-NH2이고;
w는 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 5이고;
x는 1 내지 5이고;
y는 1 내지 5이고;
z는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 5이다].
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 것인 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
다른 양태에서, 본 발명은 R1이 -C(=O)-NH-이고, x가 2이고, y가 3인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R1이 -NH-C(=O)-이고, x가 3이고, y가 2인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은
R2가 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3이 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3이
로부터 선택되고;
w가 각각의 경우에 0 내지 5로부터 독립적으로 선택되고,
z가 각각의 경우에 1 내지 5로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R2가 H이고, R3이
로부터 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R2가 -CH2-이고, R3이 -(CH2)2-이고, R2와 R3이 함께 비치환 피롤리딘 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상이
로부터 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R4a가 4번 위치에 있고 -C≡N이며, R4b 및 R4c가 각각 H인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R4a가 4번 위치에 있고 -F이며, R4b 및 R4c가 각각 H인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 고리형 펩티드에 관한 것이다.
본 발명에 따른 펩티드는 멜라노코르틴 수용체 중 1종 이상의 리간드, 특히 MC4-R의 리간드, 보다 특히 MC4-R의 효능제(전체 및 부분 효능제 포함)이다. 본원에 사용되는 "리간드"란 용어는 활성 부위에 결합하는 펩티드 및 상기 수용체 중 임의의 1종의 1개 이상의 알로스테릭 부위에 결합하는 펩티드를 포함한다.
따라서, 특히 MC3-R 및/또는 MC4-R의 조절에 반응성인 질병, 질환 또는 병증, 특히 MC4-R의 활성화에 반응성인 질병, 질환 또는 병증의 치료를 위한 의약으로서 본 발명의 펩티드를 사용할 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 펩티드는 음식 섭취량, 체중 및/또는 체중 증가를 감소시키는 것으로 생각되고, 따라서 치료를 필요로 하는 환자에서 비만 및 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 유용한 것으로 생각된다. 환자는 인간 또는 비인간 동물, 특히 인간일 수 있다.
본 발명의 펩티드는 선행 기술의 펩티드와 비교하여 유리한 특성, 특히 증대된 효능 및/또는 증대된 선택도를 가질 수 있다. 이러한 이점은 실행시 상응하는 유용한 특성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 약학 제제로서 사용될 때, 본 발명의 펩티드를 더 낮은 1일 임상 용량으로 사용할 수 있고, 더 긴 작용 기간 및/또는 개선된 부작용 프로파일을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 펩티드를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 MC4-R 및/또는 MC3-R의 조절에 반응성인 질병, 질환 또는 병증, 예컨대 MC4-R의 활성화에 반응성인 질병, 질환 또는 병증, 특히 비만 및 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약리학적 유효량의 본 발명의 펩티드를 치료를 필요로 하는 개체, 예컨대 인간에게 투여함으로써 음식 섭취량, 체중 및/또는 체중 증가를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약리학적 유효량의 본 발명의 펩티드를 치료를 필요로 하는 개체, 예컨대 인간에게 투여함으로써 체중 감소 후 체중 재증가를 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 비만 및 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, MC4-R의 활성화에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증, 특히 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 (Ⅰ)의 펩티드의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 멜라노코르틴 수용체 매개 질환, 적응증, 병증 및 증후군, 특히 MC4-R의 조절, 예컨대 MC4-R의 활성화에 반응성인 질환, 질병, 병증 및/또는 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 펩티드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드계 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 사용하기 위한, 선택적 MC4-R 리간드인 화학식 (Ⅰ)의 펩티드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 펩티드계 멜라노코르틴 수용체 특이적 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 MC4-R에 특이적이고 MC4-R에서 부분 또는 완전 효능제인 펩티드를 제공한다. 특히, 본 발명은 MC4-R에 특이적이고 MC4-R에서 부분 효능제인 펩티드를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상당한 용량 범위에 대해 효과적인 특이적인 MC4-R 고리형 펩티드를 제공한다.
다른 양태 및 새로운 특징 및 본 발명의 적용 범위의 추가 범위는 하기 상세한 설명에서 부분적으로 기재되었고, 부분적으로 하기 설명에 따라 당업자에게 명확해지거나, 본 발명의 실행에 의해 습득할 수 있다. 본 발명의 양태를 특허청구범위에 특별히 지적된 수단 및 조합에 의해 실현하고 획득할 수 있다.
1.0 정의.
본 발명을 설명하기 전에, 특정 용어는 본원에 기재된 바대로 정의된다.
발명에 따른 펩티드에 제공된 서열에서, 아미노산 잔기는 문헌[Chapter 2400 of the Manual of Patent Examining Procedure, 8th Ed]에 기재된 이의 종래 의미를 갖는다. 따라서, "Ala"는 알라닌이고, "Asn"은 아스파라긴이고, "Asp"는 아스파르트산이고, "Arg"는 아르기닌이고, "Cys"는 시스테인이고, "Gly"는 글리신이고, "Gln"은 글루타민이고, "Glu"는 글루탐산이고, "His"는 히스티딘이고, "Ile"은 이소류신이고, "Leu"는 류신이고, "Lys"는 리신이고, "Met"는 메티오닌이고, "Phe"는 페닐알라닌이고, "Pro"는 프롤린이고, "Ser"은 세린이고, "Thr"은 트레오닌이고, "Trp"는 티립토판이고, "Tyr"은 티로신이고, "Val"은 발린이고, 기타 등등이다. "D" 이성체는 3글자 코드 또는 아미노산 명칭 전에 "D-"로 지칭되어서, 예를 들면 D-Phe가 D-페닐알라닌인 것으로 이해되어야 한다. 상기에 포함되지 않는 아미노산 잔기는 하기 정의를 갖는다:
"아실"이란 용어는 R(C=O)- 기(여기서, R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴과 같은 유기 기임)를 포함한다. 따라서, 본원에서 치환된 아실 기를 언급할 때, 상기 유기 기(R)가 치환된다는 것을 의미한다. 예로는 아세틸 기 CH3-C(=O)-를 들 수 있고, 본원에서 "Ac"라 칭한다. 알킬 또는 상기 정의된 바대로 치환된 알킬 기가 1개 이상의 카보닐 {-(C=O)-} 기를 통해 결합될 때 펩티드 또는 지방족 모이어티는 "아실화"된다. 펩티드가 가장 일반적으로 N 말단에서 아실화된다.
"알칸"이란 용어는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 포함한다. 선형 알칸 기의 예로는 메탄, 에탄, 프로판 등을 들 수 있다. 분지형 또는 치환된 알칸 기의 예로는 메틸부탄 또는 디메틸부탄, 메틸펜탄, 디메틸펜탄 또는 트리메틸펜탄 등을 들 수 있다. 일반적으로, 임의의 알킬 기가 알칸의 치환기일 수 있다.
"알켄"이란 용어는 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 포함한다. 알켄 기의 예로는 에틸렌, 프로펜 등을 들 수 있다.
"알케닐"이란 용어는 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 포함하고; 이의 예로는 에테닐, 2-프로페닐 등을 들 수 있다.
"알킬"이란 용어는 선형 또는 분지형 쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. C1 -10 알킬은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 이러한 알킬 라디칼의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
"알킨"이란 용어는 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 포함하고; 이의 예로는 에틴, 프로핀, 부틴 등을 들 수 있다.
"아릴"이란 용어는 6개 내지 12개의 고리 원자의 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소 라디칼을 포함하고, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 니트로, 아실, 시아노, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 알콕시-카보닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. "아릴"이란 용어는 또한 1개의 고리가 방향족이고 1개의 고리가 비방향족(포화 또는 부분 포화 고리 포함)인 이환식 방향족 고리 시스템을 포함한다. 이환식 방향족 고리 시스템에서, 2개 이상의 고리 탄소는 2개의 인접 고리(고리는 "축합 고리"임)에 공통이다. 아릴 기의 예로는 페닐, 비페닐, 인다닐, 나프틸, 1-나프틸 및 2-나프틸, 이들의 유도체 등을 들 수 있다.
"아르알킬"이란 용어는 RaRb 라디칼(여기서, Ra는 알킬렌(2가 알킬) 기이고, Rb는 상기 정의된 아릴 기임)을 포함한다. 아르알킬 기의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등을 들 수 있다.
"지방족"이란 용어는 탄화수소 쇄를 갖는 화합물, 예컨대 알칸, 알켄, 알킨 및 이들의 유도체 등을 포함한다.
본원에 사용되는 "아미드"란 용어는 3가 질소가 카보닐 기에 부착된 화합물, 즉 -C(=O)-NH2(즉, 1차 아미드), -C(=O)-NHRc 및 -C(=O)-NRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 유기 기를 나타냄)를 포함한다. 본원에서 치환된 아미드 기를 언급할 때, 이것은 상기 유기 기(Rc 및 Rd) 중 1개 이상이 치환된다는 것을 의미한다. 아미드의 예로는 메틸아미드, 에틸아미드, 프로필아미드 등을 들 수 있다.
"아민"이란 용어는 -NH2(즉, 아미노 기), -NHRa 및 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 유기 기를 나타냄)를 포함한다. 본원에서 치환된 아민 기를 언급할 때, 이것은 상기 유기 기(Ra 및 Rb) 중 1개 이상이 치환된다는 것을 의미한다.
"니트릴"이란 용어는 작용기 -C≡N을 포함한다.
"할로겐"(또는 "할로")이란 용어는 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 의도된다.
"알킬-할로"이란 용어는 1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 예컨대 -CH2F를 포함한다. "알킬-디할로"이란 용어는 2개의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 예컨대 -CHF2를 포함한다. "알킬-트리할로"란 용어는 3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 예컨대 -CF3을 포함한다.
"알킬티오"이란 용어 -S-알킬(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 포함한다. C1-C10 알킬티오의 비제한적인 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오 및 n-부틸티오를 들 수 있다.
"니트로"란 용어는 -NO2를 포함하도록 의도된다.
"하이드록시"란 용어는 -OH를 포함하도록 의도된다.
"알콕시"란 용어는 -O-알킬(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 포함한다. C1-C10 알콕시는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 포함한다. C1-C10 알콕시의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시 및 2-메틸-1-프로필옥시를 들 수 있다.
"아릴옥시"란 용어는 -O-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 포함한다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 -C(=O)-O-R(여기서, R은 상기 정의된 알킬임)을 포함한다. C1-C10 알콕시카보닐의 비제한적인 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시-카보닐 및 이소펜톡시카보닐을 들 수 있다.
"카복시"란 용어는 -C(=O)OH를 포함한다.
"옥소"란 용어는 =O를 포함한다.
"설폰아미드"란 용어는 아민 기에 연결된 설포닐 기, 즉 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRa 및 -S(=O)2NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 유기 기를 나타냄)를 포함한다. 본원에서 치환된 설폰아미드 기를 언급할 때, 이것은 상기 유기 기(Ra 및 Rb) 중 1개 이상이 치환된다는 것을 의미한다.
약학 조성물에서와 같이 "조성물"이란 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 및 임의의 2종 이상의 성분의 배합, 착물화 또는 응집으로부터 또는 1종 이상의 성분의 해리로부터 또는 1종 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 약학 조성물은 활성 성분 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
멜라노코르틴 수용체 "효능제"란 멜라노코르틴 수용체와 상호작용하고 멜라노코르틴 수용체의 특징인 아데닐 시클라제 활성화(이것으로 제한되지는 않음)를 비롯한 약리 반응을 개시할 수 있는 본 발명의 펩티드와 같은 화합물을 포함하는 내인성 물질, 약물 물질 또는 화합물을 의미한다.
"α-MSH"란 펩티드 Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(서열 번호 4) 및 NDP-α-MSH(이것으로 제한되지는 않음)를 포함하는 이의 유사체 및 동족체를 의미한다.
"NDP-α-MSH"란 펩티드 Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(서열 번호 5) 및 이의 유사체 및 동족체를 의미한다.
"EC50"이란 효능제에 대한 최대 가능한 반응의 50%를 생성하는, 부분 효능제를 비롯한, 효능제의 몰 농도를 의미한다. 예의 방식으로, 72 nM의 농도에서, MC4-R 세포 발현 시스템에서 cAMP 분석에서 결정되는 시험 화합물에 대한 최대 가능한 반응의 50% 생성하는 화합물은 72 nM의 EC50을 갖는다. 달리 기재되지 않은 한, EC50 결정에서 관련된 몰 농도는 리터당 나노몰(nM) 단위이다.
"Ki(nM)"란 방사성 리간드 또는 다른 경쟁자의 부재 하에 평형에서 수용체의 결합 자리의 반에 결합하는 경쟁 화합물의 몰 농도를 나타내는 평형 억제제 해리 상수를 의미한다. 일반적으로, Ki의 숫자 값은 수용체에 대한 화합물의 친화도에 역상관되어, Ki가 낮은 경우, 친화도가 높다. Ki를 Cheng 및 Prusoff의 식을 사용하여 결정할 수 있다(Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973):
Ki를 특이적 수용체(예를 들면, MC1-R, MC3-R, MC4-R 또는 MC5-R) 및 특이적 리간드(예를 들면, α-MSH 또는 NDP-α-MSH)의 면으로 표현할 수 있다.
"억제"란 공지된 기준과 비교하여 경쟁적 억제 분석에서 수용체 결합의 약화 또는 감소(%)를 의미한다. 따라서, "1 μM에서의 억제(NDP-α-MSH)"란, 예컨대 하기 기재된 분석 조건 하에 소정량의 시험되는 화합물, 예컨대 1 μM의 시험 화합물의 첨가에 의한 NDP-α-MSH의 결합의 감소(%)를 의미한다. 예의 방식으로, NDP-α-MSH의 결합을 개시하지 않는 시험 화합물은 0% 억제율을 갖고, NDP-α-MSH의 결합을 완전히 억제하는 시험 화합물은 100% 억제율을 갖는다. 통상적으로, 하기 기재된 바대로, 예컨대 I125 라벨링된 NDP-α-MSH에 의한 경쟁적 억제 시험 또는, 예컨대 Eu-NDP-α-MSH에 의한 란탄족원소 킬레이트 형광 분석에 방사선 분석을 이용한다. 그러나, 방사선 동위원소 이외의 라벨 또는 태그 시스템의 사용을 비롯하여 경쟁적 억제를 시험하는 다른 방법이 공지되어 있고, 일반적으로 경쟁적 억제를 시험하기 위해 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 본 발명에서 이용할 수 있다. 따라서, "억제"란 시험 화합물이 멜라노코르틴 수용체에 대한 α-MSH의 결합을 약화시키는지를 결정하기 위한 하나의 수단이라는 것을 볼 수 있다.
"결합 친화도"란 본원에서 Ki(nM)로 표현되는 생물학적 표적에 결합하는 화합물 또는 약물의 능력을 의미한다.
"내재 활성"이란 특이적인 멜라노코르틴 수용체 발현 세포 시스템에서 화합물에 의해 성취 가능한 최대 자극(기능 활성), 예컨대 아데닐릴 시클라제의 최대 자극을 의미한다. α-MSH 또는 NDP-α-MSH에 의해 성취되는 최대 자극은 1.0(또는 100%)의 내재 활성으로 지정되고, α-MSH 또는 NDP-α-MSH의 최대 활성의 반을 자극할 수 있는 화합물은 0.5(또는 50%)의 내재 활성을 갖는 것으로 지정된다. 본원에 기재된 분석 조건 하에 0.7(70%) 이상의 내재 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 효능제로서 분류되고, 0.1(10%) 내지 0.7(70%)의 내재 활성을 갖는 화합물은 부분 효능제로서 분류되고, 0.1(10%) 이하의 내재 활성을 갖는 화합물은 불활성 또는 내재 활성을 갖지 않는 것으로서 분류된다. 일 양태에서, 본 발명의 고리형 펩티드는 일반적으로 α-MSH 또는 NDP-α-MSH에 대해 MC4-R에서 부분 효능제로서 특징지어질 수 있다.
