ES2326621T3 - Composicion farmaceutica y metodo para el tratamiento del hipogonadismo. - Google Patents

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Oliver Palatchi
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Abstract

Método para fabricar un paquete metálico para dosis que contiene un gel de testosterona, que comprende las etapas de: - disponer de un paquete metálico que comprende un recubrimiento de polietileno; - disponer de un gel de testosterona transdérmico que comprende (p/p): 1,0% de testosterona, 0,9% de Carbopol 980, 0,7% de miristato de isopropilo, 67% de etanol, cs de agua para el 100%.

Description

Composición farmacéutica y método para el tratamiento del hipogonadismo.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende testosterona en una formulación en gel, y a métodos de utilización de la misma.
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Antecedentes de la invención A. Metabolismo de la testosterona en hombres
La testosterona es el principal andrógeno circulante en los hombres. Más del 95% de los 6-7 mg de testosterona producidos por día son secretados por aproximadamente 500 millones de células de Leydig en los testículos. Se necesitan dos hormonas producidas por la glándula pituitaria, hormona luteinizante ("LH") y hormona estimulante de folículos ("FSH"), para el desarrollo y mantenimiento de la función testicular.
La hormona más importante para la regulación del número y la función de las células de Leydig es LH. En los hombres eugonadales, la secreción de LH desde la pituitaria es inhibida a través de un mecanismo de retroalimentación negativo mediante mayores concentraciones de testosterona a través de la inhibición de la liberación de hormonas liberadoras de gonadotropina ("GRH") por el hipotálamo. FSH induce la espermatogénesis y es esencial para la maduración normal del esperma. La secreción de FSH desde la pituitaria es inhibida normalmente a través de un mecanismo de retroalimentación negativo mediante mayores concentraciones de testosterona.
La testosterona es responsable primeramente del desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias en el hombre. En el cuerpo, la testosterona circulante es metabolizada a varios 17-ceto esteroides a través de dos mecanismos diferentes. La testosterona se puede metabolizar a dihidrotestosterona ("DHT") por la enzima 5\alpha-reductasa. Existen dos formas de 5\alpha-reductasa en el cuerpo: una forma se halla predominantemente en el hígado y la piel no genital, mientras que la otra forma se halla en el tracto urogenital del hombre y la piel genital de ambos sexos. La testosterona también se puede metabolizar a estradiol ("E_{2}") mediante un complejo enzimático de aromatasa que se halla en el hígado, grasa y los testículos.
La testosterona circula en la sangre en un 98% unida a proteína. En el hombre, aproximadamente el 40% de la unión es a la globulina de unión a hormona sexual de alta afinidad ("SHBG"). El restante 60% se une débilmente a albúmina. De este modo, están disponibles en los laboratorios clínicos una serie de mediciones para la testosterona. El término testosterona "libre", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la fracción de testosterona en la sangre que no está unida a proteína. El término "testosterona total" o "testosterona", tal como se utiliza en la presente invención, significa la testosterona libre más la testosterona unida a proteína. El término "testosterona biodisponible", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la testosterona no unida a SHBG e incluye la unida débilmente a albúmina.
La conversión de testosterona en DHT es importante en muchos aspectos. Por ejemplo, la DHT se une con una mayor afinidad a SHBG que a testosterona. Además, en muchos tejidos, la actividad de la testosterona depende de la reducción a DHT, el cual se une a proteínas receptoras del citosol. El complejo esteroide-receptor se transporta, a continuación, al núcleo donde se inicia la transcripción y cambios celulares relacionados con la acción de andrógenos. También se cree que la DHT disminuye el volumen de la próstata e inhibe el desarrollo tumoral en la próstata. De este modo, dada la importancia de la DHT y la testosterona en el funcionamiento normal del cuerpo, los investigadores frecuentemente evalúan y dan a conocer las concentraciones de andrógeno en pacientes como andrógeno total ("DHT +T") o como una proporción de DHT con respecto a testosterona ("proporción DHT/T").
La siguiente tabla del Centro Médico UCLA-Harbor resume el intervalo de las concentraciones de hormona en hombres adultos normales:
TABLA 1 Niveles de hormona en hombres normales
1
Existe una variación considerable en la vida media de testosterona descrita en la literatura, variando desde 10 a 100 minutos. Sin embargo, los investigadores están de acuerdo en que la testosterona circulante presenta una variación diurna en hombres jóvenes normales. Los niveles máximos aparecen entre aproximadamente las 6:00 y las 8:00 a.m. disminuyendo los niveles a lo largo del día. Los perfiles característicos presentan un nivel máximo de testosterona de 720 ng/dL y un nivel mínimo de 430 ng/dL. Sin embargo, la importancia fisiológica del ciclo diurno, si existe, no está clara.
B. Hombres hipogonadales y tratamientos actuales para el hipogonadismo
El hipogonadismo masculino resulta de una serie de afecciones patofisiológicas en las que la concentración de testosterona disminuye por debajo del intervalo normal. La afección hipogonádica está a veces relacionada con un conjunto de cambios fisiológicos, tales como una disminución en el interés por el sexo, impotencia, menor masa muscular magra, menor densidad ósea, menos humor y niveles de energía.
Los investigadores generalmente clasifican el hipogonadismo en uno de tres tipos. El hipogonadismo primario incluye la insuficiencia testicular debido a una anorquia congénita o adquirida, síndrome XYY, hombres XX, Síndrome de Noonan, disgénesis gonadal, tumores de células de Leydig, testículos no descendidos, varicocela, Síndrome de Sólo Células Sertoli, criptoquidismo, torsión gonadal, síndrome de los testículos desaparecidos, orquiectomía, Síndrome de Klinefelter, quimioterapia, daño tóxico por alcohol o metales pesados y enfermedad general (insuficiencia renal, cirrosis hepática, diabetes, miotonia distrófica). Los pacientes con hipogonadismo primario muestran un mecanismo de retroalimentación intacto en el que las bajas concentraciones de testosterona en suero están asociadas con concentraciones elevadas de FSH y LH. Sin embargo, debido a la insuficiencia testicular u otras insuficiencias, las concentraciones elevadas de LH no son eficaces en la estimulación de la producción de testosterona.
El hipogonadismo secundario implica una deficiencia idiopática de gonadotropina o la hormona liberadora de LH. Este tipo de hipogonadismo incluye el Síndrome de Kallman, el Síndrome de Prader-Labhart-Willi, Síndrome de Laurence-Moon-Bledl, insuficiencia pituitaria/adenomas, Síndrome de Pasqualini, hemocromatosis, hiperprolactinemia, o daño pituitario-hipotalámico por tumores, traumatismos, radiación u obesidad. Dado que los pacientes con un hipogonadismo secundario no muestran un mecanismo de retroalimentación intacto, las menores concentraciones de testosterona no se asocian con mayores niveles de LH o FSH. De este modo, estos hombres presentan niveles bajos de testosterona en suero, pero presentan gonadotropinas en el intervalo de normal a bajo.
El hipogonadismo terciario puede estar relacionado con la edad. Los hombres experimentan un declive lento pero continuo en la testosterona promedio en el suero después de una edad aproximada de 20 a 30 años. Los investigadores estiman que el declive es de aproximadamente un 1-2% por año. Los estudios transversales en hombres han demostrado que el valor promedio de testosterona a la edad de 80 años es aproximadamente el 75% del de la edad de 30 años. Debido a que la concentración en suero de SHBG aumenta con la edad en el hombre, la disminución en la testosterona biodisponible y libre es incluso mayor que la disminución en la testosterona total. Los investigadores han estimado que aproximadamente el 50% de los hombres sanos entre los 50 y los 70 años presentan niveles de testosterona biodisponible que están por debajo del límite normal inferior. Además, con la edad, el ritmo circadiano de la concentración de testosterona frecuentemente se apaga, se desactiva o se pierde completamente. El problema principal con la edad parece estar en la unidad hipotalámica-pituitaria. Por ejemplo, los investigadores han observado que con la edad, no aumentan los niveles de LH a pesar de los niveles bajos de testosterona. Independientemente de la causa, estas deficiencias de testosterona no tratadas en hombres mayores pueden conducir a una serie de cambios fisiológicos, incluyendo disfunción sexual, disminución de la libido, pérdida de masa muscular, disminución de la densidad ósea, humor depresivo y menor función cognitiva. El resultado neto es el hipogonadismo geriátrico o lo que se denomina habitualmente como "menopausia masculina".
Actualmente, el hipogonadismo es la deficiencia hormonal más habitual en el hombre, afectando a 5 de cada 1000 hombres. En la actualidad, se estima que sólo un cinco por ciento de los cuatro a cinco millones estimados de hombres norteamericanos de todas las edades con hipogonadismo reciben actualmente una terapia de sustitución de testosterona. Por tanto, durante años, los investigadores han investigado métodos de liberación de testosterona al hombre. Estos métodos comprenden inyecciones intramusculares (43%), sustitución oral (24%), implantes de pélets (23%) y parches transdérmicos (10%). Un resumen de estos métodos se muestra en la Tabla 2.
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TABLA 2 Modo de aplicación y dosificación de varias preparaciones de testosterona
2
Tal como se describe más adelante, todos los métodos de sustitución de testosterona utilizados actualmente presentan uno o más inconvenientes, tales como perfiles farmacocinéticos indeseables o irritación de la piel. De este modo, aunque la necesidad por una metodología de sustitución de testosterona eficaz ha existido durante décadas, nunca se ha desarrollado una terapia de sustitución alternativa que supere estos problemas. La presente invención está dirigida a un gel hidroalcohólico de testosterona al 1% que supera los problemas asociados con los métodos actuales de sustitución de testosterona.
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1. Implantes de pélets subdérmicos
Se han utilizado implantes subdérmicos como método de sustitución de testosterona desde los años 40. El implante se fabrica fundiendo testosterona cristalina en forma cilíndrica. Actualmente, los implantes de pélets se fabrican para que contengan 100 mg (longitud de 6 mm, área superficial de 117 mm^{2}) ó 200 mg de testosterona (longitud de 12 mm, área superficial de 202 mm^{2}). Los pacientes reciben dosis que varían desde 100 a 1.200 mg dependiendo de las necesidades del individuo. Los implantes se insertan subcutáneamente mediante la utilización de un trocar y cánula o mediante cirugía abierta en un área donde hay relativamente poco movimiento. Frecuentemente, el implante se coloca en la pared abdominal inferior o las nalgas. La inserción se realiza bajo anestesia local y la herida se cierra con un vendaje adhesivo o una sutura fina.
