CN101077350A - 治疗性腺机能减退的药物组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
揭示了一种可有效治疗性腺机能减退的药物组合物。这一组合物包括雄激素或促蛋白合成的类固醇、C1－C4醇、渗透增强剂如肉豆蔻酸异丙酯和水。还揭示了用这种组合物治疗性腺机能减退的方法。
Description
本申请是申请日为2001年8月29日、申请号为CN01817165.6、发明名称为“治疗性腺机能减退的药物组合物和方法”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及在凝胶制剂中含有睾酮的药物组合物及其使用方法。
发明背景
A.男性的睾酮代谢
睾酮是男性的主要循环雄激素。每天产生的6-7mg睾酮中超过95％都是由睾丸中约5亿个莱迪希细胞分泌的。垂体产生的两种激素，促黄体激素(“LH”)和促滤泡素(“FSH”)，是发育和维持睾丸机能所必需的。
调节莱迪希细胞数量和功能的最重要的激素是LH。在性腺正常的男性中，增加的睾酮浓度通过负反馈途径抑制下丘脑释放促性腺素释放激素(“GRH”)，通常可以抑制垂体分泌LH。FSH促进精子发生且对于精子的正常成熟是必需的。垂体对FSH的分泌通常受到负反馈途径(通过增加睾酮浓度)的抑制。
睾酮主要负责发育并维持男性的第二性征。体内，循环的睾酮通过两种不同的途径代谢成各种17-酮类固醇。睾酮可以被5α-还原酶代谢为二氢睾酮(“DHT”)。体内有两种形式的5α-还原酶：一种主要在肝脏和非生殖上皮中被发现，另一种在男性的泌尿生殖道和两性的生殖上皮中被发现。睾酮还可以被在肝脏、脂肪和睾丸中发现的芳香酶代谢成雌二醇(“E2”)。
睾酮在血液循环中的98％与蛋白质结合。男性中，大约40％的结合是与高亲合性性激素结合球蛋白(“SHBG”)结合。剩下的60％与白蛋白微弱结合。因此，由临床试验室获得了大量对睾酮的测量结果。这里使用的术语“游离”睾酮是指血液中未与蛋白质结合的睾酮部分。这里使用的术语“总睾酮”或“睾酮”是指游离的睾酮和与蛋白质结合的睾酮。这里使用的术语“生物可利用的睾酮”是指非SHBG结合的睾酮，包括与白蛋白微弱结合的睾酮。
睾酮向DHT的转变在很多方面都是重要的。例如，与睾酮相比，DHT以更大的亲和力与SHBG结合。此外，在很多组织中，睾酮的活性依赖于还原为DHT，后者能和胞质受体蛋白结合。类固醇受体复合体然后被转运到细胞核，它在这里引发转录和与雄激素作用有关的细胞变化。DHT也被认为可降低前列腺体积并抑制前列腺中肿瘤的发生。因此，鉴于DHT和睾酮在正常人体机能中的重要性，研究者经常以总雄激素(“DHT+T”)或DHT与睾酮的比率(“DHT/T比率”)测定并报告患者的雄激素浓度。
下表来自UCLA-Harbor Medical Center，它总结了正常成年男性的激素浓度范围：
表1：正常男性的激素水平
| 激素 | 正常范围 |
| 睾酮游离睾酮DHTDHT/T比率DHT+TSHBGFSHLHE2 | 298-1043ng/dL3.5-17.9ng/dL31-193ng/dL0.052-0.33372-1349ng/dL10.8-46.6nmol/L1.0-6.9mIU/mL1.0-8.1mIU/mL17.1-46.1pg/mL |
文献中报道的睾酮半衰期有相当大的变异，从10到100分钟不等。然而，研究者承认，正常年轻男性中循环睾酮有昼间变异。最大水平大约出现在早上6:00-8:00，随后整天的水平都下降。特征曲线的最大睾酮水平为720ng/dL，最小水平为430ng/dL。然而，这种昼夜周期的生理意义性还不清楚。
B.性腺机能减退的男性和目前对性腺机能减退的治疗
男性性腺机能减退是由各种睾酮浓度低于正常水平的病理生理学状况引起的。性腺机能减退状况有时和许多生理变化有关，比如对性的兴趣减退、阳萎、机体肌肉质量减轻、骨密度降低、情绪和精力水平低落。
研究者通常将性腺机能减退归为三种类型。原发性性腺机能减退包括由于先天或获得性无睾症、XYY综合征、XX男性、假特纳氏综合征、性腺发育不良、莱迪希细胞瘤、睾丸异常下降(maldescended testes)、精索静脉曲张、单纯塞尔托利细胞综合征、隐睾、双侧扭转、睾丸消失综合征、睾丸切除、克莱恩费尔特综合征、化学疗法、酒精或重金属造成的中毒损伤、以及全身性疾病(肾衰竭、肝硬化、糖尿病、营养不良性肌强直造成的睾丸障碍。原发性性腺机能减退的患者有完整的反馈机制，即低血清睾酮浓度是与高FSH和LH浓度相关的。然而，由于睾丸或其它缺陷，高LH浓度不能有效刺激睾酮产生。
继发性性腺机能减退涉及自发性促性腺激素或LH释放激素缺乏。这种类型的性腺机能减退包括卡尔曼综合征、普-拉-威综合征、劳-穆-比综合征、垂体机能不全/腺瘤、帕斯考利尼综合征、血色素沉着病、血催乳素过多或是由于肿瘤、外伤、辐射或肥胖造成的垂体-下丘脑损伤。由于继发性性腺机能减退患者未显示完整的反馈途径，则较低的睾酮浓度与升高的LH或FSH水平无关，因此，这些男性有低的睾酮血清水平，但促性腺激素在正常至较低范围内。
第三种性腺机能减退可能与年龄有关。大约20-30岁后，男性的平均血清睾酮会缓慢但持续降低。研究者估算出每年约下降1-2％。在男性中进行横切面研究发现，80岁时的平均睾酮值约为30岁时的75％。由于SHBG的血清浓度随着男性年龄增加，生物可利用的睾酮和游离睾酮的降低较之总睾酮的降低更甚。研究者估计，大约50％的50-70岁健康男性的生物可利用睾酮的水平低于正常范围的下限。此外，随着男性年龄增加，睾酮浓度的昼夜节律通常会退化、衰减或完全消失。与衰老有关的主要的问题出在下丘脑-垂体单元内。例如，研究者发现，随着年龄的增加，尽管睾酮水平较低，但LH的水平不会增加。不论其原因，老年男性中未经治疗的睾酮缺乏会导致许多生理变化，包括性机能障碍、性欲减退、肌肉量减少、骨密度降低、情绪低落、以及认识机能减退。主要的结果是老年性腺机能减退，或是通常所指的“男性绝经期”。
现在，性腺机能减退是最常见的男性的激素不足，每1000名男性中就有5人受到其影响。目前，据预测，在所有年龄的大约四百万至五百万性腺机能减退的美国男性中只有5％正在接受睾酮替代治疗。因此，很长时间以来，研究者都在研究对男性输递睾酮的方法。这些方法包括肌肉内注射(43％)、口服替代品(24％)、丸状植入剂(23％)和透皮贴剂(10％)。表2显示了关于这些方法的总结。
表2：各种睾酮制剂的给药方式和剂量
| 制剂 | 给药途径 | 完全替代的剂量 |
| 用于临床的睾酮庚酸酯睾酮环戊丙酸酯睾酮十一烷酸酯透皮睾酮贴透皮睾酮贴剂睾酮植入剂 | 肌肉内注射肌肉内注射口服阴囊皮肤非阴囊皮肤植入腹部皮肤下 | 每2-3周200-25.0g每2周200mg每天2-4粒40mg的胶囊每天1片每天1或2次每6个月植入3-6个200mg的植入剂 |
| 正在开发的睾酮环糊精睾酮十一烷酸酯testosterone buciclate睾酮微球制剂 | 舌下肌肉内注射肌肉内注射肌肉内注射 | 每天两次，2.5-5.0mg每8-10周1000mg每12-16周1000mg每11周315mg |
| 过时的17α-甲基睾酮氟甲睾酮 | 口服舌下口服 | 每天25-5.0g每天10-25mg每天10-20mg |
如下面要讨论的，目前使用的所有的睾酮替代法都有一种或多种缺点，比如不受欢迎的药代动力学特点或皮肤剌激。因此，尽管对有效的睾酮替代法的需求已经有几十年，但是还没有研制出能克服这些问题的其它的替代疗法。本发明描述了可克服这些与目前的睾酮替代法有关的问题的1％的睾酮的水醇凝胶。
1.皮下丸状植入剂
自从40年代以来，皮下植入剂就已经被用作一种睾酮替代的方法。这种植入剂是通过将睾酮结晶融化成圆柱形制备的。如今，已经制出了含有100mg(长6mm、表面积为117mm2)或200mg(长12mm、表面积为202mm2)睾酮的丸状植入剂。根据各个体的要求，患者接受的剂量从100-1,200mg。使用套针和套管或者通过直视手术将植入剂通过皮下插入相对移动较少的部位。通常，植入剂被放在下腹壁或臀部。插入是在局部麻醉下进行的，用粘合敷料或细缝线使伤口闭合。
植入剂有一些严重的缺点。首先，植入需要手术过程，而许多性腺机能减退的男性不愿接受手术。其次，植入疗法有挤出(8.5％)、出血(2.3％)或感染(0.6％)的风险。结痂也是一种风险。可能最重要的是，睾酮丸状植入剂治疗的药代动力学特点无法为男性提供合适而一致的睾酮水平。一般，皮下睾酮植入剂会产生超过生理学上限的血清睾酮水平，且它缓慢降低，结果在下一次皮下注射前就达到了低于正常的睾酮水平。例如，在最近的一次药代动力学研究中，接受了6个植入剂(1,200mg睾酮)的性腺机能减退患者在治疗后的最初两天内，出现了最初的短期突发性释放。在以后的两个月内保持稳定(第2天：1,015ng/dL；第63天：990ng/dL)。此后到第300天睾酮水平回落到了基线。DHT血清浓度也在基线上显著升高，大约在植入后的第63天出现了峰值且大大超过了正常水平的上限。从第21天-第189天，DHT/T的比率显著升高。图1显示了该研究中睾酮、DHT和DHT/T的药代动力学特点。参见Jockenhovel等，Pharmacokinetics and Pharmacodynamics ofSubcutaneous Testosterone Implan ts in Hypogonadal Men，45 CLINICALENDOCRINOLOGY 61-71(1996)。其它与植入剂有关的研究有类似的不令人满意的药代动力学特点。
2.注射睾酮的酯
50年代以来，研究者试验通过肌肉内储存注射睾酮酯类(如庚酸酯、环戊丙酸酯)以提高性腺机能减退的男性的睾酮血清水平。最近的研究涉及注射含在油基载体中的睾酮buciclate或睾酮十一烷酸酯。其它的研究者还注射了睾酮微囊制剂。
睾酮酯注射治疗有许多问题。接受注射治疗的患者通常抱怨这种输递机制很痛苦并会造成局部皮肤反应。此外，睾酮微囊治疗需要在肌肉内同时注射两次相对较大的体积，由于溶液的高粘度和有堵塞针头的可能，这对于注射而言是困难的。其它的人通常发现，睾酮注射治疗不方便是因为注射通常需要患者每两周或三周去拜访他的医师。
同样重要的是，以注射为基础的睾酮替代治疗也产生了令人不满意的药代动力学特点。曲线通常显示，在最初的24-48小时内有超过生理性上限的睾酮浓度，然后在以后的数周逐渐降低，通常降至低于生理性下限。这些高的血清睾酮水平，与E2的增加是平行的，也被认为是使一些患者发生粉刺和男性乳房发育，以及发生红细胞增多症(偶尔发生，尤其发生在使用可注射的睾酮酯类的老年患者中)的原因。当注射睾酮buciclate时，治疗仅能提供正常的雄激素血清水平，血清睾酮超过基线的最大增加平均不超过172ng/dL(6nmol/dL)。由于性欲、性交能力、情绪和精力被认为会随血清睾酮水平而有波动，睾酮注射对于这些变数的影响很不成功。因此，睾酮注射仍然是不令人满意的睾酮替代疗法。
3.雄激素的口服/舌下/颊含制剂
在70年代，研究者开始采用雄激素(例如氟甲睾酮、17α-甲基-睾酮或睾酮十一烷酸酯)的口服、舌下或颊含制剂作为睾酮替代的方式。最近，研究者以舌下给予睾酮-羟丙基-β-环糊精包合物进行了试验。可以预言，氟甲睾酮和甲基睾酮都是17-烷基化的，因此与肝脏毒性有关。由于这些物质必需首先通过肝脏，它们还会对血清脂类特点造成不利的影响(增加LDL并降低HDL)，同时会对碳水化合物代谢造成不利影响。而睾酮十一烷酸酯在通过肠淋巴管时被优先吸收，它在美国尚未批准。
口服、舌下或颊含输递机制的药代动力学特点同样是不令人满意的，因为患者会达到超过生理学上限的睾酮水平随后很快回落到基线。例如，最近的一个关于颊含制剂的实验显示，患者在给药30分钟后达到血清激素水平的峰值，平均血清睾酮浓度为2,688+/-147ng/dL并在4-6小时后回落到基线。参见Dobs等，Pharmacokinetic Characteristics，Efficacy and Safety of Buccal Testosteronein Hypogonadal Males：A Pilot Study，83J.CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM33-39(1998)。到目前为止，这些睾酮输递机制改变生理参数(例如肌肉质量、肌肉强度、骨吸收、尿钙排泄或骨形成)的能力是不确定的。同样，研究者提出，超过生理睾酮水平也许对情绪参数(如愤怒、紧张和激动)没有任何额外的有利影响。
4.睾酮透皮贴剂
最近，睾酮输递系统涉及到了透皮贴剂。目前，市场上使用了三种透皮贴剂：TESTODERM、TESTODERMTTS和ANDRODERM。
a.TESTODERM
TESTODERM(Alza Pharmaceuticals，芒廷维尤，加利福尼亚州)是第一个研制的含有睾酮的透皮贴剂。目前有两种规格的TESTODERM透皮贴剂(40或60cm2)。透皮贴剂含有10或15mg睾酮，每天输递4.0mg或6.0mg。TESTODERM被放在剃去毛的阴囊皮肤上，用电吹风加热几秒钟以帮助粘贴。
图2显示了40cm2和60cm2两种透皮贴剂的睾酮的典型药代动力学特点。研究显示，每日使用连续2-4周后，DHT的平均血浆浓度和DHT/T比正常水平提高了4-5倍。高的血清DHT水平估计是由于阴囊皮肤中5α-还原酶的代谢增强而造成的。
TESTODERM透皮剂也有一些问题。毫无疑问，许多男性极不喜欢为了最佳接触而干剃阴囊毛的讨厌过程。此外，当接受治疗时，患者可能不能穿紧身的内衣。男性在运动或天气热时通常会除去透皮贴剂。许多情况下，男性的阴囊区域会有发痒和/或肿胀。最终，许多患者不能获得足够的血浆激素水平。
b.TESTODERMTTS
TESTODERMTTS(Alza Pharmaceuticals，芒廷维尤，加利福尼亚州)是最近开发的非阴囊透皮贴剂。这是一种每天一次敷用于手臂、背或臀部上方的封闭贴剂。它由透明聚酯/乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜的柔软韧背衬、睾酮的药物储库以及涂有聚异丁烯粘合剂配方层的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜构成的。在粘合剂表面上覆盖有涂有硅酮的聚酯的保护性衬里。
敷贴后，血清睾酮浓度在2-4小时后升至最大值并在将其除去后的2小时内回落到基线。然而，许多男性不能获得并/或维持正常范围的睾酮水平。睾酮浓度的药代动力学参数如下所示：
表3：TESTODERMTTS睾酮参数
| 参数 | 第1天 | 第5天 |
| Cmax(ng/dL) | 482±149 | 473±148 |
| Tmax(h) | 3.9 | 3.0 |
| Cmin(ng/dL) | 164±104 | 189±86 |
| Tmin(h) | 0 | 0 |
用TESTODERMTTS透皮贴剂获得的典型的24小时的稳态睾酮浓度如图3所示。
由于TESTODERM透皮贴剂敷用于阴囊皮肤而TESTODERM TTS透皮贴剂敷用于非阴囊皮肤，这两种透皮贴剂使两种主要睾酮代谢物DTH和E2达到不同的稳态浓度：
表4：使用TESTODERM和TESTODERMTTS的激素水平
| 激素 | 安慰剂 | TESTODERM | TESTODERMTTS |
| DHT(ng/dL) | 11 | 134 | 38 |
| E2(pg/ml) | 3.8 | 10 | 21.4 |
同样，与阴囊透皮贴剂不同，TESTODERM TTS治疗产生的DHT/T比率与安慰剂治疗没有差别。然而，这两种透皮贴剂都有同样的问题。在临床研究中，在12％的患者中，TESTODERMTTS与暂时性痒病有关，3％的患者有红斑，并有2％的患者有瘙痒。此外，在一项14天的研究中，42％的患者报告有三次或更多次的剥落，其中有33％是在运动是发生的。
c.ANDRODERM
ANDRODERM(Watson Laboratories公司，科罗纳，加利福尼亚州)是一种敷用于非阴囊皮肤的含有睾酮的透皮贴剂。这种圆形的透皮贴剂的总表面积为37cm2。透皮贴剂由含有12.2mg睾酮的液体储库和含有乙醇、水、甘油单酯、脂肪酸酯和胶凝剂的增强渗透的载体组成。两种透皮贴剂(以轮流的方式每晚用于背部、腹部、上臂或大腿)的建议剂量为输递4.1-6.8mg的睾酮。
图4显示了涉及ANDRODERM的临床研究的稳态药代动力学特点。通常，重复敷用ANDRODERM透皮贴剂时，血清睾酮水平在每次敷用后的8小时逐渐上升，在接下来的8小时保持稳定，然后回落。
临床试验中，大约三分之一的患者中，ANDRODERM会引起皮肤剌激，并有10％-15％的受试者称，由于慢性皮肤剌激而无法继续接受治疗。据报道，在敷用ANDRODERM的部位预先敷用皮质类固醇乳膏可以减轻皮肤剌激的发生率和严重性。然而，最近的一项研究发现，非常讨厌的是中断治疗的皮肤反应的发生率高达52％。参见Parker等，Experience with Transdermal Testosterone Replacement inHypogonadal Men，50CLINICAL ENDOCRINOLOGY(0XF)57-62(1999)。这一研究中提到：
三分之二的被调查人发现Andropatch不令人满意。他们说透皮贴剂有噪声、看上去不可分离、令人难堪、使用和除去时都不舒服，且通常不被社会接受。它们在游泳和沐浴时会滑落，运动伙伴对它们有粗俗的看法，并且在身体和四肢上会留下光秃秃的红色印迹。当身体移动时，狗、妻子和孩子都会受到噪声的干扰。那些活动不便或手指不灵巧的人(一些已经超过了70岁)发现，很难除去它的包装以及将它敷用在背部。
d.透皮贴剂总结
总之，与目前使用的其它睾酮输递机制相比，透皮贴剂通常可提供改进的药代动力学特点。然而，如上所述，临床和研究数据显示，所有的这些透皮贴剂都有明显的缺点，比如buritus、灼烧样水泡和红斑。此外，最近的一项研究总结到，与透皮贴剂有关的副作用比临床试验中的报道“明显要高”。参见Parker，同上。因此，对多数男性而言，透皮贴剂仍然是不合适的睾酮替代治疗手段。
5.DHT凝胶
研究者最近开始研究以透皮凝胶的形式对皮肤敷用DHT。然而，DHT凝胶的药代动力学与睾酮凝胶明显不同。敷用DHT凝胶会导致血清睾酮、E2、LH和FSH水平降低。因此，DHT凝胶不能有效提高性腺机能减退的男性的睾酮水平。
因此，确切需要有安全并可有效提供最佳且可预测的药代动力学特点的睾酮制剂。
发明概要
本发明解决了上述问题并获得了技术上的进步。本发明通常包括一种睾酮凝胶。在性腺机能减退的男性中每日透皮敷用这种凝胶会得到独特的睾酮的药代动力学稳态特点。长期治疗可进一步增加骨矿物质密度、增强性欲、提高勃起频率和满意度、增加良好情绪、增加肌肉强度以及改善身体构成，且没有明显的皮肤剌激。本发明还涉及一种独特的敷用睾酮凝胶的方法，它采用了含有与凝胶成分相容的聚乙烯衬里的包装。
附图简述
图1是接受了皮下睾酮丸状植入剂的患者在植入后300天内的睾酮浓度、DHT浓度和DHT/T比率的示意图。
图2是接受了40cm2或60cm2的TESTODERM透皮贴剂的患者的24小时睾酮药代动力学特点。
图3是接受了TESTODERMTTS透皮贴剂的患者的24小时睾酮药代动力学特点。
图4是接受了ANDRODERM透皮贴剂的患者的24小时睾酮药代动力学特点。
图5(a)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂前的24小时睾酮药代动力学特点的示意图(初期治疗组)。
图5(b)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第1天的24小时睾酮药代动力学特点的示意图(初期治疗组)。
图5(c)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第30天的24小时睾酮药代动力学特点的示意图(初期治疗组)。
图5(d)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第90天的24小时睾酮药代动力学特点的示意图(初期治疗组)。
图5(e)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第180天的24小时睾酮药代动力学特点的示意图(后期治疗组)。
图5(f)是用5.0g/天的AndroGel治疗性腺机能减退的男性第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药代动力学特点的示意图。
图5(g)是用10.0g/天的AndroGel治疗性腺机能减退的男性第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药代动力学特点的示意图。
图5(h)是用睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药代动力学特点的示意图。
图6(a)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第1天的24小时游离睾酮药代动力学特点的示意图(初期治疗组)。
图6(b)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第30天的24小时游离睾酮药代动力学特点的示意图(初期治疗组)。
图6(c)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第90天的24小时游离睾酮药代动力学特点的示意图(初期治疗组)。
图6(d)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第180天的24小时游离睾酮药代动力学特点的示意图(后期治疗组)。
图6(e)是用5.0g/天的AndroGel治疗性腺机能减退的男性第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药代动力学特点的示意图。
图6(f)是用10.0g/天的AndroGel治疗性腺机能减退的男性第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药代动力学特点的示意图。
图6(g)是用睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药代动力学特点的示意图。
图7是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第0-180天的DHT浓度的示意图(初期治疗组)。
图8是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第0-180天的DHT/T比率的示意图(初期治疗组)。
图9是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第0-180天的总雄激素浓度(DHT+T)的示意图(初期治疗组)。
图10是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第0-180天的E2浓度的示意图(初期治疗组)。
图11是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性第0-180天的SHBG浓度的示意图(初期治疗组)。