일반적으로, "기능 활성"이란 화합물에 의한 활성화시 멜라노코르틴 수용체, 특히 MC4-R 또는 hMC4-R과 같은 수용체 신호 전달의 측정 또는 수용체 관련 신호 전달의 변화의 측정치이다. 멜라노코르틴 수용체는 이종삼합체 G 단백질의 활성화를 통해 신호 전달을 개시한다. 일 양태에서, 멜라노코르틴 수용체는 아데닐릴 시클라제에 의해 cAMP의 생성을 촉진하는 Gαs를 통한 신호 전달한다. 따라서, 아데닐릴 시클라제의 자극의 결정, 예컨대 아데닐릴 시클라제의 최대 자극의 결정은 기능 활성의 하나의 측정치이고, 본원에 예시된 1차 측정치이다. 그러나, 본 발명 실행시 기능 활성의 대안적인 측정을 이용할 수 있고, 구체적으로 본 발명의 범위 내에 고안되고 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 일 예에서, 예컨대 Mountjoy K.G. 등의 문헌[Melanocortin receptor-medicated mobilization of intracellular free calcium in HEK293 cells. Physiol Genomics 5:11-19, 2001] 또는 Kassack M.U. 등의 문헌[Functional screening of G protein-coupled receptors by measuring intracellular calcium with a fluorescence microplate reader. Biomol Screening 7:233-246, 2002]에 개시된 방법에 의해 및 이를 이용하여 세포내 유리 칼슘을 측정할 수 있다. 또한, 예컨대 방사선 분석을 이용하여 포스파티딜이노시톨 4,5-비포스페이트로부터 이노시톨 트리포스페이트 또는 디아실글리세롤의 생성의 측정에 의해 활성화를 측정할 수 있다. 기능 활성의 또 다른 측정은, 예컨대 Nickolls S.A. 등의 문헌[Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptide and nonpeptide agonists: evidence for lignand specific conformational state. J Pharm Exper Therapeutics 313:1281-1288, 2005]에 개시된 방법을 이용하여 조절 경로의 활성화로부터 생기는 수용체 내재화이다. 기능 활성의 또 다른 측정은 Manning D.R.의 문헌[Measures of efficacy using G proteins as endpoint: differential engagement of G proteins through single receptors. Mol Pharmacol 62:451-452, 2002]에 개시된 바대로 구아노신 5'-(g-[35S]티오)-트리포스페이트를 이용하는 방사선 분석을 비롯하여 임의의 수의 수단에 의해 측정될 수 있는 G 단백질 서브유닛에서의 GTP(구아노신 트리포스파제)에 대한 GDP(구아노신 디포스페이트)의 교환과 같은 G 단백질 수용체의 활성화와 뉴클레오티드의 교환 및 교환율이다. Chen W. 등의 문헌[A colorimetric assay from measuring activation of Gs- and Gq-coupled signaling pathways. Anal Biochem 226:349-354, 1995]; Kent T.C. 등의 문헌[Development of a generic dual-reporter gene assay for screening G-protein-coupled receptors. Biomol Screening, 5:437-446, 2005]; 또는 Kotarsky K. 등의 문헌[Improved receptor gene assays used to identify ligands acting on orphan seven-transmembrane receptors. Pharmacology & Toxicology 93:249-258, 2003]에 개시된 것과 같은 G 커플링 단백질의 활성화를 개발하기 위한 다양한 유전자 기반 분석이 개발되었다. Hruby V.J. 등의 문헌[Cyclic lactam α-melanocortin analogues of Ac-Nle4-cyclo[Asp5,D-Phe7,Lys10 ] α-melanocyte-stimulating hormone-(4-10)-NH2 with bulky aromatic amono acids at position 7 shows high antagonist potency and selectivity at specific melanocortin receptors. J Med Chem 38:3454-3461, 1995]에 개시된 바와 같은 멜라노코르틴 수용체 활성화를 측정하는 데 사용하기 위해 Chen 등의 비색 분석이 채택되었다. 일반적으로, G 커플링 수용체의 활성화 및/또는 신호 전달을 측정하는 방법 및 추가로 이후 개발되거나 보고될 수 있는 방법을 비롯한 임의의 방법에 의해 기능 활성을 측정할 수 있다. 본원에 사용되는 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"란 용어는 환자가 특정한 질환, 질병 및/또는 병증을 겪으면서 발생하는, 질환, 질병 및/또는 병증의 중증도를 감소시키는 작용을 고려한다. 더욱이, 본원에 사용되는 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"란 용어는 표시된 질환, 질병 및/또는 병증의 치료학적(치유), 예방학적(방지), 조절적 및 일시적 치료를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용되는 "약리학적 유효량"("치료학적 유효량"을 포함)이란 용어는 원하는 치료학적 또는 생물학적 효과를 유도하기에 충분한 본 발명에 따른 펩티드의 양을 의미한다.
본원에 사용되는 "치료학적 유효량"이란 용어는 의사 또는 다른 임상의가 치료하는 포유동물에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끄는 본 발명의 펩티드의 양을 의미한다.
본원에 사용되는 "예방학적으로 효과적인" 또는 "예방적인"이란 용어는 환자가 특정한 질환 또는 질병을 겪기 전에 의사 또는 다른 임상의가 예방, 억제 또는 경감시키기 위해 노력하는 의학적 병증을 갖는 포유동물의 고통을 예방, 억제 또는 경감시키는 본 발명의 펩티드의 양을 의미한다.
"당뇨병"이란 용어는 문헌[the Report of Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (Diabetes Care, Vol. 24, Supp. 1, January 2001)]에 공개된 기준에 따라 진단된 인슐린 의존 당뇨병인 1형 당뇨병(여기서, 공복 혈장 포도당 수준이 데시리터당 126 밀리그램 이상이고 1차 원인은 췌장 베타 세포 파괴임), 문헌[the Report of Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus]에 공개된 기준에 따라 진단된 비인슐린 의존 당뇨병인 2형 당뇨병(여기서, 공복 혈장 포도당 수준이 데시리터당 126 밀리그램 이상이고 성인의 지연성 자가면역 당뇨병(LADA)임)을 포함한다.
"대사 증후군"이란 용어는 인슐린 저항 및 췌장 베타 세포에 의한 인슐린의 불완전한 분비를 포함하는 대사 질병, 특히 포도당 및 지질 조절 질병을 의미하고, 복부 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 포도당 불내성 또는 전혈전성 상태(prothrombitic state)와 같은 병증 및 상태를 추가로 포함할 수 있고, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항, 포도당 불내성, 고혈당증 및 고혈압과 같은 질병을 추가로 발생시킬 수 있다.
2.0 임상 적응증 및 이용.
본원에 개시된 조성물 및 방법을 의학 적응증 및 축산 또는 가축 적응증 둘 다에 사용할 수 있다. 통상적으로, 상기 방법을 인간에서 사용하지만, 또한 다른 포유동물에서 사용할 수 있다. "환자"란 용어는 포유동물 개체를 의미하기 위해 의도되고, 명세서 및 특허청구범위에서 그렇게 사용된다. 본 발명의 1차 적용은 인간 환자를 포함하지만, 본 발명을 실험실, 농장, 동물원, 야생, 애완, 스포츠 또는 다른 동물에 적용할 수 있다. 임상 적응증 및 특정한 이용은 이하를 포함한다:
2.1 비만 및 관련 대사 증후군.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드는 MC4 수용체의 리간드인 것으로 밝혀졌다. 특히, 화학식 (Ⅰ)의 펩티드는 MC4-R 기능의 조절, 보다 특히 MC4-R의 활성화에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증, 즉 에너지 항상성 및 대사 관련(예컨대, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병; 이상지질혈증; 지방간; 고콜레스테롤혈증; 고트리글리세라이드혈증; 고요산혈증; 내당능 장애; 공복 혈당 장애; 인슐린 저항 증후군; 및 대사 증후군), 음식 섭취량 관련(예컨대, 과식증; 폭식; 대식증; 및 강박성 섭취) 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증, 보다 특히 과도한 체중 및/또는 과도한 음식 섭취량을 특징으로 하는 질환, 질병 및 병증을 포함하여 MC4-R에서 효현작용(완전 또는 부분 효현작용 포함)으로부터 이익을 얻는 질환, 질병 및/또는 병증을 치료하는 데 유용한 것으로 생각된다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드는 특히 (체중 감소의 촉진, 체중 감소의 유지 및/또는 체중 증가의 예방, 예컨대 약물 유발 체중 증가 또는 금연 이후의 체중 증가에 의한) 비만 및 과체중을 비롯한 과도한 체중을 특징으로 하는 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 인슐린 저항; 내당능 장애; 2형 당뇨병; 대사 증후군; 이상지질혈증(예컨대, 고지혈증); 고혈압; 심장 질병(예를 들면, 관상동맥 심장 질환, 심근경색); 심혈관 질병; 비알콜성 지방간 질환(예컨대, 비알콜성 지방간염); 관절 질병(예컨대, 이차성 골관절염); 위식도 역류; 수면 무호흡; 죽상동맥경화증; 뇌졸중; 대혈관 및 미세혈관 질환; 지방증(예를 들면, 간에서의 지방증); 담석증; 및 담낭 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 생각된다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드는 특히 비만 및 2형 당뇨병, 더 구체적으로 비만을 치료하는 데 유용한 것으로 생각된다.
비만 및 과체중의 의학적으로 인정되는 정의가 존재하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 킬로그램 단위의 체중을 제곱미터 단위의 높이로 나눠 계산한 체질량 지수(BMI)를 측정하고, 그 결과를 정의와 비교하여 환자를 분류할 수 있다. [the Expert Panel on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults]에 의해 채택되고, 건강 전문가의 선도적인 협회에 의해 인정되는 인간에서의 BMI에 대해 추천되는 분류는 하기와 같다: 저제충 < 18.5 kg/m2, 정상 체중 18.5?24.9 kg/m2, 과체중 25?29.9 kg/m2, 비만(클래스 1) 30?34.9 kg/m2, 비만(클래스 2) 35?39.9 kg/m2, 고도 비만(클래스 3) ≥ 40 kg/m2(Practical Guide to the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The North American Association for the Study of Obesity (NAASO) and the National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) 2000). 이러한 분류의 변경을 특정한 민족 그룹 및 어린이에 대해 사용할 수 있다. 과체중 및 비만을 평가하기 위한 다른 대안은 허리 둘레를 측정하는 것이다. 민족 그룹에 기초하여 여러 제안된 분류 및 커트라인의 차이가 존재한다. 예를 들면, the International Diabetes Federation로부터의 분류에 따르면, 허리 둘레가 94 ㎝를 넘는 남성(투라니드족에 대한 커트라인) 및 허리 둘레가 80 ㎝를 넘는 여성(투라니드족에 대한 커트라인)은 과도한 복부 지방으로 인해 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및 심혈관 질환의 위험이 더 높다. 다른 분류는 추천된 커트라인이 남성의 경우 102 ㎝이고 여성의 경우 88 ㎝인 Adult Treatment Panel III로부터의 권고에 기초한다. 그러나, 화학식 (Ⅰ)의 펩티드를 또한 자가 진단된 과체중의 감소 및 생활 방식, 유전 고려사항, 유전 및/또는 다른 인자로 인해 비만이 되는 위험의 감소에 사용할 수 있다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드가, 인간을 비롯한 동물에게 투여시, 그 동물에서의 음식 섭취량, 체중 및/또는 체중 증가를 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다.
임의의 이론에 구속됨이 없이, 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드가 식욕 및/또는 포만감의 조절, 대사 속도의 증가, 지방 및/또는 탄수화물의 섭취 및/또는 이에 대한 욕구의 감소에 의해 작용하는 것으로 생각된다.
임의의 이론에 구속됨이 없이, 또한 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드가 포도당 내성의 증강 및/또는 인슐린 저항의 감소에 의해 작용하는 것으로 생각된다. 따라서, 화학식 (Ⅰ)의 펩티드가 저체중 및 정상 체중 개체 및 과체중 및 비만 개체에서의 2형 당뇨병의 치료에 또한 유용할 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 펩티드는 (ⅰ) 혈관 폐쇄증에 의한 저관류에 의해 야기되는(예를 들면, 혈전증에 의해 야기되는) 기관 또는 조직 손상, 출혈, 외상, 수술, 출혈성 쇽, 심장성 쇽, 독성 쇽 또는 패혈성 쇽의 예방 또는 (ⅲ) 수컷 및 암컷 성기능 장애, 예컨대 수컷 발기 부전 또는 암컷 성적 흥분 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 MC4-R의 조절에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 MC4-R의 활성화에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증, 특히 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료를 위한 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 MC4-R의 조절, 예컨대 MC4-R의 활성화에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증, 특히 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드의 용도를 제공한다.
본 발명의 펩티드는 유리하게는 MC1-R, MC2-R 및 MC5-R, 특히 MC1-R에 대해서보다 MC4-R 및/또는 MC3-R에 더 선택적(즉, 더 높은 친화도 및/또는 더 높은 특이성)이다. 특히, 본 발명의 펩티드는 유리하게는 임의의 MC3-R 및 MC1-R에 대해서 보다는 MC4-R에 더 선택적이다. 본 발명의 펩티드는 적합하게는 임의의 MC1-R, MC2-R, MC3-R 및 MC5-R에 대해서 보다는 MC4-R에 적어도 3 배, 특히 10 배, 보다 특히 30 배 더 선택적이다. 본 발명의 몇몇 펩티드는 7.1에 기재된 수용체 결합 분석에서 결정되는 바대로 MC1-R에서보다 MC4-R에 심지어 100 배 초과, 예컨대 심지어 약 150 배 더 선택적이다. 선택도 프로파일이 펩티드의 투여시 얻어지는 생체내 안정성 및 부작용에 영향을 미칠 수 있다는 것에 유의한다.
에너지 항상성 및 대사 관련, 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료시, MC4-R 활성화로부터 생길 수 있는 원치않는 부작용, 예컨대 성적 부작용, 예컨대 음경 발기 및 혈압 효과를 감소 또는 제거하는 것이 바람직하다.
본 발명의 펩티드는 실질적인 혈압 상승을 비롯하여 실질적인 심혈관 부작용을 일으키지 않고 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 펩티드는 음경 발기와 같은 MC4-R 활성화로부터 생기는 실질적인 원치않는 성적 효과를 일으키지 않고 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 유용한 것으로 생각된다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드가 만족스러운 약리학적 프로파일 및 유망한 생물약학 특성, 예컨대 독성 프로파일, 대사 및 약동학적 특성, 용해도 및 투과성을 보유하는 것으로 생각된다. 적절한 생물약학 특성의 결정은 당업자의 지식 내에 있는 것으로 이해된다.
3.0 특정 적응증에 대한 병용 치료.
