CN115279390A - 反向酰胺连接的促黑素受体特异性环状肽 - Google Patents

Abstract

本文披露了具有下式的促黑素受体特异性环状肽，其中Xaa¹、R₁、R₂、R₃、R₄、R₇、R₈、R₉、R₁₀、t、x和y如说明书中所定义；包含具有上述式的肽的组合物和配制品；以及利用具有式(I)的促黑素受体特异性环状肽预防、改善或治疗促黑素受体介导的疾病、适应证、病症和综合征的方法。

Description

反向酰胺连接的促黑素受体特异性环状肽

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年2月3日提交的标题为“Reverse Amide-LinkedMelanocortin Receptor-Specific Cyclic Peptides[反向酰胺连接的促黑素受体特异性环状肽]”的美国临时专利申请序列号62/969,315的优先权和权益，并将其说明书和权利要求书通过引用并入本文。

背景技术

发明领域(技术领域)：

本发明涉及侧链至尾部的反向酰胺连接的促黑素受体特异性环状肽(包括作为促黑素受体激动剂、部分激动剂、拮抗剂或混合激动剂-拮抗剂的环状肽)，以及促黑素受体特异性反向酰胺连接的环状肽在治疗促黑素受体介导的疾病、适应证、病症和综合征的用途。

相关技术说明：

肽已通过两个氨基酸残基的侧链(一个靠近肽序列的N-末端，且另一个靠近肽序列的C-末端)，典型地通过二硫键(例如，通过两个Cys残基的侧链)或酰胺键(例如，通过两个残基的侧链，一个具有包括羧基基团的侧链，且一个具有包括胺的侧链)环化。头至尾环化肽也是已知的，如其中通过偶联N-末端基团(例如，胺)和C-末端基团(例如，羧酸)形成酰胺从而形成酰胺连接的环状肽的肽。

已鉴定出促黑素受体型和亚型家族，包括在正常人黑素细胞、黑素瘤细胞、巨噬细胞和其他细胞上表达的促黑素受体1(MC1r)；在肾上腺细胞中表达的ACTH(促肾上腺皮质激素)的促黑素受体2(MC2r)；在下丘脑、中脑、脑干和外周组织的细胞中表达的促黑素受体3和促黑素受体4(MC3r和MC4r)；和在广泛分布的外周组织中表达的促黑素受体5(MC5r)。据信MC1r与炎症介导、头发和皮肤色素沉着以及其他功能有关；据信MC2r介导类固醇生成；据信MC3r与能量稳态、摄食行为、炎症介导和其他功能有关；据信MC4r与摄食行为、能量稳态、性功能和其他功能有关；并且据信MC5r与外分泌腺系统调节和其他功能有关。

激动剂和拮抗剂促黑素受体特异性化合物两者均是已知的，包括激动剂和拮抗剂肽。例如，据信MC4r激动剂肽可用于治疗肥胖症或诱导重量减轻，以及用于治疗各种形式的性功能障碍，包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。据信MC4r拮抗剂肽会导致重量增加，对病症(如恶病质和其他消瘦综合征和病症)具有潜在效用。

内源性激动剂α-促黑素刺激激素(α-MSH)的肽类似物是已知的。这些肽类似物包括线性肽和环状肽两者。环状促黑素受体特异性肽典型地通过侧链(如酰胺或半胱氨酸键联)环化，并且在N-末端酰化并在C-末端酰胺化(内源性α-MSH在N-末端酰化并在C-末端酰胺化)，但已知α-MSH类似物可能具有C-末端羧基基团，如美国专利6,579,968中所披露的。

尽管对促黑素受体特异性肽具有强烈的科学和药学兴趣(科学文献中的大量文章和大量专利申请和已授权专利均证明了这一点)，但美国批准的促黑素受体特异性肽药物仅有布美兰肽(bremelanotide)(以商品名

出售，指明用于绝经前妇女的性欲减退症)；阿美兰肽(以商品名

出售，指明用于预防患有红细胞生成性原卟啉症的成年患者的光毒性)；和塞美兰肽(以商品名INCIVREE^TM出售，指明用于治疗由于阿黑皮素原(POMC)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型(PCSK1)或瘦素受体(LEPR)缺乏引起的肥胖症)。对用于在药物应用，特别是在治疗炎症相关疾病、适应证、病症和综合征中使用的促黑素受体特异性肽仍然存在显著且实质性的需求。针对此背景做出了本发明。

发明内容

在一方面，本发明涉及具有式(I)的环状肽：

包括其所有对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或前述中的任一项的药学上可接受的盐，

其中：

Xaa¹是-R₅-R₆；

R₁是经取代的或未经取代的吲哚、苯基或萘基；

R₂是-(CH₂)_u-；

R₃是H或C₁至C₉直链或支链脂肪链，该脂肪链任选地包含一个或多个C＝C双键；

R₄是-H或-CH₃；

R₅任选地存在，并且如果存在，则是一至三个L-或D-异构体氨基酸，或其组合，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；

R₆是H或C₁至C₁₇酰基基团，该酰基基团包含任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；

R₇是-H、-CH₃或-CH₂-，并且如果其是-CH₂-，则与R₈形成具有通用结构

的环；

如果R₈与R₇形成环，则R₈是-H，或者R₈是

-(CH₂)₃、

-N(R_12a)(R_12b)、

-NH-(CH₂)_z-N(R_12a)(R_12b)、

-C(＝O)-N(R_12a)(R_12b)、

-O-(R_12a)、

-S-(＝O)₂-CH₃、

-S-(＝O)-CH₃、

经取代的或未经取代的苯基、

-O-CH₂-苯基(其中苯基是经取代的或未经取代的)，

R₉是经取代的或未经取代的苯基或萘基；

R₁₀是

-N(R_12a)(R_12b)，

-NH-(CH₂)_z-N(R_12a)(R_12b)，

-NH-C(＝NH)-N(R_12a)(R_12b)，

-NH-C(＝O)-N(R_12a)(R_12b)，

-O(R_12a)，

-C₁至C₁₇直链、支链或环状烷基链，

-S(＝O)₂-CH₃，

-S(＝O)-CH₃，

-C(＝O)-O(R_12a)，

R₁₁是-O-CH₂-苯基(其中苯基是经取代的或未经取代的)；

R_12a和R_12b各自独立地并且在每种情况下独立地是H或C₁至C₄直链、支链或环状烷基链；

y是0或1，且如果是0，则括号内的基团不存在，并且如果是1，则括号内的基团存在；

t在每种情况下独立地是1至4；

x是1至5；

u是1至8；并且

z是1至3。

在一方面，R₉是未经取代的萘基。在另一方面，在具有式(I)的环状肽中存在的任何经取代的苯基或萘基在每种情况下独立地被一个至三个环取代基取代，其中这些取代基是相同的或不同的，并且各自独立地是卤代、(C₁-C₁₀)烷基-卤代、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷氧基、(C₁-C₁₀)烷硫基、芳基、(C₁-C₁₀)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、氨基甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基-羰基或芳氧基-羰基。

在具有式(I)的环状肽的一方面，R₅包含至少一个L-或D-异构体氨基酸。在另一方面，R₅是具有脂肪族侧链的单一L-或D-异构体氨基酸，包括其中脂肪族侧链是-(CH₂)₃-CH₃。在另一方面，R₅是具有包含至少一个氮原子的侧链的单一L-或D-异构体氨基酸，包括其中R₅是Arg、Lys、Orn、Dab、Dap或Cit的L-或D-异构体。

具有式(I)的环状肽包括具有下式的环状肽：

在具有式(I)的环状肽中，R₇和R₈一起可以包含基团：

在具有式(I)的环状肽中，R₈可以是-C(＝O)-N(R_12a)(R_12b)，其中R_12a和R_12b是H。

在具有式(I)的环状肽中，R₈可以是咪唑环。

在具有式(I)的环状肽中，R₅可以不存在，并且在这样的情况下，任选地R₆可以是C₄至C₁₇酰基基团。

在另一方面，本发明涉及具有式(II)的环状肽：

或其药学上可接受的盐，其中

Z是H或N-末端基团；

Xaa¹任选地存在，并且如果存在，则是一至三个氨基酸，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；

Xaa²是具有侧链的氨基酸的L-或D-异构体，该侧链包含胺基基团，该胺基基团与Xaa⁷的羧基基团形成酰胺；

Xaa³是Pro的L-或D-异构体氨基酸，其任选地被羟基、卤素、磺酰胺、烷基、-O-烷基、芳基、烷基-芳基、烷基-O-芳基、烷基-O-烷基-芳基、-O-烷基-芳基或-O-芳基取代，或者Xaa³是具有侧链的L-或D-异构体氨基酸，该侧链包含至少一个伯胺、仲胺、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、醚、硫化物或羧基；

Xaa⁴是具有包含经取代的或未经取代的芳基的侧链的L-或D-异构体氨基酸；

Xaa⁵是L-或D-异构体氨基酸，其具有包含至少一个伯胺、仲胺、胍、脲、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或醚的侧链，并且如果Xaa⁶不存在，则其具有与Xaa⁷的胺基基团形成酰胺键的C-末端羧基基团；

Xaa⁶任选地存在，并且如果存在，则其是具有侧链和与Xaa⁷的胺形成酰胺键的C-末端羧基基团的L-或D-异构体氨基酸，该侧链包含任选地被一个或多个环取代基取代的至少一个芳基或杂芳基，并且当一个或多个环取代基存在时，其是相同的或不同的并且独立地是羟基、卤素、磺酰胺、烷基、-O-烷基、芳基或-O-芳基；并且

Xaa⁷是选自甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸和8-氨基辛酸的氨基酸。

在具有式(II)的环状肽中，Z可以是选自由以下组成的组的N-末端基团：包含直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基或芳烷基的C₁至C₁₇酰基基团。

在具有式(II)的环状肽中，Xaa¹可以是选自由以下组成的组的单一氨基酸残基：Gly，或Ala、Nle、Leu、Ile或Val的L-或D-异构体。可替代地，在具有式(II)的环状肽中，Xaa¹可以是具有侧链的单一氨基酸，该侧链包括至少一个伯胺、胍或脲基团。可替代地，在具有式(II)的环状肽中，其中Xaa¹可以是Arg、Lys、Orn、Dab、Dap或Cit的L-或D-异构体。

在具有式(II)的环状肽中，Xaa³可以是D-Phe或Phe，其任选地被一至三个环取代基取代。环取代基可以是相同的或不同的，并且各自独立地是卤代、(C₁-C₁₀)烷基-卤代、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷氧基、(C₁-C₁₀)烷硫基、芳基、(C₁-C₁₀)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、羧基或烷氧基-羰基。可替代地，在具有式(II)的环状肽中，Xaa³可以是D-Nal 1或D-Nal 2。

在具有式(II)的环状肽中，Xaa⁵可以是Arg、Lys、Orn、Dab或Dap的L-或D-异构体。

在具有式(II)的环状肽中，Xaa⁶可以是Trp、Nal 1或Nal 2的L-或D-异构体。

在一个实施例中，在具有式(II)的环状肽中：

Z是C₁至C₇直链烷基酰基基团；

Xaa¹是Nle或Arg的L-或D-异构体；

Xaa²是Dab、Dap、Orn或Lys的L-或D-异构体，其中侧链胺基基团与Xaa⁷的羧基形成酰胺键；

Xaa³是His、Hyp(Bzl)、Met(O₂)或Asn的L-或D-异构体；

Xaa⁴是经取代的或未经取代的Phe、Nal 1或Nal 2的L-或D-异构体；

Xaa⁵是Arg的L-或D-异构体；并且

Xaa⁶是Trp、Nal 1或Nal 2的L-或D-异构体，其中其C-末端羧基基团与Xaa⁷的胺基形成酰胺键。

具有式(II)的环状肽进一步包括如上所述的实施例，其中其至少一个主链氮原子包含甲基基团。

在一方面，提供了环状肽模板，其可用于制备生物受体的受体特异性肽。

在另一方面，提供了用于在治疗促黑素受体介导的疾病、适应证、病症和综合征中使用的基于促黑素受体特异性肽的药物组合物。

在另一方面，提供了基于肽的促黑素受体特异性药物，其中该肽是选择性的并且是MC1r的激动剂且是MC4r的拮抗剂。

在另一方面，提供了基于肽的促黑素受体特异性药物，其中该肽是选择性的并且是MC1 r的激动剂且是MC4r的部分激动剂。

在另一方面，提供了基于肽的促黑素受体特异性药物，其中该肽是选择性的并且是MC4r的激动剂。

在另一方面，提供了受体特异性肽，其在亚纳摩尔EC₅₀值下对一种或多种促黑素受体具有功能活性。

在另一方面，提供了促黑素受体特异性肽，其在小于1nM的EC₅₀值下是MC1r、MC3r和MC5r中的一个或多个的激动剂或部分激动剂。

本发明的其他方面和新颖特征以及实用性的另外范围将部分地在下文详细的说明书中阐明，并且当本领域普通技术人员进行以下检测时将部分地显而易见的，或可以通过本发明的实践来学习。本发明的这些方面可以借助于在所附权利要求中特别指出的手段以及组合来实现和获得。

具体实施方式

1.0定义。

在进行本发明的描述之前，某些术语是如本文所阐明的来定义。

在针对本文披露的肽给出的序列中，氨基酸残基具有其常规含义，如在Manual of Patent Examining Procedure[专利审查程序手册]第9版于第2400章中给出的。因此，“Ala”是丙氨酸，“Asn”是天冬酰胺，“Asp”是天冬氨酸，“Arg”是精氨酸，“Cys”是半胱氨酸，“Gly”是甘氨酸，“Gln”是谷氨酰胺，“Glu”是谷氨酸，“His”是组氨酸，“Ile”是异亮氨酸，“Leu”是亮氨酸，“Lys”是赖氨酸，“Met”是甲硫氨酸，“Phe”是苯丙氨酸，“Pro”是脯氨酸，“Ser”是丝氨酸，“Thr”是苏氨酸，“Trp”是色氨酸，“Tyr”是酪氨酸，“Val”是缬氨酸等。应当理解，D-异构体由“D-”后接三字母代码或氨基酸名称指定，使得例如D-Phe是D-苯丙氨酸。前述未涵盖的氨基酸残基包括但不限于具有以下侧链的那些，应当理解，这样的氨基酸残基可以是L-异构体或D-异构体：

氨基酸残基进一步包括但不限于以下，应当理解，这样的氨基酸残基可以是L-异构体或D-异构体：

术语“α氨基酸”包括具有通用结构

的任何氨基酸(以其非电离形式描绘)，其中R是任何侧链基团或氢，包括但不限于上表和段落中描述的氨基酸残基或侧链基团。

术语“L-或D-异构体氨基酸”包括如本文定义的任何氨基酸残基的任何异构体形式，特别包括任何α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸或δ-氨基酸，包括但不限于由DNA直接编码的氨基酸、经翻译后修饰的氨基酸、由生物手段而不是直接由DNA表达的氨基酸、蛋白原或非蛋白原氨基酸、或任何合成或人造氨基酸。

氨基酸(包括L-或D-异构体氨基酸)通过“酰胺键(amide bond)”或酰胺键联(amide linkages)连接在一起，以形成共价肽键，该共价肽键将一个氨基酸的主链羧酸基团与另一个氨基酸的主链氨基基团连接起来，从而形成肽键(-C(＝O)-NH-)或主链酰胺键。

术语“酰基”包括基团R(C＝O)-，其中R是有机基团，如烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基。当本文提及经取代的酰基基团时，意指所述有机基团(R)被取代。酰基基团的非限制性实例包括CH₃-C(＝O)-，本文称为乙酰基基团或“Ac”；CH₃-(CH₂)₄-C(＝O)-，本文称为己酰基或“Hex”；CH₃-(CH₂)₄-C(＝O)-，本文称为庚酰基或“Hept”；以及各种环基基团，如苯丙酰基和环戊基乙酰基。

当脂肪族基团或经取代的脂肪族基团或芳香族取代的芳香族基团通过羰基{-(C＝O)-}基团键合以形成酰基基团时，肽或脂肪族部分被“酰化”。肽最通常在N末端被酰化。

术语“烷烃”包括直链或支链饱和烃。直链烷烃基团的实例包括甲烷、乙烷、丙烷等。支链或经取代的烷烃基团的实例包括甲基丁烷或二甲基丁烷、甲基戊烷、二甲基戊烷或三甲基戊烷等。通常，任何烷基基团都可以是烷烃的取代基。

术语“烯烃”包括含有一个或多个双碳-碳键的不饱和烃。这样的烯烃基团的实例包括乙烯、丙烯等。

术语“烯基”包括含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至六个碳原子的支链单价烃基；其实例包括乙烯基、2-丙烯基等。

本文特定的“烷基”基团包括具有指定长度的那些烷基基团，这些烷基自由基为直链或支链饱和脂肪族烃基团。C_1-10烷基意指具有1至10个碳原子的烷基。这样的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。