Los implantes presentan varios inconvenientes principales. En primer lugar, los implantes requieren un procedimiento quirúrgico que muchos hombres hipogonadales simplemente no desean soportar. En segundo lugar, la terapia de implantes incluye un riesgo de extrusión (8,5%), sangrado (2,3%) o infección (0,6%). También existe el riesgo de cicatrices. Quizás lo más importante, el perfil farmacocinético de la terapia del implante de pélets de testosterona no consigue proporcionar a los hombres un nivel de testosterona adecuado consistente. En general, los implantes subdérmicos de testosterona producen niveles de testosterona en suero supra-fisiológicamente elevados que disminuyen lentamente, de manera que antes de la siguiente inyección se alcanzan niveles subnormalmente bajos de testosterona. Por ejemplo, en un estudio farmacocinético reciente, los pacientes hipogonadales que recibieron seis implantes (1.200 mg de testosterona) mostraron una liberación explosiva inicial de testosterona de vida corta en los dos primeros días después de la aplicación. A continuación, se mantuvo un nivel constante durante los siguientes dos meses (día 2: 1.015 ng/dL; día 63: 990 ng/dL). A partir de entonces, los niveles de testosterona disminuyeron hasta la línea base en el día 300. Las concentraciones de DHT en suero también aumentaron significativamente por encima de la línea base, alcanzando el máximo aproximadamente a los 63 días después de la implementación y superando ampliamente el límite superior del intervalo normal. Desde el día 21 hasta le día 189, la proporción de DHT/T aumentó significativamente. Los perfiles farmacocinéticos para la testosterona, DHT y DHT/T en este estudio se muestran en la figura 1. Véase, Jockenhovel y otros, Pharmacokinetics and Pharmacodynamic of Subcutaneous Testosterone Implants in Hypogonadal Men ("Farmacocinética y farmacodinámica de implantes subcutáneos de testosterona en hombres hipogonadales"), 45 CLINICAL ENDOCRINOLOGY 61-71 (1996). Otros estudios que implican implantes han descrito perfiles farmacocinéticos indeseables similares.
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2. Inyección de ésteres de testosterona
Desde los años 50 los investigadores han experimentado con la inyección de depósito intermuscular de ésteres de testosterona (tales como enantato, cipionato) para aumentar los niveles de testosterona en suero en hombres hipogonadales. Los estudios más recientes han implicado la inyección de buciclato de testosterona o undecanoato de testosterona en un vehículo de base oleosa. Otros investigadores han inyectado formulaciones de microcápsulas de testosterona.
Los tratamientos con inyecciones de ésteres de testosterona presentan muchos problemas. Los pacientes que reciben la terapia por inyección frecuentemente se quejan de que el mecanismo de liberación es doloroso y provoca reacciones locales en la piel. Además, el tratamiento con microcápsulas de testosterona requiere de dos inyecciones intramusculares simultáneas de un volumen relativamente grande, que pueden ser difícil de administrar debido a la elevada viscosidad de la solución y la tendencia a bloquear la aguja. Otros hombres generalmente encuentran inconveniente la terapia por inyección de testosterona debido a que la inyección normalmente requiere que el paciente visite a su médico cada dos o tres semanas.
De igual importancia es que los tratamientos de sustitución de testosterona basados en inyecciones crean aún un perfil farmacocinético indeseable. El perfil muestra generalmente una concentración de testosterona suprafisiológica durante las primeras 24 a 48 horas seguido de una caída gradual - frecuentemente a niveles subfisiológicos - durante las siguientes semanas. Estos niveles elevados de testosterona en suero, en paralelo con el incremento de E_{2}, se consideran también como la razón para el acné y la ginecomastia que aparecen en algunos pacientes y para policitemia, observada ocasionalmente especialmente en pacientes de mayor edad que utilizan ésteres de testosterona inyectables. En el caso de inyecciones de buciclato de testosterona, el tratamiento apenas proporciona niveles normales de andrógeno en suero y el aumento máximo de testosterona en suero sobre la línea base no supera los 172 ng/dL (6 nmol/dL) de promedio. Debido a que se cree que la libido, potencia, humor y energía varían con el nivel de testosterona en suero, las inyecciones de testosterona han sido ampliamente insatisfactorias en la influencia sobre estas variables. Por tanto, la inyección de testosterona permanece como un método de tratamiento de sustitución de testosterona
indeseable.
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3. Preparaciones orales/sublinguales/bucales de andrógenos
En los años 70, los investigadores empezaron a utilizar preparaciones orales, sublinguales o bucales de andrógenos (tales como fluoximesterona, 17\alpha-metil-testosterona o undecanoato de testosterona) como medios para sustituir la testosterona. Más recientemente, los investigadores han experimentado con la administración sublingual de complejos de inclusión de testosterona-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. De manera predecible, tanto la fluoximesterona como la metil testosterona están alquiladas en la posición 17 y, por tanto, están asociadas con toxicidad hepática. Debido a que estas sustancias deben pasar en primer lugar a través del hígado, también producen un efecto desfavorable sobre el perfil de lípidos en el suero, aumentando LDL y disminuyendo HDL, y el metabolismo de carbohidratos. Aunque el undecanoato de testosterona presenta una absorción preferencial a través de los vasos linfáticos intestinales, no se ha aprobado en los Estados Unidos.
Los perfiles farmacocinéticos para los mecanismos de liberación oral, sublingual y bucal también son indeseables porque los pacientes se someten a niveles de testosterona superfisiológicas seguido de un retorno rápido a la línea base. Por ejemplo, un análisis reciente de una preparación bucal mostró que los pacientes obtenían un nivel máximo de hormonas en suero a los 30 minutos después de la administración con una concentración de testosterona promedio en suero de 2.688 +/- 147 ng/dL y un retorno a la línea base en 4 a 6 horas. Véase Dobs y otros, Pharmacokinetic Characteristics; Efficacy and Safety of Buccal Testosterone in Hypogonadal Males; A Pilot Study, ("Características farmacocinéticas; eficacia y seguridad de testosterona bucal en hombres hipogonadales; un estudio pilot") 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 33-39 (1998). Hasta la fecha, la capacidad de estos mecanismos de liberación de testosterona para alterar los parámetros fisiológicos (tales como masa muscular, fuerza muscular, resorción ósea, excreción de calcio urinario, o formación ósea) no es concluyente. Asimismo, los investigadores han postulado que los niveles de testosterona superfisiológicos pueden no presentar ningún impacto beneficioso adicional sobre parámetros de humor, tales como la ira, nerviosismo e irritabilidad.
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4. Parches transdérmicos de testosterona
Los sistemas de liberación de testosterona más recientes implican parches transdérmicos. Actualmente, existen tres parches que se utilizan en el mercado: TESTODERM®, TESTODERM® TTS y ANDRODERM®.
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a. TESTODERM®
TESTODERM® (Alza Pharmaceuticals, Mountain View, CA) fue el primer parche desarrollado que contenía testosterona. El parche TESTODERM® está disponible actualmente en dos tamaños (40 ó 60 cm^{2}). El parche contiene 10 ó 15 mg de testosterona y libera 4,0 mg ó 6,0 mg de testosterona por día. TESTODERM® se coloca sobre la piel escrotal depilada ayudado por la aplicación de calor durante unos segundos con un secador de pelo.
La figura 2 muestra un perfil farmacocinético típico del perfil de testosterona para ambos parches de 40 cm^{2} y 60 cm^{2}. Estudios han demostrado que después de dos a cuatro semanas de uso diario continuo; la concentración de DHT y DHT/T promedio en plasma aumentó de cuatro a cinco veces por encima de lo normal. Los niveles elevados de DHT en suero están causados presumiblemente por el metabolismo incrementado de 5\alpha-reductasa en la piel
escrotal.
Existen varios problemas asociados con el parche de TESTODERM®. Sin ser sorprendente, a muchos hombres simplemente no les gusta la experiencia desagradable de afeitarse en seco el vello escrotal para un contacto óptimo. Además, los pacientes puede que no sean capaces de llevar ropa interior ajustada cuando experimentan el tratamiento. Los hombres experimentan frecuentemente la caída del parche, normalmente con el ejercicio o el calor. En muchos casos, los hombres experimentan picores y/o hinchazones en el área escrotal. Finalmente, en una serie de pacientes, existe una incapacidad para conseguir niveles adecuados de hormona en el suero.
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b. TESTODERM® TTS
El parche no escrotal desarrollado más recientemente es TESTODERM® TTS (Alza Pharmaceuticals, Mountain View, CA). Es un parche oclusivo aplicado una vez al día en el brazo, espalda o parte superior de las nalgas. El sistema comprende un soporte flexible de una película transparente de poliéster/copolímero de acetato de vinilo-etileno, un depósito para fármacos de testosterona y una membrana de copolímero de acetato de vinilo-etileno recubierta con una capa de formulación adhesiva de poliisobutileno. Una capa protectora de poliéster recubierto de silicona recubre la superficie adhesiva.
Después de la aplicación, las concentraciones de testosterona en suero aumentan hasta un máximo después de dos a cuatro horas y retorna a la línea base en dos horas después la eliminación del sistema. Sin embargo, muchos hombres son incapaces de obtener y/o mantener los niveles de testosterona en el intervalo normal. Los parámetros farmacocinéticos para las concentraciones de testosterona se muestran a continuación:
TABLA 3 Parámetros de testosterona de TESTODERM® TTS
3 
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La concentración de testosterona habitual en estado estacionario durante 24 horas conseguida con un parche TESTODERM® TTS se muestra en la figura 3.