图12(a)是患有原发性性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的FSH浓度的示意图(初期治疗组)。
图12(b)是患有继发性性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的FSH浓度的示意图(初期治疗组)。
图12(c)是患有与年龄相关的性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的FSH浓度的示意图(初期治疗组)。
图12(d)是患有未知起因的性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的FSH浓度的示意图(初期治疗组)。
图13(a)是患有原发性性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的LH浓度的示意图(初期治疗组)。
图13(b)是患有继发性性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的LH浓度的示意图(初期治疗组)。
图13(c)是患有与年龄相关的性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的LH浓度的示意图(初期治疗组)。
图13(d)是患有未知起因的性腺机能减退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的男性第0-180天的LH浓度的示意图(初期治疗组)。
图14(a)是用5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性180天后髋BMD改变的柱状图。
图14(b)是用5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂治疗性腺机能减退的男性180天后脊柱BMD改变的柱状图。
图15是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天的PTH浓度的示意图(初期治疗组)。
图16是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天的SALP浓度的示意图(初期治疗组)。
图17是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天的骨钙蛋白浓度的示意图(初期治疗组)。
图18是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天的I型前胶原浓度的示意图(初期治疗组)。
图19是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天的N-端肽/Cr比率的示意图(初期治疗组)。
图20是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天的Ca/Cr比率的示意图(初期治疗组)。
图21(a)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天性动机记分的示意图。
图21(b)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天总的性欲记分的示意图。
图21(c)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天性愉悦(有伴侣)记分的示意图。
图22(a)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天性行为记分的示意图。
图22(b)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天勃起满意度记分的示意图。
图22(c)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天勃起百分比记分的示意图。
图23(a)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天良好情绪记分的示意图。
图23(b)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第0-180天情绪低落记分的示意图。
图24(a)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第90和180天腿部力量改变的柱状图。
图24(b)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第90和180天手臂力量改变的柱状图。
图25(a)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第90和180天总的体重变化的柱状图。
图25(b)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第90和180天肌肉质量变化的柱状图。
图25(c)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第90和180天脂肪质量变化的柱状图。
图25(d)是性腺机能减退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮透皮贴剂的第90和180天体脂百分比变化的柱状图。
发明详述
由于本发明可以许多不同方式实施，这里讨论了几个特殊的实施方案，应该理解，这里的描述仅作为本发明原理的例证，而不能理解为将本发明限制在所列举的实施方案之内。
本发明涉及一种经皮给药的含有至少一种含在水醇凝胶中的活性药物成分(例如，睾酮)的药物组合物。就本发明的大方面而言，组合物中的活性成分可以包括促蛋白合成的类固醇，如雄异唑、勃拉睾酮、氯司替勃、乙雌烯醇、formyldienolone、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、甲基去甲雄二烯醇酮、诺龙、羟甲睾酮、奎勃龙、司腾勃龙、群勃龙；雄激素类类固醇，如勃地酮、氟甲睾酮、美雄诺龙、美睾酮、美雄酮、17-甲基睾酮、17α-甲基睾酮3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、normethandrone、氧雄龙、羟甲烯、普拉睾酮、雄诺龙、司坦唑醇、二氢睾酮、睾酮；以及孕激素，如阿那孕酮、氯地孕酮醋酸酯、地马孕酮醋酸酯、地美孕酮、地美炔酮、二氢孕酮、乙炔基雌烷三醇(ethinylestrenol)、炔孕酮、炔诺醇、炔诺醇双醋酸酯、氟孕酮(flurogestone)醋酸酯、孕二烯酮、孕诺酮己酸酯、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基黄体酮、17β-羟基黄体酮、17α-羟基黄体酮己酸酯、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮醋酸酯、美仑孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲黄体酮、诺乙烯酮、喷他孕酮、黄体酮、普美孕酮、奎孕酮和群孕酮；以及这些化合物的所有的对映异构体、异构体和衍生物。(基于
The Merck Index，Merck & Co.罗韦，新泽西州(1998)提供的表)。
除了活性成分，凝胶中还含有一种或多种低级醇，比如乙醇或异丙醇；渗透增强剂；增稠剂；和水。此外，本发明还可任选的含有盐类、软化剂、稳定剂、抗微生物剂、芳香剂和推进剂。
“渗透增强剂”是一种已知能够加速药物通过皮肤输递的物质。这些物质也被称为加速剂、佐剂和吸收促进剂，在这里将它们统统称为“增强剂”。这类物质包括有各种不同作用机制的物质，包括提高药物溶解度和扩散本领的物质，和通过改变角质层保留水分的能力、软化皮肤、提高皮肤渗透性作为渗透辅助剂或开放毛囊或改变皮肤(如边界层)的状态从而提高经皮吸收的物质。
本发明的渗透增强剂是脂肪酸的功能性衍生物，这包括脂肪酸的电子等排修饰，或是脂肪酸羧基官能团的非酸性衍生物或对其进行电子等排修饰。一个实施例中，脂肪酸的功能性衍生物是不饱和的链烷酸，其中-COOH基团被其功能性衍生物取代，如它的醇、多元醇、酰胺以及取代的衍生物。术语“脂肪酸”是指有四(4)至二十四(24)个碳原子的脂肪酸。渗透增强剂的非限制性的实施例包括C8-C22脂肪酸如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，如以及油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低级)烷基酯，如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的单酸甘油酯，如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇一甲醚；聚环氧乙烷的烷基芳基醚；聚环氧乙烷一甲基醚；聚环氧乙烷二甲基醚；二甲基亚砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；N-烷基吡咯烷酮和萜烯。
这里使用的增稠剂包括阴离子聚合物，如聚丙烯酸(CARBOPOL，来自俄亥俄州克利夫兰的B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division)，羧甲基纤维素等。其它的增稠剂、增强剂和佐剂通常可以在
United States Pharmacopeia/National Formulary(2000)；
Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，Meade出版公司，中找到。
组合物中药物的量取决于特定的药物、所需治疗效果以及凝胶需提供治疗效果的时间跨度。以“药理学有效量”使用这种组合物。这意味着组合物中的药物浓度是要求在使用凝胶的时间内输递的药物应达到治疗水平。这种输递依赖于包括药物、剂型、使用各个剂量单位的时间、药物从凝胶中流出的速度、敷药部位的表面积等在内的许多变量。必需的药量可以基于有和没有增强剂时药物通过凝胶和皮肤的流动速度用实验确定。
直到最近才能在美国市场上获得商品名为AndroGel(来自伊利诺斯州迪尔菲尔德的Unimed Pharmaceuticals公司，本申请的受让人之一)这样的睾酮凝胶。一个实施方案中，这种凝胶大致含有以下数量的物质：
表5：AndroGel的组成
| 物质 | 量(w/w)，每100g凝胶 |
| 睾酮 | 1.0g |
| 聚羧乙烯(carbopol)980 | 0.90g |
| 肉豆蔻酸异丙酯 | 0.50g |
| 0.1N NaOH | 4.72g |
| 乙醇(95％w/w) | 72.5g* |
| 纯水(qsf) | 100g |
*相当于67g乙醇
精通此领域的技术人员会知道，在本发明的精神和范围之内，该制剂的成分在量上是可以变化的。例如，组合物中可以含有约0.1-10.0g的睾酮、大约0.1-5.0g的聚羧乙烯(carbopol)，大约0.1-5.0g的肉豆蔻酸异丙酯，以及大约30.0-98.0g的乙醇。
治疗有效剂量的凝胶由使用者擦在给定的皮肤区域上。将水醇性凝胶和亲脂性睾酮组合有助于将睾酮输送到皮肤的外层，它在这里被吸收然后缓慢释放到血液中。如这里提供的数据所证实的那样，使用本发明的凝胶可产生持续的效果。
用标准药理方法可以确定活性成分的毒性和治疗效果，例如，测定LD50(使总体的50％致死的剂量)和ED50(对总体的50％起到治疗效果的剂量)。毒性和有效的剂量比值是治疗指数，可将其表示成LD50/ED50。可导致较大治疗指数的化合物是优选的。由于可能使用有毒性副作用的化合物，在设计输递系统将此类化合物靶向受影响的组织部位时要小心，以便对未受影响的细胞的潜在损伤最小化，从而减小副作用。
这里使用的术语“治疗”是指对人类症状或疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病或症状在受试者中发生，受试者可能有患病的倾向但还未被诊断出患病，(2)抑制疾病或症状，即，阻止其发展，(3)减轻疾病或症状，即，使症状消退，或(4)减轻由疾病造成的症状，即，停止疾病症状。
尽管本发明的实施例涉及治疗与性腺机能减退的男性有关的病症，但本发明的组合物和方法也可用来治疗人和任何动物(如，狗、猪、羊、马、牛、猫、动物园的动物和其它商业上养殖的禽畜)的此类疾病。
通过以下实施例进一步阐述了本发明，这些实施例不能以任何方式理解为是对本发明的限制。在此特并入本申请中提到的所有参考资料以供参考。除非另有说明，本发明的实践将使用药理学和制药的常规技术，这些技术是精通此领域的技术人员已知的。
实施例
实施例1：男性受试者性腺机能减退的治疗
本发明的一个实施例涉及以透皮敷用AndroGel作为治疗男性性腺机能减退的方法。如下所述，敷用这种凝胶会产生独特的睾酮药代动力学特点，并且伴有对其它几种性激素的调节。对性腺机能减退的男性受试者敷用睾酮凝胶也会导致：(1)增加骨矿物质密度，(2)提高性欲，(3)增加勃起能力和满意度，(4)提高良好情绪，(5)增加肌肉力量，以及(6)改善身体组成，比如增加总的肌肉质量和减小总的体脂质量。此外，这种凝胶不会产生明显的皮肤剌激。
方法
这一实施例中，将性腺机能减退的男性收入美国16个中心内进行研究。患者在19-68岁之间，且单一的清晨血清睾酮水平小于或等于300ng/dL(10.4nmol/L)。一共有227名患者：有73、78和76名患者分别随机接受5.0g/天的AndroGel(向皮肤输递50mg/天睾酮，其中约有10％或5mg被吸收)、10.0g/天的AndroGel(向皮肤输递100mg/天睾酮，其中约有10％或10mg被吸收)或ANDRODERM睾酮透皮贴剂(“T透皮贴剂”)(向皮肤输递50mg/天睾酮)。
如下表所示，患者的基线特征没有显著的与组有关的差异。
表6.性腺机能减退男性的基线特征
| 治疗组 | T透皮贴剂 | AndroGel(5.0g/天) | AndroGel(10.0g/天) |
| 组内受试者人数 | 76 | 73 | 78 |
| 年龄(岁) | 51.1 | 51.3 | 51.0 |
| 范围(岁) | 28-67 | 23-67 | 19-68 |
| 身高(cm) | 179.3±0.9 | 175.8±0.8 | 178.6±0.8 |
| 体重(kg) | 92.7±1.6 | 90.5±1.8 | 91.6±1.5 |
| 血清睾酮(nmol/L) | 6.40±0.41 | 6.44±0.39 | 6.49±0.37 |
| 造成性腺机能减退的原因 | |||
| 原发性性腺机能减退克兰费尔特综合征睾丸切除术/无睾畸形原发性睾丸障碍 | 349223 | 265120 | 348323 |
| 继发性性腺机能减退卡尔曼综合征下丘脑垂体病症垂体肿瘤 | 15267 | 17269 | 12039 |
| 年老 | 6 | 13 | 6 |
| 未分类 | 21 | 17 | 26 |
| 诊断年限 | 5.8±1.1 | 4.4±0.9 | 5.7±1.24 |
| 已用过睾酮治疗的人数 | 50(65.8％) | 38(52.1％) | 46(59.0％) |
| 以前的激素治疗的类型肌肉内注射透皮贴剂所有其它的类型 | 261212 | 20711 | 28810 |
| 治疗时间(年) | 5.8±1.0 | 5.4±0.8 | 4.6±0.7 |
受试者中有41％患者(93/227)以前没有接受过睾酮替代治疗。以前治疗过的性腺机能减退的男性在至少6周内未注射睾酮酯，并且在筛选检查前四周未口服或透皮给予雄激素。由治疗史、体格检查、全血细胞计数、尿检和血清生物化学检查证明，除了性腺机能减退外，受试者健康状况良好。如果受试者服用降脂药或镇定剂，则至少在收入治疗前三个月要将剂量稳定。少于5％的受试者在研究期间在服用钙或维生素D补充剂。受试者没有慢性病史、嗜酒史或药物滥用史。它们有正常的直肠检查结果，PSA水平小于4ng/mL，尿流速为12mL/s或更快。如果患者有可能影响睾酮吸收的全身性皮肤病或用ANDRODERM透皮贴剂治疗有皮肤剌激史，则将他们排除.将低于正常体重80％或超过正常体重140％的受试者排除。
随机的多中心的平行研究将两种剂量的AndroGel和ANDRODERM睾酮透皮贴剂进行了比较。研究对AndroGel剂量是双盲的，对睾酮透皮贴剂是公开标鉴的。在研究的最初三个月(第1-90天)，使受试者随机接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或非两种阴囊透皮贴剂。在接下来的三个月(第91-180天)，给予受试者以下治疗之一：5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel或两种非阴囊透皮贴剂。在第60天时测量敷用AndroGel患者的单一的敷用前的血清睾酮，如果这一水平在300-1,000ng/dL(10.4-34.7nmol/L)的正常范围内，则让他们保持原始剂量。让那些睾酮水平低于300ng/dL且原来是敷用5.0g/天的AndroGel以及那些睾酮水平高于1,000ng/dL且原来是采用10.0g/天的AndroGel的患者在第91-180天时采用7.5g/天的AndroGel。
由此，在第90天时，基于第60天的敷用前血清睾酮水平，在AndroGel组中进行了剂量调整。5.0g/天的AndroGel组中的20名受试者将剂量升至7.5g/天。10.0g/天的AndroGel组中的20名受试者将剂量降至7.5g/天。睾酮透皮贴剂组中有三名患者由于无法耐受透皮贴剂而改用5.0g/天AndroGel。一名10.0g/天AndroGel的受试者改用5.0g/天AndroGel，一名5.0g/天AndroGel的受试者改用2.5g/天AndroGel。因此，进入研究第91-180天的患者的人数为：51人接受5.0g/天AndroGel、40人接受7.5g/天AndroGel、52人接受10.0g/天AndroGel、并有52人继续接受ANDRODERM透皮贴剂。因此可以把这一实施例中的治疗描述为两种情况，“初期”或“后期”治疗组。
受试者在第0、30、60、90、120、150和180天回到研究中心进行临床检查、皮肤剌激和副作用评定。在第0、30、90、120和180天收集空腹血样以测定钙、无机磷、甲状旁腺激素(“PTH”)、骨钙蛋白、I型前胶原和骨特异性碱性磷酸酶(“SALP”)。此外，在第0、30、90、120和180天收集两小时禁食尿样以测定尿肌酐、钙以及I型胶原交联的N-端肽(“N-端肽”)。按以下方法进行其它测定：
(1)血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、血小板、白细胞计数及分类分析(中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞)；
(2)化学：碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、血清谷丙转氨酶(“ALT/SGPT”)、天冬氨酸转氨酶/血清谷草转氨酶(“AST/SGOT”)、总胆红素、肌酐、葡萄糖、和电解质(钠、钾、氯、碳酸氢盐、钙和无机磷)；
(3)脂类：总胆固醇、高密度脂蛋白(“HDL”)、低密度脂蛋白(“LDL”)和甘油三酯；
(4)尿检：颜色、外观、比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮体、血、胆红素和亚硝酸盐；以及
(5)其它：在所有临床检查时进行PSA(第90-180天筛选)、催乳激素(筛选)、以及睾酮(筛选)，包括电解质、葡萄糖、肾功能和肝功能检查以及脂类特点。在第0和第180天分析骨矿物质密度(“BMD”)。
A.AndroGel和ANDRODERM透皮贴剂
多剂量玻璃瓶中大约包装了250g AndroGel，它在每次开动泵时输递2.25g凝胶。给指定敷用5.0g/天AndroGel睾酮的患者一瓶AndroGel和一瓶安慰凝胶(含有载体，但没有睾酮)，而给指定使用10.0g/天AndroGel睾酮的患者两瓶AndroGel。然后教患者轮流将瓶中的内含物敷用到右边和左边的上臂/肩部和腹部的左侧和右侧。例如，在研究的第一天，患者将第一个瓶子开动两次，分别敷用于左和右上臂/肩膀，并将第二个瓶子开动两次，分别敷用于左和右腹部。在以下的治疗天数中，正好相反敷用。在整个研究中使敷用位置持续交替。对皮肤敷用凝胶后，凝胶在几分钟内干燥。患者在敷用凝胶后立即用肥皂和水彻底洗手。
7.5g/天AndroGel的组以标鉴公开的方式接受剂量。90天后，供给调整到7.5g/天AndroGel的受试者三个瓶子，一个含有安慰剂，另两个含有AndroGel。让受试者向上述四个不同的身体部位敷用安慰剂瓶子一次和AndroGel瓶子三次。每天以上述同样的顺序轮换这些位置。
向研究中约三分之一的患者提供每片输递2.5mg/天睾酮ANDRODERM透皮贴剂。教这些患者每天一次向背部、腹部、上臂或大腿皮肤上干净、干燥的部位敷用两片睾酮透皮贴剂。敷用位置是循环的，在向同一位置敷用时要间隔大约7天。
在研究中评价患者的那天，在给药前进行评价后敷用凝胶/透皮贴剂。在其余各天中，大约在早上8:00敷用睾酮凝胶或透皮贴剂，共180天。
B.研究方法和结果
1.激素药代动力学
第0、1、30、90和180天时，在敷用AndroGel或透皮贴剂前30、15和0分钟以及后2、4、8、12、16和24小时收集患者的血样以测定睾酮和游离睾酮。此外，受试者在第60、120和150天回来，并在敷用凝胶或透皮贴剂之前采取其血样一次。第0、30、60、90、120、150和180天时，对在敷用凝胶之前收集的血样进行血清DHT、E2、FSH、LH和SHBG测定。将所有用来测定激素的血样冷冻保存于-20℃直至测定。在可能的任何时候，在一次分析中测量一个患者所有样品的每一激素水平。当时在UCLA-Harbor Medical Center的内分泌研究室进行激素测定。下表总结了对各个患者测得的药代动力学参数：
表7：药代动力学参数
| AUC0-24 | 0-24小时的曲线下面积，用线性梯形法则确定 |
| Cbase或C0 | 基线浓度 |
| Cavg | 24小时给药间隔的时间平均浓度，由AUC0-24/24得到 |
| Cmax | 24小时给药间隔内的最大浓度 |
| Cmin | 24小时给药间隔内的最小浓度 |
| Tmax | 出现Cmax的时间 |
| Tmin | 出现Cmin的时间 |
| 波动指数 | 一天内发生的血清浓度的变异幅度，以(Cmax-Cmin)/Cavg计算 |
| 蓄积率 | 采用连续给药时每日药物暴露的增加，以稳态时特定日AUC与第1天AUC的比值计算(例如，AUC第30天/AUC第1天 |
| 净AUC0-24 | 第30、90、180天的AUC0-24-第0天的AUC0-24 |
a.睾酮药代动力学
(1)方法