术语“炔烃”包括含有至少一个三键的具有二至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至六个碳原子的支链单价烃基；其实例包括乙炔、丙炔、丁炔等。

术语“芳基”包括具有6至12个环原子并且任选地被选自以下的一个或多个取代基独立地取代的单环或双环芳香族烃基：烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、卤代、硝基、酰基、氰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羟基、羧基、或烷氧基-羰基。芳基基团的实例包括苯基、联苯、萘、萘基、1-萘基和2-萘基、其衍生物等。类似地，术语“萘基”包含1-萘基和2-萘基，并且“萘”包含1-萘和2-萘。

术语“芳烷基”包括基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基(二价烷基)基团，并且R^b是如上定义的芳基基团。芳烷基基团的实例包括苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。

术语“脂肪族”包括具有烃链的化合物，如，例如烷基、芳基、杂芳基、烷烃、烯烃、炔烃及其衍生物。

如本文所用，术语“酰胺”包括具有附接到羰基基团的三价氮的化合物，即-C(＝O)-NH₂(即一级酰胺)、-C(＝O)-NHR_c和-C(＝O)-NR_cR_d，其中R_c和R_d中的每一个独立地代表氢或有机基团。当本文提及经取代的酰胺基团时，意指所述有机基团(R_c和R_d)中的至少一个被取代。酰胺的实例包括甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺等。

“胺”包括氨基基团(-NH₂)、-NHR_a和-NR_aR_b，其中R_a和R_b中的每一个独立地代表氢或有机基团。当本文提及经取代的胺基基团时，意指这些有机基团(R_a和R_b)中的至少一个被取代。

“腈”包括作为羧酸衍生物并含有与有机基团结合的(-CN)基团的化合物。

术语“卤素”旨在包括卤素原子氟、氯、溴和碘，以及包括一个或多个卤素原子的基团，如-CF₃等。

如在药物组合物中的术语“组合物”旨在涵盖包含一种或多种活性成分以及组成载体的一种或多种惰性成分的产品，以及由这些成分中的任两种或更多种的组合、复合或聚集，或由这些成分中的一种或多种的解离，或由这些成分中的一种或多种的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。因此，药物组合物涵盖通过将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。

对于促黑素受体，“激动剂”意指可与促黑素受体相互作用并引发药理学应答(包括但不限于受体的激活，包括启动信号转导，如腺苷酸环化酶激活，促黑素受体表征)的内源性物质、药物物质或化合物(包括本文披露的某些肽化合物)。促黑素受体激动剂可以是MC1r、MC2r、MC3r、MC4r和MC5r中的一个或多个的激动剂。

对于促黑素受体，“拮抗剂”意指阻断或抑制激动剂对促黑素受体的作用的内源性物质、药物物质或化合物(包括本文披露的某些肽化合物)。促黑素受体拮抗剂可以是MC1r、MC2r、MC3r、MC4r和MC5r中的一个或多个的拮抗剂。某些化合物(包括本文披露的某些肽化合物)可以是一种或多种促黑素受体的激动剂和一种或多种其他促黑素受体的拮抗剂。

“α-MSH”意指肽Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂及其类似物和同系物，包括但不限于NDP-α-MSH。

“NDP-α-MSH”意指肽Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂及其类似物和同系物。

“EC₅₀”意指激动剂(包括部分激动剂)的摩尔浓度，其产生该激动剂的最大可能应答的50％。举例来说，如在MC4r细胞表达系统中的cAMP测定所确定的，浓度为72nM的测试化合物产生针对该化合物的最大可能应答的50％，则该化合物的EC₅₀为72nM。除非另有说明，否则与EC₅₀测定相关的摩尔浓度以纳摩尔/升(nM)计。

“Ki(nM)”意指平衡抑制剂解离常数，其表示竞争性化合物在没有竞争者的情况下在平衡下与受体的一半结合位点结合的摩尔浓度。通常，Ki的数值与化合物对受体的亲和力成反比，因此如果Ki低，则亲和力高。Ki可使用Cheng和Prusoff的方程式确定(Cheng Y.,Prusoff W.H.,Biochem.Pharmacol.[生物化学与药理学]22:3099-3108,1973)：

除非另有说明，否则与Ki测定相关的摩尔浓度以nM计。Ki可以关于特定受体(例如，MC1r、MC3r、MC4r或MC5r)表示。

“抑制”意指与已知标准相比，在竞争性抑制测定中受体结合的减弱或减少百分比。因此，“1μM下的抑制(NDP-α-MSH)”意指(如在下文所述的测定条件下)通过添加确定量的待测化合物(如1μM的测试化合物)的，NDP-α-MSH结合的减少百分比。举例来说，不抑制NDP-α-MSH结合的测试化合物具有0％抑制，而完全抑制NDP-α-MSH结合的测试化合物具有100％抑制。典型地，如下文所述，可检测标记的测定用于竞争性抑制测试(如用I¹²⁵标记的NDP-α-MSH)或镧系螯合荧光测定(如用Eu-NDP-α-MSH)。然而，已知测试竞争性抑制的其他方法，包括使用不同的标记或标签系统，并且通常本领域已知的用于测试竞争性抑制的任何方法可用于本发明。因此可以看出，“抑制”是确定测试化合物是否减弱α-MSH与促黑素受体结合的一种量度。

“结合亲和力”意指化合物或药物与其生物靶标结合的能力，本文中以Ki(nM)表示。

“E_max”意指化合物在特定的促黑素受体表达细胞系统中所能达到的最大功能活性，如腺苷酸环化酶的最大刺激。NDP-α-MSH达到的最大刺激被指定为100％的E_max，而能够刺激NDP-α-MSH的一半最大活性的化合物被指定为具有50％的E_max。在本文所述的测定条件下E_max为70％或更高的本发明的化合物可被分类为激动剂，E_max在10％和70％之间的化合物可被分类为部分激动剂，而E_max低于10％的化合物可被分类为非活性的。

通常，“功能活性”是在化合物激活受体后，受体信号传导的量度，或受体(如促黑素受体)相关的信号传导变化的量度。促黑素受体通过激活异源三聚体G蛋白启动信号转导。在一方面，促黑素受体通过Gα_S发出信号，Gα_S通过腺苷酸环化酶催化产生cAMP。因此，确定腺苷酸环化酶的刺激(如确定腺苷酸环化酶的最大刺激)是功能活性的一种量度，也是本文例举的主要量度。然而，应当理解，功能活性的替代性测量可以用于本发明的实践中，并且被特别考虑并包括在本发明的范围内。因此，在一个实例中，可使用由以下文献报道的与钙结合的特定荧光分子(如Fura2)和以下文献中披露的方法来测量细胞内游离钙：Mountjoy K.G.等人,Melanocortin receptor-medicated mobilization ofintracellular free calcium in HEK293 cells.[HEK293细胞中促黑素受体介导的细胞内游离钙的动员]Physiol Genomics[生理学基因组学]5:11-19,2001，或Newman等人,Activation of the melanocortin-4receptor mobilizes intracellular free calciumin immortalized hypothalamic neurons.[促黑素-4受体的激活动员永生化下丘脑神经元中的细胞内游离钙]J Surg Res[外科研究杂志]:132:201-207,2006。Fluo-4是常用的替代性钙结合染料(Nohr等人,The orphan G protein-coupled receptor GPR139 isactivated by the peptides:Adrenocorticotropic hormone(ACTH),α-,andβ-melanocyte stimulating hormone(α-MSH,andβ-MSH),and the conserved core motifHFRW[孤儿G蛋白偶联受体GPR139被肽：促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-和β-黑素细胞刺激激素(α-MSH和β-MSH)以及保守的核心基序HFRW激活].Neurochem Int[国际神经化学]102:105-113,2017)。在Ca2⁺释放事件的更上游和在相同途径中，也可以通过测量由磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯产生的三磷酸肌醇或二酰基甘油来测量激活，如可商购的HTRF测定(Liu等人,Comparison on functional assays for Gq-coupled GPCRs by measuring inositolmonophospate-1and intracellular calcium in1536-well plate format[通过在1536孔板格式中测量肌醇单磷酸-1和细胞内钙来比较Gq偶联GPCR的功能测定].Curr ChemGenomics[现代化学与基因组学]1:70-77,2008)。功能活性的又另一个量度是由调控途径的激活而导致的受体内化，如使用以下中披露的方法：Nickolls S.A等人,Functionalselectivity of melanocortin 4receptor peptide and nonpeptide agonists:evidence for ligand specific conformational states[促黑素4受体肽和非肽激动剂的功能选择性：配体特异性构象状态的证据].J Pharm Exper Therapeutics[药学实验治疗学杂志]313:1281-1288,2005。功能活性的又另一个量度是与G蛋白受体激活相关的核苷酸的交换和交换率，如G蛋白α亚基上的GDP(鸟苷二磷酸)与GTP(鸟苷三磷酸)的交换，其可以用任何手段测量，包括使用鸟苷5′-(γ-[³⁵S]硫代)-三磷酸的放射分析，如以下中披露的：Manning D.R.,Measures of efficacy using G proteins as endpoints:differential engagement of G proteins through single receptors[使用G蛋白作为终点的功效测量：G蛋白通过单个受体的差异结合].Mol Pharmacol[分子药理学]62:451-452,2002。设计了相对新的测定平台来测量属于Gi、Gq、Gs、Gi2/i3亚家族的14个不同的Gα种类的活性/结合，因为其与受体相关，该测定平台使用基于BRET(生物发光共振能量转移)的生物传感器来测量配体结合时Gα和Gγ亚基的脱离(Zhao等人,Biased signaling ofprotease-activated receptors[蛋白酶激活受体的偏向性信号传导].Front Endocrinol[内分泌学前沿]5:67,2014，以及van der Westhuizen等人,Quantification of ligandbias for clinically relevantβ2-adrenergic receptor ligands:Implications fordrug taxonomy[临床相关β2-肾上腺素能受体配体的配体偏倚量化：对药物分类学的意义].Molecular Pharm[分子药理学]85:492-509,2014)。已经开发了各种基于基因的测定来测量G偶联蛋白的激活，如以下中披露的那些：Chen W.等人,A colorimetric assayfrom measuring activation of Gs-and Gq-coupled signaling pathways[通过测量Gs-和Gq-偶联信号传导通路的激活的比色法].Anal Biochem[分析生物化学]226:349-354,1995；Kent T.C.等人,Development of a generic dual-reporter gene assay forscreening G-protein-coupled receptors[用于筛选G蛋白偶联受体的通用双报告基因测定的开发].Biomol Screening[生物分子筛选杂志],5:437-446,2005；或Kotarsky K.等人,Improved receptor gene assays used to identify ligands acting on orphanseven-transmembrane receptors[用于识别作用于孤儿七跨膜受体的配体的改善的受体基因测定].Pharmacology&Toxicology[药理学与毒理学]93:249-258,2003。Chen等人的比色测定已适于用于在测量促黑素受体激活中使用，如以下中披露的：Hruby V.J.等人,Cyclic lactamα-melanocortin analogues of Ac-Nle⁴-cyclo[Asp⁵,D-Phe⁷,Lys^10]α-melanocyte-stimulating hormone-(4-10)-NH₂ with bulky aromatic amino acids atposition 7shows high antagonist potency and selectivity at specificmelanocortin receptors[在7位有大量芳香族氨基酸的Ac-Nle⁴-环[Asp⁵,D-Phe⁷,Lys^10]α-黑素细胞刺激性激素-(4-10)-NH₂的环状内酰胺α-促黑素类似物对特定促黑素受体显示出高的拮抗剂效力和选择性].J Med Chem[药物化学杂志]38:3454-3461,1995。通常，功能活性可通过任何方法来测量，这些方法包括确定G偶联受体的激活和/或信号传导的方法，并且进一步包括之后可能开发或报道的方法。前述各条款及其中披露的方法各自如同完全阐明一样通过引用并入本文。

如本文所用，术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指在患者患有特定疾病或障碍时发生的行为，其降低该疾病或障碍的严重性。

如本文所用，术语“药理学有效量”(包括“治疗有效量”)意指足以诱导希望的治疗效果或生物效应的根据本发明的肽的量。

如本文所用，术语“治疗有效量”意指将在由医师或其他临床医生治疗的哺乳动物中引发生物学或医学应答的包括本发明的肽的化合物的量。

如本文所用，术语“预防上有效的”或“具有预防性”意指包括本发明的肽的化合物的量，该量可使患有医学病症的哺乳动物的痛苦得到预防或抑制、或减轻该痛苦，该医学病症是医师或其他临床医生在患者开始患有特定疾病或障碍之前试图预防、抑制或缓解的医学病症。

2.0临床适应证和效用。

本文披露的组合物和方法可以用于医疗应用以及畜牧业或兽医应用。术语“患者”旨在表示人，并且因此贯穿本说明书和在权利要求中使用。本文披露的肽或具有本文披露的式的肽的主要应用涉及人患者，但本文披露的肽或具有本文披露的式的肽可应用于实验动物、农场动物、动物园动物、野生动物、宠物、竞技动物或其他动物。临床适应证和特定用途包括以下：

2.1炎性及纤维化疾病和病症。

本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂或部分激动剂或其任何组合的肽)可用于治疗患者的炎性疾病和炎性病症。有许多可以这样治疗的炎性疾病和炎性病症。在一方面，炎性病症由包括关节炎形式的疾病引起，包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、痛风和假痛风、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病和强直性脊柱炎，以及继发于其他疾病的关节炎，如继发于以下疾病的关节炎：红斑狼疮、过敏性紫癜(Henoch-

purpura)、银屑病关节炎、反应性关节炎、血色素沉着病、肝炎、韦格纳肉芽肿病、血管炎综合征、莱姆病、家族性地中海热、伴有周期性发热的高免疫球蛋白血症D、TNF受体相关周期性综合征和炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)。在另一方面，炎性病症由包括炎性肠病的形式的疾病引起，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝赫切特综合征、感染性结肠炎和未定型结肠炎。在另一方面，炎性病症由自身免疫性疾病引起，包括但不限于全身性综合征，如系统性红斑狼疮、肖格伦综合征、硬皮病、类风湿性关节炎和多肌炎，或仅影响局部身体系统的综合征，如，影响内分泌系统的综合征(1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、艾迪生病等)、影响皮肤系统的综合征(寻常型天疱疮)、影响血液系统的综合征(自身免疫性溶血性贫血)或影响神经系统的综合征(多发性硬化症)。因此，除了上述一般综合征外，自身免疫性疾病还包括以下疾病和病症：如急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩病、妊娠期类天疱疮、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、川崎病、红斑狼疮、混合结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、视性眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥德(Ord)甲状腺炎、天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、瑞特综合征、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、大动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎、自身免疫性溶血性贫血和韦格纳肉芽肿病。

在另一方面，炎症病症由慢性阻塞性肺病(COPD)引起或与之相关，慢性阻塞性肺病也称为慢性阻塞性气道疾病，包括但不限于以气道中气流的病理性限制(不完全可逆)为特征的疾病，如例如，慢性支气管炎、肺气肿、尘肺、肺肿瘤和其他肺部障碍。其他炎性病症包括上气道或下气道疾病和障碍，如过敏性哮喘、非过敏性哮喘、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、过敏性结膜炎、非过敏性结膜炎等，以及与外部毒素或物质相关的气道疾病，如各种形式的尘肺(煤工尘肺、石棉肺、矽肺、铝土矿纤维化、铍中毒或铁尘肺)、棉屑沉着病或过敏性肺炎(农民肺或养鸟者肺)。其他涉及炎性病症的肺部疾病包括急性呼吸窘迫综合征。本发明的肽和组合物对治疗病症(其中糖皮质激素无效或不足以产生希望的药理学应答)特别有用，如COPD、吸烟个体的哮喘以及以以下为全部或部分特征的其他病症：肺中嗜酸性粒细胞积聚、中性粒细胞浸润和激活、肺泡巨噬细胞募集和激活、上皮细胞的IL-8表达或增加的TNF-α表达。对于气道或肺部障碍，在一方面，本发明的肽是全身递送的；在另一方面，本发明的肽是局部递送的，如通过吸入施用。