Dado que el parche de TESTODERM® se aplica a la piel escrotal, mientras que el parche de TESTODERM® TTS se aplica en piel no escrotal, los dos parches proporcionan concentraciones diferentes en estado estacionario de los dos metabolitos principales de testosterona, DTH y E_{2}:
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TABLA 4 Niveles de hormonas utilizando TESTODERM® y TESTODERM® TTS
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Asimismo, a diferencia del parche escrotal, el tratamiento con TESTODERM® TTS crea una proporción de DHT/T que no es diferente de la de un tratamiento con placebo. Sin embargo, ambos sistemas presentan problemas similares. En estudios clínicos, la TESTODERM® TTS está asociada con un picor transitorio en el 12% de los pacientes, eritema en el 3% de los pacientes y puritus en el 2% de los pacientes. Además, en un estudio de 14 días, el 42% de los pacientes informó de tres o más desprendimientos, el 33% de los cuales apareció durante el ejercicio.
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c. ANDRODERM®
ANDRODERM® (Watson Laboratories, Inc., Corona, CA) es un parche que contiene testosterona aplicado a piel no escrotal. El parche circular tiene un área superficial total de 37 cm^{2}. El parche consiste en un depósito de líquido que contiene 12,2 mg de testosterona y que contiene como vehículo que mejora la permeabilidad etanol, agua, monoglicéridos, ésteres de ácidos grasos y agentes gelificantes. La dosis sugerida de los dos parches, aplicados cada noche de una manera rotatoria en la espalda, abdomen, antebrazo o muslo, libera de 4,1 a 6,8 mg de testoste-
rona.
El perfil farmacocinético en estado estacionario de un estudio clínico que implica ANDRODERM® se muestra en la figura 4. En general, después de la aplicación repetida del parche de ANDRODERM®, los niveles de testosterona en suero aumentan gradualmente durante ocho horas después de cada aplicación y, a continuación, permanecen en este nivel constante durante aproximadamente otras ocho horas antes de disminuir.
En las pruebas clínicas, el ANDRODERM® se asocia con la irritación en la piel en aproximadamente un tercio de los pacientes y se ha descrito que de un 10% a un 15% de los pacientes abandonan el tratamiento debido a la irritación crónica de la piel. Se ha descrito que la preaplicación de la crema corticosteroide en el punto de aplicación de ANDRODERM® disminuye la incidencia y severidad de la irritación en la piel. Sin embargo, un estudio reciente observó que la incidencia de las reacciones de la piel suficientemente nocivas para interrumpir la terapia era tan elevada como un 52%. Véase Parker y otros, Experience with Transdermal Testosterona Replacement in Hypogonadal Men ("Experiencia con la sustitución transdérmica de testosterona en hombres hipogonadales"), 50 CLINICAL ENDOCRINOLOGY (OXF) 57-62 (1999). El estudio indicaba:
Dos tercios de los que respondieron encontraron el Andropatch insatisfactorio. Los parches se describieron de manera variada como ruidosos, visualmente indiscretos, embarazosos, desagradables de aplicar y retirar y, en general, socialmente inaceptables. Se caían en piscinas y duchas, atraían comentarios picarescos de los compañeros deportistas y dejaban marcas rojas sin pelo sobre el tronco y costillas. Los perros, las mujeres y los niños se distraían por el ruido de los parches con los movimientos corporales. Los que presentaban poca movilidad o destreza manual (y varios estaban por encima de los 70 años de edad) observaron que era difícil extraer el envoltorio y aplicar los parches de manera dorsal.
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d. Resumen del parche transdérmico
En resumen, el parche transdérmico ofrece en general un mejor perfil farmacocinético en comparación con otros mecanismos de liberación de testosterona actualmente utilizados. Sin embargo, tal como se ha descrito anteriormente, los datos clínicos y de sondeo muestran que todos estos parches presentan inconvenientes significativos, tales como ronchas, ampollas similares a las quemaduras y eritema. Además, un estudio reciente ha concluido que los efectos adversos asociados con los sistemas de parches transdérmicos son "sustancialmente más elevados" que los indicados en las pruebas clínicas. Véase, Parker, supra. De este modo, el parche transdérmico aún se mantiene como una terapia alternativa de sustitución de la testosterona inadecuada para la mayoría de hombres.
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5. Geles de DHT
Los investigadores recientemente han empezado a investigar la aplicación de DHT a la piel en un gel transdérmico. Sin embargo, la farmacocinética de un gel de DHT es notablemente diferente de la de un gel de testosterona. La aplicación de gel de DHT da lugar a un descenso de los niveles de testosterona, E_{2}, LH y FSH en suero. De este modo, los geles de DHT no son eficaces en el incremento de los niveles de testosterona en hombres hipogonada-
les.
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6. Gel de testosterona
Wang y otros, (Journal of Clinical Endocrinology 2 Metabolism, Vol 85(3): 964-969; y Vol. 85(8): 2839-2852) describen una preparación hidroalcohólica de testosterona al 1% en una botella de vidrio rellenada con una bomba indirecta.
Por consiguiente, existe una necesidad definida para una formulación de testosterona que proporcione de manera segura y eficaz un perfil farmacocinético óptimo y predecible.
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Descripción resumida de la invención
Con la presente invención se resuelven los problemas anteriores y se consigue un avance técnico. La presente invención en general comprende un gel de testosterona. La aplicación transdérmica diaria del gel en hombres hipogonadales da lugar a un perfil farmacocinético único en estado estacionario para la testosterona. El tratamiento a largo plazo da lugar, además, a un incremento en la densidad mineral ósea, un aumento de la libido, un aumento de la frecuencia eréctil y la satisfacción, aumento de un humor positivo, aumento de la fuerza muscular y mejora de la composición corporal sin irritación significativa de la piel. La presente invención se dirige a un método único de administración del gel de testosterona que utiliza un paquete que presenta un recubrimiento de polietileno compatible con los componentes del gel.
Se da a conocer un paquete metálico para dosis que comprende un recubrimiento de polietileno que contiene un gel de testosterona tal como se define en las reivindicaciones.
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Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico de las concentraciones de testosterona, concentraciones de DHT y la proporción DHT/T para pacientes que reciben un implante subdérmico de pélet de testosterona durante un periodo de 300 días después de la implantación.
La figura 2 es un perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para pacientes que reciben el parche TESTODERM® de 40 cm^{2} ó 60 cm^{2}.
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La figura 3 es un perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para pacientes que reciben el parche TESTODERM® TTS.
La figura 4 es un perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para pacientes que reciben el parche ANDRODERM®.
La figura 5(a) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales antes de recibir 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 5(b) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales en el primer día de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 5(c) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales en el día 30 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 5(d) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales en el día 90 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 5(e) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales en el día 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 5(f) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales en los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®.
La figura 5(g) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales en los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 10,0 g/día de AndroGel®.
La figura 5(h) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales en los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con parche de testosterona.
La figura 6(a) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales en el día 1 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 6(b) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales en el día 30 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 6(c) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales en el día 90 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 6(d) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales en el día 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 6(e) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales en los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®.
La figura 6(f) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales en los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 10,0 g/día de AndroGel®.
La figura 6(g) es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales en los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con el parche de testosterona.
La figura 7 es un gráfico que muestra las concentraciones de DHT en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 8 es un gráfico que muestra la proporción DHT/T en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 9 es un gráfico que muestra las concentraciones de andrógeno total (DHT + T) en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 10 es un gráfico que muestra las concentraciones de E_{2} en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 11 es un gráfico que muestra las concentraciones de SHBG en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 12(a) es un gráfico que muestra las concentraciones de FSH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo primario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 12(b) es un gráfico que muestra las concentraciones de FSH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo secundario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 12(c) es un gráfico que muestra las concentraciones de FSH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo relacionado con la edad y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 12(d) es un gráfico que muestra las concentraciones de FSH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo de origen desconocido y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 13(a) es un gráfico que muestra las concentraciones de LH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo primario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 13(b) es un gráfico que muestra las concentraciones de LH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo secundario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 13(c) es un gráfico que muestra las concentraciones de LH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo relacionado con la edad y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 13(d) es un gráfico que muestra las concentraciones de LH en los días 0 a 180 para hombres que presentan hipogonadismo de origen desconocido y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 14(a) es un gráfico de barras que muestra el cambio en BMD de cadera para hombres hipogonadales después de 180 días de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 14(b) es un gráfico de barras que muestra el cambio en BMD espinal para hombres hipogonadales después de 180 días de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 15 es un gráfico que muestra las concentraciones de PTH en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 16 es un gráfico que muestra las concentraciones de SALP en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 17 es un gráfico que muestra las concentraciones de osteocalcina en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 18 es un gráfico que muestra las concentraciones de procolágeno de tipo I en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 19 es un gráfico que muestra la proporción de N-telopéptido/Cr en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 20 es un gráfico que muestra la proporción Ca/Cr en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por el grupo de tratamiento inicial).
La figura 21(a) es un gráfico que muestra la valoración de la motivación sexual en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 21(b) es un gráfico que muestra la valoración del deseo sexual global en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 21(c) es un gráfico que muestra la valoración de la satisfacción sexual (con un compañero/a) en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 22(a) es un gráfico que muestra la valoración del rendimiento sexual en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 22(b) es un gráfico que muestra la valoración del rendimiento de satisfacción de la erección en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 22(c) es un gráfico que muestra la valoración del porcentaje de erección en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 23(a) es un gráfico que muestra la valoración del humor positivo en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 23(b) es un gráfico que muestra la valoración del humor negativo en los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 24(a) es un gráfico de barras que muestra el cambio en la fuerza de la pierna en los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 24(b) es un gráfico de barras que muestra el cambio en la fuerza del brazo en los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 25(a) es un gráfico de barras que muestra el cambio en la masa corporal total en los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 25(b) es un gráfico de barras que muestra el cambio en la masa muscular magra en los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 25(c) es un gráfico de barras que muestra el cambio en la masa grasa en los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
La figura 25(d) es un gráfico de barras que muestra el cambio en el porcentaje de grasa corporal en los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a una composición farmacéutica para la administración percutánea que comprende testosterona en un gel hidroalcohólico.
Además del principio activo, el gel comprende etanol; un agente aumentador de la penetración; un espesante; y agua. Adicionalmente, la presente invención puede comprender opcionalmente sales, emolientes, estabilizantes, antimicrobianos, fragancias y propelentes.