用乙酸乙酯和己烷萃取后用来自ICN(科斯达梅萨，加利福尼亚)的试剂通过特异性放射免疫测定法(“RIA”)测定血清睾酮水平。在睾酮RIA中所用抗血清的交叉反应性为，DHT是2.0％、雄烯二酮是2.3％、3-β-雄烷二醇是0.8％、本胆烷醇酮是0.6％、所有其它所测的类固醇为小于0.01％。用这一测定法测得的血清睾酮的定量下限(“LLQ”)为25ng/dL(0.87nmol/L)。通过在无类固醇血清中添加不同数量的睾酮(0.9nmol/L-52nmol/L)测得的该睾酮测定法的平均准确度是104％，范围从92％-117％。正常成年男性中，睾酮测定的批内分析和批间分析系数分别为7.3和11.1％。正常成年男性中，在UCLA-Harbor Medical Center测得的睾酮浓度范围是298-1,043ng/dL(10.33-36.17nmol/L)。
(2)基线浓度
如表8和图5(a)所示，在基线时，24小时的平均血清睾酮浓度(Cavg)在组之间是类似的，并且低于成年人的正常范围。此外，一天中血清浓度的变异(分别基于24小时内的最大浓度和最小浓度Cmax和Cmin)在三个组中也是类似的。图5(a)显示，平均睾酮水平的最大值在上午8-10点之间有最大值(即，在0-2小时)，在8-12小时后有最小值，这证明了血清睾酮的轻度昼间变异。每组中大约三分之一患者的Cavg在第0天时在较低的正常成年男性范围之内(5.0g/天AndroGel凝胶组为24/73，10.0g/天AndroGel凝胶组为26/78，睾酮透皮贴剂组为25/76)。除了三人外，所有受试者符合进入研究的血清睾酮标准(低于300ng/dL(10.4nmol/L))。
表8(a)：初期治疗组的基线药代动力学参数(平均值±标准偏差)
| 5.0g/天T-凝胶 | 10.0g/天T-凝胶 | T-透皮贴剂 | |
| N | 73 | 78 | 76 |
| Cavg(ng/dL) | 237±130 | 248±140 | 237±139 |
| Cmax(ng/dL) | 328±178 | 333±194 | 314±179 |
| Tmax *(小时) | 4.0(0.0-24.5) | 7.9(0.0-24.7) | 4.0(0.0-24.3) |
| Cmin(ng/dL) | 175±104 | 188±112 | 181±112 |
| Tmin *(小时) | 8.01(0.0-24.1) | 8.0(0.0-24.0) | 8.0(0.0-23.9) |
| 波动指数(比例) | 0.627±0.479 | 0.556±0.384 | 0.576±0.341 |
*中值(范围*)
表8(b)：后期治疗组的基线睾酮药代动力学参数(平均值±标准偏差)
| 从初期-后期治疗阶段接受的剂量 | |||||
| 5.0g/天T-凝胶 | 5.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0g/天T-凝胶 | T-透皮贴剂 | |
| N | 53 | 20 | 20 | 58 | 76 |
| Cavg(ng/dL) | 247±137 | 212±109 | 282±157 | 236±133 | 237±140 |
| Cmax(ng/dL) | 333±180 | 313±174 | 408±241 | 307±170 | 314±179 |
| Tmax *(小时) | 4.0(0.0-24.5) | 4.0(0.0-24.0) | 19.7(0.0-24.3) | 4.0(0.0-24.7) | 4.0(0.0-24.3) |
| Cmin(ng/dL) | 185±111 | 150±80 | 206±130 | 182±106 | 181±112 |
| Tmin *(小时) | 8.0(0.0-24.1) | 11.9(0.0-24.0) | 8.0(0.0-23.3) | 8.0(0.0-24.0) | 8.0(0.0-23.9) |
| 波动指数(比例) | 0.600±0.471 | 0.699±0.503 | 0.678±0.580 | 0.514±0.284 | 0.576±0.341 |
*中值(范围)
(3)第一天
图5(b)和表8(c)-(d)显示了所有三个初期治疗组在第一次透皮敷用睾酮后的药代动力学特点。简而言之，用AndroGel和睾酮透皮贴剂治疗仅在几小时内就使患者的睾酮浓度增加到了正常范围。然而，即便在第一天，药代动力学特点在AndroGel和透皮贴剂组之间就有显著的差异。睾酮透皮贴剂组的血清睾酮上升的很快，在约12小时(Tmax)时就达到了最大浓度(Cmax)。相反，在敷用AndroGel后血清睾酮水平稳步上升到正常范围，5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组分别在22小时和16小时后达到Cmax。
表8(c)：初期治疗组第一天的睾酮药代动力学参数(平均值±标准偏差)
| 5.0g/天T-凝胶 | 10.0g/天T-凝胶 | T-透皮贴剂 |
| N | 73 | 76 | 74 |
| Cavg(ng/dL) | 392±156 | 514±227 | 482±204 |
| Cmax(ng/dL) | 560±269 | 748±349 | 645±280 |
| Tmax *(小时) | 22.1(0.0-25.3) | 16.0(0.0-24.3) | 11.8(1.8-24.0) |
| Cmin(ng/dL) | 228±122 | 250±143 | 232±132 |
| Tmin *(小时) | 19(0.0-24.0) | 0.0(0.0-24.2) | 1.5(0.0-24.0) |
*中值(范围*)
表8(d)：后期治疗组第一天的睾酮药代动力学参数(平均值±标准偏
差)
| 从初期-后期治疗阶段接受的剂量 | |||||
| 5.0g/天T-凝胶 | 5.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0g/天T-凝胶 | T-透皮贴剂 | |
| N | 53 | 20 | 19 | 57 | 74 |
| Cavg(ng/dL) | 411±160 | 363±143 | 554±243 | 500±223 | 482±204 |
| Cmax(ng/dL) | 573±285 | 525±223 | 819±359 | 724±346 | 645±280 |
| Tmax *(小时) | 22.1(0.0-25.3) | 19.5(1.8-24.3) | 15.7(3.9-24.0) | 23.0(0.0-24.3) | 11.8(1.8-24.0) |
| Cmin(ng/dL) | 237±125 | 204±112 | 265±154 | 245±140 | 232±132 |
| Tmin *(小时) | 1.8(0.0-24.0) | 3.5(0.0-24.0) | 1.9(0.0-24.2) | 0.0(0.0-23.8) | 1.5(0.0-24.0) |
| 波动指数(比例) | 0.600±0.471 | 0.699±0.503 | 0.678±0.580 | 0.514±0.284 | 0.576±0.341 |
*中值(范围)
(4)第30、90和180天
图5(c)和5(d)显示了用AndroGel治疗的患者在第30和90天独特的24小时药代动力学特点。在AndroGel组中，血清睾酮水平在用药不久以后有小的不同程度的增加。这一水平然后回落到相对恒定的水平。相反，在睾酮透皮贴剂组中，患者的睾酮水平在最初的8-12小时有所提高，然后的8小时中保持稳定，然后再降至前一天的基线水平。此外，在凝胶敷用后的第30和90天，10.0g/天AndroGel组的Cavg是5.0g/天AndroGel组的1.4倍，是睾酮透皮贴剂组的1.9倍。睾酮透皮贴剂组的Cmin也大大低于正常范围的下限。第30天时，睾酮透皮贴剂组的蓄积率为0.94，这显示没有蓄积。5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组的蓄积率明显较高，分别为1.54和1.9。第90天时，各组之间的蓄积率仍然不同。这一数据表明，AndroGel制剂有长于睾酮透皮贴剂的有效半衰期。
图5(e)显示了治疗组在第180天时的24小时药代动力学特点。总而言之，如表8(e)所示，在继续他们初期的随机治疗组的患者中得到的血清睾酮浓度和药代动力学参数与第30和90天的数据是类似的。表8(f)显示，调整到7.5g/天AndroGel组是不均一的。以前在10.0g/天AndroGel组中的患者的血清睾酮水平趋向于高于以前接受5.0g/天的患者。在第180天时，10.0g/天组中在第90天时转为7.5g/天的患者的Cavg是744ng/dL，这是从5.0g/天转为7.5g/天的患者的Cavg(为450ng/dL)的1.7倍。即便将剂量提高2.5g/天，由5.0变为7.5g/天，但Cavg仍低于还在5.0g/天组中那些患者的Cavg。在由10.0变为7.5g/天的组中，Cavg与留在10.0g/天组中而没有改变剂量的患者是类似的。这些结果说明，许多低反应者实际上可能是未按要求使用的患者。例如，如果患者没有正确使用AndroGel(例如，优先使用安慰剂或在沐浴前使用)，则提高剂量不会增加任何好处。
图5(f)-(h)比较了5.0g/天AndroGel组、10.0g/天AndroGel组和睾酮透皮贴剂组分别在第0、1、30、90和180天的药代动力学特点。总而言之，睾酮透皮贴剂组的平均血清睾酮水平在整个治疗期间都保持在正常范围的下限。相反，5.0g/天AndroGel组的平均血清睾酮水平保持在大约490-570ng/dL，而10.0g/天AndroGel组大约在630-860ng/dL。
表8(e)：初期治疗组第1天的睾酮药代动力学参数(平均值±标准偏
差)
| 5.0g/天T-凝胶 | 10.0g/天T-凝胶 | T-透皮贴剂 | |
| 第30天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | N＝66566±262876±4667.9(0.0-24.0)361±1498.0(0.0-24.1)0.857±0.3311.529±0.726 | N＝74792±2941200±4827.8(0.0-24.3)505±2338.0(0.0-25.8)0.895±0.4341.911±1.588 | N＝70419±163576±22311.3(0.0-24.0)235±1222.0(0.0-24.2)0.823±0.2890.937±0.354 |
| 第90天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | N＝65553±247846±4444.0(0.0-24.1)354±1474.0(0.0-25.3)0.851±0.4021.615±0.859 | N＝73792±2761204±5707.9(0.0-25.2)501±1938.0(0.0-24.8)0.859±0.3991.927±1.310 | N＝64417±157597±2428.1(0.0-25.0)213±1052.0(0.0-24.0)0.937±0.4420.971±0.453 |
| 第180天Cavg(ng/dL) | N＝63520±227 | N＝68722±242 | N＝45403±163 |
| Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | 779±3594.0(0.0-24.0)348±16411.9(0.0-24.0)0.845±0.3791.523±1.024 | 1091±4377.9(0.0-24.0)485±18411.8(0.0-27.4)0.829±0.3921.897±2.123 | 580±24010.0(0.0-24.0)223±1142.0(0.0-25.7)0.891±0.3190.954±0.4105 |
*中值(范围)
表8(f)：后期治疗组第30、90和180日的睾酮药代动力学参数(平
均值±标准偏差)
| 期初-后期治疗阶段接受的剂量 | |||||
| 5.0g/天T-凝胶 | 5.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0g/天T-凝胶 | T-透皮贴剂 | |
| 第30天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | N＝47604±288941±5097.9(0.0-24.0)387±1598.1(0.0-24.1)0.861±0.3411.543±0.747 | N＝19472±148716±2948.0(0.0-24.0)296±971.7(0.0-24.1)0.846±0.3151.494±0.691 | N＝19946±3991409±5568.0(0.0-24.3)600±33911.4(0.0-24.1)0.927±0.4092.053±1.393 | N＝55739±2301128±4367.8(0.0-24.3)471±1758.0(0.0-25.8)0.884±0.4451.864±1.657 | N＝70419±163576±22311.3(0.0-24.0)235±1222.0(0.0-24.2)0.823±0.2890.937±0.354 |
| 第90天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | N＝45596±266931±4553.8(0.0-24.1)384±1477.9(0.0-25.3)0.886±0.3911.593±0.813 | N＝20455±164654±3597.7(0.0-24.0)286±1250.0(0.0-24.0)0.771±0.4251.737±1.145 | N＝18859±2981398±7337.9(0.0-24.0)532±18112.0(0.0-24.1)0.959±0.4901.752±0.700 | N＝55771±2681141±4987.9(0.0-25.2)492±1974.0(0.0-24.8)0.826±0.3631.952±1.380 | N＝64417±157597±2428.1(0.0-25.0)213±1052.0(0.0-24.0)0.937±0.4420.971±0.453 |
| 第180天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | N＝44555±225803±3475.8(0.0-24.0)371±16511.9(0.0-24.0)0.853±0.4021.541±0.917 | N＝18450±219680±3692.0(0.0-24.0)302±1509.9(0.0-24.0)0.833±0.335NA | N＝19744±3201110±4687.8(0.0-24.0)505±23312.0(0.0-24.0)0.824±0.298NA | N＝48713±2091083±4347.7(0.0-24.0)485±1568.0(0.0-7.4)0.818±0.4212.061±2.445 | N＝41408±165578±24510.6(0.0-24.0)222±1162.0(0.0-5.7)0.866±0.3110.969±0.415 |
*中值(范围)
(5)AndroGel的剂量比值
表8(g)显示了第30、90和180时AUC0-24从治疗前基线上的增加(净AUC0-24)。为得到剂量比值，用“治疗”作为唯一因素进行了转化的为对数值AUC的生物等效性评价。从扣除了睾酮的内分泌对AUC的贡献(第0天的AUC)并对敷用剂量的两倍差值进行调节后，将各个AUC进行比较。第30天时的AUC比例是0.95(90％C.I.：0.75-1.19)，第90天时是0.92(90％C.I.：0.73-1.17)。将第30天和90天的数据合并，AUC比例为0.93(90％C.I.：0.79-1.10)。
数据显示了AndroGel治疗的剂量比值。10.0g/天组从第0天至第30天或第90天AUC0-24升高的几何平均值是5.0g/天组的两倍。每2.5g/天AndroGel使血清睾酮Cavg水平平均升高了125ng/dL。换句话说，这一数据显示，0.1g/天AndroGel使血清睾酮浓度平均升高了5ng/dL。这种剂量比例有助于医师调节剂量。由于AndroGel是以2.5g的包装提供的(含有25mg睾酮)，每2.5g包装将使血清总睾酮的Cavg平均升高125ng/dL。
表8(g)：透皮睾酮敷用后第30、90和180天的净AUC0-24(nmol*h/L)
| T-透皮贴剂 | T凝胶5.0g/天 | T-凝胶10.0g/天 | |
| 第30天 | 154±18 | 268±28 | 446±30 |
| 第90天 | 157±20 | 263±29 | 461±28 |
| 第180天 | 161±25 | 250±32 | 401±27 |
10.0g/天和5.0g/天组得到的AUC0-24比治疗前基线的提高大约是采用睾酮透皮贴剂所得结果的2.7倍和1.7倍。
b.血清游离睾酮浓度的药代动力学
(1)方法
经平衡渗析过夜后，对渗析液进行RIA以测定血清游离睾酮，采用进行睾酮测定同样的RIA试剂。用平衡渗析法估算出的血清游离睾酮的LLQ为22pmol/L。将成年男性范围内不同剂量的睾酮添加到无类固醇的血清中，回收的游离睾酮的量其变异系数在11.0-18.5％范围内。正常成年男性游离睾酮的批内分析和批间分析系数分别为15％和16.8％。如UCLA-Harbor Medical Center的估计，正常成年男性的游离睾酮浓度范围为3.48-17.9ng/dL(121-620pmol/L)。
(2)药代动力学结果
总之，如表9所示，血清游离睾酮的药代动力学参数反映了如上所述的血清总睾酮。在基线时(第0天)，平均血清游离睾酮浓度(Cavg)在三个组中是类似的，且在成年男性范围的下限。最大血清游离睾酮浓度出现在早上8-10点之间，最小值大约在8-16小时后出现。这一数据与血清睾酮的轻度昼间变异是一致的。
图6(a)显示了三个治疗组第一天的24小时药代动力学特点。敷用睾酮透皮贴剂后，血清游离睾酮的峰值在12小时出现，这比AndroGel组的峰值提前了大约4小时。睾酮透皮贴剂组的血清游离睾酮水平然后下降，而AndroGel组的血清游离睾酮水平则继续升高。
图6(b)和6(c)显示了用AndroGel治疗的组中游离睾酮的药代动力学特点与第30和90天的睾酮的独特特点类似。敷用AndroGel后，三个治疗组的平均血清游离睾酮水平在正常范围内。与总睾酮结果类似，在10.0g/天组中得到的游离睾酮Cavg是5.0g/天组的1.4倍，是睾酮透皮贴剂组的1.7倍。此外，睾酮透皮贴剂的蓄积率明显低于5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组。
图6(d)显示了后期治疗组在第180天的游离睾酮浓度。简而言之，游离睾酮浓度与血清睾酮有类似的模式。对于仍留在原来三个随机组中的患者，24小时药代动力学参数与第30天和第90天的参数类似。同样，在调整为接受7.5g/天AndroGel的患者中，该组结果是不均一的。由5.0升至7.5g/天的患者的游离睾酮Cavg仍比留在5.0g/天组的受试者低29％。从10.0降至7.5g/天的患者的游离睾酮Cavg比留在10.0g/天组的受试者高11％。
图6(e)-6(g)显示了三个治疗组中受试者在整个180天治疗期间的游离睾酮浓度。同样，游离睾酮水平与睾酮水平是类似的。所有三个组的平均游离睾酮水平都在正常范围内，且10.0g/天组的平均游离睾酮水平一直高于5.0g/天和睾酮透皮贴剂组。
表9：后期治疗组游离睾酮的药代动力学参数
(平均值±标准偏差)
| 初期-后期治疗阶段接受的剂量 | |||||
| 5.0g/天T-凝胶 | 5.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0-7.5g/天T-凝胶 | 10.0g/天T-凝胶 | T-透皮贴剂 | |
| 第0天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Tmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例) | N＝534.52±3.355.98±4.254.0(0.0-24.5)3.23±2.748.0(0.0-24.2)0.604±0.342 | N＝204.27±3.456.06±5.052.0(0.0-24.0)3.10±2.629.9(0.0-16.0)0.674±0.512 | N＝204.64±3.106.91±4.6613.5(0.0-24.2)3.14±2.144.0(0.0-23.3)0.756±0.597 | N＝584.20±3.335.84±4.362.1(0.0-24.1)3.12±2.688.0(0.0-24.0)0.634±0.420 | N＝764.82±3.646.57±4.903.8(0.0-24.0)3.56±2.887.9(0.0-24.0)0.614±0.362 |
| 第1天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时) | N＝537.50±4.8310.86±7.4516.0(0.0-25.3)4.30±3.330.0(0.0-24.1) | N＝206.80±4.8210.10±7.7913.9(0.0-24.3)3.69±3.241.8(0.0-24.0) | N＝199.94±5.0415.36±7.3115.7(2.0-24.0)3.88±2.730.0(0.0-24.2) | N＝578.93±6.0913.20±8.6123.5(1.8-24.3)4.40±3.940.0(0.0-23.9) | N＝749.04±4.8112.02±6.1412.0(1.8-24.0)4.67±3.520.0(0.0-24.0) |
| 第30天Cavg(ng/dL) | N＝4711.12±6.22 | N＝197.81±3.94 | N＝1916.18±8.18 | N＝5513.37±7.13 | N＝708.12±4.15 |
| Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | 16.93±10.478.0(0.0-27.8)6.99±3.824.0(0.0-24.1)0.853±0.3311.635±0.820 | 11.62±6.348.0(0.0-26.3)4.78±3.103.5(0.0-24.1)0.872±0.5101.479±0.925 | 25.14±10.808.0(0.0-24.3)9.99±7.1911.4(0.0-24.1)1.051±0.4492.065±1.523 | 19.36±9.758.0(0.0-24.3)8.25±5.227.8(0.0-25.8)0.861±0.4121.953±1.626 | 11.48±5.788.0(0.0-24.0)4.31±3.202.0(0.0-24.8)0.929±0.3110.980±0.387 |
