JP2006527772A - メラノコルチン3受容体(mc3r)作用薬ペプチドの用途 - Google Patents
メラノコルチン3受容体(mc3r)作用薬ペプチドの用途 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、MC3R作用薬ペプチドの投与により、患者の肥満、真性糖尿病、悪液質、筋肉減少症、心臓血管の障害などの代謝障害を治療する方法、減量を促す方法、および筋肉量を増加させる方法を提供する。更に本発明は、患者の肥満、真性糖尿病、悪液質、筋肉減少症、心臓血管の障害などの代謝障害の治療、減量、および筋肉量の増大のための医薬品の製造にMC3R作用薬ペプチドを使用する方法も提供する。
Description
本発明はMC3受容体のペプチド作用薬をこの受容体の活性化に応答的な障害、例えば肥満、真性糖尿病、悪液質の治療に使用することに関する。
プロオピオメラノコルチン(POMC)遺伝子は、7つの成熟ペプチドホルモンの前駆体である31〜36kDaのプレプロホルモンをコード化している。POMCのプロセシングは組織内で特定の方法を使って行なわれ、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、α−メラノサイト刺激ホルモン(α−MSH)、β−MSH、そしてγ−MSHの4つのメラノコルチンペプチドを生成する。
今まで5つのメラノコルチン受容体が確認されており、MC1、MC2、MC3、MC4、そしてMC5と呼ばれている。主要内因性リガンドがα−MSHであるMC1は色素沈着に関係している。主要内因性リガンドがACTHであるMC2はステロイド産生に関係している。MC2は他のメラノコルチン受容体とは明確に異なっており、ACTHまたはその類似体以外の内因性または合成MSHとは相互作用しないと考えられている(シオス(Schioeth)等、ライフサイエンス(Life Sciences)59(10):797−801、1996)。MC5には主要リガンドがα−MSHとACTHの2つ存在すると考えられており、アメナンド外分泌皮脂腺の脂質分泌に関係している。
マクネイル(MacNeil)等は、体重調節に関連したメラノコルチンとその機能について優れた全体像を提供している(Eur.J.Pharm.440(2−3):141−57、2002)。MC3もMC4も脳で発現する。MC4は脳全体で発現するが、MC3は主に視床下部で発現し、そこにMC3が豊富に存在するようになる(ロセリ−レーファス(Roselli−Rehfuss)等、PNAS USA 90:8856−60、1993)。MC3もMC4もエネルギー代謝の調節に関係している。Mc3r−/−マウスの分析により、体重調節の面でMC3受容体がMC4受容体の役割を補足していることが示されている。マウスは、給餌の効率を高めることにより、過度に肥満になることはないが体重が増加する(バトラー(Butler)等、Endocrinol.141:3518−21、2000;チェン(Chen)等、Nat.Genet.26:97−102、2000)。MC4受容体は食物の摂取とエネルギーの消費を調節するが、MC3受容体は給餌の効率と栄養素の脂肪への配分を調節しているとキム(Kim)等は提案している(糖尿病(Diabetes)49:177−82、2000;J.Clin.Invest.105(7):1005−11、2000)。更に、両受容体がインスリンの活性を調節する(ファン(Fan)等、Endocrinol.141(9):3072−79、2000;オビシ(Obici)等、J.Clin.Invest.108:1079−85、2001)。
更に、MC3受容体は、心臓、腸、胃、膵臓、胎盤、精巣、卵巣、筋肉、腎臓などの末梢組織で発現する(ガンツ(Gantz)等、J.Biol.Chem.268:8246−50、1993;クハジュラニ(Chhajlani)、Biochem.Mol.Biol.Int.38:73−80、1996)。脳室内投与により血圧と心拍数を減少させる化合物であるガンマ−メラノコルチン刺激ホルモン(γ)−MSH)は、優先的にMC3レセプターを活性化する。これは、MC3レセプターが心血管機能を調整する役割を果たしていることを示唆している(ベルスティーグ(Versteeg)等、Eur.J.Pharmacol.360:1−14、1998)。
メラノコルチン受容体の選択的ペプチド作用薬の開発は、種々のメラノコルチン受容体のサブタイプとその主要リガンドの同定の直後に行なわれた。マクネイル(MacNeil)、前出。13アミノ酸ペプチドであるα−MSHは、MC1とMC3〜MC5の4つのメラノコルチン受容体の非選択的作用薬である。NDPα−MSHは更に強力なプロテアーゼ抵抗性を示すが、やはりα−MSHの非選択的類似体である。
MTIIとして知られるα−NDP−MSHの4−10断片由来のラクタムはインビボでNDP−α−MSHより更に強力であるが、非選択的である。MTIIのD−PheをD−(2’)NaIで置き換えると、MC3とMC4に高親和的な拮抗薬が生産され、それはMC1とMC5受容体の作用薬である。このペプチドはSHU9119として知られている。
メラノコルチン作用薬の開発分野でいくらかの前進はあったにも拘わらず、製薬的に望ましい選択性、効力、効率を有し、特に肥満、悪液質、筋肉減少症、異脂肪血症など代謝障害の治療に医薬品として使用できるMC3作用薬の必要性が依然として求められている。特に求められているのは、臨床的に望ましい薬理作用と安全性を有するMC3作用薬である。
肥満
肥満、特に上半身の肥満は、米国でも世界の他の地域でも同様に深刻な健康問題を呈している。最近の統計によると、米国人の25%とカナダ人の27%は肥満である(クズマルスキ(Kuczmarski)、Amer.J.of Clin.Nutr.55:495S−502S、1992;リーダー(Reeder)等、Can.Med.Assn.J.、23:226−33、1992)。上半身の肥満は、II型真性糖尿病にとって最大のリスク要因として知られており、心臓血管病と癌のリスク要因でもある。肥満の治療にかかる医療費は、全世界で、1,500億ドルであると推測されている。公衆衛生局長官が米国でますます増大する肥満との闘いを率先して行なっているほど、これは深刻な問題である。MC3には体重調節の面でMC4Rを補う役割があるので、MC3受容体の作用性は肥満の治療に利用することができる。
肥満、特に上半身の肥満は、米国でも世界の他の地域でも同様に深刻な健康問題を呈している。最近の統計によると、米国人の25%とカナダ人の27%は肥満である(クズマルスキ(Kuczmarski)、Amer.J.of Clin.Nutr.55:495S−502S、1992;リーダー(Reeder)等、Can.Med.Assn.J.、23:226−33、1992)。上半身の肥満は、II型真性糖尿病にとって最大のリスク要因として知られており、心臓血管病と癌のリスク要因でもある。肥満の治療にかかる医療費は、全世界で、1,500億ドルであると推測されている。公衆衛生局長官が米国でますます増大する肥満との闘いを率先して行なっているほど、これは深刻な問題である。MC3には体重調節の面でMC4Rを補う役割があるので、MC3受容体の作用性は肥満の治療に利用することができる。
糖尿病
糖尿病は、哺乳動物の血糖値を調節する機能が損なわれる病気である。グルコースをグリコーゲンに換え、筋肉や肝細胞に貯蔵する機能が減少することにより生じる。I型糖尿病では、インスリン生産の減少によりグルコース貯蔵機能が減退する。II型糖尿病または非インスリン依存真性糖尿病(NIDDM)は、主要インスリン感性組織である筋肉、肝臓、脂肪組織において、グルコースや脂質の代謝を刺激したり調節したりするインスリンの機能が阻害されることにより生じる糖尿病である。インスリン応答が阻害されることにより、グルコースの摂取、酸化、筋肉内の貯蔵に必要なインスリンの活性が不十分となり、脂肪組織における脂質分解と肝臓でのグルコース生産及び分泌に関与するインスリンの抑制機能が不十分となる。こういう細胞のインスリン感性の低下に伴って、体は異常な量のインスリンを生産することによりそれを補おうとし、その結果、高インスリン血症が生じる。高インスリン血症は高血圧と肥満に関係している。インスリンは、インスリン感性細胞がグルコース、アミノ酸、そしてトリグリセリドを血液から吸収するのを促進するのであるから、インスリン感性の低下した人は、心臓血管障害のリスク要因であるトリグリセリドとLDLの値が高くなる。高インスリン血症と高血圧、肥満、高トリグリセリド、高LDLが組み合わさった症状はX症候群として知られている。MC3Rは、MC4Rと同様、インスリン活性を調節することが知られている。この点を考慮すれば、MC3R作用薬ペプチドは真性糖尿病やX症候群などの関連障害の治療に利用することができる。
糖尿病は、哺乳動物の血糖値を調節する機能が損なわれる病気である。グルコースをグリコーゲンに換え、筋肉や肝細胞に貯蔵する機能が減少することにより生じる。I型糖尿病では、インスリン生産の減少によりグルコース貯蔵機能が減退する。II型糖尿病または非インスリン依存真性糖尿病(NIDDM)は、主要インスリン感性組織である筋肉、肝臓、脂肪組織において、グルコースや脂質の代謝を刺激したり調節したりするインスリンの機能が阻害されることにより生じる糖尿病である。インスリン応答が阻害されることにより、グルコースの摂取、酸化、筋肉内の貯蔵に必要なインスリンの活性が不十分となり、脂肪組織における脂質分解と肝臓でのグルコース生産及び分泌に関与するインスリンの抑制機能が不十分となる。こういう細胞のインスリン感性の低下に伴って、体は異常な量のインスリンを生産することによりそれを補おうとし、その結果、高インスリン血症が生じる。高インスリン血症は高血圧と肥満に関係している。インスリンは、インスリン感性細胞がグルコース、アミノ酸、そしてトリグリセリドを血液から吸収するのを促進するのであるから、インスリン感性の低下した人は、心臓血管障害のリスク要因であるトリグリセリドとLDLの値が高くなる。高インスリン血症と高血圧、肥満、高トリグリセリド、高LDLが組み合わさった症状はX症候群として知られている。MC3Rは、MC4Rと同様、インスリン活性を調節することが知られている。この点を考慮すれば、MC3R作用薬ペプチドは真性糖尿病やX症候群などの関連障害の治療に利用することができる。