Un "potenciador de la penetración" es un agente conocido por acelerar la liberación del fármaco a través de la piel. A estos agentes también se hace referencia como acelerantes, adyuvantes y promotores de la absorción y se refieren colectivamente en la presente invención como "potenciadores". Esta clase de agentes incluye aquellos con diversos mecanismos de acción incluyendo los que presentan la función de mejorar la solubilidad y difusibilidad del fármaco, y aquellos que mejoran la absorción percutánea mediante el cambio de la capacidad del estrato córneo para mantener la humedad, el ablandandamiento de la piel, la mejora de la permeabilidad de la piel, la acción como ayudantes de la penetración o abridores de los folículos pilosos o el cambio del estado de la piel, tal como la capa
límite.
El potenciador de la penetración de la presente invención es miristato de isopropilo.
El espesante utilizado en la presente invención es el ácido poliacrílico CARBOPOL 980® por B.F. Goodrich Speacialty Polymers y Chemicals Division of Cleveland, Ohio.
La composición se utiliza en una "cantidad farmcéuticamente eficaz". Esto significa que la concentración del fármaco es tal que en la composición se traduce en un nivel terapéutico de fármaco liberado durante el tiempo en el que el gel va a utilizarse. Dicha liberación depende de una serie de variables que incluyen el fármaco, la forma del fármaco, el periodo de tiempo durante el cual se va a utilizar la unidad individual de dosificación, la velocidad de flujo del fármaco desde el gel, el área superficial del sitio de aplicación, etc. La cantidad de fármaco necesaria se puede determinar experimentalmente en base a la velocidad de flujo del fármaco a través del gel y a través de la piel cuando se utiliza con y sin potenciadores.
Uno de dichos geles de testosterona sólo se encuentra disponible recientemente en los Estados Unidos bajo la marca comercial AndroGel® por Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, uno de los cesionarios de esta solicitud. En una realización, el gel comprende las siguientes sustancias en cantidades aproximadas:
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TABLA 5 Composición de AndroGel®
5 
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El usuario frota una cantidad terapéuticamente eficaz del gel sobre un área determinada de piel. La combinación de la testosterona lipofílica con el gel hidroalcohólico ayuda a conducir la testosterona a las capas externas de la piel donde se absorbe y, a continuación, se libera lentamente en el torrente sanguíneo. Tal como se demuestra por los datos presentados en la presente invención, la administración del gel de la presente invención tiene un efecto
sostenido.
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La toxicidad y la eficacia terapéutica de los principios activos se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar, por ejemplo, para determinar LD_{50} (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La proporción de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción LD_{50}/ED_{50}. Se prefieren los compuestos que muestran índices terapéuticos elevados. Aunque se pueden utilizar compuestos que muestran efectos secundarios tóxicos, se debe vigilar el diseño de un sistema de liberación que dirige dichos compuestos al sitio de tejido afectado a efectos de minimizar el daño potencial a células no infectadas y, por tanto, reducir los efectos
secundarios.
El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier tratamiento de una afección o enfermedad humana e incluye: (1) prevenir que aparezca la enfermedad o afección en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero al que no se ha diagnosticado aún que la tenga, (2) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener el desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la afección, o (4) aliviar las afecciones causadas por la enfermedad, es decir, detener los síntomas de la
enfermedad.
Aunque los ejemplos de la presente invención implican el tratamiento de trastornos asociados con hombres hipogonadales, la composición y el método de la presente invención se pueden utilizar para tratar estos trastornos en humanos y animales de cualquier tipo, tales como perros, cerdos, ovejas, caballos, vacas, gatos, animales de zoológico, y otros animales de granja criados comercialmente.
La presente invención se ilustra en detalle mediante los siguientes ejemplos que no deberían interpretarse en ningún caso como limitantes.
La práctica de la presente invención utilizará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de farmacología y farmacéutica, que se encuentran dentro del estado de la técnica.
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Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
Tratamiento de hipogonadismo en pacientes masculinos
Tal como se demuestra a continuación, la aplicación de AndroGel® da lugar a un perfil farmacocinético único para la testosterona, así como una modulación concomitante de otras hormonas sexuales. La aplicación del gel de testosterona a pacientes masculinos hipogonadales también da lugar a: (1) un aumento de la densidad mineral ósea, (2) aumento de la libido, (3) aumento de la capacidad eréctil y la satisfacción, (4) aumento del humor positivo, (5) aumento de la fuerza muscular y (6) mejor composición corporal, tal como una mayor masa muscular magra corporal total y una menor masa grasa corporal total. Además, el gel no está asociado con una irritación significativa de la
piel.
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Métodos
En este ejemplo, se reclutaron hombres hipogonadales y se estudiaron en 16 centros de los Estados Unidos. Los pacientes estaban entre 19 y 68 años y presentaban unos niveles de testosterona de suero único de la mañana en el cribado ("screening") de menos o igual a 300 ng/dL (10,4 nmol/l). Se inscribieron un total de 227 pacientes: se pusieron al azar 73, 78 y 76 para recibir 5,0 g/día de AndroGel® (liberando 50 mg/día de testosterona a la piel de los que aproximadamente el 10% ó 5 mg se absorben), 10,0 g/día de AndroGel® (liberando 100 mg/día de testosterona a la piel de los que aproximadamente el 10% ó 10 mg se absorben), o el parche de testosterona ANDRODERM® ("parche T") (liberando 50 mg/día de testosterona), respectivamente.
Tal como se muestra en la siguiente tabla, no hubo diferencias significativas asociadas con los grupos de las características de los pacientes en la línea base.
TABLA 6 Características de la línea base de los hombres hipogonadales
6
El cuarenta y uno por ciento (93/227) de los pacientes no habían recibido anteriormente terapia de sustitución de testosterona. Se descartaron hombres hipogonadales tratados previamente para la inyección de éster de testosterona durante, como mínimo, seis semanas y andrógenos orales y transdérmicos durante 4 semanas antes de la visita para el cribado. Aparte del hipogonadismo, los pacientes tenían buena salud tal como se evidenciaba mediante el historial médico, el examen físico, el recuento de sangre completa, el análisis de orina y la bioquímica de suero. Si los pacientes estaban tomando agentes para disminuir los lípidos o tranquilizantes, las dosis se estabilizaron durante, como mínimo, tres meses antes de inscribirse. Menos de un 5% de los pacientes estaban tomando calcio o vitamina D suplementarios durante el estudio. Los pacientes no presentaban un historial de enfermedades médicas crónicas, alcohol o abuso de drogas. Presentaron un examen rectal normal, un nivel de PSA de menos de 4 ng/mL y una velocidad de flujo de orina de 12 mL/s o superior. Los pacientes fueron excluidos si presentaban una enfermedad de la piel generalizada que podría afectar a la absorción de testosterona o un historial previo de irritabilidad de la piel con parche de ANDRODERM®. También se excluyeron los pacientes que pesaban menos de un 80% o por encima del 140% de su peso corporal ideal.
El estudio multi-centro aleatorio en paralelo comparó dos dosis de AndroGel® con el parche de testosterona de ANDRODERM®. El estudio era doble ciego con respecto a la dosis de AndroGel® y abierto para el grupo con parche de testosterona. Para los primeros tres meses del estudio (días 1 a 90) los pacientes recibieron de manera aleatoria 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o dos parches no escrotales. En los siguientes tres meses (días 91 a 180), a los pacientes se les administró uno de los siguientes tratamientos: 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel® o dos parches no escrotales. Los pacientes a los que se aplicó AndroGel® presentaban testosterona en suero con una única preaplicación medida en el día 60 y, si los niveles se encontraban en el intervalo normal de 300 a 1.000 ng/dL (10,4 a 34,7 nmol/L), entonces permanecían con su dosis original. Los pacientes con niveles de testosterona inferiores a 300 ng/dL y a los que se les asignó originalmente para que se les aplicara 5,0 g/día de AndroGel® y aquellos con niveles de testosterona superiores a 1000 ng/dL que había recibido 10,0 g/día de AndroGel®, se reasignaron de nuevo para administrarles 7,5 g/día de AndroGel® durante los días 91 a 180.
Por consiguiente, a los 90 días, se realizaron ajustes de la dosis en los grupos de AndroGel® basados en los niveles de testosterona en suero en el día 60 tras reaplicación. A veinte pacientes en el grupo de AndroGel® a 5,0 g/día se les incrementó la dosis hasta 7,5 g/día. A veinte pacientes en el grupo de AndroGel® a 10,0 g/día se les redujo la dosis de AndroGel® hasta 7,5 g/día. Hubo tres pacientes en el grupo del parche de testosterona que se les cambió a AndroGel® a 5,0 g/día debido a la intolerancia al parche. A un paciente con AndroGel® a 10,0 g/día se le ajustó la dosis para que recibiera 5,0 g/día y un paciente con AndroGel® a 5,0 g/día se le ajustó la dosis a 2,5 g/día. El número de pacientes inscritos en el día 91 a 180 del estudio era por tanto de 51 que recibían 5,0 g/día de AndroGel®, 40 que recibían 7,5 g/día de AndroGel®, 52 que recibían 10,0 g/día de AndroGel®, y 52 que continuaban con el parche de ANDRODERM®. Los grupos de tratamiento en este ejemplo se pueden caracterizar, por tanto, de dos maneras, por el grupo de tratamiento "inicial" o por el grupo de tratamiento "final".
Los pacientes volvieron al centro de estudio en los días 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 para una valoración del examen clínico, irritación de la piel y sucesos adversos. Las muestras de sangre en ayunas para calcio, fósforo inorgánico, hormona paratiroides ("PTH"), osteocalcina, procolágeno tipo I, y fosfatasa alcalina específica del esqueleto ("SALP") se recogieron en los días 0, 30, 90, 120 y 180. Además, se recogió orina en ayunas en intervalo de dos horas en los días 0, 30, 90, 120 y 180 para la creatinina, calcio y N-telopéptidos ("N-telopéptido") reticulado con colágeno de tipo 1 de la orina. Se realizaron otras pruebas tal como se indica a continuación:
(1) Hematología: hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos, plaquetas, recuento de glóbulos blancos con análisis diferencial (neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos);
(2) Química: fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, transaminasa glutámico pirúvico en suero ("ALT/ SGPT"), aspartato aminotransferasa/transaminasa glutamina axaloacético en suero ("AST/SCOT"), bilirrubina total, creatinina, glucosa y electrolitos (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, calcio y fósforo inorgánico);
(3) Lípidos: colesterol total, lipoproteína de densidad elevada ("HDL"), lipoproteína de baja densidad ("LDL") y triglicéridos;
(4) Análisis de orina: color, apariencia, gravedad específica, pH, proteína, glucosa, cetonas, sangre, bilirrubina y nitritos; y
(5) Otros: PSA (días de cribado 90-180), prolactina (cribado) y testosterona (cribado) incluyendo electrolitos, y pruebas de la función de glucosa, renal y hepática y perfil de lípidos, se realizaron en todas las visitas clínicas. La densidad mineral ósea ("BMD") se analizó en el día 0 y el día 180.