| 第90天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | N＝4512.12±7.7818.75±12.904.0(0.0-24.0)7.65±4.748.0(0.0-24.0)0.913±0.4921.755±0.983 | N＝208.06±3.7810.76±4.489.7(0.0-24.0)4.75±2.861.9(0.0-24.0)0.815±0.2921.916±1.816 | N＝1817.65±8.6225.29±12.428.0(0.0-24.0)10.56±6.075.9(0.0-24.1)0.870±0.4011.843±0.742 | N＝5513.11±5.9718.61±8.208.0(0.0-25.2)8.40±4.574.0(0.0-24.8)0.812±0.3352.075±1.866 | N＝648.50±5.0412.04±6.8111.6(0.0-25.0)4.38±3.702.0(0.0-24.1)0.968±0.4021.054±0.498 |
| 第180天Cavg(ng/dL)Cmax(ng/dL)Tmax *(小时)Cmin(ng/dL)Tmin *(小时)波动指数(比例)蓄积率(比例) | N＝4411.01±5.2416.21±7.327.9(0.0-24.0)7.18±3.969.9(0.0-24.2)0.897±0.5021.712±1.071 | N＝187.80±4.6311.36±6.362.0(0.0-23.9)5.32±4.067.9(0.0-24.0)0.838±0.378NA | N＝1914.14±7.7322.56±12.627.8(0.0-24.0)9.54±6.458.0(0.0-23.2)0.950±0.501NA | N＝4812.77±5.7018.58±9.318.0(0.0-24.0)8.23±4.0111.8(0.0-27.4)0.815±0.3972.134±1.989 | N＝417.25±4.9010.17±5.9011.1(0.0-24.0)3.9±4.202.5(0.0-25.7)0.967±0.3701.001±0.580 |
*中值(范围)
c.血清DHT浓度
血清DHT是用高锰酸钾处理样品再在萃取后通过RIA测定的。DHT测定的方法和试剂是由DSL(韦伯斯特，得克萨斯州)提供的。对DHT进行RIA时所使用抗血清的交叉反应性对3-β-雄烷二醇是6.5％，对3-α-雄烷二醇是1.2％，对3-α-雄烷二醇葡糖苷酸是0.4％，对睾酮是0.4％(用高锰酸钾处理并萃取后)，所测其它类固醇低于0.01％。添加35nmol/L(1,000pg/dL)睾酮到无类固醇的血清并对样品进行DHT测定进一步证实了其对睾酮的低交叉反应性。添加35nmol/L以上睾酮的结果低于0.1nmol/L的DHT。该测定法中血清DHT的LLQ是0.43nmol/L。将0.43nmol/L-9nmol/L范围中不同量的DHT加入无类固醇血清，如此测得的DHT测定的平均准确度(回收率)是101％，在83-114％的范围之内。正常成年男性范围内，DHT测定的批内分析和和批间分析变异系数分别为7.8和16.6％。UCLA-HarborMedical Center测定的正常成年男性的DHT在30.7-193.2ng/dL(1.06-6.66nmol/L)之间。
如表10所示，治疗前平均血清DHT浓度在36和42ng/dL之间，在所有三个初期治疗组中都接近正常范围的下限。治疗前没有一名患者的DHT浓度超过正常范围的上限，尽管几乎一半(103名)患者的这一浓度低于下限值。
图7显示治疗后，不同治疗组的平均DHT浓度之间有统计学上显著的差异，即接受AndroGel的患者的平均DHT浓度高于使用透皮贴剂的患者，并显示了平均血清DHT浓度的剂量依赖性。特别地，敷用睾酮透皮贴剂后平均血清DHT水平升高到基线的约1.3倍。相反，敷用5.0g/天和10.0g/天AndroGel后血清DHT分别增加到基线的3.6和4.8倍。
表10：初期治疗组在每个观察日的DHT浓度(ng/dL)
(平均值±标准偏差)
| 第0天 | 第30天 | 第60天 | 第90天 | 第120天 | 第150天 | 第180天 | |
| 5.0g/天T-凝胶 | N＝7336.0±19.9 | N＝69117.6±74.9 | N＝70122.4±99.4 | N＝67130.1±99.2 | N＝65121.8±89.2 | N＝63144.7±110.5 | N＝65143.7±105.9 |
| 10.0g/天T-凝胶 | N＝7842.0±29.4 | N＝78200.4±127.8 | N＝74222.0±126.6 | N＝75207.7±111.0 | N＝68187.3±97.3 | N＝67189.1±102.4 | N＝71206.1±105.9 |
| T-透皮贴剂 | N＝7637.4±21.4 | N＝7350.8±34.6 | N＝6849.3±27.2 | N＝6643.6±26.9 | N＝4953.0±52.8 | N＝4654.0±42.5 | N＝4952.1±34.3 |
| 组间p值 | 0.6041 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 |
DHT浓度的升高似乎可归因于皮肤中5α-还原酶的浓度和定位。例如，阴囊皮肤中有大量的5α-还原酶可能会增加TESTODERM透皮贴剂中DHT的浓度。相反，ANDRODERM和TESTODERMTTS透皮贴剂使DHT水平几乎没有变化，这是因为透皮贴剂的表面积较小且几乎没有5α-还原酶定位于非阴囊皮肤。AndroGel可能会使DHT水平上升，因为这种凝胶敷用于相对较大的皮肤区域故而使睾酮暴露于较大量的酶。
到目前为止，还没有报道升高的DHT水平有任何不利的临床反应。此外，有证据证明，升高的DHT水平可能抑制前列腺癌。
d.DHT/T比例
UCLA-Harbor Medical Center报道正常成年男性的DHT/T比例在0.052-0.328之间。这一实施例中，第0天时，所有三个治疗组的这一平均比例都在正常范围内。如图8和表11所示，在180天内观察到治疗和浓度依赖性的增加。特别地，AndroGel治疗组有最大的DHT/T比例的增加。然而，所有观察日时，所有治疗组的平均比例都保持在正常范围内。
表11：初期治疗组在每个观察日的DHT/T
比例(平均值±标准偏差)
| 第0天 | 第30天 | 第60天 | 第90天 | 第120天 | 第150天 | 第180天 | |
| 5.0g/天T-凝胶 | N＝730.198±0.137 | N＝680.230±0.104 | N＝700.256±0.132 | N＝670.248±0.121 | N＝650.266±0.119 | N＝620.290±0.145 | N＝640.273±0.160 |
| 10.0g/天T-凝胶 | N＝780.206±0.163 | N＝770.266±0.124 | N＝740.313±0.160 | N＝740.300±0.131 | N＝680.308±0.145 | N＝670.325±0.142 | N＝710.291±0.124 |
| T-透皮贴剂 | N＝760.204±0.135 | N＝730.192±0.182 | N＝680.175±0.102 | N＝650.175±0.092 | N＝490.186±0.134 | N＝460.223±0.147 | N＝460.212±0.160 |
| 组间p值 | 0.7922 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0002 |
e.总雄激素(DHT+T)
UCLA-Harbor Medical Center确定的正常总雄激素浓度在372-1,350ng/dL之间。如图9和表12所示，在治疗前的第0天，所有三个治疗组的平均用药前总雄激素浓度都低于正常水平的下限。在所有的治疗观察日，两个AndroGel组的总雄激素浓度都在正常范围内。相反，接受睾酮透皮贴剂患者的平均浓度仅仅在第60天和第120天在正常范围内，而在第30、90、150和180天时则低于正常范围的下限。
表12：初期治疗组在每个观察日的总雄激素
(DHT+T)(ng/dL)(平均值±标准偏差)
| 第0天 | 第30天 | 第60天 | 第90天 | 第120天 | 第150天 | 第180天 | |
| 5.0g/天T-凝胶 | N＝73281±150 | N＝68659±398 | N＝70617±429 | N＝67690±431 | N＝65574±331 | N＝62631±384 | N＝64694±412 |
| 10.0g/天T-凝胶 | N＝78307±180 | N＝77974±532 | N＝741052±806 | N＝74921±420 | N＝67827±361 | N＝67805±383 | N＝71944±432 |
| T-透皮贴剂 | N＝76282±159 | N＝73369±206 | N＝68392±229 | N＝65330±173 | N＝49378±250 | N＝46364±220 | N＝46355±202 |
| 组间p值 | 0.7395 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 |
f.E2浓度
无需萃取，用来自ICN(科斯达梅萨，加利福尼亚)的试剂直接测定血清E2水平。E2批内分析和批间分析的变异系数分别为6.5和7.1％。UCLA-Harbor MedicalCenter报道了正常成年男性的平均E2浓度在7.1-46.1pg/mL(63-169pmol/L)。E2的LLQ为18pmol/L。E2抗体的交叉反应性对雌酮是6.9％，对马烯雌酮(eguilenin)是0.4％，对所测的其它类固醇小于0.01％。将不同量的E2(18-275pmol/L)加入无类固醇血清以估算E2测定的准确度。与加入量相比，E2的平均回收率为99.1％，在95-101％之间。
图10显示了整个180天研究中的E2浓度。所有三个治疗组的治疗前平均E2浓度为23-24pg/mL。研究中，睾酮透皮贴剂组的E2水平在治疗期间平均升高了9.2％，5.0g/天AndroGel组升高了30.9％，10.0g/天AndroGel组升高了45.5％。所有的平均浓度都在正常范围内。
表13：初期治疗组在每个观察日的雌二醇浓度(pg/mL)(平均值±标准
偏差)
| 第0天 | 第30天 | 第60天 | 第90天 | 第120天 | 第150天 | 第180天 | |
| 5.0g/天T-凝胶 | N＝7323.0±9.2 | N＝6929.2±11.0 | N＝6828.1±10.0 | N＝6731.4±11.9 | N＝6428.8±9.9 | N＝6530.8±12.5 | N＝6532.3±13.8 |
| 10.0g/天T-凝胶 | N＝7824.5±9.5 | N＝7833.7±11.5 | N＝7436.5±13.5 | N＝7537.8±13.3 | N＝7134.6±10.4 | N＝6635.0±11.1 | N＝7136.3±13.9 |
| T-透皮贴剂 | N＝7623.8±8.2 | N＝7225.8±9.8 | N＝6824.8±8.0 | N＝6625.7±9.8 | N＝5025.7±9.4 | N＝4927.0±9.2 | N＝4926.9±9.5 |
| 组间p值 | 0.6259 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0001 | 0.0009 | 0.0006 |
据信，E2对于维持骨骼正常是重要的。此外，E2对血清脂类的特点有正面效果。
g.血清SHBG浓度
血清SHBG浓度是用来自Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)的荧光免疫测定法(“FIA”)测量的。批内和批间分析的系数分别为5％和12％。LLQ为0.5nmol/L。UCLA-Harbor Medical Center确定，成年正常男性SHBG测定的范围为0.8-46.6nmol/L。
如图11和表11所示，三个治疗组在基线时的血清SHBG水平是类似的并在正常成年男性的范围之内。在任一治疗回访日，没有治疗组显示明显不同于基线的重大变化。睾酮替代后，所有三个组中血清SHBG水平都有轻微的降低。最显著的变化发生在10.0g/天AndroGel组中。
表14：初期治疗组在每个观察日的SHBG浓度(nmol/L)(平均值±标准
偏差)
| 第0天 | 第30天 | 第60天 | 第90天 | 第120天 | 第150天 | 第180天 | |
| 5.0g/天T-凝胶 | N＝7326.2±14.9 | N＝6924.9±14.0 | N＝6925.9±14.4 | N＝6725.5±14.7 | N＝6625.2±14.1 | N＝6524.9±12.9 | N＝6524.2±13.6 |
| 10.0g/天T-凝胶 | N＝7826.6±17.8 | N＝7824.8±14.5 | N＝7525.2±15.5 | N＝7523.6±14.7 | N＝7225.5±16.5 | N＝6823.8±12.5 | N＝7124.0±14.5 |
| T-透皮贴剂 | N＝7630.2±22.6 | N＝7228.4±21.3 | N＝6828.2±23.8 | N＝6628.0±23.6 | N＝5026.7±16.0 | N＝4926.7±16.4 | N＝4925.8±15.1 |
| 组间p值 | 0.3565 | 0.3434 | 0.5933 | 0.3459 | 0.8578 | 0.5280 | 0.7668 |
h.促性腺激素
用Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)提供的试剂以高灵敏度和特异性固相FIA测定血清FSH和LH。LH和FSH荧光免疫测定的批内分析变异系数分别为4.3和5.2％；LH和FHS的批间分析变异系数分别为11.0％和12.0％。LH和FSH测定的LLQ都是0.2IU/L。在同一测定中检测由同一受试者获得的所有样品。UCLA-HarborMedical Center报道成年正常男性LH的范围为1.0-8.1U/L，FSH为1.0-6.9U/L。
(1)FSH
表15(a)-(d)根据造成性腺机能减退的原因：(1)原发性，(2)继发性，(3)年龄相关性，(4)未知原因显示了在180天的治疗中FSH的浓度。
如上面的讨论，原发性性腺机能减退的患者有完整的反馈抑制途径，但睾丸不分泌睾酮。其结果是，增加的血清睾酮水平会导致血清FSH浓度降低。在这一实施例中，总共有94名患者被诊断为患有原发性性腺机能减退。对这些患者，三个治疗组中，第0天时平均FSH浓度为21-26mIU/mL，超过正常范围的上限。如图12(a)和表15(a)所示，治疗中，平均FSH浓度在所有三个治疗组中都降低了。然而，只有10.0g/天AndroGel组在治疗的头90天内使平均浓度降到了正常范围内。以10.0克/天AndroGel治疗需要约120天达到稳定。敷用5.0g/天AndroGel的患者的平均FSH浓度到第30天即有所下降，在第120天又有一个下降阶段并持续到治疗结束时为止。接受睾酮透皮贴剂的患者的平均FSH浓度似在30天后达到稳态，但明显高于正常范围。
表15(a)：初期治疗组中原发性性腺机能减退的患者在各个观察日的
FSH浓度(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 26 | 21.6±21.0 | 33 | 20.9±15.9 | 34 | 25.5±25.5 |
| 第30天 | 23 | 10.6±15.0 | 34 | 10.6±14.1 | 31 | 21.4±24.6 |
| 第60天 | 24 | 10.8±16.9 | 32 | 7.2±12.6 | 31 | 21.7±23.4 |
| 第90天 | 24 | 10.4±19.7 | 31 | 5.7±10.1 | 30 | 19.5±20.0 |
| 第120天 | 24 | 8.1±15.2 | 28 | 4.6±10.2 | 21 | 25.3±28.4 |
| 第150天 | 22 | 6.7±15.0 | 29 | 5.3±11.0 | 21 | 18.6±24.0 |
| 第180天 | 24 | 6.2±11.3 | 28 | 5.3±11.2 | 22 | 24.5±27.4 |
继发性性腺机能减退的患者有缺陷的睾酮负反馈系统。如图12(b)所示，在44名被诊断为继发性性腺机能减退的患者中，平均FSH浓度在治疗中下降，尽管睾酮透皮贴剂的这种随着时间的下降没有统计学上的显著性。5.0g/天AndroGel组的患者在30天内平均FSH浓度的下降约为35％，到第60天内没有进一步明显的下降。90天后，患者平均FSH浓度缓慢地返回治疗前的值。到第30天，所有10.0g/天AndroGel组的患者的FSH浓度都低于下限值。
表15(b)：初期治疗组中继发性性腺机能减退的患者在各个观察日的
FSH浓度(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 17 | 4.2±6.6 | 12 | 2.1±1.9 | 15 | 5.1±9.0 |
| 第30天 | 16 | 2.8±5.9 | 12 | 0.2±0.1 | 14 | 4.2±8.0 |
| 第60天 | 17 | 2.8±6.1 | 12 | 0.2±0.1 | 13 | 4.2±7.4 |
| 第90天 | 15 | 2.9±5.6 | 12 | 0.2±0.1 | 14 | 4.9±9.0 |
| 第120天 | 14 | 3.0±6.1 | 12 | 0.1±0.1 | 12 | 6.1±10.7 |
| 第150天 | 14 | 3.5±7.5 | 12 | 0.2±0.2 | 11 | 4.6±6.5 |
| 第180天 | 14 | 3.7±8.6 | 12 | 0.1±0.1 | 12 | 4.9±7.4 |
25名患者被诊断为患有与年龄有关的性腺机能减退。如图12(c)所示，5.0g/天AndroGel组的平均治疗前FSH浓度高于正常范围。这一组的平均浓度到第30天在正常范围内，在第90天和180天时下降了50％以上。10.0g/天AndroGel组中FSH平均浓度的降低显示了更快的响应。所有六名患者的这一浓度在30天内都降到了正常值下限以下，并在研究期间保持这一水平。接受睾酮透皮贴剂的六名患者在平均FSH水平上没有一致的模式；然而在继续治疗时有朝向较低FSH水平的总体趋势。
表15(c)：初期治疗组中与年龄相关的性腺机能减退的患者在各个观
察日的FSH浓度(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 13 | 8.0±9.1 | 6 | 5.2±1.9 | 6 | 4.7±1.7 |
| 第30天 | 12 | 4.6±7.4 | 6 | 0.4±0.3 | 6 | 3.7±2.0 |
| 第60天 | 12 | 3.9±6.6 | 6 | 0.3±0.3 | 4 | 4.3±3.3 |
| 第90天 | 11 | 3.8±7.0 | 6 | 0.4±0.7 | 4 | 3.5±1.9 |
| 第120天 | 11 | 4.2±8.3 | 6 | 0.4±0.7 | 4 | 4.2±3.3 |
| 第150天 | 11 | 4.3±8.1 | 5 | 0.2±0.2 | 4 | 3.4±2.7 |
| 第180天 | 11 | 4.0±7.2 | 6 | 0.2±0.2 | 4 | 2.7±2.1 |
研究中有64名患者患有不明原因的性腺机能减退。如图12(d)所示，所有三个组中的患者都有显著且较快的FSH浓度下降，最大的下降出现在10.0g/天AndroGel组中。10.0g/天AndroGel组的平均FSH浓度到30天下降了几乎90％并将这一效果保持到了第180天。5.0g/天AndroGel组在30天内产生了约75％的平均FSH浓度的降低，并在治疗的其余阶段维持这一水平。接受睾酮透皮贴剂的21名患者的平均FSH浓度在30天内降低了50％，这一趋势持续到第90天，其浓度约为治疗前数值的三分之一。
表15(d)：初期治疗组中未知原因的性腺机能减退患者在各个观察日
的FSH浓度(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 17 | 4.0±1.8 | 26 | 4.1±1.6 | 21 | 3.7±1.4 |
| 第30天 | 17 | 1.1±1.0 | 26 | 0.5±0.5 | 21 | 1.8±0.8 |
| 第60天 | 16 | 1.1±1.1 | 26 | 0.3±0.3 | 18 | 1.6±1.0 |
| 第90天 | 17 | 1.1±1.1 | 25 | 0.4±0.7 | 18 | 1.2±0.9 |
| 第120天 | 16 | 1.2±1.4 | 26 | 0.4±0.6 | 12 | 1.4±1.0 |
| 第150天 | 17 | 1.4±1.4 | 23 | 0.3±0.5 | 13 | 1.4±1.2 |
| 第180天 | 16 | 1.0±0.9 | 24 | 0.4±0.4 | 11 | 1.3±0.9 |
数据显示，在所有四个亚群中都有一定程度的对FSH分泌的反馈抑制。原发性性腺机能减退组在FSH水平降低的程度和速度上都显示了剂量依赖的特性。继发性和年龄相关组中反馈过程的敏感性明显降低，因为只有最高的睾酮剂量对FSH分泌才有显著且长期的影响。相反，不明原因组患者的反馈抑制途径即便在外源睾酮剂量最低时都有很高的反应性。
(2)LH
对同样的四个亚群还分别测定了LH对睾酮的反应。表16(a)-(d)显示了整个治疗阶段的LH浓度。
如图13(a)和表16(a)所示，原发性性腺机能减退患者中，治疗前的LH浓度约为正常范围上限值的175％。所有组治疗过程中平均LH浓度都是降低的。然而，只有在AndroGel组中平均LH浓度才足以降到正常范围内。和FSH一样，接受AndroGel的原发性性腺机能减退的男性在LH反应的速度和程度上都显示了剂量依赖性。
表16(a)：原发性性腺机能减退患者在各个观察日的LH浓度(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 26 | 12.2±12.1 | 33 | 13.9±14.9 | 33 | 13.3±14.3 |
| 第30天 | 23 | 5.6±7.6 | 34 | 5.9±8.1 | 31 | 10.9±12.9 |
| 第60天 | 24 | 6.8±9.0 | 32 | 4.8±10.0 | 31 | 10.8±11.8 |
| 第90天 | 24 | 5.9±9.5 | 31 | 4.2±11.0 | 30 | 10.0±11.7 |
| 第120天 | 24 | 6.4±11.9 | 28 | 3.8±10.4 | 21 | 11.5±11.5 |