1종 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 병용 투여에 의해 임의의 상기 질환, 적응증, 병증 또는 증후군 또는 멜라노코르틴 수용체가 매개되는 임의의 질환, 적응증, 병증 또는 증후군의 치료에 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법을 사용할 수 있다. 이러한 병용 투여는 본 발명의 펩티드 및 1종 이상의 다른 약학적 활성 화합물 둘 다를 포함하는 단일 투여 형태에 의할 수 있고, 이 단일 투여 형태는 정제, 캡슐, 스프레이, 흡입 분말, 주사용 액체 등을 포함한다. 대안적으로, 병용 투여는 하나의 투여 형태가 본 발명의 펩티드를 포함하고, 다른 투여 형태가 다른 약학적 활성 화합물을 포함하는 2가지 상이한 투여 형태의 투여에 의할 수 있다. 이러한 경우에, 투여 형태는 동일하거나 상이할 수 있다. 병용 치료를 제한하고자 함이 없이, 하기는 이용될 수 있는 특정 병용 치료를 예시한 것이다.
3.1 비만 및 관련 대사 증후군의 병용 치료.
본 발명의 1종 이상의 펩티드는 다양한 체중 및 섭식 관련 질병, 예컨대 비만 및/또는 과체중의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 약리학적 활성제(들), 특히 에너지 소비, 해당, 포도당생성, 포도당분해, 지방분해, 지방생성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 배출, 허기 및/또는 포만감 및/또는 욕구 메커니즘, 식욕/자극, 음식 섭취량 또는 위장관 운동력에 영향을 미치는 다른 항비만 약물과 병용될 수 있다. 에너지 섭취를 줄이는 약물은, 부분적으로, 체중 감소 프로그램에서 행동 치료에 부가하여 사용되는 식욕 감퇴 약물이라 칭하는 다양한 약리학적 물질을 포함한다.
일반적으로, 하기 기재된 비만 조절 물질 또는 의약의 전체 용량은, 본 발명의 1종 이상의 펩티드와 병용되어 사용될 때, 단일 또는 2?4회 분할 용량에서 0.1 내지 3,000 ㎎/일, 바람직하게는 약 1 내지 1,000 ㎎/일, 더 바람직하게는 약 1 내지 200 ㎎/일 범위일 수 있다. 그러나, 정확한 용량은 주치의에 의해 결정되고 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 1종 이상의 펩티드는 당뇨병의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 약리학적 활성제(들), 예컨대 다른 항당뇨병 약물과 병용될 수 있다.
본 발명의 1종 이상의 펩티드는 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 인슐린 저항; 내당능 장애; 2형 당뇨병; 대사 증후군; 이상지질혈증(예컨대, 고지혈증); 고혈압; 심장 질병(예를 들면, 관상동맥 심장 질환, 심근경색); 심혈관 질병; 비알콜성 지방간 질환(예컨대, 비알콜성 지방간염); 관절 질병(예컨대, 이차성 골관절염); 위식도 역류; 수면 무호흡; 죽상동맥경화증; 뇌졸중; 대혈관 및 미세혈관 질환; 지방증(예를 들면, 간에서의 지방증 ); 담석증; 및 담낭 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 약리학적 활성제(들)과 더하여 또는 대안적으로 추가로 병용될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 이러한 치료학적 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 임의로 약학적으로 허용되는 담체와 함께
- 인슐린 및 인슐린 유사체;
- 인슐린 분비촉진제, 예컨대 설포닐우레아(예를 들면, 글리피자이드) 및 식후 포도당 조절제(종종 "속효성 분비촉진제"라 칭함), 예컨대 메글리티나이드(예를 들면, 레파글리나이드 및 나테글리나이드);
- 인크레틴 작용을 개선시키는 물질, 예를 들면 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제(예를 들면, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 시타글립틴) 및 글루카곤양 펩티드-1(GLP-1) 효능제(예를 들면, 익스에나티드);
- 인슐린 증감제, 예컨대 페록시솜 증식 촉진 수용체 감마(PPARγ) 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온(예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존) 및 PPAR 알파, 감마 및 델타 활성의 임의의 조합을 갖는 물질;
- 간 포도당 균형을 조절하는 물질, 예를 들면 비구아나이드(예를 들면, 메트폴민), 프럭토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타아제 키나제 억제제 및 글루코키나제 활성제;
- 장으로부터의 포도당의 흡수를 감소/지연시키도록 설계된 물질, 예컨대 알파-글루코시다제 억제제(예를 들면, 미글리톨 및 아카보스);
- 글루카곤의 작용을 길항하거나 이의 분비를 감소시키는 물질, 예컨대 아밀린 유사체(예를 들면, 프람린타이드);
- 신장에 의한 포도당의 재흡수를 방지하는 물질, 예컨대 나트륨 의존 포도당 수송체 2(SGLT-2) 억제제(예를 들면, 다파글리플로진);
- 장기간 과혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 물질, 예컨대 알도스 리덕타제 억제제(예를 들면, 에팔레스타트 및 라니레스타트); 및 미소혈관증과 관련된 합병증을 치료하기 위해 사용되는 물질;
- 항이상지질혈증 물질, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴, 예를 들면 로수바스사틴) 및 다른 콜레스테롤 강하제; PPARa 효능제(피브레이트, 예를 들면 젬피브로질 및 페노피브레이트); 담즙산 봉쇄제(예를 들면, 콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 식물 스테롤(즉, 피토스테롤), 합성 억제제); 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질(CETP) 억제제; 회장 담즙산 운반 시스템의 억제제(IBAT 억제제); 담즙산 결합 수지; 니코틴산(니아신) 및 이의 유사체; 항산화제, 예컨대 프로부콜; 및 오메가-3 지방산;
- 혈압강하제, 예컨대 아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 베타 차단제(예를 들면, 아테놀롤), 알파 차단제(예를 들면, 독사조신) 및 혼합된 알파/베타 차단제(예를 들면, 라베탈롤); 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알파-2 효능제(예를 들면, 클로니딘); 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예를 들면, 리시노프릴), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 디하이드로피리딘(예를 들면, 니페디핀), 페닐알킬아민(예를 들면, 베라파밀) 및 벤조티아제핀(예를 들면, 딜티아젬); 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제(예를 들면, 칸데사탄); 알도스테론 수용체 길항제(예를 들면, 에플레레논); 중추성 아드레날린 약물, 예컨대 중추 알파 효능제(예를 들면, 클로니딘); 및 이뇨제(예를 들면, 푸로세마이드);
- 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 예컨대 섬유소용해의 활성제; 트롬빈 길항제; 인자 VIIa 억제제; 항응고제, 예컨대 비타민 K 길항제(예를 들면, 와파린), 헤파린 및 이의 저분자량 유사체, 인자 Xa 억제제 및 직접 트롬빈 억제제(예를 들면, 아르가트로반); 항혈소판제, 예컨대 시클로옥시게나제 억제제(예를 들면, 아스피린), 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 억제제(예를 들면, 클로피도그렐), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들면, 실로스타졸), 당단백질 IIB/IIA 억제제(예를 들면, 티로피반) 및 아데노신 재흡수 억제제(예를 들면, 디피리다몰);
- 항비만제, 예컨대 식욕 억제제(예를 들면, 에페드린), 예컨대 노르아드레날린 물질(예를 들면, 펜터민) 및 세로토닌 물질(예를 들면, 시부트라민), 췌장 리파제 억제제(예를 들면, 오를리스타트), 마이크로솜 운반 단백질(MTP) 조절제, 디아실 글리세롤아실트랜스퍼라제(DGAT) 억제제 및 칸나비노이드(CB1) 수용체 길항제(예를 들면, 리노나반트);
- 섭식 거동 조절제, 예컨대 오렉신 수용체 조절제 및 멜라닌 집중형 호르몬(MCH) 조절제;
- 글루카곤양 펩티드-1(GLP-1) 수용체 조절제;
- 신경펩티드 Y(NPY)/NPY 수용체 조절제;
- 피루베이트 탈수소효소 키나제(PDK) 조절제;
- 세로토닌 수용체 조절제;
- 렙틴/렙틴 수용체 조절제;
- 그렐린/그렐린 수용체 조절제; 또는
- 모노아민 전달 조절제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)(예를 들면, 플루오섹틴), 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제(SNRI), 삼중 모노아민 재흡수 차단제(예를 들면, 테소펜진) 및 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)(예를 들면, 톨록사톤 및 아미플라민),
또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드럭으로부터 선택된 상기 물질 중 1종 이상의 동시, 순차 또는 분리 투여에 의한, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 약리학적 유효량의 본 발명에 따른 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 병용 치료를 제공한다.
본 발명의 부가의 추가 양태에 따르면, 초저칼로리 식이(VLCD) 또는 저칼로리 식이(LCD)의 동시, 순차 또는 분리 투여에 의한, 임의로 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약리학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 병용 치료를 제공한다.
4.0 제조 방법.
일반적으로, 본 발명의 펩티드를 고상 합성에 의해 합성하고 당해 분야에 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다. 다양한 수지 및 시약을 사용하는 임의의 여러 널리 공지된 절차를 이용하여 본 발명의 펩티드를 제조할 수 있다.
아미노산 간의 펩티드 결합의 형성을 위한 공지된 종래 절차에 의해 본 발명의 고리형 펩티드를 용이하게 합성할 수 있다. 이러한 종래 절차는, 예를 들면 카복실 기 및 보호된 다른 반응성 기를 갖는 아미노산 또는 이의 잔기의 유리 알파 아미노 기와 아미노 기 또는 보호된 다른 반응성 기를 갖는 다른 아미노산 또는 이의 잔기의 유리 1차 카복실 기 사이의 축합을 허용하는 임의의 용액 상 절차를 포함한다. 바람직한 종래 절차에서, 본 발명의 고리형 펩티드를 고상 합성에 의해 합성하고 당해 분야에 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다. 다양한 수지 및 시약을 사용하는 임의의 여러 널리 공지된 절차를 이용하여 본 발명의 펩티드를 제조할 수 있다.
원하는 서열의 각각의 아미노산이 한꺼번에 연속하여 다른 아미노산 또는 이의 잔기에 의해 첨가되는 절차 또는 원하는 아미노산 서열을 갖는 펩티드 단편이 우선 통상적으로 합성되고 이후 원하는 펩티드를 제공하기 위해 축합되는 절차에 의해 고리형 펩티드를 합성하는 공정을 수행할 수 있다. 이후, 생성된 펩티드를 고리화하여 본 발명의 고리형 펩티드를 생성할 수 있다.
고상 펩티드 합성 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있고 실행된다. 이러한 방법에서, 원하는 아미노산 잔기를 고상 방법의 일반적인 원칙에 따라 성장하는 펩티드 사슬에 한꺼번에 연속하여 도입함으로써 본 발명의 펩티드의 합성을 수행할 수 있다. 문헌[Merrifield, R.B., Solid phase synthesis (Nobel lecture). Angew Chem 24:799-810 (1985); Barany et al., The peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gros, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Pres 1-284 (1980)]을 비롯한 다양한 참조문헌에 이 방법이 개시되어 있다.
펩티드의 화학 합성에서, 다양한 아미노산 잔기의 반응성 측쇄 기를 적합한 보호기로 보호하여, 보호기가 제거될 때까지 그 자리에서 화학 반응이 일어나는 것을 막는다. 또한, 아미노산 잔기 또는 단편의 알파 아미노 기의 보호가 흔하지만, 그 전체가 카복실 기에서 반응한 후, 알파 아미노 보호기를 선택적 제거하여 후속적인 반응이 그 자리에서 일어나게 한다. 고상 합성 방법 및 용액 상 합성 방법에서 특정한 보호기가 개시되어 있고 공지되어 있다.
우레탄형 보호기, 예컨대 벤질옥시카보닐(Z) 및 치환 벤질옥시카보닐, 예컨대 p-클로로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, p-비페닐-이소프로폭시카보닐, 9-플루오르에닐메톡시카보닐(Fmoc) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz) 및 지방족 우레탄형 보호기, 예컨대 t-부틸옥시카보닐(Boc), 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 알릴옥시카보닐(Alloc)을 비롯한 적합한 보호기에 의해 알파 아미노 기를 보호할 수 있다. 알파 아미노 보호에 Fmoc가 바람직하다.
적합한 보호기, 예컨대 니트로, p-톨루엔설포닐(To), Z, 펜타메틸크로만설포닐(Pmc), 아다만틸옥시카보닐, 펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐(Pbf) 및 Boc에 의해 구아니디노 기를 보호할 수 있다. Arg에 Pbf 및 Pmc가 바람직한 보호기이다.
제조업자에 의해 제공된 프로그래밍 모듈을 사용하는, 예컨대 Symphony Multiplex Peptide Synthesizer (Rainin Instrument Company/Protein Technologies Inc) 자동화 펩티드 합성장치에 의해 고상 합성을 이용하여 제조업자의 매뉴얼에 기재된 프로토콜에 따라 본원에 기재된 본 발명의 펩티드를 제조한다.
보호된 알파 아미노산을 적합한 수지에 커플링하여 펩티드의 C 말단 끝으로부터 고상 합성을 시작한다. 4-(2',4'-디메톡실페닐-아미노메틸-펜옥시(Rink 아미드) 수지, 4-(2',4'-디메톡실페닐-아미노메틸)-펜옥시아세트아미노-노르류실-MBHA 수지, 아미노-크산텐-3-일옥시-메리피엘 수지(Sieber 아미드) 수지에의 아미드 결합에 의해 또는 p-벤질옥시벤질 알콜(Wang) 수지, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지에의 에스테르 결합에 의해 알파 아미노 보호된 아미노산을 부착함으로써 또는 당해 분야에 널리 공지된 다른 수단에 의해 이 출발 물질을 제조한다. Fmoc-Linker-BHA 수지 지지체는 상업적으로 구입 가능하고 실행 가능할 때 일반적으로 사용한다. 아미노산을 연속적으로 첨가하기에 필요한 바대로 반복적 사이클을 통해 수지를 수행한다. 염기성 조건 하에 알파 아미노 Fmoc 보호기를 제거한다. N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중의 피페리딘, 피페라진, 디에틸아민 또는 모르폴린(20?40% v/v)을 이러한 목적을 위해 사용할 수 있다.
알파 아미노 보호기의 제거 후, 중간체, 보호된 펩티드 수지를 얻기 위해 원하는 방식으로 단계별로 후속적인 보호된 아미노산을 커플링한다. 펩티드의 고상 합성에서 아미노산의 커플링에 사용된 활성화 시약은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 펩티드를 합성한 후, 원하는 경우, 펩티드의 추가의 유도체화를 위해 당해 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 직각으로 보호된 측쇄 보호기를 제거할 수 있다.
통상적으로, 적절한 바대로 직각의 보호기를 사용한다. 예를 들면, 본 발명의 펩티드는 아미노 기 함유 측쇄를 갖는 다수의 아미노산을 포함한다. 일 양태에서, 측쇄를 통해 락탐 브릿지를 형성하는 아미노산을 갖는 알릴-Alloc 보호 반응식을 사용하고, 상이한 반응성 조건 하에 분해 가능한 직각의 보호기는 아미노 기 함유 측쇄를 갖는 다른 아미노산에 사용한다. 따라서, 예를 들면 Fmoc-Orn(Alloc)-OH 및 Fmoc-Glu(OAll)-OH 아미노산(Glu(OAll)는 글루탐산 5-알릴 에스테르임)을 고리화시 락탐 브릿지를 형성하는 위치에 사용할 수 있지만, 아미노 기 함유 측쇄를 갖는 다른 아미노산은, 예컨대 Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Pbf)-OH, Fmoc-Dab(Pbf)-OH 등을 갖는 상이한 및 직각의 보호기를 갖는다. 다른 보호기를 유사하게 사용할 수 있고; 예의 방식으로 제한함이 없이, 고리화시 락탐 브릿지를 형성하는 측쇄를 갖는 Mtt/OPp(4-메틸트리틸/2-페닐이소프로필)를 사용할 수 있고, 직각의 보호기가 Mtt/OPp의 분해에 적합한 조건을 이용하여 분해 가능하지 않은 다른 위치에 사용된다.