A. AndroGel® y parche ANDRODERM®
Se envasaron aproximadamente 250 g de AndroGel® en botellas de vidrio multidosis que entregaban 2,25 g del gel durante cada acción de la bomba. A los pacientes que se les asignó la aplicación de 5,0 g/día de testosterona de AndroGel® se les administró una botella de AndroGel® y una botella de gel de placebo (que contenía el vehículo, pero no testosterona), mientras que a los que se les asignó la recepción de 10,0 g/día de AndroGel® se dispensaron dos botellas del AndroGel® activo. A continuación, se les indicó a los pacientes que se aplicaran el contenido de las botellas en los antebrazos/hombros derecho e izquierdo y a los costados derecho e izquierdo del abdomen de manera alternada. Por ejemplo, en el primer día de estudio, los pacientes se aplicaron dos acciones de una botella, cada una al antebrazo/hombro izquierdo y derecho y dos acciones de la segunda botella, cada una a la parte izquierda y derecha del abdomen. El día siguiente al tratamiento se invirtieron las aplicaciones. Los sitios de aplicación alternada continuaron a lo largo del estudio. Después de la aplicación del gel a la piel, el gel de secó en unos minutos. Los pacientes se lavaron las manos a fondo con jabón y agua inmediatamente después de la aplicación del gel.
El grupo con 7,5 g/día de AndroGel® recibió su dosis de una manera abierta. Después de 90 días, para los pacientes titulados con la dosis de 7,5 g/día de AndroGel®, se suministraron tres botellas, una que contenía placebo y las otras dos AndroGel®. Se instruyeron los pacientes para aplicarse una acción de la botella de placebo y tres acciones de una botella de AndroGel® en cuatro sitios diferentes del cuerpo, tal como se ha indicado anteriormente. Los sitios cambiaron cada día adoptando la misma secuencia descrita anteriormente.
Se proporcionaron los parches de testosterona de ANDRODERM® que liberaban cada uno 2,5 mg/día de testosterona a aproximadamente un tercio de los pacientes del estudio. Se instruyeron estos pacientes para aplicarse dos parches de testosterona en un área limpia y seca de la piel en la espalda, abdomen, antebrazos o muslos una vez al día. Los sitios de aplicación cambiaron con un intervalo de aproximadamente siete días entre aplicaciones en el mismo sitio.
En los días de estudio, cuando se evaluaron los pacientes, se aplicaron el gel/parches después de las evaluaciones previas a las dosis. En los días restantes, el gel o parches de testosterona se aplicaron aproximadamente a las 8:00 a.m. durante 180 días.
B. Método de estudio y Resultados 1. Farmacocinética de las hormonas
En los días 0, 1, 30, 90 y 180, a los pacientes se les sacaron múltiples muestras de sangre para mediciones de la testosterona y la testosterona libre a los 30, 15 y 0 minutos antes y 2, 4, 8, 12, 16 y 24 horas después de la aplicación del AndroGel® o los parches. Además, los pacientes volvieron los días 60, 120 y 150 para sacar una única muestra de sangre antes de la aplicación del gel o el parche. Se midieron en las muestras recogidas la DHT, E_{2}, FSH, LH y SHBG en suero antes de la aplicación del gel en los días 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180. Los sueros para todas las hormonas se almacenaron congelados a -20ºC hasta el ensayo. Se midieron todas las muestras para un paciente para cada hormona, siempre que fuera posible, en el mismo ensayo. A continuación, se midieron los ensayos de hormonas en el Endocrine Research Laboratory del Centro Médico UCLA-Harbor.
La siguiente tabla resume los parámetros farmacocinéticos que se midieron para cada paciente:
TABLA 7 Parámetros farmacocinéticos
7
a. Farmacocinéticas de testosterona (1) Métodos
Se midieron los niveles de testosterona en suero después de la extracción con acetato de etilo y hexano mediante un radioinmunoensayo específico ("RIA") utilizando reactivos de ICN (Costa Mesa, CA). Las reactividades cruzadas del antisuero utilizados en el RIA de testosterona fueron del 2,0% para DHT, 2,3% para androstenodiona, 0,8% para 3-\beta-androestanodiol, 0,6% para etiocolanolona y menos de un 0,01% para el resto de esteroides ensayados. El límite inferior de cuantificación ("LLQ") para testosterona de suero medida mediante este ensayo fue de 25 ng/dL (0,87 nmol/L). La precisión promedio del ensayo de testosterona, determinada mediante la adición de suero sin esteroides con cantidades variables de testosterona (0,9 nmol/L a 52 nmol/L), fue del 104% y variaba del 92% al 117%: Los coeficientes intra-ensayo e inter-ensayo del ensayo de testosterona fueron 7,3 y 11,1%, respectivamente, en el intervalo normal del hombre adulto. En hombres adultos normales, las concentraciones de testosterona varían desde 298 a 1043 ng/dL (10,33 a 36,17 nmol/L), tal como se determinó en el Centro Médico UCLA-
Harbor.
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(2) Concentración en la línea base
Tal como se muestra en la Tabla 8 y la figura 5 (a), en la línea base, las concentraciones de testosterona promedio en suero durante 24 horas (C_{pro}) fueron similares en los grupos y por debajo del intervalo normal en adulto. Además, las variaciones de la concentración en suero (en base a las concentraciones máxima y mínima durante el periodo de 24 horas, C_{max} y C_{min}, respectivamente) durante el día también fueron similares en los tres grupos. La figura 5(a) muestra que los niveles promedio de testosterona presentaban un nivel máximo entre las 8 y las 10 a.m. (es decir, de 0 a 2 horas) y el mínimo 8 a 12 horas más tarde, demostrando una variación leve diurna de la testosterona en suero. Aproximadamente un tercio de los pacientes en cada grupo presentaron una C_{pro}en el intervalo inferior de un hombre adulto normal en el día 0 (24/73 para el grupo de 5,0 g/día de AndroGel®, 26/78 para el grupo de 10,0 g/día de AndroGel®, y 25/76 para el grupo de parche de testosterona). Todos excepto tres pacientes cumplían los criterios de inscripción de testosterona en suero inferior a 300 ng/dL (10,4 nmol/L) en la
admisión.
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TABLA 8(a) Parámetros farmacocinéticos en la línea base por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
8 
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TABLA 8(b) Parámetros farmacocinéticos en la línea base por el grupo de tratamiento final (Media \pm DE)
9
(3) Día 1
La figura 5(b) y las tablas 8(c)-(d) muestran el perfil farmacocinético para los tres grupos de tratamiento inicial después de la primera aplicación de testosterona transdérmica. En general, el tratamiento con AndroGel® y el parche de testosterona produjeron aumentos en las concentraciones de testosterona suficientemente grandes para llevar a los pacientes al intervalo normal en sólo unas horas. Sin embargo, incluso en el día 1, los perfiles farmacocinéticos eran notablemente diferentes en los grupos de AndroGel® y parches. La testosterona en suero aumentó más rápidamente en el grupo de parches de testosterona alcanzando una concentración máxima (C_{max}) en aproximadamente 12 horas (T_{max}). En cambio, la testosterona en suero aumentó de manera constante hasta el intervalo normal después de la aplicación de AndroGel® alcanzando niveles de C_{max} a las 22 y 16 horas en el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® y en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel®, respectivamente.
TABLA 8(c) Parámetros farmacocinéticos de testosterona en el día 1 por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
10 
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TABLA 8(d) Parámetros farmacocinéticos de testosterona en el día 1 por el grupo de tratamiento final (Media \pm DE)
11 
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(4) Días 30, 90 y 180
Las figuras 5(c) y 5(d) muestran el perfil farmacocinético único de 24 horas de los pacientes tratados con AndroGel® en los días 30 y 90. En los grupos de AndroGel®, los niveles de testosterona en suero mostraron aumentos pequeños y variables poco después de la dosificación. A continuación, los niveles volvieron a un nivel relativamente constante. En cambio, en el grupo de parches de testosterona, los pacientes mostraron un aumento sobre las primeras 8 a 12 horas, un nivel constante durante otras 8 horas y, a continuación, una disminución hasta la línea base del día anterior. Además, después de la aplicación del gel en ambos días 30 y 90, la C_{pro} en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® fue 1,4 veces superior a la del grupo de 5,0 g/día de AndroGel® y 1,9 veces superior a la del grupo del parche de testosterona. El grupo del parche de testosterona también presentaba una C_{min} sustancialmente por debajo del límite inferior del intervalo normal. En el día 30, la proporción de acumulación fue 0,94 para el grupo del parche de testosterona, sin mostrar acumulación. Las proporciones de acumulación a 1,54 y 1,9 fueron significativamente superiores en el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® y el grupo de 10,0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Las diferencias en la proporción de acumulación entre los grupos se mantuvieron en el día 90. Este dato indica que las preparaciones de AndroGel® presentaban una vida media eficaz más larga que el parche de
testosterona.