| 第150天 | 22 | 4.4±8.5 | 29 | 4.0±11.3 | 21 | 7.4±6.0 |
| 第180天 | 24 | 4.8±6.8 | 28 | 4.0±11.9 | 22 | 11.2±10.5 |
继发性性腺机能减退的男性对外源睾酮不是很敏感。对于44名被诊断为继发性性腺机能减退的患者，治疗前的平均浓度都在正常范围下限之内。如图13(b)和表16(b)所示，所有三组的平均LH浓度在治疗时都降低了。
表16(b)：继发性性腺机能减退的患者在各个观察日的LH浓度
(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 17 | 1.8±2.6 | 12 | 1.4±1.8 | 15 | 1.6±3.1 |
| 第30天 | 16 | 1.1±2.2 | 12 | 0.2±0.2 | 14 | 0.4±0.4 |
| 第60天 | 17 | 1.4±3.8 | 12 | 0.2±0.2 | 13 | 0.6±0.5 |
| 第90天 | 15 | 1.2±2.4 | 12 | 0.2±0.2 | 14 | 0.7±1.0 |
| 第120天 | 14 | 1.6±4.0 | 12 | 0.2±0.2 | 12 | 0.8±0.8 |
| 第150天 | 14 | 1.6±3.5 | 12 | 0.2±0.2 | 11 | 1.2±2.0 |
| 第180天 | 14 | 1.5±3.7 | 12 | 0.2±0.2 | 12 | 1.4±2.1 |
如图13(c)和表16(c)所示，患有与年龄相关的性腺机能减退的25名患者中，无一人的治疗前LH浓度在正常范围之外。所有时间和治疗效果对AndroGel患者是显著的，但对使用睾酮透皮贴剂的患者并不明显。
表16(c)：与年龄相关的性腺机能减退的患者在各个观察日的LH浓度
(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 13 | 3.2±1.1 | 6 | 2.4±1.8 | 6 | 2.9±0.6 |
| 第30天 | 12 | 1.1±1.0 | 6 | 0.1±0.0 | 6 | 1.8±1.1 |
| 第60天 | 12 | 0.8±0.7 | 6 | 0.2±0.3 | 5 | 3.4±2.8 |
| 第90天 | 11 | 0.9±1.2 | 6 | 0.1±0.0 | 4 | 2.3±1.4 |
| 第120天 | 11 | 1.0±1.4 | 6 | 0.1±0.0 | 4 | 2.2±1.4 |
| 第150天 | 11 | 1.3±1.5 | 5 | 0.1±0.0 | 4 | 1.9±1.2 |
| 第180天 | 11 | 1.8±2.1 | 6 | 0.1±0.0 | 4 | 1.4±1.0 |
对于64名患有未知原因的性腺机能减退的患者，没有一人的治疗前LH浓度超过上限值。然而，其中15％的人的治疗前浓度低于正常值的下限。如图13(d)和表16(d)所示，在所有三个治疗组中，未知原因的患者的LH浓度下降得相对较快。
表16(d)：未知原因的性腺机能减退的患者在各个观察日的LH浓度
(mIU/mL)
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天 | N | 10g/天 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 17 | 1.8±1.2 | 26 | 2.5±1.5 | 21 | 2.5±1.5 |
| 第30天 | 17 | 0.3±0.3 | 26 | 0.3±0.3 | 21 | 1.3±1.3 |
| 第60天 | 17 | 0.4±0.5 | 26 | 0.3±0.3 | 18 | 1.2±1.4 |
| 第90天 | 17 | 0.5±0.5 | 26 | 0.3±0.4 | 18 | 1.0±1.4 |
| 第120天 | 17 | 0.4±0.4 | 26 | 0.4±0.5 | 12 | 1.2±1.1 |
| 第150天 | 17 | 0.8±1.1 | 23 | 0.3±0.4 | 13 | 1.1±1.1 |
| 第180天 | 15 | 0.3±0.4 | 25 | 0.4±0.4 | 11 | 1.5±1.3 |
(3)总结：LH和FSH
接受AndroGel或睾酮透皮贴剂的患者只有在长期治疗后才可达到“激素稳态”。特别地，与FSH和LH有关的数据显示，这些激素在治疗数周后才能达到稳态。由于睾酮浓度被FSH和LG负抑制，只有在其他这些激素也已经达到稳态后睾酮水平才能真正达到稳态。然而，由于这些激素在反馈机制完好(由于性腺机能减退的原因这可能不存在)时只调节内源睾酮(这在性腺机能减退的男性中开始是较小的)，FSH和/或LH的水平对达到的实际睾酮水平可能几乎没有影响。其净结果是，即便睾酮的Cavg、Cmin和Cmax在治疗数日后保持相对稳定，患者的睾酮也未达到“激素稳态”。
2骨矿物质密度(“BMD”)和类似的标记
a.BMD
BDM是在第0天和第180天用Hologic QDR 2000或4500A(Hologic，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)的双能量X射线吸收测量术(“DEXA”)在腰椎和左髋区测定的。脊椎的BMD是以L1至L4的BMD平均值计算的。左髋部的BMD包括沃德三角(股骨颈小梁三角)，它是以颈、转子和转子间区的平均BMD计算的。扫描是集中在Hologic分析和处理的。由于某些地方没有特殊的DEXA设备，BMD测定是在16个中心中的13个(227名患者中的206名)进行的。
表17和图14(a)-(b)显示，治疗前，三个治疗组之间髋部或脊柱的BMD是不同的。BMD的明显增加只发生在10.0g/天AndroGel组和由10.0转为7.5g/天AndroGel组的患者中。六个月中，髋部的BMD升高了大约1％，脊柱的BMD升高了约2％。接受5.0g/天AndroGel的患者髋部和脊柱的BMD平均升高了0.6％和1％，在接受睾酮透皮贴剂的患者中没有观察到升高现象。
表17：后期治疗组第0天和第180天的BMD浓度
平均值(±标准偏差)
| 后期治疗组 | N | 第0天 | N | 第180天 | N | 第0天-第180天的变化百分比 |
| 髋部5.0g/天T-凝胶5.0-7.5g/天T-凝胶10.0-7.5g/天T-凝胶10.0g/天T-凝胶T-透皮贴剂 | 5016205367 | 1.026±0.1451.007±0.2331.002±0.1350.991±0.1150.982±0.166 | 4115194437 | 1.022±0.1451.011±0.2261.026±0.1310.995±0.1300.992±0.149 | 4115194437 | 0.7±2.11.0±4.91.3±2.41.1±1.90.2±2.9 |
| 脊柱5.0g/天T-凝胶5.0-7.5g/天T-凝胶10.0-7.5g/天T-凝胶10.0g/天T-凝胶T-透皮贴剂 | 5016195367 | 1.066±0.2031.060±0.2291.049±0.1751.037±0.1261.058±0.199 | 4115194436 | 1.072±0.2121.077±0.2171.067±0.1751.044±0.1241.064±0.205 | 4115184436 | 1.0±2.90.4±5.51.4±3.22.2±3.10.2±3.4 |
| 注意：第0天和第180天是算术平均值，而变化百分比为几何平均值 | ||||||
基线的髋部和脊柱BMD以及第180天时BMD的变化与第0天的平均血清睾酮浓度之间没有明显的相关性。睾酮替代后髋部或脊柱BMD的变化在患有原发性、继发性、与年龄相关或未知原因的性腺机能减退的受试者中没有明显差异；且在第一次接受睾酮替代和以前进行过睾酮替代的受试者中也没有区别。脊柱BMD的变化与基线BMD值是负相关的，这说明BMD最大的升高发生在最初BMD最低的受试者中。用睾酮治疗后髋部BMD(不是脊柱BMD)的升高和血清睾酮水平的变化是相关的。
b.骨成骨细胞活性标记
许多血清和尿液的骨形成标记的测定支持了上述结果。特别地，所有治疗组，血清标记(PTH、SALP、骨钙蛋白、I型前胶原)的平均浓度在治疗期间一般是升高的。此外，两种尿液的骨形成标记(N-端肽/肌酐比值和钙/肌酐比值)的比值证实了骨吸收的降低。
(1)PTH(甲状旁腺或Calciotropic激素)
用来自Nichol’s Institute(圣胡安-卡皮斯特拉诺，加利福尼亚州)的双位点免疫放射测定(“IRMA”)试剂盒测定血清中完整的PTH。PTH测定的LLC为12.5ng/L。批内和批间分析的变异系数分别为6.9和9.6％。UCLA-Harbor Medical Center以前报道，正常成年男性的PTH在6.8-66.4ng/L之间。
表18提供了180天研究中的PTH浓度。图15显示，基线时，所有治疗组的平均血清PTH水平都在正常男性的范围内。第90天时，所有受试者的血清PTH都有统计学上显著的增加，这是没有组间差异的。所有三个组中血清PTH的增加都一直保持到第180天。
表18：后期治疗组各个观察日的PTH浓度
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天T-凝胶 | N | 5-7.5g/天T-凝胶 | N | 10-7.5g/天T-凝胶 | N | 10g/天T-凝胶 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 53 | 16.31±8.81 | 20 | 17.70±9.66 | 20 | 18.02±8.18 | 58 | 14.99±6.11 | 75 | 15.60±6.57 |
| 第30天 | 49 | 17.91±10.36 | 20 | 18.33±8.02 | 20 | 17.45±5.67 | 58 | 18.04±8.95 | 72 | 18.33±10.92 |
| 第90天 | 47 | 21.32±11.47 | 20 | 21.25±10.96 | 19 | 17.10±6.04 | 54 | 20.01±9.77 | 66 | 21.45±13.71 |
| 第120天 | 46 | 21.19±11.42 | 19 | 21.42±13.20 | 20 | 19.62±9.96 | 50 | 22.93±12.57 | 46 | 21.07±11.44 |
| 第180天 | 46 | 22.85±12.89 | 19 | 21.34±11.08 | 19 | 21.02±10.66 | 51 | 25.57±15.59 | 46 | 25.45±16.54 |
(2)SALP
SALP是用Hybritech(圣地亚哥，加利福尼亚州)提供的试剂通过IRMA定量的。SALP测定的LLQ为3.8μg/L；批内和批间分析的清密度系数分别为2.9和6.5％。UCLA-Harbor Medical Center报道，正常成年男性的SALP浓度在2.4-16.6μg/L之间。
治疗前的SALP浓度在正常范围之内。图16和表19显示，在第一个90天内，SALP水平随着睾酮治疗而增加，且它在睾酮透皮贴剂组中有统计学的差异。此后血清SALP在所有治疗组中都保持稳定。
表19：后期治疗组各个观察日的SALP浓度
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天T-凝胶 | N | 5-7.5g/天T-凝胶 | N | 10-7.5g/天T-凝胶 | N | 10g/天T-凝胶 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 53 | 9.96±5.61 | 20 | 12.36±4.62 | 20 | 10.48±3.68 | 58 | 9.80±3.57 | 76 | 10.44±3.77 |
| 第30天 | 49 | 10.20±6.77 | 20 | 11.38±4.09 | 20 | 11.83±4.32 | 58 | 9.93±3.88 | 71 | 10.86±3.75 |
| 第90天 | 47 | 11.64±7.98 | 20 | 11.97±5.03 | 20 | 10.97±3.18 | 55 | 9.56±3.12 | 65 | 11.99±9.36 |
| 第120天 | 46 | 11.71±7.85 | 19 | 12.12±5.25 | 20 | 11.61±2.58 | 48 | 9.63±3.58 | 45 | 11.63±4.72 |
| 第180天 | 45 | 11.12±7.58 | 19 | 11.67±5.35 | 19 | 11.22±3.44 | 51 | 9.19±2.42 | 46 | 11.47±3.77 |
(3)骨钙蛋白
用来自Immutopics(圣克利门蒂，加利福尼亚州)的IRMA测定了血清骨钙蛋白。LLQ为0.45μg/L。批内和批间分析的系数分别为5.6和4.4％。UCLA-HarborMedical Center报道，正常成年男性的骨钙蛋白测定范围在2.9-12.7μg/L之间。
如图17和表20所示，所有治疗组的基线平均血清骨钙蛋白水平都在正常范围内。在最初90天的治疗中，所有受试者的平均血清骨钙蛋白随着睾酮治疗而增加，且在组之间没有显著的差异。继续治疗时，血清骨钙蛋白到第180天要么保持稳定要么下降。
表20：后期治疗组各个观察日的骨钙蛋白浓度
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天T-凝胶 | N | 5-7.5g/天T-凝胶 | N | 10-7.5g/天T-凝胶 | N | 10g/天T-凝胶 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 53 | 4.62±1.55 | 20 | 5.01±2.03 | 20 | 4.30±1.28 | 58 | 4.58±1.92 | 76 | 4.53±1.54 |
| 第30天 | 49 | 4.63±1.65 | 20 | 5.35±2.06 | 20 | 4.48±1.72 | 58 | 4.91±2.08 | 72 | 5.17±1.61 |
| 第90天 | 47 | 4.91±2.15 | 20 | 5.29±1.87 | 19 | 4.76±1.50 | 55 | 4.83±2.13 | 66 | 5.18±1.53 |
| 第120天 | 46 | 4.95±1.97 | 18 | 4.97±1.60 | 20 | 4.71±1.39 | 49 | 4.61±2.01 | 47 | 4.98±1.87 |
| 第180 | 45 | 4.79±1.82 | 19 | 4.89±1.54 | 19 | 4.47±1.49 | 51 | 3.76±1.60 | 46 | 5.15±2.18 |
(4)I型前胶原
用来自Incstar公司(Stillwater，明尼苏达州)的RIA试剂盒测定血清I型前胶原。LLQ为5μg/L。批内和批间分析的精密度分别为6.6和3.6％。UCLA-HarborMedical Center报道，正常成年男性的I型前胶原浓度在56-310μg/L之间。
图18和表21显示，血清前胶原通常以和血清骨钙蛋白一样的模式变化。所有治疗组的基线平均水平类似且都在正常范围内。透皮治疗后，所有受试者的血清前胶原都显著增加，且在组之间没有差异。前胶原的增加在第30天时最高，然后保持稳定直至第120天。到第180天，血清前胶原水平回到基线值。
表21：后期治疗组各个观察日的前胶原浓度
(平均值±标准偏差)
| N | 5g/天T-凝胶 | N | 5-7.5g/天T-凝胶 | N | 10-7.5g/天T-凝胶 | N | 10g/天T-凝胶 | N | T-透皮贴剂 | |
| 第0天 | 53 | 115.94±43.68 | 20 | 109.27±32.70 | 20 | 120.93±28.16 | 58 | 125.33±57.57 | 76 | 122.08±51.74 |
| 第30天 | 49 | 141.09±64.02 | 20 | 141.41±77.35 | 20 | 147.25±49.85 | 58 | 149.37±60.61 | 71 | 139.26±59.12 |
| 第90天 | 47 | 137.68±68.51 | 20 | 129.02±60.20 | 29 | 144.60±58.20 | 55 | 135.59±51.54 | 66 | 130.87±49.91 |
| 第120天 | 46 | 140.07±81.48 | 19 | 133.61±54.09 | 20 | 139.00±64.96 | 50 | 128.48±45.56 | 46 | 130.39±42.22 |
| 第180天 | 45 | 119.78±49.02 | 19 | 108.78±35.29 | 19 | 123.51±39.30 | 51 | 108.52±38.98 | 45 | 120.74±56.10 |
c.尿液骨更新标记：N-端肽/Cr和Ca/Cr比例
UCLA-Harbor病理实验室通过自动分析仪用标准临床化学方法估计了尿液钙和肌酐。这一方法是用Roche Diagnostics Systems制造的COBAS MIRA自动化学分析系统进行的。肌酐测定的灵敏度为8.9mg/dL，LLQ为8.9mg/dL。根据UCLA-Harbor Medical Center，正常成年男性的肌酐水平在2.1mM-45.1mM之间。钙测定的灵敏度为0.7mg/dL，LLQ为0.7mg/dL。尿钙的正常范围在0.21mM-7.91mM之间。
用Ostex(西雅图，华盛顿州)的酶联免疫吸附测定(“ELISA”)测定了N-端肽。N-端肽测定的LLQ为5nM骨胶原当量(“BCE”)。批内和批间分析的精密度分别为4.6和8.9％。N-端肽测定的正常范围是48-2529nM BCE。调节样品体积或将样品稀释后重新测定血清/尿液骨标记水平过低或过高的样品，以确保可在合适的精密度和准确度测定所有的样品。
正常成年男性的N-端肽/Cr比例在13-119nM BCE/nM Cr之间。如图19和表22所示，基线时，所有三个治疗组的尿液N-端肽/Cr比例是类似的，但在治疗的最初90天，10.0g/天AndroGel组明显降低，而5.0g/天AndroGel组或睾酮透皮贴剂组却没有。这种下降一直保持，故在180天时，10.0g/天AndroGel和由10.0g/天变为7.5g/天组中的受试者的N-端肽/Cr比例一直低于基线。180天时睾酮透皮贴剂治疗组的这一比例也降低了。
表22：初期治疗组各个观察日的N-端肽/Cr比例(平均值±标准偏差)
| 初期治疗组 | N | 5g/天T-凝胶 | N | 10g/天T-凝胶 | N | T-透皮贴剂 | 组间p值 |
| 第0天 | 71 | 90.3±170.3 | 75 | 98.0±128.2 | 75 | 78.5±82.5 | 0.6986 |
| 第30天 | 65 | 74.6±79.3 | 73 | 58.4±66.4 | 66 | 91.6±183.6 | 0.3273 |
| 第90天 | 62 | 70.4±92.6 | 73 | 55.2±49.1 | 63 | 75.0±113.6 | 0.5348 |
| 第120天 | 35 | 78.8±88.2 | 36 | 46.6±36.4 | 21 | 71.2±108.8 | 0.2866 |
| 第180天 | 64 | 68.2±81.1 | 70 | 46.9±43.1 | 49 | 49.4±40.8 | 0.2285 |
Ca/Cr比例的正常范围在0.022-0.745mM/mM之间。图20显示，三个治疗组的基线尿液Ca/Cr比例没有显著差异。透皮睾酮替代治疗后，所有治疗组的尿液Ca/Cr比例在第90天时都没有明显降低。继续睾酮替代治疗直至第180天，尿液Ca/Cr有明显变化，且在各个治疗组之间没有显著差异。
表23：初期治疗组各个观察日的Ca/Cr比例
(平均值±标准偏差)
| 初期治疗组 | N | 5g/天T-凝胶 | N | 10g/天T-凝胶 | N | T-透皮贴剂 | 组间p值 |
| 第0天 | 71 | 0.150±0.113 | 75 | 0.174±0.222 | 75 | 0.158±0.137 | 0.6925 |
| 第30天 | 65 | 0.153±0.182 | 73 | 0.128±0.104 | 66 | 0.152±0.098 | 0.3384 |
| 第90天 | 63 | 0.136±0.122 | 73 | 0.113±0.075 | 63 | 0.146±0.099 | 0.2531 |
| 第120天 | 36 | 0.108±0.073 | 36 | 0.117±0.090 | 21 | 0.220±0.194 | 0.0518 |
| 第180天 | 64 | 0.114±0.088 | 70 | 0.144±0.113 | 47 | 0.173±0.108 | 0.0398 |
有趣的是，第90天时，Ca/Cr比例对基线的变化与基线Ca/Cr比例正好是相反的。同样，尿液N-端肽/Cr比例的变化与基线N-端肽/Cr比例也是成反比的(r＝0.80，p＝0.0001)。因此在基线时有最高骨吸收标记的受试者在透皮睾酮替代治疗时这些标记的降低也最大。基线值最高的受试者其尿液骨吸收标记的降低也最显著，这说明，骨代谢疾病最严重的性腺机能减退的受试者对睾酮替代治疗有最强的反应。
d.血清钙
血清钙在基线时没有明显的组间差异，且在睾酮替代治疗后也没有显著变化。血清钙水平在睾酮替代治疗期间未显示明显变化。
3.性欲、性行为和情绪
性功能和情绪是在敷用凝胶和透皮贴剂期间，通过调查问卷，让患者在第0天和第30、60、90、120、150和180天回访前连续7天每天回答一次而评价的。受试者记录了他们在这7天中的每一天是否有性幻想、对性的期望、调情、性相互作用(如，性行为参数)和性高潮、勃起、手淫、射精、性交(如，性行为参数)。以0(没有)或1(有)记录结果以供分析并将7天内受试者记录参数的天数相加。将四个性动机参数的平均值作为性动机记分并将五个性动机参数的平均值作为性动机平均记分(0-7)。还用7点Likert型尺度(0-7)估计了受试者的性欲、性愉悦和勃起满意度的水平，同时以0-100％估计了完全勃起的百分比。受试者以0-7评价他们的情绪。估计的参数包括正面的情绪反应：活跃、友好、充满精力、感觉良好，以及负面的情绪反应：愤怒、急躁、悲伤、劳累、紧张。计算周平均记分。前面已经描述了这些问卷的细节，在此将其全部并入以供参考。参见Wang等，Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men--AClinical Research Center Study，81 J.CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM3578-3583(1996).
