JP2001517957A

JP2001517957A - ペプチド副甲状腺ホルモン類縁体

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Publication number: JP2001517957A
Application number: JP54953698A
Authority: JP
Inventors: スティーヴンエムコンドン; イザベルモーリズ
Original assignee: アヴェンティスファーマシューティカルズプロダクツインコーポレイテッド
Priority date: 1997-05-14
Filing date: 1998-05-13
Publication date: 2001-10-09
Also published as: EA002819B1; EA199901025A1; OA11216A; HUP0003349A2; KR20010012568A; BR9808786A; US6472505B1; CN1261281A; ZA984077B; KR100351213B1; AU746461B2; US20020132973A1; AP9901686A0; NO995568D0; WO1998051324A1; BG103957A; NO995568L; EP0986395A1; EP0986395A4; HUP0003349A3

Abstract

(57)【要約】本発明はhPTH(1-34)及びhPTHrP(1-34)の環状類縁体及び非環式類縁体、これらのペプチド化合物を含む医薬組成物、並びに生体中のカルシウム調節と関連する疾患の治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ペプチド副甲状腺ホルモン類縁体技術分野本発明は化合物及びそれらの調製、化合物を含む医薬組成物並びに副甲状腺ホルモンレセプターに対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性により変調し得る生理学的症状の治療におけるそれらの使用に関する。更に特別には、本発明はペプチド副甲状腺ホルモン類縁体及びペプチド副甲状腺ホルモン関連タンパク質類縁体に関する。発明の背景ヒト副甲状腺ホルモン(hPTH)はカルシウムホメオスタシスの主要調節因子である84アミノ酸タンパク質である。副甲状腺ホルモン関連タンパク質(hPTHrP)はhP THにＮ末端相同性を有する139-171アミノ酸タンパク質である。hPTH及びhPTHrP のＮ末端フラグメント特にアミノ酸1-34からなるものは親ホルモンの十分な生物活性を保持する。 hPTH(1-34)は下記のアミノ酸配列を有する。 hPTHrPは下記のアミノ酸配列を有する。 hPTHの生物活性は２種の二次メッセンジャー系の活性化に反映される：Ｇタンパク質結合アデニリルシクラーゼ(AC)並びにＧタンパク質結合タンパク質キナーゼＣ及びＧタンパク質未結合タンパク質キナーゼC(PKC)活性。Ｎ末端フラグメントhPTH(1-34)OH及びhPTH(1-31)NH2は夫々ヒト及び卵巣摘出されたラットの骨形成に関してアナボリックであることが実証されていた。骨成長のこの増大はアデニリルシクラーゼ活性の刺激と対にされることが実証されていた。これらのＮ末端フラグメントの類縁体は低カルシウム血症、骨多孔症、オステオペニアを含む骨細胞カルシウム調節と関連する生理学的症状、並びに骨多孔症及びオステオペニアと関連する疾患、例えば、副甲状腺機能増進症、上皮小体機能減退、及びクッシング症候群、グルココルチコイド誘発オステオペニア及び免疫抑制剤誘発オステオペニアの治療、並びに骨破損及び骨再破損修復に有意な治療潜在性を有する。又、hPTH(1.34)のＮ末端からの６までのアミノ酸残基の欠失はアデニリルシクラーゼを刺激する得られる類縁体の能力を著しく低下するとともにレセプター結合に殆ど効果を有しないことが証明されていた。こうしてＮ末端で６までのアミノ酸残基によりトランケートされたhPTH(1-34)の類縁体はPTHの作用を抑制し、過剰のPTHを特徴とする疾患、例えば、副甲状腺機能増進症及び副甲状腺機能増進症関連高カルシウム血症発症、悪性の高カルシウム血症、腎不全及び高血圧の治療に有益である。 hPTH(1-27)〜(1-34)の非環式類縁体が米国特許第4,086,196号に開示されている。hPTH(1-34)及びhPTHrP(1-34)の非環式類縁体が米国特許第5,589,452号に開示されている。〔Nle⁸、Nle¹⁸、Tyr³⁴、又はPhe³⁴〕hPTH(1-34)が米国特許第4,6 56,250号に開示されている。〔Nle⁸、Nle¹⁸、Tyr³⁴〕hPTH(1-34)及びそのＮトランケート誘導体が米国特許第4,771,124号及び同第4,423,037号に開示されている。PTH(1-34)のその他の非環式類縁体が米国特許第5,723,577号及び同第5,434,24 6号、WO 97/02834、EPA 561 412-A1、EPA 747 817-A2、WO 94/02510、WO 960343 7、並びにWO9511988-A1に開示されている。hPTH(1-28)NH₂〜hPTH(1-31)NH₂及び〔Leu²⁷〕hPTH(1-28)NH₂〜〔Leu²⁷〕hPTH(1-33)NH₂の類縁体が米国特許第5,556, 940号に記載されている。PTHのＮ末端トランケート類縁体を含むPTHレセプターの非環式アンタゴニストが米国特許第5,446,130号、同第5,229,489号、同第4,77 1,124号及び同第4,423,037号に開示されている。 hPTH及びhPTHrPの環式類縁体及びニ環式類縁体が開示されていた。シクロ(Lys²⁶ -Asp³⁰)〔Leu²⁷〕hPTH(1-34)NH₂及びシクロ(Lys²⁷-Asp³⁰)hPTH(1-34)NH₂ が米国特許第5,556,940号に開示されている。シクロ(Lys²⁶-Asp³⁰)〔Leu²⁷〕hPT H(1-31)NH₂、シクロ(Glu²²-Lys²⁶)〔Leu²⁷〕hPTH(1-31)NH₂、及びシクロ(Lys²⁷- Asp³⁰)hPTH(1-31)NH₂がBarbierら，J.Med.Chem．1997，40，1373により記載されている。hPTH(1-34)又はhPTHrP(1-34)の単環式誘導体及びニ環式誘導体が特許明細書WO 96/40193、DE19508672-A1、及びA.Biselloら，Biochemistry 1997,36,32 93に開示されている。PTHレセプターの強力なアンタゴニストであるシクロ(Lys¹ ³ -Asp¹⁷)hPTHrP(7-34)NH₂がM.Chorevら，Biochemistry 1991,30,5698により開示されている。又、KanmeraらはhPTHrPの一連のアミド含有類縁体を記載していた( Peptide Chemistry 1993:Okada,Y.編集;Protein Research Foundation,Osaka,19 94,321-324)。発明の要約本発明は式Ｉの環式ペプチド化合物又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。式中、Ｙはからなる群から選ばれ、 R_1aはＨ、アルキル、アラルキル又は-COR₂であり、 R_1bはR_1a又は式の基であり、 R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、 R₃は式A₃₅-OR₄又はA₃₅-NR₄R₅の基であり、 R₄及びR₅は独立にＨ又は低級アルキルであり、 R₆及びR₉は独立にＨ又はアルキルであり、 R₇はアルキルであり、 R₈はH、アルキル又はCOR₂であり、 R₁₀はＨ又はハロゲンであり、 R₁₁はアルキル又はアラルキルであり、ｍは１、２又は３であり、ｎは３又は４であり、 A₀は不在又は１から６までのアミノ酸残基のペプチドであり、 A₁はSer、Ala、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂はAla、ValもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃はAla、Ser、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₄はGlu、AlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₅はIle、His、AlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₆はAla、Gln、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₇はAla、Leu、Gly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₈はLeu、Nle、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₉はHis、Ala、D-ProもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₀はAla、Asn、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro 、-NHCH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₁はAla、Gly、LeuもしくはLys、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₂はAlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₃はAla、Asn、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH (CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₄はAla、Asn、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、His、Lys、Orn、Ser、Thr、 D-Pro、-NHCH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₅はAla、Gly、Ile、D-ProもしくはLeu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₆はAsn、Ala、Gly、D-ProもしくはGln、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₇はAla、Asn、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro 、-NHCH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₈はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Leu、Lys、Orn、Nle、Ser、Thr、-NHCH (CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₉はArgもしくはGlu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₀はArg又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₁はArg、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Lys、Orn、Ser、Thr、Val、-NHCH(CH₂)_m NH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₂はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Lys、Orn、Phe、Ser、Thr、-NHCH(CH₂)_m NH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₃はLeu、PheもしくはTrp、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₄はLeu又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₅はArg、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Lys、Orn、D-Pro、Ser、Thr、-NH CH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₆はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH₂)_mNH₂) CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₇はLeuもしくはLys、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₈はIleもしくはLeu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₉はAla、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gln、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH₂)_m NH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₃₀はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH₂)_mNH₂) CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₃₁はIle、LeuもしくはVal、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₂はHis、又はその均等なアミノ酸であり、 A₃₃はAsnもしくはThr、又はこれらの均等なアミノ酸であり、かつ A₃₄はAlaもしくはPhe、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₅は不在又は１から４までのアミノ酸のペプチドであり、かつアミノ酸残基の下記の対、A₁₀とA₁₄、A₁₃とA₁₇、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、A₁₈とA₂₂ 、A₂₁とA₂₅、A₂₅とA₂₉及びA₂₆とA₃₀の少なくとも一つの側鎖がアミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合により結合されてブリッジを形成し、かつ下記のアミノ酸残基、A₁₀、A₁₃、A₁₄、A₁₇、A₁₈、A₂₁、A₂₂、A₂₅ 、A₂₆、A₂₉、及びA₃₀.の夫々の側鎖がせいぜい単一ブリッジの形成に寄与し、但し、アミノ酸残基の下記の対、A₁₃とA₁₇又はA₂₆とA₃₀の側鎖がアミド結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合により結合されてブリッジを形成する場合には、アミノ酸残基の下記の対、A₁₀とA₁₄、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、A₁₈とA₂₂、A₂₁ とA₂₅及びA₂₅とA₂₉の少なくとも一つの側鎖がまたアミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合により結合されていることを条件とする。別の局面において、本発明は式II のペプチド化合物又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。式中、Ｙはからなる群から選ばれ、 R_1aはＨ、アルキル、アラルキル又は-COR₂であり、 R_1bはR_1a又は式の基であり、 R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、 R₃は式A₃₅-OR₄又はA₃₅-NR₄R₅の基であり、 R₄及びR₅は独立にＨ又は低級アルキルであり、 R₆及びR₉は独立にＨ又はアルキルであり、 R₇はアルキルであり、 R₈はＨ、アルキル又はCOR₂であり、 R₁₀はＨ又はハロゲンであり、 R₁₁はアルキル又はアラルキルであり、 A₀は不在又は１から６までのアミノ酸残基のペプチドであり、 A₁はSer、Ala、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂はAla、ValもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃はAla、Ser、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₄はGlu、AlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₅はIle、His、AlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₆はAla、Gln、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₇はAla、LeuもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₈はLeu、Nle、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₉はHis、Ala、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₀はAla、Asn、Gly、Lys、AspもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₁はAla、Gly、LeuもしくはLys、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₂はAlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₃はAla、GlyもしくはLys、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₄はAla、Gly、His、Ser、Asp、LysもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₅はAla、Gly、Ile、D-ProもしくはLeu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₆はAsn、Ala、Gly、D-ProもしくはGln、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₇はAla、ASP、Gly、LysもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₈はLys、又はその均等なアミノ酸であり、 A₁₉はArgもしくはGlu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₀はArg又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₁はArg、Lys、AspもしくはVal、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₂はAsp、Lys、OrnもしくはGlu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₃はLeu、PheもしくはTrp、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₄はLeu又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₅はArg、His、Asp、LysもしくはGlu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₆はLysもしくはHis、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₇はLeuもしくはLys、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₈はIleもしくはLeu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₉はAla、Asp、GluもしくはGln、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₀はAsp、LysもしくはGlu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₁はIle、LeuもしくはVal、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₂はHis、又はその均等なアミノ酸であり、 A₃₃はAsnもしくはThr、又はこれらの均等なアミノ酸であり、かつ A₃₄はAlaもしくはPhe、又はこれらの均等なアミノ酸であり、かつ A₃₅は不在又は１から４までのアミノ酸のペプチドである。本発明のペプチド化合物は有益な性質、更に特別には医薬の性質を有する。それらはアデニリルシクラーゼ活性の同時の刺激を生じ、又は生じないで副甲状腺ホルモンレセプターに結合する化合物により変調し得る症状を治療するのに特に有益である。それ故、本発明は又ペプチド化合物の医薬上の使用及びペプチド化合物を含む医薬組成物に関する。発明の詳細な説明先に使用され、また明細書に使用される以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである。用語の定義 “患者”はヒト及びその他の哺乳類の両方を含む。 “アルキル”は鎖中に約１個〜約20個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐していてもよい脂肪族炭化水素基を意味する。分岐は、一つ以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合されていることを意味する。“低級アルキル”は直鎖又は分岐していてもよい鎖中の約１個〜4個の炭素原子を意味する。アルキル基はメチル、エチル、n-プロピル及びイソ−プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ− ブチル及びtert-ブチル等により例示される。 “アルケニル”は鎖中に約２個〜約20個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐していてもよい炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。“低級アルケニル”は直鎖又は分岐していてもよい鎖中の約２個〜4個までの炭素原子を意味する。例示のアルケニル基として、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、 i-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルが挙げられる。 “アルキニル”は鎖中に約２個〜約20個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐していてもよい炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。“低級アルキニル”は直鎖又は分岐していてもよい鎖中の約２個〜4個までの炭素原子を意味する。例示のアルキニル基として、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、 3-メチルブタ-2-イニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、及びデシニルが挙げられる。 “アルキレン”は２個の水素原子の除去により直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導された２価の基、例えぼ、メチレン、1,2-エチレン、1,1-エチレン、1,3- プロピレン、2,2-ジメチルプロピレン等を表す。 “アラルキル”はアルキレンにより親分子部分に結合されたアリール基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含む。代表的なアラルキル基として、ベンジル、2-フェネチル、ナフタレンメチル等が挙げられる。好ましいアラルキル基はベンジルである。 “アリール”は６個から約14個まで、好ましくは約６個から約10個までの炭素原子の芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリールは必要によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアリール基として、フェニル及びナフチルが挙げられる。 “アミノ酸”は本明細書に定義された天然アミノ酸及び非天然アミノ酸からなる群から選ばれたアミノ酸を意味する。アミノ酸は側鎖中の置換基に応じて中性、陽性又は陰性であってもよい。“中性アミノ酸”は荷電されていない側鎖置換基を含むアミノ酸を意味する。例示の中性アミノ酸として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン及びシステインが挙げられる。“陽性アミノ酸”は、側鎖置換基が生理pHで正に荷電されているアミノ酸を意味する。例示の陽性アミノ酸として、リシン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。“ 陰性アミノ酸”は、側鎖置換基が生理pHで正味の負の電荷を有するアミノ酸を意味する。例示の陰性アミノ酸として、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸はα−アミノ酸である。最も好ましいアミノ酸はα−炭素の位置でＬ立体化学を有するα−アミノ酸である。 “天然アミノ酸”はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選ばれたα−アミノ酸を意味する。 “非天然アミノ酸”は核酸コドンがないアミノ酸を意味する。非天然アミノ酸の例として、例えば、天然α−アミノ酸のD-異性体、例えば、先に示されたようなD-プロリン(D-P、D-Pro、、Aib(アミノ酪酸)、bAib(3-アミノイソ酪酸)、Nva( ノルバリン)、β-Ala、Aad(2-アミノアジピン酸)、bAad(3-アミノアジピン酸)、 Abu(2-アミノ酪酸)、Gaba(γ-アミノ酪酸)、Acp(6-アミノカプロン酸)、Dbu(2,4 -ジアミノ酪酸)、α-アミノピメリン酸、TMSA(トリメチルシリル-Ala、、aIle( アロ−イソロイシン)、Nle(ノルロイシン)、tert-Leu、Cit(シトルリン)、Orn( オルニチン、O)、Dpm(2,2'-ジアミノピメリン酸)、Dpr(2,3-ジアミノプロピオン酸)、α-又はβ-Nal、Cha(シクロヘキシル-Ala、、ヒドロキシプロリン、Sar(サルコシン)等；環状アミノ酸、N^α-アルキル化アミノ酸、例えば、MeGly(N^α-メチルグリシン)、EtGly(N^α-エチルグリシン)及びEtAsn(N^α-エチルアスパラギン )；並びにα−炭素が二つの側鎖置換基を有するアミノ酸が挙げられる。 “ペプチド”及び“ポリペプチド”は、モノマーがアミド結合により一緒に結合されたアミノ酸残基であるポリマーを意味する。本発明の好ましいペプチド化合物はα−アミノ酸を含む化合物である。“ペプチド化合物”は本明細書に定義されたペプチドを含む化合物を意味する。 “アミノ酸残基”は本発明のペプチド化合物にとり込まれた個々のアミノ酸単位を意味する。本明細書に使用される天然アミノ酸及び非天然アミノ酸並びにこれらの残基の名称は“α−アミノ酸の命名(推奨、1974)”Biochemistry，14(2),(1975)に示されたように有機化学の命名に関するIUPAC委屓会及び生化学命名に関するIUPAC-I UB委員会により示唆された命名の便法に従う。本明細書及び請求の範囲に使用されるアミノ酸及びこれらの残基の名称及び略号はこれらの示されたものとは異なる程度に、異なる名称及び略号が明らかにされるであろう。 “均等なアミノ酸”は機能を認められる程に損なわないで本発明のペプチド化合物中で別のアミノ酸に置換されていてもよいアミノ酸を意味する。このような変化をつくる際に、同様のアミノ酸の置換は本明細書に記載されるように側鎖置換基の相対的類似性に基いて、例えば、サイズ、電荷、親水性、疎水親水性及び疎水性に関してなされる。個々のアミノ酸のリストの後に使用される場合の“又はこれらの均等なアミノ酸”という表現はリストに含まれる個々のアミノ酸の夫々の均等物を意味する。