減量および虚弱障害
悪液質は、癌などの病気が進行したときに生じる虚弱症状である。悪液質が原因で生じる減量には、脂肪組織の減少、筋肉など除脂肪体重、更には骨の減少なども含まれる。更に、食欲減退(拒食症)、虚弱(無力症)、貧血なども生じる。マークス(Marks)とコーン(Cone)は、MC3受容体が悪液質の面で重要な役割を演じていると述べている(Ann.NY Acad.Sci.994:258−66、2003)。
悪液質は、癌などの病気が進行したときに生じる虚弱症状である。悪液質が原因で生じる減量には、脂肪組織の減少、筋肉など除脂肪体重、更には骨の減少なども含まれる。更に、食欲減退(拒食症)、虚弱(無力症)、貧血なども生じる。マークス(Marks)とコーン(Cone)は、MC3受容体が悪液質の面で重要な役割を演じていると述べている(Ann.NY Acad.Sci.994:258−66、2003)。
筋肉減少症は老化に伴って生じる筋肉の減少である。筋肉減少症は、関節炎や骨粗鬆症などの成人病同様、体の動きや機能に影響を及ぼし、転倒やけがの危険性を増大する。筋肉量の減少に伴って骨も弱くなるので、脆弱度が増す。更に、筋肉量の減少は代謝機能にマイナスの影響を及ぼし、それが肥満、糖尿病、体温調節機能の障害となって現れる。MC3は栄養素を脂肪に配分する機能を調節しているので、MC3受容体の作用薬は筋肉減少症や脆弱障害の治療に利用することができる。
異脂肪血症および心臓血管障害
異脂肪血症は、血液中の脂質の量に関係した障害である。そういう脂質には、低密度および高密度リポ蛋白や中性脂肪が含まれる。異脂肪血症やその後遺症であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、緊張亢進、卒中、糖尿病、腎臓病、甲状腺機能不全などは、人の死亡、罹患率、経済的損失の主な原因である。スタチンのようなコレステロール値を下げる薬が使用されてはいるが、高コレステロール血症や他の異脂肪血症は依然として大きな問題である。ベルスティーグ(Versteeg)等(前出)は、MC3受容体は心臓血管機能の調節に重要な役割を演じており、従って、MC3R作用薬ペプチドは心臓血管障害の治療に有効であると示唆している。例えば、ナイ(Ni)等、J.Clin.Invest.111(8):1251−8、2003;及びルーデルフーバー(Reudelhuber)、J.Clin.Invest.111(8):1115−6、2003を参照。
異脂肪血症は、血液中の脂質の量に関係した障害である。そういう脂質には、低密度および高密度リポ蛋白や中性脂肪が含まれる。異脂肪血症やその後遺症であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、緊張亢進、卒中、糖尿病、腎臓病、甲状腺機能不全などは、人の死亡、罹患率、経済的損失の主な原因である。スタチンのようなコレステロール値を下げる薬が使用されてはいるが、高コレステロール血症や他の異脂肪血症は依然として大きな問題である。ベルスティーグ(Versteeg)等(前出)は、MC3受容体は心臓血管機能の調節に重要な役割を演じており、従って、MC3R作用薬ペプチドは心臓血管障害の治療に有効であると示唆している。例えば、ナイ(Ni)等、J.Clin.Invest.111(8):1251−8、2003;及びルーデルフーバー(Reudelhuber)、J.Clin.Invest.111(8):1115−6、2003を参照。
MC3受容体に関連している、またはそれによって調節されている障害が存在するので、そういう障害の治療に有効なMC3作用薬の提供が依然として求められている。本出願は、そういうニーズに応えるため、減量などの代謝障害の治療や筋肉量の増加などに使用されるMC3作用薬ペプチドおよびその使用方法を提供するものである。
1つの実施形態では、本発明はMC3受容体を作用させる方法に関しており、以下に記載のMC3R作用薬ペプチド(以後「MC3R作用薬ペプチド」)の有効量のそれを必要としている患者への投薬が含まれる。
別の実施形態では、本発明は患者の肥満を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のMC3R作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
別の実施形態では、本発明は患者の真性糖尿病を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のMC3R作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
別の実施形態では、本発明は患者の悪液質を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のMC3R作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
別の実施形態では、本発明は患者の筋肉減少症を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のMC3R作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
別の実施形態では、本発明は患者の減量を促す方法に関しており、製薬的に有効な量のMC3R作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
別の実施形態では、本発明は患者の筋肉量を増大する方法に関しており、製薬的に有効な量のMC3R作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
別の実施形態では、本発明は患者の異脂肪血症や高血圧など心臓血管障害を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のMC3R作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチド化合物の薬としての用途にも関している。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチドの肥満の治療用の薬の製造での用途にも関している。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチドの真性糖尿病の治療用の薬の製造での用途にも関している。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチドの悪液質の治療用の薬の製造での用途にも関している。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチドの筋肉減少症の治療用の薬の製造での用途にも関している。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチドの減量を促す薬の製造での用途にも関している。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチドの筋肉量を増やす薬の製造での用途にも関している。
別の実施形態では、本発明はMC3R作用薬ペプチドの異脂肪血症や高血圧など心臓血管障害の治療用の薬の製造での用途にも関している。
本出願で開示され請求されている本発明に使用されている用語は、以下のように定義される。
メラノコルチン受容体についてMCX受容体、MCXR、そしてMCXと言う用語が使用されるが、ここにXは特定のメラノコルチンに関連する1から5までの数字である。例えば、メラノコルチン3受容体は、本明細書全体にわたって、MC3受容体、MC3R、そしてMC3と同意義に使用されている。
米国暫定特許出願60/479,740および60/570,737で一連のMC4R作用薬ペプチドが定義されている。MC4R作用薬のうちの多くが、以下に定義されるMC3R作用薬ペプチドとしても有効であることが見出されている。上述の出願で定義されているMC4R作用薬ペプチドには、以下の構造式Iによって表される作用薬ペプチド、
[式中、WはGlu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaまたは不在、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
であり、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
;
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、nは1、2、3または4、
R9は(CH2)pまたは(CH3)2C−、
Pは1または2、
R10はNH−または不在、
R7は5または6員環のヘテロアリール、または適宜R4で置換されていてもよい5または6員環のヘテロアリール環、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
R8はフェニル、適宜Xで置換されていてもよいフェニル環またはシクロへキシル、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R11は−C(O)または−CH2、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys−、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキルである)、
Lは−S−S−または−S−CH2−S-である]