a.性欲
如图21(a)所示，基线时，所有治疗组的性动机都是一样的。透皮睾酮治疗后，整体的性动机有明显提高。然而，总记分对基线的变化在三个治疗组之间没有差异。
性欲是由对(1)总的性欲，(2)没有伴侣时性活动的满意度和(3)有伴侣时性活动的满意度的线性尺度上的响应值估算的。如图21(b)和表24所示，透皮睾酮治疗后总的性欲增加了，且没有组间的差异。总的来说，有和没有伴侣时的性满意度(图21(c)和表25和26)也一起增加了。
类似的，所有受试者的性行为记分都明显提高了。性行为对基线值的增加在透皮制剂之间没有差异。
表24：初期治疗组第0-180天总的性需求的变化(平均值±标准偏差)
| 初期治疗组 | N | 第0天 | N | 第180天 | N | 第0-180天的变化 | 组内p值 |
| 5.0g/天T-凝胶 | 69 | 2.1±1.6 | 63 | 3.5±1.6 | 60 | 1.4±1.9 | 0.0001 |
| 10.0g天T-凝胶 | 77 | 2.0±1.4 | 68 | 3.6±1.6 | 67 | 1.5±1.9 | 0.0001 |
| T-透皮贴剂 | 72 | 2.0±1.6 | 47 | 3.1±1.9 | 45 | 1.6±2.1 | 0.0001 |
| 组间p值 | 0.8955 | 0.2247 | 0.8579 |
表25：初期治疗组第0-180天无伴侣时性愉悦的变化(平均值±标准
偏差)
| 初期治疗组 | N | 第0天 | N | 第180天 | N | 第0-180天的变化 | 组内p值 |
| 5.0g/天T-凝胶 | 60 | 1.5±1.9 | 51 | 1.9±1.9 | 44 | 0.8±1.4 | 0.0051 |
| 10.0g天T-凝胶 | 63 | 1.2±1.4 | 53 | 2.2±1.9 | 48 | 1.1±1.6 | 0.0001 |
| T-透皮贴剂 | 66 | 1.4±1.8 | 44 | 2.2±2.3 | 40 | 1.0±1.9 | 0.0026 |
| 组间p值 | 0.6506 | 0.7461 | 0.6126 |
表26：初期治疗组第0-180天有伴侣时性愉悦的变化(平均值±标准
偏差)
| 初期治疗组 | N | 第0天 | N | 第180天 | N | 第0-180天的变化 | 组内p值 |
| 5.0g/天T-凝胶 | 64 | 2.1±2.1 | 55 | 2.6±2.2 | 48 | 0.4±2.2 | 0.0148 |
| 10.0g天T-凝胶 | 66 | 1.8±1.7 | 58 | 3.0±2.2 | 52 | 1.0±2.3 | 0.0053 |
| T-透皮贴剂 | 61 | 1.5±1.7 | 40 | 2.2±2.4 | 35 | 0.7±2.3 | 0.1170 |
| 组间p值 | 0.2914 | 0.1738 | 0.3911 |
b.性行为
图22(a)显示，当所有的治疗组有同样的基线性行为值时，所有组中这一值都随着透皮睾酮治疗而提高。此外，总的来说，受试者自己估计的勃起满意度(图22(b)和表27)以及完全勃起的百分比(图22(c)和表28)也随着睾酮替代治疗而增加，且在各组之间没有显著差异。
性功能的改善和睾酮剂量或输递方法没有关系。这种改善与通过不同睾酮制剂得到的血清睾酮水平也没有关系。这些数据说明，一旦达到了阈值(血清睾酮水平可以在较低的正常范围内)，性功能就会正常化。使血清睾酮水平超过正常范围的上限不会进一步改善性动机或行为。
表27：初期治疗组第0-180天勃起的满意度随时间的变化(平均值±
标准偏差)
| 初期治疗组 | N | 第0天 | N | 第180天 | N | 第0-180天的变化 | 组内p值 |
| 5.0g/天T-凝胶 | 55 | 2.5±2.1 | 57 | 4.3±1.8 | 44 | 1.9±2.0 | 0.0001 |
| 10.0g天T-凝胶 | 64 | 2.9±1.9 | 58 | 4.5±1.7 | 53 | 1.5±2.0 | 0.0001 |
| T-透皮贴剂 | 45 | 3.4±2.1 | 34 | 4.5±2.0 | 20 | 1.3±2.1 | 0.0524 |
| 组间p值 | 0.1117 | 0.7093 | 0.5090 |
表28：初期治疗组第0-180天完全勃起百分比的变化(平均值±标准
偏差)
| 初期治疗组 | N | 第0天 | N | 第180天 | N | 第0-180天的变化 | 组内p值 |
| 5.0g/天T-凝胶 | 53 | 53.1±24.1 | 57 | 67.4±22.5 | 43 | 18.7±22.1 | 0.0001 |
| 10.0g天T-凝胶 | 62 | 59.6±22.1 | 59 | 72.0±20.2 | 52 | 10.4±23.4 | 0.0001 |
| T-透皮贴剂 | 47 | 56.5±24.7 | 33 | 66.7±26.7 | 19 | 12.7±20.3 | 0.0064 |
| 组间p值 | 0.3360 | 0.4360 | 0.1947 |
c.情绪
正面情绪和负面情绪对睾酮替代治疗的总的反应显示在图23(a)和23(b)中。所有三个治疗组在基线时都有类似的记分，且所有的受试者在正面情绪方面都有所改善。类似的，基线时三个组负面情绪的总记分是类似的，对透皮睾酮治疗的反应显示出显著减少且在各组之间没有差异。特别地，正面情绪参数(如对良好状态和精力水平的感觉)提高了，负面情绪参数(如悲伤和烦躁)降低了。在第30天时观察到了情绪的改善并随着治疗的继续一直保持。情绪参数的改善不依赖于血清睾酮水平增加的幅度。一旦血清睾酮水平增加至较低的正常范围，就会发生情绪参数的最大改善。因此，性腺机能减退的男性中性功能和情绪对睾酮治疗的反应显然依赖于能否达到较低的正常范围的血清睾酮阈值。
4.肌肉力量
在第0、90和180天估计了肌肉力量。台上按压和坐式压腿练习中，一次重复最大值(“1-RM”)技术被用来测量肌肉力量。所测肌肉群包括臀部、腿部、肩部、手臂和胸部的肌肉。1-RM技术估算了产生用来进行试验的肌肉能力的最大力。步行和拉伸5-10分钟后，以可能代表患者最大力量的重量开始试验。每次增加约2-10磅重复试验直至患者无法以满意的形式举起增加的重量。对227名患者中的167人进行了肌肉力量评定。由于没有所需设备，16个中心中有四个没有参加肌肉力量试验。
图24(a)和24(b)以及表29显示了以手臂/胸部和压腿试验进行的肌肉力量试验的反应。基线时，三个治疗组在手臂/胸部或腿部肌肉力量上没有统计学上显著的差异。通常，在第90天和180天时，所有三个治疗组在手臂和腿部肌肉力量上都有所改进，且没有组间的差异。这些结果显示了第90天和180天时肌肉力量的增加，腿部力量的增加的程度大于手臂，这在治疗组间或在不同的评定日之间没有差异。在第90天调节剂量对肌肉力量对透皮睾酮制剂的反应没有明显影响。
表29：后期治疗组第0、90和180天的肌肉力量以及第0-90天和0-180
天肌肉力量的变化
| 后期治疗组 | 研究天数 | 坐式压腿 | 手臂/胸(台上按压) | ||
| N | 平均值±标准偏差(lbs.) | N | 平均值±标准偏差(lbs.) | ||
| 5.0g/天T-凝胶 | 090□0-90180□0-180 | 3730303131 | 356.8±170.0396.4±194.325.8±49.2393.4±196.619.9±62.4 | 3731313131 | 100.5±37.4101.2±30.74.0±10.099.7±31.41.3±13.0 |
| 7.5g/天T-凝胶(原为5.0g/天) | 090□0-90180□0-180 | 1615151414 | 302.8±206.5299.8±193.917.0±88.4300.6±203.0-0.1±110.2 | 1615151414 | 102.8±48.9109.5±47.65.0±21.3108.5±49.35.6±30.4 |
| 7.5g/天T-凝胶(原为10.0g/天) | 090□0-90180□0-180 | 1414141212 | 363.4±173.8401.6±176.638.2±42.9409.9±180.233.9±67.3 | 1414141414 | 123.3±54.7134.6±57.511.3±10.5132.3±61.59.0±18.7 |
| 10.0g/天T-凝胶 | 090□0-90180□0-180 | 4543433636 | 345.9±186.9373.5±194.827.6±45.1364.4±189.132.2±72.3 | 4341413434 | 114.7±55.1119.8±54.24.6±12.8112.0±45.51.9±14.8 |
| T-透皮贴剂 | 090□0-90180□0-180 | 5546463636 | 310.4±169.7344.9±183.925.4±37.0324.8±199.015.2±54.7 | 5446463535 | 99.2±43.1106.2±44.03.2±12.0104.8±44.82.3±15.7 |
5.身体组成
用Hologic 2000或4500A系列的DEXA在第0、90和180天测定了身体组成。由于16个研究中心中有3个没有Hologic DEXA设备，对227名患者中的168人进行了这些测定。由Hologic(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)集中分析和处理所有的身体组成测定结果。
基线时，三个治疗组在总体重(“TBM”)、机体总肌肉重(“TLN”)、脂肪百分比(“PFT”)和机体总脂肪重(“TFT”)上没有显著差异。如图25(a)和表30所示，所有治疗组TBM都有所增加。TBM的增加主要是由于TLN的增加。图25(b)和表30显示，用睾酮替代治疗90天后，10.0g/天AndroGel组中TLN的增加明显高于其它两组。第180天时，在所有AndroGel治疗组中TLN的增加都进一步提高或保持，睾酮透皮贴剂组也是这样。
图25(c)和(d)显示，所有透皮AndroGel治疗组中TFT和PFT都减少了。在治疗的第90天，5.0g/天和10.0g/天AndroGel组的TFT明显减少，但在睾酮透皮贴剂组没有变化。这种减少保持到了第180天。相应的，在第90天和第180天，PFT在所有AndroGel治疗组仍明显较低，但在睾酮透皮贴剂组没有明显减少。
与睾酮替代治疗有关的TLN的增加和TFT的减少与通过睾酮透皮贴剂和不同剂量AndroGel而达到的血清睾酮水平明显相关。以10.0g/天敷用睾酮凝胶使肌肉质量的增加要高于睾酮透皮贴剂和5.0g/天AndroGel组。变化在治疗90天后出现并保持或增强到第180天。即便受试者停止上面的睾酮治疗达六周之久，身体组成的这种变化仍旧很明显。TFT和PFT的减少还与所达到的血清睾酮水平有关，且在治疗组之间没有差异。睾酮透皮贴剂组在180天治疗后没有显示PFT或TFT的减少。用AndroGel(50-10.0g/天)治疗90天降低了PFT和TFT。这种降低在5.0和7.5g/天组中保持到了第180天，但没有随用更高剂量AndroGel继续治疗而进一步降低。
表30：后期治疗组从基线到第90天以及从基线到第180天身体组成
参数(DEXA)的平均变化
| 后期治疗组 | 第0-90天的平均变化 | ||||
| N | TFT(g) | TLN(g) | TBM(g) | PFT | |
| 5.0g/天T-凝胶 | 43 | -782±2105 | 1218±2114 | 447±1971 | -1.0±2.2 |
| 7.5g/天T-凝胶(原为5.0g/天) | 12 | -1342±3212 | 1562±3321 | 241±3545 | -1.0±3.1 |
| 7.5g/天T-凝胶(原为10.0g/天) | 16 | -1183±1323 | 3359±2425 | 2176±2213 | -2.0±1.5 |
| 10.0g/天T-凝胶 | 45 | -999±1849 | 2517±2042 | 1519±2320 | -1.7±1.8 |
| T-透皮贴剂 | 52 | 11±1769 | 1205±1913 | 1222±2290 | -0.4±1.6 |
| 后期治疗组 | 第0-180天的平均变化 | ||||
| N | TFT(g) | TLN(g) | TBM(g) | PFT | |
| 5.0g/天T-凝胶 | 38 | -972±3191 | 1670±2469 | 725±2357 | -1.3±3.1 |
| 7.5g/天T-凝胶(原为5.0g/天) | 13 | -1467±3851 | 2761±3513 | 1303±3202 | -1.5±3.9 |
| 7.5g/天T-凝胶(原为10.0g/天) | 16 | -1333±1954 | 3503±1726 | 2167±1997 | -2.2±1.7 |
| 10.0g/天T-凝胶 | 42 | -2293±2509 | 3048±2284 | 771±3141 | -2.9±2.1 |
| T-透皮贴剂 | 34 | 293±2695 | 997±2224 | 1294±2764 | -0.3±2.2 |
6.脂类特点和血液化学
基线时，血清总胆固醇、HDL胆固醇和LDL胆固醇水平在所有治疗组之间没有显著差异。透皮睾酮替代治疗后，血清总胆固醇、HDL胆固醇和LDL胆固醇(图5(d))和甘油三酯(数据未显示)的总体的治疗效果没有组间差异。血清总胆固醇随时间(p＝0.0001)有显著的变化，第30、90和180天的浓度明显低于第0天的浓度。
睾酮替代治疗期间，大约70-95％的受试者在血清脂类特点上没有明显改变。第180天时，睾酮透皮贴剂、5.0g/天AndroGel和10.0g/天AndroGel组中分别有17.2、20.4和12.2％的受试者由原本较高的总胆固醇水平降到了(各个中心实验室的)正常范围。第180天时，睾酮透皮贴剂、AndroGel5.0、7.5和10.0g/天组中分别有9.8、4.0、9.1和12.5％的受试者其血清HDL-胆固醇水平(原来正常)降至低于(各个中心实验室的)正常范围。任一治疗组的肾功能或肝功能都没有临床上显著的变化。
7.皮肤剌激
每次回访时都用以下评分进行皮肤剌激评定：0＝没有红斑；1＝略有红斑；2＝中等程度红斑，有明显的界限；3＝强烈红肿；以及4＝强烈红斑，并带有水肿和水泡/糜烂。
对每日以试验剂量敷用AndroGel的耐受性要明显高于渗透性增强的睾酮透皮贴剂。AndroGel5.0g/组中有三名患者(5.7％)在敷用部位出现了最轻微的皮肤剌激(红斑)，在AndroGel10.0g/天组中也有三名患者(5.3％)有此现象。透皮贴剂组中有65.8％的患者发生了从最轻微到严重(轻微的红斑到严重的带有水泡的水肿)的不同强度的皮肤剌激。由于出现与睾酮透皮贴剂有关的皮肤剌激，有16名患者没有继续研究；其中14人在治疗部位出现了中等程度至严重的皮肤反应。接受AndroGel的患者中没有因皮肤不良反应中止研究的。开放系统和AndroGel制剂中较低浓度的乙醇明显降低了皮肤剌激，其结果是在睾酮替代治疗时得到了较好的耐受性和持续程度。
此外，根据发放和回收的AndroGel瓶重量的不同，1-90天内5.0g/天和10.0g/天AndroGel组的平均顺从性分别为93.1％和96.0％。三个AndroGel组从91-180天的顺从性保持在93％以上。相反，基于对受试者返还的透皮贴剂的计算，睾酮透皮贴剂的顺从性在第1-90天为65％，第91-180天为74％。根据患者的记录，睾酮透皮贴剂组较低的顺从性很大程度上是由于皮肤反应造成的。
表31：始终留在初期治疗组的患者中与皮肤有关的不良事件的发生：
第1-180天
| 5.0g/天T-凝胶N＝53 | 10.0g/天T-凝胶N＝57 | T-透皮贴剂N＝73 | |
| 总计 | 16(30.2％) | 18(31.6％) | 50(68.5％) |
| 敷用部位的反应 | 3(5.7％) | 3(5.3％) | 48(65.8％) |
| 痤疮 | 1(1.9％) | 7(12.3％) | 3(4.1％) |
| 皮疹 | 4(7.5％) | 4(7.0％) | 2(2.7％) |
| 皮肤病症 | 2(3.8％) | 1(1.8％) | 1(1.4％) |
| 皮肤干燥 | 2(3.8％) | 0(0.0％) | 1(1.4％) |
| 出汗 | 0(0.0％) | 2(3.5％) | 0(0.0％) |
| 未能评价的反应 | 2(3.6％) | 1(1.7％) | 0(0.0％) |
| 囊肿 | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 2(2.7％) |
实施例2：凝胶输递剂型和装置
本发明还涉及调剂和包装凝胶的方法。一个实施方案中，本发明包括每次开动能够输递约2.5g睾酮凝胶的手持泵。另一实施方案中，凝胶被包装在含有聚乙烯衬里的箔包装中。每个包装中含有大约2.5g睾酮凝胶。患者只需沿着打孔的边缘撕开包装取出凝胶即可。然而，由于肉豆蔻酸异丙酯与聚乙烯衬里结合，在凝胶中加入了额外的肉豆蔻酸异丙酯以在采用这种输递方案时得到制药上有效的凝胶。特别地，当用箔包装调剂凝胶时，在凝胶组合物中使用了大约41％或更多的肉豆蔻酸异丙酯(即，用约0.705g代替表5中的约0.5g)以补偿这种现象。
还可以用硬质多剂量容器(如，用手持泵)调剂该组合物，容器中有较大的组合物的一个箔包装。这种较大的包装还包括上述聚乙烯衬里。
这两个实施方案都使患者能够向身体输递精确但递增量的凝胶(例如，2.5g、5.0g、7.5g等)。因此，这些输递机制使得能够根据特殊的需要和患者的特征以单位剂量敷用该凝胶。
尽管已经根据特殊的实施方案和实施例描述了本发明，但应该知道，利用本发明概念的其它实施方案可能也不背离本发明的范围。以权利要求的要素和落在基本原理的真正精神和范围内的任何及所有修饰、变化或等价物限定了本发明。
Claims (22)
1.一种制备含睾酮凝胶的剂量包装的方法，该方法包括以下步骤：
-提供包含聚乙烯衬里的箔包装，
-提供透皮睾酮凝胶，它包含：
0.1-10％(w/w)的睾酮，
0.1-5.0％(w/w)的聚丙烯酸，
0.1-5.0％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯，
30-98％(w/w)的乙醇，
-在所述凝胶进一步加入额外的相对于上述肉豆蔻酸异丙酯量的41％的肉豆蔻酸异丙酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述透皮睾酮凝胶包含：
0.5-5.0％(w/w)的睾酮，
0.1-2.0％(w/w)的聚丙烯酸，
0.1-2.0％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯，
40-90％(w/w)的乙醇。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述聚丙烯酸是聚羧乙烯。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述剂量包装是单位剂量箔包装。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述剂量包装含有2.5克、5.0克或7.5克凝胶。
6.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中剂量包装是多剂量容器。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述多剂量容器具有手持泵。
8.如权利要求7所述的方法，其中容器允许输递递增量的凝胶。
9.如权利要求8所述的方法，其中递增量的凝胶是2.5克、5.0克或7.5克。
10.用权利要求1-9任一项所述的方法获得的剂量包装。
11.具有聚乙烯衬里的剂量包装，它含有透皮睾酮凝胶，该剂量包装允许有效输递凝胶，该凝胶包含：
0.1-10％(w/w)的睾酮，
0.1-5.0％(w/w)的聚丙烯酸，
0.1-5.0％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯，
30-98％(w/w)的乙醇，
其中包装所含的凝胶中加入了与输递的凝胶相比额外量的肉豆蔻酸异丙酯。
12.如权利要求11所述的剂量包装，它允许有效的输递凝胶，该凝胶包含：
0.5-5.0％(w/w)的睾酮，
0.1-2.0％(w/w)的聚丙烯酸，
0.1-2.0％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯，
40-90％(w/w)的乙醇。
13.如权利要求11或12所述的剂量包装，其中所述聚丙烯酸是聚羧乙烯。
14.如权利要求11-13任一项所述的剂量包装，其中所述剂量包装是单位剂量箔包装。
15.如权利要求14所述的剂量包装，其中所述剂量包装含有2.5克、5.0克或7.5克凝胶。
16.如权利要求11-13任一项所述的剂量包装，其中所述剂量包装是多剂量容器。
17.如权利要求16所述的剂量包装，其中所述多剂量容器具有手持泵。
18.如权利要求17所述的剂量包装，其中所述容器允许输递递增量的凝胶。
19.如权利要求18所述的剂量包装，其中递增量的凝胶是2.5克、5.0克或7.5克。
20.如权利要求10-19任一项所述的剂量包装，其用于治疗性腺机能减退。
21.透皮睾酮凝胶在制备用于治疗患者性腺机能减退的药物中的用途，所述凝胶由权利要求10-19任一项所述的剂量包装或权利要求1-19所述的方法获得的剂量包装来输递。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述患者是性腺机能减退的男性。
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| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
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| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| WO2002011768A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| CZ20031761A3 (cs) * | 2000-12-22 | 2004-01-14 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. | Gelová kompozice s obsahem steroidu pro ošetřování hypogonadismu |
| PL211339B1 (pl) | 2001-07-09 | 2012-05-31 | Zonagen | Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków |
| US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
| MXPA04006017A (es) | 2001-12-20 | 2005-06-08 | Femmepharma Inc | Suministro de farmacos por via vaginal. |
| CA2484164C (en) * | 2002-03-15 | 2009-12-29 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| TWI339122B (en) * | 2002-03-15 | 2011-03-21 | Lab Besins Iscovesco | Androgen pharmaceutical composition,kit containing the same and method for using the same |
| MY139721A (en) | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| NZ537360A (en) | 2002-06-25 | 2006-09-29 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| DE60327363D1 (de) * | 2002-12-18 | 2009-06-04 | Besins Int Lab | Verringerung der dichte des brustgewebes durch 4-hydroxy tamoxifen |
| CA2509660C (en) * | 2002-12-18 | 2011-08-30 | Bruno De Lignieres (Deceased) | Treatment of mastalgia with 4-hydroxy tamoxifen |
| JP2006515026A (ja) | 2003-01-02 | 2006-05-18 | フェムファーマ ホールディング カンパニー， インコーポレイテッド | 乳房の疾患および障害の処置のための薬学的調製物 |
| US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
| EP1952810B1 (en) * | 2003-04-01 | 2014-01-08 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Treatment of breast cancer with 4-hydroxytamoxifen |
| US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
| JP4682129B2 (ja) * | 2003-06-09 | 2011-05-11 | アセンド セラピュティクス インコーポレイテッド | ４−ヒドロキシタモキシフェンによる過剰瘢痕化の治療及び予防 |
| US20040259852A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | White Hillary D. | Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US8883769B2 (en) * | 2003-06-18 | 2014-11-11 | White Mountain Pharma, Inc. | Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US20050037040A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Moshe Arkin | Topical compositions of urea and ammonium lactate |
| US20050036953A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Moshe Arkin | Topical compositions of ammonium lactate |
| US20050042182A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Moshe Arkin | Topical compositions of urea |
| US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US20050025833A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US20050042268A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| AU2004283431B2 (en) * | 2003-10-10 | 2009-09-10 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| US7968532B2 (en) * | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
| EP1550440A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-06 | Laboratoires Besins International | Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia |
| EP1694319B1 (en) * | 2003-12-15 | 2008-07-16 | Laboratoires Besins International | Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia |
| US20050143362A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-06-30 | Mclane Michael W. | Danazol for treatment of hypogonadism in the adult male |
| US20050271597A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-12-08 | Keith Alec D | Prostate hypertrophy treatment composition and method |
| US7507769B2 (en) * | 2004-03-22 | 2009-03-24 | Laboratoires Besins International | Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen |
| EP1579857A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-09-28 | Laboratoires Besins International | Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen |
| US20050244502A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-03 | Mathias Neil R | Composition for enhancing absorption of a drug and method |
| US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| BRPI0513129A (pt) * | 2004-07-14 | 2008-04-29 | Repros Therapeutics Inc | método de tratamento de condição selecionada do grupo que consiste em hipertrofia benigna de próstata, cáncer de próstata, trigliceridos elevados, colesterol alto e hipogonadismo |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| PL219509B1 (pl) * | 2005-02-04 | 2015-05-29 | Repros Therapeutics Inc | Zastosowanie kompozycji zawierającej trans-klomifen |
| RU2413508C2 (ru) * | 2005-03-22 | 2011-03-10 | Репрос Терапьютикс Инк. | Режимы дозирования транс-кломифена |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| WO2006110777A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis |
| KR20080016552A (ko) * | 2005-04-13 | 2008-02-21 | 유니메드 파마슈티칼스, 인크. | 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법 |
| WO2007124250A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| ES2607454T3 (es) | 2005-06-03 | 2017-03-31 | Acrux Dds Pty Ltd | Método y composición para el suministro transdérmico de testosterona |
| US20070065494A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-03-22 | Watson Laboratories, Inc. | Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug |
| TR201815853T4 (tr) * | 2005-10-12 | 2018-11-21 | Besins Healthcare Sarl | Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli. |
| US7641675B2 (en) * | 2006-03-08 | 2010-01-05 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flexible bone plates and methods for dynamic spinal stabilization |
| TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
| EP1891945A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-27 | Laboratoires Besins International | Treatment and prevention of excessive scarring |
| CA2659344C (en) * | 2006-07-31 | 2015-03-17 | Laboratoires Besins International | Treatment and prevention of excessive scarring |
| US8206390B2 (en) * | 2006-11-02 | 2012-06-26 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Uni-directional ratcheting bone plate assembly |
| WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
| CA2674078C (en) * | 2006-12-26 | 2012-03-20 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
| EP2106272A4 (en) | 2007-01-11 | 2011-05-04 | Acrux Dds Pty Ltd | SPREIZUTENSIL |
| KR100871531B1 (ko) * | 2007-01-16 | 2008-12-05 | 익수제약 주식회사 | 테스토스테론 외용제 |
| US20080261937A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-23 | Dudley Robert E | Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
| CA2623477C (en) * | 2007-03-23 | 2011-05-31 | Robert E. Dudley | Compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
| UA96076C2 (en) | 2007-10-16 | 2011-09-26 | Репрос Терапьютикс Инк. | Use of trans-clomiphene |
| EP2257220B1 (en) * | 2008-03-13 | 2017-06-14 | Liebel-Flarsheim Company LLC | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| CA2738970A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Moberg Derma Ab | Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US10080760B2 (en) * | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
| US9642862B2 (en) | 2010-11-18 | 2017-05-09 | White Mountain Pharma, Inc. | Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| JO3755B1 (ar) * | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| US20130040923A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
| US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| CA2836405C (en) * | 2011-05-15 | 2021-09-07 | Trimel Biopharma Srl | Controlled release nasal testosterone gels, methods and pre-filled multi-dose applicator systems for pernasal administration |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| MX2015005160A (es) | 2012-11-02 | 2015-07-17 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para uso en terapia de cancer. |
| US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
| US10201549B2 (en) | 2013-06-14 | 2019-02-12 | Professional Compounding Centers Of America (Pcca) | Testosterone combined with anastrozole injection solutions |
| USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| US8785426B1 (en) * | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| US11439668B2 (en) | 2014-05-23 | 2022-09-13 | JangoBio, LLC | Methods to differentiate stem cells into hormone-producing cells |
| US11253549B2 (en) * | 2014-05-23 | 2022-02-22 | JangoBio, LLC | Methods to rebalance the hypothalamic-pituitary-gonadal axis |
| US20160051498A1 (en) * | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Professional Compounding Centers Of America (Pcca) | Transdermal Pharmaceutical Compositions Including Testosterone and a C-SERM |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170014417A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Lipp Life Sciences Llc | Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil |
| US9824976B1 (en) * | 2016-08-16 | 2017-11-21 | Infineon Technologies Americas Corp. | Single-sided power device package |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
| US11523994B2 (en) | 2018-01-10 | 2022-12-13 | Celista Pharmaceuticals Llc | Testosterone transdermal spray with film |