在又另一方面，炎性病症由某种形式的移植相关病症或综合征引起或与之相关，如移植物抗宿主病、超急性排斥、急性排斥或慢性排斥。移植物抗宿主病是同种异体骨髓移植的常见并发症，但也可能发生在其他移植中，并且特别是移植物中存在T细胞(无论是作为污染物还是被有意引入)的那些移植。身体器官(如，肾脏、肝脏、胰腺、脾脏、子宫、心脏或肺)，以及骨、角膜、面部、手、阴茎或皮肤的移植都可能发生超急性、急性或慢性排斥。在一个实施例中，如在体液、器官或部分移植之前、期间或之后立即预防性给予包括本发明的肽中的一种或多种的药物组合物以限制或预防移植相关的病症或综合征。在另一个实施例中，将被移植的体液、器官或部分用包括本发明的肽中的一种或多种的药物组合物的溶液灌注。在又另一个实施例中，将本发明的肽中的一种或多种与用于移植排斥的一种或多种其他药剂结合、组合或连续施用，这些药剂如钙调磷酸酶抑制剂(包括环孢菌素或他克莫司)、mTOR抑制剂(包括西罗莫司或依维莫司)、抗增殖剂(包括硫唑嘌呤或霉酚酸)、皮质类固醇(包括泼尼松龙或氢化可的松)、抗体(如，单克隆抗IL-2Rα受体抗体，巴利昔单抗或达克利珠单抗，或多克隆抗T细胞抗体，如抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白)。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂或部分激动剂或其任何组合的肽)可用于治疗患者的纤维化和硬化性疾病、适应证、病症和综合征。有许多可以这样治疗的纤维化和硬化性疾病、适应证、病症和综合征。纤维化和硬化性疾病、适应证、病症和综合征通常包括炎性组分，并且因此许多可以类似地归类为炎性疾病或病症并在以上列出。除了包括炎性组分之外，纤维化和硬化性疾病和病症还可以是特发性的、毒性的、遗传性的和/或药理学诱导的障碍。通常，纤维化障碍的特征在于细胞外基质(主要是I型胶原蛋白)的过度产生，这可能导致器官功能丧失。不希望受理论束缚，据信MC1r的激动可以导致通过人真皮成纤维细胞的转化生长因子-β₁诱导的胶原合成的抑制，从而为纤维化和硬化性疾病、适应证、病症和综合征提供治疗和/或预防益处。可以这样治疗的代表性纤维化和硬化性疾病和病症包括但不限于局部硬皮病、全身性硬化症、皮肤的硬皮病移植物抗宿主病、特发性肺纤维化、博来霉素诱导的肺纤维化、环孢霉素诱导的肾病、肝硬化、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽，特别是为MC1r和MC5r激动剂的肽)可用于治疗患者的纤维化疾病、病症和综合征。这样的纤维化过程可能继发于慢性炎症，并且纤维化的发展是慢性炎症的常见后果。存在多种以纤维化为死亡和发病的原因的疾病，包括肺纤维化、肝纤维化和肝硬化、慢性肾病、心肌梗塞和全身性自身免疫性疾病，如全身性硬化症。纤维化也可能发生在眼部疾病中，特别是以慢性炎症为特征的那些眼部疾病。据信，本发明的肽和组合物既可以抑制纤维化的形成，又可以具有再生特性，从而减少或减轻纤维化的影响。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽)可用于治疗患者的与细胞因子表达增加有关的疾病以及相关疾病、适应证、病症和综合征。各种细胞因子的表达在炎性过程中增加，包括继发于循环休克、缺血、再灌注损伤等的炎性过程。TNF-α是一种多效性细胞因子，主要由巨噬细胞产生，也由其他类型的细胞产生。在炎性过程(包括继发于循环休克、缺血、再灌注损伤等的炎性过程)中增加的其他细胞因子包括IL-1和IL-6。虽然细胞因子(如TNF-α)在许多情况下具有有益作用，但水平显著提高(如继发于循环休克、缺血、再灌注损伤等)可能具有病理学影响。在一方面，缺氧或缺血组织的再灌注(如继发于循环休克)导致炎性应答，包括细胞因子表达增加。

在一个实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种来减少促炎性细胞因子产生和表达(包括减少继发于循环休克、缺血、再灌注损伤等的促炎性细胞因子产生和表达)的方法。促炎性细胞因子(包括但不限于TNF-α、IL-1和IL-6中的一种或多种)产生和表达的减少优选地在施用包含本发明的肽中的一种或多种的组合物后的短时间内发生。

在相关实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽)以增加抗炎性细胞因子产生和表达的方法。抗炎性细胞因子(包括但不限于IL-10)产生和表达的增加在施用包含一种或多种本发明肽的组合物后的短时间内发生。

2.2皮肤适应证。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其组合的肽)可用于治疗皮肤和美容性疾病、适应证、病症和综合征。在一方面，本发明的肽和组合物是MC1r激动剂，其刺激黑素细胞和相关细胞以提高皮肤中黑色素的水平。通过提高皮肤中黑色素的水平，提供了针对紫外线辐射(UVR)和日光的保护，包括防止由UVR、阳光和光线引起的皮肤光毒性和光敏性。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽)可用于预防性和/或治疗性治疗皮肤疾病、适应证、病症和综合征，如寻常痤疮(通常称为痤疮)、特应性皮炎(通常称为特应性湿疹或湿疹)、多形性日光疹、银屑病、酒渣鼻、脂溢性皮炎、白癜风、卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、日光性荨麻疹、色素性荨麻疹或着色性干皮症。在另一方面，本发明的肽、组合物和方法可用于预防、限制或治疗光敏性或光应答性病毒感染，如单纯疱疹病毒(根据感染部位通常称为唇疱疹和生殖器疱疹)、人乳头瘤病毒和水痘带状疱疹病毒。在另一方面，本发明的肽、组合物和方法可用于预防、限制或治疗皮肤癌，包括用于癌前病症，并且包括用于光化性角化病、基底细胞癌、黑素瘤或鳞状细胞癌。在另一方面，本发明的肽、组合物和方法可用于预防或限制多种疗法(包括光疗法，如光动力疗法)的不良作用。在又另一方面，本发明的肽、组合物和方法可用于诱导晒黑、减少头发变白或用于涉及增加的黑色素产生的类似和相关目的。

2.3癌症。

据报道，某些癌症(如间皮瘤)对细胞因子和生长因子的促生长影响非常敏感，并且可以通过对MC1r具有选择性的肽来治疗。Canania,A.等人,“Autocrine inhibitoryinfluences ofα-melanocyte-stimulating hormone in malignant pleuralmesothelioma[α-黑素细胞刺激激素对恶性胸膜间皮瘤的自分泌抑制影响]”J.Leukoc.Biol.[白细胞生物学杂志]75:253-259(2004)。可以这样治疗的癌症包括胸膜间皮瘤(已知表达MC1r和受体蛋白的mRHA)，以及表达MC1r的其他肿瘤，包括但不限于腺癌，如肺腺癌。

2.4眼部疾病和适应证。

有许多以炎症(包括但不限于细胞因子产生增加)为特征的眼部疾病、适应证、病症和综合征，其可以用本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r肽和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或前述的任何组合的肽)治疗。一个实例是干眼症，也称为干眼综合征或干燥性角膜结膜炎，是一种影响大约10％-20％人口的眼部疾病。随着年龄的增长，这种疾病会逐渐影响更大百分比的人口，其中大多数这些患者是女性。此外，在某些情况下，如长时间的视觉任务(例如，在电脑上工作)、干燥环境下、使用导致眼睛干燥的药品等，有时会出现眼部刺激，或出现以眼干为病症的症状和/或体征。在患有干眼症的个体中，通常保护眼表的泪液保护层受到损害，这是一种或多种泪液成分产生不足或不健康的结果。这可能导致眼睛表面暴露，最终促进表面细胞的干燥和损害。干眼症的体征和症状包括但不限于角膜炎，结膜和角膜染色、发红，视力模糊，泪膜破裂时间缩短，泪液产生、泪液量和泪液流量减少，结膜发红增加，泪膜内碎片过多，眼干，眼部有砂粒，眼灼热，眼内异物感，流泪过多，畏光，眼刺痛，屈光缺陷，眼敏感和眼刺激。患者可能会出现这些症状中的一种或多种。

有许多可以影响患者干眼症的体征或症状的可能变量，包括循环激素水平、各种自身免疫性疾病(例如，干燥综合征和系统性红斑狼疮)、包括PRK或LASIK的眼部手术、许多药品、环境条件、视觉任务(如，使用计算机)、眼部疲劳、佩戴隐形眼镜和机械影响(如，角膜敏感性、部分眼睑闭合、表面不规则性(例如翼状胬肉)和眼睑不规则性(例如，下垂、睑内翻/睑外翻、结膜黄斑))。湿度低的环境(如，导致脱水的那些环境)可能加剧或导致干眼症状，如坐在装有除霜器的汽车中或生活在干燥的气候区。此外，视觉任务会加剧症状。可以极大影响症状的任务包括长时间看电视或使用电脑，其中眨眼率降低。

葡萄膜炎是一种涉及眼睛中间层或葡萄膜炎症的眼部疾病，并且也可以理解为包括涉及眼睛内部的任何炎性过程。葡萄膜炎包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎形式，其中大多数葡萄膜炎发生的部位为前部，涉及虹膜和前房的炎症。此病症可以作为单次发作发生，并通过适当的治疗消退，或者可能具有复发性或慢性性质。症状包括红眼、结膜充血、疼痛和视力下降。体征包括睫状血管扩张、前房中存在细胞和耀斑、以及角膜后表面的角化沉淀物。中间葡萄膜炎包括炎症以及玻璃体腔中存在炎性细胞，并且后葡萄膜炎包括视网膜和脉络膜的炎症。葡萄膜炎可能继发于以下多种疾病和障碍中的任一种，包括急性后多灶性鳞状色素上皮病变、强直性脊柱炎、白塞病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、布鲁氏菌病、单纯疱疹、带状疱疹、炎性肠病、幼年型类风湿性关节炎、川崎病、钩端螺旋体病、莱姆病、多发性硬化症、银屑病关节炎、瑞特综合征、结节病、梅毒、系统性红斑狼疮、弓蛔虫病、弓形虫病、结核病、Vogt-小柳原田综合征、惠普尔病或结节性多动脉炎。

可以使用本发明的肽中的一种或多种进行治疗的其他眼部炎性病症包括但不限于角膜溃疡、角膜糜烂、角膜擦伤、角膜变性、角膜穿孔、角膜瘢痕、上皮缺损、角膜结膜炎、特发性葡萄膜炎、角膜移植、年龄相关性黄斑变性、糖尿病眼、睑缘炎、青光眼、高眼压症、术后眼痛和炎症、后段新生血管、增殖性玻璃体视网膜病变、巨细胞病毒性视网膜炎、眼内炎、脉络膜新生血管膜、血管闭塞性疾病、过敏性眼病、肿瘤、色素性视网膜炎、眼部感染、巩膜炎、上睑下垂、瞳孔缩小、眼痛、瞳孔放大、神经痛、瘢痕性眼表疾病、眼部感染、炎性眼病、眼表疾病、角膜疾病、视网膜疾病、全身性疾病的眼部表现、遗传性眼部病症、眼部肿瘤、眼压升高、疱疹感染、翼状胬肉、持续至眼表的伤口、屈光角膜切开术后眼部疼痛和炎症、角膜的热灼伤或化学灼伤、巩膜伤口、圆锥角膜或结膜伤口。

在一个实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种治疗前述眼部疾病、适应证、病症和综合征中的任一种的方法。这样的治疗可以包括通过滴眼剂、软膏、凝胶、洗剂、植入物、栓塞物或其他手段和方法的方式将本发明的肽中的一种或多种递送至眼表的治疗，或可替代地通过提供玻璃体内注射或类似手段以递送至玻璃体液的治疗，或可替代地通过向对其有应答的患者全身施用(包括口服施用、皮下注射或静脉内注射)进行的治疗。

2.5缺血和相关适应证。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽)可用于治疗缺血以及相关疾病、适应证、病症和综合征。缺血包括对任何身体器官、组织、细胞或部分的血液供应的任何减少或停止，特别是在该减少或停止导致或可能导致对身体器官、组织、细胞或部分的缺血性损害的情况下。“缺血发作”是指任何短暂或永久的缺血期。缺血可能由脉管系统的任何收缩或阻塞引起，或者可能由循环休克引起，如失血性休克、低血容量性休克等。血流减少或缺乏导致受影响身体部位的氧气减少或缺乏，并且也可能导致炎性疾病介质化学品(如各种细胞因子和其他物质)的增加。在某些手术过程(如，心脏手术和器官移植)期间，血液流动暂时停止，并且然后再恢复(再灌注)，这导致缺血-再灌注损伤。在心脏病发作期间，供应心脏的血液停止，这也会导致缺血，进而演变为梗塞。目前缓解心脏病发作的治疗需要对心脏的缺血区域进行再灌注，如通过使用溶血栓药物或冠状动脉血管成形术。

本发明的肽和组合物在预防由于肾缺血引起的损伤(包括继发于肾缺血的肺损伤)、预防或限制心肌梗塞后的缺血性心脏损伤、预防或限制心血管损伤后的缺血性脑损伤(包括但不限于心肌梗塞、中风等)中具有特别的应用。通过将本发明的组合物施用于患有脑缺血或中风的患者(特别是同时患有低血压的患者)来提供神经保护。本发明的肽和组合物在预防或限制器官移植(包括心脏、肾脏、肝脏、肺、胰腺或小肠的移植)中的缺血性器官损害中具有特别的应用。在一方面，本发明的药物组合物可用于移植器官的灌注，该灌注可以在器官移植之前、期间或之后。

在一个实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种来保护患者的心脏、大脑或其他器官免受缺血引起的损伤的方法。针对缺血的保护作用在施用包含本发明的肽中的一种或多种的组合物后即刻或在短时间内发生。

缺血也可由多种疾病或病症中的任一种引起，并且在一个实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种来保护患者的器官免受缺血(该缺血是由疾病或病症引起的)导致的损伤的方法。这样的疾病或病症可以包括，例如但不限于，动脉粥样硬化疾病(如伴随血栓形成的动脉粥样硬化)，来自心脏或来自任何器官的血管的栓塞，血管痉挛，由心脏病引起的低血压，由全身性疾病(包括感染或过敏反应)引起的低血压，或因施用、摄入或以其他方式暴露于一种或多种有毒化合物或药物导致的低血压。缺血也可以是继发性缺血，并且在另一个实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种来保护患者的器官免受继发性缺血导致的损伤的方法。这样的继发性缺血可以继发于以下疾病或病症：如糖尿病、高脂血症、高脂蛋白血症、血脂异常、伯格氏病(也称为血栓闭塞性脉管炎)、大动脉炎、颞动脉炎、川崎病(也称为淋巴结综合征、皮肤粘膜淋巴结病)、婴儿多动脉炎、心血管梅毒和各种结缔组织疾病和障碍。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽)可用于治疗缺血-再灌注损伤以及相关疾病、适应证、病症和综合征。虽然缺血后恢复血流对于保护功能性组织至关重要，但已知再灌注本身对组织有害。已知缺血和再灌注两者均是组织坏死的重要原因。几种机制似乎在与缺血再灌注损伤相关的组织损害的产生中起致病作用。本发明的某些肽和组合物在预防或限制肾再灌注损伤的严重性(包括继发于肾再灌注的肺损伤)、预防或限制心肌梗塞后的再灌注心脏损伤、预防或限制心血管损伤后的再灌注脑损伤(包括但不限于心肌梗塞、中风等)中具有特别的应用。本发明在预防或限制器官移植(包括心脏、肾脏、肝脏、肺、胰腺或小肠的移植)中的再灌注器官损害中具有另外的特别应用。在一方面，本发明的药物组合物可用于移植器官的灌注，该灌注可以在器官移植之前、期间或之后。

在一个实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种来保护患者的心脏、大脑或其他器官免受由缺血-再灌注损伤引起的损伤(包括由再灌注引起或在再灌注期间引起的损伤)的方法。针对缺血-再灌注损伤的保护作用在施用包含本发明的肽中的一种或多种的组合物后即刻或在短时间内发生。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r、MC3r、MC4r和/或MC5r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽)可用于治疗患者的循环休克以及相关疾病、适应证、病症和综合征。本发明提供了治疗或预防患者的休克(包括失血性休克)的肽、组合物(用于使用)和方法，这些方法包括将包括本发明的肽中的一种或多种的组合物施用于诊断为患有失血的患者。失血可以(但不必)测量为受试者血容量的百分比，如，例如大于约15％总血容量或大于20％、25％、30％、35％、40％或50％的受试者总体积的损失。可替代地，失血可以(但不必)根据足以在特定受试者中引起失血性休克的任何量的血容量下降来测量，如，例如人受试者中约750mL、1000mL、约1500mL、或约2000mL或更多的失血。失血也可以根据收缩压的下降来测量，如，例如收缩压下降约20mm Hg、30mm Hg、40mm Hg、50mm Hg、60mm Hg、70mm Hg、80mm Hg、90mm Hg或100mm Hg或比受试者的正常收缩压低100mm Hg以上。在特定实施例中，受试者正在或已经经历了医疗程序，如但不限于手术、输血或分娩。在其他特定实施例中，受试者已遭受外伤，如但不限于由机动车事故、工业损伤或枪伤导致的外伤。