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、nは1、2、3または4、
R9は(CH2)pまたは(CH3)2C−、
Pは1または2、
R10はNH−または不在、
R7は5または6員環のヘテロアリール、または適宜R4で置換されていてもよい5または6員環のヘテロアリール環、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
R8はフェニル、適宜Xで置換されていてもよいフェニル環またはシクロへキシル、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R11は−C(O)または−CH2、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys−、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキルである)、
Lは−S−S−または−S−CH2−S-である]
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
MC4R作用薬ペプチドとして確認されたペプチドの多くが、MC3R作用薬であることが分かっている。特に、本発明に使用されるMC3R作用薬ペプチドには、以下の構造式IIのペプチド、
[式中、WはGlu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaまたは不在、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
であり、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)であり、
以下の組み合わせの化合物
a)Wは不在、R1=Ac、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
b)W=Glu、R1=H、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
c)W=Glu、R1=Ac、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
d)W=Glu、R1=Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
e)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
f)W=Glu、R1=Ac−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
g)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
h)W=Glu、R1=Ac−Cit、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
i)W=Glu、R1=N−グルタリル−Tyr−Arg、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
j)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(O)−NH2、q=2、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
k)W=Glu、R1=N−スクシニル−Tyr−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
l)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=2、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
m)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
n)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=4−フルオロ−、およびR5=NH2、
o)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2
は除外することを条件とする]
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)であり、
以下の組み合わせの化合物
a)Wは不在、R1=Ac、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
b)W=Glu、R1=H、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
c)W=Glu、R1=Ac、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
d)W=Glu、R1=Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
e)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
f)W=Glu、R1=Ac−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
g)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
h)W=Glu、R1=Ac−Cit、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
i)W=Glu、R1=N−グルタリル−Tyr−Arg、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
j)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(O)−NH2、q=2、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
k)W=Glu、R1=N−スクシニル−Tyr−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
l)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=2、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
m)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
n)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=4−フルオロ−、およびR5=NH2、
o)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2
は除外することを条件とする]
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
本発明に使用されるMC3R作用薬ペプチドの別の群には、式I(前出)の亜属の化合物も含まれる。式IIIとして示されるこういう亜属には、以下の構造式、
[式中、WはGlu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaまたは不在、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
であり、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)である]
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)である]
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
本発明に使用されるMC3R作用薬ペプチドには表1(特定のMC4R作用薬ペプチド)に掲載された化合物が含まれる。但し、化合物番号1、29、34、45、47、49、53、56、76、78、82、85、88、95、100、102、104、105、107、110、111、112、125、131、136、166、167、179、180、181、192、および198を含むペプチドは除外する。
本発明に使用される好ましい群のMC3R作用薬ペプチドには、化合物番号50、86、89、92、121、122、134、135、137、141から149、153、158、160、161、162、164、169から174、177、および191を含むペプチドが含まれる。本発明に使用される更に好ましい群のMC3R作用薬ペプチドには、化合物番号135、143、147、149、160、161、169、および177が含まれる。本発明に使用される最も好ましい群のMC3R作用薬ペプチドには、5−グアニジノバレリル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2と名付けられている化合物番号149、およびAc−nLeu−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2と名付けられている化合物番号160が含まれる。