고상 합성 동안 또는 수지로부터 제거 후 펩티드 내의 반응성 기를 선택적으로 수식할 수 있다. 예를 들면, 펩티드는 수지 상에서 아세틸화와 같은 N 말단 수식을 얻기 위해 수식될 수 있거나, 분해 시약을 사용하여 수지로부터 제거한 후 수식될 수 있다. 유사하게, 아미노산의 측쇄의 수식 방법은 펩티드 합성의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 펩티드에 바람직한 특징에 의해 펩티드에 존재하는 반응성 기에 이루어지는 수식의 선택을 부분적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 펩티드에서, 일 양태에서 N-아세틸 기의 도입에 의해 N 말단 기를 수식한다. 일 양태에서, N-말단에서의 보호기의 제거 후, 수지 결합 펩티드를 아스피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에 DMF 중의 아세트산 무수물과 반응시키는 방법을 이용한다. 용액 상 아세틸화를 비롯한 N 말단 아세틸화의 다른 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 사용할 수 있다.
펩티드는, 일 양태에서, 펩티드 수지로부터의 분해 전에 고리화될 수 있다. 반응성 측쇄 모이어티를 통한 고리화의 경우, 원하는 측쇄를 탈보호하고, 펩티드를 적합한 용매 중에 현탁시키고 고리형 커플링제를 첨가한다. 적합한 용매로는, 예를 들면 DMF, 디클로로메탄(DCM) 또는 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 들 수 있다. 적합한 고리형 커플링 시약으로는, 예를 들면 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸로늄 테트라플루오로보레이트(TATU), 2-(2-옥소-1(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU) 또는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드/1-하이드록시벤조트리아졸(DCCI/HOBt)을 들 수 있다. 커플링은 통상적으로 N,N-디이소프로필에틸아민(디PEA), sym-콜리딘 또는 N-메틸모르폴린(NMM)과 같은 적합한 염기의 사용에 의해 개시된다.
이후, DCM 중의 에틸아민과 같은 임의의 적합한 시약 또는 트리플루오로아세트산(TFA), 트리-이소프로필실란(TIS), 디메톡시벤젠(DMB), 물 등과 같은 다양한 물질의 조합을 사용하여 고상으로부터 고리화된 펩티드를 분해할 수 있다. 생성된 미정제 펩티드를 건조시키고 남은 아미노산 측쇄 보호기를, 가능하다면, 물, TIS, 2-머캅토프에탄(ME) 및/또는 1,2-에탄디티올(EDT)의 존재 하에 TFA와 같은 임의의 적합한 시약을 사용하여 분해한다. 차가운 에테르를 첨가하여 최종 생성물을 침전시키고 여과로 수집한다. 최종 정제는 C18 칼럼과 같은 적합한 칼럼을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의하거나, 펩티드의 크기 또는 전하에 기초한 방법과 같은 분리 또는 정제의 다른 방법을 또한 이용할 수 있다. 일단 정제된 경우, 펩티드를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 아미노산 분석, 질량 분광법 등과 같은 임의의 여러 방법에 의해 규정할 수 있다.
C 말단 치환된 아미드 유도체 또는 N-알킬 기를 갖는 본 발명의 펩티드의 경우, 보호된 알파 아미노산을 적합한 수지에 커플링하여 펩티드의 C-말단 끝으로부터 시작된 고상 합성에 의해 합성을 진행할 수 있다. 고상에서 치환된 아미드 유도체를 제조하는 이 방법은 당해 분야에 기재되어 있다. 예를 들면, 문헌[Barn D.R. et al., Synthesis of an array of amides by aluminum chloride assisted cleavage on resin bound esters. Tetrahedron Letters, 37:3213-3216 (1996); DeGrado W.F. and Kaiser E.T., Solid-phase synthesis of protected peptides on a polymer bound oxime: Preparation of segments comprising the sequences of a cytotoxic 26-peptide analogue. J. Org. Chem., 47:3258-3261 (1982)]을 참조한다. 널리 공지된 수단에 의해 p-벤질옥시벤질 알콜(Wang) 수지에의 에스테르 결합 또는 4-(2',4'-디메톡실페닐-아미노메틸-펜옥시(Rink 아미드) 수지에의 아미드 결합에 의해 알파 아미노 보호된 아미노산을 부착함으로써 이 출발 물질을 제조한다. 아미노산의 원하는 서열을 갖는 펩티드 사슬을 성장시킨다. 분해 전, 펩티드를 고상에서 고리화한다. p-벤질옥시벤질 알콜(Wang) 수지를 사용하는 펩티드를 DCM 중의 염화알루미늄에 의해 수지로부터 분해할 수 있고, Rink 아미드 수지를 사용하는 펩티드를 TFA, TIS 및 물의 혼합물에 의해 분해할 수 있다.
합성을 고상 Fmoc 화학을 참조하여 주로 기재하였지만, 본 발명의 고리형 펩티드를 제조하기 위해, 예의 방식으로 및 제한함이 없이, Boc 화학, 용액 화학 및 다른 화학 및 합성 방법을 이용하는 방법과 같은 다른 화학 및 합성 방법을 이용할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
5.1 본 발명의 고리형 펩티드의 염 형태.
구체적인 화학식 또는 화학 명칭을 비롯하여 본 발명에 따른 펩티드에 대한 본원에 사용되는 모든 언급은 이의 모든 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형, 프로드럭, 대사물질, 입체이성체 및 호변 이성체를 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 고리형 펩티드는 임의의 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 약학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다("Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", P. H. Stahl, P. G. Wermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002). 무기 염기로부터 유도된 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 들 수 있다. 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염으로는 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민, 예컨대 천연 치환 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 들 수 있다. 본 발명의 고리형 펩티드가 염기성일 때, 산 부가 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 카복실산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 본 발명의 펩티드의 산 부가 염을 과량의 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산(TFA), 시트르산, 타르타르산, 말레산, 숙신산 또는 메탄설폰산과 같은 산 및 펩티드에 적합한 용매 중에 제조한다. 아세테이트, 암모늄 아세테이트 및 TFA 산 염 형태가 특히 유용하다.
본 발명의 펩티드가 산 모이어티를 포함할 때, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 또는 칼륨 염 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 금속 염을 포함할 수 있다. 또한, 특정한 화학식 (Ⅰ)의 펩티드가 용매화 형태, 예컨대 유리 펩티드의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물 및 비용매화 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물 및 에탄올과 같은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 착물을 설명하기 위해 본원에서 사용된다. "수화물"이란 용어는 상기 용매가 물일 때 사용한다. 상이한 다형의 혼합물을 비롯하여 모든 다형은 청구된 펩티드의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
5.2 약학 조성물.
본 발명은 1종 이상의 본 발명의 고리형 펩티드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화될 때, 본 발명의 화합물은 전체 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 99.5%, 예컨대 0.5 내지 95%의 농도로 약학 조성물 중에 존재할 수 있다. 담체의 선택은 당업자의 지식 내에 있고, 예를 들면 투여 방식, 투여 형태 및 활성 화합물의 물리적 특성, 예컨대 용해도 및 안정성에 따라 달라진다. 본원에 사용되는 "담체"란 용어는 치료학적 불활성 성분에 관한 것이다. 투여 형태는 고체, 반고체 또는 액체 시스템일 수 있다. 지연된, 지속된, 펄스화된, 제어된, 표적화된 및 프로그램된 방출 제제를 비롯한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출일 수 있다.
담체는 액체 제제일 수 있고, 바람직하게는 완충, 등장, 수성 용액이다. 약학적으로 허용되는 담체는 또한 이하 기재된 희석제, 담체 등 및 첨가제, 예컨대 안정화제, 보존제, 가용화제, 완충제 등과 같은 부형제를 포함한다.
본 발명의 고리형 펩티드 조성물을 본 발명의 1종 이상의 고리형 펩티드를 원하는 바대로 부형제, 예컨대 희석제, 담체 등 및 첨가제, 예컨대 안정화제, 보존제, 가용화제, 완충제 등을 비롯한 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로 제제화하거나 배합할 수 있다. 제제 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시 프로필 셀룰로스(HPC), 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 및 시트르산나트륨을 포함할 수 있다. 주사 또는 다른 액체 투여 제제의 경우, 적어도 1종 이상의 완충 성분을 포함하는 물이 바람직하고, 안정화제, 보존제 및 가용화제를 또한 사용할 수 있다. 고체 투여 제제의 경우, 전분, 당, 셀룰로스 유도체, 지방산 등과 같은 임의의 다양한 증점, 충전, 벌킹 및 담체 첨가제를 사용할 수 있다. 국소 투여 제제의 경우, 임의의 다양한 크림, 연고, 겔, 로션 등을 사용할 수 있다. 대부분의 약학 제제의 경우, 비활성 성분은, 중량 또는 용적 기준으로 제제 중 더 많은 부분을 구성할 것이다. 약학 제제의 경우, 또한 임의의 다양한 측정 방출, 저속 방출 또는 지속 방출 제제 및 첨가제를 사용할 수 있는 것으로 고려되어, 시간 기간에 걸쳐 본 발명의 펩티드의 전달을 제공하기 위해 용량을 제제화할 수 있다.
일반적으로, 환자에게 투여되는 본 발명의 고리형 펩티드의 실제 분량은 투여 방식, 사용된 제제 및 원하는 반응에 따라 쾌 넓은 범위 사이에 변할 수 있다.
실질적인 사용시, 본 발명의 고리형 펩티드를 활성 성분으로서 종래 약학 배합 기법에 따라 약학 담체와의 혼합물로 배합할 수 있다. 담체는 경구, 비경구(예컨대, 정맥내), 요도, 질내, 비강, 협측, 설하 등과 같은 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조시, 현탁액, 엘릭시르 및 용액 등과 같은 경구 액체 제제의 경우에, 예를 들면 물, 글리콜, 오일, 알콜, 항료, 보존제, 착색제 등; 또는 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제 등과 같은 경구 고체 제제의 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 임의의 일반적인 약학 매체를 사용할 수 있다.
투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 유리한 경구 용량 단위 형태를 나타낸다. 원하는 경우, 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 정제를 코팅할 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 펩티드의 양은 유효량이 얻어지는 것이다. 다른 용량 단위 형태에서, 시트, 웨이퍼, 정제 등과 같은 설하 구성을 사용할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 포비돈, 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 희석제; 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 고구마 전분 또는 알긴산; 보존제; 착색제; 활택제, 예컨대 스테아르산 마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 포함할 수 있다. 용량 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은, 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 포함할 수 있다. 코팅으로서 또는 용량 단위의 물리적 형태를 변경하기 위해 다양한 다른 물질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 정제를 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분 이외에, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 항료를 포함할 수 있다.
경구 전달을 위해 제제화되는 경우, 펩티드가 장용 보호제에 둘러싸이고, 더 바람직하게는 정제 또는 캡슐이 위에 전송되기까지, 임의로 추가로 소장의 일부에 전송되기까지 이것이 방출되지 않도록 펩티드가 제제화되고 제조되는 것이 바람직하다. 본원에 있어서 장용 코팅 또는 물질이란 용어는 실질적으로 온전히 위를 통과하지만 위를 통과한 후 활성 약물 물질을 방출하기 위해 붕괴하는 코팅 또는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 사용될 수 있는 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-에틸셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 사용된 장용 코팅은 주로 위 바깥 부분에서 투여 형태의 분해를 촉진하고, 대략 적어도 5.5의 pH에서, 더 바람직하게는 약 6.0 내지 약 8.0의 pH에서 장용 코팅이 용해되도록 선택될 수 있다.
장용 코팅의 분해시 장에서의 흡수를 촉진하기 위해 임의의 다양한 투과 증진제를 사용할 수 있다. 일 양태에서, 투과 증진제는 부세포적 또는 세포간 수송 시스템을 증가시킬 수 있다. 이러한 투과 증진제의 대표적이고 비제한적인 예로는 칼슘 킬레이터, 담즙산 염(예컨대, 나트륨 콜레이트) 및 지방산을 들 수 있다. 몇몇 양태에서, 장 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 추가로 첨가한다. 고리형 펩티드를 또한 비경구로 투여할 수 있다. 예를 들면, 하이드록시-프로필셀룰로스와 혼합된 물 중에, 예를 들면 이러한 활성 펩티드의 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다. 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이들의 혼합물 중에 분산액을 제조할 수 있다. 이 제제는 임의로 미생물의 성장을 막기 위해 보존제를 포함할 수 있다.
주사용에 적합한 약학 형태는 무균 주사 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 그 형태는 무균이어야 하고 주사기에 의해 투여될 수 있는 정도로 유체이어야 한다. 그 형태는 제조 및 저장의 조건 하에 안정해야 하고 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 고리형 펩티드를 비강 투여에 의해 치료학적으로 투여할 수 있다. "비강 투여"란 임의의 본 발명의 고리형 펩티드의 비강내 투여의 임의의 형태를 의미한다. 펩티드는 식염수, 시트레이트 또는 다른 통상의 부형제 또는 보존제를 포함하는 용액과 같은 수용액으로 있을 수 있다. 펩티드는 또한 건조 또는 분말 제제로 있을 수 있다.
수용액으로 있는 경우, 고리형 펩티드를 식염수, 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 다른 완충제에 의해 적절하게 완충할 수 있고, 임의의 생리학적으로 허용가능한 pH, 예컨대 약 pH 4 내지 약 pH 7에 있을 수 있다. 인산염 완충 식염수, 식염수 및 아세테이트 완충제 등과 같은 완충제의 조합을 또한 사용할 수 있다. 식염수의 경우, 0.9% 식염수 용액을 사용할 수 있다. 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 등의 경우, 50 mM 용액을 사용할 수 있다. 완충제 이외에, 박테리아 및 다른 미생물 성장을 막거나 제한하기 위해 적합한 보존제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 하나의 보존제는 0.05% 벤즈알코늄 클로라이드이다.
대안적인 양태에서, 본 발명의 고리형 펩티드를 폐에 직접적으로 투여할 수 있다. 흡식 동안 환자에 의해 실행되는 본 발명의 펩티드의 계량 볼루스의 자가 투여가 가능하게 하는 장치인 계량 용량 흡입기에 의해 폐내 투여를 수행할 수 있다. 건조 분말 마이크로입자를 제조하기 위해 미세 분쇄, 분사 건조 및 신속한 동결 에어로졸 후 동결 건조(이들로 제한되지는 않음)를 비롯한 임의의 다양한 상이한 기법을 이용할 수 있다.
지속 방출 제제의 주사에 의해 본 발명의 고리형 펩티드를 치료학적으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 지속 방출 주사용 제제에서 임의의 다수의 주사용 및 생분해성 중합체를 사용할 수 있다. 대안적으로, 피하 주사를 가능하게 하는 제제를 비롯한 다른 지속 방출 제제를 사용할 수 있고, 여기서 다른 제제는 오일 중에 나노/미세구, 리포솜, 에멀션(예컨대, 유중수 에멀션), 겔, 불용성 염 또는 현탁액 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 고리형 펩티드의 농도 및 양, 사용된 물질의 지속 방출 속도 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 주사가 매일, 매주, 매달 또는 다른 기간 기준으로 필요하게 되는 제제일 수 있다.