在本发明的另外的实施例中，组合物和方法用于治疗心源性休克、低血容量性休克和血管舒张性休克，其中每一种都可以处于休克的任何阶段。在本发明的一个特定实施例中，这些方法用于治疗心源性休克。一般来说，心源性休克是由心脏功能障碍(其中心脏不能泵出足够的血液)引起的低血流量或灌注。原因可以包括干扰心室充盈或排空的任何病症，如但不限于栓塞、缺血、反流和瓣膜功能障碍。在本发明的另一个特定实施例中，这些方法用于治疗血管舒张性休克。血管舒张性休克是由严重的静脉或小动脉扩张引起的，其导致血流不足。几种已知导致血管舒张性休克的原因包括但不限于脑外伤、药物或毒物毒性、过敏反应、肝功能衰竭、菌血症和败血症。在本发明的另一个更特定的实施例中，这些方法用于治疗由败血症或菌血症导致的休克。在甚至更特定的实施例中，组合物和方法用于治疗休克中的感染性休克或菌血症性休克，称为I期、II期或III期休克。在又另一个实施例中，本发明的组合物和方法用于治疗低血容量性休克。一般而言，低血容量性休克是血管内容量减少，其中血管内容量的减少可以是相对的或绝对的。由多种情况(如但不限于，溃疡、胃肠道损伤、外伤、事故、手术和动脉瘤)引起的出血可能导致低血容量性休克；但其他体液的损失也可能导致低血容量性休克。例如，肾液体损失、血管内液体损失、水或其他腹膜液损失可能导致低血容量性休克。在本发明的一个特定实施例中，组合物和方法(包括施用本发明的肽中的一种或多种)用于治疗低血容量性休克。在甚至更特定的实施例中，组合物和方法用于治疗I期、II期或III期的低血容量性休克。

在一个实施例中，本发明涉及使用本发明的肽中的一种或多种来保护患者的心脏、大脑或其他器官免受循环休克引起的损伤的方法。针对循环休克的保护作用在施用包含本发明的肽中的一种或多种的组合物后立即或在短时间内发生，优选地在施用后至少约40分钟内发生。

2.6 MC4r应答性适应证。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC4r激动剂或部分激动剂或MC3r激动剂、部分激动剂、拮抗剂或其任何组合的肽)可用于治疗应答于MC4r功能的调节，更特别地MC4r的激活的疾病、障碍和/或病症(即将受益于MC4r的激动(包括完全或部分激动)的疾病、障碍和/或病症)，或应答于MC3r功能的调节，更特别地MC3r的激活的疾病、障碍和/或病症(即将受益于MC3r的激动(包括完全或部分激动)的疾病、障碍和/或病症)，或应答于MC4r和MC3r两者功能调节的疾病、障碍和/或病症，这些疾病、障碍和/或病症包括能量稳态和新陈代谢相关疾病、障碍和/或病症(如，糖尿病，特别是2型糖尿病；血脂异常；脂肪肝；痛风；高胆固醇血症；高甘油三酯血症；高尿酸血症；糖耐量减低；空腹血糖受损；胰岛素抗性综合征；和代谢综合征)，食物摄入相关疾病、障碍和/或病症(如，饮食过多；暴食；贪食症；和强迫性饮食)和/或能量平衡和体重相关疾病、障碍和/或病症，更特别地，以体重过量和/或食物摄入过多为特征的这样的疾病、障碍和病症。在一方面，本发明的化合物用于治疗与各种表达或受体遗传疾病相关的病症，如，由于POMC基因突变引起的阿黑皮素原缺乏(POMC杂合缺乏性肥胖症)，普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)，由于MC4r缺乏引起的肥胖症，瘦素受体缺乏性肥胖症，瘦素缺乏性肥胖症(包括先天性瘦素缺乏)，巴尔得–别德尔综合征(Bardet-Biedl syndrome)，

综合征以及各种其他疾病、病症、遗传缺陷、代谢障碍和综合征。

特别地，据信这样的肽可用于治疗特征在于体重过量的体重相关疾病、障碍和/或病症(包括肥胖症和超重)(通过促进重量减轻、维持重量减轻和/或预防重量增加，包括药品诱导的重量增加或戒烟后的重量增加)，以及与肥胖症和/或超重相关的疾病、障碍和/或病症，如胰岛素抗性；糖耐量减低；2型糖尿病；代谢综合征；血脂异常(包括高脂血症)；高血压；心脏障碍(例如，冠心病、心肌梗塞)；心血管障碍；非酒精性脂肪性肝病(包括非酒精性脂肪性肝炎)；关节障碍(包括继发性骨关节炎)；胃食管反流；睡眠呼吸暂停；动脉粥样硬化；中风；宏观和微观血管疾病；脂肪变性(例如在肝脏中)；胆结石；和胆囊障碍。

MC4r是瘦素-促黑素途径或阿黑皮素原(POMC)-MC4r途径的一部分。此途径的组成成员包括多种蛋白质，包括α-MSH、POMC、瘦素和瘦素受体。某些疾病、病症和综合征是由与POMC-MC4r途径的一个或多个组成成员相关或在其中的突变和变异导致的，包括遗传缺陷障碍。如以下所述的，本发明的化合物可用于治疗由与POMC-MC4r途径的一个或多个组成成员相关或在其中的突变和变异导致的疾病、病症和综合征，包括遗传缺陷障碍。

下丘脑POMC-MC4r途径是调节进食行为、食欲和体重的调节系统的一部分。已经描述了许多与下丘脑POMC-MC4r途径的破坏相关的疾病、病症和综合征，据信该途径的破坏是由遗传缺陷或破坏导致的，包括POMC-MC4r途径中基因的缺陷或破坏。例如，普拉德-威利综合征表现为明显的饮食过多和重度肥胖症，并且可能包括其他特征和体征，如学习无能、神经功能异常、性腺机能减退、身材矮小以及发育和认知迟缓。如以下所述的，本发明的化合物可用于治疗普拉德-威利综合征以及涉及POMC-MC4r途径中基因的缺陷或破坏的其他疾病、病症和综合征。

因此，本发明的化合物可用于并且适用于治疗与POMC缺乏相关的肥胖症和饮食过多，该POMC缺乏是由位于2号染色体、位置23.3的POMC基因中的纯合或复合杂合功能缺失突变引起的。导致POMC多肽完全丧失或产生显著减少的POMC基因突变导致不产生α-MSH或产生减少。此内源性α-MSH的丧失导致MC4r活性显著降低，从而导致饮食过多和肥胖症。本发明的化合物可用作具有很少或没有内源性α-MSH的患者的替代MC4r激动剂治疗剂。

对于多种与下丘脑POMC-MC4r途径破坏相关的疾病、病症或综合征，可采用各种基因检测和基因分型检测作为对预期患者进行诊断的一部分，以确定本发明化合物在这样的预期患者中使用的适用性。例如但不限于，对于普拉德-威利综合征，可以利用基因检测(如基于DNA的甲基化检测)来确定15号染色体特定部分(15q11-q13区域)中活性基因的丢失，特别是至少父系15号染色体的15q11-q13区域的缺失。类似地，POMC缺乏可以通过POMC基因的功能缺失突变来诊断。因此，用本发明的化合物的治疗可以包括各种诊断和基因检测，以确定POMC-MC4r途径中是否存在功能缺失突变或其他突变，包括但不限于影响15q11-q13区域的普拉德-威利综合征的功能缺失突变，POMC基因、瘦素基因、瘦素受体基因和POMC-MC4r途径中的各种其他基因的功能缺失突变。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC4r激动剂或部分激动剂的肽)可用于治疗性功能障碍，包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍两者。女性性功能障碍包括但不限于性欲减退症。在一个特定实施例中，将本发明的肽、组合物和方法用于男性患者以增加勃起功能，包括但不限于增加勃起功能以允许阴道性交。在另一个特定实施例中，本发明的肽、组合物和方法用于治疗女性性功能障碍，包括但不限于提高激起成功率(arousal success rate)、欲望成功率(desire success rate)、激起和欲望水平。对于女性性功能障碍(包括性欲减退症)，终点可以(但不必)由许多经验证的工具(包括但不限于女性性窘迫量表(Female Sexual Distress Scale)、女性性遭遇概况(Female SexualEncounter Profile)、女性性功能指数、和全球评估问卷(Global AssessmentQuestionnaire))中的任一种来确定。治疗女性性功能障碍的患者可以是绝经前女性或绝经后女性。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC4r激动剂或部分激动剂的肽)可用于抑制酒精消耗、或用于减少酒精消耗、或用于治疗或预防酒精中毒、或用于治疗或防止酒精滥用、或用于治疗或预防酒精相关障碍。在另一个相关方面，一种或多种本发明的肽可用于抑制滥用药物的消耗、或用于减少滥用药物的消耗、或用于治疗或防止药物滥用、或用于治疗或预防药物滥用相关障碍。滥用药物典型地是受控物质。这些受控物质包括受控的天然衍生药物(如海洛因、吗啡、鸦片、可卡因、大麻等)，以及合成药物，如

氢可酮，

美沙酮，曲马多，各种甲基苯丙胺类药物和其他已知被滥用的镇定剂、兴奋剂或镇静剂，以及没有确定的药用效用的药物，如摇头丸、LSD或PCP。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC4r拮抗剂或任选地MC4r的反向激动剂的肽，包括MC4r拮抗剂或反向激动剂肽，其可以是MC1r、MC2r、MC3r和MC5r中的一个或多个的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或反向激动剂)可用于治疗多种体重障碍(包括恶病质、少肌症和消瘦综合征或疾病)以及用于治疗炎症和免疫障碍。体重障碍包括一种或多种“消瘦”障碍(例如，消瘦综合征、恶病质、少肌症)，其导致不希望的和不健康的重量减轻或身体细胞质量的减少。在老年人以及癌症和AIDS患者中，消瘦性疾病可能导致不希望的体重减轻，包括脂肪和无脂肪区室两者。消瘦性疾病可能是食物摄入不足和/或与疾病和/或衰老过程相关的代谢变化的结果。癌症患者和AIDS患者，以及大手术(extensivesurgery)后或患有慢性感染、免疫疾病、甲状腺功能亢进、克罗恩病、心因性疾病、慢性心力衰竭或其他严重外伤的患者，经常患有消瘦性疾病。消瘦性疾病有时也称为恶病质，并且通常被认为是代谢紊乱，以及有时是进食障碍。另外，恶病质的特征可以在于高代谢和高分解代谢。典型地，少肌症(另一种会影响衰老个体的这样的障碍)的特征在于肌肉质量减少。如上所述的终末期消瘦性疾病可以在患有恶病质或少肌症的个体中发展。

2.7核医学和药物递送应用。

在又另一方面，本发明的肽和组合物(包括但不限于为MC1r激动剂、部分激动剂或拮抗剂的肽)可用于针对有需要的患者的某些癌症(如黑素瘤)和其他适应证的靶向成像和细胞毒性疗法。本发明的肽、组合物和方法可用于对黑色素瘤和其他癌症或疾病或病症(部分特征在于MC1r的相对高表达)进行成像，如通过使用放射性核素与本发明的肽的组合进行诊断成像。对于诊断成像，典型地通过使用接头将本发明的肽缀合至放射性核素，该接头如将本发明的肽偶联至放射性核素的交联剂。放射性核素优选地是可以使用γ检测器或照相机(如单光子发射计算机断层扫描)来成像的γ发射物，或者是可以使用正电子发射断层扫描来成像的正电子发射物。可以如此使用的γ发射物包括^99mTc、¹¹¹In、¹²³I和⁶⁷Ga等。可以如此使用的正电子发射物包括¹¹C、¹³N、¹⁵O和¹⁸F。

在相关方面，本发明的肽、组合物和方法可用于黑素瘤、其他癌症或疾病或病症(部分特征在于MC1r的相对高表达)的细胞毒性疗法，如通过使用化学治疗剂(包括毒素或放射治疗剂)与本发明的肽的组合。化学治疗剂包括任何抗肿瘤药物或化学品，如例如烷化剂、抗代谢物、蒽环类药物、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂和其他抗肿瘤剂。烷化剂的非限制性实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；抗代谢物的实例包括硫唑嘌呤和巯嘌呤；蒽环类药物的实例包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、戊柔比星和米托蒽醌；植物生物碱的实例包括长春花生物碱(如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛)和紫杉烷(如紫杉醇和多西他赛)；拓扑异构酶抑制剂的实例包括喜树碱(如伊立替康和拓扑替康)和II型拓扑异构酶(如安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷)。然而，适用于在靶向细胞毒性疗法中使用的任何药剂都可以如此使用。可以如此使用的放射治疗剂的非限制性实例包括¹³¹I、¹²⁵I、²¹¹At、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁹⁰Y、¹⁵³Sm、²¹²Bi和³²P等。

可以将诊断成像或细胞毒性疗法药剂掺入本发明的肽中(例如如通过使用¹¹C、¹³N、¹⁵O等代替非放射性同位素)；可以将其与本发明的肽直接连接(如例如通过卤化或其他直接络合方法)；或者可以将其与本发明的肽间接连接，如通过接头或螯合单元的方式缀合。接头单元是本领域熟知的，并且包括但不限于在游离反应基团之间包括至少一个二硫键、硫醚键或共价键的化学连接的缀合物。代表性的交联和缀合试剂披露于美国专利号7,169,603、7,820,164和5,443,816以及美国公开号2009/0297444等中，将其通过引用并入本文。

3.0某些适应证的组合疗法。

本发明的肽、组合物和方法可用于通过与一种或多种其他药学活性化合物组合施用来治疗任何前述疾病、适应证、病症或综合征，或任何MC1r介导性或应答性疾病、适应证、病症或综合征。这样的组合施用可以通过单一剂型(包括本发明的肽和一种或多种其它药学活性化合物两者)的方式进行，这样的单一剂型包括片剂、胶囊、喷雾剂、吸入粉剂、可注射液体等。可替代地，组合施用可通过施用两种不同剂型的方式进行，其中一种剂型含有本发明的肽，而另一种剂型包括另一种药学活性化合物。在这种情况下，剂型可以相同或不同。术语“共同施用”指示在组合疗法中的至少两种化合物中的每一种在相应生物活性或效应时间段重叠的时间范围内施用。因此，该术语包括连续施用和同时施用化合物，其中一种化合物是本发明的肽中的一种或多种。如果共同施用一种以上的化合物，则两种或多种化合物的施用途径不必相同。无意限制组合疗法，以下举例说明可以使用的某些组合疗法。

3.1与抗炎剂的组合疗法。

对于与炎症相关的疾病、适应证、病症和综合征的治疗，本发明的肽可用于组合疗法，包括通过与一种或多种抗炎剂共同施用的方式。一类抗炎剂为糖皮质激素类，包括但不限于可的松，包括醋酸可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、泼尼松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮和醛固酮。可用于组合疗法(包括通过共同施用的方式)的其他抗炎剂包括阿司匹林、非类固醇抗炎药(NSAID)(如布洛芬和萘普生)、TNF-α抑制剂(如替尼达普和雷帕霉素或其衍生物)或TNF-α拮抗剂(例如英夫利昔单抗、OR1384)、环氧合酶抑制剂(即COX-1和/或COX-2抑制剂，如

或

)、CTLA4-lg激动剂/拮抗剂、CD40配体拮抗剂、IMPDH抑制剂(如霉酚酸酯(

))、整合蛋白拮抗剂、α-4β-7整合蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、ICAM-1、前列腺素合成抑制剂、布地奈德、氯法齐明、p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂、治疗肠易激综合征的疗法(例如，

和Maxi-

开放剂，如美国专利号6,184,231中披露的那些)、或其他NF-κB抑制剂，如皮质类固醇、卡弗他丁(calphostin)、CSAID、4-经取代的咪唑并[1,2-A]喹喔啉(如美国专利号4,200,750披露的)；白细胞介素-10、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；以及核易位抑制剂，如脱氧精胍素(DSG)。

3.2与磷酸二酯酶抑制剂的组合疗法。

对于某些应用和适应证，希望增加环状腺苷3',5’单磷酸(cAMP)的产生并维持其水平，cAMP是一种与炎性细胞活性相关的核苷酸信使。本发明的肽提高cAMP的细胞内水平并且可以与抑制cAMP降解的化合物或物质共同施用。cAMP被磷酸二酯酶(PDE)水解成无活性形式；因此，抑制PDE的化合物或物质可能导致可获得cAMP的维持和/或增加。一类称为PDE抑制剂的化合物已被广泛研究用于治疗炎性疾病，如哮喘、COPD和急性呼吸窘迫综合征。优选的是1、2、3、4、7、8、10或11型PDE的抑制剂；在一方面，这包括cAMP-PDE抑制剂，其是选择性的4型PDE抑制剂或对一种特定类型的PDE 4同工酶具有选择性的抑制剂，如举例来说，咯利普兰、西洛司特、异丁司特和吡拉米司特。

3.3眼部适应证的组合疗法。

对于眼部适应证，眼用剂型可以包括除了本发明的肽中的一种或多种之外的一种或多种活性成分，如例如人工泪液成分、局部皮质类固醇、非类固醇抗炎药或钙调磷酸酶抑制剂，如环孢霉素-A眼用乳剂(