本出願で使用される場合、C1−C4直鎖または側鎖アルキルとは、完全に飽和され非置換である1から4の炭素原子を持つ直鎖または側鎖の炭化水素を意味する。C3−C7シクロアルキルとは、飽和され非置換である3〜7の炭素原子を持つ炭化水素環を意味する。C1−C4直鎖または側鎖へテロアルキルとは、完全に飽和され非置換である1〜4の炭素原子を持ち、少なくとも1つのヘテロ原子を含む直鎖または側鎖の炭化水素を意味する。ヘテロ原子とは窒素、酸素または硫黄である。C3−C7へテロシクロアルキルとは、3〜7の炭素原子を持ち、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和非置換の炭化水素環を意味する。C1−C4直鎖または側鎖アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または側鎖へテロアルキル、そしてC3−C7へテロシクロアルキルは、カルボニル、スルホニル、スルホンアミドなど別の官能基への置換体を記述する総称的な修飾子としても使用可能である。例えば、C3−C7シクロアルキルカルボニルは、カルボニル基と結合した3〜7の炭素原子を持つ飽和非置換の炭化水素環を意味する。
C8−C14二環式アリールとは、ナフタレンのように、8〜14の炭素原子を持つ2から3の炭化水素環が縮合したものを意味する。C8−C14二環式アリール環には少なくとも1つの芳香環が含まれている。5または6員環へテロアリールとは、5から6の原子を持ち、そのうち1〜4の原子がヘテロ原子である単環式芳香環を意味する。8〜14員環の二環式へテロアリール環とは、8〜14の原子、少なくとも1つの芳香環、そして1〜4のヘテロ原子を含む2または3の炭化水素環が縮合したものを意味する。
フェニル、ベンジル、ベンゾイル、C8−C14二環式アリール、5または6員環ヘテロアリール、あるいは8〜14員環の二環式ヘテロアリールは、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、F、Cl、Br、−OH、メトキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはベンジルオキシメチルで置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。更に、フェニル、ベンジル、ベンゾオイル、C8−C14二環式アリール、5または6員環ヘテロアリール、そして8〜14員環の二環式ヘテロアリールは、カルボニル、スルホニル、スルホンアミドなど別の官能基への置換体を記述する総称的な修飾子としても使用可能である。例えば、C8〜C14二環式アリールスルホニルとは、スルホニルに結合した8〜14の炭素原子を持つ二環式アリール環を意味する。
修飾されたアミノ酸は、アミノ酸と修飾子を括弧で括ってある(例えば(4−Cl−D−Phe)はフェニルアラニンD異性体の4−クロロ修飾を意味する)。式I、IIおよびIIIに記述されている部分の1文字の略号は定義された通りであり、その文字に対応する1文字のアミノ酸を意味するものではない。
前述の3文字の略号の前に付されたDと言う文字、例えばD−PheのDはアミノ酸のDタイプを意味している。アミノ酸の1文字略号を使用する場合は、アミノ酸のDタイプを示す文字の前にdを挿入する(例えばdF=D−Phe)。
アミノアルコールとは、C末端のカルボニル基を還元してメチル基に修飾したアミノ酸を意味する。アミノアルコールは、一般名としてXaaアルコールとして示される。ここでXaaとはカルボニル基が除去される特定のアミノ酸である。具体例として、Serアルコールは、アミノ酸のSerの構造であるH2N−CH(CH2OH)−COOHの代わりにH2N−CH(CH2OH)−CH2OHの構造を有している。
単結合とは、本出願で使用される場合、特定の位置にアミノ酸を含まない構造を意味する。特定の位置の隣のカルボニルとその位置の反対側の隣のアミンとが互いにペプチド結合を形成する場合のように、その位置にアミノ酸が不在であることを示すのに用いられる。
*はDとLの両方の異性体が可能であることを意味する。
Acはアセチル(すなわち−C(O)CH3)を意味する。
Ornはオルニチンを意味する。
hCysはホモシステインを意味する。
hArgはホモアルギニンを意味する。
Lys(ipr)はリシン(N−イソプロピル)を意味する。
Citはシトルリンを意味する。
nLeuはノルロイシンを意味する。
Meはメチルを意味する。
OMeはメトキシを意味する。
Cyaはシステイン酸を意味する。
Dapはジアミノプロピオニルを意味する。
Dabはジアミノブチリルを意味する。
製薬的に容認可能な塩とは、哺乳動物に実質的に非毒性である式I、IIまたはIIIの化合物の塩を意味する。製薬的に容認可能な典型的な塩には、本発明の化合物とミネラルまたは有機酸、あるいは有機塩基または無機塩基との反応により調製される塩が含まれる。そういう塩はそれぞれ酸付加塩および塩基付加塩として知られている。本発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として製薬的に容認可能であり、その対イオンが全体的に好ましくない性質をその塩に提供しない限り重要ではない。
製薬的な酸付加塩とは、式Iの化合物の遊離塩基と製薬用の酸との反応により形成される塩を意味する。製薬用の酸は、例えば、製薬技術百科事典(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)、編集者ジェームス・スウォーブリック(James Swarbrick)及びジェームスC.ボイラン(James C.Boylan)、第13巻(1996);「塩としての製薬生成物の保存および吸収」などに記されている。塩には、これだけに限定されるものではないが、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4−クロロベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、d−グルコン酸塩、d−グルクロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、dl−乳酸塩、マレイン酸塩、d−リンゴ酸塩、l−リンゴ酸塩、マロン酸塩、d−マンデル酸塩、l−マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、1,5−ナフタレンジスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、d−酒石酸塩、l−酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などが含まれる。
製薬的塩基付加塩は、式Iの化合物の遊離酸と前出の製薬技術百科事典などに記載されている製薬用の塩基との反応により形成される塩である。塩には、これだけに限定されるものではないが、カルシウム、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(トリス、トリズマ)塩などが含まれる。
活性成分という用語は、式IIおよびIIIにより一般的に記述されるMC3R作用薬ペプチドとその化合物の塩を意味する。
製薬的に容認可能とは、担体、希釈剤、賦形剤、そして塩が組成物の他の成分と反応せず、臨床的に有害な反応を示さないことを意味する。本発明の製薬組成物は、当業者に良く知られている方法と容易に入手可能な成分を使って調製される。
作用薬と言う用語には、MC3受容体に親和性があり、MC3受容体を含む細胞、組織、および有機体において減量に関連する測定可能な生物活性を生じる分子すべてが含まれる。同様に、逆作用薬には、MC3受容体に親和性があり、MC3受容体を含む細胞の内因性の活性を下げ、MC3またはMC4受容体を含む細胞、組織、および有機体において体重増加に関係している分子すべてが含まれる。拮抗薬と言う用語には、MC3受容体の生物活性を完全または部分的に阻害または中和する分子すべてが含まれる。そのような活性を測定するアッセイは当技術分野で周知である。
選択的と言う用語は、受容体の活性を示す全細胞、組織または有機体アッセイに基づいて定量可能な活性が、ある受容体において他の受容体よりも高いことを意味する。選択性は、関連受容体のEC50値を比較することにより確認される。
減量と言う用語には、患者の体重の減少すべてが含まれる。減量には、患者の体重の全体的な減少も患者の脂肪重量の減少も含まれる。
肥満または太り過ぎと言う用語は体脂肪の過剰な蓄積を意味し、通常、体が使用するカロリー以上のカロリーを摂取することにより生じる。過剰のカロリーは脂肪または脂肪組織として貯蔵される。中程度の過剰体重は、特に筋肉質または骨太の人の場合は必ずしも肥満ではない。しかし一般的には、至適体重の20%またはそれ以上超えている体重は肥満に関係している可能性が高い。
本発明の代謝障害には、これだけに限定されるものではないが、肥満、真性糖尿病、悪液質、虚弱、心臓血管障害などが含まれる。本発明の心臓血管障害には、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、緊張亢進、卒中、高コレステロール血症、および関連の病理学的後遺症が含まれる。
被験者または患者は哺乳動物、好ましくは人である。しかし、他の哺乳動物が被験者または患者であってもよい。例えば、犬や猫などのペット、ラット、マウス、猿、モルモットなどの実験用動物、牛、羊、豚、馬などの家畜などである。
それを必要としている患者と言う用語は、病理学的症状またはその後遺症で苦しんでいる患者、または担当医が決定する医学的診断によりそういう危険性を認識している患者を意味する。
治療する、治療、および療法と言う用語は、本出願で使用される場合、病気、症状または障害との闘いの面で患者を管理し世話することを意味する。治療には、MC3R作用薬ペプチドを投与し、症状または合併症の開始を予防、症状または合併症を軽減、病気、症状または障害を排除することも含まれる。
治療には、治癒的療法と予防的療法が含まれる。予防的療法とは、例えば、標的としている病理学的症状または障害を予防または軽減することである。治療を必要としている人には、既に病気に罹っている人、病気に罹りやすい人、あるいは病気を予防したい人が含まれる。
製薬的に有効な量と言うのは、組織、システムまたは哺乳類の生物学的または医学的反応を引き出す、および/または本出願記載の症状を治療することのできる、あるいはMC3および/またはMC4受容体に作用することのできる化合物またはその塩の量を意味する。被験者に投与されるペプチドの有効量は、病気または症状のタイプや重篤度、および一般的健康、年齢、性別、体重、医薬品の許容性など被験者の条件によっても左右される。患者の担当医は、様々な関連条件に基づいて投与量を決定すべきである。