La figura 5(e) muestra el perfil farmacocinético de 24 horas para los grupos de tratamiento en el día 180. En general, tal como muestra la Tabla 8(e), las concentraciones de testosterona en suero conseguidas y los parámetros farmacocinéticos eran similares a los de los días 30 y 90 en aquellos pacientes que continuaron en sus grupos de tratamiento aleatorios iniciales. La Tabla 8(f) muestra que los pacientes adaptados a 7,5 g/día de AndroGel® no eran homogéneos. Los pacientes que se encontraban previamente en el grupo de 10 g/día tendían a tener niveles de testosterona en suero más elevados que aquellos que recibieron previamente 5,0 g/día. En el día 180, la C_{pro} en los pacientes en el grupo de 10,0 g/día que se convirtieron a 7,5 g/día en el día 90 fue de 744 ng/dL, que era 1,7 veces más elevada que la C_{pro} de 450 ng/dL en los pacientes adaptados a 7,5 g/día desde 5,0 g/día. A pesar de ajustar la dosis en 2,5 g/día en el grupo de 5,0 a 7,5 g/día, la C_{pro} permaneció inferior a aquellos que permanecieron en el grupo de 5,0 g/día. En el grupo de 10 a 7,5 g/día, la C_{pro} fue similar a la conseguida por los pacientes que permanecieron en el grupo de 10,0 g/día sin ajuste de la dosis. Estos resultados sugieren que muchos de los que presentaban una respuesta baja pueden ser en realidad pacientes poco conformistas. Por ejemplo, si un paciente no se aplica AndroGel® correctamente (por ejemplo, preferentemente del recipiente con placebo o poco antes del baño), entonces el aumento de la dosis no proporcionará ningún beneficio añadido.
Las figuras 5(f)-(h) comparan los perfiles farmacocinéticos para el grupo de 5,0 g/día de AndroGel®, el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® y el grupo del parche de testosterona en los días 0, 1, 30, 90 y 180, respectivamente. En general, los niveles de testosterona en suero promedio en el grupo del parche de testosterona permanecieron el en límite inferior del intervalo normal a lo largo del periodo de tratamiento. En cambio, los niveles de testosterona en suero promedio permanecieron en aproximadamente 490-570 ng/dL para el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® y aproximadamente 630-860 ng/dL de AndroGel® para el grupo de 10,0 g/día.
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TABLA 8(e) Parámetros farmacocinéticos de testosterona en el día 1 por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
12
TABLA 8(f) Parámetros farmacocinéticos de testosterona en los días 30, 90, 180 por el grupo de tratamiento final (Media \pm DE)
13
(5) Proporcionalidad de la dosis para AndroGel®
La Tabla 8(g) muestra el incremento en AUC_{0-24} en los días 30, 90 y 180 a partir de la línea base de tratamiento(AUC_{0-24} neta). A efectos de evaluar la proporcionalidad con la dosis, se realizó una valoración de la bioequivalencia en las AUC transformadas a logaritmo utilizando el "tratamiento" como único factor. Las AUC se compararon después de restar la contribución de AUC de la secreción endógena de testosterona (la AUC en el día 0) y ajustar la diferencia de dos veces en las dosis aplicadas. La proporción de AUC en el día 30 fue de 0,95 (90% C.I.: 0,75 - 1,19) y en el día 90 fue de 0,92 (90% C.I.: 0,73 - 1,17). Cuando se combinaron los datos del día 30 y el día 90, la proporción de AUC fue 0,93 (90% C.I.: 0,79 - 1,10).
Los datos muestran la proporcionalidad con la dosis para el tratamiento con AndroGel®. La media geométrica para el aumento en AUC_{0-24} desde el día 0 hasta el día 30 o el día 90 fue dos veces mayor para el grupo de 10,0 g/día como para el grupo de 5,0 g/día. Se produjo un incremento promedio de 125 ng/dL en el nivel de C_{pro} de testosterona en suero por cada 2,5 g/día de AndroGel®. En otras palabras, los datos muestran que 0,1 g/día de AndroGel® produjeron, en promedio, un incremento de 5 ng/dL en la concentración de testosterona en suero. Esta proporcionalidad con la dosis ayuda al ajuste de la dosis por el médico. Dado que AndroGel® se dispone en paquetes de 2,5 g (que contienen 25 mg de testosterona), cada paquete de 2,5 g producirá, de promedio, un incremento de 125 ng/dL en la C_{pro} para la testosterona total en suero.
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TABLA 8(g) AUC_{0-24} neta (nmol*h/L) en los días 30, 90 y 180 después de la aplicación transdérmica de testosterona
14 
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El aumento en AUC_{0-24} a partir de la línea base de pretratamiento conseguida por los grupos de 10,0 g/día y de 5,0 g/día fue aproximadamente de 2,7 y 1,7 veces superior al aumento resultante de la aplicación del parche de testosterona.
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b. Farmacocinética de la concentración de testosterona sin suero (1) Métodos
Se midió la testosterona sin suero mediante RIA del dializado, después de una diálisis de equilibrio durante toda la noche, utilizando los mismos reactivos de RIA que el ensayo de testosterona. Se estimó que LLQ de la testosterona sin suero, utilizando el método de diálisis de equilibrio, era de 22 pmol/L. Cuando se adicionó el suero sin esteroides con dosis crecientes de testosterona en el intervalo de hombre adulto, las cantidades crecientes de testosterona libre se recuperaron con un coeficiente de variación que variaba de 11,0 a 18,5%. Los coeficientes intraensayo e interensayo de testosterona libre fueron del 15% y 16,8% para valores de hombres adultos normales, respectivamente. Tal como se estimó por el Centro Médico UCLA-Harbor, las concentraciones de testosterona libre variaban de 3,48 a 17,9 ng/dL (121 a 620 pmol/L) en hombres adultos normales.
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(2) Resultados farmacocinéticos
En general, tal como se muestra en la Tabla 9, los parámetros farmacocinéticos de testosterona sin suero reflejaban los de la testosterona total en suero, tal como se ha descrito anteriormente. En la línea base (día 0), las concentraciones de testosterona sin suero promedio (C_{pro}) eran similares en los tres grupos y se encontraban en el límite inferior del intervalo de hombre adulto. La concentración de testosterona sin suero máxima aparecía entre las 8 y 10 a.m. y el mínimo aproximadamente de 8 a 16 horas más tarde. Estos datos concordaban con la variación ligera diurna de la testosterona en suero.
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La figura 6(a) muestra los perfiles farmacocinéticos de 24 horas para los tres grupos de tratamiento en el día 1. Después de la aplicación del parche de testosterona, los niveles de testosterona sin suero alcanzaron el máximo a las 12 horas aproximadamente 4 horas antes de cuando se consiguió con los grupos de AndroGel®. A continuación, los niveles de testosterona sin suero disminuyeron en el grupo del parche de testosterona, mientras que en los grupos de AndroGel® los niveles de testosterona sin suero continuaron aumentando.
Las figuras 6(b) y 6(c) muestran los perfiles farmacocinéticos de testosterona libre en los grupos tratados con AndroGel® parecidos con los perfiles de testosterona únicos en los días 30 y 90. Después de la aplicación de
AndroGel®, los niveles de testosterona sin suero promedio en los tres grupos se encontraban en el intervalo normal. De manera similar a los resultados de la testosterona total, la C_{pro} de testosterona libre conseguida por el grupo de 10,0 g/día era 1,4 veces superior que el grupo de 5,0 g/día y 1,7 veces superior que el grupo del parche de testosterona. Además, la proporción de acumulación para el parche de testosterona era significativamente menor que la del grupo de 5,0 g/día de AndroGel® y el grupo de 10,0 g/día de AndroGel®.
La figura 6(d) muestra las concentraciones de testosterona libre por los grupos de tratamiento final en el día 180. En general, las concentraciones de testosterona libre mostraron un patrón similar al de la testosterona en suero. Los parámetros farmacocinéticos de 24 horas eran similares a los de los días 30 y 90 en aquellos pacientes que permanecieron en los tres grupos aleatorios originales. De nuevo, en el paciente al que se ajustó la dosis para que recibiera 7,5 g/día de AndroGel®, el grupo no era homogéneo. La C_{pro} de testosterona libre en los pacientes con dosis ajustadas hacia arriba desde 5,0 a 7,5 g/día se mantuvo un 29% inferior a la de los pacientes que permanecieron en el grupo de 5,0 g/día. La C_{pro} de testosterona libre en los pacientes cuyas dosis disminuyeron desde 10,0 a 7,5 g/día fue un 11% superior a la de aquellos que permanecieron en el grupo de 10,0 g/día.
Las figuras 6(e)-(g) muestran las concentraciones de testosterona libre en los tres grupos de pacientes a lo largo del periodo de tratamiento de 180 días. De nuevo, los niveles de testosterona libre siguieron a los de testosterona. Los niveles de testosterona libre promedio en los tres grupos se encontraban en el intervalo normal, manteniendo el grupo de 10,0 g/día niveles de testosterona libres superiores a los de los grupos de 5,0 g/día y del parche de testoste-
rona.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 9 Parámetros farmacocinéticos de testosterona libre por el Tratamiento Final (Media \pm DE)
15
16 
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c. Concentraciones de DHT en suero
La DHT en suero se midió mediante RIA después del tratamiento con permanganato potásico de la muestra seguido de extracción. Los métodos y reactivos del ensayo de DHT fueron proporcionadas por DSL (Webster, TX). Las reactividades cruzadas del antisuero utilizado en el RIA para DHT fueron 6,5% para 3-\beta-androestanodiol, 1,2% para 3-\alpha-androestanodiol, 0,4% para 3-\alpha-androestanodiol glucurónido y 0,4% de testosterona (después del tratamiento con permanganato potásico y la extracción) y menos de un 0,01% para otros esteroides ensayados. Esta baja reactividad cruzada contra la testosterona se confirmó adicionalmente mediante la adición de suero sin esteroide con 35 nmol/L (1.000 pg/dL) de testosterona y tomando muestras a lo largo del ensayo de DHT. Los resultados incluso con la adición de 35 nmol/L de testosterona se midieron que eran inferiores a 0,1 nmol/L de DHT. La LLQ de DHT en suero en el ensayo fue de 0,43 nmol/L. La precisión promedio (recuperación) del ensayo de DHT determinada mediante la adición de suero sin esteroide con cantidades variables de DHT desde 0,43 nmol/L a 9 nmol/L fue 101% y variaba de 83 a 114%. Los coeficientes intraensayo e interensayo de variación para el ensayo de DHT fueron 7,8 y 16,6%, respectivamente, para el intervalo de hombre adulto normal. El intervalo de hombre adulto normal de DHT fue de 30,7 a 193,2 ng/dL (1,06 a 6,66 nmol/L) determinado por el Centro Médico UCLA-
Harbor.