-艾尔健公司(Allergan))。共同施用也可能包括施用与本发明的肽分开给予的一种或多种另外的化合物，如单独施用包括人工泪液成分、局部皮质类固醇、非类固醇抗炎药、钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢霉素-A)或任何前述药物的组合的眼用剂型。

可以使用组合眼用溶液，特别地包括包含多于一种活性药物成分的溶液。在一方面，非类固醇抗炎药(NSAID)与本发明的肽组合使用。适用于在组合眼用溶液中使用的NSAID包括抑制环氧化酶(COX)-1和/或环氧化酶-2酶的药剂、它们的酯及其药学上可接受的盐(包括但不限于丙酸化合物，如萘普生、氟比洛芬、恶丙嗪、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬；酮咯酸氨丁三醇；乙酸衍生物，如舒林酸、吲哚美辛和依托度酸；苯乙酸，如双氯芬酸、溴芬酸和舒洛芬；芳基乙酸前药，如奈帕芬胺和氨芬酸；水杨酸，如阿司匹林、双水杨酸酯、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁；对氨基苯酚衍生物，如对乙酰氨基酚；萘烷酮(naphthylalkanone)，如萘丁美酮；烯醇酸衍生物，如吡罗昔康和美洛昔康；芬那酸(femanate)，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；吡咯乙酸，如托美汀；和吡唑啉酮类药物，如保泰松)；以及COX-2选择性抑制剂，如塞来昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔和卢瑞考昔(luaricoxib)。眼用溶液可以另外地包含其他活性成分，包括但不限于血管收缩剂、抗过敏剂、抗感染剂、类固醇、麻醉剂、抗炎剂、镇痛剂、干眼治疗剂(例如促分泌素、拟粘液剂(mucomimetics)、聚合物、脂质、抗氧化剂)等，或者可以将这些眼用溶液与包含其他活性成分的药物组合物结合(同时或顺序)施用，这些活性成分包括但不限于血管收缩剂、抗过敏剂、抗感染剂、类固醇、麻醉剂、抗炎剂、镇痛剂、干眼治疗剂(例如促分泌素、拟粘液剂、聚合物、脂质、抗氧化剂)等。

3.4休克相关适应证的组合疗法。

除了本发明的肽中的一种或多种之外，本发明的治疗或预防循环休克的方法还涉及向受试者共同施用一种或多种物质。例如，本发明的肽中的一种或多种可以与以下物质共同施用：雄烯三醇、雄烯二醇或其衍生物，各种加压素激动剂或其他药学活性物质，如儿茶酚胺或其他α肾上腺素能激动剂、α₂肾上腺素能激动剂、β肾上腺素能激动剂或β₂肾上腺素能激动剂，包括但不限于肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素、加压素和多巴酚丁胺。可替代地，本发明的肽中的一种或多种可以与能够缓解、减弱、预防或消除受试者的症状的液体或其他物质共同施用，该受试者患有低血容量性休克、血管舒张性休克或心源性休克，表现出其症状或有患有其的风险。可以与本发明的肽中的一种或多种共同施用的液体类型应对特定受试者的周围环境具有特异性，该特定受试者正患有休克、表现出休克症状或有患休克的风险。例如，可以与本发明的肽中的一种或多种共同施用的液体包括但不限于盐溶液(如氯化钠和碳酸氢钠)以及全血、合成血液替代物、血浆、血清、血清白蛋白和胶体溶液。胶体溶液包括但不限于含有羟乙基淀粉、白蛋白或血浆的溶液。在本发明的一个特定实施例中，将液体(如盐溶液、胶体溶液、全血、合成血液替代物、血浆或血清中的一种或多种)与本发明的肽中的一种或多种共同施用于患有低血容量性休克(如失血性休克)或表现出其症状的患者。

3.5肥胖症和相关代谢综合征的组合疗法。

一种或多种本发明的肽可以与以下组合：一种或多种其他药理学活性剂(这些药理学活性剂可用于治疗各种重量和进食相关障碍，如肥胖症和/或超重)，特别是影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥饿和/或饱腹感和/或渴望机制、食欲/动力、食物摄入或胃肠蠕动的其他抗肥胖症药物。减少能量摄入的药物部分包括称为厌食药物的各种药理学药剂，其在重量减轻程序中用作行为疗法的辅助剂。

通常，当与本发明的一种或多种肽组合使用时，下述肥胖症控制药剂或药品的总剂量的范围可以为0.01至3,000mg/天，优选地约0.1至50mg/天和更优选地约0.1至10mg/天，在单个或2-4个分次剂量中。然而，确切的剂量由主治临床医师确定，并取决于多种因素，如所施用化合物的效力，患者的年龄、重量、病症和应答。

一种或多种本发明的肽可以与可用于治疗糖尿病的一种或多种其他药理学活性剂(如其他抗糖尿病药)组合。

一种或多种本发明的肽可以另外地或可替代地进一步与一种或多种其他药理学活性剂组合，这些药理学活性剂可用于治疗与肥胖症和/或超重相关的疾病、障碍和/或病症，如胰岛素抗性；糖耐量减低；2型糖尿病；代谢综合征；血脂异常(包括高脂血症)；高血压；心脏障碍(例如，冠心病、心肌梗塞)；心血管障碍；非酒精性脂肪性肝病(包括非酒精性脂肪性肝炎)；关节障碍(包括继发性骨关节炎)；胃食管反流；睡眠呼吸暂停；动脉粥样硬化；中风；宏观和微观血管疾病；脂肪变性(例如在肝脏中)；胆结石；和胆囊障碍。

根据本发明的另一方面，提供了组合治疗，该组合治疗包括向需要这样的治疗性治疗的哺乳动物(例如人)施用药理学有效量的根据本发明的肽或其药学上可接受的盐，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体，以及同时、顺序或分开施用选自以下的药剂中的一种或多种：

-胰岛素和胰岛素类似物；

-胰岛素促分泌素，包括磺脲类(例如格列吡嗪)和餐时血糖调节剂(有时称为“短效促分泌素”)，如美格列奈(例如瑞格列奈和那格列奈)；

-改善肠降血糖素作用的药剂，例如二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂(例如维格列汀、沙格列汀和西他列汀)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(例如艾塞那肽)；

-胰岛素敏化剂，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂，如噻唑烷二酮类(例如吡格列酮和罗格列酮)，以及具有PPARα、γ和δ活性的任何组合的药剂；

-调节肝葡萄糖平衡的药剂，例如双胍(例如二甲双胍)、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂和葡糖激酶激活剂；

-被设计为减少/减缓肠道葡萄糖吸收的药剂，如α-葡糖苷酶抑制剂(例如米格列醇和阿卡波糖)；

-拮抗胰高血糖素的作用或减少其分泌的药剂，如胰岛淀粉素类似物(例如普兰林肽)；

-防止肾脏重吸收葡萄糖的药剂，如钠依赖性葡糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂(例如达格列净)；

-设计用于治疗长期高血糖并发症的药剂，如醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他和雷尼司他)；以及用于治疗与微血管病相关的并发症的药剂；

-抗血脂异常药剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类，例如罗素伐他汀)和其他降胆固醇药剂；PPARα激动剂(贝特类，例如吉非罗齐和非诺贝特)；胆汁酸螯合剂(例如消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(例如植物甾醇(即植物固醇)，合成抑制剂)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)；胆汁酸结合树脂；烟酸(尼克酸)及其类似物；抗氧化剂，如普罗布考；以及ω-3脂肪酸；

-抗高血压剂，包括肾上腺素能受体拮抗剂，如β阻滞剂(例如阿替洛尔)、α阻滞剂(例如多沙唑嗪)和混合型α/β阻滞剂(例如拉贝洛尔)；肾上腺素能受体激动剂，包括α-2激动剂(例如可乐定)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如赖诺普利)，钙通道阻滞剂如二氢吡啶(例如硝苯地平)、苯基烷基胺(例如维拉帕米)和苯并硫氮杂卓类(例如地尔硫卓)；血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦)；醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮)；中枢性肾上腺素能药物，如中枢α激动剂(例如可乐定)；以及利尿剂(例如呋塞米)；

-止血调节剂，包括抗血栓药，如纤维蛋白溶解的激活剂；凝血酶拮抗剂；因子VIIa抑制剂；抗凝血药，如维生素K拮抗剂(例如华法林)、肝素及其低分子量类似物、因子Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班)；抗血小板药剂，如环氧酶抑制剂(例如阿司匹林)、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂(例如氯吡格雷)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)、糖蛋白IIB/IIA抑制剂(例如替罗非班)和腺苷重摄取抑制剂(例如双嘧达莫)；

-抗肥胖症药剂，如厌食剂(例如麻黄碱)包括去甲肾上腺素能药剂(例如苯丁胺)和血清素激活药剂(例如西布曲明)，胰脂酶抑制剂(例如奥利司他)，微粒体转移蛋白(MTP)调节剂，二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂和大麻素(CB1)受体拮抗剂(例如利莫那班)；

-进食行为调节剂，如食欲素受体调节剂和黑色素浓缩激素(MCH)调节剂；

-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体调节剂；

-神经肽Y(NPY)/NPY受体调节剂；

-丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)调节剂；

-血清素受体调节剂；

-瘦素/瘦素受体调节剂；

-胃饥饿素/胃饥饿素受体调节剂；或

-单胺传递调节剂，如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-血清素再摄取抑制剂(SNRI)、三重单胺再摄取阻滞剂(例如特索芬辛)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如托洛沙酮和阿米夫胺)，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前药，任选地连同药学上可接受的载体。

根据本发明的另一方面，提供了组合治疗，该组合治疗包括施用药理学有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，任选地连同药学上可接受的载体，以及同时、顺序或分开施用极低热量饮食(VLCD)或低热量饮食(LCD)。

根据本发明的额外另一方面，如WO 2016/168388“Therapies for Obesity,Diabetes and Related Indications[针对肥胖症、糖尿病和相关适应证的疗法]”(将其通过引用并入本文)中所披露的，可以将一种或多种本发明的肽，并且优选地为MC4r激动剂的肽与GLP-1受体激动剂结合施用。因此，本发明包括用于皮下施用以治疗肥胖症或诱导重量减轻的药物组合物，该药物组合物基于每剂量包含：

为MC4r激动剂的本发明的肽，其的量为当作为不与GLP-1受体激动剂结合的单一疗法施用时，足以诱导至少最小的重量减轻的量；和

GLP-1受体激动剂，其的量为当作为不与MC4r激动剂结合的单一疗法施用时，足以诱导血糖控制但不减轻重量的量，其中该药物组合物优选地具有协同抗肥胖症作用。

在相关方面，本发明提供了治疗患有肥胖症、糖尿病或代谢综合征的患者的方法，该方法包括向患者施用(a)为MC4r激动剂的本发明的肽，其的量为当作为不与GLP-1受体激动剂结合的单一疗法施用时，足以诱导至少最小的重量减轻的量；和(b)GLP-1受体激动剂，其的量为当作为不与MC4r激动剂结合的单一疗法施用时，足以诱导血糖控制但不减轻重量的量。优选地，该方法引起对肥胖症治疗的协同作用。

在另一方面，本发明提供了减少患者中与用于治疗肥胖症、糖尿病或代谢综合征的治疗剂相关的副作用的方法，该方法包括：

施用一定量的为MC4r激动剂的本发明的肽，其中如果作为不与GLP-1受体激动剂结合的单一疗法施用，则施用的MC4r激动剂肽的量当作为单一疗法施用时不足以在治疗患者的来自包含肥胖症、糖尿病和代谢综合征的组的至少一种病症中引发希望的药理学应答；和

施用一定量的GLP-1受体激动剂，其中如果作为不与MC4r激动剂结合的单一疗法施用，则施用的GLP-1受体激动剂的量当作为单一疗法施用时不足以在治疗患者的来自包含肥胖症、糖尿病和代谢综合征的组的至少一种病症中引发希望的药理学应答；

其中MC4r激动剂的量和GLP-1受体激动剂的量一起在治疗患者的来自包含肥胖症、糖尿病和代谢综合征的组的至少一种病症中有效引发希望的药理学应答，

从而减少在治疗患者的肥胖症、糖尿病或代谢综合征中的至少一种中的副作用。

3.6性功能障碍的组合疗法。

也可以并考虑将本发明的环状肽与其他药物或药剂组合使用，如用于治疗性功能障碍。这些其他药物和药剂可以包括诱导勃起活动的药剂，包括磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂、睾酮、前列腺素等。在本发明的优选实施例中，本发明的环状肽与治疗有效量的环GMP特异性磷酸二酯酶抑制剂或α-肾上腺素能受体拮抗剂组合使用。将标题为“Multiple AgentTherapy for Sexual Dysfunction[性功能障碍的多药剂疗法]”的美国专利号7,235,625的教导和披露内容如同完全阐明一样通过引用并入本文。

因此，本发明提供了治疗性功能障碍的方法，这些方法包括向患有性功能障碍或有患性功能障碍风险的患者施用治疗有效量的本发明的环状肽与治疗有效量的第二性功能障碍药物药剂的组合的步骤。可以将本发明的环状肽与施用治疗有效量的第二性功能障碍药物药剂同时、在施用其之前或在施用其之后施用。优选地，本发明的肽在施用治疗有效量的第二性功能障碍药物药剂的一小时内，优选地少于半小时内施用。然而，对于某些形式的组合疗法，如例如与治疗有效量的激素或激素相关性功能障碍药物药剂组合，该激素或激素相关性功能障碍药物药剂可以以独立的时间表施用，使得本发明的肽与激素或激素相关性功能障碍药物药剂的施用之间不存在设定或特定的时间关系。因此，例如，激素或激素相关性功能障碍药物药剂可以以每日剂量或其他剂量，或通过贴剂或其他连续施用时间表的方式施用，其中当患者希望或需要时施用本发明的肽。

因此，本发明提供了治疗性功能障碍的方法，该方法包括向患有性功能障碍或有患有性功能障碍的风险的患者施用治疗有效量的本发明的环状肽与可用于治疗性功能障碍的另一种化合物的组合的步骤。在组合疗法的优选实施例中，性功能障碍是女性性功能障碍。在组合疗法的另一个优选实施例中，性功能障碍是勃起功能障碍。

本发明还提供了包含本发明的环状肽和可用于治疗性功能障碍的第二化合物的药物组合物。在组合物的实施例中，可用于治疗性功能障碍的另外的化合物优选地选自但不限于由以下组成的组：磷酸二酯酶抑制剂；环状GMP特异性磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素；阿扑吗啡；催产素调节剂；α-肾上腺素能拮抗剂；雄激素；选择性雄激素受体调节剂(SARM)；安非他酮；血管活性肠肽(VIP)；中性内肽酶抑制剂(NEP)；和神经肽Y受体拮抗剂(NPY)。

在方法和组合物的实施例中，第二性功能障碍药物药剂是睾酮。

在组合疗法的另一个实施例中，第二性功能障碍药物药剂是V型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂。例如，PDE-5抑制剂可以是

(西地那非的品牌名)、

(伐地那非单盐酸盐的品牌名)、或

(他达拉非的品牌名)。其他PDE-5抑制剂披露于2007年6月22日授权的，标题为“Multiple Agent Therapy for Sexual Dysfunction[性功能障碍的多药剂疗法]”的美国专利号7,235,625中，将其通过引用并入本文。

在以上组合物的另一个实施例中，可用于治疗性功能障碍的化合物是雌激素激动剂/拮抗剂。在一个实施例中，雌激素激动剂/拮抗剂是(-)-顺-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-醇(也称为拉索昔芬)或其光学异构体或几何异构体；其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐；或前药。更优选地，雌激素激动剂/拮抗剂呈D-酒石酸盐的形式。

在以上组合物的又另一个实施例中，雌激素激动剂/拮抗剂选自由以下组成的组：它莫昔芬、4-羟基它莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、森可曼(centchroman)、艾多昔芬、6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、EM-652、EM-800、GW 5368、GW 7604、TSE-424和其光学异构体或几何异构体；及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药。

在又另一个实施例中，本发明的环状肽可以与任何已知的机械辅助或装置组合使用。

4.0施用和使用方法。

施用和使用的方法根据本文披露的特定肽或具有本文披露的式的肽的特征，待治疗的疾病、适应证、病症或综合征，以及本领域技术人员已知的其他因素而变化。通常，本领域已知的或以后开发的任何施用和使用方法都可以与本文披露的肽或具有本文披露的式的肽一起使用。在不限制前述内容的情况下，以下施用和使用方法对指明的适应证具有特定的应用。