製薬的に有効な量は、病気や症状が進行しやすいと考えられる患者に予防的に投与してもよい。そういう量が予防的に患者に投与される場合、症状を予防したり重篤度を軽減したりするのにも有効である。本発明の化合物を含む製剤の投与量は、種々の要因を考慮の上、医学界または獣医学界の当業者により選択される。その要因には、必ずしもこれだけに限定されるものではないが、投与経路、患者の病歴、治療の対象となる病理学的状況または症状、治療される状況・症状の重篤度、患者の年齢と性別などが含まれる。しかし投与量は、諸般の関連状況を考慮の上、担当医が決定すべきであることは了解済みである。
本発明の化合物の1日最低有効投与量は、一般的に、約0.01mgを超える。1日の最高有効投与量は、ふつう約1000mgを超えることはない。より好ましい1日最低有効投与量は約0.05mgと50mgの間であり、更に好ましいのは0.1mgと10mgの間である。本発明のMC3R作用薬の最も好ましい1日最低有効投与量は、約2μg/kg超で約20μg/kg以下である。正確な投与量は、医学界の標準的なやり方である用量滴定法、つまり最初は化合物の低用量を投与し、目的の治療効果が観察されるまで徐々にその量を増やしていく方法に従って決定してもよい。
MC3R作用薬ペプチドは、単一の1日投薬量として投与してもよいし、1日投薬量を2、3またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。あるいは連続注入を行なってもよい。勿論、投与が経皮により行なわれる場合は投与は連続的である。
MC3R作用薬ペプチドの投与経路には、経口、皮下、局所、非経口(例えば静脈内や筋肉内)、気管支内、鼻腔内など種々の経路が含まれる。
MC3R作用薬ペプチドの連続注入とは、コントロールされた環境の下に、ペプチドを患者に長期間、非経口的に投与することを意味する。ペプチドの投与には、これだけに限定されるものではないが、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳内、動脈内投与などの方法を使って、ポンプ、デポー剤、座薬、ペッサリー、経皮パッチ、あるいは他の局所投与(例えば、頬内、舌下、スプレー、軟膏、ゲルなど)により行なう方法が含まれる。
MC3R作用薬ペプチドを送達するポンプは、患者の体内に埋め込むこともできる。あるいは、カテーテル、針または他の連結方法を使ってポンプを患者の体の外に装着してもよい。医薬品の送達に適したポンプであれば、どのようなものでも使用可能である。例えば、米国特許番号6,659,982に記載されているようなポンプでもよい。
デポー剤はMC3R作用薬ペプチドを含む生体適合性ポリマーであり、ペプチドを時間をかけて送達する。例えば、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソーム、ヒドロゲル、あるいは他のポリマー・インプラントがそれに含まれる。デポー剤により作用薬を送達する好ましい期間は、1週間、2週間、そして1ヶ月である。必要ならば、患者に別のデポー剤を投与して、ペプチドの継続送達を行なう。
半減期を長くするようにMC3R作用薬ペプチドを加工することによっても、MC3受容体作用薬が受容体に送達する時間を持続させることができる。そういう修飾には、アルブミン、抗体、および抗原などの分子量の大きい蛋白質と結合させる方法や、脂肪酸、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマーなどと結合させることにより半減期を長くする化学修飾などが含まれる。
MC3R作用薬ペプチドは、目的とする治療内容により、単独で使用してもよいし、1つまたはそれ以上の活性成分と組み合わせて使用してもよい。併用療法には、式I、IIまたはIIIの化合物と1つまたはそれ以上の活性成分を含む単一の製薬合成物を投与する方法、および式I、IIまたはIIIの化合物と各活性成分をそれぞれ別の製薬調剤として投与する方法も含まれる。調剤を別々に投与する方法の場合は、式I、IIまたはIIIの化合物と1つまたはそれ以上の活性成分を実質的に同時に投与してもよいし、時間をずらして、つまり一定の順序に従ってそれを投与してもよい。併用療法にはこういう方法のすべてが含まれていることは了解済みである。
肥満治療のための好ましい併用療法は、MC3R作用薬ペプチドをシブトラミン(またはシブトラミンの活性代謝産物、例えばデスメチル・シブトラミンおよびジデスメチル・シブトラミン)と組み合わせて使用する方法である。シブトラミン塩酸塩一水和物であるのが更に好ましい。別の好ましい組み合わせは、MC3R作用薬ペプチドをオーリスタットと組み合わせて使用する方法である。
本発明のペプチドはすべて手動または自動合成技術を使い、固体相合成法により合成できる(メリフィールド(Merrifield)、J.Am.Chem.Soc.85:2149−54、1963)。自動アセンブリーは、ABI 431Aまたは433Aシンセサイザーを使って実現できる。
以下の実施例は本発明の範囲を制限する意図を持って行われたものではない。
MC受容体発現プラスミドの作成
ヒトMC1発現プラスミドの作成:ヒトゲノムDNA(クロンテック(Clontech)カタログ番号6550−1)をテンプレートとしてPCRによりヒトMC1 cDNAをクローン化する。開始コドン(ATG)とEcoRI部位を含むhMC1遺伝子特異的なフォーワードプライマー、および停止コドンとXbaI部位を含むhMC1遺伝子特異的なリバースプライマーをPCRに使用する。PCRにより生成された全長のhMC1 cDNAをpUC18/SmaIプラスミド(ファルマシア(Pharmacia)カタログ番号27−5266−01)にクローン化し、正しいhMC1 cDNAをDNA配列決定で確認する。配列決定されたpUC18hMC1はEcoRIとXbaIで消化し、hMC1 cDNA断片をpcDNA3.1(インビトロゲン(Invitrogen)カタログ番号V790−20)にサブクローン化し、発現プラスミドpCDNA3−hMC1を作成する。
ヒトMC1発現プラスミドの作成:ヒトゲノムDNA(クロンテック(Clontech)カタログ番号6550−1)をテンプレートとしてPCRによりヒトMC1 cDNAをクローン化する。開始コドン(ATG)とEcoRI部位を含むhMC1遺伝子特異的なフォーワードプライマー、および停止コドンとXbaI部位を含むhMC1遺伝子特異的なリバースプライマーをPCRに使用する。PCRにより生成された全長のhMC1 cDNAをpUC18/SmaIプラスミド(ファルマシア(Pharmacia)カタログ番号27−5266−01)にクローン化し、正しいhMC1 cDNAをDNA配列決定で確認する。配列決定されたpUC18hMC1はEcoRIとXbaIで消化し、hMC1 cDNA断片をpcDNA3.1(インビトロゲン(Invitrogen)カタログ番号V790−20)にサブクローン化し、発現プラスミドpCDNA3−hMC1を作成する。
ヒトMC3発現プラスミドの作成:ヒトゲノムDNA(クロンテック(Clontech)カタログ番号6550−1)をテンプレートとしてPCRによりヒトMC3 cDNAをクローン化する。開始コドン(ATG)とEcoRI部位を含むhMC3遺伝子特異的なフォーワードプライマー、および停止コドンとXbaI部位を含むhMC3遺伝子特異的なリバースプライマーをPCRに使用する。PCRにより生成された全長のhMC3 cDNAをpUC18/SmaIプラスミド(ファルマシア(Pharmacia)カタログ番号27−5266−01)にクローン化し、正しいhMC3 cDNAをDNA配列決定で確認する。配列決定されたpUC18hMC3はEcoRIとXbaIで消化し、hMC3 cDNA断片をpcDNA3.1(インビトロゲン(Invitrogen)カタログ番号)V790−20)にサブクローン化し、発現プラスミドpCDNA3−hMC3を作成する。
ヒトMC4発現プラスミドの作成:hMC3 cDNAと同じような方法で、ヒト胎児脳cDNA(クロンテック(Clontech)カタログ番号7402−1)をテンプレートとして使い、PCRによりヒトMC4(hMC4)cDNAをクローン化する。hMC4 cDNA PCR生成物をEcoRI/XbaIで消化し、pCIneo(プロメガ(Promega)カタログ番号)E1841)にクローン化し、配列決定する。その結果得られるhMC4Rプラスミドには2つの突然変異があるので、それを修正し、正しいhMC4蛋白質をコード化するhMC4 cDNAを作成する。修正したhMC4 cDNAはpcDNA3.1にサブクローン化し、発現プラスミドpCDNA3−hMC4を作成する。
ヒトMC5発現プラスミドの作成:ヒトゲノムDNA(クロンテック(Clontech)カタログ番号6550−1)をテンプレートとしてPCRによりヒトMC5 cDNAをクローン化する。開始コドン(ATG)とHindIII部位を含むhMC5遺伝子特異的なフォーワードプライマー、および停止コドンとXbaI部位を含むhMC5遺伝子特異的なリバースプライマーをPCRに使用する。PCRにより生成された全長のhMC5 cDNAをpUC18/SmaIプラスミド(ファルマシア(Pharmacia)カタログ番号27−5266−01)にクローン化し、正しいhMC5 cDNAをDNA配列決定で確認する。配列決定されたpUC18hMC5はEcoRIとXbaIで消化し、hMC5 cDNA断片をpcDNA3.1(インビトロゲン(Invitrogen)カタログ番号V790−20)にサブクローン化し、発現プラスミドpCDNA3−hMC5を作成する。