本明細書に参考として含まれた米国特許第4,554,101号に詳述されるように、下記の親水性値がアミノ酸残基に帰属された：Arg(+3.0);Lys(+3.0);Asp(+3.0); Glu(+3.0);Ser(+0.3);Asn(+0.2);Gln(+0.2);Gly(0);Pro(-0.5);Thr(-0.4);Ala(- 0.5);His(-0.5);Cys(-1.0);Met(-1.3);Val(-1.5);Leu(-1.8);Ile(-1.8);Tyr(-2. 3);Phe(-2.5);及びTrp(-3.4)。アミノ酸残基は同様の親水性値（例えば、+/-2.0 の値内の）を有する別の残基に置換でき、依然として生物学的に均等なポリペプチドを得ることが理解される。同様に、置換は疎水親水指数の類似性に基いてなされる。夫々のアミノ酸残基はその疎水性及び電荷特性に基いて疎水親水指数を帰属された。これらの疎水親水指数値はIle(+4.5);Val(+4.2);Leu(+3.8);Phe(+2.8);Cys(+2.5);Met(+1.9);Al a(+1.8);Gly(-0.4);Thr(-0.7);Ser(-0.8);Trp(-0.9);Tyr(-1.3);Pro(-1.6);His( -3.2);Glu(-3.5);Gln(-3.5);Asp(-3.5);Asn(-3.5);Lys(-3.9);及びArg(-4.5)である。疎水親水指数に基いて置換を行う際に、+/-2.0以内の値が好ましい。本発明のペプチド化合物において、二つのアミノ酸残基を結合するエステル結合、アミド結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合は側鎖官能基の間に形成される。こうして、アミド結合は酸性アミノ酸残基の側鎖カルボキシル基と塩基性アミノ酸残基の側鎖アミノ基の間に形成される。好ましい酸性アミノ酸残基として、Asp、Glu、-NHCH[(CH₂)₃CO₂H]CO-及び-NHCH[(CH₂)₄CO₂H]CO-が挙げられ、Aspが最も好ましい。好ましい塩基性アミノ酸残基として、His、Lys、Orn、-N HCH(CH₂NH₂)CO-及び-NHCH[(CH₂)₂NH₂]CO-が挙げられ、Lysが最も好ましい。エステル結合は上記の酸性アミノ酸残基の側鎖カルボキシル基とSer、Thr、Ty r等の如きアミノ酸残基の側鎖ヒドロキシ基の間に形成され、Ser及びThrが特に好ましい。ジスルフィドは側鎖スルフヒドリル基を含むアミノ酸残基から形成される。Cy sがジスルフィド結合の形成に特に好ましい。ランチオニンブリッジは相当するジスルフィドの脱硫により形成される。上記のようにして形成されたアミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合から得られるブリッジ中の原子の数は側鎖の長さ及び結合の型（即ち、アミド、エステル、ジスルフィド又はランチオニン）に応じて変化するであろう。ブリッジは好ましくは４個から12個までの原子、更に好ましくは６個から10個までの原子を含む。ブリッジ中に含まれる原子の更に好ましい数は７であり、このブリッジはLys及びAsp残基の側鎖官能基の間にアミド結合を含むことが好ましい。本発明の代表的なペプチド化合物は、例えば、シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,Nle⁸,K¹⁸, D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（“シクロ”の後の括弧中に結合されたアミノ酸残基を有する）として表され、天然配列からの置換アミノ酸が括弧中に入れられる。hP THはヒト副甲状腺ホルモンを表し、又hPTHrPはヒト副甲状腺ホルモン関連タンパク質を表す。第二の括弧中の数はＮ末端で始まる、ペプチド化合物中のアミノ酸残基の数（例えば、hPTHの最初の31アミノ酸）を表す。本発明のペプチド化合物が塩基性部分で置換される場合、酸付加塩が生成され、単に使用に好都合な形態であり、実際に、塩形態の使用は本来遊離塩基形態の使用に相当する。酸付加塩を調製するのに使用し得る酸として、好ましくは、遊離塩基と組み合わされた時に、医薬上許される塩、即ち、陰イオンが塩の医薬投薬に際して患者に無毒性であり、その結果、遊離塩基に固有の有益な効果が陰イオンに起因する副作用により損なわれない塩を生成する酸が挙げられる。前記塩基性化合物の医薬上許される塩が好ましいが、例えば、塩が精製、及び同定の目的のためにのみ生成される場合、又はそれがイオン交換操作により医薬上許される塩を調製する際に中間体として使用される場合には、たとえ特別な塩それ自体が中間体生成物としてのみ所望されるとしても、全ての酸付加塩が遊離塩基形態の源として有益である。本発明の範囲内の医薬上許される塩は下記の酸から誘導される塩である：鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸、並びに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等。相当する酸付加塩として、下記の塩が夫々挙げられる：ハロゲン化水素酸塩、例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸塩、メシレート、イセチオネート及びジ−p-トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート並びにキナ酸塩。本発明の更に別の特徴によれば、本発明のペプチド化合物の酸付加塩は、既知の方法の適用又は適応により、遊離塩基と適当な酸の反応により調製される。例えば、本発明のペプチド化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を含む水溶液もしくは水性アルコール溶液又はその他の好適な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離することにより、又は遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させることにより（この場合、塩が直接分離し、又は溶液の濃縮により得られる）調製される。好ましい酸付加塩はトリフルオロ酢酸塩、酢酸塩及び塩酸塩である。酢酸塩及び四塩酸塩が特に好ましい。本発明のペプチド化合物は既知の方法の適用又は適応により塩から再生し得る。例えば、本発明の親ペプチド化合物はアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液又はアンモニア水溶液による処理によりそれらの酸付加塩から再生し得る。本発明のペプチド化合物が酸性部分で置換されている場合、塩基付加塩が生成されてもよく、単に使用に更に好都合な形態であり、実際に、塩形態の使用は本来遊離酸形態の使用に相当する。塩基付加塩を調製するのに使用し得る塩基として、好ましくは、遊離酸と組み合わされた時に、医薬上許される塩、即ち、陽イオンが塩の医薬投薬の際に動物生物に無毒性であり、その結果、遊離酸に固有の有益な効果が陽イオンに起因する副作用により損なわれない塩を生成する塩基が挙げられる。本発明の範囲内の、例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を含む医薬上許される塩は下記の塩基から誘導された塩である：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、n-メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、n-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等。本発明のペプチド化合物の金属塩は水性溶媒又は有機溶媒中の選ばれた金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は同様の反応性化合物をペプチド化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られてもよい。使用される水性溶媒は水であってもよく、又はそれは水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えば、メタノール又はエタノール、ケトン、例えば、アセトン、脂肪族エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、又はエステル、例えば、酢酸エチルの混合物であってもよい。このような反応は通常周囲温度で行なわれるが、それらは、所望により、加熱して行なわれてもよい。本発明のペプチド化合物のアミン塩はアミンを水性溶媒又は有機溶媒中でペプチド化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られてもよい。好適な水性溶媒として、水及び水とアルコール、例えば、メタノール又はエタノール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、又はケトン、例えば、アセトンとの混合物が挙げられる。アミノ酸塩が同様に調製されてもよい。本発明のペプチド化合物の塩基付加塩は既知の方法の適用又は適応により塩から再生し得る。例えば、本発明の親ペプチド化合物は酸、例えば、塩酸による処理によりそれらの塩基付加塩から再生し得る。本発明のペプチド化合物の塩は、それら自体で活性化合物として有益であるだけでなく、例えば、当業者に公知の技術により塩と親ペプチド化合物、副生物及び/又は出発物質の溶解性の差の利用によりペプチド化合物の精製の目的に有益である。 “医薬上許されるエステル”は生体内で加水分解するエステルを意味し、人体中で容易に分解して親ペプチド化合物又はその塩を残すものが挙げられる。好適なエステル基として、例えば、医薬上許される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジ酸（夫々のアルキル部分又はアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有することが有利である）から誘導されたエステル基が挙げられる。特別なエステルの例として、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートが挙げられる。 “プロドラッグ”は、例えば、血液中で加水分解により、生体内で迅速に変換されて親ペプチド化合物を生じる化合物を意味する。“医薬上許されるプロドラッグ”は、ゾンデ医療判定の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないで患者の医薬用途に適し、意図される使用に有効である化合物（本発明のペプチド化合物の医薬上許されるエステル並びに双性イオン形態（可能な場合）を含む）を意味する。本発明の医薬上許されるプロドラッグはT．Higuchi及び V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems,the A.C.S.Symposium Series の14巻，並びにEdward B．Rochc編集，Bioreversible Carriers in Drug Design ，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987に記載されており、これらの両方が参考として本明細書に含まれる。 “溶媒和物”は本発明の化合物と一種以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む種々の程度のイオン結合及び共有結合を伴う。或る場合には、例えば、一種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中にとり込まれる時に、溶媒和物が単離できるであろう。“溶媒和物”は液相溶媒和物及び分離できる溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物として、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。“水和物”は、一種以上の溶媒分子がH₂Oである溶媒和物である。本発明のペプチド化合物はペプチド化合物の骨格中にキラル中心に加えて不斉中心を含んでもよい。これらの不斉中心は独立にＲ配置又はＳ配置であってもよい。又、式Ｉの或るペプチド化合物は幾何異性を示してもよいことが当業者に明らかであろう。幾何異性体はアルケニル部分を有する本発明のペプチド化合物のシス形態及びトランス形態を含む。本発明は個々の幾何異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物を含む。このような異性体は、既知の方法、例えば、クロマトグラフィー技術及び再結晶技術の適用又は適応によりそれらの混合物から分離でき、又はそれらは、例えば、本明細書に記載された方法の適用又は適応により、それらの中間体の適当な異性体から別々に調製される。好ましい実施態様本発明の範囲内に入ると意図されるペプチド化合物として、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。式２の好ましい環状ペプチド化合物は上記式Ｉを有し、式中、アミノ酸残基の一つの対の側鎖から形成されたブリッジはアミノ酸残基の別の対の側鎖間に形成されたブリッジと重ならない。式３の更に好ましい環状ペプチド化合物は上記式２を有し、式中、A₁₀がAla 、Asn、Asp、Gly又はLysであり、A₁₃がAla、Gly又はLysであり、A₁₄がAla、As p、Gly、His、Lys又はSerであり、A₁₇がAla、Asp、Gly、Lys又はSerであり、A ₁₈がAsp、Leu、Lys、Orn又はNleであり、A₂₁がArg、Asp、Lys又はValであり、 A₂₂がAsp、Glu、Lys、Orn又はPheであり、A₂₅がArg、Asp、Glu、His又はLysであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAla、Asp、Glu又はGlnであり、A₃₀がAsp 、Glu又はLysであり、かつアミノ酸残基の下記の対、A₁₀とA₁₄、A₁₃とA₁₇、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、A₁₈ とA₂₂、A₂₁とA₂₅、A₂₅とA₂₉及びA₂₆とA₃₀の少なくとも一つの側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、かつ下記のアミノ酸残基A₁₀、A₁₃、A₁ ₄、A₁₇、A₁₈、A₂₁、A₂₂、A₂₅、A₂₆、A₂₉、及びA₃₀.の夫々の側鎖が単一かつ重ならないブリッジの形成にせいぜい寄与し、但し、 (a) アミノ酸残基の対A₁₃とA₁₇の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する場合、アミノ酸残基の下記の対、A₁₈とA₂₂、A₂₁とA₂₅、及びA₂₅とA ₂₉の少なくとも一つの側鎖が又アミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (b) アミノ酸残基の対A₂₆とA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する場合、アミノ酸残基の下記の対、A₁₀とA₁₄、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、 A₁₈とA₂₂及びA₂₁とA₂₅の少なくとも一つの側鎖が又アミド結合により結合されてブリッジを形成し、かつ (c) アミノ酸残基の下記の対A₁₃とA₁₇及びA₂₆とA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する場合、アミノ酸残基の下記の対、A₁₈とA₂₂及び A₂₁とA₂₅の一つの側鎖が又アミド結合により結合されてブリッジを形成することを条件とする。式４の別の更に好ましい環状ペプチド化合物は上記式３を有し、式中、R_1a がＨであり、かつＹがＮＨ₂である。本発明の或る環状ペプチド化合物は副甲状腺ホルモンレセプターに対しアゴニスト活性を有し、それ故、低カルシウム血症、骨多孔症、オステオペニアを含む骨細胞カルシウム調節と関連する生理症状、並びに骨多孔症及びオステオペニアと関連する疾患、例えば、副甲状腺機能増進症、上皮小体機能減退、及びクッシング症候群、グルココルチコイド誘発オステオペニア及び免疫抑制剤誘発オステオペニアの治療、並びに骨破損及び骨再破損修復に有益である。式５の好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式４を有し、式中、Ｘがである。式６の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式５を有し、式中、A₁がAla、Gly又はD-Proであり、A₈がNleであり、かつA₂₇がLeuである。式７の別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式６を有し、式中、 (i) A₁₀及びA₁₄の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (ii) A₁₄及びA₁₈の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (iii) A₁₇及びA₂₁の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (iv) A₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (v) A₂₁及びA₂₅の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、又は (vi) A₂₅及びA₂₉の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(i)を有し、式中、A₁₀がAsp又はLysであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がAsp又はLysであり、A₁₇がA sp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がGlu又はPh eであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がLys又はHisであり、A₂₉がAla又はGln であり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₀及びA₁₄の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(ii)を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がAsp又はLysであり、A₁₇がA sp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がGlu又はPh eであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAla又はGln であり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつ A₁₄及びA₁₈の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(iii)を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇ がAsp又はLysであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がAsp又はLysであり、A₂₂がGlu又はPheであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₇及びA₂₁の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(iv)を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇がA sp又はSerであり、A₁₈がAsp、Lys又はOrnであり、A₂₁がArg又はValであり、A ₂₂がAsp、Glu、Lys又はOrnであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又はLys であり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₈及びA ₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(v)を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇が Asp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がAsp又はLysであり、A₂₂がGlu又はP heであり、A₂₅がAsp又はLysであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAla又はGl nであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₂₁及びA₂₅の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(vi)を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇がA sp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がGlu又はPh eであり、A₂₅がAsp又はLysであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAsp又はLys であり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₂₅及びA₂₉の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。式８の別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式６を有し、式中、 (vii) A₁₃及びA₁₇の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、又は (viii)A₁₈及びA₂₉の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₂₆及びA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(vii)を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLys又はAspであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇がLys又はAspであり、A₁₈がLys又はAspであり、A₂₁がVal又はArgであり、A₂₂がGlu、Lys又はAspであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又はLys であり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₃及びA ₁₇の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式(viii)を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇ がSer又はAspであり、A₁₈がLys又はAspであり、A₂₁がVal又はArgであり、A₂₂ がGlu、Lys又はAspであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がLys又はAspであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がLys又はAspであり、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₂₆及びA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。式９の別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式６を有し、式中、A₁₃及びA₁₇の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₂₆及びA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。式10の別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物は上記式９を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLys又はAspであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇がLys又はAspであり、A₁₈がLys又はAspであり、A₂₁がVal又はArgであり、A₂₂がGlu、Lys又はAspであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がLys又はA spであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がLys又はAspである。本発明の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物として、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグが挙げられる。本発明の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物として、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグが挙げられる。本発明の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物として、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグが挙げられる。別の更に好ましい環状ペプチドアゴニスト化合物はビシクロ(K¹³-D¹⁷,K²⁶-D³⁰ )[A¹,Nle^8,18,D¹⁷,L²⁷]hPTH(1.31)NH₂(配列番号：79)又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグである。本発明の或る環状ペプチド化合物はPTHの作用を抑制する。このような環状ペプチドアンタゴニスト化合物は過剰のPTHを特徴とする疾患、例えば、副甲状腺機能増進症及び副甲状腺機能増進症関連高カルシウム血症発症、悪性の高カルシウム血症、腎不全及び高血圧の治療に有益である。式10の好ましい環状ペプチドアンタゴニスト化合物は上記式６を有し、式中、Ｘが (f) R_1b-A₉-,及び (g) R_1b-である。式11の更に好ましい環状ペプチドアンタゴニスト化合物は上記式10を有し、式中、A₈がNleであり、かつA₂₇がLeuである。式12の別の更に好ましい環状ペプチドアンタゴニスト化合物は上記式11を有し、式中、A₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する。式13の別の更に好ましい環状ペプチドアンタゴニスト化合物は上記式12を有し、式中、A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁ ₇ がAsp又はSerであり、A₁₈がAsp、Lys又はOrnであり、A₂₁がArg又はValであり、 A₂₂がAsp、Glu、Lys又はOrnであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又はLys であり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluである。更に好ましい環状ペプチドアンタゴニスト化合物として、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグが挙げられる。又、本発明の或る非環式ペプチド化合物は副甲状腺ホルモンレセプターに対するアゴニスト活性を有し、それ故、低カルシウム血症、骨多孔症、オステオペニアを含む骨細胞カルシウム調節と関連する生理学的症状、並びに骨多孔症及びオステオペニアと関連する疾患、例えば、副甲状腺機能増進症、上皮小体機能減退、及びクッシング症候群、グルココルチコイド誘発オステオペニア及び免疫抑制剤誘発オステオペニアの治療、並びに骨破損及び骨再破損修復に有益である。式14の好ましい非環式ペプチドアゴニスト化合物は式IIのペプチド化合物であり、式中、R_1aがＨであり、かつＹがNH₂である。