4.1皮下注射使用。

在一方面，将包含本发明的一种或多种肽的组合物配制用于皮下注射，并且以指定的间隔给予皮下注射，如每周一次或每天一次或多次。在另一方面，将组合物配制成可注射的持续释放配制品。在一个实施例中，将本发明的肽与聚乙二醇(如聚乙二醇3350)和任选地一种或多种另外的赋形剂和防腐剂(包括但不限于赋形剂，如盐、聚山梨醇酯80、调节pH值的氢氧化钠或盐酸等)一起配制。在另一个实施例中，将本发明的肽与聚(原酸酯)(其可以是在聚合物主链中具有任意可变百分比的乳酸的自催化聚(原酸酯))以及任选地一种或多种另外的赋形剂一起配制。在一个实施例中，使用聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA聚合物)，优选地具有亲水末端基团的PLGA聚合物，如来自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim,Inc.)(英格尔海姆，德国)的PLGA RG502H。例如，可以通过将在合适的溶剂(如甲醇)中的本发明的肽与PLGA在二氯甲烷中的溶液组合，并在反应器中在合适的混合条件下向其中添加聚乙烯醇的连续相溶液来制备这样的配制品。通常，许多可注射和可生物降解的聚合物(优选地也是粘性聚合物)中的任一种可以在持续释放可注射配制品中使用。将美国专利号4,938,763、6,432,438和6,673,767的教导以及其中披露的生物可降解聚合物和配制方法通过引用并入本文。取决于肽的浓度和量、聚合物的生物降解速率和本领域技术人员已知的其他因素，该配制品可以使得需要每周、每月或其他周期性基础进行注射。

4.2吸入使用。

在一方面，配制包括本发明的一种或多种肽的组合物以用于施用至呼吸道，如以用于雾化器的气溶胶或溶液的形式，或作为用于吹入或吸入的微细粉末(例如，局部至肺和/或气道)，单独或与一种或多种惰性载体或另外的活性药物成分组合配制并以溶液、悬浮液、气溶胶或干粉配制品的形式。通常参见Cryan,S.-A.,“Carrier-based strategiesfor targeting protein and peptide drugs to thelungs[用于将蛋白质和肽药物靶向至肺的基于载体的策略]”,The AAPS Journal[美国药物科学家协会杂志]7:E20-41(2005)。通常，本发明的肽可用于以下美国专利或专利申请中的一项或多项中所述的装置、配制品、组合物和手段，将其中的每一个通过引用并入本文：美国专利申请号20090241949,“Dry powder inhalation system[干粉吸入系统]”；美国专利申请号20080066741,“Methods and systems of delivering medication via inhalation[经由吸入递送药品的方法和系统]”；美国专利申请号20070298116,“Amorphous,spray-dried powdershaving a reduced moisture content and a high long term stability[具有降低的水分含量和高的长期稳定性的无定形喷雾干燥粉末]”；美国专利申请号20070140976,“Aqueous inhalation pharmaceutical composition[水性吸入药物组合物]”；美国专利申请号20060054166,“Inhalation nebulizer[吸入式雾化器]”；美国专利申请号20050211244,“Dry powder preparations[干粉制剂]”；美国专利申请号20050123509.“Modulating charge density to produce improvements in the characteristics ofspray-dried proteins[调节电荷密度以改善喷雾干燥蛋白质的特性]”；美国专利申请号20040241232,“Dry powder medicament formulations[干粉药物配制品]”；美国专利号7,582,284,“Particulate materials[颗粒材料]”；美国专利号7,481,212,“Increaseddosage metered dose inhaler[增加剂量的定量吸入器]”；美国专利号7,387,794,“Preparation of powder agglomerate[粉末凝集物的制备]”；美国专利号7,258,873,“Preservation of bioactive materials by spray drying[通过喷雾干燥的生物活性材料的保存]”；美国专利号7,186,401,“Dry powder for inhalation[吸入用干粉]”；美国专利号7,143,764,“Inhalation device[吸入装置]”；美国专利号7,022,311,“Powderyinhalational preparations and process for producing the same[粉状吸入型制剂及其生产方法]”；美国专利号6,962,151,“Inhalation nebulizer[吸入式雾化器]”；美国专利号6,907,880,“Inhalation device[吸入装置]”；美国专利号6,881,398,“Therapeuticdry powder preparation[治疗性干粉制剂]”；美国专利号6,698,425,“Powder inhaler[粉末吸入器]”；美国专利号6,655,380,“Inhalation device[吸入装置]”；美国专利号6,645,466,“Dry powder for inhalation[吸入用干粉]”；美国专利号6,632,456,“Compositions for inhalation[吸入用组合物]”；美国专利号6,610,272,“Medicinalaerosol formulation[药用气溶胶配制品]”；美国专利号6,596,261,“Method ofadministering a medicinal aerosol formulation[施用药用气溶胶配制品的方法]”；美国专利号6,585,957,“Medicinal aerosol formulation[药用气溶胶配制品]”；美国专利号6,582,729,“Powered pharmaceutical formulations having improveddispersibility[具有改善的分散性的粉末化药物配制品]”；美国专利号6,572,893,“Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilicexcipients[用亲水性赋形剂喷雾干燥疏水性药物的系统和方法]”；美国专利号6,551,578,“Modulated release particles for aerosol delivery[用于气溶胶递送的经调节释放颗粒]”；美国专利号6,520,179,“Inhalation device[吸入装置]”；美国专利号6,518,239,“Dry powder compositions having improved dispersivity[具有改善的分散性的干粉组合物]”；美国专利号6,503,481,“Compositions for aerosolization andinhalation[气溶胶化和吸入用组合物]”；美国专利号6,358,530,“Poweredpharmaceutical formulations having improved dispersibility[具有改善的分散性的粉末化药物配制品]”；美国专利号6,325,061,“Inhalation device[吸入装置]”；美国专利号6,257,232,“Inhalation device[吸入装置]”；美国专利号6,187,344,“Poweredpharmaceutical formulations having improved dispersibility[具有改善的分散性的粉末化药物配制品]”；美国专利号6,116,237,“Methods of dry powder inhalation[干粉吸入方法]”；美国专利号5,934,272,“Device and method of creating aerosolizedmist of respiratory drug[形成呼吸药物的气溶胶化雾状物的装置及方法]”；以及美国专利号5,558,085,“Intrapulmonary delivery of peptide drugs[肽药物的肺内递送]”。

组合物可以是用于通过吸入局部递送至肺的干粉组合物。组合物可以含有本发明的肽的用于吸入的粉末混合物和合适的粉末基质、稀释剂或载体物质(如乳糖、葡萄糖、葡聚糖、甘露醇或另一种糖或淀粉)。组合物可用于多种干粉装置中的任一种中，如储库干粉吸入器、多剂量干粉吸入器或定量吸入器。组合物可以包括另外的赋形剂，如醇、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂或稳定剂。适合的推进剂包括烃、含氯氟烃和氢氟烷烃推进剂，或任何这样的推进剂的混合物。

吸入溶液也可以配制在液化推进剂中以用于气溶胶递送，如使用加压定量吸入器。在又另一种配制品中，在具有或不具有合适的pH或张力调节情况下，作为单剂量或多剂量装置，溶液可以呈雾化的水性悬浮液或水溶液的形式。

4.3鼻腔递送。

适用于鼻腔施用的配制品或组合物(其中载体是一种固体)包括具有例如粒径范围为20至500微米的粗粉，该粗粉以施用鼻烟的方式(即，通过鼻腔通道从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入)施用。举例来说，合适的粉末组合物包括与乳糖或其他可接受的用于支气管内施用的惰性粉末彻底混合的活性成分的粉末化制剂。粉末组合物可以经由气溶胶分配器施用或被包封在易碎胶囊中，患者可以将该胶囊插入装置中，该装置刺破胶囊并以适用于吸入的稳定流吹出粉末。可替代地，合适的配制品可以包含液体载体，如例如鼻喷雾剂或滴鼻剂，其可包含活性成分的水溶液或油溶液。

4.4经颊递送和粘膜递送。

药物组合物可以另外地包含例如以下的一种或多种：水、缓冲液(例如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、辅助剂、多肽或氨基酸(如甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂(如EDTA或谷胱甘肽)和/或防腐剂。此外，一种或多种其他活性成分可以(但不必)包括在本文提供的药物组合物中。

4.5口服递送。

在一方面，将包含MC1r激动剂的本发明的肽口服施用并基本上完整地递送至全部或部分肠道(在某些方面，包括患者的结肠)的管腔，以用于治疗炎性肠病，结肠炎或其他促黑素受体介导性或应答性胃肠道疾病、适应证、病症和综合征。可以使用包含本发明的肽的延迟释放聚合物配制品，包括但不限于pH依赖性释放聚合物。将以国际申请号PCT/US2019/023575提交，并且标题为“Melanocortin Receptor-Specific Formulations andMethods for Gastrointestinal Tract-Specific Delivery[用于胃肠道特异性递送的促黑素受体特异性配制品和方法],”的国际公开号WO 2019/183472的教导和披露内容如同完全阐明一样通过引用并入本文。

对于全身施用，包括一种或多种本文披露的肽或具有本文披露的式的肽的组合物可以以单独的剂型(如片剂或胶囊)口服施用。在一个优选的方面，单独的剂型包括肠溶衣和任选地增加摄取、减少蛋白酶降解、增加细胞渗透性等的一种或多种药剂。多种递送技术中的任一种(包括但不限于脂质体组合物、粘膜粘附或胃滞留递送系统、吸收增强剂、多功能药物递送系统、渗透增强剂和/或蛋白酶抑制剂的共同施用、与各种化学或生物附加剂共价缀合如以增加细胞穿透能力、肠溶衣、各种纳米颗粒等)均可用于本发明的肽的口服递送。

5.0制备方法。

通常，本文披露的肽或具有本文披露的式的肽可以通过本领域已知的任何手段(包括通过固相合成)合成，并且可以根据本领域已知的方法进行纯化。可以使用利用多种树脂和试剂的多个熟知的程序中任一种，来制备本文披露的肽或具有本文披露的式的肽。

固相肽合成方法是本领域熟知和实践的方法。在这样的方法中，本发明的肽的合成可通过以下来进行：根据固相方法的一般原理，依次将希望的氨基酸残基一次一个地掺入生长肽链。

在肽的化学合成中，各种氨基酸残基的反应性侧链基团被合适的保护基团保护，以在该保护基团被去除之前防止化学反应在该位点发生。同样常见的是当氨基酸残基或片段的实体在羧基基团处反应时对该氨基酸残基或片段的α氨基基团进行保护，然后选择性地去除α氨基保护基团以允许在该位点发生随后的反应。特定的保护基团已经被披露并且在于固相合成方法和液相合成方法中是已知的。

α氨基基团可由合适的保护基团保护，包括氨基甲酸乙酯型保护基团(如苄氧基羰基(Z)和经取代的苄氧基羰基，如对氯苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、对联苯-异丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz))和脂肪族氨基甲酸乙酯型保护基团(例如叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、和烯丙氧基羰基(Alloc))。Fmoc特别适合用于α氨基保护。

胍基团可由合适的保护基团(如硝基、对甲苯磺酰基(Tos)、Z、五甲基色满磺酰基(Pmc)、金刚烷基氧基羰基、五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)和Boc)保护。Pbf和Pmc是Arg优选的保护基团。可以类似地对其他反应性基团(包括胺和羧酸基团)进行保护，如例如针对Glu的1-叔丁酯(OtBu)、针对Trp的Boc、针对His的三苯甲基(Trt)等。

使用用自动化肽合成仪的固相合成、使用制造商提供的编程模块并遵循制造商手册中阐明的方案来制备本文所述的本发明的肽的线性肽前体。

从侧链胺基基团到直链肽C-末端羧基基团的接头是直链烷基氨基酸，除了氢之外不具有侧链。因此，接头可以是甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸等。

在一方面，利用固相合成，从肽的C-末端开始合成，其中直链烷基氨基酸偶联至合适的树脂上，从而形成起始树脂，然后将受保护的α氨基酸偶联至直链烷基氨基酸。例如，可以使用预加载的三苯甲基基团，其附接至Fmoc保护的直链烷基氨基酸，如：

Fmoc-8-氨基辛酸(ChemImpex公司，目录号04945)

Fmoc-7-氨基庚酸(ChemImpex公司，目录号07157)

Fmoc-6-氨基己酸(ChemImpex公司，目录号02490)

Fmoc-5-氨基戊酸(ChemImpex公司，目录号04797)

Fmoc-γ-氨基丁酸(ChemImpex公司，目录号02692)

Fmoc-β-丙氨酸(ChemImpex公司，目录号02374)

Fmoc-甘氨酸(ChemImpex公司，目录号02416)

然而，可以使用其他树脂，如Merrifield树脂、王树脂(Wang resin)、溴苄基树脂、2-氯-三苯甲基树脂或用于生产肽酸的其他树脂。通常，本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽可以通过用于在氨基酸之间形成肽键的已知常规程序容易地合成。这样的常规程序包括例如任何溶液相程序，其允许在氨基酸残基(具有受保护的其羧基基团和其他反应性基团)的游离α氨基基团与另一个氨基酸残基(具有受保护的其氨基基团或其他反应性基团)的游离初级羧基基团之间进行缩合。可以使用利用多种树脂和试剂的多个熟知的程序中任一种，来制备本文披露的肽或具有本文披露的式的肽。

对于本发明的16号肽，合成开始于手动预加载具有Fmoc-5-氨基戊酸(Fmoc-5-Ava-OH，ChemImpex公司，目录号04797，1.4g，4.0mmol)的2-氯三苯甲基氯树脂(ChemImpex公司，目录号03498，0.9g，1.0mmol)。将得到的Fmoc-5-Ava-2Cl三苯甲基树脂(约1.0mmol)加载到肽合成仪上。然后将Fmoc保护的氨基酸Trp(Boc)、Arg(Pbf)、D-Phe(4-F)、His(Trt)、Dab(Boc)和Nle按顺序单独偶联。

在Fmoc从Fmoc-Nle脱保护后，将所得N-末端胺基基团酰化(如通过使用DMF中的乙酸酐和吡啶)合适的时间段，以产生肽-树脂：

Ac-Nle-Dab(Boc)-His(Trt)-D-Phe(4-F)-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-NH(CH₂)₄COO-树脂

将肽-树脂与30mL包含TFA/TIS/H₂O(95:2.5:2.5，v/v/v)的切割溶液混合20分钟，这也切割了正交保护基团。然后用另一份新鲜制备的30mL切割溶液重复混合20分钟。将合并的滤液在室温下储存两小时，然后通过使用吹扫N₂流进行浓缩。从冷乙醚中沉淀切割的线性肽。将固体/油状残余物溶解在50％叔丁醇/水中并冻干以产生粗线性肽(约1.0mmol)：

Ac-Nle-Dab-His-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-NH-(CH₂)₄-COOH

将粗线性肽(约1.0mmol)溶解在7.5mL的DMF和7.5mL的DCM的混合物中，并在冰冷的水浴中冷却。向冷溶液中添加EDC(0.288g，1.5mmol)和HOAt(0.45mL DMF中的0.6M溶液，0.75mmol)，然后添加三乙胺(TEA)(0.4mL，3.0mmol)至pH 8-9。搅拌反应混合物同时温热至室温，并在室温下过夜。LC/MS分析显示环化完成。向反应混合物中添加5mL的1N HCl以调节pH为3-4，并搅拌1小时。将反应混合物通过0.45μ注射器过滤器过滤并直接加载到制备型HPLC上。将纯级分合并并冻干至73mg环状肽(产率6％)：

本发明的其他肽可以通过类似的手段制备。

通常，每个脱保护步骤可以包括例如使用哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等，然后如用DMF或甲基叔丁基醚(MBTE)进行洗涤循环，其中适当地重复循环。

每个偶联步骤可以包括例如使用希望的受保护氨基酸，如FMOC-AA-OH，其中偶联试剂包括二氯甲烷(DCM)、HOBT、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、DMF或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等。可以使用随后的偶联洗涤循环，如用DMF或MBTE的。

当合成的肽与树脂偶联或在溶液中偶联时，N-末端可以被修饰，如通过乙酰化进行修饰。在一方面，使用如下方法，其中在移除N-末端的保护基团后，树脂结合肽在二氯甲烷中、在有机碱(如二异丙基乙胺)存在下与乙酸酐反应。N-末端乙酰化的其他方法是本领域已知的，包括溶液相乙酰化，并且可以使用。

可以通过本领域已知的任何手段从树脂上切割所得树脂结合肽，如，在合适的温度(如室温)下，将树脂结合肽与三氟乙酸(TFA)、三异丙基硅烷(TIS)和水的混合物(如TFA/TIS/H₂O，95:2.5:2.5，v/v/v)混合合适的时间段，如20分钟。根据需要，可以在过滤后再进行一个或多个将树脂结合的肽与TFA/TIS/H₂O的混合物混合的循环。可以将合并的滤液如在室温下储存两小时的时间段，并且然后通过用N₂流吹扫来浓缩。然后可以从冷乙醚中沉淀切割的线性肽，然后将所得残余物溶解在50％叔丁醇/水中并冻干以产生线性肽。