ヒトMCRSを発現する安定HEK−293細胞:全hMCRを発現する安定293細胞は、リポフェクタミンプラス試薬(インビトロゲン(Invitrogen)カタログ番号10964−013)のプロトコールに従って、pCDNA3−hMC4RとCREルシフェラーゼ・レポーター・プラスミドをHEK−293細胞に同時形質移入することにより作成する。安定トランスフェクタントを選択するため、形質移入の開始から48時間後にゲンチシン(G418)を300μg/mLの濃度で培地に加える。2〜3週間後、40〜50の分離されたクローンを選択し、増殖させ、ルシフェラーゼ・レポーター・ジーン・アッセイ・キット(ロシュ(Roche)カタログ番号)1814036)を使ってルシフェラーゼ活性のアッセイを行なう。10nM NDP−αMSHによってルシフェラーゼ活性を強く刺激される安定クローンを約5つ確立する。
メランコルチン受容体全細胞cAMP蓄積アッセイ
フェノールレッドを含まないハンクスの平衡塩溶液(HBSS−092)、1M HEPES、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、牛胎児血清(FBS)、抗体/抗真菌性溶液、および酢酸ナトリウムはGibcoBRLから入手する。Triton X−100、アスコルビン酸、cAMP、および3−イソブチル−1−メチル-キサンチン(IBMX)はシグマ(Sigma)から購入する。牛血清アルブミン(BSA)はロシュ(Roche)から入手する。SPA PVT抗体結合ビーズタイプII抗ヒツジビーズおよび125I cAMPはアマーシャム(Amersham)から入手する。抗ヤギcAMP抗体はICNから入手する。無酵素細胞解離溶液Hank’s basedはスペシャルティ・メディア(Specialty Media)から入手する。NDP−αMSHはカルバイオケム(Calbiochem)から入手する。ジメチルスルホキシド(DMSO)はアルドリッチ(Aldrich)から入手する。
フェノールレッドを含まないハンクスの平衡塩溶液(HBSS−092)、1M HEPES、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、牛胎児血清(FBS)、抗体/抗真菌性溶液、および酢酸ナトリウムはGibcoBRLから入手する。Triton X−100、アスコルビン酸、cAMP、および3−イソブチル−1−メチル-キサンチン(IBMX)はシグマ(Sigma)から購入する。牛血清アルブミン(BSA)はロシュ(Roche)から入手する。SPA PVT抗体結合ビーズタイプII抗ヒツジビーズおよび125I cAMPはアマーシャム(Amersham)から入手する。抗ヤギcAMP抗体はICNから入手する。無酵素細胞解離溶液Hank’s basedはスペシャルティ・メディア(Specialty Media)から入手する。NDP−αMSHはカルバイオケム(Calbiochem)から入手する。ジメチルスルホキシド(DMSO)はアルドリッチ(Aldrich)から入手する。
化合物の調製
作用薬アッセイにおいては、化合物は100%DMSO中10mMとして、NDP−αMSH(コントロール)は33.3μM保存溶液として調製する。これらの溶液は100%DMSOで連続的に希釈する。化合物プレートは化合物希釈緩衝液(HBSS−092、1mMアスコルビン酸、1mM IBMX、0.6%DMSO、0.1%BSA)でさらに希釈し、アッセイの最終濃度範囲を得る。化合物に関しては0.5%DMSO中600nM〜6pM、NDP−αMSHコントロールに関しては100nM〜1pMである。化合物溶液の20μLをこのプレートから4つのPET96ウェルプレートへ移す(アッセイはすべて各受容体に関して重複して行なう)。
作用薬アッセイにおいては、化合物は100%DMSO中10mMとして、NDP−αMSH(コントロール)は33.3μM保存溶液として調製する。これらの溶液は100%DMSOで連続的に希釈する。化合物プレートは化合物希釈緩衝液(HBSS−092、1mMアスコルビン酸、1mM IBMX、0.6%DMSO、0.1%BSA)でさらに希釈し、アッセイの最終濃度範囲を得る。化合物に関しては0.5%DMSO中600nM〜6pM、NDP−αMSHコントロールに関しては100nM〜1pMである。化合物溶液の20μLをこのプレートから4つのPET96ウェルプレートへ移す(アッセイはすべて各受容体に関して重複して行なう)。
細胞の培養および細胞の刺激
ヒトMC3RまたはMC4Rで安定的に形質移入されたHEK293細胞は、10%FBSおよび1%抗体/抗真菌性溶液を含むDMEM中で成長させる。アッセイが行なわれる日、細胞は無酵素細胞解離溶液で解離し、1×106細胞/mLで、細胞緩衝液(HBSS−092、0.1%BSA、10mM HEPES)に再び懸濁する。20μLの希釈化合物またはコントロールを含むPET96ウェルプレートに、ウェルあたり40μLの細胞懸濁液を加える。プレートは37℃の水浴中、20分間インキュベートする。50μLのクエンチバッファー(50mM酢酸ナトリウム、0.25%Triton X−100)でアッセイを停止する。
ヒトMC3RまたはMC4Rで安定的に形質移入されたHEK293細胞は、10%FBSおよび1%抗体/抗真菌性溶液を含むDMEM中で成長させる。アッセイが行なわれる日、細胞は無酵素細胞解離溶液で解離し、1×106細胞/mLで、細胞緩衝液(HBSS−092、0.1%BSA、10mM HEPES)に再び懸濁する。20μLの希釈化合物またはコントロールを含むPET96ウェルプレートに、ウェルあたり40μLの細胞懸濁液を加える。プレートは37℃の水浴中、20分間インキュベートする。50μLのクエンチバッファー(50mM酢酸ナトリウム、0.25%Triton X−100)でアッセイを停止する。
cAMP濃度の決定
放射性リガンド結合アッセイは、SPA緩衝液(50mM酢酸ナトリウム、0.1%BSA)中で行なう。ビーズ、抗体、および放射性リガンドをSPA緩衝液で希釈し、各96ウェルプレートにその十分量を提供する。クエンチしたアッセイ用の各ウェルにビーズ33.33μL、抗体33.33μL、そして125I−cAMP33.33μLを含む100μLの混合液を加える。この値は、最終アッセイ容量210μLの最終濃度であるビーズ6.3mg/mL、0.65%抗ヤギ抗体、そして61pMの125I−cAMP(25,000−30,000CPMを含む)に基づいている。プレートは、12時間のインキュベーションの後、Wallac MicroBetaカウンターで計数する。
放射性リガンド結合アッセイは、SPA緩衝液(50mM酢酸ナトリウム、0.1%BSA)中で行なう。ビーズ、抗体、および放射性リガンドをSPA緩衝液で希釈し、各96ウェルプレートにその十分量を提供する。クエンチしたアッセイ用の各ウェルにビーズ33.33μL、抗体33.33μL、そして125I−cAMP33.33μLを含む100μLの混合液を加える。この値は、最終アッセイ容量210μLの最終濃度であるビーズ6.3mg/mL、0.65%抗ヤギ抗体、そして61pMの125I−cAMP(25,000−30,000CPMを含む)に基づいている。プレートは、12時間のインキュベーションの後、Wallac MicroBetaカウンターで計数する。
MC4RノックアウトマウスとMC4R野生型マウスへのMC3R作用薬ペプチドの投与:
給餌と減量へのMC3Rの効果を知るため、MC3R作用薬ペプチドをMC4Rノックアウトマウスを含むグループとMC4R野生型マウスを含むグループの2つのグループに投与した。比較のため、MC3R作用薬ペプチドの調剤に使用した生理食塩水を2つの同じようなマウスのグループにも注射した。投与内容は以下の表3に示してある。
表3.マウスのグループおよび投与されたサンプル
* WTは野生型、k/oはノックアウトを表す。
給餌と減量へのMC3Rの効果を知るため、MC3R作用薬ペプチドをMC4Rノックアウトマウスを含むグループとMC4R野生型マウスを含むグループの2つのグループに投与した。比較のため、MC3R作用薬ペプチドの調剤に使用した生理食塩水を2つの同じようなマウスのグループにも注射した。投与内容は以下の表3に示してある。
表3.マウスのグループおよび投与されたサンプル
体重の変化を知るため、マウスの体重を実験の前後で量った。時間ゼロでMC3R作用薬ペプチドを注射した。次にマウスを開放回路カロリーメーター(オキシマックス(Oxymax), オハイオ州コロンバス(Columbus、OH))の箱に24時間置いた。酸素消費と炭酸ガス放出をマウス毎に約39分連続測定しそれを記録した。予め重量を測定したペレット状の食物(Teklad TD95217)をマウスの入っている箱に置き、食物の摂取を知るため、試験の終わりにもう一度重量を測定した。データはすべてカロリーメーター・プログラムに入力し、燃料摂取、燃料利用、エネルギー収支、呼吸率、カロリー消費、そして脂肪の利用を計算した。実験の典型的な結果は以下の表4に示してある。
表4.熱量測定データ
表4.熱量測定データ
本実験のペプチドはMC3R/MC4R作用薬ペプチド(MC3R、Ki=54.77nM;MC4R、Ki=0.78nM)である。受容体の活性の違いを知るため、MC4Rノックアウトマウスと野生型のマウスを使用した。MC3Rでは作用薬の効力は低いので、MC3R仲介の代謝反応を促しマウス間に差をつけるため、大量の作用薬をMC4Rノックアウトマウスと野生型のマウスに投与した。
間接熱量測定で測定されるVCO2/VO2(基質酸化で生じるCO2/酸化基質で消費される酸素)の比率は、呼吸率(RQ)である。RQは利用される燃料基質のタイプを示す。RQ値1.0は炭水化物の利用を示し、RQ値が0.7近くに下がったら燃料基質が脂肪の利用に変わったことを示す。データを見ると、生理食塩水を与えられたグループ1と2は同じようなRQ値を示している。グループ3の24時間平均RQ値は低下しており、炭水化物の利用から脂肪の利用に変わったことを示している。グループ4のQR値の低下はグループ3ほどではないが、機能MC4受容体を欠如したマウスでもこのRQ値の変化が測定可能であり、MC3受容体仲介の反応が促されたことをそれは示している。