式15の更に好ましい非環式ペプチドアゴニスト化合物は上記式14を有し、式中、Ｘがである。式16の別の更に好ましい非環式ペプチドアゴニスト化合物は上記式15を有し、式中、A₁がSer、Ala、Gly又はD-Proであり、A₂がAla、Val又はGlyであり、A₃がA la、Ser、Gly又はD-Proであり、A₄がGlu、Ala又はGlyであり、A₅がIle、His、Al a又はGlyであり、A₆がAla、Gln、Gly又はD-Proであり、A₇がAla、Leu、Glyであり、A₈がLeu、Nle、Gly又はD-Proであり、A₉がHis、Ala、Gly又はD-Proであり、 A₁₀がAla、Asn、Gly、Asp又はD-Proであり、A₁₁がAla、Gly、Leu又はLysであり、A₁₂がAla又はGlyであり、A₁₃がAla、Gly又はLysであり、A₁₄がAla、Gly、His 、Ser又はD-Proであり、A₁₅がAla、Gly、Ile又はD-Proであり、A₁₆がAsn、Ala、 Gly、D-Pro又はGlnであり、A₁₇がAla、Asp、Gly、Ser又はD-Proであり、A₁₈がLy sであり、A₁₉がArg又はGluであり、A₂₀がArgであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂ がAsp、Lys、Orn又はGluであり、A₂₃がLeu、Phe又はTrpであり、A₂₄がLeuであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がLys又はHisであり、A₂₇がLeu又はLysであり、A₂₈がIleもしくはLeu又はこれらの均等なアミノ酸であり、A₂₉がAla又はGlnであり、A₃₀がAsp又はGluであり、A₃₁がIle、Leu又はValであり、A₃₂がHisであり、A₃₃がAsn又はThrであり、かつA₃₄がAla又はPheである。式17の別の更に好ましい非環式ペプチドアゴニスト化合物は上記式16を有し、式中、A₁がAla、Gly又はD-Proであり、A₈がNleであり、A₂₂がAspであり、かつA₂ ₇ がLeuである。式18の別の更に好ましい非環式ペプチドアゴニスト化合物は上記式17を有し、式中、ＸがR_1a-A₁-A₂-A₃-A₄-A₅-A₆-A₇-A₈-A₉-である。更に好ましい非環式ペプチドアゴニスト化合物は[A¹,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH( 1.31)NH₂(配列番号:4)又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである。本発明は本明細書に言及された本発明の好ましい局面の全ての適当な組み合わせを含むことが理解されるべきである。ペプチド化合物の合成本発明のペプチド化合物はペプチド合成の当業者に知られているあらゆる技術により合成し得る。固相ペプチド合成について、多くの技術の要約がJ.M.Stewar t及びJ.D.Young,Solid Phase Peptide Synthesis,W.H.Freeman Co.(San Francis co),1963並びにJ.Meienhofer,Hormonal Proteins and Peptides,vol.2,p.46,Aca demic Press(New York),1973に見られる。古典的溶液合成について、G.Schroder 及びK.Lupke,The Peptides,vol.1,Academic Press(New York),1965を参照のこと。一般に、これらの方法は成長しているペプチド鎖への一種以上のアミノ酸又は適当に保護されたアミノ酸の逐次付加を含む。通常、第一アミノ酸のアミノ基又はカルボキシル基が好適な保護基により保護される。次いで保護されたアミノ酸又は誘導体化アミノ酸がアミド結合を形成するのに適した条件下で、適当に保護された相補（アミノ又はカルボキシル）基を有する配列の次ぎのアミノ酸を添加することにより不活性固体担体に結合でき、又は溶液中で使用し得る。次いで保護基がこの新たに付加されたアミノ酸残基から除去され、次いで次ぎのアミノ酸（適当に保護された）が添加され、以下同様である。全ての所望のアミノ酸が適当な配列で結合された後に、残っている保護基(及び固体担体)が連続又は同時に除去されて、最終ペプチド化合物を得る。この一般操作の簡単な改良により、例えば、保護されたトリペプチドを適当に保護されたジペプチドとカップリングして、脱保護後に、ペンタペプチドを生成し、以下同様にすることにより一種より多いアミノ酸を成長している鎖に適時に付加することが可能である。本発明のペプチド化合物の好ましい調製方法は固相ペプチド合成を伴う。この特に好ましい方法において、α−アミノ官能基が酸又は塩基感受性基により保護される。このような保護基はペプチド結合形成の条件に対し安定であるとともに、成長しているペプチド鎖の分解又はその中に含まれたキラル中心のいずれかのラセミ化を生じないで容易に除去し得るという性質を有するべきである。好適な保護基は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、t-アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、 (α，α)ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロフェニルスルフェニル、2-シアノ-t-ブチルオキシカルボニル等である。9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)保護基が好ましい。リシン及びアルギニンのような側鎖アミノ基に特に好ましい側鎖保護基は2,2, 5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル(pmc)、ニトロ、p-トルエンスルホニル、4-メトキシベンゼンスルホニル、Cbz、Boc、Alloc（アリルオキシカルボニル）及びアダマンチルオキシカルボニルであり、チロシンについてベンジル、o- ブロモベンジルオキシカルボニル、2,6-ジクロロベンジル、イソプロピル、t-ブチル(t-Bu)、シクロヘキシル、シクロペンチル及びアセチル(Ac)であり、セリンについてt-ブチル、ベンジル及びテトラヒドロピラニルであり、ヒスチジンについて、トリチル、ベンジル、Cbz、p-トルエンスルホニル及び2,4-ジニトロフェニルであり、トリプトファンについてホルミル及びBocであり、アスパラギン及びグルタミンについてTrt（トリチル）であり、アスパラギン酸及びグルタミン酸についてO-t-Bu及びO-アリルである。本発明の環状ペプチド化合物はフラグメントをベースとするアプローチを使用して調製されることが好ましく、この場合、アミドブリッジ、エステルブリッジ、ジスルフィドブリッジ又はランチオニンブリッジを含む所望の完全ペプチド化合物のフラグメント（環状ペプチドフラグメント）が別々に調製され、精製され、その後に樹脂結合アミノ酸叉は完全ペプチド化合物のペプチド部分にカップリングされる。環状ペプチドフラグメントは本明細書に記載されたような古典的液相合成技術又は固相ペプチド合成方法を使用して調製される。次いで完全ペプチド化合物の合成が樹脂結合環状ペプチドへの残りのアミノ酸残基の逐次付加により、樹脂結合環状ペプチドへの付加的な環状又は非環式ペプチドフラグメントの付加により、又は上記のあらゆる組み合わせにより行なわれる。フラグメントをベースとするアプローチを使用する環状ペプチドhPTH類縁体の調製が本明細書に参考として含まれる1998年４月15日に出願された米国特許出願第60/081897号に記載されている。 R_1cがである本発明のペプチドは、本明細書に参考として含まれるR．Waelchliら，Tet rahedron Lett.,6(10),1151-1156(1996)により記載された方法を使用して調製される。下記の非限定実施例は本発明の新規ペプチドの調製を更に説明するのに利用できるであろう。一般方法ペプチド化合物は通常のFmoc固相ペプチド合成(SPPS)方法を使用してプロテイン・テクノロジーズ社のPS3自動化固相ペプチド合成装置で調製される。Fmoc保護アミノ酸はアドバンスド・ケム・テク(Louisville，KY，USA)、ビーチャム(To rrance，CA，USA)、又はセン・ケミカルズAG(Dielsdorf,Switzerland)から購入され、以下にリストされる：Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl),Fmoc-Cys(Acm)-OH,Fmoc-Cys(Trt)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Glu(OAllyl)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-His (Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmo c-Orn(Alloc)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-Trp(B oc)-OH，及びFmoc-Val-OH。アミノ酸分析はビーチャム・バイオサイエンス（King of Prussia，PA）により行なわれ、アミノ酸残基：実測値（予想値）として報告される。配列分析はEmory University School of Medicine,Atlanta,GAにあるMicroche mical Facilityで行なわれる。アミドブリッジの調製アミドブリッジの環状ペプチド化合物は上記の活性剤の存在下で酸性アミノ酸残基の側鎖カルボキシル基と塩基性アミノ酸残基の側鎖アミノ基の間のアミド結合の形成により調製される。好ましい酸性アミノ酸残基として、Asp、Glu、-NHC H[(CH₂)₃CO₂H]CO-及び-NHCH[(CH₂)₄CO₂H]CO-が挙げられ、Aspが最も好ましい。好ましい塩基性アミノ酸残基として、His、Lys、Orn、-NHCH(CH₂NH₂)CO-及び-NH CH[(CH₂)₂NH₂]CO-が挙げられ、Lysが最も好ましい。環状ペプチド化合物のペプチド前駆体が一種より多い酸性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基を含む場合、付加的な酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の保護基は、環化されるアミノ酸が選択的に脱保護されてもよいように選ばれる。所望の酸性アミノ酸残基及び塩基性アミノ酸残基が同時に脱保護されることが好ましい。更に、選ばれた塩基性アミノ酸残基及び酸性アミノ酸残基を脱保護するのに使用される試薬に対し安定であることに加えて、残りのアミノ酸残基の保護基は使用される環化条件に対し安定であるように選ばれる。側鎖保護基に関して使用される場合の“直交性”という用語は、分子に２種以上のクラスの保護基があり、夫々のクラスが特定の条件下で最適に除去されるとともに、別のクラスの保護基を除去するのに使用される条件に対し安定に留まるという本明細書に記載された状況を表す。こうして、一つのクラスの全ての保護基を除去することができるとともに、全ての別のクラスの保護基を無傷で残すことができる。所望の直交性を有する好ましい保護基は、環化される酸性アミノ酸残基について、アリルであり、環化される塩基性アミノ酸残基について、アリルオキシカルボニル(alloc)であり、付加的な酸性アミノ酸残基について、tert-ブチル(tBu) であり、又付加的な塩基性アミノ酸残基について、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)である。アリル保護基及びアリルオキシカルボニル保護基はパラジウム、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)による処理により同時に除去される。次いでアミドブリッジの形成がアミド結合形成について本明細書に記載されたようにして行なわれる。エステルブリッジの調製エステルブリッジの環状ペプチド化合物は酸性アミノ酸残基の側鎖カルボキシル基とヒドロキシル含有アミノ酸残基の側鎖ヒドロキシル基の間のエステル結合の形成により調製される。好ましい酸性アミノ酸残基として、Asp、Glu、-NHCH[ (CH₂)₃CO₂H]CO-及び-NHCH[(CH₂)₄CO₂H]CO-が挙げられ、Aspが最も好ましい。好ましい側鎖ヒドロキシル含有アミノ酸残基として、Ser、Thr、Tyr等が挙げられ、Ser及びThrが特に好ましい。エステル結合の形成はアミドブリッジの形成について上記された方法及び試薬を使用して行なわれる。ジスルフィドブリッジの調製ジスルフィドブリッジした環状ペプチド化合物は側鎖スルフヒドリル基を含むアミノ酸残基（その中で、Cysが特に好ましい）の間のジスルフィド結合の形成により調製される。側鎖スルフヒドリル残基に好ましい保護基はトリチル(Trt) 及びアセトアミドメチル(Acm)である。ジメチルホルムアミド(DMF)中の酸化剤、例えば、タリウムトリフルオロアセテート[Tl(CF₃CO₂)₃]によるジスルフィドブリッジした環状ペプチド化合物の完全保護ペプチド前駆体の処理はTrt又はAcm保護基の選択的除去及び同時のジスルフィド結合形成を行う。ランチオニンブリッジの調製上記ジスルフィドブリッジした類縁体のランチオニン系別型はHarp及びGleaso n(J.Org.Chem.1971,36,73-80)により記載された脱硫方法を使用してジスルフイドから調製される。Cys(Trt)又はCys(Acm)[又は、ホモcys誘導体]の酸化除去及びジスルフィドブリッジ形成後に、ペプチドが適当な溶媒中でトリス（ジエチルアミノ）ホスフィンで処理される。椎奨される洗浄後に、残りの側鎖保護基が上記のようにして除去される。次いで逆相液体クロマトグラフィーを使用して、粗ペプチド化合物が精製される。実施例１方法Ａリンク・アミドMBHA樹脂(ノバ・バイオケム、ラ・ジョラ、CA、USA)(0.75g、0.4 1ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間膨潤させる。次いでD MF(15mL)中20％ピペリジンの溶液を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂をDMF(15mL)で６回洗浄し、次いで0.4MのN-メチルモルホリ)(N MM)/DMF(5mL)中にFmoc-Val-OH(0.34g、1.0ミリモル)及びHBTU(0.38g、1.0ミリモル)を含む溶液で20分間にわたって処理する。最初のアミノ酸カップリング後に、樹脂をDMF(15mL)で３回洗浄する。下記のアミノ酸残基を使用して脱保護／カップリング操作を繰り返す：Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH ,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc) -OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(0tBu)-OH, 及びFmoc-Lys(Alloc)-OH。次いで樹脂結合ペプチドを装置から除去し、DMF(15mL )で５回、THF(50mL)で５回、そしてジエチルエーテル(50mL)で５回洗浄する。空気乾燥した後、樹脂を窒素雰囲気下で37:2:1のクロロホルム／酢酸／NMM(40mL) 中で懸濁させる。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.8g、2. 4ミリモル)を添加し、その不均一混合物を周囲温度で２時間にわたって穏やかに攪拌する。得られる均一溶液を濾過し、樹脂を0.5％ジイソプロピルエチルアミン/DMF(100mL)、0.5％ナトリウムジエチルジチオカーボネート/DMF(100mL)、及びDMF(200mL)で連続して洗浄する。無水DMF(20mL)中のHBTU(0.26g、0.62ミリモル)、HOBT(0.08g、0.62ミリモル)、及びNMM(0.14mL、1.23ミリモル)を使用してL ys¹⁸及びAsp²²の側鎖間の環化を行う。次いでその環化工程をもう一度行う。溶媒を除去し、樹脂をDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥する。この樹脂結合ペプチドの一部(0.46g、約0.1ミリモル)を自動化合成装置に戻し、残りの17アミノ酸残基を順に前記のようにして添加する：Fmoc-Ser(tBu)-OH,F moc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-O H,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val -OH,及びFmoc-Ala-OH。20％ピペリジン/DMF溶液(15mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドを装置から除去し、DMF(10 0mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(0.5mL)、チオアニソール(0.5mL)、フェノール(0.75g)、及びエタンジチオール(0.25mL)を含むTFA10mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0 ℃でtert-ブチルメチルエーテル(60mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。樹脂をTFA(2mL)で洗浄し、これをペプチド混合物に添加する。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(30mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(50mL) に溶解し、凍結乾燥させる。 DYNAMAX-60A半分取1"C18カラムを備えたライニンHPLC系を使用して粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製する。移動相が水(0.1％TFA)で開始し、30分間にわたって60％ACN(0.08％TFA)/水(0.1％TFA)まで傾斜した。約23 分で溶離する純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥して精製ペプチド40mgを得る。IS-MS:3634(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:3.86(4);Ser:1.85(2);Glu/Gln;4.00 (4);Gly:0.98(1);Ala:0.97(1);Val:2.86(3);Ile:0.95(1);Leu:6.49(6);Nle:0.91 (1);Lys:2.75(3);His:2.06(2);Arg:2.09(2);Trp:測定せず(1)。アミドブリッジの位置をエドマン分解及びトリプシン消化物マッピングにより確認する。方法Ｂリンク・アミドMBHA樹脂(ノバ・バイオケム、ラ・ジョラ、CA、USA)(0.75g、0. 41ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間にわたって膨潤させる。次いでDMF(15mL)中20％のピペリジンの溶液を使用してＮ末端 Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂をDMF(17mL)で６回洗浄し、次いで0.4MのN-メチルモルホリン(NMM)/DMF(8mL)中にFmoc-Val-OH(0.34g、1.0ミリモル)及びHBTU(0.38g、1.0ミリモル)を含む溶液で20分間にわたって処理する。最初のアミノ酸カップリング後に、樹脂をDMF(17mL)で３回洗浄する。下記のアミノ酸残基を使用して脱保護／カップリング操作を繰り返す：Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)- OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg (Pmc)-OH,Fmoc-Glu(0tBu)-OH,Fmoc-Lys(Anlloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn (Trt)-OH，及びFmoc-Leu-OH。次いで樹脂結合ペプチドを装置から除去し、DMF(5 0mL)で５回、THF(50mL)で５回、そしてジエチルエーテル(50mL)で５回洗浄する。空気乾燥した後、樹脂を窒素雰囲気下で37:2:1のクロロホルム／酢酸／NMM(40 mL)中で懸濁させる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(1.0 g、0.86ミリモル)を添加し、その不均一混合物を周囲温度で２時間にわたって穏やかに攪拌する。得られる均一溶液を濾過し、樹脂を0.5％ジイソプロピルエチルアミン/DMF(100mL)、0.5％ナトリウムジエチルジチオカーボネート/DMF(100mL )、及びDMF(200mL)で連続して洗浄する。無水DMF(20mL)中のHBTU(0.23g、0.62ミリモル)、HOBT(0.08g、0.62ミリモル)、及びNMM(0.13mL、1.23ミリモル)を使用してLys¹⁸及びAsp²²の側鎖間の環化を行う。次いでその環化工程をもう一度行う。溶媒を除去し、樹脂をDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL) で連続して洗浄し、空気乾燥する。その樹脂結合ペプチド(約2.2g)を自動化合成装置に戻し、残りの14アミノ酸残基を順に前記のようにして添加する：Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc -Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-L eu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fm oc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端F moc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドを装置から除去し、D MF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。樹脂をTFA(2mL)で洗浄し、これをペプチド混合物に添加する。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して物質261mgを得、これは質量スペクトル及びHPLC分析により方法Ａにより調製された真性サンプルと同じであることが示される。加えて、方法Ｂにより得られた物質はROS 17.2/8細胞cAMPアッセイ（上記を参照のこと）でin vitro分析により方法Ａにより調製された物質と同じである。方法Ｃリンク・アミドMBHA樹脂(ノバ・バイオケム、ラ・ジヨラ、CA、USA)(0.75g、0. 41ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間にわたって膨潤させる。次いでDMF(17mL)中20％のピペリジンの溶液を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂をDMF(17mL)で６回洗浄し、次いで0.4MのN-メチルモルホリン(NMM)/DMF(8mL)中にFmoc-Val-OH(0.34g、1.0ミリモル)及びHBTU( 0.38g、1.0ミリモル)を含む溶液で20分間にわたって処理する。最初のアミノ酸カップリング後に、樹脂をDMF(17mL)で３回洗浄する。下記のアミノ酸残基を使用して脱保護／カップリング操作を繰り返す：Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc -Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-A sn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmo c-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH 。次いで樹脂結合ペプチドを装置から除去し、DMF (50mL)で５回、THF(50mL)で５回そしてジエチルエーテル(50mL)で５回洗浄する。空気乾燥した後、樹脂を窒素雰囲気下で37:2:1のクロロホルム／酢酸／NMM(40 mL)中で懸濁させる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(1.0 g、0.86ミリモル)を添加し、その不均一混合物を周囲温度で２時間にわたって穏やかに攪拌する。得られる均一溶液を濾過し、樹脂を0.5％ジイソプロピルエチルアミン/DMF(100mL)、0.5％ナトリウムジエチルジチオカーボネート/DMF(100mL )、及びDMF(200mL)で連続して洗浄する。無水DMF(20mL)中のHBTU(0.23g、0.62ミリモル)、HOBT(0.08g、0.62ミリモル)、及びNMM(0.13mL、1.23ミリモル)を使用してLys¹⁸及びAsp²²の側鎖間の環化を行う。次いでその環化工程をもう一度行う。溶媒を除去し、樹脂をDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL) で連続して洗浄し、空気乾燥する。 20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル (100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2 .0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。樹脂をTFA(2mL)で洗浄し、これをペプチド混合物に添加する。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して精製ペプチドを得、これは質量スペクトル及びHPLC分析により方法Ａ及びＢにより調製された真性サンプルと同じであることが示される。加えて、方法Ｃにより得られた物質はROS17.2/8細胞cAMPアッセイ(上記を参照のこと)でin vitro分析により方法Ａ及びＢにより調製された物質と同じである。方法Ｄ標題化合物のフラグメントをベースとする合成が本明細書に参考として含まれる1998年４月15日に出願された米国特許出願第60/081897号に記載されている。実施例２リンク・アミドＭＢＨＡ樹脂(ノバ・バイオケム、ラ・ジョラ、CA、USA)(0.75g 、0.41ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間にわたって膨潤させる。次いでDMF(17mL)中20％のピペリジンの溶液を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂をDMF(17mL)で６回洗浄し、次いで0.4MのN -メチルモルホリン(NMM)/DMF(8mL)中にFmoc-Val-OH(0.34g、1.0ミリモル)及びHB TU(0.38g、1.0ミリモル)を含む溶液で20分間にわたって処理する。最初のアミノ酸カップリング後に、樹脂をDMF(17mL)で３回洗浄する。下記のアミノ酸残基を使用して脱保護／カップリング操作を繰り返す：Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(T rt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc−Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-L eu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(0tBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,F moc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmo c-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala- OH。次いで樹脂結合ペプチドを装置から除去し、DMF(50mL)で５回、THF(50mL)で５回、そしてジエチルエーテル(50mL)で５回洗浄する。空気乾燥した後、樹脂の一部(1.5g、約0.25ミリモル)を窒素雰囲気下で37:2:1のクロロホルム／酢酸／NM M溶液(20mL)中で懸濁させる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(0.5g、0.43ミリモル)を添加し、その不均一混合物を周囲温度で２時間にわたって穏やかに攪拌する。