Family Cites Families (369)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US568112A (en) * | 1896-09-22 | Vehicle-wheel | ||
| US2155658A (en) | 1936-01-08 | 1939-04-25 | Chemische Forschungs Gmbh | Surgical and medical preparations |
| BE565269A (zh) | 1957-03-27 | |||
| US3121042A (en) * | 1959-05-04 | 1964-02-11 | Ercoli Alberto | Oral compositions containing 3-enolethers of methyltestosterone |
| GB916778A (en) | 1959-10-15 | 1963-01-30 | Vismara Francesco Spa | Oral compositions containing 3-substituted 17-ª--methyl testosterones |
| GB941634A (en) | 1960-11-16 | 1963-11-13 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| US3218283A (en) | 1962-07-26 | 1965-11-16 | Monsanto Co | Novel solutions of poly-(acrylic anhydride) and poly-(methacrylic anhydride) polymers |
| US3164520A (en) * | 1962-10-29 | 1965-01-05 | Olin Mathieson | Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate |
| GB1158283A (en) | 1965-10-21 | 1969-07-16 | Foster Milburn Company | Composition to be Applied to Skin and Process for Preparing Same. |
| US3888995A (en) | 1968-07-19 | 1975-06-10 | Syntex Corp | Fatty alcohol-propylene glycol vehicle |
| US3887699A (en) | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3913789A (en) * | 1974-02-13 | 1975-10-21 | United States Banknote Corp | Fluid container of the flexible wall capsule type |
| US4009254A (en) | 1974-05-06 | 1977-02-22 | Colgate-Palmolive Company | Topical compositions |
| US3939111A (en) | 1974-07-01 | 1976-02-17 | The B. F. Goodrich Company | Stable polyurethane solutions |
| US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| US4197316A (en) * | 1975-07-23 | 1980-04-08 | Scott Eugene J Van | Treatment of dry skin |
| NL7510104A (nl) | 1975-08-27 | 1977-03-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat. |
| US4078060A (en) * | 1976-05-10 | 1978-03-07 | Richardson-Merrell Inc. | Method of inducing an estrogenic response |
| CH625702A5 (zh) | 1977-01-18 | 1981-10-15 | Delalande Sa | |
| DE2747531A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-04-26 | Basf Ag | Substituierte 3-aminopyrazole |
| US4954487A (en) | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4299826A (en) | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
| CA1165240A (en) | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
| US4442094A (en) | 1980-12-23 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds |
| US4440777A (en) * | 1981-07-07 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents |
| US4447562A (en) | 1981-07-15 | 1984-05-08 | Ivani Edward J | Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions |
| FR2515041A1 (fr) | 1981-10-26 | 1983-04-29 | Besins Jean | Medicament a base de progesterone pour le traitement des affections mammaires |
| FR2518879A1 (fr) | 1981-12-30 | 1983-07-01 | Besins Jean | Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique |
| FR2519252A1 (fr) | 1982-01-07 | 1983-07-08 | Besins Jean | Medicament a base de dihydrotestosterone pour le traitement des deficits des secretions androgeniques testiculaires |
| JPH0782147B2 (ja) | 1982-10-21 | 1995-09-06 | キヤノン株式会社 | ズームレンズのフォーカシング方法 |
| US4496556A (en) | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| DE3315654A1 (de) * | 1983-04-29 | 1984-10-31 | Bosch Gmbh Robert | Polarographischer messfuehler fuer die bestimmung des sauerstoff-gehaltes in gasen |
| NL8301550A (nl) | 1983-05-03 | 1984-12-03 | Gist Brocades Nv | Imidazolethanol esters. |
| US4478822A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
| US4631188A (en) | 1983-08-31 | 1986-12-23 | S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) | Injectable physiologically-acceptable polymeric composition |
| DE3333240A1 (de) | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4690775A (en) | 1983-09-30 | 1987-09-01 | Research Corporation | Emulsion-based gel and process for preparing same |
| AU565354B2 (en) | 1983-11-14 | 1987-09-10 | Bio-Mimetics Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
| US4670254A (en) | 1983-12-09 | 1987-06-02 | Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. | Gel preparations for topical application of diclofenac sodium |
| FR2558373B1 (fr) * | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
| GB8508404D0 (en) | 1985-03-30 | 1985-05-09 | Baylor College Medicine | Therapeutic compositions |
| CA1248450A (en) | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
| GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| US4704282A (en) | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
| US4725439A (en) | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4791099A (en) | 1984-10-29 | 1988-12-13 | Chaovanee Aroonsakul | Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease |
| GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP0189861A3 (en) | 1985-01-26 | 1988-02-17 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine |
| CA1272445A (en) | 1985-02-25 | 1990-08-07 | Yie W. Chien | Transdermal pharmaceutical absorption dosage unit and process of pharmaceutical administration |
| US4663157A (en) * | 1985-02-28 | 1987-05-05 | The Proctor & Gamble Company | Sunscreen compositions |
| US4767627A (en) | 1985-05-29 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
| JPS6211675U (zh) | 1985-07-04 | 1987-01-24 | ||
| US4994265A (en) | 1985-09-06 | 1991-02-19 | Aloe Scientific Labs | Shaving composition |
| US4683242A (en) | 1985-10-28 | 1987-07-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters |
| DE3687692T2 (de) | 1985-11-13 | 1993-05-19 | Japan Res Dev Corp | Geschlechtshormone zur behandlung von immun-mangel-krankheiten. |
| US5731303A (en) * | 1985-12-04 | 1998-03-24 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery compositions |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| DE3690626C2 (de) | 1985-12-04 | 1997-05-15 | Dean Hsieh | Arzneimittel, enthaltend neben einer wirksamen Arzneistoffmenge ein Lacton oder cyclisches Keton |
| US4699779A (en) | 1986-02-18 | 1987-10-13 | Victor Palinczar | Waterproof sunscreen compositions |
| US4820724A (en) * | 1986-03-31 | 1989-04-11 | University Of Southern California | Dual phase solvent carrier system |
| US4780320A (en) | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
| US4946870A (en) | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
| US4863911A (en) | 1986-08-04 | 1989-09-05 | University Of Florida | Method for treating male sexual dysfunction |
| MY102980A (en) | 1986-10-31 | 1993-03-31 | Pfizer | Transdermal flux enhancing compositions |
| US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
| US4861764A (en) * | 1986-11-17 | 1989-08-29 | Macro Chem. Corp. | Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use |
| US5326790A (en) | 1986-11-19 | 1994-07-05 | Dermatologic Research Corporation | Administration of skin medications by use of dicarboxylic acids and derivatives |
| AU601528B2 (en) | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
| US4981696A (en) | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4788062A (en) | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| BE1000381A4 (fr) | 1987-03-13 | 1988-11-16 | Pharlyse Sa | Preparation pharmaceutique a base d'indometacine. |
| US4855305A (en) | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
| JPS6479103A (en) | 1987-06-09 | 1989-03-24 | Lion Corp | External preparation |
| US5013553A (en) | 1987-06-30 | 1991-05-07 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Drug delivery devices |
| US5256652A (en) | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
| JPH0798935B2 (ja) | 1987-11-25 | 1995-10-25 | 有限会社野々川商事 | 品質劣化防止剤 |
| US4920203A (en) | 1987-12-17 | 1990-04-24 | Allied-Signal Inc. | Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units |
| US5223261A (en) * | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
| US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5234957A (en) | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5719197A (en) | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| IE62871B1 (en) | 1988-03-08 | 1995-03-08 | Warner Lambert Co | Compositions with enhanced penetration |
| US5231087A (en) | 1988-03-16 | 1993-07-27 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids |
| US5641504A (en) | 1988-06-09 | 1997-06-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate |
| EP0364211B1 (en) | 1988-10-11 | 1994-12-21 | Shire Holdings Ltd. | A percutaneous pharmaceutical preparation |
| DE3836862A1 (de) | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen |
| WO1990004397A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5332577A (en) | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| CA2011423A1 (en) | 1989-03-07 | 1990-09-07 | Peter M. Taylor | Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings |
| EP0462189B1 (en) * | 1989-03-10 | 1995-09-27 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
| US4917882A (en) | 1989-03-16 | 1990-04-17 | Amway Corporation | Gel-type sunscreen composition |
| US5053227A (en) | 1989-03-22 | 1991-10-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
| US5788983A (en) | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| ATE107517T1 (de) | 1989-05-25 | 1994-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Transdermales therapeutisches mittel. |
| US5059603A (en) | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
| US5122519A (en) | 1989-06-27 | 1992-06-16 | American Cyanamid Company | Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne |
| EP0595796B1 (en) | 1989-07-07 | 2003-01-15 | Endorecherche Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| US5232703A (en) * | 1989-07-21 | 1993-08-03 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical application |
| US5116828A (en) * | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5324521A (en) | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| JP2893803B2 (ja) | 1990-02-27 | 1999-05-24 | 日本電気株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
| WO1991018570A1 (en) | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Robertson, Dale, N. | Therapeutically effective topical application of st1435 |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| WO1992007590A1 (en) | 1990-10-29 | 1992-05-14 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices |
| JPH06502161A (ja) | 1990-10-31 | 1994-03-10 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | レチノイド浸透作用エンハンサーを含む局所用組成物 |
| US5202125A (en) | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
| US5152997A (en) | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
| EP0491076A1 (en) | 1990-12-19 | 1992-06-24 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with multi-component system of N-aliphatic pyrrolidones with lower alcohols |
| JPH04261119A (ja) | 1991-02-13 | 1992-09-17 | Lintec Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
| US5211952A (en) | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| US5340585A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| TW218849B (zh) | 1991-05-17 | 1994-01-11 | Bristol Myers Squibb Co | |
| US5326566A (en) | 1991-05-17 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products |
| US5208013A (en) * | 1991-06-03 | 1993-05-04 | Olympus International, Inc. | Composition for skin care and protection |
| US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
| US5487898A (en) * | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
| US5238933A (en) | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
| US5676968A (en) | 1991-10-31 | 1997-10-14 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors |
| JP3202777B2 (ja) * | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
| US5629019A (en) | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
| TW224048B (zh) * | 1992-03-30 | 1994-05-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| JP2960832B2 (ja) | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
| US5605929A (en) | 1992-05-27 | 1997-02-25 | Arch Development Corp. | Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity |
| JPH08501529A (ja) | 1992-06-11 | 1996-02-20 | セラテック・インコーポレイテッド | 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用 |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| US5446025A (en) | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| US5643899A (en) | 1992-06-19 | 1997-07-01 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for epidermal moisturization and repair of barrier function |
| DE4223004A1 (de) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Einzeldosierte halbfeste topische Arzneiform zur Transdermaltherapie |
| US5932227A (en) | 1992-07-23 | 1999-08-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Percutaneously administrable base composition and drug composition prepared therefrom |
| JP3276406B2 (ja) | 1992-07-24 | 2002-04-22 | 富士通株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
| EP0581587A3 (en) | 1992-07-31 | 1995-05-17 | Tanabe Seiyaku Co | Base material for transdermal administration. |
| DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
| WO1994008590A1 (en) | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Btg Pharmaceuticals Corp. | A method for ameliorating muscle weakness/wasting in a patient infected with human immunodeficiency virus-type 1 |
| AU5449194A (en) | 1992-10-26 | 1994-05-24 | Merck & Co., Inc. | Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics |
| US5883115A (en) | 1992-11-09 | 1999-03-16 | Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. | Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug |
| US5639743A (en) | 1992-11-13 | 1997-06-17 | University Of Georgia Research Foundation | Compositions and methods for treating exocrine gland atrophy |
| WO1994013257A1 (en) | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
| IL108371A (en) | 1993-01-19 | 2009-09-01 | Endorech Inc | Use of sex steroid precursors to prepare medicaments for treatment of vaginal atrophy |
| US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| US5881926A (en) * | 1993-03-11 | 1999-03-16 | Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof |
| IL109036A (en) | 1993-03-19 | 1998-12-27 | Cellegy Pharamaceuticals Inc | Preparations for detachment of the epithelial barrier function and use of means for the preparation of such preparations |
| IL109037A (en) | 1993-03-19 | 1999-01-26 | Cellegy Pharma Inc | Preparations for causing phase separation of lipid layers and preparation of the above preparations |
| US5885565A (en) | 1993-03-19 | 1999-03-23 | Cellegy Pharmaceuticals Inc. | Methods for inducing phase separation of epithelial lipid bilayers |
| DE69429768T2 (de) * | 1993-04-05 | 2002-09-19 | Competitive Tech Inc | Diagnose und behandlung von erektilen funktionsstörungen |
| IT1271352B (it) | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| PT698393E (pt) * | 1993-05-19 | 2002-10-31 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Agente de solubilizacao e preparacao para uso externo contendo o mesmo |
| FR2705572B1 (fr) | 1993-05-25 | 1995-08-11 | Besins Iscovesco Laboratoires | Dihydrotestostérone pour androgénothérapie. |
| US5648350A (en) | 1993-05-25 | 1997-07-15 | Laboratoires Besins Iscovesco | Dihydrotestosterone for use in androgenotherapy |
| US5698589A (en) * | 1993-06-01 | 1997-12-16 | International Medical Innovations, Inc. | Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5460820B1 (en) | 1993-08-03 | 1999-08-03 | Theratech Inc | Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women |
| US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| CN1135716A (zh) | 1993-12-27 | 1996-11-13 | 阿克佐诺贝尔公司 | 经皮吸收的药用制剂 |
| GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6143746A (en) | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| CN1106259A (zh) | 1994-02-05 | 1995-08-09 | 日东制药株式会社 | 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂 |
| FR2718372B1 (fr) | 1994-04-08 | 1996-06-28 | Sofab | Dispensateur de produits fluides. |
| US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| DE10199068I2 (de) | 1994-04-22 | 2004-05-06 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublinguale Dosierungsformen enthaltend apomorphinzur Verwendung bei der Behandlung von erektiler D ysfunktion. |
| US5540934A (en) | 1994-06-22 | 1996-07-30 | Touitou; Elka | Compositions for applying active substances to or through the skin |
| EP0781122B1 (en) * | 1994-09-14 | 2000-07-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Matrix for transdermal drug delivery |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9423911D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| WO1996019205A1 (en) | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Theratech, Inc. | Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc |
| US5807568A (en) | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| IL116539A (en) | 1995-01-06 | 2002-02-10 | Noven Pharma | Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs |
| US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| US5629021A (en) | 1995-01-31 | 1997-05-13 | Novavax, Inc. | Micellar nanoparticles |
| AT408067B (de) * | 1995-03-17 | 2001-08-27 | Gebro Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5844103A (en) | 1995-03-24 | 1998-12-01 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Anionic glycasuccinamide sufactants and a process for their manufacture |
| US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
| FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1997-06-13 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
| US5731339A (en) * | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
| DE19517145C2 (de) | 1995-05-10 | 2000-02-24 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron |
| CA2219082A1 (en) | 1995-05-15 | 1996-11-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Use of dihydrotestosterone compounds for treating male sexual dysfunction |
| US5882676A (en) * | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
| US5785991A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
| ES2190472T5 (es) | 1995-06-07 | 2012-03-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Parche transdérmico para la administración de 17-deacetil norgestimato, en combinación con un estrógeno. |
| US5693335A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Cygnus, Inc. | Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids |
| GB9512670D0 (en) | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
| US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
| US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| JP4036496B2 (ja) | 1995-10-24 | 2008-01-23 | リンテック株式会社 | ゲル製剤の製造方法 |