24時間エネルギー収支と燃料摂取もMC3受容体の作用薬により影響を受けている。エネルギー収支に関しては、グループ1と2の値はかなり異なっている。従って、最も好ましい比較はグループ1と3(2つの野生型グループ)およびグループ2と4(2つのノックアウト・グループ)である。グループ1と3の比較では、MC4受容体の作用薬がエネルギー収支の変化の原因である。グループ3では燃料摂取(kcal/kg/24時間)が大幅に低下し、燃料利用(kcal/kg/24時間)が増大しており、エネルギー収支は大きくマイナスに傾いている。グループ4では、グループ3ほどの大きな変化ではないが、グループ2と比べて燃料摂取が低下し、燃料利用には変化は見られない。これは、MC4Rノックアウトマウスにおいて、燃料摂取および利用の微妙な変化がMC3R代謝効果にのみ起因していることを示している。
このデータは、MC3受容体の作用薬がエネルギー収支と脂肪の利用に変化をもたらす場合があることを示している。つまりMC3R作用薬ペプチドが、肥満、真性糖尿病、異脂肪血症などの代謝障害の治療に有効であることをこの結果は示唆している。
Claims (26)
- 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)であり、
以下の組み合わせの化合物
a)Wは不在、R1=Ac、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
b)W=Glu、R1=H、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
c)W=Glu、R1=Ac、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
d)W=Glu、R1=Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
e)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
f)W=Glu、R1=Ac−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
g)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
h)W=Glu、R1=Ac−Cit、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
i)W=Glu、R1=N−グルタリル−Tyr−Arg、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
j)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(O)−NH2、q=2、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
k)W=Glu、R1=N−スクシニル−Tyr−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
l)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=2、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
m)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
n)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=4−フルオロ−、およびR5=NH2、
o)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2
は除外することを条件とする]
または製薬的に容認可能なその塩を含むMC3R作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む代謝障害の治療方法。 - 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)である]
または製薬的に容認可能なその付加塩を含むMC3R作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与する方法などの代謝障害の治療方法。 - 代謝障害が肥満である請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
- 代謝障害が真性糖尿病である請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
- 代謝障害が悪液質である請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
- 代謝障害が筋肉減少症である請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
- 代謝障害が心臓血管障害である請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)であり、
以下の組み合わせの化合物
a)Wは不在、R1=Ac、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
b)W=Glu、R1=H、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
c)W=Glu、R1=Ac、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
d)W=Glu、R1=Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
e)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
f)W=Glu、R1=Ac−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
g)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
h)W=Glu、R1=Ac−Cit、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
i)W=Glu、R1=N−グルタリル−Tyr−Arg、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
j)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(O)−NH2、q=2、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
k)W=Glu、R1=N−スクシニル−Tyr−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
l)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=2、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
m)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
n)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=4−フルオロ−、およびR5=NH2、
o)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2
は除外することを条件とする]
または製薬的に容認可能なその塩を含むMC3R作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の減量を促す方法。 - 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)である]
または製薬的に容認可能なその塩を含むMC3R作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の減量を促す方法。 - 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル-Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0,1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)であり、
以下の組み合わせの化合物
a)Wは不在、R1=Ac、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
b)W=Glu、R1=H、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
c)W=Glu、R1=Ac、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
d)W=Glu、R1=Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
e)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
f)W=Glu、R1=Ac−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
g)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
h)W=Glu、R1=Ac−Cit、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