得られる均一溶液を濾過し、樹脂を0.5％ジイソプロピルエチルアミン/DMF(100mL)、0.5％ナトリウムジエチルジチオカーボネート/DMF(200mL)、DMF(200mL)、THF(100mL) 、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥する。 20％ピペリジン/DMF溶液(2OmL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル (100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(1.0mL)、チオアニソール(1 .0mL)、フェノール(1.5g)、及びエタンジチオール(0.5mL)を含むTFA20mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。樹脂をTFA(2mL)で洗浄し、これをペプチド混合物に添加する。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド75mgを得る。IS-MS:3652(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.00(4);Se r:1.78(2);Glu/Gln:3.92(4);Gly:0.95(1);Ala:0.95(1);Val:3.03(3);Ile:0.90(1 );Leu:6.36(6);Nle:0.90(1);Lys:3.06(3);His:2.01(2);Arg:2.04(2);Trp：測定されず(1)。ペプチドの一次配列をエドマン分解により確認する。実施例3-18 方法Ａを使用し、K¹⁸-D²²アミドブリッジで終端して先に調製された樹脂結合ペプチドの一部(0.46g、約0.1ミリモル)をアドバンスド・ケム・テク496MBS装置の96ウェルブロックの17の3mLウェルの中に均等に分配する。夫々のウェル中で、20％ピペリジン/DMF溶液(0.5mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を除去する。通常のFmocカップリング条件（カップリング工程当り0.5ミリモルのFmoc-アミノ酸；残基当り３回のカップリング）を使用してL-アラニンを17 Ｎ末端位置の夫々に系統的に置換する場合の全ての17PTH類縁体の独立の調製を可能にする合成プログラムを使用する。プログラムされた合成の完結後に、PTH 類縁体を脱保護し、２時間の期間にわたって試薬Ｋ(1.0mL/ウェル)を使用して樹脂から除去する。次いで開裂溶液を周囲温度でジエチルエーテル(8mL)に個々に添加する。次いでジエチルエーテル中の沈殿したペプチドの得られる不均一混合物を遠心分離し、上澄みを粗ペプチドからデカントして除く。固体ペプチドをジエチルエーテル(8mL)の５回分で連続して洗浄し、続いて真空乾燥させる。白色の固体を0.1％TFAを含む水(2mL)に溶解し、凍結させ、凍結乾燥させる。ペプチドを計量し、イオン噴霧質量スペクトルにより分析し、記載された方法（上記を参照のこと）を使用してROS17.2/8細胞中のcAMPの形成を刺激するそれらの能力について評価する。実施例３実施例４実施例５実施例６実施例７実施例８実施例９実施例10実施例11 実施例12 実施例13 実施例14実施例15 実施例16 実施例17 実施例18実施例19-34 方法Ａを使用し、K¹⁸-D²²アミドブリッジで終端して先に調製された樹脂結合ペプチドの一部(0.46g、約0.1ミリモル)をアドバンスド・ケム・テク496MBS装置の96ウェルブロックの17の3mLウェルの中に均等に分配する。夫々のウェル中で、20％ピペリジン/DMF溶液(0.5mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を除去する。通常のFmocカップリング条件（カップリング工程当り0.5ミリモルのFmoc- アミノ酸；残基当り３回のカップリング）を使用してグリシンを17Ｎ末端位置の夫々に系統的に置換する場合の全ての17PTH類縁体の独立の調製を可能にする合成プログラムを使用する。プログラムされた合成の完結後に、PTH類縁体を脱保護し、２時間の期間にわたって試薬Ｋ(1.0mL/ウェル)を使用して樹脂から除去する。次いで開裂溶液を周囲温度でジエチルエーテル(8mL)に個々に添加する。次いでジエチルエーテル中の沈殿したペプチドの得られる不均一混合物を遠心分離し、上澄みを粗ペプチドからデカントして除く。固体ペプチドをジエチルエーテル(8mL)の５回分で連続して洗浄し、続いて真空乾燥させる。白色の固体を0.1％ TFAを含む水(2mL)に溶解し、凍結させ、凍結乾燥させる。ペプチドを計量し、イオン噴霧質量スペクトルにより分析し、記載された方法（上記を参照のこと）を使用してROS17.2/8細胞中のcAMPの形成を刺激するそれらの能力について評価する。実施例19実施例20 実施例21 実施例22 実施例23実施例24 実施例25 実施例26 実施例27実施例28 実施例29 実施例30 実施例31 実施例32 実施例33 実施例34 実施例35-51 方法Ａを使用し、K¹⁸-D²²アミドブリッジで終端して先に調製された樹脂結合ペプチドの一部(0.46g、約0.1ミリモル)をアドバンスド・ケム・テク496MBS装置の96ウェルブロックの17の3mLウェルの中に均等に分配する。夫々のウェル中で、20％ピペリジン/DMF溶液(0.5mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を除去する。通常のFmocカップリング条件（カップリング工程当り0.5ミリモルのFmoc-アミノ酸；残基当り３回のカップリング）を使用してD-プロリンを17Ｎ末端位置の夫々に系統的に置換する場合の全ての17PTH類縁体の独立の調製を可能にする合成プログラムを使用する。プログラムされた合成の完結後に、PTH類縁体を脱保護し、２時間の期間にわたって試薬Ｋ(1.0mL/ウェル)を使用して樹脂から除去する。次いで開裂溶液を周囲温度でジエチルエーテル(8mL)に個々に添加する。次いでジエチルエーテル中の沈殿したペプチドの得られる不均一混合物を遠心分離し、上澄みを粗ペプチドからデカントして除く。固体ペプチドをジエチルエーテル(8mL )の５回分で連続して洗浄し、続いて真空乾燥させる。白色の固体を0.1％TFAを含む水(2mL)に溶解し、凍結させ、凍結乾燥させる。ペプチドを計量し、イオン噴霧質量スペクトルにより分析し、記載された方法（上記を参照のこと）を使用してROS17.2/8細胞中のcAMPの形成を刺激するそれらの能力について評価する。実施例35 実施例36 実施例37 実施例38 実施例39 実施例40実施例41 実施例42 実施例43 実施例44 実施例45 実施例46 実施例47 実施例48 実施例49 実施例50 実施例51実施例52 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt) -OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-A sp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Lys(All oc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及びFmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)及びAsp(Oアリル)のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoe -Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-G ln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala- OH。樹脂結合ペプチドを装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10 0mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃ でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％T FAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド320mgを白色の固体として得る。IS-MS:4032(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:5.0 0(5);Ser:1.63(2);Glu/Gln:3.81(4);Gly:0.90(1);Ala:0.85(1);Val:2.71(3);Ile :0.84(1);Leu:6.35(6);Nle:0.77(1);Phe:1.07(1);Lys:2.90(3);His:2.80(3);Arg :1.96(2);Trp:測定せず(1)。実施例53 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズP S3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPSと一致する様式で逐次添加する：Fmoc-V7al-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt) -OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-O H,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fm oc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH ,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala -OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)及びAsp(Oアリル)のP d媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖一側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル (100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2 .0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド252mgを白色の固体として得る。IS-MS:3634(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:3.97(4);Ser:1.88(2);Glu/Gln:3.95(4);Gly:1.00(1);Ala:0.99(1) ;Val:2.91(3);Ile:0.87(1);Leu:6.57(6);Nle:0.80(1);Lys:2.90(3);His:2.12(2) ;Arg:2.05(2);Trp:測定せず(1) 実施例54 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA 樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に人れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSP PSと一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(T rt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Le u-OH,Fmoc-Tvp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,F moc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Orn(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fm oc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc -Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,F moc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-O H。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをOrn(Alloc)残基及びAsp(Oアリル) 残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL 中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160m L)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL )中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド251mgを白色の固体として得る。IS-MS:3620(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.00(4);Ser:1.76(2);Glu/Gln:3.98(4);Gly:0.98(1);Ala:0.95(1) ;Val:2.94(3);Ile:0.88(1);Leu:6.52(6);Nle:0.84(1);Lys:2.03(2);His:1.94(2) ;Arg:2.01(2);Trp:測定せず(1). 実施例55 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Orn(Alloc)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc -Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc -Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-A sn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmo c-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをOrn(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール (2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド414mgを白色の固体として得る。IS-MS:3620(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.00(4);Ser:1.81(2);Glu/Gln:3.93(4);Gly:0.99(1);Ala:0.97(1) ;Val: 2.67(3);Ile:0.87(1);Leu:6.39(6);Nle:0.79(1);Lys:1.98(2);His:1.97(2);Arg: 1.97(2);Trp:測定せず(1). 実施例56 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc -Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-A sn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmo c-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH 。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びGlu(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL) に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL) 中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド95mgを白色の固体として得る。IS-MS:3648(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:3.00(3);Ser:1.70(2);Glu/Gln:4.75(5);Gly:0.93(1);Ala:0.89(1) ;Val:2.80(3);Ile:0.89(1);Leu:6.16(6);Nle:0.87(1);Lys:2.99(3);His:1.86(2) ;Arg:1.90(2);Trp:測定せず(1). 実施例57 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Orn(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Tn)-OH,Fmoc- Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-As n(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc -Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをOrn(Alloc)残基及びGlu(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTF A 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpm で５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル (120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドを前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド237mgを白色の固体として得る。IS-MS:3634(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:3.09(3);Ser:1.74(2);Glu/Gln:5.02(5);Gly:0.97(1);Ala:0.93(1) ;Val:2.95(3);Ile:0.88(1);Leu:6.44(6);Nle:0.85(1);Lys:2.06(2);His:1.89(2) ;Arg:1.98(2);Trp:測定せず(1). 実施例58 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Le u-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp( Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)- OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc -His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,F moc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジヂオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド53mgを白色の固体として得る。IS-MS:3534(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.00(4);Ser:1.71(2);Glu/Gln:3.89(4);Gly:0.93(1);Ala:0 .92(1);Val:1.87(2);Ile:0.90(1);Leu:6.46(6);Nle:0.82(1);Lys:2.89(3);His:2 .01(2);Arg:2.03(2);Trp:測定せず(1). 実施例59 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,F moc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc- Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(A lloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-lle-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-O H,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0 g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(l20mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド100mgを白色の固体として得る。IS-MS:3419(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:2.85(3);Ser:1.73(2);Glu/Gln:3.98(4);Gly:1.00(1);Ala:0 .98(1);Val:2.00(2);Ile:0.93(1);Leu:6.47(6);Nle:0.97(1);Lys:2.99(3);His:2 .09(2);Arg:1.99(2);Trp:測定せず(1). 実施例60 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,F moc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Va l-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu) -OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc- Gly-OH, Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fm oc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-O H,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc 保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100m L)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2. 0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0m L)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100 mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド51mgを白色の固体として得る。IS-MS:3291(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:2.81(3);Ser:1.71(2);Glu/Gln:2.86(3);Gly:0.97(1);Ala:1 .00(1);Val:1.93(2);Ile:0.91(1);Leu:6.30(6);Nle:0.92(1);Lys:2.88(3);His:2 .03(2);Arg:1.93(2);Trp:測定せず(1). 実施例61 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc) -OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Ar g(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn (Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc- Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gl n(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びA sp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL) 、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。2時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を250 0rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド65mgを白色の固体として得る。IS-MS:3178(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:2.74(3);Ser:1.75(2);Glu/Gln:2.88(3);Gly:0.95(1);Ala:1 .00(1); Val:1.94(2);Ile:0.93(1);Leu:5.16(5);Nle:0.88(1);Lys:2.84(3);His:2.01(2); Arg:1.93(2);Trp:測定せず(1). 実施例62 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,及びFmoc-Asn(Trt)-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液 (1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でt ert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。IS-MS:2642(M+). 実施例63 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及びFmoc-Hi s(Trt)-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。 IS-MS:2780(M+). 実施例64 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に人れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Tr t)-OH,及びFmoc-Nle-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL中で懸濁させる。2時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL) 中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。IS-MS:2892(M+). 実施例65 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Tr t)-OH,Fmoc-Nle-OH,及びFmoc-Leu-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg ）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL 中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(1 0mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。IS-MS:3006(M+). 実施例66 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Tr t)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,及びFmoc-Gln(Trt)-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL )、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。IS-MS:3135(M+). 実施例67 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Tr t)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,及びFmoc-Ile-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1 mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でt ert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。