5.3 투여 경로.
본 발명의 1종 이상의 펩티드를 포함하는 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사는 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 당해 분야에 공지된 다른 수단일 수 있다.
본 발명의 펩티드를 정제, 캡슐, 캐플릿, 현탁액, 분말, 동결건조 제제, 좌제, 점안액, 피부 패치, 경구 가용성 제제, 스프레이, 에어로졸 등(이들로 제한되지는 않음)과 같은 제제를 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 제제화할 수 있고, 완충제, 결합제, 부형제, 안정화제, 항산화제 및 당해 분야에 공지된 다른 제제와 혼합하고 제제화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 펩티드가 세포의 상피층에 걸쳐 도입되는 임의의 투여 경로를 사용할 수 있다. 따라서, 투여 수단은 점막을 통한 투여, 협측 투여, 경구 투여, 피부 투여, 흡입 투여, 비강 투여, 요도 투여, 질내 투여 등을 포함할 수 있다.
5.4 치료학적 유효량.
일반적으로, 환자에게 투여되는 본 발명의 고리형 펩티드의 실제 분량은 투여 방식, 환자(체중, 성별, 건강 상태 및 식이 포함), 사용된 제제 및 원하는 반응에 따라 쾌 넓은 범위 내에 변할 수 있다. 치료를 위한 투여는 임의의 상기 수단 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 수단에 의한, 원하는 치료 효과를 발생시키기에 충분한 양의 투여이다. 본 발명의 고리형 펩티드는 매우 활성이다. 예를 들면, 선택된 특이적 펩티드, 원하는 치료 반응, 투여 경로, 제제 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 약 0.1, 0.5, 1, 5, 50, 100, 500, 1000 또는 5000 ㎍/체중(kg)으로 (단일 용량으로서 또는 분할 1일 용량으로) 고리형 펩티드를 투여할 수 있다.
6.0 본 발명의 펩티드.
일 양태에서, 본 발명은 하기 구조식 (I)의 고리형 펩티드, 및 이의 모든 거울상 이성체, 입체이성체 또는 부분입체이성체, 또는 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[상기 식 중,
R1은 -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH-이고;
R2는 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택되고;
R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬-디할로, (C1-C10)알킬-트리할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 알콕시-카보닐로부터 선택되고, 단 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상은 수소가 아니고;
R5는 -OH 또는 -N(R6a)(R6b)이고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 쇄이고;
R7은 -H 또는 -C(=O)-NH2이고;
w는 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 5이고;
x는 1 내지 5이고;
y는 1 내지 5이고;
z는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 5이다].
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)를 갖는 화학식 (Ⅰ)의 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 것인 화학식 (Ⅰ)의 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
일 양태에서, 본 발명은 고리형 부분 내에 His-Phe-Arg-Trp로부터 유도된 중심염기 서열을 포함하고, 1번 위치의 아미노산이 Arg이고 고리형 부분 바깥에 있는 고리형 헵타펩티드를 제공한다. 임의의 이론에 구속됨이 없이, Arg 잔기는 MC1-R에서 낮은 활성에 매우 기여하는 것으로 생각된다.
추가로, 화학식 (Ⅰ)의 펩티드에서의 중심염기 서열은 치환 D-Phe를 포함한다. 임의의 이론에 구속됨이 없이, 본 발명에 따라 펩티드에서 치환 D-Phe를 사용함으로써 실질적으로 효능을 유지시키면서 내재 활성을 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다. 표 1에서 비교예 1이라 칭하는 펩티드(비치환된 D-Phe 포함)는 실시예 1?5, 9?11, 17, 26 및 27 중 하나 이상과 비교할 수 있다. 표 1이 평균 값을 포함하는 것에 유의한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4a, R4b 및 R4c 중 1개 이상이 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬-디할로, (C1-C10)알킬-트리할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 페닐, 니트로, 니트릴, 아미노 또는 하이드록시로부터 선택되고, 단 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상이 수소가 아닌 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4a, R4b 및 R4c 중 1개 이상이 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C4)알킬-할로, (C1-C4)알킬-디할로, (C1-C4)알킬-트리할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐, 니트로, 니트릴, 아미노 또는 하이드록시로부터 선택되고, 단 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상이 수소가 아닌 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4a, R4b 및 R4c 중 1개 이상이 각각 독립적으로
로부터 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4a, R4b 및 R4c 중 1개 이상이 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C4)알킬-할로, (C1-C4)알킬-디할로, (C1-C4)알킬-트리할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 니트로, 니트릴, 아미노 또는 하이드록시로부터 선택되고, 단 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상이 수소가 아닌 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4a, R4b 및 R4c 중 1개 이상이 각각 독립적으로
로부터 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4a가
로부터 선택되고, R4b 및 R4c가 각각 H인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4a가 -C≡N 또는 -F로부터 선택되고, R4b 및 R4c가 각각 H인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 특정 양태에서, R4a가 4 위치에 있고 -C≡N이며, R4b 및 R4c가 각각 H인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, R4a가 4 위치에 있고 -F이며, R4b 및 R4c가 각각 H인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
화학식 (Ⅰ) 내에 포함되는 펩티드가 입체 중심, 입체 축 등과 같은 1개 이상의 비대칭 요소를 포함하여, 화학식 (Ⅰ) 내에 포함되는 펩티드는 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (Ⅰ) 내에 포함되는 펩티드를 비롯하여 특정한 및 총칭으로 기재된 펩티드 둘 다에 대해, 거울상 이성체 및 부분입체이성체를 비롯하여 모든 키랄 또는 다른 이성체 중심에서의 모든 형태의 이성체가 본원에 포괄되는 것으로 의도된다. 본 발명의 펩티드는 각각 복수의 키랄 중심을 포함하고, 순수 에난티오머 제조에서의 본 발명의 펩티드의 사용 이외의 라세미 혼합물 또는 거울상 이성체 풍부 혼합물로서 사용할 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 펩티드를 거울상 이성체 순도가 유지되는 시약, 조건 및 방법을 이용하여 특정한 L- 또는 D-아미노산과 같은 키랄 순수 시약을 사용하여 합성하지만, 라세미 혼합물을 제조할 수 있고 이것이 고려된다. 이러한 라세미 혼합물을 널리 공지된 기법을 이용하여 임의로 분리할 수 있고 각각의 거울상 이성체를 단독으로 사용할 수 있다. 펩티드가 호변이체 형태로 존재할 수 있는 온도, 용매 및 pH의 특정 조건의 경우에 및 그러한 특정 조건 하에, 각각의 호변이체 형태는 평형으로 존재하던지 또는 주로 하나의 형태이든지 본 발명 내에 포함되는 것으로 고려된다. 따라서, 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성 또는 라세미체의 분해에 의해 광학적 활성 형태인 화학식 (Ⅰ)의 펩티드의 단일 거울상 이성체를 얻을 수 있다.
화학식 (Ⅱ) 및 화학식 (Ⅲ)의 펩티드는 화학식 (Ⅰ)의 펩티드의 특이적인 입체이성체 형태이지만, 본 발명은 화학식 (Ⅱ) 및 화학식 (Ⅲ)에 포함되는 입체이성체 형태로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 추가로 활성 약리학적 펩티드가 되기 전에 투여시 대사 과정에 의해 화학 전환을 경험하는 본 발명의 펩티드의 프로드럭을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내 화학식 (Ⅰ)의 펩티드로 용이하게 전환 가능한 본 발명의 펩티드의 기능성 유도체이다. 프로드럭은 생체내 화학식 (Ⅰ)의 활성 모 펩티드 약물을 방출하는 임의의 공유 결합 화합물이다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 종래 절차는, 예를 들면 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 프로드럭의 통상의 예는 하이드록실, 카복실 또는 아미노 작용기의 에스테르화 등에 의해 기능성 모이어티에서 생물학적 불안정 보호기를 갖는다. 따라서, 예의 방식으로 그리고 제한 없이, 프로드럭은 화학식 (Ⅰ)의 R 기(여기서, R은 -OH임)의 저급 알킬 에스테르(여기서, 저급 알킬 에스테르는 알킬 라디칼 내에 1?8개의 탄소를 포함할 수 있음) 또는 아르알킬 라디칼 내에 6?12개의 탄소를 갖는 아르알킬 에스테르와 같은 에스테르 프로드럭 형태가 이용되는 화학식 (Ⅰ)의 펩티드를 포함한다. 대체로, 프로드럭은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈수, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화되어 생체내 화학식 (Ⅰ)의 활성 모 펩티드 약물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다.
펩티드의 수명을 증가시키기 위한 화학식 (Ⅰ)의 펩티드의 특정한 변형이 이루어질 수 있다(문헌[G. Pasuta 및 F. M. Veronese (2007) "Polymer-drug conjugation, recent achievements and general strategies" Progress in Polymer Science 32(8-9): 933-961] 참조).
본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)에 도시된 1개 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 수와 상이한 원자량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 화학식 (Ⅰ)에 기재된 것과 동일한 펩티드를 포함한다. 본 발명의 펩티드에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 및 17O와 같은 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소를 들 수 있다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 펩티드 및 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 특정한 동위원소로 라벨링된 본 발명의 펩티드, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사선 동위원소가 도입된 것을 다양한 분석, 예컨대 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 사용할 수 있다. 더 무거운 동위원소에 의한 치환, 예컨대 중수소(2H)에 의한 1개 이상의 수소 원자의 치환은 몇몇 경우에 대사 안정성 증가와 같은 약리학적 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 라벨링되지 않은 시약에 동위원소로 라벨링된 시약을 치환함으로써 동위원소로 라벨링된 화학식 (Ⅰ)의 펩티드를 일반적으로 제조할 수 있다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 일 양태에서, R1은 -C(=O)-NH-이고, x는 2이고, y는 3이다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 다른 양태에서, R1은 -C(=O)-NH-이고, x는 1이고, y는 4이다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 다른 양태에서, R1은 -NH-C(=O)-이고, x는 3이고, y는 2이다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 또 다른 양태에서, R1은 -NH-C(=O)-이고, x는 4이고, y는 1이다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 특정 양태에서, R1은 -C(=O)-NH-이고, x는 2이고, y는 3이거나 또는 대안적으로 R1은 -NH-C(=O)-이고, x는 3이고, y는 2이다. 더 구체적으로, R1은 -C(=O)-NH-이고, x는 2이고, y는 3이다. 놀랍게도 그리고 예상외로, 아미드 결합이 (고리형 부분의 N 말단 말단에서) Glu의 측쇄 및 (고리형 부분의 C 말단에서) Orn의 측쇄에 의해 위치하는 락탐 브릿지를 갖는 본 발명에 따른 펩티드가 일반적으로, 아미드 결합이 Asp 및 Lys의 측쇄에 의해 존재하지만 그 외에는 동일한 펩티드와 비교하여, 특히 본원에 기재된 저밀도 hMC4-R 시스템에서 EC50에 의해 결정되는 개선된 효능을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드의 락탐 브릿지에서 아미드 결합의 위치 및 방향이 활성에 덜 중요하고 수용체와 상호작용하지 않는다는 선행 기술에서의 주장과 반대된다. 예를 들면, Bednarek MA 등의 문헌[Potent and selective peptide agonists of α-melanotropin action at human melanocortin receptor 4: their synthesis and biological evaluation in vitro. Biochem. Biophys. Res. Comm. 286:641-645 (2001)]을 참조한다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 양태에서, R2는 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택되고;
w는 각각의 경우에 0 내지 5로부터 독립적으로 선택되고;
z는 각각의 경우에 1 내지 5로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 양태에서, R2는 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택되고;
w는 각각의 경우에 0 내지 5로부터 독립적으로 선택되고;
z는 각각의 경우에 1 내지 5로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 양태에서, R2는 H이다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 양태에서, R2는 H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택된다.
임의의 이론에 구속됨이 없이, 비방향족 아미노산, 특히 비극성, 소형 지방족 아미노산, 예컨대 Pro 또는 Ala 또는 극성 비하전 또는 하전 아미노산, 예컨대 Lys, Asp, Gln 및 Asn으로 대체하는 것은 혈압 효과의 약화에 기여하는 것으로 생각된다. 따라서, 중심염기 서열에서의 His 위치를, 예를 들면 Dab, Dab(아세틸), Ser, Met(O), Met(O2), Thr, Hyp, Gln, Pro, Ala, Asn, Cit, Orn, Dap, Lys 또는 Arg, 특히 Pro, Asn 또는 Gln으로 대체할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, R2가 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3이 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3이
로부터 선택되고;
w가 각각의 경우에 0 내지 5로부터 독립적으로 선택되고;
z가 각각의 경우에 1 내지 5로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R2가 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3이 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3이
로부터 선택되고;
w가 각각의 경우에 0 내지 5로부터 독립적으로 선택되고;
z가 각각의 경우에 1 내지 5로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
본 발명의 특정 양태에서, R2가 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3이 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3이
로부터 선택되고;
w가 각각의 경우에 0 내지 5, 특히 0 내지 2, 예컨대 0으로부터 독립적으로 선택되고;
z가 각각의 경우에 1 내지 5, 특히 1 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
본 발명의 추가의 특정 양태에서, R2가 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3이 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3이
로부터 선택되고;
w가 각각의 경우에 0 내지 5, 특히 0 내지 2, 예컨대 0으로부터 독립적으로 선택되고;
z가 각각의 경우에 1 내지 5, 특히 1 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 추가의 양태에서, R2가 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고; R3이
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R2가 H이고, R3이
로부터 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, R2가 H이고, R3이
로부터 선택되는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, R2가 -CH2-이고, R3이 -(CH2)2-이고, R2과 R3이 함께 비치환 피롤리딘 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2가 -CH2-이고, R3이 -(CH2)2-이고, R2과 R3이 함께 -OH로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 펩티드를 제공한다. 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 추가의 양태에서, R5는 -NH2 또는 -OH이다.
화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드의 특정한 양태에서, R5는 -NH2이다.
상기 양태 중 하나 이상을 본 발명에 따른 펩티드의 추가의 특정한 양태를 제공하도록 조합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 양태에서,
R1이 -C(=O)-NH-이고, x가 2이고, y가 3이고;
R2가 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3이 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3이
로부터 선택되고;
w가 각각의 경우에 0 내지 5로부터 독립적으로 선택되고;
z가 각각의 경우에 1 내지 5로부터 독립적으로 선택되고;
R4a, R4b 및 R4c 중 1개 이상이 각각 독립적으로
로부터 선택되고;
R5가 -NH2 또는 -OH인 화학식 (Ⅰ), 특히 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)에 따른 펩티드를 제공한다.