i)W=Glu、R1=N−グルタリル―Tyr−Arg、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
j)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(O)−NH2、q=2、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
k)W=Glu、R1=N−スクシニル−Tyr−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
l)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=2、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
m)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
n)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=4−フルオロ−、およびR5=NH2、
o)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2
は除外することを条件とする]
または製薬的に容認可能なその塩を含むMC3R作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の筋肉量を増加する方法。 - 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)である]
または製薬的に容認可能なその塩を含むMC3R作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の筋肉量を増加する方法。 - MC3R作用薬ペプチドがシクロ[hCys−His−(4−Cl−D−Phe)−Arg−Trp−Cys]−NH2、N−シクロペンタンカルボニル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、4−フェニルブチリル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、5−グアニジノバレリル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、Ac−nLeu−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、フェニルスルホニル−Gly−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2またはAc−シクロ[hCys−His−(4−Cl−D−Phe)−Arg−Trp−ペニシラミン]−NH2である請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- MC3R作用薬ペプチドが5−グアニジノバレリル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- MC3R作用薬ペプチドがAc−nLeu−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、
C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)であり、
以下の組み合わせの化合物
a)Wは不在、R1=Ac、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
b)W=Glu、R1=H、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
c)W=Glu、R1=Ac、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
d)W=Glu、R1=Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
e)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
f)W=Glu、R1=Ac−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
g)W=Glu、R1=Ac−D−Arg−、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
h)W=Glu、R1=Ac−Cit、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
i)W=Glu、R1=N−グルタリル−Tyr−Arg、m=1、p=1、R4=H、X=H、およびR5=OH、
j)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(O)−NH2、q=2、m=1、p=1、R4=1−メチル−、X=H、およびR5=NH2、
k)W=Glu、R1=N−スクシニル−Tyr−Arg−、m=1、p=1、 R4=H、X=H、およびR5=OH、
l)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=2、p=1、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
m)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2、
n)Wは不在、R1=H、m=1、p=2、R4=H、X=4−フルオロ−、およびR5=NH2、
o)W=Glu、R1=R2−CH(R3)−C(O)−、R2=−NH−TyrC(O)CH3、R3=(CH2)q−CH2−NH−C(NH)−NH2、q=2、m=1、p=2、R4=H、X=H、およびR5=NH2
は除外することを条件とする]
または製薬的に容認可能なその塩を含むMC3R作用薬ペプチドの医薬品としての用途。 - 以下の構造式のペプチド、
R1は−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1-4CH3、−C(O)(CH2)1-4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコニル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
R2は−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1-4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−、
R3はC1−C4直鎖または側鎖アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
qは0、1、2または3、
R6はフェニルまたはC8−C14二環式アリール、
mは1または2、
pは1または2、
R4はH、C1−C4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C6H5)−CH2−O−CH2−、
XはH、Cl、F、Br、メチルまたはメトキシ、
R5は−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−またはRO−(ここにRはC1−C4直鎖または側鎖アルキル)である]
または製薬的に容認可能なその塩を含むMC3R作用薬ペプチドの医薬品としての用途。 - 肥満の治療用の医薬品の製造における請求項15または16のいずれか1項に記載の用途。
- 真性糖尿病の治療用の医薬品の製造における請求項15または16のいずれか1項に記載の用途。
- 悪液質の治療用の医薬品の製造における請求項15または16のいずれか1項に記載の用途。
- 筋肉減少症の治療用の医薬品の製造における請求項15または16のいずれか1項に記載の用途。
- 減量を促す医薬品の製造における請求項15または16のいずれか1項に記載の用途。
- 筋肉量を増加させる医薬品の製造における請求項15または16のいずれか1項に記載の用途。
- 心臓血管障害の治療用の医薬品の製造における請求項15または16のいずれか1項に記載の用途。
- MC3R作用薬ペプチドがシクロ[hCys−His−(4−Cl−D−Phe)−Arg−Trp−Cys]−NH2、N−シクロペンタンカルボニル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、4−フェニルブチリル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、5−グアニジノバレリル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、Ac−nLeu−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、フェニルスルホニル−Gly−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2またはAc−シクロ[hCys−His−(4−Cl−D−Phe)−Arg−Trp−ペニシラミン]−NH2である請求項15〜23のいずれか1項に記載の用途。
- MC3R作用薬ペプチドが5−グアニジノバレリル−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項15〜23のいずれか1項に記載の用途。
- MC3R作用薬ペプチドがAc−nLeu−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項15〜23のいずれか1項に記載の用途。
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