IS-MS:3247(M+). 実施例68 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAl1yl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Tr t)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,及びFmoc-Glu( OtBu)-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA 溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、 0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。 IS-MS:3377(M+). 実施例69 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Tr t)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fm()c-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtB u)-OH,及び Fmoc-Ser(tBu)-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(1 0mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(8mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。IS-MS:3463(M +). 実施例70 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmo c-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及び Fmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp (Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻し、下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)- OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)- OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-O H,Fmoc-Ser(tBu)-OH,及びFmoc-Val-OH。次いで樹脂結合ペプチドの一部（約50mg ）を装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(1mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(10mL)、THF(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を先に記載した比率で水、チオアニソール、フェノール、及びエタンジチオールを含むTFA 2mL 中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(8mL) に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(10mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(10mL)に溶解し、凍結乾燥させる。IS-MS:3564(M+). 実施例71 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Phc-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt) -OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-A sp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Al loc)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,及びFmoc-Leu-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-O H,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH 。粗ペプチドを樹脂から開裂し、水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mLを使用して脱保護し、冷tert-ブチルメチルエーテルへの開裂混合物の添加により沈殿させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製する。実施例72 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc- Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,F moc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(All oc)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Il e-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基の Pd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL 中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160m L)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL )中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド85mgを白色の固体として得る。IS-MS:3626(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:3.00(3);Ser:1.69(2);Glu/Gln:4.91(5);Gly:0.94(1);Ala:0 .91(1);Val:2.86(3);Ile:0.94(1);Leu:6.33(6);Nle:1.94(2);Lys:2.90(3);His:0 .99(1);Arg:1.96(2);Trp:測定せず(1). 実施例73 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc- Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc- Leu-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc- Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fm oc-Ile- OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd 媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。 20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(1 00mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0 mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド57mgを白色の固体として得る。IS-MS:3627(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.00(4);Ser:1.69(2);Glu/Gln:4.86(5);Gly:0.94(1);Ala:0 .98(1);Val:2.82(3);Ile:0.90(1);Leu:6.35(6);Nle:0.87(1);Lys:2.89(3);His:1 .00(1);Arg:1.91(2);Trp:測定せず(1). 実施例74 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc- Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fm oc-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Ar g(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Asn(Trt) -OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-O H,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc -Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTF A 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpm で５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル (120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド136mgを白色の固体として得る。IS-MS:3689(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.00(4);Ser:0.83(1);Glu/Gln:4.84(5);Gly:0.93(1);Ala:0 .96(1);Val:1.93(2);Ile:0.84(1);Leu:6.32(6);Nle:1.80(2);Lys:2.87(3);His:1 .95(2);Arg:2.04(2);Trp:測定せず(1). 実施例75 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt )-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-L eu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc )-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmo c-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc- Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fm oc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH 。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL) に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL) 中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド131mgを白色の固体として得る。IS-MS:3620(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.00(4);Ser:1.71(2);Glu/Gln:4.84(5);Gly:0.96(1);Ala:0 .97(1);Val:2.07(2);Ile:0.92(1);Leu:6.22(6);Nle:1.90(2);Lys:2.90(3);His:1 .97(2);Arg:0.97(1);Trp:測定せず(1). 実施例76 ペプチドを前記様式（方法Ｃ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Asp(OAl lyl)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmo c-Leu-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH ,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Le u-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn( Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-I le-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基の Pd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル (100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2 .0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドの一部を前記のようにして逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終精製ペプチド134mgを白色の固体として得る。IS-MS:3591(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:4.11(4):Ser:1.69(2);Glu/Gln:3.89(4);Gly:0.97(1);Ala:1 .00(1);Val:3.12(3);Ile:0.92(1);Leu:6.45(6);Nle:1.85(2);Lys:3.02(3);His:1 .99(2);Arg:0.98(1);Trp:測定せず(1). 実施例77 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-His(Trt) -OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Leu-OH,Fm oc-His(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Phc-OH,Fmoc-Asp(OAllyl) -OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-O H,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻し、下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc -Lys(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmo c-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。次いで樹脂結合ペプチドを装置から除去し、20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL) で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール (3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終ペプチド 110mgを白色の固体として得る。IS-MS:3980(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:3.11(3) ;Thr:1.05(1);Ser:1.78(2);Glu/Gln:3.93(4);Gly:0.98(1);Ala:3.12(3);Val:1.0 0(1);Ile:2.73(3);Leu:4.00(4);Lys:2.86(3);Phe:1.13(1);His:4.93(5);Arg:3.1 2(3). 実施例78 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-His(Trt) -OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu- OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asp(O Allyl)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Lys(Al loc)-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,及びFmoc-Ile-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻し、下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc- Gly-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,F moc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser( tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。次いで樹脂結合ペプチドを装置から除去し、DMF(20mL)中20％のピペリジンを使用して末端Fmoc保護基を除去する。粗ペプチドを樹脂から開裂し、水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3 .0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mLを使用して脱保護し、冷ter t-ブチルメチルエーテルへの開裂混合物の添加により沈殿させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製して最終ペプチド 31mgを白色の固体として得る。IS-MS:3986(M+).アミノ酸分析:Asp/Asn:2.60(3); Thr:1.26(1);Ser:1.61(2);Glu/Gln:5.02(5);Gly:0.96(1);Ala:2.37(2);Val:0.96 (1);Ile:0.81(1);Leu:7.71(7);Lys:5.17(5);His:3.17(3);Arg:2.37(3). 実施例79 D²²-K¹⁸アミドブリッジで終端する先に調製された樹脂結合ペプチドの一部(約 0.5ミリモル)を自動化ペプチド合成装置に戻し、前記のようにしてＮ末端Fmoc保護基を除去する。通常のHBTUカップリング操作を使用して下記のアミノ酸残基を逐次添加する：Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His( Trt)-OH,及びFmoc-Lys(Alloc)-OH。樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(10 0mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、次いで空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにしてPd触媒作用のもとに除去し、DMF (20mL)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg)、及びNMM(165mL)を使用して残基Asp¹⁷とK¹³ の間の環化を２サイクルで行う。次いで樹脂をDMF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸の添加後に合成を完結する： Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fm oc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-O H,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。20％ピペリジン/DMF溶液(17mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドを装置から除去し、DMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA 溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(160mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。粗ペプチドを前記のように逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して最終ペプチド13mgを白色の固体として得る。IS-MS:3643(M+).アミノ酸分析:Asp/As n:4.83(5);Ser:0.97(1);Glu/Gln:3.98(4);Gly:0.97(1);Ala:0.96(1);Val:3.14(3 );Ile:0.88(1);Leu:6.47(6);Nle:0.80(1);Lys:2.91(3);His:2.03(2);Arg:2.07(2 );Trp:測定せず(1).アミドブリッジの位置をエドマン分解により確認する。実施例80 標題化合物を前記様式と同様の様式で調製する。リンク・アミドMBHA樹脂（ノバ・バイオケム、ラ・ジョラ、CA、USA）(0.80g、0.45ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間にわたって膨潤させる。通常のHBTUカップリング操作を使用して下記のアミノ酸残基を逐次添加する：Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Al loc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,及びFmoc-Trp(Boc)-OH。樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、次いで空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにしてP d触媒作用のもとに除去し、DMF(20mL)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg)、及びNMM( 165mL)を使用して残基Asp³⁰とK²⁶の間の環化を２サイクルで行う。次いで樹脂を DMF(100mL)、THF(100mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸の添加後に合成を完結する：Fmoc-Asp(OAlly l)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys( Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-N le-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Se r(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFrnoc-Ala-OH。次いで樹脂を装置から除去し、DMF( 100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにしてPd触媒作用のもとに除去し、DMF(20mL)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg)、及びNMM(165mL)を使用して残基Asp²²とK¹⁸の間の環化を２サイクルで行う。次いで樹脂をDMF(100mL)、THF(10 0mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。20％ピペリジン/DMF 溶液(25mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3 .0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。2時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(120mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。粗ペプチドを前記のように逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して最終ペプチド90mgを白色の固体として得る。IS-MS:3615(M+).アミノ酸分析:Asp/As n:3.79(4);Ser:1.84(2);Glu/Gln:3.84(4);Gly:1.19(1);Ala:1.00(1):Val:2.82(3 );Ile:0.89(1);Leu:6.16(6);Nle:0.74(1);Lys:2.73(3);His:1.94(2);Arg:1.93(2 );Trp:測定せず(1).アミドブリッジの位置をエドマン分解により確認する。実施例81 Phe³⁴で始まり、Asp²²-Lys¹⁸アミドブリッジで終端する先に調製した樹脂結合ペプチドの一部(0.46g、約1.0ミリモル)を自動化ペプチド合成装置に戻し、Ｎ末端Fmoc保護基を前記のようにして除去する。通常のHBTUカップリング操作を使用して下記のアミノ酸残基を逐次添加する：Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Asn(Trt)- OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,及びFmoc-Lys(Alloc)-OH。次いで樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにして除去し、HBTU、HOBt及びNMMを使用して残基Lys¹³とAsp¹⁷の間の環化を２サイクルで行う。洗浄し、乾燥させた後、樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸を示された順序で添加することにより合成を完結する：Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(T rt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Il e-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH及びFmoc-Ala-OH。粗ペプチドを樹脂から開裂し、水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0 g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mLを使用して脱保護し、冷tert- ブチルメチルエーテルへの開裂混合物の添加により沈殿させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製する。実施例82 標題化合物を前記様式と同様の様式で調製する。リンク・アミドMBHA樹脂（ノバ・バイオケム、ラ・ジョラ、CA、USA）(0.80g、0.45ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間にわたって膨潤させる。通常のHBTUカップリング操作を使用して下記のアミノ酸残基を逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(O Allyl)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fm oc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,及びFmoc-Trp(Boc)-OH。樹脂を装置から除去し、D MF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにしてPd触媒作用のもとに除去し、DMF(20mL)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg)、及びNMM(165mL)を使用して残基Asp³⁰とK²⁶の間の環化を２サイクルで行う。