본 발명의 몇몇 특이적 펩티드는 하기 중 하나 이상 또는 하기 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염이다:
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 6);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 7);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 8);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2,4-디Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 9);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3,4-디Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 10);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 11);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 12);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Tyr-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 13);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 14);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 15);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 16);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 17);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 18);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 19);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 20);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-OMe)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 21);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3,5-디F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 22);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 23);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3-Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 24);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 25);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2,4-디Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 26);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(2-NO2)-Arg-Trp-Orn-NH2(서열 번호 27);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3-NO2)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 28);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-NO2)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 29);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3,4-디OMe)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 30);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3,4-디F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 31);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3,4,5-트리F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 32);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-NH2)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 33);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(4-tBu)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 35);
Ac-Arg-시클로(Glu-Ser-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 36);
Ac-Arg-시클로(Glu-Thr-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 37);
Ac-Arg-시클로(Glu-Hyp-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 38);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 39);
Ac-Arg-시클로(Glu-Ser-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 40);
Ac-Arg-시클로(Glu-Thr-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 41);
Ac-Arg-시클로(Glu-Hyp-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 42);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 43);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 44);
Ac-Arg-시클로(Glu-Hyp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 45);
Ac-Arg-시클로(Glu-Ala-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 46);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 48);
Ac-Arg-시클로(Glu-Thr-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 49);
Ac-Arg-시클로(Glu-Ser-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 50);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 51);
Ac-Arg-시클로(Glu-Orn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 54);
Ac-Arg-시클로(Glu-Orn-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 60);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab(아세틸)-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 61);
Ac-Arg-시클로(Glu-Ser-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 63);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 64);
Ac-Arg-시클로(Glu-Hyp-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 65);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dap-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 66);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dap-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 67);
Ac-Arg-시클로(Glu-Hyp-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 69);
Ac-Arg-시클로(Glu-Ser-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 70);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 71);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 72);
Ac-Arg-시클로(Glu-Met(O2)-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 73);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 74);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 78);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(3,5-디F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 81);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 89);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 90);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 91);
Ac-Arg-시클로(Glu-Dab-D-Phe(3-OMe)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 92);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 93);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 97);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(3,4,5-트리F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 100);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(3,4,5-트리F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 102);
Ac-Arg-시클로(Glu-Arg-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 104);
Ac-Arg-시클로(Glu-Lys-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 105);
Ac-Arg-시클로(Glu-Orn-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 106)
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 107);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 111);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 112);
Ac-Arg-시클로(Glu-Glu-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 113);
Ac-Arg-시클로(Glu-Glu-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 114);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 115);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 119);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 121).
특히, 본 발명은 하기 또는 하기 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 48);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 74);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 90).
특히, 본 발명은 또한 하기 또는 하기 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 51);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 91);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 97).
특히, 본 발명은 또한 하기 또는 하기 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 44);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 72),
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 107).
본 발명의 몇몇 추가의 특이적 펩티드는 하기 또는 하기 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 75);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 76);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(3-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 77);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 79);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(3,4-디F)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 80);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(3,5-디F)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 82);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 96);
Ac-Arg-시클로(Orn-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 99);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(3,4,5-트리F)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 101);
Ac-Arg-시클로(Orn-Gln-D-Phe(3,4,5-트리F)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 103);
Ac-Arg-시클로(Orn-Pro-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 110);
Ac-Arg-시클로(Orn-Gln-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 116);
Ac-Arg-시클로(Orn-Gln-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 117);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 118);
Ac-Arg-시클로(Orn-Gln-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 120);
Ac-Arg-시클로(Orn-Asn-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Glu)-NH2(서열 번호 122).
6.1 특이적 펩티드.
각각의 펩티드에 대해 표시된 MC1-R Ki 및 MC4-R Ki 값을 하기 7.1에 기재된 [I125]-NDP-α-MSH를 사용하는 경쟁적 결합 분석에서 결정한다는 것을 제외하고는 상기 기재된 일반적인 방법에 의해 하기 구조의 펩티드를 합성한다. 아세테이트 염 형태로 제조된 실시예 43, 46 및 67의 펩티드를 제외하고 모든 펩티드를 TFA 산 염 형태로 제조한다.
본 발명의 몇몇 특이적 펩티드의 합성을 하기 기재하였다. 이 펩티드를 Symphony Multiplex Peptide Synthesizer (Rainin Instrument Company/Protein Technologies Inc) 자동화 펩티드 합성장치에 의해 고상 펩티드 합성을 이용하여 제조한다.
단계 1:
Orn
의 커플링
Sierber 수지 9-Fmoc-아미노옥산텐-3-일옥시-폴리스티렌 수지(0.39 mol/g, ChemPep Inc., 151902호)를 DMF 3×5 ㎖ 중에 10 분 동안 팽윤시켰다. 이후, Fmoc를 DMF 중에 20% 피페리딘 2×5 ㎖를 사용하여 10 분 동안 탈보호하였다. 이후, 수지를 DMF 6×5 ㎖ 중에 30 초 동안 세척하였다. DMF 중의 200 mM Fmoc-Orn(Alloc)-OH 5 ㎖ 및 DMF 중의 400 mM NMM 함유 200 mM HBTU 5 ㎖를 첨가하고 30 분 후 수지를 DMF 3×5 ㎖로 30 초 동안 세척하였다.
단계 2: 다음의 6 아미노산(
AA
)의 커플링
단계 1로부터 얻은 수지를 우선 DMF 3×5 ㎖ 중에 30 초 동안 팽윤시키고, Fmoc를 DMF 중의 20% 피페리딘 2×5 ㎖를 사용하여 10 분 동안 탈보호하고 이후 DMF 6×5 ㎖로 30 초 동안 세척하였다. DMF 중의 200 mM Fmoc-AA-OH 용액 5 ㎖ 및 400 mM NMM 함유 200 mM HBTU 5 ㎖를 첨가하고 30 분 후 수지를 DMF 3×5 ㎖로 30 초 동안 세척하였다.
각각의 아미노산(AA)에 대해 이 단계를 반복하였다.
단계 3:
아세틸화
Fmoc를 DMF 중의 20% 피페리딘 2×5 ㎖를 사용하여 10 분 동안 탈보호하고 이후 수지를 DMF 3×5 ㎖로 30 초 동안 세척하였다. 이후, 50% Ac2O/DMF 용액 5 ㎖를 첨가하고 30 분 후 펩티드 수지를 DMF 3×5 ㎖로 30 초 동안 및 DCM 6×5 ㎖로 30 초 동안 세척하였다.
단계 4: 알릴/
Alloc
탈보호
펩티드 수지(0.6 mmol)를 DCM 20 ㎖ 중의 페닐실란(Oakwood Chemical, S13600호)(20 당량)과 혼합하고 질소로 5 분 동안 버블링하였다.
테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(Strem Chemicals, Inc., 46-2150호)(0.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 질소로 1 시간 동안 교반하였다. 절차를 새로운 시약으로 1 시간 동안 1 회 및 30 분 동안 추가 회 반복하였다. 이후, 처리된 펩티드 수지를 DCM×3 및 DMF×3으로 세척하였다.
단계 5: 락탐 형성
락탐 고리를 DMF 20 ㎖ 중의 TBTU(2 당량) 및 에틸디이소프로필아민(DIEA)(4 당량)을 사용하여 1 시간 동안 펩티드 수지 상에 형성하였다. 양성 Kaiser Ninhydrin 시험이 관찰되는 경우 제2 커플링이 필요할 수 있다.
단계 6: 펩티드 분해
펩티드 수지(0.6 mmol)를 DMF 중의 5% 나트륨 디에틸디티오-카바메이트 트리하이드레이트(NaCS2NEt2, Aldrich, 228680호) 20 ㎖와 20 분 동안 혼합하고 이후 DMF×3, DCM×3 및 디에틸 에테르×2로 세척하였다.
이후, 수지(0.6 mmol)를 TFA/TIS/H2O(90: 5.0: 5.0 v/v/v) 25 ㎖ 중에 2.5 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하였다. 여액을 용적 약 10 ㎖로 농축하고 차가운 디에틸 에테르(약 0℃로 예비 냉각) 약 140 ㎖를 첨가하였다.
혼합물을 와류시키고, 이후 냉장고(약 -4℃)에 1 시간 동안 정치시키고, 2800 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고, 에테르 층을 따랐다.
펩티드를 차가운 디에틸 에테르(약 0℃로 예비 냉각) 90 ㎖로 세척하고, 와류시키고, 2800 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고, 에테르 층을 따랐다.
생성된 고형분을 50% AcOH/H2O 중에 용해시키고 실온에서 밤새 저장하였다.
미정제 펩티드 용액을 농축시켜 HPLC 정제용 고형분 미정제 펩티드를 얻었다.
HPLC 정제 후, 펩티드 TFA 염을 이온 교환(×100 당량)을 이용하여 펩티드 아세테이트 염으로 전환시켰다. 사용된 음이온 교환 수지는 Dowex SBR LC NG, OH-form(Supelco, 카탈로그 14036-U호)이었다.
실시예
46:
Ac
-
Arg
-
시클로
(
Glu
-
Gln
-D-
Phe
(4-
CN
)-
Arg
-
Trp
-
Orn
)-
NH
2
(서열 번호 51)
상기 기재된 절차가 표제 펩티드의 제조에 따랐다.
단계 2에서 첨가된 아미노산은, 커플링된 순서로, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-D-Phe(4-CN)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OAll)-OH 및 Fmoc-Arg(Pbf)-OH이었다.
0.1% TFA 함유 10% MeOH/H2O(용매 A) 및 0.1% TFA 함유 90% MeOH/H2O(용매 B)를 사용하여 HPLC(칼럼: Atlantis dC18 OBDTM 19×100 mm(5μ, Waters part 186001367호)에 의해 생성된 펩티드를 정제하였다. 5 분 동안 0%?5%의 용매 B 및 30 분 동안 5%?35%의 용매 B의 농도구배를 사용하였다.
펩티드 수율은 10%이었다.
실시예
67:
Ac
-
Arg
-
시클로
(
Glu
-
Pro
-D-
Phe
(4-F)-
Arg
-
Trp
-
Orn
)-
NH
2
(서열 번호 72)
DMF 중의 5% 나트륨 디에틸디티오-카바메이트 트리하이드레이트 15 ㎖, TFA/TIS/H2O 16 ㎖ 및 디에틸 에테르 90 ㎖ + 60 ㎖를 단계 6에서 사용한다는 점을 제외하고는 상기 기재된 절차가 표제 펩티드의 제조에 따랐다. 더욱이, 여액을 5 ㎖로 농축하였다.
단계 2에서 첨가된 아미노산은, 커플링된 순서로, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-D-Phe(4-F)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(OAll)-OH 및 Fmoc-Arg(Pbf)-OH이었다.
0.1% TFA 함유 10% MeOH/H2O(용매 A) 및 0.1% TFA 함유 90% MeOH/H2O(용매 B)를 사용하여 HPLC(칼럼: Atlantis dC18 OBDTM 19×100 mm(5μ, Waters part 186001367호)에 의해 생성된 펩티드를 정제하였다. 5 분 동안 5%?10%의 용매 B 및 30 분 동안 10%?40%의 용매 B의 농도구배를 사용하였다.
펩티드 수율은 16%이었다.
7.0 본 발명의 펩티드의 평가에서 이용된 시험 및 분석.
본 발명의 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드를 다양한 분석 시스템 및 동물 모델에 의해 시험하여 결합, 기능 상태 및 효율을 결정할 수 있다.
7.1 [
I
125
]-
NDP
-α-
MSH
를 사용하는 경쟁적 억제 분석.
재조합 hMC4-R, hMC3-R 또는 hMC5-R을 발현하는 HEK-293 세포 및 B-16 마우스 흑색종 세포(내인성 MC1-R 함유)로부터 제조된 막 세포분쇄액을 사용하여 본 발명에 따른 예시된 펩티드에 대해 경쟁적 억제 결합 분석을 수행하였다. 몇몇 경우에, 재조합 hMC1-R을 발현하는 HEK-293 세포를 사용하였다. 0.5% 소 혈청 알부민(V 분획)으로 예비 코팅된 96 웰 GF/B Millipore 멀티스크린 여과 플레이트(MAFB NOB10)에서 분석을 수행하였다. 막 세포분쇄액을 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 0.3 mM 1,10-페난트롤린 및 0.2% 소 혈청 알부민을 갖는 25 mM HEPES 완충제(pH 7.5)를 포함하는 완충제 중에 (hMC4-R에 대해) 0.2 nM, (MC3-R 및 MC5-R에 대해) 0.4 nM 또는 (마우스 B16 MC1-R 또는 hMC1-R에 대해) 0.1 nM [I125]-NDP-α-MSH(Perkin Elmer) 및 증가하는 농도의 본 발명의 시험 펩티드와 항온처리하였다. 37℃에서 60 분 동안 항온처리한 후, 분석 혼합물을 여과하고 막을 얼음 냉각 완충제로 3 회 세척하였다. 필터를 건조시키고 결합 방사능에 대해 감마 카운터에서 계수하였다. 1 μM NDP-α-MSH의 존재 하에 [I125]-NDP-α-MSH의 결합의 억제에 의해 비특이적 결합을 측정하였다. 최대 특이적 결합(100%)을 1 μM NDP-α-MSH의 부재 및 존재 하에 세포막에 결합된 방사능(cpm) 차이로 정의하였다. [I125]-NDP-α-MSH 결합의 억제율(%)을 결정하기 위해 100% 특이적 결합에 대해 시험 펩티드의 존재 하에 얻은 방사능(cpm)을 정규화하였다. 각각의 분석을 3 회 수행하고 실제 평균 값을 기재하였고, 결과는 0%로서 보고된 0% 미만이었다. 본 발명의 시험 펩티드에 대한 Ki 값을 Graph-Pad Prism？ 곡선-핏팅 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 이 분석으로부터의 결과가 본원에 존재한다(6.1 참조). 몇몇 펩티드의 경우, 2개 이상의 값의 평균 값이 존재한다.
7.2
효능제
활성의 분석.
MC4-R을 발현하는 HEK-293 세포에서 기능성 반응을 이끄는 본 발명의 펩티드의 능력의 측정으로서 세포내 cAMP의 축적을 조사하였다. 효소 비함유 세포 해리 완충제 중에 항온처리하여 배양 플레이트로부터 재조합 hMC4-R을 발현하는 포화상태의 HEK-293 세포를 탈착하였다. 10 mM HEPES(pH 7.5), 1 mM MgCl2, 1 mM 글루타민, 0.5% 알부민 및 0.3 mM 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(IBMX), 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 Earle 균형 염 용액 중에 분산된 세포를 현탁시켰다. 세포를 웰당 0.5×105개 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하고 10 분 동안 예비 항온처리하였다. 세포를 200 ㎕의 전체 분석 용적으로 0.05?5000 nM의 농도 범위에서 DMSO(1%의 최종 DMSO 농도) 중에 용해된 본 발명의 펩티드에 37℃에서 15 분 동안 노출시켰다. 기준 효능제로서 NDP-α-MSH를 사용하였다. 크립테이트 라벨링된 항-cAMP 및 d2 라벨링된 cAMP를 사용하는 Cisbio Bioassays로부터의 HTRF？ cAMP 세포 기반 분석 시스템에 의해 cAMP 수준을 결정하고, 665 및 620 nM에서 Perkin-Elmer Victor 플레이트 리터에서 플레이트를 판독하였다. Graph-Pad Prism？ 소프트웨어로 비선형 회귀 분석에 의해 데이터 분석을 수행하였다. 본 발명의 시험 펩티드의 최대 효율을 본원에서 있어서 완전 효능제 벤치마크로서 사용되는 기준 멜라노코르틴 효능제 NDP-α-MSH에 의해 성취되는 효율과 비교하였다.
7.3 고밀도 및 저밀도
hMC4
-R 기능성 분석.