| US5849729A (en) | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| AU1429697A (en) | 1995-12-29 | 1997-07-28 | Cygnus, Inc. | Systems and methods for the transdermal administration of androgenic agents |
| US5643587A (en) | 1996-02-15 | 1997-07-01 | Avon Products, Inc. | Composition and method for under-eye skin lightening |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US6923983B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-02 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of hormones |
| US5898038A (en) | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
| US5762956A (en) | 1996-04-24 | 1998-06-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal contraceptive delivery system and process |
| AU2746397A (en) | 1996-04-30 | 1997-11-19 | Theratech, Inc. | Transdermal administration of steroid hormones using diethanolamides of c12-c18 fatty acids as permeation enhancers |
| EP0952833A1 (de) | 1996-05-02 | 1999-11-03 | Azupharma GmbH | Topische penile androgen-applikation zur behandlung der erektilen dysfunktion |
| DE19619045C1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-13 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen |
| EP0954260A1 (en) | 1996-05-22 | 1999-11-10 | Diversified Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, methods and devices for the transdermal delivery of drugs |
| IT1283102B1 (it) | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
| US5730987A (en) * | 1996-06-10 | 1998-03-24 | Omar; Lotfy Ismail | Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba |
| US5708038A (en) | 1996-06-13 | 1998-01-13 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Method of using aloe vera as a biological vehicle |
| US6007837A (en) * | 1996-07-03 | 1999-12-28 | Alza Corporation | Drug delivery devices and process of manufacture |
| US5770226A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Wake Forest University | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive |
| US6139873A (en) | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
| US6228852B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-05-08 | Carolyn V. Shaak | Transdermal application of naturally occurring steroid hormones |
| RU2122396C1 (ru) | 1996-07-12 | 1998-11-27 | Валентина Александровна Андрюшина | Биологически-активная добавка в косметические изделия |
| US5783208A (en) | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
| US5837289A (en) | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| GB9616700D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-09-25 | Carey Beverly J | Hormone supplement |
| AU4031897A (en) | 1996-08-29 | 1998-03-19 | Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Stanozolol-containing percutaneously absorbable preparation |
| US5863560A (en) * | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
| JPH1087488A (ja) | 1996-09-13 | 1998-04-07 | Sekisui Chem Co Ltd | 皮膚疾患治療用外用剤 |
| US6225299B1 (en) | 1996-09-16 | 2001-05-01 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Hormonal agent for skin treatment |
| US5760096A (en) | 1996-10-18 | 1998-06-02 | Thornfeldt; Carl R. | Potent penetration enhancers |
| ATE512650T1 (de) | 1996-10-24 | 2011-07-15 | Covidien Ag | Hydrogelwundverband und zugehöriges herstellungs- und benutzungsverfahren |
| JP2001503062A (ja) | 1996-10-30 | 2001-03-06 | セラテック・インコーポレーテッド | 透過促進剤としての乳酸の脂肪酸エステルの塩 |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US6019988A (en) | 1996-11-18 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage |
| WO1998024451A1 (en) | 1996-12-05 | 1998-06-11 | Bio-Technology General Corp. | Uses of oxandrolone |
| US5855920A (en) * | 1996-12-13 | 1999-01-05 | Chein; Edmund Y. M. | Total hormone replacement therapy |
| US5807957A (en) | 1996-12-23 | 1998-09-15 | Macrochem Corporation | Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin |
| US5908619A (en) | 1997-01-09 | 1999-06-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hydroalcoholic compositions thickened using surfactant/polymer complexes |
| US6019997A (en) | 1997-01-09 | 2000-02-01 | Minnesota Mining And Manufacturing | Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents |
| AU731269B2 (en) | 1997-01-09 | 2001-03-29 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Composition for enhancing skin or hair |
| DE19701949A1 (de) | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
| US20010023261A1 (en) | 1997-01-27 | 2001-09-20 | Lg Chemical Limited. | Novel composition for the transdermal administration of drugs |
| KR100215027B1 (ko) | 1997-01-27 | 1999-08-16 | 성재갑 | 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형 |
| CA2280033A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Susan Rako | Composition and method for supplementing testosterone in women with symptoms of testosterone deficiency |
| EP0979072B1 (en) | 1997-02-28 | 2005-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of testosterone |
| WO1998040076A1 (en) | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists |
| DK0981327T3 (da) | 1997-05-07 | 2003-03-10 | Galen Chemicals Ltd | Intravaginale lægemiddeltilførselsanordninger til indgivelse af testosteron og testosteronprecursorer |
| GB2325855B (en) | 1997-06-04 | 2001-08-29 | Healthscene Ltd | Preparation for topical application to the male sexual organ |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| US20020012694A1 (en) | 1997-09-17 | 2002-01-31 | Alfred J. Moo-Young | Transdermal administration of ment |
| US6342250B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
| US5968919A (en) * | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
| US6037346A (en) | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US20020013304A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-01-31 | Wilson Leland F. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness |
| AU734734B2 (en) | 1997-10-28 | 2001-06-21 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US5877216A (en) * | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US6156753A (en) | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| CA2306837C (en) | 1997-10-28 | 2007-05-08 | Asivi, Llc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| US6127363A (en) | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6696484B2 (en) | 1997-10-31 | 2004-02-24 | University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property | Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US6046244A (en) * | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
| CN1172674C (zh) | 1997-11-10 | 2004-10-27 | 赛勒吉药物股份有限公司 | 促进渗透和减少刺激的系统 |
| WO1999026630A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-06-03 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons |
| GB9726916D0 (en) | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
| AU1728099A (en) | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| AU1689999A (en) | 1997-12-25 | 1999-07-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for percutaneous administration |
| US5935949A (en) | 1998-03-20 | 1999-08-10 | Trustees Of Dartmouth College | Use of androgen therapy in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| WO1999053910A2 (en) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| FR2777784B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| US6124461A (en) | 1998-05-26 | 2000-09-26 | Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration | Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction |
| US5847128A (en) | 1998-05-29 | 1998-12-08 | Virginia Commonwealth University | Water soluble derivatives of cannabinoids |
| US6277884B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-21 | Nitromed, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds |
| US6087368A (en) | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| DE19825856A1 (de) * | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Labtec Gmbh | Topische Arzneimittelzubereitung |
| US5942545A (en) * | 1998-06-15 | 1999-08-24 | Macrochem Corporation | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
| AU4696499A (en) | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Genetronics, Inc. | Electrically assisted transdermal method and apparatus for the treatment of erectile dysfunction |
| JP2002518435A (ja) | 1998-06-22 | 2002-06-25 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物 |
| HUP0103206A3 (en) | 1998-06-25 | 2002-11-28 | Lavipharm Lab Inc Piscataway | A device and method for the treatment of erectile dysfunction and for its making |
| US6200591B1 (en) * | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| WO2000001351A1 (en) | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Transdermal Technologies, Inc. | Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof |
| US5880117A (en) * | 1998-07-13 | 1999-03-09 | Arnold; Patrick | Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans |
| US6207694B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-03-27 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing scalp conditions |
| US6284234B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
| US6436950B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-08-20 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of apomorphine |
| US6077841A (en) | 1998-09-04 | 2000-06-20 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction |
| US6509005B1 (en) | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| EP1005831A3 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-30 | Eisai Co., Ltd. | A method for measurement of a penile diameter |
| AU2223600A (en) | 1999-01-06 | 2000-07-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Hormone replacement for breast cancer patients |
| US6224573B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-05-01 | Nexmed Holdings, Inc. | Medicament dispenser |
| US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| JP2000212080A (ja) | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Hiroshi Azuma | 勃起機能不全改善剤 |
| DE19903087A1 (de) * | 1999-01-27 | 2000-08-10 | Forssmann Wolf Georg | Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern |
| NZ513208A (en) | 1999-02-05 | 2003-05-30 | Cipla Ltd | Topical sprays comprising a film forming composition |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6087362A (en) | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
| DE29907720U1 (de) | 1999-04-30 | 1999-08-12 | H H Heim Und Haus Holding Gmbh | Rolladenanordnung für horizontal zweigeteilte Fenster |
| AU4825200A (en) | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Oral steroidal hormone compositions and methods of use |
| EP1187618A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | The General Hospital Corporation | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
| MXPA01012769A (es) | 1999-06-11 | 2003-06-24 | Watson Pharmaceuticals Inc | Administracion de esteroides androgenicos no orales para mujeres. |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| AU773881B2 (en) | 1999-07-16 | 2004-06-10 | Shoei Co., Ltd. | Nitroimidazole external preparations for dermatosis |
| US6187750B1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-02-13 | Everyoung Technologies, Inc. | Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis |
| US6075028A (en) | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| US6980566B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-12-27 | Lightwaves Systems, Inc. | Method for routing data packets using an IP address based in GEO position |
| ATE290856T1 (de) | 1999-12-16 | 2005-04-15 | Dermatrends Inc | Hydroxide freisetzende verbindungen zum verbessern der hautdurchlässigkeit |
| US6582724B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
| US6586000B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
| US6562370B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| US6562369B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| US6323241B1 (en) | 2000-01-10 | 2001-11-27 | Nexmed (Holdings) Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US20020004065A1 (en) * | 2000-01-20 | 2002-01-10 | David Kanios | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
| CA2395730A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
| DE60127942T2 (de) | 2000-02-28 | 2008-01-10 | Radiant Medical, Inc., Redwood City | Wegwerfbare kassette für intravaskularen wärmetauschkatheter |
| DE10009423A1 (de) | 2000-02-28 | 2001-09-06 | Henkel Kgaa | Kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen |
| WO2001072307A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating cognitive decline disease conditions with androgens |
| DE10015783C2 (de) * | 2000-03-30 | 2003-12-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung |
| DE10019171A1 (de) | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
| BR0109515A (pt) * | 2000-04-07 | 2004-08-10 | Tap Pharmaceutical Prod Inc | Derivados da apomorfina e métodos para seu uso |
| US20040198706A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| WO2002011768A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| BR0113649A (pt) | 2000-08-30 | 2004-07-20 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Processo para aumentar a testosterona e as relacionadas concentrações de esteróide em mulheres |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20030139384A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| ATE460939T1 (de) * | 2000-08-30 | 2010-04-15 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Verfahren zur behandlung von erektionsstörungen und steigerung der libido bei männern |
| JP5039252B2 (ja) | 2000-08-31 | 2012-10-03 | ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法 |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| AU2002245104B2 (en) | 2000-12-11 | 2006-08-17 | Testocreme, Llc | Topical testosterone formulations and associated methods |
| CZ20031761A3 (cs) * | 2000-12-22 | 2004-01-14 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. | Gelová kompozice s obsahem steroidu pro ošetřování hypogonadismu |
| JP2002212105A (ja) | 2001-01-22 | 2002-07-31 | Lion Corp | 水性皮膚外用剤組成物 |
| US20030018085A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-01-23 | Raoof Araz A. | Isostearic acid salts as permeation enhancers |
| US20030027804A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| US20030175329A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-09-18 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment |
| US20040072810A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
| DE60139625D1 (de) | 2001-12-07 | 2009-10-01 | Besins Int Belgique | Gel oder Lösung enthaltend Dihydrotestosterone, deren Herstellungsverfahren und Verwendung |
| WO2003066130A2 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Transdermal drug delivery systems |
| TWI339122B (en) * | 2002-03-15 | 2011-03-21 | Lab Besins Iscovesco | Androgen pharmaceutical composition,kit containing the same and method for using the same |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| CN1470239A (zh) | 2002-07-28 | 2004-01-28 | 王怀秀 | 睾酮经皮缓释制剂 |
| FR2848112B1 (fr) * | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
| FR2851470B1 (fr) | 2003-02-20 | 2007-11-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse |
| US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US20050042268A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US20050025833A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US7968532B2 (en) | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
| US7138389B2 (en) | 2004-02-09 | 2006-11-21 | University Of Washington | Oral androgen therapy using modulators of testosterone bioavailability |
| US20050222106A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Stefan Bracht | Drospirenone-containing preparations for transdermal use |
| RU2275930C2 (ru) * | 2004-04-26 | 2006-05-10 | ООО "РусГен" | Композиция для коррекции возрастных изменений эндокринной системы человека (варианты) и способ получения фармацевтической формы на основе такой композиции |
| US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
| US20070196323A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070196453A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070189977A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070190124A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| JP5244388B2 (ja) | 2004-08-18 | 2013-07-24 | ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン | 加圧下の流体を生成するかまたは運ぶための装置及び方法並びに該装置に用いられるシール部材 |
| EP1634583A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| EP1647271A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-19 | Laboratoires Besins International | 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations |
| US20070082039A1 (en) * | 2004-10-18 | 2007-04-12 | Jones Gerald S Jr | Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| WO2006110777A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis |
| WO2006113227A2 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions facilitating drug penetration and drug retention in skin |
| KR20080016552A (ko) * | 2005-04-13 | 2008-02-21 | 유니메드 파마슈티칼스, 인크. | 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법 |
| WO2006113505A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Clarus Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
| ES2607454T3 (es) | 2005-06-03 | 2017-03-31 | Acrux Dds Pty Ltd | Método y composición para el suministro transdérmico de testosterona |
| US20070065494A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-03-22 | Watson Laboratories, Inc. | Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug |
| DE102005044008B4 (de) * | 2005-09-14 | 2007-07-12 | Krohne Ag | Verfahren zur Prüfung eines Massendurchflußmeßgeräts |
| TR201815853T4 (tr) | 2005-10-12 | 2018-11-21 | Besins Healthcare Sarl | Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli. |
| US20070254036A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Besins Healthcare Sa | Treatment of menopause associated symptoms |
| US20080220068A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-09-11 | Laboratories Besins International | Treatment and prevention of excessive scarring |
| WO2008032718A1 (fr) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Préparation adhésive |
| US20080261937A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-23 | Dudley Robert E | Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
| EP2148158B1 (en) * | 2008-07-23 | 2011-11-02 | Telstar Technologies, S.L. | Method for monitoring the secondary drying in a freeze-drying process |
-
2000
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