然后可以通过用于通过酰胺键缩合进行环化的常规反应手段在溶液中环化所得粗线性肽。首先将线性肽溶解在合适的溶剂中，如DMF、四氢呋喃(THF)、DCM或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。合适的环状偶联试剂包括，例如，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、HBTU、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷代)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)、2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或N,N'-二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCCI/HOBt)。常规上，偶联是通过使用合适的碱(如，DIPEA、sym-三甲吡啶或N-甲基吗啉(NMM))来启动。

在溶液环化后，可以将所得混合物通过已知手段浓缩，并且然后可以将其如通过使用甲基叔丁基醚(MTBE)研磨部分纯化。然后可以将所得级分合并并冻干。

典型地，可以适当地使用正交保护基团。例如，本发明的肽含有具有含氨基基团的侧链的多种氨基酸。可以使用多种保护基团中的任一种，包括具有某些氨基酸的烯丙基-烯丙氧基羰基保护方案(Allyl-Alloc protection scheme)，和在不同反应条件下可切割的，用于具有含氨基基团侧链的其他氨基酸的正交保护基团。因此，例如，具有含胺基基团侧链的氨基酸可以具有不同的且正交的保护基团，如Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Pbf)-OH、Fmoc-Dab(Pbf)-OH等。可以类似地使用其他保护基团；通过举例而非限制，Mtt(4-甲基三苯甲基)或Mtt/OPp(4-甲基三苯甲基/2-苯基异丙基)可与His的侧链一起使用，其中使用适用于Mtt或Mtt/OPp切割的条件将正交保护基团用于其他不可切割的位置。

肽中的反应性基团可在固相合成期间或从树脂中去除后进行选择性修饰。例如，当在树脂上时，肽可经修饰以获得N-末端修饰(如乙酰化)，或者可以通过使用切割试剂从树脂中移除然后进行修饰。类似地，用于修饰氨基酸侧链的方法为肽合成领域的技术人员所熟知的。对肽上存在的反应性基团所作的修饰的选择将部分取决于该肽中希望的特征。

虽然已主要参考固相Fmoc化学来描述合成，但应当理解，可使用其他化学和合成方法来制备本发明的环状肽，如通过举例而非限制，使用Boc化学、溶液化学的方法，以及其他化学和合成方法。

6.0配制品。

根据所希望的施用途径，可以改变包括一种或多种本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽的组合物的配制品。因此，该配制品可以适用于皮下注射、缓释皮下注射、静脉内注射、用于鼻喷雾应用、用于吸入应用、用于口服施用(包括但不限于用于治疗胃肠疾病的口服释放)、用于经颊或其他粘膜应用，用于其他透皮应用等。通常，配制品可用于本发明的肽的任何形式的施用。

6.1环状肽的盐形式。

本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽可以呈任何药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)，环状胺，以及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明盐(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽是碱性时，酸加成盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、羧酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、TFA等。在合适的溶剂中由肽和过量的酸制备本文披露的肽或具有本文披露的式的肽的酸加成盐，该酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、TFA、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸。

乙酸盐、乙酸铵和TFA盐形式尤其适用。当本文披露的肽或具有本文披露的式的肽包括酸性部分时，合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，或碱土金属盐，如钙盐或镁盐。还应理解，某些具有式(I)至(V)的肽可以以溶剂化形式(包括游离肽的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物)以及非溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。应当理解，所有多晶型物(包括不同多晶型物的混合物)都包括在要求保护的肽的范围内。

6.2药物组合物。

本发明提供了一种药物组合物，其包括本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽，以及药学上可接受的载体。载体可以是液体配制品，并且优选地是缓冲的等渗水溶液。药学上可接受的载体还包括赋形剂(如稀释剂、载体等)以及添加剂(如稳定剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂等)，如以下所述的。

可以将本文披露的环状肽组合物或具有本文披露的式的环状肽组合物配制或复合成药物组合物，该药物组合物包括至少一种本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽，连同一种或多种药学上可接受的载体，这些载体包括赋形剂(如稀释剂、载体等)以及添加剂(如稳定剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂等)(如可以根据需要)。配制品赋形剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠和柠檬酸钠。对于注射剂或其他液体施用配制品，优选含有至少一种或多种缓冲成分的水，并且也可以使用稳定剂、防腐剂和增溶剂。对于固体施用配制品，可以使用多种增稠剂、填充剂、膨胀剂和载体添加剂中的任一种，如淀粉、糖、纤维素衍生物、脂肪酸等。对于局部施用配制品，可以使用各种乳膏、软膏、凝胶、洗剂等中的任一种。对于大多数药物配制品，按重量或体积计，非活性成分将构成制剂的大部分。对于药物配制品，还考虑了可以使用多种测量释放、缓释或持续释放配制品和添加剂中的任一种，使得可以配制剂量以提供在一段时间内递送本文披露的肽或具有本文披露的式的肽。

通常，向患者施用的本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽的实际量将在相当宽的范围之间变化，该范围取决于施用方式、使用的配制品和希望的应答。

在实际使用中，可以根据常规药物复合技术，将本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽作为活性成分与药物载体组合成混合物。载体可以采用多种形式，这取决于施用所希望的制剂形式，如口服、肠胃外(包括静脉内)、尿道、阴道、鼻腔、经颊、舌下等。在制备口服剂型的组合物时，可以采用常见药物介质中的任一种，如例如，在口服液体制剂(如例如，悬浮液、酏剂和溶液)的情况下为水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂(如例如，粉末、硬胶囊和软胶囊及片剂)的情况下的载体，如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

由于片剂和胶囊易于施用，所以它们代表了有利的口服剂量单位形式。如果希望，可以通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。这样的治疗有用的组合物中活性肽的量，应使得能够获得有效剂量。在另一种有利的剂量单位形式中，可以使用舌下构造，如薄片、饼片(wafer)、片剂等。

片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂，如聚维酮、黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；稀释剂；填充剂，如微晶纤维素；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；防腐剂；着色剂；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖、或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除以上类型的材料之外，它还可以含有液体载体如脂肪油。可以使用各种其他材料作为包衣或以修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者包衣片剂。除了活性成分外，糖浆或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(如樱桃或橙子香料)。

如果用于口服递送进行配制，则可以配制和制备肽，使得其被包封在肠溶保护剂中，更优选地使得其直到片剂或胶囊通过胃，并且任选地进一步通过小肠的一部分时才被释放。在本申请的上下文中，应当理解，术语肠溶包衣或材料是指将基本上完整地通过胃但在通过胃后会崩解以释放活性药物物质的包衣或材料。可以使用的材料包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基-乙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。所使用的肠溶包衣主要在胃以外的部位促进剂型的溶解，并且是可选择的使得肠溶包衣在大约至少5.5的pH下，更优选在约6.0至约8.0的pH下溶解。

可以使用多种渗透增强剂中的任一种，以在肠溶包衣溶解时增加肠中的摄取。在一方面，渗透增强剂增加细胞旁或跨细胞转运系统。这样的渗透增强剂的代表性非限制性实例包括钙螯合剂、胆汁盐(如胆酸钠)和脂肪酸。在一些实施例中，进一步添加作为肠蛋白酶底物的肽或多肽。

环状肽也可以经非肠道施用。这些活性肽的溶液或悬浮液可以在与表面活性剂(如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。也可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物于油中制备分散体。这些制剂可以任选地含有防腐剂以防止微生物的生长。

适用于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须具有达到可以通过注射器施用的程度的流动性。该形式在制造和存储的条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是含有例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。

本文披露的环状肽可以通过鼻腔施用的方式进行治疗性应用。肽可以在水溶液中，如包括盐水、柠檬酸盐或其他常见赋形剂或防腐剂以及吸收或渗透增强剂、跨细胞渗透增强剂、粘膜粘附聚合物和各种载体系统在内的溶液。肽也可以呈干燥或粉末配制品。本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽可以与增加药物(包括肽药物)的有效鼻腔吸收的多种药剂中的任一种一起配制。这些药剂可以增加鼻腔吸收，而不会对粘膜造成不可接受的损害。美国专利号5,693,608、5,977,070和5,908,825等教导了许多可以使用的药物组合物(包括吸收增强剂)，并将前述每一篇的教导以及其中引用的所有参考文献和专利均通过引用并入。

如果在水溶液中，环状肽可以通过盐水、乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或其他缓冲剂的方式适当地缓冲，这些缓冲剂可以具有任何生理上可接受的pH，通常为约pH 4至约pH 7。也可以使用缓冲剂的组合，如磷酸盐缓冲盐水、盐水和醋酸盐缓冲液等。在盐水的情况下，可以使用0.9％的盐水溶液。在乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐等的情况下，可以使用50mM溶液。除了缓冲剂之外，还可以使用合适的防腐剂来防止或限制细菌和其他微生物生长。一种可以使用的这样的防腐剂是0.05％苯扎氯铵。

在可替代的实施例中，本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽可以直接施用到肺中。当在吸气期间由患者驱使时，肺内施用可以通过定量吸入器(一种允许自行施用的计量推注的本文披露的肽或具有本文披露的式的肽的装置)的方式来进行。在此实施例的一个方面，环状肽可以呈干燥的颗粒形式，例如约0.5至6.0μm之间的颗粒，使得颗粒具有足够的质量以沉降在肺表面上，而不被呼出，但是这些颗粒足够小，以至于它们在到达肺部之前不会沉积在气道的表面上。可以使用多种不同技术中的任一种来制备干粉微粒，这些技术包括但不限于微研磨、喷雾干燥和速冻气溶胶然后冻干。在微粒的情况下，肽可以沉积到肺深处，从而快速有效地吸收到血流中。此外，这样的方法不需要渗透增强剂，如有时在透皮、鼻腔或口腔粘膜递送途径中就是这种情况。可以使用多种吸入器中的任何一种，包括基于推进剂的喷雾器、雾化器、单剂量干粉吸入器和多剂量干粉吸入器。当前使用的常见装置包括定量吸入器，其用于递送用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病等的药品。优选的装置包括干粉吸入器，其设计用于形成粒径始终小于约6.0μm的细粉云雾或气溶胶。

可以通过制备方法来控制微粒尺寸(包括平均尺寸分布)。对于微研磨，研磨头的尺寸、转子的速度、加工时间等控制微粒尺寸。对于喷雾干燥，喷嘴尺寸、流速、干燥器热度等控制微粒尺寸。对于通过速冻气溶胶然后冻干的制备，喷嘴尺寸、流速、气溶胶化溶液浓度等的方式控制微粒尺寸。这些参数和其他参数可用于控制微粒尺寸。

本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽可以通过注射持续释放配制品的方式进行治疗性施用。在一个实施例中，将本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽配制成用于深度肌肉内注射(如在臀肌或三角肌中)的配制品，该配制品具有聚乙二醇(如聚乙二醇3350)和任选地一种或多种另外的赋形剂和防腐剂，其包括但不限于赋形剂，如盐、聚山梨醇酯80、调节pH的氢氧化钠或盐酸等。在另一个实施例中，将本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽与聚(原酸酯)(其可以是在聚合物主链中具有任意可变百分比的乳酸的自催化聚(原酸酯))以及任选地一种或多种另外的赋形剂一起配制。在一个实施例中，使用聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。通常，许多可注射和可生物蚀解的聚合物(在一方面，优选地也是粘性聚合物)中的任一种可以在持续释放可注射配制品中使用。可替代地，可以使用其他持续释放配制品，包括允许皮下注射的配制品，这些其他配制品可以包括纳米球/微球(如包括PLGA聚合物的组合物)、脂质体、乳剂(如油包水乳剂)、凝胶、不溶性盐或油中的悬浮液中的一种或多种。取决于环状肽的浓度和量、所使用材料的持续释放速率以及本领域技术人员已知的其他因素，该配制品可以使得需要每天、每周、每月或其他周期性基础进行注射。

6.3施用途径。

如果通过注射施用包括一种或多种本文披露的肽或具有本文披露的式的肽的组合物，则注射可以是静脉内、皮下、肌内、腹膜内或本领域已知的其他方式的注射。本文披露的肽或具有本文披露的式的肽可以通过本领域已知的任何方式配制，包括但不限于配制为片剂、胶囊、囊片、悬浮液、粉末、冻干制剂、栓剂、滴眼剂、皮肤贴剂、口服可溶性配制品、喷雾剂、气溶胶等，并且可以与缓冲剂、粘合剂、赋形剂、稳定剂、抗氧化剂和本领域已知的其他药剂混合并配制。通常，可以采用将本发明的肽穿过细胞表皮层引入的任何施用途径。因此，施用方式可以包括通过粘膜施用、经颊施用、口服施用、皮肤施用、吸入施用、鼻腔施用、尿道施用、阴道施用等。

6.4治疗有效量。

通常，向患者施用的本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽的实际量将在相当宽的范围之间变化，该范围取决于施用方式、使用的配制品和希望的应答。治疗剂量是通过前述任何手段或本领域已知的任何其他手段施用的、足以产生希望的治疗效果的量。本文披露的环状肽或具有本文披露的式的环状肽通常具有高活性。例如，环状肽可以以约0.001、0.01、0.1、0.5或1μg/kg体重施用，这取决于所选的特定肽、希望的治疗应答、施用途径、配制品和本领域技术人员已知的其他因素。

7.0用于肽评估的测试和测定。

本文披露的促黑素受体特异性肽或具有本文披露的式的促黑素受体特异性肽可以通过多种测定系统和动物模型进行测试以确定结合、功能状态和功效。

7.1CEREP进行的激动剂活性测定。

通过在CEREP(欧陆集团(Eurofins)CEREP SA公司，塞勒莱弗斯科尔(Celle-Lévescault)，法国)使用HTRF检测方法测量化合物对cAMP产生的影响来确定化合物对促黑素受体的激动剂活性的评估。将细胞悬浮在补充有20mM HEPES(pH 7.4)和500μM IBMX的HBSS缓冲液(英杰公司(Invitrogen))中，然后分布在微板中，并在HBSS(基础对照)、测试化合物或参考激动剂存在下进行孵育。孵育时间、温度、细胞数量、参考激动剂和细胞系信息包括在下表1中。对于受激对照测量，单独的测定孔含有参考化合物。孵育后，裂解细胞并添加荧光受体(D₂标记的cAMP)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗cAMP抗体)。在室温下60分钟后，使用酶标仪(Envision，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量在激发波长337nm和发射波长620和665nm处的荧光转移。通过将在665nm处测量的信号除以在620nm处测量的信号(比率)来确定cAMP浓度。

结果表示为对1μM参考物的对照应答的百分比。在每个实验中在几种浓度下测试标准参考激动剂以生成浓度-应答曲线，从中计算其EC₅₀值。

7.2 CEREP进行的拮抗剂活性测定。

利用此测定评估化合物对促黑素受体的拮抗剂活性，这是通过使用HTRF检测方法测量对cAMP产生的影响来确定的。

将希望的具有促黑素受体的细胞悬浮在补充有20mM HEPES(pH 7.4)和500μMIBMX的HBSS缓冲液(英杰公司)中，然后分布在存在HBSS(基础对照)、测试化合物或参考拮抗剂的微板中。此后，添加一种浓度的激动剂以刺激cAMP产生。对于基础对照测量，单独的测定孔不含有参考激动剂。孵育时间、温度、细胞数量、参考激动剂和细胞系信息包括在下表2中。

孵育后，裂解细胞并添加荧光受体(D₂标记的cAMP)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗cAMP抗体)。在室温下60分钟后，使用酶标仪(Envision，珀金埃尔默公司)测量在激发波长337nm和发射波长620和665nm处的荧光转移。通过将在665nm处测量的信号除以在620nm处测量的信号(比率)来确定cAMP浓度。结果表示为对参考激动剂的对照应答的抑制百分比。在每个实验中在几种浓度下测试标准参考拮抗剂以生成浓度-应答曲线，从中计算其IC₅₀值。

7.3激动剂活性的替代测定。

检查细胞内cAMP的积累，将其作为肽在表达重组MC3r或MC4r的HEK-293细胞或表达天然MC1r的B16-F10(小鼠)和HBL(人类)细胞系中引发功能应答的能力的量度。通过在无酶细胞解离缓冲液中孵育，来从培养板上脱离汇合细胞。将分散的细胞悬浮在含有10mMHEPES(pH 7.5)、1mM MgCl₂、1mM谷氨酰胺、0.5％白蛋白和0.3mM 3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)(磷酸二酯酶抑制剂)的Hank平衡盐溶液中。将细胞以每孔0.5x10⁵个细胞的密度分配到96孔板中，并预孵育10分钟。在37℃下将细胞暴露于肽中15分钟，该肽溶解于DMSO(最终DMSO浓度为1％)中，浓度范围为0.05-5000nM，总测定体积为200μL。使用NDP-α-MSH作为参考激动剂。通过浠思生物测定公司(Cisbio Bioassays)的

cAMP细胞基测定系统确定cAMP水平，该系统使用穴状化合物标记的抗cAMP和D₂标记的cAMP，其中在珀金埃尔默公司Victor读板仪上在665和620nM处读取板。通过用Graph-Pad