Tal como se muestra en la Tabla 10, las concentraciones de DHT en suero promedio en el pretratamiento se encontraban entre 36 y 42 ng/dL, que estaban próximos al límite inferior del intervalo normal en los tres grupos de tratamiento iniciales. Ninguno de los pacientes presentaba concentraciones de DHT por encima del límite superior del intervalo normal en el día de pretratamiento, aunque casi la mitad (103 pacientes) presentaban concentraciones inferiores al límite inferior.
La figura 7 muestra que después del tratamiento las diferencias entre las concentraciones de DHT promedio asociadas con los grupos de tratamiento diferentes eran estadísticamente significativas, los pacientes que recibían AndroGel® presentaban una concentración de DHT promedio superior que la de los pacientes que utilizaban el parche y muestran una dependencia con la dosis en las concentraciones de DHT en suero promedio. Específicamente, después de la aplicación del parche de testosterona los niveles de DHT en suero promedio aumentaron hasta aproximadamente 1,3 veces por encima de la línea base. En cambio, la DHT en suero aumentó hasta 3,6 y 4,8 veces por encima de la línea base después de la aplicación de 5,0 g/día y 10,0 g/día de AndroGel®, respectiva-
mente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
17
El incremento en las concentraciones de DHT se atribuye probablemente a la concentración y localización de 5\alpha-reductasa en la piel. Por ejemplo, las grandes cantidades de 5\alpha-reductasa en la piel escrotal provoca presumiblemente un incremento en las concentraciones de DHT en el parche de TESTODERM®. En cambio, los parches de ANDRODERM® y TESTODERM TTS® crean pocos cambios en los niveles de DHT debido a que el área superficial del parche es pequeña y se localiza poca 5\alpha-reductasa en la piel no escrotal. El AndroGel® provoca presumiblemente un incremento de los niveles de DHT debido a que el gel se aplica a un área de piel relativamente grande y, por tanto, expone la testosterona a mayores cantidades de la enzima.
Hasta la fecha, no se ha descrito que los niveles de DHT elevados tengan ningún efecto clínico adverso. Además, existen evidencias que sugieren que los niveles de DHT aumentados pueden inhibir el cáncer de próstata.
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d. Proporción DHT/T
El Centro Médico UCLA-Harbor describe una proporción de DHT/T de 0,052 a 0,328 para hombres adultos normales. En este ejemplo, las proporciones promedio para los tres tratamientos se encontraban en el intervalo normal en el día 0. Tal como se muestra en la figura 8 y Tabla 11, se observaron incrementos dependientes del tratamiento y la concentración durante el periodo de 180 días. Específicamente, los grupos de tratamiento con AndroGel® mostraron el mayor incremento en la proporción DHT/T. No obstante, las proporciones promedio para todos los grupos de tratamiento permanecieron en el intervalo normal en todos los días de observación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
18
e. Andrógeno total (DHT + T)
El Centro Médico UCLA-Harbor ha determinado que la concentración de andrógeno total normal es de 372 a 1.350 ng/dL. Tal como se muestra en la figura 9 y la Tabla 12, las concentraciones de andrógeno total promedio antes de la dosis para los tres tratamientos se encontraban por debajo del límite inferior del intervalo normal en el día 0 antes del tratamiento. Las concentraciones de andrógeno total para ambos grupos de AndroGel® se encontraban en el intervalo normal en todos los días de observación de los tratamientos. En cambio, las concentraciones promedio para pacientes que recibían el parche de testosterona se encontraban casi en el intervalo normal en los días 60 y 120, pero se encontraban por debajo del límite inferior normal en los días 30, 90, 150 y 180.
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TABLA 12 Andrógeno total (DHT +T) (ng/dL) en cada uno de los días de observación por el tratamiento inicial (Media \pm DE) 
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19 
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f. Concentraciones de E_{2}
Los niveles de E_{2} en suero se midieron mediante un ensayo directo sin extracción con reactivos de ICN (Costa Mesa, CA). Los coeficientes intraensayo e interensayo de variación de E_{2} fueron 6,5 y 7,1%, respectivamente. El Centro Médico UCLA-Harbor dio a conocer una concentración de E_{2} promedio que variaba desde 7,1 a 46,1 pg/mL (63 a 169 pmol/L) para el intervalo de un hombre normal adulto. La LLQ de la E_{2} fue de 18 pmol/L. Las reactividades cruzadas del anticuerpo E_{2} fueron 6,9% para estrona, 0,4% para equilenina, y menos de un 0,01% para otros esteroides analizados. La precisión del ensayo de E_{2} se evaluó mediante la adición de suero sin esteroides con cantidades crecientes de E_{2}/18 a 275 pmol/L). La recuperación promedio de E_{2} en comparación con la cantidad añadida fue de 99,1% y variaba del 95 al 101%.
La figura 10 representa las concentraciones de E2 a lo largo del estudio de 180 días. Las concentraciones de E2 promedio antes del tratamiento para los tres grupos de tratamiento fueron 23-24 pg/mL. Durante el estudio, los niveles de E2 aumentaron en un promedio del 9,2% en el parche de testosterona durante el periodo de tratamiento, 30,9% en el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® y 45,5% en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel®. Todas las concentraciones promedio se encontraban en el intervalo normal.
TABLA 13 Concentración de estradiol (pg/mL) en cada uno de los días de observación por el tratamiento inicial (Media \pm DE)
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Se cree que E_{2} es importante para el mantenimiento del hueso normal. Además, E_{2} tiene un efecto positivo en los perfiles de lípidos en el suero.
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g. Concentraciones de SHBG en suero
Los niveles de SHBG en suero se midieron con un ensayo fluoroinmunométrico ("FIA") obtenido de Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). Los coeficientes intraensayo e interensayo fueron el 5% y el 12%, respectivamente. La LLQ fue 0,5 nmol/L. El Centro Médico UCLA-Harbor determinó que el intervalo del hombre normal adulto para el ensayo de SHBG era de 0,8 a 46,6 nmol/L.
Tal como se muestran en la figura 11 y la Tabla 14, los niveles de SHBG en suero fueron similares y en el intervalo de hombre normal adulto en los tres grupos de tratamiento en la línea base. Ninguno de los grupos de tratamiento mostró cambios importantes desde la línea base en ninguno de los días de visita para el tratamiento. Después de la sustitución de testosterona, los niveles de SHBG en suero mostraron una pequeña disminución en los tres grupos. El cambio más destacado ocurrió en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel®.
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TABLA 14 Concentración de SHBG (nmol/L) en cada uno de los días de observación por el tratamiento inicial (Media \pm DE)
21
h. Gonadotropinas
Se midieron la FSH y LH en suero mediante ensayos FIA específicos de fase sólida y de alta sensibilidad con reactivos proporcionados por Delta (Wallac, Gaithersburg, Md). Los coeficientes intraensayo de las variaciones para los ensayos fluoroinmunométricos de LH y FSH fueron 4,3 y 5,2%, respectivamente; y las variaciones interensayo para LH y FSH fueron 11,0% y 12,0%, respectivamente. Para ambos ensayos de LH y FSH, se determinó que la LLQ era de 0,2 IU/L. Todas las muestras obtenidas del mismo pacientes se midieron en el mismo ensayo. El Centro Médico UCLA-Harbor determinó que el intervalo de hombre normal adulto para LH era 1,0-8,1 U/L y para FSH era 1,0-6,9 U/L.
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(1) FSH
La Tabla 15(a)-(d) muestra las concentraciones de FSH a lo largo del tratamiento de 180 días dependiendo de la causa de hipogonadismo: (1) primario, (2) secundario, (3) asociado con la edad) o (4) desconocido.
Tal como se ha descrito anteriormente, los pacientes con hipogonadismo primario presentan un mecanismo de inhibición por retroalimentación intacto, pero los testículos no secretan testosterona. Como resultado, el aumento de los niveles de testosterona en suero debería conducir a un descenso en las concentraciones de FSH en suero. En este ejemplo, se identificaron un total de 94 pacientes que presentaban hipogonadismo primario. Para estos pacientes, las concentraciones de FSH promedio en los tres grupos de tratamiento en el día 0 fueron 21-26 mIU/L, por encima del límite superior del intervalo normal. Tal como se muestra en la figura 12(a) y la Tabla 15(a), las concentraciones de FSH promedio disminuyeron durante el tratamiento en los tres regímenes de tratamiento. Sin embargo, sólo el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® redujo las concentraciones promedio hasta el intervalo normal durante los primeros 90 días de tratamiento. El tratamiento con el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® necesitó aproximadamente 120 días para alcanzar el estado estacionario. La concentración de FSH promedio en pacientes que se aplican 5,0 g/día de AndroGel® mostraron una disminución inicial que se completó en el día 30 y otra fase de disminución en el día 120 y que continuó hasta el final del tratamiento. Las concentraciones de FSH promedio en los pacientes que recibieron el parche de testosterona parecieron alcanzar el estado estacionario después de 30 días, pero eran significativamente superiores al intervalo normal.
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TABLA 15(a) Concentraciones de FSH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento inicial para pacientes que presentan hipogonadismo primario (media \pm DE)
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Los pacientes con hipogonadismo secundario presentan un sistema de retroalimentación negativo con un déficit de testosterona. Tal como se muestra en la figura 12(b), de los 44 pacientes identificados por presentar hipogonadismo secundario, las concentraciones de FSH promedio disminuyeron durante el tratamiento, aunque la disminución con el tiempo no fue estadísticamente significativa para el parche de testosterona. Los pacientes en el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® mostraron una disminución en la concentración de FSH promedio en aproximadamente un 35% en el día 30, sin más disminución adicional evidente en el día 60. Más allá del día 90, la concentración de FSH promedio en los pacientes pareció volver lentamente al valor anterior al tratamiento. En el día 30, todos los del grupo de 10,0 g/día de AndroGel® presentaron concentraciones de FSH inferiores al límite inferior.
TABLA 15(b) Concentraciones de FSH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento inicial para pacientes que presentan hipogonadismo secundario (media \pm DE)
23 
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Se diagnosticaron veinticinco pacientes con hipogonadismo relacionado con la edad. Tal como se muestra en la figura 12(c), el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® presentaba una concentración de FSH promedio anterior al tratamiento por encima del intervalo normal. La concentración promedio para este grupo se encontraba en el intervalo normal en el día 30 y disminuyó más del 50% en los días 90 y 180. La disminución en la concentración de FSH promedio en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® mostró una respuesta más rápida. Las concentraciones en los seis pacientes disminuyeron por debajo del límite normal inferior en el día 30 y permaneció así durante la duración del estudio. Los seis pacientes que recibieron el parche de testosterona no mostraron un patrón consistente en el nivel de FSH promedio; sin embargo, hubo una tendencia global hacia niveles de FSH inferiores con un tratamiento continuado.