次いで樹脂をDMF(100mL)、THF( 100mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸の添加後に合成を完結する：Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc- Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fm oc-Gln(Trt)-OH,Fm()c-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Vil- OH，及びFmoc-Ala-OH。次いで樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(100mL) 、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥させる。再度、アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにしてPd触媒作用のもとに除去し、DMF(20m L)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg)、及びNMM(165mL)を使用して残基Asp²²とK¹⁸の間の環化を２サイクルで再度行う。次いで樹脂をDMF(100mL)、THF(100mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。20％ピペリジン/DMF溶液(25mL) を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドを DMF(100mL)、THF (l00mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール (1.0mL)を含むTFA 40mL中で懸濁させる。2時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(120mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水 (100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。粗ペプチドを前記のように逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して最終ペプチド22mgを白色の固体として得る。IS-MS:3642(M+).アミノ酸分析:Asp/As n:4.00(4);Ser:0.99(1);Glu/Gln:4.95(5);Gly:0.96(1);Ala:0.95(1);Val:3.05(3 );Ile:0.92(1);Leu:6.40(6);Nle:1.78(2);Lys:1.81(2);His:2.17(2);Arg:2.03(2 );Trp:測定せず(1).アミドブリッジの位置をエドマン分解により確認する。実施例83 ペプチドを前記様式（方法Ｂ）と同様の様式で調製する。リンクアミドMBHA樹脂（0.5ミリモル）を反応容器に入れ、次いでこれをプロテイン・テクノロジーズPS3自動化ペプチド合成装置に取り付ける。下記のアミノ酸をFmoc-ベースSPPS と一致する様式で逐次添加する：Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-His(Trt) -OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Leu-OH,Fm oc-His(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Asp(OAllyl) -OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-O H,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,及びFmoc-Ile-OH。前記のように、次いで樹脂結合ペプチドをLys(Alloc)残基及びAsp(Oアリル)残基のPd媒介側鎖脱保護及びその後の分子内側鎖−側鎖環化のために装置から除去する。記載された処理操作後に、アミド含有樹脂結合ペプチドを合成の完結のために装置に戻す。下記のアミノ酸を逐次添加する：Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-L ys(Boc)-OH,Fmoc-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH及びFmoc-Leu-OH 。粗ペプチドを樹脂から開裂し、水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mLを使用して脱保護し、冷tert-ブチルメチルエーテルへの開裂混合物の添加により沈殿させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製する。実施例84 実施例23で調製したLys¹⁸-Asp²²アミドブリッジで終端する樹脂結合ペプチドの一部を自動化ペプチド合成装置に戻し、Ｎ末端Fmoc保護基を前記のようにして除去する。通常のHBTUカップリング操作を使用して下記のアミノ酸残基を逐次添加する：Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-O H,及びFmoc-Lys(Alloc)-OH。次いで樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(10 0mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにして除去し、HBTU、HOBt及びNMMを使用して残基Lys¹³とAsp¹⁷の間の環化を２サイクルで行う。洗浄し、乾燥させた後、樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸を示された順序で添加することにより合成を完結する：Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle -OH,Fmoc-Leu-OH。粗ペプチドを樹脂から開裂し、水(2.0mL)、チオアニソール(2 .0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mLを使用して脱保護し、冷tert-ブチルメチルエーテルへの開裂混合物の添加により沈殿させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製する。実施例85 標題ペプチドを前記様式と同様の様式で調製する。リンク・アミドMBHA樹脂（ノバ・バイオケム、ラ・ジョラ、CA、USA）(0.75g、0.41ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間にわたって膨潤させる。通常のHBTUカップリング操作を使用して下記のアミノ酸残基を逐次添加する：Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Asn (Trt)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Gln(Trt)- OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,及びFmoc-Lys(Alloc)-OH。次いで樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにして除去し、H BTU、HOBt及びNMMを使用して残基Lys²⁶とAsp³⁰の間の環化を２サイクルで行う。洗浄し、乾燥させた後、樹脂を装置に戻し、記載されたカップリング条件を使用して下記のアミノ酸残基を添加する：Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Trp( Boc)-OH,Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)- OH,及びFmoc-Lys(Alloc)-OH。次いで樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(1 00mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにして除去し、HBTU、HOBt及びNMMを使用して残基Lys¹⁸とAsp²²の間の環化を２サイクルで行う。洗浄し、乾燥させた後、樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸残基を示された順序で添加することにより合成を完結する：Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-His(Trt)-OH ,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-His(Trt) -OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH。粗ペプチドを樹脂から開裂し、水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40mLを使用して脱保護し、冷tert-ブチルメチルエーテルへの開裂混合物の添加により沈殿させる。次いで粗ペプチドを逆相液体クロマトグラフィーにより精製する。実施例86 標題化合物を前記様式と同様の様式で調製する。リンク・アミドMBHA樹脂（ノバ・バイオケム、ラ・ジョラ、CA、USA）(0.80g、0.45ミリモル)を反応容器に入れ、DMF(10mL)を使用して10分間にわたって膨潤させる。通常のHBTUカップリング操作を使用して下記のアミノ酸残基を逐次添加する：Fmoc-Val-OH,Fmoc-Asp(O Allyl)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fm oc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Leu-OH,及びFmoc-Trp(Boc)-OH。樹脂を装置から除去し、D MF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、次いで空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにしてPd触媒作用のもとに除去し、DMF(20mL)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg)、及びNMM(165mL)を使用して残基Asp³⁰とK²⁶の間の環化を２サイクルで行う。次いで樹脂をDMF(100mL) 、THF(100mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸を添加して合成を続ける：Fmoc-Asp(OAnyl)-OH,Fmoc-Va l-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH。樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄し、次いで空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基をPd触媒作用のもとに除去し、DMF(20mL)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg)、及びNMM(165mL)を使用し，て残基Asp¹⁸とK²²の間の環化を２サイクルで再度行う。次いで樹脂をDMF(100m L)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。樹脂を装置に戻し、下記のアミノ酸の添加により合成を完結する：Fmoc-Asp(OAllyl)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Leu-OH ,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Alloc)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Asn(Tr t)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Nle-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile -OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,及びFmoc-Ala-OH。再度、樹脂を装置から除去し、DMF(100mL)、THF(100mL)、ジエチルエーテル(100mL) で連続して洗浄し、空気乾燥させる。アリル保護基及びAlloc保護基を前記のようにしてPd触媒作用のもとに除去し、DMF(20mL)中のHBTU(284mg)、HOBt(101mg) 、及びNMM(165mL)を使用して残基Asp¹⁷とK¹³の間の環化を２サイクルで行う。次いで樹脂をDMF(100mL)、THF(100mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。20％ピペリジン/DMF溶液(25mL)を使用してＮ末端Fmoc保護基を５分間にわたって除去する。樹脂結合ペプチドをDMF(100mL)、THF(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄する。空気乾燥した樹脂を水(2.0mL)、チオアニソール(2.0mL)、フェノール(3.0g)、及びエタンジチオール(1.0mL)を含むTFA 40 mL中で懸濁させる。２時間後に、TFA溶液を0℃でtert-ブチルメチルエーテル(12 0mL)に濾過し、これが粗ペプチドの沈殿を行う。ペプチド混合物を2500rpmで５分間にわたって遠心分離し、デカントする。粗白色固体をジエチルエーテル(120 mL)中で再度懸濁させ、遠心分離し、デカントする。この洗浄操作を４回繰り返し、得られるペプチドを真空乾燥させ、0.1％TFAを含む水(100mL)に溶解し、凍結乾燥させる。粗ペプチドを前記のように逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して最終ペプチド16mgを白色の固体として得る。IS-MS:3625(M+).アミノ酸分析:Asp/As n:4.88(5);Ser:0.95(1);Glu/Gln:4.00(4);Gly:1.01(1);Ala:0.97(1);Val:2.93(3 );Ile:0.93(1);Leu:6.41(6);Nle:0.84(1);Lys:2.73(3);His:2.28(2);Arg:2.07(2 );Trp:測定せず(1).医薬組成物式Ｉのペプチド化合物は有益な薬理学的活性を示し、それ故、医薬組成物に混入され、ある種の内科疾患を患っている患者の治療に使用される。更に特別には、本発明の範囲内のある種のペプチド化合物はPTHレセプターに結合し、アデニリルシクラーゼ活性を刺激する。増大されたアデニリルシクラーゼ活性は顕著な骨成長と関連し、それ故、例えば、本発明の化合物は低カルシウム血症、骨多孔症、オステオペニアを含む生理学的症状、並びに骨多孔症及びオステオペニアと関連する疾患、例えば、副甲状腺機能増進症及びクッシング症候群、グルココルチコイド誘発オステオペニア及び免疫抑制剤誘発オステオペニアの治療、並びに骨破損及び骨再破損修復に有益である。更に、式Ｉのある種のペプチド化合物はPTHレセプターに結合するが、アデニリルシクラーゼ活性を刺激しない。これらのペプチド化合物は過剰のPTHを特徴とする症状、例えば、副甲状腺機能増進症及び副甲状腺機能増進症関連高カルシウム血症発症、悪性の高カルシウム血症、腎不全及び高血圧の治療に有益である。本発明の治療方法の特別な実施態様は骨多孔症の治療である。治療についての本明細書の言及は予防療法並びに証明された症状の治療を含むものと理解されるべきである。又、本発明は一種以上の無毒性の医薬上許される担体と一緒に製剤化された本発明のペプチド化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物はヒト及びその他の動物に経口、肺内、経筋肉、眼内、直脳、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、又はドロップによるように)、経皮、イオノファ、舌下、又は経口スプレーもしくは鼻内スプレーとして投与し得る。肺内送出及び皮下送出が本発明のペプチド化合物の投与の特に好ましい方法である。本明細書に使用される“非経口”投与という用語は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び動脈内の注射及び注入を含む投与の方法を表す。非経口注射用の本発明の医薬組成物は医薬上許される無菌の水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション並びに使用直前の無菌の注射溶液もしくは分散液に再生するための無菌の粉末を含む。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、及びこれらの混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、並びに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンの如き被覆材料の使用、分散液の場合の必要とされる粒子サイズの維持、及び表面活性剤の使用により維持し得る。又、これらの組成物はアジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含んでもよい。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の混入により確実にされてもよい。又、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましいかもしれない。注射医薬形態の延長された吸収は吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの混入によりもたらされてもよい。或る場合には、薬剤の作用を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは不充分な水溶性を有する結晶性物質又は無定形物質の懸濁液の使用により行なわれてもよい。この懸濁液はトレハロースの如き付加的な賦形剤を含んでもよい。その時、薬剤の吸収の速度はその溶解の速度に依存し、これは順に結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。又、非経口投与された薬剤形態の遅延吸収は薬剤を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより行なわれる。注射デポー剤形態は生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによりつくられる。薬剤対ポリマーの比及び使用される特別なポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が調節し得る。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。又、デポー剤注射製剤は薬剤を生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルションに閉じ込めることにより調製される。注射製剤は、例えば、細菌保持フィルター中の濾過、又は使用直前に無菌の水又はその他の無菌注射媒体に溶解又は分散し得る無菌固体組成物の形態の滅菌剤を混入することにより滅菌し得る。経口投与用の固体投薬形態として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及びグラニュールが挙げられる。このような固体投薬形態において、活性ペプチド化合物が少なくとも一種の不活性な医薬上許される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウム及び／又はa)充填剤もしくはエキステンダー、例えば、澱粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール、及び珪酸、 b)バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、及びアカシア、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、c)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、 h)吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレー、並びにi)滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、投薬形態は又緩衝剤を含んでもよい。又、同様の型の固体組成物がラクトースもしくは乳糖の如き賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して硬買及び軟質の充填剤入りのゼラチンカプセル中で充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖剤、カプセル、ピル、及びグラニュールの固体投薬形態は被覆物及びシェル、例えば、腸皮及び医薬製剤化分野で公知のその他の被覆物で調製し得る。それらは必要により不透明剤を含んでもよく、又それらが必要により遅延様式で腸道の或る部分中にのみ、又は優先的に一種以上の活性成分を放出する組成のものであってもよい。使用し得る封入組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性ペプチド化合物は又適当な場合には一種以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセル形態であってもよい。経口投与用の液体投薬形態として、医薬上許されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は当業界で普通に使用される不活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は又アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、矯味矯臭薬、及び着香剤を含んでもよい。懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含んでもよい。直腸投与又は膣投与用の組成物は本発明のペプチド化合物を好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は室温で固体であるが、体温で液体であり、それ故、直腸又は膣腔中で融解し、活性ペプチド化合物を放出する座薬ワックスと混合することにより調製し得る座薬であることが好ましい。頬膜又は舌下膜への送出のために、上記の経口投薬形態、例えば、ロゼンジ、錠剤又はカプセルが典型的に使用される。又、製剤は本明細書に参考として含まれる米国特許第4,940,587号に記載されたようなヒドロキシプロピルセルロースの如き接着剤とともに口粘膜に適用されてもよい。この製剤は口及び頬粘膜への薬剤の調節された放出を可能にする。又、本発明の化合物はリポソームの形態で投与し得る。当業界で知られているように、リポソームは一般にリン脂質又はその他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散される単層又は多層水和液晶により形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性の生理学上許され、かつ代謝性の脂質が使用し得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明のペプチド化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含んでもよい。好ましい脂質はリン脂質並びに天然及び合成の両方のホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は当業界で知られている。例えば、Prescott,Ed.,Metho ds in Cell Biology ,Volume XIV Academic Press,Ncw York,N.Y.(1976),p.33以下を参照のこと。本発明のペプチド化合物の局所投与用の投薬形態として、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤が挙げられる。活性ペプチド化合物は無菌条件下で医薬上許される担体及び必要とされる防腐剤、緩衝剤、又は必要とされ得る噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液が又本発明の範囲内であると意図されている。本発明のペプチド化合物はイオン浸透療法により経皮送出されてもよい。一般に、イオン浸透療法は電界の影響下の生物膜中のイオン溶質の輸送を表す。イオン浸透療法の薬剤送出はペプチド投与の腸経路を比較的無効にする胃腸及び肝臓の“第一通過”効果をバイパスする能力を有する。一般に、イオン浸透療法の装置は少なくとも二つの電極、電気エネルギー源及び送出されるペプチド化合物を含む少なくとも一つの溜めを含む。溜めはイオン浸透療法装置と皮膚の間の接触をつくるのに適したあらゆる材料の形態であってもよい。好適な材料として、フォーム、ゲル及びマトリックスが挙げられる。イオン浸透療法ゲルはカラヤゴム、その他の多糖ゲル、又はイオンを運ぶことができる同様の親水性ゲルであってもよい。代表的なゲルとして、ポリビニルアルコール、ポリメチルピロリドン、メチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリヘマ、ポリヘマ誘導体等が挙げられる。選ばれるマトリックスは患者の皮膚もしくは組織の刺激を回避するための非刺激性、皮膚もしくは組織との良好な電気接触を得るための好適な導電性、及びペプチド化合物のキャリヤー媒体として作用する能力を有するべきである。ペプチド化合物のイオン浸透療法送出のためのその他の手段として、ペプチド化合物を含むパッチ並びに再使用可能又は再充填可能なイオン浸透療法装置が挙げられる。ペプチドのイオン浸透療法送出が米国特許第5,494,679号に記載されている。hPTH類縁体のイオン浸透療法送出がWO 95/11988-A1に説明されている。経皮送出の別の方法はパウダージェクトファーマシューティカルズ(Magdalen Centre,Oxford Sciencc Park,Oxford OX4 4GA,UK)により開発された無ニードル系であり、この系ではヘリウムガスのジェットが薬剤を口の皮膚又は粘膜に送出するのに使用される。特に、薬剤粉末が約３ミリ秒にわたって約750m/秒に加速され、それにより粉末が患者の皮膚の細胞及び全身循環に流入することを可能にする。ペプチド化合物の肺内送出又は鼻内送出は計量投薬吸入装置(MDI)を使用して患者の細気管支又は鼻通路へのエアゾールの投与により行なわれることが好ましい。MDIにおける使用のために、ペプチド化合物は生理学上不活性なエアゾール噴射剤に溶解又は懸濁される。MDI装置に有益な噴射剤として、ハロゲン化アルカン、例えば、HCFC-123(1,1,1-トリフルオロ-2,2-ジクロロエタン)、HCFC-124( 1,1,1,2-テトラフルオロクロロエタン)、HCFC-141b、HCFC-225、HFC-125、FC-C5 1-12(ペルフルオロジメチルシクロブタン)、DYMEL A（ジメチルエーテル）及びD YMEL 152a(1,1-ジフルオロエタン)を含むクロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、CFC-11(トリクロロクロロメタン)、CFC-12（ジクロロジフルオロメタン）及び CFC-114（ジクロロテトラフルオロエタン）並びに非クロロフルオロカーボン(NC FC)が挙げられる。ペプチド化合物は噴射剤に溶解されてもよく、又は液滴の懸濁液もしくは固体粒子の微細分散液の形態をとってもよい。又、エアゾール組成物は付加的な補助溶媒、表面活性剤、賦形剤及び矯味矯臭薬又は味覚マスキング剤を含んでもよい。表面活性剤は吸入器の溜め中の医療活性ペプチド化合物の凝集（例えば、“ケーキング”又は結晶化の形態）を防止し、エアゾール投与後の一様な投薬を促進し、かつ有利な呼吸可能なフラクション（即ち、放出の大部分が吸収が起こる肺胞に到達し、こうして高い肺付着効率を生じるような粒子サイズ分布）を有するエアゾールスプレー放出を与えるのに必要である。CFC噴射剤中のエアゾールを製剤化するのに有益な表面活性剤は当業界で公知である。