软件进行非线性回归分析来分析数据。将测试肽的最大功效与参考促黑素激动剂NDP-α-MSH实现的最大功效进行比较。

7.4高密度和低密度hMC4r功能测定。

使用了用人MC4r转染的HEK293细胞系(来自帕拉丁技术公司(PalatinTechnologies)，美国，获得密歇根大学的许可)。通过使用英杰公司的T-REx^TM系统将人MC4r引入HEK293。T-REx^TM系统采用四环素调节的哺乳动物表达系统，该系统使用来自大肠杆菌Tn10编码的四环素(Tet)抗性操纵子的调节元件。通过使用T-REx^TM系统，目的基因(人MC4r基因)的表达在四环素或强力霉素不存在下被抑制，而在四环素或强力霉素存在下被诱导(参见T-REx^TM系统手册，由英杰公司出版)。

将HEK293-T-REx-MC4r细胞在补充有L-谷氨酰胺(吉博科公司(Gibco)25030)、10％胎牛血清(FBS)、200μg/mL博莱霉素(英杰公司46-0072)和6mg/mL杀稻瘟菌素(英杰公司46-1120)的DMEM(吉博科公司11965)中在5％CO₂和95％湿度下在37℃下培养。将75％汇合度的T-150细胞培养瓶用两种浓度的强力霉素(0.1ng/mL以提供低密度hMC4r系统，和10ng/mL以提供高密度hMC4r系统)在5％CO₂中在37℃下孵育16-18小时以诱导MC4r表达。在测定当天，将细胞用PBS(吉博科公司14190)洗涤并使用细胞解离缓冲液(吉博科公司13150-016)收获，然后离心并重悬于Hanks平衡盐溶液(+Ca，+Mg)(吉博科公司14025)、10mM4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH 7.4)(西格玛公司(Sigma)H0887)、1mM L-谷氨酰胺(吉博科公司25030)、1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)(西格玛公司A3311)和0.3mM 3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)中。

然后将细胞以198μL(约5x10⁴个)细胞/孔分配到96孔板(BD 353916)中，并在37℃下孵育10分钟。在37℃下将细胞暴露于肽中15分钟，该肽溶解于DMSO(最终DMSO浓度为1％)中，浓度范围为10^-5至10^-13M，总测定体积为200μL，其中NDP-α-MSH用作参考激动剂。通过每孔添加15μL裂解缓冲液来终止反应，并将板在室温下摇动30分钟。

通过浠思生物测定公司的

cAMP细胞基测定系统确定cAMP水平，该系统使用穴状化合物标记的抗cAMP和d2标记的cAMP，其中在珀金埃尔默公司Victor读板仪上在665和620nM处读取板。通过用Graph-Pad

软件进行非线性回归分析来分析数据。将测试肽的最大功效与参考促黑素激动剂NDP-α-MSH实现的最大功效进行比较。

MC4r的激动剂刺激激活腺苷酸环化酶，该酶是催化三磷酸腺苷(ATP)形成3',5'-环状单磷酸腺苷(cAMP)的酶。因此，MC4r的激动剂刺激增加了cAMP的水平。用cAMP动态2HTRF试剂盒(浠思生物公司(CisBio)目录号62AM4PEC；参见浠思生物公司出版的手册)测量cAMP水平。针对板对照(0％为1％DMSO，100％为400nM NDP-α-MSH)和712nM至0.04nMcAMP范围内的校准曲线(如浠思生物公司HTRF试剂盒中所述)来标准化cAMP水平。在室温下，将板在摇床上孵育1小时，并在珀金埃尔默公司Victor读板仪上在665和620nm处进行读数。然后如浠思生物公司HTRF试剂盒中所述的计算荧光比率，其中GraphPad Prism软件用于使用可变斜率剂量应答曲线并基于计算的cAMP浓度绘制荧光百分比值相对于cAMP浓度的变化，以确定EC₅₀和E_max值。

8.0肽结构实例。

在一方面，提供了环状肽，其在环状部分中含有衍生自序列His-Phe-Arg-Trp的核心序列或其的修饰物，该肽通过肽的紧邻氨基酸的侧链(在N末端侧)、His(或His的衍生物、修饰或取代物)和C末端基团进行环化。环状肽至少是环状五肽(在环状部分内含有五个氨基酸)，并且任选地是环状六肽、七肽或更大的环状肽，其中在N末端的环状部分外具有一个或多个另外的氨基酸残基。

对于可以同时包含MC1r、MC3r或MC54激动剂或其组合的MC4r拮抗剂，在一些方面，衍生自His-Phe-Arg-Trp的核心序列将包括Phe位置的D-Phe而不是L-Phe，Nal 1或Nal 2取代(Phe位置)(如D-Nal 1或D-Nal 2)，或可替代地可以包括Phe位置的经取代的Phe，如经取代的D-Phe或经取代的L-Phe。多种氨基酸可用于核心序列中的剩余氨基酸。通常，His位置可以是经取代的或未经取代的Pro，或者可以是具有侧链的氨基酸，该侧链包括至少一个伯胺、仲胺、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、醇、醚、硫化物、砜、亚砜、氨基甲酰基或羧基。Arg位置可以是经取代的或未经取代的Pro，或可以是具有侧链的氨基酸，该侧链包括至少一个伯胺、仲胺、胍、脲、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或醚。Trp位置可以是具有侧链的氨基酸，该侧链包括至少一个经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，或可替代地可以省略。

式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中涵盖的肽含有一个或多个不对称元件，如立体异构中心、立体异构轴等，因此这样的式中涵盖的肽可以以不同的立体异构形式存在。对于特定和一般性描述的肽，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中涵盖的肽，所有手性或其他异构体中心的所有异构体形式(包括对映异构体和非对映异构体)都将涵盖于本文中。本发明的肽各自包括多个手性中心，并且除了在对映纯的制剂中使用本发明的肽之外，还可以用作外消旋混合物或对映异构体富集的混合物。典型地，使用手性纯的试剂(如指定的L-或D-异构体氨基酸)，使用能保持对映异构体纯度试剂、条件和方法来合成本发明的肽，但可能并且预期可以制备外消旋混合物。这样的外消旋混合物可任选地使用熟知的技术分离，且单个对映异构体可单独使用。在其中肽能以互变异构形式存在的温度、溶剂和pH的情况和特定条件下，每种互变异构形式都被认为包括在本发明中，无论是平衡存在还是主要以一种形式存在。因此，具有式(I)至(V)的肽的单一对映异构体(任选地呈活性形式)可通过不对称合成、从光学纯前体合成、或外消旋体拆分获得。

本文披露的肽是具有式(I)至(V)的肽的特定立体异构形式，但本发明不应被解释为限制于本文披露的肽所涵盖的立体异构形式。

本发明进一步旨在包括本发明的肽的前药，其施用时通过代谢过程进行化学转化，然后成为活性药理学肽。通常，这样的前药将是本发明的肽的功能性衍生物，其在体内可轻易转化为具有式(I)至(V)的肽。前药是任何共价键合的化合物，在体内释放具有式(I)至(V)的活性亲本肽药物。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如：“Designof Prodrugs[前药设计]”,H.Bundgaard编辑,Elsevier[爱思唯尔出版社],1985中。前药的典型实例在功能部分上具有生物不稳定的保护基团，如例如通过羟基、羧基或氨基官能团的酯化。因此，通过举例而非限制，前药包括具有式(I)、(II)或(III)的肽，其中使用酯前药形式，如例如式(I)、(II)或(III)的R基团的低级烷基酯(如其中R是-OH，这些低级烷基酯的烷基基团中可包括1-8个碳)或芳烷基酯(在芳烷基基团中具有6-12个碳)。广义地说，前药包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰基、磷酸化或去磷酸化以在体内产生具有式(I)的活性亲本肽药物的化合物。

本主题发明也包括与式(I)叙述的那些相同的肽，但事实上，式(I)描绘的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子替代。可以掺入本发明的肽中的同位素的实例包括氢、碳、氮和氧的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O和¹⁷O。本文披露的肽或具有本文披露的式的肽，以及所述肽的药学上可接受的盐或溶剂化物(该肽含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素)在本发明的范围内。某些同位素标记的肽，例如放射性同位素(如³H和¹⁴C)掺入其中的肽，可用于各种测定中，如在药物和/或底物组织分布测定中。在某些情况下，用较重同位素取代，如用氘(²H)取代一个或多个氢原子可提供药理学优势，包括提高代谢稳定性。同位素标记的具有式(I)的肽通常可通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

9.0实例。

本发明进一步通过以下非限制性实例进行举例说明：

通过以上所述的一般方法合成具有以下结构的肽，并如所示测定肽的EC₅₀值。标记有“*”的EC₅₀值由CEREP确定。在EC₅₀值的情况下，“％”表示Emax百分比(用阳性对照获得的最大应答的百分比)。“NC”的EC₅₀值表示EC₅₀值超过10,000nM，并因此无法计算。

虽然本发明已经特别参考这些优选的实施例进行了详细描述，但其他实施例可以实现相同的结果。本发明的变化和修改对本领域的普通技术人员将是显而易见的，并且旨在涵盖所有这样的修改和等效物。以上引用的所有参考文献、申请、专利以及公开的全部披露内容通过引用特此并入。

Claims (27)

1.一种具有式I的肽：

包括其所有对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或前述中的任一项的药学上可接受的盐，

其中：

Xaa¹是-R₅-R₆；

R₁是经取代的或未经取代的吲哚、苯基或萘基；

R₂是-(CH₂)_u-；

R₃是H或C₁至C₉直链或支链脂肪链，该脂肪链任选地包含一个或多个C＝C双键；

R₄是-H或-CH₃；

R₅任选地存在，并且如果存在，则是一至三个L-或D-异构体氨基酸，或其组合，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；

R₆是H或C₁至C₁₇酰基基团，该酰基基团包含任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；

R₇是-H、-CH₃或-CH₂-，并且如果其是-CH₂-，则与R₈形成具有通用结构

的环；

如果R₈与R₇形成环，则R₈是-H，或者R₈是

-(CH₂)₃、

-N(R_12a)(R_12b)、

-NH-(CH₂)_z-N(R_12a)(R_12b)、

-C(＝O)-N(R_12a)(R_12b)、

-O-(R_12a)、

-S-(＝O)₂-CH₃、

-S-(＝O)-CH₃、

经取代的或未经取代的苯基、

-O-CH₂-苯基，其中苯基是经取代的或未经取代的，

R₉是经取代的或未经取代的苯基或萘基；

R₁₀是

-N(R_12a)(R_12b)，

-NH-(CH₂)_z-N(R_12a)(R_12b)，

-NH-C(＝NH)-N(R_12a)(R_12b)，

-NH-C(＝O)-N(R_12a)(R_12b)，

-O(R_12a)，

-C₁至C₁₇直链、支链或环状烷基链，

-S(＝O)₂-CH₃，

-S(＝O)-CH₃，

-C(＝O)-O(R_12a)，

R₁₁是-O-CH₂-苯基，其中苯基是经取代的或未经取代的；

R_12a和R_12b各自独立地并且在每种情况下独立地是H或C₁至C₄直链、支链或环状烷基链；

y是0或1，且如果是0，则括号内的基团不存在，并且如果是1，则括号内的基团存在；

t在每种情况下独立地是1至4；

x是1至5；

u是1至8；并且

z是1至3。

2.如权利要求1所述的环状肽，其中R₉是未经取代的萘基。

3.如权利要求1所述的环状肽，其中任何经取代的苯基或萘基在每种情况下独立地被一个至三个环取代基取代，其中这些取代基是相同的或不同的，并且各自独立地是卤代、(C₁-C₁₀)烷基-卤代、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷氧基、(C₁-C₁₀)烷硫基、芳基、(C₁-C₁₀)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、氨基甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基-羰基或芳氧基-羰基。

4.如权利要求1所述的环状肽，其中R₅包含至少一个L-或D-异构体氨基酸。

5.如权利要求4所述的环状肽，其中R₅是具有脂肪族侧链的单一L-或D-异构体氨基酸。

6.如权利要求5所述的环状肽，其中该脂肪族侧链是-(CH₂)₃-CH₃。

7.如权利要求1所述的环状肽，其中R₅是具有包含至少一个氮原子的侧链的单一L-或D-异构体氨基酸。

8.如权利要求7所述的环状肽，其中R₅是Arg、Lys、Orn、Dab、Dap或Cit的L-或D-异构体。

9.如权利要求1所述的环状肽，其中该具有式(I)的环状肽是具有下式的环状肽：

10.如权利要求1所述的环状肽，其中R₇和R₈共同包含以下基团：

11.如权利要求1所述的环状肽，其中R₈是-C(＝O)-N(R_12a)(R_12b)，其中R_12a和R_12b是H。

12.如权利要求1所述的环状肽，其中R₈是咪唑环。

13.如权利要求1所述的环状肽，其中R₅不存在。

14.如权利要求13所述的环状肽，其中R₆包含C₄至C₁₇酰基基团。

15.如权利要求14所述的环状肽，其中y是0。

16.一种具有式(II)的环状肽：

或其药学上可接受的盐，其中

Z是H或N-末端基团；

Xaa¹任选地存在，并且如果存在，则是一至三个氨基酸，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；

Xaa²是具有侧链的氨基酸的L-或D-异构体，该侧链包含胺基基团，该胺基基团与Xaa⁷的羧基基团形成酰胺；

Xaa³是Pro的L-或D-异构体氨基酸，其任选地被羟基、卤素、磺酰胺、烷基、-O-烷基、芳基、烷基-芳基、烷基-O-芳基、烷基-O-烷基-芳基、-O-烷基-芳基或-O-芳基取代，或者Xaa³是具有侧链的L-或D-异构体氨基酸，该侧链包含至少一个伯胺、仲胺、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、醚、硫化物或羧基；

Xaa⁴是具有包含经取代的或未经取代的芳基的侧链的L-或D-异构体氨基酸；

Xaa⁵是L-或D-异构体氨基酸，其具有包含至少一个伯胺、仲胺、胍、脲、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或醚的侧链，并且如果Xaa⁶不存在，则其具有与Xaa⁷的胺基基团形成酰胺键的C-末端羧基基团；

Xaa⁶任选地存在，并且如果存在，则其是具有侧链和与Xaa⁷的胺形成酰胺键的C-末端羧基基团的L-或D-异构体氨基酸，该侧链包含任选地被一个或多个环取代基取代的至少一个芳基或杂芳基，并且当一个或多个环取代基存在时，其是相同的或不同的并且独立地是羟基、卤素、磺酰胺、烷基、-O-烷基、芳基或-O-芳基；并且

Xaa⁷是选自甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸和8-氨基辛酸的氨基酸。

17.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Z是选自由以下组成的组的N-末端基团：包含直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基或芳烷基的C₁至C₁₇酰基基团。

18.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Xaa¹是选自由以下组成的组的单一氨基酸残基：Gly，或Ala、Nle、Leu、Ile或Val的L-或D-异构体。

19.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Xaa¹是具有侧链的单一氨基酸，该侧链包括至少一个伯胺、胍或脲基团。

20.如权利要求19所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Xaa¹是Arg、Lys、Orn、Dab、Dap或Cit的L-或D-异构体。

21.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Xaa³是D-Phe或Phe，其任选地被一至三个环取代基取代。

22.如权利要求21所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中这些环取代基是相同的或不同的，并且各自独立地是卤代、(C₁-C₁₀)烷基-卤代、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷氧基、(C₁-C₁₀)烷硫基、芳基、(C₁-C₁₀)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、羧基或烷氧基-羰基。

23.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Xaa³是D-Nal 1或D-Nal 2。

24.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Xaa⁵是Arg、Lys、Orn、Dab或Dap的L-或D-异构体。

25.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中Xaa⁶是Trp、Nal 1或Nal 2的L-或D-异构体。

26.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中

Z是C₁至C₇直链烷基酰基基团；

Xaa¹是Nle或Arg的L-或D-异构体；

Xaa²是Dab、Dap、Orn或Lys的L-或D-异构体，其中侧链胺基基团与Xaa⁷的羧基形成酰胺键；

Xaa³是His、Hyp(Bzl)、Met(O₂)或Asn的L-或D-异构体；

Xaa⁴是经取代的或未经取代的Phe、Nal 1或Nal 2的L-或D-异构体；

Xaa⁵是Arg的L-或D-异构体；并且

Xaa⁶是Trp、Nal 1或Nal 2的L-或D-异构体，其中其C-末端羧基基团与Xaa⁷的胺基形成酰胺键。

27.如权利要求16所述的环状肽，该环状肽具有式(II)，其中其至少一个主链氮原子包含甲基基团。