인간 MC4-R로 감염된 HEK293 세포주(Palatin Technologies, US, 미시간 대학이 라이센스를 가짐)를 사용하였다. 인간 MC4-R을 T-REx™ System, Invitrogen에 의해 HEK293으로 도입하였다. T-REx™ System은 이. 콜라이 Tn10 코딩된 테트라사이클린(Tet) 내성 오페론으로부터의 조절 성분을 사용하는 테트라사이클린 조절 포유동물 발현 시스템을 이용하였다. T-REx™ System을 이용하여, 관심 있는 유전자, 인간 MC4-R 유전자의 발현을 테트라사이클린 또는 독시사이클린의 부재 하에 억제하고 테트라사이클린 또는 독시사이클린의 존재 하에 유도하였다(T-REx™ System 참조, Invitrogen이 공개).
HEK293-T-REx-MC4-R 세포를 L-글루타민(Gibco 25030), 10% 소 태아 혈청(FBS), 200 ㎍/㎖ Zeocin(Invitrogen 46-0072) 및 6 ㎍/㎖ Blasticidin(Invitrogen 46-1120)이 보충된 DMEM(Gibco 11965) 중에 5% CO2 및 95% 습도에서 37℃에서 배양하였다. 75% 포화상태의 세포의 T-150 플라스크를 2가지 농도의 독시사이클린(저밀도 hMC4-R 시스템을 제공하기 위한 0.1 ng/㎖ 및 고밀도 hMC4-R 시스템을 제공하기 위한 10 ng/㎖)과 5% CO2에서 37℃에서 16?18 시간 동안 항온처리하여 MC4-R 발현을 유도하였다. 분석일에, 세포를 PBS(Gibco 14190)로 세척하고 세포 해리 완충제(Gibco 13150-016)를 사용하여 수확하고 이후 원심분리하고 행크 균형 염 용액(+Ca, +Mg)(Gibco 14025), 10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES)(pH 7.4)(Sigma H0887), 1 mM L-글루타민(Gibco 25030), 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma A3311) 및 0.3 mM 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(IBMX) 중에 재현탁시켰다. 이후, 세포를 계수하고 용적을 ㎖당 2.5×105개 세포로 조정하였다.
이후, 세포를 198 ㎕(약 5×104) 세포/웰로 96웰 플레이트(BD 353916)에 분산하고 37℃에서 10 분 동안 항온처리하였다. 시험하고자 하는 화합물을 DMSO로 1 mM의 최종 농도로 희석하였다. 연속 희석액을 폴리프로필렌 제거 가능한 12 웰 라이브러리 튜브 스트립(VWR 카탈로그 83009-682호)에서 제조하였다. 1 mM 화합물 스톡 120 ㎕를 플레이트에서 제2 칼럼에 피펫팅하였다. Janus 액체 핸들러를 사용하여 화합물을 전체 9가지 농도(10-5 내지 10-13 M의 최종 분석 농도를 나타냄)로 1:10(25 ㎕ 화합물 + 225 ㎕ DMSO) 연속 희석시켰다.
Janus 로봇 시스템을 사용하여 표준품, [Nle4 , D-Phe7]-알파-멜라닌 세포 자극 호르몬(NDP-α-MSH) 또는 화합물 2 ㎕를 96웰 플레이트에 첨가하였다. 모든 분석 샘플을 2 회 수행하였다(즉, 각각의 샘플은 각각 2개의 낮은 dox 및 2개의 높은 dox 플레이트에 있었다). 플레이트를 온화하게 진탕시키고 37℃에서 15 분 동안 항온처리하였다. 웰당 용리 완충제 15 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고 플레이트를 실온에서 30 분 동안 진탕시켰다.
MC4-R의 효능제 자극은 아데닐레이트 시클라제를 활성화시켰고, 이것은 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 3',5'-사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 형성을 촉매하는 효소이다. 따라서, MC4-R의 효능제 자극은 cAMP의 수준을 증가시켰다. cAMP 다이내믹 2 HTRF 키트(CisBio 카탈로그 62AM4PEC호; CisBio가 공개한 매뉴얼 참조)로 cAMP-수준을 측정하였다. 플레이트 대조군(0%에 대해 1% DMSO, 100%에 대해 400 nM NDP-α-MSH) 및 712 nM 내지 0.04 nM cAMP 범위의 보정 곡선(실질적으로 CisBio HTRF 키트에 기재됨)에 대해 cAMP 수준을 정규화하였다. 플레이트를 진탕기에서 실온에서 1 시간 동안 항온처리하고 665 및 620 nm에서 Perkin-Elmer Victor 플레이트 리더에서 판독하였다. 이후, CisBio HTRF 키트에 기재된 바대로 형광 비를 계산하고, 계산된 cAMP 농도에 기초하여, 가변적인 기울기 용량 반응 곡선을 이용하여 cAMP 농도에 대한 형광(%) 값의 변화를 플로팅하기 위해 Prism 소프트웨어 사용하여 EC50 값 및 활성화(%)를 결정하였다. 이 분석으로부터의 결과가 본원에 존재한다(8.0 참조).
7.4 음식 섭취량 및 체중 변화.
피하 주사 경로에 의해 투여되는 선택된 펩티드에 대해 음식 섭취량 및 체중의 변화를 평가하였다. Hilltop Lab Animals, Inc.(Scottdale, PA)로부터 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 얻었다. 동물을 종래 폴리스티렌 행잉 케이지에 개별적으로 감금하고 조절된 12 시간 온/오프 광 사이클에서 유지시켰다. 물 및 펠렛화된 음식(ProLab RMH 2500, W.F. Fisher & Son Inc.)을 임의로 제공하였다. 랫트에 피하로 비히클(3.2% 만니톨/50mM 트리 완충제) 또는 선택된 펩티드(1.0 ㎎/kg)를 투여하였다. 투약 후 4 및 24 시간 기간 동안의 음식 섭취량의 변화 및 투약 후 24 시간 기간 동안의 체중의 변화를 결정하였다. 투약 후 48 시간 및 72 시간 기간 동안의 체중 및 음식 섭취량의 변화를 또한 측정하여 다시 기준 수준(나타내지 않음)으로의 체중 및 음식 섭취량 효과의 변화의 반전을 결정하였다.
동시 수행된 실시예 43, 46 및 67의 피하로의 1.0 ㎎/kg 및 상응하는 비히클 대조군에 의한 연구로부터의 음식 섭취량(FI, 0?4 시간 및 0?24 시간) 및 체중(BW, 0?24 시간) 결과를 평균±SEM(n=8-10)으로 표현하여 하기 표 2에 나타냈다.
7.5 음경 발기의 유도.
수컷 랫트에서의 음경 발기(PE)를 유도하는 본 발명의 펩티드의 능력을 선택된 펩티드로 평가하였다. 체중이 250?300 g인 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 임의로 음식 및 물을 주며 12 시간 온/오프 광 사이클에서 유지시켰다. 오전 9 시와 오후 4 시 사이에 모든 거동 연구를 수행하였다. 6?8 랫트의 군에 다양한 용량으로 피하 주사 경로로 펩티드를 투여하였다. 치료 직후, 통상적으로 리모트 비디오 모니터링(CCD 카메라가 구비된 High-speed Digital Video Recording System EVS-DSX-16000DVD-H, Epic Systems Inc., St. Louis, MO, USA)에 의한 거동 관찰을 위해 랫트를 개별적인 폴리스티렌 케이지(길이 27 ㎝, 폭 16 ㎝ 및 높이 25 ㎝)에 정치시키고, 이후 비디오 기록을 맹검 오프라인 평점 매겼다. 랫트를 1 시간 동안 관찰하고, 하품하면서 음침한 모습 및 PE의 수를 10 분 빈(bin)으로 기록하였다.
비교예 2와 함께 실시예 43, 46 및 67의 피하로의 1.0?3.0 ㎎/kg에 의한 연구로부터의 PE 결과를 연구 기간 동안 1회 이상의 발기를 보인 PE/랫트의 전체 수(평균±SEM)(n = 7?11) 및 랫트/군의 수(반응자(%))로 표현하여 하기 표 3에 나타냈다. 상응하는 비히클 대조군(3.2% 만니톨/50 mM 트리 완충제)을 동시에 수행하였다.
8.0 고밀도 및 저밀도
hMC4
-R 기능성 분석 결과.
상기 섹션 7.3에 기재된 바대로 고밀도 및 저밀도 hMC4-R 기능성 분석을 이용하여 예시된 펩티드를 시험하고, 결과를 하기 표 4에 나타냈다. 표 4는 단일 점 값 및 평균 값 둘 다를 포함하였다.
동일한 고밀도 hMC4-R 시스템에서 화합물에 의해 성취 가능한 아데닐릴 시클라제의 최대 자극(α-MSH 또는 NDP-α-MSH에 의해 성취 가능한 최대 자극을 1.0(100%)의 내재 활성으로 지정함)에 기초한 상기 기재된 고밀도 hMC4-R 시스템(즉, 10 ng/㎖ 독시사이클린으로 처리된 HEK293TRexMC4R 세포)에서 약 0.1(10%) 이상, 예컨대 0.2(20%) 초과 또는 약 0.3(30%) 초과 또는 약 0.4(40%) 초과 또는 약 0.5(50%) 초과 또는 약 0.6(60%) 초과 또는 약 0.7(70%) 초과 또는 약 0.8(80%) 초과 또는 약 0.9(90%) 초과 또는 약 1.0(100%) 이상의 내재 활성을 나타내는 본 발명의 펩티드는 MC4 수용체에서 효능제(완전 또는 부분) 활성을 제공하는 것으로 생각된다.
상기 기재된 고밀도 hMC4-R 시스템(즉, 10 ng/㎖ 독시사이클린으로 처리된 HEK293TRexMC4R 세포)에서 시험된 실시예의 대부분의 펩티드는 0.05 mM 미만, 예컨대 0.01 mM 미만, 특히 0.001 mM 미만의 cAMP 생성에 대한 상기 분석 EC50 값을 제공하였다.
표 4로부터 확인할 수 있는 것처럼, 본 발명의 펩티드는 저밀도 hMC4-R 시스템에서 내재 활성이 부족할 있고 고밀도 hMC4-R 시스템에서 완전 효능제일 수 있다.
추가로 표 4로부터 확인할 수 있는 것처럼, 본 발명의 펩티드는 상기 기재된 저밀도 hMC4-R 시스템에서 부분 효능제일 수 있고 상기 기재된 고밀도 hMC4-R 시스템에서 완전 효능제일 수 있다.
추가로 표 4로부터 확인할 수 있는 것처럼, 본 발명의 펩티드는 저밀도 hMC4-R 시스템 및 고밀도 hMC4-R 시스템 둘 다에서 완전 효능제일 수 있다.
임의의 이론에 구속됨이 없이, 상기 기재된 저밀도 hMC4-R 시스템에서 내재 활성이 부족하거나 부분 효능제인 펩티드(즉, 저밀도 hMC4-R 시스템에서 0 내지 70%의 내재 활성을 갖는 펩티드) 및 상기 기재된 고밀도 hMC4-R 시스템에서 부분 또는 완전 효능제인 펩티드(즉, 고밀도 hMC4-R 시스템에서 10% 이상 또는 70% 초과의 내재 활성을 갖는 펩티드)는, 저밀도 및 고밀도 hMC4-R 시스템 둘 다에서 완전 효능제인 펩티드와 비교하여, MC4 수용체 활성화로부터 음경 발기와 같은 성적 효과의 감소된 수준을 제공하거나 이를 제공하지 않을 것이다. 상기 설명된 바대로, 이러한 성적 효과는 에너지 항상성 및 대사 관련, 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료시 원치않는 부작용인 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명에 따른 펩티드는 MC4 수용체의 활성화에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증, 특히 비만, 과체중, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증, 예컨대 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는, 에너지 항상성 및 대사 관련(예를 들면, 당뇨병), 음식 섭취량 관련 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 질병 및/또는 병증의 치료에 유용한 유망한 MC4 수용체 친화도, 효율 및 효능을 보유하는 것으로 생각된다.
본 발명을 이러한 바람직한 양태를 특별히 참조하여 자세히 기재하였지만, 다른 양태가 동일한 결과를 성취할 수 있다. 본 발명의 변경 및 변형이 당업자에게 명확하고 모든 이러한 변형물 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> AstraZeneca AB
Yang, Wei
Shi, Yi-Qun
Dodd, John H.
<120> Melanocortin Receptor-Specific Peptides
<130> 1006-123
<150> 61/184,932
<151> 2009-06-08
<160> 122
<170> PatentIn version 3.5
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NDP-alpha-MSH
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<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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from alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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<220>
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NDP-alpha-MSH
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<220>
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NDP-alpha-MSH
<220>
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<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Dab
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 36
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 37
Arg Glu Thr Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 38
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 38
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 39
Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(3-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 40
Arg Glu Ser Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(3-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 41
Arg Glu Thr Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 42
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
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NDP-alpha-MSH
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<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
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<220>
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NDP-alpha-MSH
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<213> Artificial Sequence
<220>
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NDP-alpha-MSH
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<222> (2)..(7)
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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<223> Orn
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<223> AMIDATION
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Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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<221> MOD_RES
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<223> ACETYLATION
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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NDP-alpha-MSH
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
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<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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<221> MOD_RES
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<223> Orn
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<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
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<223> ACETYLATION
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 59
Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(3-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<400> 60
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Dab(Acetyl)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 61
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 62
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 62
Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu
1 5
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 63
Arg Glu Ser Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 64
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 64
Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 65
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Dap
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(3-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 66
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Dap
<220>
<221> MISC_FEATURE
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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<213> Artificial Sequence
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NDP-alpha-MSH
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
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<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Dab
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Cl)
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<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
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<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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<220>
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<220>
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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<221> MISC_FEATURE
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NDP-alpha-MSH
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NDP-alpha-MSH
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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NDP-alpha-MSH
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<222> (2)..(7)
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 109
Arg Asp Pro Xaa Arg Trp Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<223> Orn
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<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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NDP-alpha-MSH
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<221> MOD_RES
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<220>
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NDP-alpha-MSH
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<221> MOD_RES
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<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(4-CN)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
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1 5
<210> 114
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(4-CN)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<400> 114
Arg Glu Glu Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Me)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 115
Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Me)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 116
Arg Xaa Gln Xaa Arg Trp Glu
1 5
<210> 117
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 117
Arg Xaa Gln Xaa Arg Trp Glu
1 5
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-Cl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 118
Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu
1 5
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-CF3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 119
Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-CF3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 120
Arg Xaa Gln Xaa Arg Trp Glu
1 5
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-CF3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 121
Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa
1 5
<210> 122
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human
NDP-alpha-MSH
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(7)
<223> cyclized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-Phe(2-CF3)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> AMIDATION
<400> 122
Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu
1 5
Claims (20)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[상기 식 중,
R1은 -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH-이고;
R2는 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택되고;
R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬-디할로, (C1-C10)알킬-트리할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 알콕시-카보닐로부터 선택되고, 단 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상은 수소가 아니고;
R5는 -OH 또는 -N(R6a)(R6b)이고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 쇄이고;
R7은 -H 또는 -C(=O)-NH2이고;
w는 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 5이고;
x는 1 내지 5이고;
y는 1 내지 5이고;
z는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 5이다]. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 것인 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -C(=O)-NH-이고, x는 2이고, y는 3인 고리형 펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -NH-C(=O)-이고, x는 3이고, y는 2인 고리형 펩티드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택되는 것인 고리형 펩티드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 -H 또는 -CH2-이고, R2가 -CH2-인 경우 R3과 함께 -OH로 임의로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R3은 R2가 -CH2-인 경우 -(CH2)2-이고, 그렇지 않으면 R3은
로부터 선택되는 것인 고리형 펩티드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고, R3은
로부터 선택되는 것인 고리형 펩티드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2-이고, R3은 -(CH2)2-이고, R2와 R3은 함께 비치환 피롤리딘 고리를 형성하는 것인 고리형 펩티드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상은
로부터 독립적으로 선택되는 것인 고리형 펩티드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상은 수소, 할로, (C1-C4)알킬-할로, (C1-C4)알킬-디할로, (C1-C4)알킬-트리할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 니트로, 니트릴, 아미노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되고, 단 R4a, R4b 및 R4c 중 하나 이상은 수소가 아닌 것인 고리형 펩티드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 4번 위치에 있고 -C≡N이며, R4b 및 R4c는 각각 H인 고리형 펩티드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 4번 위치에 있고 -F이며, R4b 및 R4c는 각각 H인 고리형 펩티드.
- Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 48);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 51);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 74);
Ac-Arg-시클로(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 90);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 91);
Ac-Arg-시클로(Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 97);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 44);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2(서열 번호 72);
Ac-Arg-시클로(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-OH(서열 번호 107)
로부터 선택되는 고리형 펩티드 또는 상기 고리형 펩티드 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드.
- MC4 수용체의 활성화에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드.
- 인슐린 저항; 내당능 장애; 2형 당뇨병; 대사 증후군; 이상지질혈증; 고지혈증; 고혈압; 심장 질환; 심혈관 질환; 비알콜성 지방간 질환; 관절 질환; 이차성 골관절염; 위식도 역류; 수면 무호흡; 죽상동맥경화증; 뇌졸중; 대혈관 및 미세혈관 질환; 지방증; 담석증; 및 담낭 질환을 포함하는, 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증; 당뇨병; 비만; 및/또는 과체중을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드.
- 치료학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MC4 수용체의 활성화에 반응성인 질환, 질병 및/또는 병증의 치료 방법.
- 치료학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항; 내당능 장애; 2형 당뇨병; 대사 증후군; 이상지질혈증; 고지혈증; 고혈압; 심장 질환; 심혈관 질환; 비알콜성 지방간 질환; 관절 질환; 이차성 골관절염; 위식도 역류; 수면 무호흡; 죽상동맥경화증; 뇌졸중; 대혈관 및 미세혈관 질환; 지방증; 담석증; 및 담낭 질환을 포함하는, 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 질병 및/또는 병증; 당뇨병; 비만; 및/또는 과체중의 치료 방법.
- 약리학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드를 음식 섭취량, 체중 및/또는 체중 증가의 감소를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 음식 섭취량, 체중 및/또는 체중 증가를 감소시키는 방법.
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|---|---|---|---|---|
| ATE109793T1 (de) | 1987-05-22 | 1994-08-15 | University Patents Inc | Lineare und zyklische analoge von alpha-msh- fragmenten mit ausserordentlicher wirkung. |
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| US6100048A (en) | 1992-04-10 | 2000-08-08 | Oregon Health Sciences University | Methods and reagents for discovering and using mammalian melanocortin receptor agonists and antagonists to modulate feeding behavior in animals |
| WO1994022460A1 (en) | 1993-04-05 | 1994-10-13 | University Patents, Inc. | Diagnosis and treatment of erectile dysfunction |
| US5731408A (en) | 1995-04-10 | 1998-03-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors |
| US6054556A (en) | 1995-04-10 | 2000-04-25 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Melanocortin receptor antagonists and agonists |
| US7396814B2 (en) | 1995-06-07 | 2008-07-08 | Palatin Technologies, Inc. | Metallopeptide compositions for treatment of sexual dysfunction |
| CA2158425C (en) | 1995-09-15 | 2003-01-28 | Mac E. Hadley | Diagnostic and treatment of erectile dysfunction |
| IL118003A0 (en) | 1996-04-23 | 1996-08-04 | Yeda Res & Dev | Novel vip fragments and pharmaceutical compositions comprising them |
| WO1998027113A2 (en) | 1996-12-17 | 1998-06-25 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Melanocortin derivatives for specific binding of melanocortin receptor 3, 4 or 5 |
| US6350430B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-02-26 | Lion Bioscience Science Ag | Melanocortin receptor ligands and methods of using same |
| US20020099003A1 (en) | 1997-10-28 | 2002-07-25 | Wilson Leland F. | Treatment of female sexual dysfunction with vasoactive agents, particularly vasoactive intestinal polypeptide and agonists thereof |
| GB9808229D0 (en) | 1998-04-17 | 1998-06-17 | Quadrant Holdings Cambridge | Melanocortin receptor ligands |
| SE9801571D0 (sv) | 1998-05-05 | 1998-05-05 | Wapharm Ab | Melanokortin-1-receptorselektiva föreningar |
| SE9804614A0 (en) | 1998-07-06 | 2000-01-07 | A+ Science Invest Ab | New peptides and use thereof |
| GB9816234D0 (en) | 1998-07-24 | 1998-09-23 | William Harvey Research Limite | Compounds for use in the treatment of inflammation |
| GB9827500D0 (en) | 1998-12-14 | 1999-02-10 | Wapharm Ab | Compounds for control of eating, growth and body weight |
| US6887846B2 (en) | 1999-03-24 | 2005-05-03 | Zengen, Inc. | Antimicrobial amino acid sequences derived from alpha-melanocyte-stimulating hormone |
| RU2213098C2 (ru) | 1999-03-29 | 2003-09-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Лиганды меланокортиновых рецепторов |
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| US7176279B2 (en) * | 2000-06-28 | 2007-02-13 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptide compositions and methods for treatment of sexual dysfunction |
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| US6699873B1 (en) | 1999-08-04 | 2004-03-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
| WO2001030808A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for modulating melanocortin receptor-ligand binding |
| US20030064921A1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for modulating melanocortin receptor ligand binding and activity |
| AU2001229491A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-31 | Merck And Co., Inc. | Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptor antagonists |
| US6600015B2 (en) | 2000-04-04 | 2003-07-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity |
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| US20030113263A1 (en) | 2001-02-13 | 2003-06-19 | Oregon Health And Sciences University, A Non-Profit Organization | Methods and reagents for using mammalian melanocortin receptor antagonists to treat cachexia |
| ITMI20011057A1 (it) | 2001-05-22 | 2002-11-22 | Bracco Imaging Spa | Preparazione ed uso di peptidi ciclici e ramificati e loro deriati marcati come agenti terapeutici agonisti o antagonisti della colecistochi |
| US7342089B2 (en) | 2001-07-11 | 2008-03-11 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptides for treatment for cachexia |
| US7345144B2 (en) | 2001-07-11 | 2008-03-18 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptides for treatment of cachexia |
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| US7655658B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-02-02 | Palatin Technologies, Inc. | Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds |
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| FR2835528B1 (fr) | 2002-02-01 | 2004-03-12 | Inst Europ Biolog Cellulaire | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur application therapeutique et cosmetique |
| US7034004B2 (en) | 2002-05-07 | 2006-04-25 | University Of Florida | Peptides and methods for the control of obesity |
| AU2003248888A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Palatin Technologies, Inc. | Peptide composition for treatment of sexual dysfunction |
| US20060122121A1 (en) | 2002-11-14 | 2006-06-08 | Lipton James M | Modified alpha-MSH peptides and derivatives thereof |
| US7135548B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-11-14 | Zengen, Inc. | Modified α-MSH peptides and derivatives thereof |
| US7727991B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds |
| US7727990B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds |
| US7968548B2 (en) | 2003-05-01 | 2011-06-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups |
| US20050101535A1 (en) | 2003-05-06 | 2005-05-12 | Rosenstein David H. | Use of a synthetic alpha-melanocyte stimulating hormone agonist to decrease steroid induced weight gain |
| BRPI0409976A (pt) * | 2003-05-09 | 2006-05-09 | Novo Nordisk As | composto, métodos para retardar a progressão de igt diabetes do tipo 2, para retardar a progressão de diabetes do tipo 2 para diabetes que requer insulina, para tratar obesidade ou prevenir excesso de peso para regular o apetite para induzir saciedade, para prevenir ganho de peso após se ter tido sucesso em perder peso, para aumentar dispêndio de energia, para tratar uma doença ou estado e para tratar bulimia, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| CN1784423A (zh) * | 2003-05-09 | 2006-06-07 | 诺沃挪第克公司 | 用于治疗肥胖的肽 |
| KR20060026011A (ko) * | 2003-05-09 | 2006-03-22 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 비만 치료용 펩티드 |
| JP2006527772A (ja) | 2003-06-19 | 2006-12-07 | イーライ リリー アンド カンパニー | メラノコルチン３受容体（ｍｃ３ｒ）作用薬ペプチドの用途 |
| JP2006527773A (ja) | 2003-06-19 | 2006-12-07 | イーライ リリー アンド カンパニー | メラノコルチン受容体４（ｍｃ４）作用薬とその用途 |
| US7084111B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-08-01 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Melanocortin receptor templates, peptides, and use thereof |
| ATE361294T1 (de) | 2003-08-20 | 2007-05-15 | Lilly Co Eli | Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagonartigen peptid (glp)-1-verbindung oder eines melanocortin-4- rezeptor-(mc4-)agonistschen peptids |
| BRPI0414890A (pt) | 2003-09-30 | 2006-12-12 | Novo Nordisk As | composto, métodos de retardar a progressão de igt para diabete tipo 2, e de diabete tipo 2 para diabete que requer insulina, de tratar a obesidade ou prevenir o excesso de peso, de regular o apetite, de induzir saciedade, de impedir o ganho de peso, de aumentar o gasto de energia, e de tratar uma doença ou estado, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| JP5230941B2 (ja) | 2003-11-24 | 2013-07-10 | クリヌベール、ファーマスーティカルズ、リミテッド | Ｍｃ１ｒ変異対立遺伝子を有するヒトにおいてメラニン形成を誘導する方法 |
| US20070155660A1 (en) | 2003-12-10 | 2007-07-05 | Marsh Donald J | Inhibition of voluntary ethanol consumption with selective melanocortin 4-receptor agonists |
| EP1732586A1 (en) | 2004-03-29 | 2006-12-20 | Eli Lilly And Company | Uses of melanocortin-4 receptor (mc4r) agonist peptides administered by continunous infusion |
| CN1563076A (zh) | 2004-04-02 | 2005-01-12 | 西南生物工程产业化中试基地有限公司 | 一种用于治疗性功能障碍的α－MSH类似物及制备方法 |
| US7709484B1 (en) | 2004-04-19 | 2010-05-04 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
| WO2006012667A1 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Methods of inducing melanogenesis in a subject. |
| TW200626611A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Lonza Ag | Peptide cyclisation |
| AU2005291862B2 (en) | 2004-10-08 | 2010-07-08 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Compositions and methods for inducing melanogenesis in a subject |
| DE602005026970D1 (de) | 2004-10-25 | 2011-04-28 | Centocor Ortho Biotech Inc | Melanocortin-rezeptor-bindende mimetibodies, zusammensetzungen, verfahren und verwendungen |
| JP2008519006A (ja) | 2004-11-04 | 2008-06-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肥満症の治療に使用するためのペプチド |
| JP2008519009A (ja) | 2004-11-04 | 2008-06-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肥満症の治療に使用するためのペプチド |
| EP1809666A2 (en) | 2004-11-04 | 2007-07-25 | Novo Nordisk A/S | Peptides for use in the treating obesity |
| JP2008519008A (ja) | 2004-11-04 | 2008-06-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肥満症の治療に使用するためのペプチド |
| WO2006060873A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Prince Henry's Institute Of Medical Research | Method for restoring reproductive function |
| WO2006073771A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Eli Lilly And Company | Polyethylene glycol linked mc4r or mc3r agonist peptides |
| US7563781B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-07-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolopyrimidine derivatives |
| EP1863841A1 (en) | 2005-03-17 | 2007-12-12 | Novo Nordisk A/S | Compounds for use in the treatment of obesity |
| KR20080027246A (ko) | 2005-05-31 | 2008-03-26 | 이섬 리서치 디벨러프먼트 컴파니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 | 기본구조에 고리가 형성된 멜라노코르틴 자극 호르몬유사체 |
| KR20080041639A (ko) | 2005-07-08 | 2008-05-13 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | 멜라노코르틴 수용체의 리간드 |
| PL2286825T3 (pl) | 2005-07-08 | 2017-06-30 | Ipsen Pharma | Ligandy receptora melanokortyny |
| CN1709906A (zh) | 2005-07-15 | 2005-12-21 | 中国科学技术大学 | α－促黑激素的环状类似肽及其应用 |
| MX2007016024A (es) | 2005-07-18 | 2008-03-10 | Novo Nordisk As | Peptidos novedosos para el uso en el tratamiento contra la obesidad. |
| WO2007027574A2 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptide isolation by spray drying |
| WO2007035474A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Novomed Technologies, Inc. (Shanghai) | Transdermal delivery peptides and method of use thereof |
| US7834017B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-11-16 | Palatin Technologies, Inc. | Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents |
| WO2008056207A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
| US20100016237A1 (en) | 2007-01-18 | 2010-01-21 | Novo Nordisk A/S | Novel Peptides for Use in the Treatment of Obesity |
| WO2008087189A2 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Novo Nordisk A/S | Peptides for use in the treatment of obesity |
| EP2104684A1 (en) | 2007-01-18 | 2009-09-30 | Novo Nordisk A/S | Peptides for use in the treatment of obesity |
| JP2010516653A (ja) | 2007-01-18 | 2010-05-20 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 肥満の治療に使用される新規ペプチド |
| US20100022446A1 (en) | 2007-01-18 | 2010-01-28 | Novo Nordisk A/S | Use of Peptides in Combination with Surgical Intervention for the Treatment of Obesity |
| FR2914646A1 (fr) | 2007-04-04 | 2008-10-10 | Neorphys Soc Par Actions Simpl | Analogues peptidiques des recepteurs des melanocortines |
| CN101302246B (zh) | 2007-05-09 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途 |
| US20090076029A1 (en) | 2007-06-01 | 2009-03-19 | Palatin Technologies, Inc. | Compounds and Methods for Treating Obesity |
| US20090081197A1 (en) | 2007-06-01 | 2009-03-26 | Palatin Technologies, Inc. | Methods for Selection of Melanocortin Receptor-Specific Agents for Treatment of Obesity |
| TW200848424A (en) | 2007-06-15 | 2008-12-16 | Sod Conseils Rech Applic | Cyclic peptide melanocortin receptor ligands |
| AU2009257631B2 (en) * | 2008-06-09 | 2014-07-24 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of sexual dysfunction |
| US20090305960A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-10 | Palatin Technologies, Inc | Melanocortin Receptor-Specific Peptides for Treatment of Obesity / 669 |
| WO2010144341A2 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Palatin Technologies, Inc. | Lactam-bridged melanocortin receptor-specific peptides |
| CN102458436B (zh) | 2009-06-08 | 2015-06-03 | 帕拉丁科技公司 | 黑皮质素受体特异性肽 |
| UY32690A (es) * | 2009-06-08 | 2011-01-31 | Astrazeneca Ab | Péptidos específicos para receptores de melanocortina |
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