代表的な表面活性剤として、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、及び種々の長鎖ジグリセリド及びリン脂質が挙げられる。ハロゲン化アルカン噴射剤、例えば、HFC-134a及びHFC-227caは従来のCFC噴射剤よりも実質的に極性ではなく、一般に既知のMDI製剤中に使用される多くの表面活性剤がこれらの新しい非CFC噴射剤に不混和性又は不溶性であり、それ故、不適合であることがわかった。米国特許第5,225,183号明細書はHFC-134a、表面活性剤、及びHFC-134aよりも高い極性を有するアジュバント又は補助溶媒を含む製剤を開示している。HFC-13 4aよりも高い極性を有する代表的なアジュバント又は補助溶媒として、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコール、炭化水素、例えば、プロパン、ブタン、イソプタン、ペンタン、イソペンタン及びネオペンタン、並びにその他の噴射剤、例えば、プロペラント11、12、114 、113及び142bが挙げられる。アジュバントはCFC噴射剤をベースとする噴射剤系に匹敵する性質を有する噴射剤系を提供し、それ故、従来の表面活性剤の使用を可能にすると主張されている。HFC-134aとジメチルエーテル、フルオロカーボン、例えば、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン及びペルフルオロペンタン、並びにヒドロクロロフルオロカーボン、例えば、HCFC-123を含むその他の溶媒又は噴射剤とのブレンドが米国特許第5,190,029号明細書に開示されている。多くの表面活性剤とのHFC-134aの不適合性を解決するための別のアプローチは CFCエアゾールに従来使用されたものに代えて別の表面活性剤を使用することである。極性表面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシエチルン(20)ソルビタンモノオレエート、プロポキシル化ポリエチレングリコール、及びポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルの使用が本明細書に参考として含まれる米国特許第5,492,688号明細書に開示されている。本明細書に参考として含まれる米国特許第5,182,097号明細書は、オレイン酸が表面活性剤として使用される場合に、HFC-134aが唯一の噴射剤として使用し得ることを開示している。本明細書に参考として含まれる米国特許第5,182,097号明細書は、フッ素化表面活性剤の使用が唯一の噴射剤としてのHFC -134aを可能にすることを開示している。PCT出願番号WO 91/11173はフッ素化表面活性剤と通常の表面活性剤又はその他のアジュバント、例えば、ポロキシマー又はポリエチレングリコールの混合物がヒドロフルオロカーボン噴射剤の使用を可能にすることを開示している。ハロゲン化アルカン噴射剤とエアゾール製剤を調製するのに使用されていた通常ではない賦形剤は保護コロイド(PCT出願番号WO 95/15151を参照のこと)、及びトコフェロール（PCT出願番号WO 95/24892を参照のこと）を含む。懸濁エアゾール製剤は表面活性剤、賦形剤及び矯味矯臭薬又は味覚マスキング剤を所望の粒子サイズに粉砕又は減少されたペプチド化合物と合わせ、その混合物を好適なエアゾール容器又はバイアルに入れることにより調製される。容器をシールした後、エアゾール噴射剤が導入され、系が攪拌されて成分を十分にブレンドする。或る場合には、ペプチド化合物を密閉系、例えば、液相エアゾール噴射剤と混合される間にペプチド化合物を粉砕させる温度及び圧力のもとに湿式粉砕することが必要であるかもしれない。ペプチド化合物、噴射剤及び賦形剤の特別な組み合わせについて、成分の添加の理想的な順序及びそれらが合わされる条件は容易に決められるものと予想される。計量投薬吸入器による送出の他に、その他の空気送出系は乾燥粉末及びネブライゼーションに適した液体溶液または懸濁液を含む。水性及び非水性ベースの溶液又は分散液が又気管点滴注入により投与し得る。乾燥粉末製剤は典型的には肺の肺胞領域内の付着に好ましい範囲内の粒子サイズを有する乾燥した、通常凍結乾燥形態のペプチド化合物を含むであろう。粒子サイズは約0.5μｍから５μｍまでであることが好ましい。好ましいサイズ範囲の粒子はジェット粉砕、噴霧乾燥、溶媒沈殿等を含む当業界で公知の種々の技術により製造し得る。乾燥粉末は患者の呼吸息を使用する通常の乾燥粉末吸入装置 (DPI)又は外部電源を使用して粉末をエアゾールクラウドに分散する空気補助装置で患者に投与される。ペプチド化合物は医薬上許される乾燥増量粉末と合わされてもよい。好ましい乾燥増量粉末として、蔗糖、ラクトース、トレハロース、ヒト血清アルブミン(HAS)、及びグリシンが挙げられる。その他の好適な乾燥増量粉末として、セルビオース、デキストラン、マルトトリオース、ペクチン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、マンニトール等が挙げられる。ネブライザー用の液体ペプチド化合物製剤は酢酸塩、アスコルビン酸塩、及びクエン酸塩を含むわずかに酸性（pH4-6）の緩衝剤を使用してもよい。これらの緩衝剤は酸化防止剤として作用することができ、又はその他の医薬上許される酸化防止剤が遊離メチオニンを酸化から保護するために添加し得る。キレート剤、プロテアーゼインヒビター、等張性改良剤、不活性ガス等を含むその他の薬剤が化学安定性を増進又は維持するために添加されてもよい。ペプチド化合物の水溶液又は懸濁液は気管内点滴注入により投与されてもよい。水性ビヒクルが純粋な水、実質的に純粋な水又はその他の賦形剤、例えば、塩、イオンもしくは一般に水性ベースの系に使用される上記のその他の賦形剤と組み合わされた水から選ばれる。液体製剤は溶液ベースの分散液又は溶媒もしくは補助溶媒、例えば、アルコールもしくは水を含むグリコール中の溶液の形態である。非水性溶液は若干の水を有してもよいが、過半％の水を含まず、かつ有効かつ安全な送出ビヒクルとして当業者に知られているアルコール又はグリコールをベースとする系を含む。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは特別な患者、組成物、及び投与の様式について所望の治療応答を得るのに有効である一種以上の活性ペプチド化合物の量を得るように変化されてもよい。選ばれる投薬レベルは特別なペプチド化合物の活性、投与の経路、治療される症状の重度、並びに治療される患者の状態及び先の医療履歴に依存するであろう。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要とされるレベルよりも低いレベルでペプチド化合物の投薬を開始し、所望の効果が得られるまで投薬量を次第に増加することは当業者の技能内にある。一般に、皮下投与について、約0.5μg〜約1500μgの投薬レベルが好ましく、約0.5μg〜約1000μgの投薬レベルが更に好ましく、約１μg〜約200μg の投薬レベルが最も好ましい。肺内送出について、約0.5μg〜約10,000μg の投薬レベルが好ましく、約１μg〜約5000μgの投薬レベルが最も好ましい。特に好ましい局面において、本発明のペプチド化合物約１μg〜約5000μg が好ましくは皮下又は肺内に哺乳類患者に毎日１回投与される。 in vitro及びin vivoの試験操作本発明の範囲内の化合物は当業界で受け入れられており、ヒト及びその他の哺乳類の薬理学的活性と相関関係があることが認められている文献に記載された試験で顕著な薬理学的活性を示す。下記の薬理学的in vitro及びin v ivo試験が本発明の化合物を特性決定するのに典型的である。 1. ROS 17/2.8細胞中のアデニレートシクラーゼの刺激 ROS 17/2.8細胞におけるcAMPアッセイを使用して、PTHレセプターの占有によりアデニレートシクラーゼ(AC)を刺激する本発明の化合物の能力を以下のようにして測定する。ROS 17/2.8細胞を24ウェルプレートに1x10⁵細胞／ウェルで塗布する。3-5日後に、培地を吸引し、ハムF12培地、2mM IBMX、1m g/mL BSA、35mM HEPES及び20μg/mLアスコルビン酸を含んだcAMPアッセイ緩衝液0.5mLと交換する。細胞を37℃で30分間インキュベートすることにより細胞をアッセイ緩衝液中で平衡にする。次いでcAMP緩衝液を吸引する。PTH 類縁体をアッセイ緩衝液中で幾つかの濃度に希釈し、ウェルに添加する。次いで細胞を37℃で20分間インキュベートする。インキュベーション後に、細胞を１％トリトンの添加により可溶化する。cAMPシンチレーション・プロキシミティ・アッセイスクリーニング系(Amersham,Arlington Heights,IL)を使用して全cAMPを測定し、ワラック・ミクロタイタ・プレートシンチレーションカウンターを使用してサンプルをカウントする。データは二重サンプルの平均cAMP値+/-SDを表す。EC₅₀値を最高の半分の刺激を誘発するのに必要とされる濃度と定義し、4-パラメーター・フィット式を使用して計算する。 2. ROS 17/2.8細胞中のPTHレセプターへの結合 PTHレセプターへの結合についてPTHとの本発明の化合物の競合を、以下に記載されるPTHレセプター結合アッセイを使用して測定する。 ROS 17/2.8細胞をcAMPアッセイについて記載されたようにして塗布し、調製する。3-5日後に、培地を吸引し、細胞を１mLの結合緩衝液〔50mM Tris-H Cl(pH7.7)、100mM NaCl、2mM CaCl₂、5mM KCl、0.5％HIFCS、５％HIウマ血清〕で２回洗浄する。細胞を未標識PTH類縁体の存在下及び不在下の両方で1 00pM¹²⁵I-〔Nle^8,18,Tyr³⁴〕hPTH(1-34)NH₂(Amersham,Arlington Heights,I L)とともにインキュベートする。22℃で２時間のインキュベーション後に、緩衝液を吸引し、細胞を冷却アッセイ緩衝液で３回洗浄することにより結合を終了させる。細胞結合放射能を0.1N NaOHの添加により回収し、パッカード・ガンマーカウンターを使用してカウントする。全特異的結合を未標識ペプチド化合物を含まなかったウェルから測定する。データは二重サンプルの全結合の平均％+/-SDを表す。4-パラメーター・フィット式を使用して競合結合に関するIC₅₀値を計算する。 3. マウス及びラットの頭蓋冠細胞培養物中のアデニレートシクラーゼの刺激本発明の化合物に対するマウス及びラットの頭蓋冠細胞培養物のcAMP応答を以下のようにして測定する。造骨細胞を胎児ラット頭蓋冠(妊娠の19-20日目)、又は新生児マウス頭蓋冠（生後1-2日目）から単離する。前頭骨及び頭頂骨を単離し、骨膜及びゆるんだ結合組織を除き、はさみで細断する。次いで細断した頭蓋冠をトリプシン(0.5％)及びEDTA(0.53mM)を含む型Ｉコラゲナーゼ(0.1％)中で20分間にわたって連続消化する。消化4-7からの放出された細胞を溜め、洗浄してコラゲナーゼを除く。細胞を24ウェルプレート中で10％FBSを含むMEMに１x10⁵ /mLの濃度で塗布する。細胞を37℃で30分間インキュベートすることにより。細胞を37℃で細胞をアッセイ緩衝液中で平衡にする。次いでcAMP緩衝液をの濃度のPTHペプチド化合物をアッセイ緩衝液中で希釈し、次いで添加する。20分間インキュベートする。インキュベーション後に、細胞を１％トリトンの添加により可溶化する。cAMPシンチレーション・プロキシミティ・アッセイスクリーニング系(Amersham,Arlington Heights,IL)を使用して全cAMP ワラック・ミクロタイタ・プレートシンチレーションカウンターを使用してサををカウントする。データは二重サンプルの平均cAMP値+/-SDを表す。EC₅ ₀を最高の半分の刺激を誘発するのに必要とされる濃度と定義し、4-パラメーター・フィット式を使用して計算する。 4. ラット中のcAMP生成の刺激雌ハーランSDラット（ルイス系統、200g）を、ケタミン(70mg/kg)/キシラジン(6mg/kg)混合物を使用して麻酔する。次いで試験すべきペプチド化合物を食塩加リン酸ビヒクル(1mL/kg)中で所望の経路（例えば、静脈内、皮下又は気管内）により投与する。１時間後に、尿を尿道カテーテル又は手動で軽度の圧力を膀胱の領域に適用することにより回収する。又、血液サンプルを心臓穿刺によりたようにして尿サンプルをラジオイムノアッセイ(Incstar,Stillwater,MN) を使用してcAMPレベルについて評価する。又、血清及び尿クレアチニンを測定し、クレアチニンレベルを使用してcAMPレベルをグロムラー(glomular)濾過の関数として表す。 5. ラット中の骨効果の測定退役ブリーダー雌ラット（SD、生後8-10ヶ月）を両側卵巣摘出にかける。卵巣摘出の２ヶ月後に、代表的なペプチド化合物による治療を開始する。ペプチド化合物を２％熱不活化ラット血清を含む等張食塩加リン酸液中で調製する。動物は４週間にわたって毎日の皮下注射（5日／週）を受けた。最後の治療後の日に、全血骨ミネラル密度を二重エネルギーＸ線吸収法(DEXA)により測定して同化の程度を測定する。 6. PTHアンタゴニスト活性のin vitro測定本発明の化台物のアンタゴニスト活性を、本明細書に参考として含まれる米国特許第5,446,130号に記載された培養マウス造骨細胞MC3T3-E1を使用してcAMPのアウトプットを測定することにより測定する。 7. PTHアンタゴニスト活性のinvivo測定 PTHアンタゴニストとしての本発明のペプチド化合物のin vivo有効性を、本明細書に参考として含まれる米国特許第4,423,037号に記載されたPTH活性の有効な測定として当業界で公知の通常の操作を使用して尿リン酸塩及びcA MPを測定することにより測定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｋ 7/64 Ｃ０７Ｋ 7/50 14/635 7/64 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 14/635 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者モーリズイザベルフランスエフ―93270 セヴランプラースジャックプレヴェール６

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式の環状ペプチド化合物又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。〔式中、Ｙはからなる群から選ばれ、 R_1aはＨ、アルキル、アラルキル又は-COR₂であり、 R_1bはR_1a又は式の基であり、 R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、 R₃は式A₃₅-OR₄又はA₃₅-NR₄R₅の基であり、 R₄及びR₅は独立にＨ又は低級アルキルであり、 R₆及びR₉は独立にＨ又はアルキルであり、 R₇はアルキルであり、 R₈はＨ、アルキル又はCOR₂であり、 R₁₀はＨ又はハロゲンであり、 R₁₁はアルキル又はアラルキルであり、ｍは１、２又は３であり、ｎは３又は４であり、 A₀は不在又は１から６までのアミノ酸残基のペプチドであり、 A₁はSer、Ala、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂はAla、ValもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃はAla、Ser、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₄はGlu、AlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₅はIle、His、AlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₆はAla、Gln、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₇はAla、Leu、Gly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₈はLeu、Nle、GlyもしくはD-Pro、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₉はHis、Ala、D-ProもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₀はAla、Asn、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro 、-NHCH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₁はAla、Gly、LeuもしくはLys、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₂はAlaもしくはGly、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₃はAla、Asn、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH (CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₄はAla、Asn、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、His、Lys、Orn、Ser、Thr、 D-Pro、-NHCH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₅はAla、Gly、Ile、D-ProもしくはLeu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₆はAsn、Ala、Gly、D-ProもしくはGln、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₇はAla、Asm、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro 、-NHCH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₈はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Leu、Lys、Orn、Nle、Ser、Thr、-NHCH (CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₁₉はArgもしくはGlu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₀はArg又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₁はArg、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Lys、Orn、Ser、Thr、Val、-NHCH(CH₂)_m NH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₂はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Lys、Orn、Phe、Ser、Thr、-NHCH(CH₂)_m NH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₃はLeu、PheもしくはTrp、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₄はLeu又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₅はArg、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Lys、Orn、D-Pro、Ser、Thr、-NH CH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₆はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、His、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH₂)_mNH₂) CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₂₇はLeuもしくはLys、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₈はIleもしくはLeu、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₉はAla、Asp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gln、Lys、Orn、Ser、Thr、 -NHCH(CH₂)_mNH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₃₀はAsp、Cys、ホモ-Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH₂)_m NH₂)CO-又は-NHCH[(CH₂)_nCO₂H]CO-であり、 A₃₁はIle、LeuもしくはVal、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₂はHis、又はその均等なアミノ酸であり、 A₃₃はAsnもしくはThr、又はこれらの均等なアミノ酸であり、かつ A₃₄はAlaもしくはPhe、又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₅は不在又は１から４までのアミノ酸のペプチドであり、かつアミノ酸残基の下記の対、A₁₀とA₁₄、A₁₃とA₁₇、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、A₁ ₈とA₂₂、A₂₁とA₂₅、A₂₅とA₂₉及びA₂₆とA₃₀の少なくとも一つの側鎖がアミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合により結合さてブリッジを形成し、かつA₁₀、A₁₃、A₁₄、A₁₇、A₁₈、A₂₁、A₂₂、A₂₅、A₂₆ 、A₂₉、及びA₃₀の夫々の側鎖がせいぜい単一ブリッジの形成に寄与し、但し、A₁₃とA₁₇又はA₂₆とA₃₀の側鎖がアミド結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合により結合されてブリッジを形成する場合には、アミノ酸残基の下記の対、A₁₀とA₁₄、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、A₁₈とA₂₂、A₂₁とA₂₅及びA₂₅とA ₂₉の少なくとも一つの側鎖がまたアミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合又はランチオニン結合により結合されていることを条件とする〕 2. アミノ酸残基の一つの対の側鎖から形成されたブリッジがアミノ酸残基の別の対の側鎖間で形成されたブリッジと重ならない請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 3. A₁₀がAla、Asn、Asp、Gly又はLysであり、 A₁₃がAla、Gly又はLysであり、 A₁₄がAla、Asp、Gly、His、Lys又はSerであり、 A₁₇がAla、Asp、Gly、Lys又はSerであり、 A₁₈がAsp、Leu、Lys、Orn又はNleであり、 A₂₁がArg、Asp、Lys又はValであり、 A₂₂がAsp、Glu、Lys、Orn又はPheであり、 A₂₅がArg、Asp、Glu、His又はLysであり、 A₂₆がHis又はLysであり、 A₂₉がAla、Asp、Glu又はGlnであり、 A₃₀がAsp、Glu又はLysであり、かつアミノ酸残基の下記の対、A₁₀とA₁₄、A₁₃とA₁₇、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、A₁ ₈とA₂₂、A₂₁とA₂₅、A₂₅とA₂₉及びA₂₆とA₃₀の少なくとも一つの側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、かつA₁₀、A₁₃、A₁₄、A₁₇、A₁₈、A ₂₁、A₂₂、A₂₅、A₂₆、A₂₉、及びA₃₀の夫々の側鎖が単一ブリッジの形成にせいぜい寄与し、但し、 (a) A₁₃とA₁₇の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する場合、A₁₈とA₂₂、A₂₁とA₂₅、及びA₂₅とA₂₉の少なくとも一つの側鎖が又アミド結合により結合され、 (b) A₂₆とA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する場合、A₁₀とA₁₄、A₁₄とA₁₈、A₁₇とA₂₁、A₁₈とA₂₂及びA₂₁とA₂₅の少なくとも一つの側鎖が又アミド結合により結合され、かつ (c) A₁₃とA₁₇及びA₂₆とA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する場合、A₁₈とA₂₂又はA₂₁とA₂₅の側鎖が又アミド結合により結合されることを条件とする請求の範囲第２項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 4. R_1aがＨであり、かつＹがNH₂である請求の範囲第３項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 5. Ｘがである請求の範囲第４項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 6. A₁がAla、Gly又はD-Proであり、A₈がNleであり、かつA₂₇がLeuである請求の範囲第５項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 7. (i) A₁₀及びA₁₄の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (ii) A₁₄及びA₁₈の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (iii) A₁₇及びA₂₁の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (iv) A₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、 (v) A₂₁及びA₂₅の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、又は (vi) A₂₅及びA₂₉の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第６項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 8. A₁₀がAsp又はLysであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がAsp又はLysであり、A₁ ₇がAsp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がGlu 又はPheであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がLys又はHisであり、A₂₉がAl a又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₀及びA₁₄の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第７項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 9. A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がAsp又はLysであり、A₁ ₇がAsp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がGlu 又はPheであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAl a又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₄及びA₁₈の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第７項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 10． A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁ ₇がAsp又はLysであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がAsp又はLysであり、A₂₂がGlu 又はPheであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAl a又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₇及びA₂₁の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第７項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 11． A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇ がAsp又はSerであり、A₁₈がAsp、Lys又はOrnであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がAsp、Glu、Lys又はOrnであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又は Lysであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第７項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 12． A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇ がAsp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がAsp又はLysであり、A₂₂がGlu又はPheであり、A₂₅がAsp又はLysであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₂₁及びA₂₅の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第７項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 13． A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇ がAsp又はSerであり、A₁₈がNleであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がGlu又はPheであり、A₂₅がAsp又はLysであり、A₂₆がHis又はLysであり、A₂₉がAsp又はLysであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA₂₅及びA₂₉の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第７項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 14.(i)A₁₃及びA₁₇の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成し、かつ (ii)A₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₂₆及びA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第６項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 15． A₁₀がAsp又はAspであり、A₁₃がLys又はAspであり、A₁₄がHis又は Serであり、A₁₇がLys又はAspであり、A₁₈がLys又はAspであり、A₂₁がVal又はA rgであり、A₂₂がGlu、Lys又はAspであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis 又はLysであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluであり、かつA ₁₃及びA₁₇の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第14項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 16． A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇ がSer又はAspであり、A₁₈がLys又はAspであり、A₂₁がVal又はArgであり、A₂₂ がGlu、Lys又はAspであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がLys又はAspであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がLys又はAspであり、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₂₆及びA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第14項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 17． A₁₃及びA₁₇の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合され、かつA₂₆及びA₃₀の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第６項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 18． A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLys又はAspであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇がLys又はAspであり、A₁₈がLys又はAspであり、A₂₁がVal又はArgであり、A₂₂がGlu、Lys又はAspであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がLys又はAsp であり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がLys又はAspである請求の範囲第17 項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグから選ばれる請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 20．又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグから選ばれる請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 21．又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグから選ばれる請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 22．又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 23．Ｘが (g) R_1b-である請求の範囲第４項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 24． A₈がNleであり、かつA₂₇がLeuである請求の範囲第23項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 25． A₁₈及びA₂₂の側鎖がアミド結合により結合されてブリッジを形成する請求の範囲第24項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 26． A₁₀がAsn又はAspであり、A₁₃がLysであり、A₁₄がHis又はSerであり、A₁₇ がAsp又はSerであり、A₁₈がAsp、Lys又はOrnであり、A₂₁がArg又はValであり、A₂₂がAsp、Glu、Lys又はOrnであり、A₂₅がArg又はHisであり、A₂₆がHis又は Lysであり、A₂₉がAla又はGlnであり、かつA₃₀がAsp又はGluである請求の範囲 25項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 27．又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグから選ばれる請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 28．請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグ及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。 29．患者に治療有効量の請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするカルシウム調節と関連する疾患の治療を要する患者のこのような疾患の治療方法。 30．患者に治療有効量の請求の範囲第５項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするカルシウム調節と関連する疾患の治療を要する患者のこのような疾患の治療方法。 31．生体中のカルシウム調節と関連する前記疾患が低カルシウム血症、オステオペニア、骨多孔症、副甲状腺機能増進症、上皮小体機能減退、グルココルチコイド誘発オステオペニア及び免疫抑制剤誘発オステオペニア、並びに骨破損及び骨再破損から選ばれる請求の範囲第30項に記載の方法。 32．オステオペニア又は骨多孔症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第５項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするこのような治療を要する宿主哺乳類のオステオペニア又は骨多孔症の治療方法。 33．治療有効量の請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグの拍動皮下又は肺内投与を含む請求の範囲第30項に記載の方法。 34．治療有効量の請求の範囲第４項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグの拍動皮下又は肺内投与を含む請求の範囲第32項に記載の方法。 35．患者に治療有効量の請求の範囲第23項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするカルシウム調節と関連する疾患の治療を要する患者のこのような疾患の治療方法。 36．生体中のカルシウム調節と関連する前記疾患が副甲状腺機能増進症及び副甲状腺機能増進症関連高カルシウム血症発症、悪性の高カルシウム血症、腎不全及び高血圧から選ばれる請求の範囲第35項に記載の方法。 37．治療有効量の請求の範囲第23項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグの拍動皮下又は肺内投与を含む請求の範囲第35項に記載の方法。 38．治療有効量の請求の範囲第23項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグの拍動皮下又は肺内投与を含む請求の範囲第36項に記載の方法。 39．式のペプチド化合物又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。〔式中、Ｘはからなる群から選ばれ、Ｙはからなる群から選ばれ、 R_1aはＨ、アルキル、アラルキル又は-COR₂であり、 R_1bはR_1a又は式の基であり、 R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、 R₃は式A₃₅-OR₄又はA₃₅-NR₄R₅の基であり、 R₄及びR₅は独立にＨ又は低級アルキルであり、 R₆及びR₉は独立にＨ又はアルキルであり、 R₇はアルキルであり、 R₈はＨ、アルキル又はCOR₂であり、 R₁₀はＨ又はハロゲンであり、 R₁₁はアルキル又はアラルキルであり、 A₀は不在又は１から６までのアミノ酸残基のペプチドであり、 A₁はSer、Ala、GlyもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂はAla、Val、Gly又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃はAla、Ser、GlyもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁はGlu、AlaもしくはGly又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₅はIle、His、AlaもしくはGly又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₆はAla、Gln、GlyもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₇はAla、Leu、Gly又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₈はLeu、Nle、GlyもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₉はHis、Ala、GlyもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₀はAla、Asn、Gly、Lys、AspもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₁はAla、Gly、LeuもしくはLys又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₂はAlaもしくはGly又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₃はAla、GlyもしくはLys又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₄はAla、Gly、His、Ser、Asp、LysもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₅はAla、Gly、Ile、D-ProもしくはLeu又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₆はAsn、Ala、Gly、D-ProもしくはGln又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₇はAla、Asp、Gly、LysもしくはD-Pro又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₁₈はLys又はその均等なアミノ酸であり、 A₁₉はArgもしくはGlu又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₀はArg又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₁はArg、Lys、AspもしくはVal又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₂はAsp、Lys、OrnもしくはGlu又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₃はLeu、PheもしくはTrp又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₄はLeu又はその均等なアミノ酸であり、 A₂₅はArg、His、Asp、LysもしくはGlu又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₆はLysもしくはHis又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₇はLeuもしくはLys又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₈はIleもしくはLeu又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₉はAla、Asp、GluもしくはGln又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₀はAsp、LysもしくはGlu又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₁はIle、LeuもしくはVal又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₃₂はHis又はその均等なアミノ酸であり、 A₃₃はAsnもしくはThr又はこれらの均等なアミノ酸であり、かつ A₃₄はAlaもしくはPhe又はこれらの均等なアミノ酸であり、かつ A₃₅は不在又は１から４までのアミノ酸のペプチドである〕 40． R_1aがＨであり、かつＹがNH₂である請求の範囲第39項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 41．Ｘがである請求の範囲第40項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラツグ。 42． A₁がSer、Ala、Gly又はD-Proであり、 A₂がAla、Val又はGlyであり、 A₃がAla、Ser、Gly又はD-Proであり、 A₄がGlu、Ala又はGlyであり、 A₅がIle、His、Ala又はGlyであり、 A₆がAla、Gln、Gly又はD-Proであり、 A₇がAla、Leu、Glyであり、 A₈がLeu、Nle、Gly又はD-Proであり、 A₉がHis、Ala、Gly又はD-Proであり、 A₁₀がAla、Asn、Gly、Asp又はD-Proであり、 A₁₁がAla、Gly、Leu又はLysであり、 A₁₂がAla又はGlyであり、 A₁₃がAla、Gly又はLysであり、 A₁₄がAla、Gly、His、Ser又はD-Proであり、 A₁₅がAla、Gly、Ile又はD-Proであり、 A₁₆がAsn、Ala、Gly、D-Pro又はGlnであり、 A₁₇がAla、Asp、Gly、Ser又はD-Proであり、 A₁₈がLysであり、 A₁₉がArg又はGluであり、 A₂₀がArgであり、 A₂₁がArg又はValであり、 A₂₂がAsp、Lys、Orn又はGluであり、 A₂₃がLeu、Phe又はTrpであり、 A₂₄がLeuであり、 A₂₅がArg又はHisであり、 A₂₆がLys又はHisであり、 A₂₇がLeu又はLysであり、 A₂₈がIleもしくはLeu又はこれらの均等なアミノ酸であり、 A₂₉がAla又はGlnであり、 A₃₀がAsp又はGluであり、 A₃₁がIle、Leu又はValであり、 A₃₂がHisであり、 A₃₃がAsn又はThrであり、かつ A₃₄がAla又はPheである請求の範囲第41項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 43． A₁がAla、Gly又はD-Proであり、A₈がNleであり、A₂₂がAspであり、かつ、 A₂₇がLeuである請求の範囲第42項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 44．ＸがR_1a-A₁-A₂-A₃-A₄-A₅-A₆-A₇-A₈-A₉-である請求の範囲第43項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ。 45． [A¹,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:4)又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 46．請求の範囲第39項に記載のペプチド化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグ、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。 47．患者に治療有効量の請求の範囲第39項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするカルシウム調節と関連する疾患の治療を要する患者のこのような疾患の治療方法。 48．生体中のカルシウム調節と関連する前記疾患が低カルシウム血症、オステオペニア、骨多孔症、副甲状腺機能増進症、上皮小体機能減退、グルココルチコイド誘発オステオペニア及び免疫抑制剤誘発オステオペニア、並びに骨破損及び骨再破損から選ばれる請求の範囲第47項に記載の方法。 49．オステオペニア又は骨多孔症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第39項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするこのような治療を要する宿主哺乳類のオステオペニア又は骨多孔症の治療方法。 50．治療有効量の請求の範囲第40項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグの拍動皮下又は肺内投与を含む請求の範囲第47項に記載の方法。 51．治療有効量の請求の範囲第40項に記載のペプチド化合物、又はこれらの医薬上許される塩もしくはプロドラッグの拍動皮下又は肺内投与を含む請求の範囲第49項に記載の方法。 52．シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号：3)又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 53．シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-34)NH₂（配列番号：46）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 54．シクロ(K¹⁸-D²²)[A^1,10Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:12）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 55．シクロ(K¹⁸-D²²)[A^1,12,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:14 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 56．シクロ(K¹⁸-D²²)[A^1,13,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:15 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 57．シクロ(K¹⁸-D²²)[A^1,14,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:16 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 58．シクロ(K¹⁸-D²²)[A^1,16,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:18 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 59．シクロ(K¹⁸-D²²)[A^1,17,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:19 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 60．シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,G³,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:22 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 61．シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,G¹³,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:31 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 62．シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,G¹⁶,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:34 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 63．シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,G¹⁷,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:35 ）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 64．シクロ(K¹⁸-D²²)[D-P¹,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:36）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 65．シクロ(D¹⁸-K²²)[A¹,Nle⁸,D¹⁸,K²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:47）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 66．シクロ(K¹⁸-E²²)[A¹,Nle⁸,K¹⁸,E²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:50）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 67．シクロ(O¹⁸-E²²)[A¹,Nle⁸,O¹⁸,E²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:51）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 68．シクロ(K¹⁸-D²²)[A¹,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-30)NH₂（配列番号:52）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 69．シクロ(K¹⁴-D¹⁸)[A¹,Nle⁸,K¹⁴,D¹⁸,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:67）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 70．シクロ(K¹⁸-D²²)[K¹⁸,D²²]hPTHrP(1-34)NH₂（配列番号:71）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 71．ビシクロ(K¹³-D¹⁷,K¹⁸-D²²)[A¹,Nle⁸,D^17,22,K¹⁸,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:73）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 72．ビシクロ(K¹⁸-D²²,K²⁶-D³⁰)[A¹,Nle⁸,K¹⁸,D²²,L²⁷]hPTH(1-31)NH₂（配列番号:74）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。 73．トリシクロ(K¹³-D¹⁷,K¹⁸-D²²,K²⁶-D³⁰)[A¹,Nle⁸,K¹⁸,D^17,22,L²⁷]hPTH(1- 31)NH₂（配列番号:80）又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載のペプチド化合物。