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TABLA 15(c) Concentraciones de FSH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento inicial para pacientes que presentan hipogonadismo relacionado con la edad (media \pm DE)
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Sesenta y cuatro pacientes en el estudio padecían de hipogonadismo no clasificado. Tal como se muestra en la figura 12(d), los pacientes mostraron un descenso en la concentración de FSH notable y comparativamente rápida en los tres grupos, siendo el mayor descenso en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel®. El grupo de 10,0 g/día de AndroGel® produjo una disminución de casi el 90% en la concentración de FSH promedio en el día 30 y se mantuvo el efecto hasta el día 180. El grupo de 5,0 g/día de AndroGel® produjo una disminución de aproximadamente el 75% en la concentración de FSH promedio y permaneció en ese nivel para el resto del tratamiento. Los 21 pacientes que recibieron el parche de testosterona presentaron una disminución del 50% en la concentración de FSH promedio en el día 30, una tendencia que continuó hasta el día 90, cuando la concentración fue aproximadamente un tercio de su valor antes del tratamiento.
TABLA 15(d) Concentraciones de FSH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento inicial para pacientes que presentan hipogonadismo de origen desconocido (media \pm DE)
25
Estos datos muestran que la inhibición por retroalimentación de la secreción de FSH funcionó en cierto grado en las cuatro subpoblaciones. La población con hipogonadismo primario mostró una dependencia de la dosis tanto en la extensión como en la velocidad de la disminución en los niveles de FSH. La sensibilidad del proceso de retroalimentación pareció reducirse en los grupos de hipogonadismo secundario y asociado con la edad, en los que sólo las dosis más elevadas de testosterona presentaron un impacto significativo y prolongado en la secreción de FSH. En cambio, el mecanismo de inhibición por retroalimentación en los pacientes en el grupo no clasificado era bastante sensible incluso a la dosis más baja de testosterona exógena.
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(2) LH
La respuesta de LH a la testosterona también se examinó por separado para las mismas cuatro subpoblaciones. Las Tablas 16(a)-(d) muestran las concentraciones de LH a lo largo del periodo de tratamiento.
Tal como se muestra en la figura 13(a) y la tabla 16(a), las concentraciones de LH antes del tratamiento fueron aproximadamente del 175% del límite superior del intervalo normal en los pacientes con hipogonadismo primario. Las concentraciones de LH promedio disminuyeron durante el tratamiento en todos los grupos. Sin embargo, sólo los grupos de AndroGel® disminuyeron las concentraciones de LH promedio suficientes para caer dentro del intervalo normal. Como con FSH, los hombres con hipogonadismo primario que recibieron AndroGel® mostraron una dependencia con la dosis tanto en la extensión como en la velocidad de la respuesta de LH.
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TABLA 16(a) Concentraciones de LH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que presentan hipogonadismo primario (resumen de media \pm DE)
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Los hombres con hipogonadismo secundario eran menos sensibles a la testosterona exógena. Para los 44 pacientes identificados por tener hipogonadismo secundario, las concentraciones promedio antes del tratamiento se encontraban todas en el límite inferior del intervalo normal. Las concentraciones de LH promedio disminuyeron durante el tratamiento con los tres regímenes, tal como se muestra en la figura 13(b) y la Tabla 16(b).
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TABLA 16(b) Concentraciones de LH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que presentan hipogonadismo secundario (resumen de media \pm DE)
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Ninguno de los 25 pacientes que padecían de hipogonadismo asociado con la edad presentaban concentraciones de LH previas al tratamiento fuera del intervalo normal, tal como se muestra en la figura 13(c) y la tabla 16(c). El tiempo global y los efectos del tratamiento fueron significativos para los pacientes de AndroGel®, pero no para aquellos pacientes que utilizaron el parche de testosterona.
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TABLA 16(c) Concentraciones de LH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que presentan hipogonadismo relacionado con la edad (resumen de media \pm DE)
28 
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De los 64 pacientes que padecían de un hipogonadismo no clasificado, ninguno de los pacientes presentó una concentración de LH antes del tratamiento por encima del límite superior. Sin embargo, el quince por ciento presentaron concentraciones antes del tratamiento por debajo del límite normal. Los pacientes no clasificados mostraron disminuciones de la concentración de LH comparativamente rápidas en todos los grupos de tratamiento tal como se muestra en la figura 13(d) y la Tabla 16(d).
TABLA 16(d) Concentraciones de LH (mIU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que presentan hipogonadismo de origen desconocido (resumen de media \pm DE)
29 
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(3) Resumen: LH y FSH
Los pacientes que recibieron AndroGel® o el parche de testosterona consiguen un "estado estacionario hormonal" sólo después de un tratamiento a largo plazo. Específicamente, los datos que implican FSH y LH muestran que estas hormonas no consiguen el estado estacionario hasta después de muchas semanas después del tratamiento. Debido a que las concentraciones de testosterona son inhibidas negativamente por FSH y LH, los niveles de testosterona no consiguen un verdadero estado estacionario hasta que estas otras hormonas también consiguen el estado estacionario. Sin embargo, debido a que estas hormonas regulan sólo la testosterona endógena (que es poca para empezar en hombres hipogonadales) en un mecanismo de retroalimentación intacto (que puede no estar presente dependiendo de la causa del hipogonadismo), el nivel de FSH y/o LH puede tener poco efecto en los niveles reales de testosterona conseguidos. El resultado neto es que los pacientes no consiguen un "estado estacionario hormonal" para la testosterona, aún cuando la C_{pro}, la C_{min} y la C_{max} para la testosterona permanecen relativamente constantes después de varios días de tratamiento.
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2. Densidad mineral ósea ("BMD") y marcadores similares a. BMD
Se evaluó la BMD mediante absorciometría de rayos X de energía dual ("DEXA") utilizando Hologic QDR2000 ó 4500A (Hologic, Waltham, MA) en los días 0 y 180 en la columna vertebral lumbar y la región izquierda de la cadera. La BMD de la columna vertebral se calculó como el promedio de BMD en L1 a L4. La BMD de la cadera izquierda, que incluía el triángulo de Ward, se calculó mediante el promedio de BMD de regiones del cuello, trocánter e intertrocánter. Los rastreos se analizaron de manera centralizada y se procesaron en Hologic. Las evaluaciones de BMD se realizaron en 13 de los 16 centros (206 de 227 pacientes) debido a la falta del equipo específico de DEXA en ciertos sitios.
La Tabla 17 y las figuras 14(a)-14(b) muestran que antes del tratamiento, la BMD de la cadera o la columna vertebral no era diferente entre los tres grupos de tratamiento. Se observaron aumentos significativos en BMD en los pacientes en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® y aquellos que cambiaron del grupo de 10,0 g/día de AndroGel® al grupo de 7,5 g/día de AndroGel®. Los incrementos en BMD fueron aproximadamente un 1% en la cadera y un 2% en la columna vertebral durante el periodo de seis meses. Los incrementos promedio en BMD del 0,6% y 1% en la cadera y columna vertebral se observaron en aquellos que recibieron 5,0 g/día de AndroGel®, pero no se observó incremento en el grupo del parche de testosterona.
TABLA 17 Concentraciones de BMD en el día 0 y el día 180 por el grupo de tratamiento final (Media \pm DE) 
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30 
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La BMD de cadera y columna vertebral en la línea base y el cambio en BMD en el día 180 no se correlacionaban de manera significativa con la concentración de testosterona en suero promedio en el día 0. Los cambios en la BMD en la cadera o la columna vertebral después de la sustitución de testosterona no eran significativamente diferentes en pacientes con hipogonadismo debido a causas primarias, secundarias, por la edad o no clasificados; ni eran diferentes entre pacientes sin tratar y los pacientes a los que se había sustituido previamente la testosterona. El cambio en la BMD en la columna vertebral se correlacionaba negativamente con valores de BMD en la línea base, indicando que el mayor aumento en la BMD tenía lugar en los pacientes con la BMD inicial más baja. El aumento en la BMD en la cadera (pero no en la columna vertebral) después del tratamiento con testosterona se correlacionaba con el cambio en los niveles de testosterona en suero.
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b. Marcadores de actividad osteoblástica ósea
Los resultados descritos anteriormente están apoyados por las mediciones de una serie de marcadores en suero y orina de formación ósea. Específicamente, las concentraciones promedio de los marcadores en suero (PTH, SALP, osteocalcina, procolágeno tipo I) generalmente aumentan durante el tratamiento en todos los grupos de tratamiento. Además, las proporciones de los dos marcadores en la orina de la formación ósea (proporción de N-telopéptido/creatinina y proporción de calcio/creatinina) sugieren un descenso en la resorción ósea.
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(1) PTH (Hormona paratiroide o calciotrópica)
Se midió la PTH intacta en suero mediante equipos de ensayo inmunoradiométrico de dos sitios ("IRMA") del Nichol's Institute (San Juan Capistrano, CA). La LLQ para el ensayo de PTH fue 12,5 ng/dL, Los coeficientes intraensayo e interensayo de variación fueron 6,9 y 9,6%, respectivamente. El Centro Médico UCLA-Harbor determinó previamente que el intervalo de un adulto hombre normal de PTH era de 6,8 a 66,4 ng/L.
La Tabla 18 da a conocer las concentraciones de PTH durante el estudio de 180 días. La figura 15 muestra que los niveles de PTH en suero promedio se encontraban en el intervalo de un hombre normal en todos los grupos de tratamiento en la línea base. Se observaron incrementos estadísticamente significativos en PTH en suero en todos los pacientes como grupo en el día 90 sin diferencias entre grupos. Estos incrementos en la PTH en suero se mantuvieron en el día 180 en los tres grupos.
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TABLA 18 Concentraciones de PTH en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento final (media \pm DE)
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(2) SALP
La SALP se cuantificó mediante IRMA utilizando reactivos suministrados por Hybritech (San diego, CA). La LLQ para el ensayo de SALP era de 3,8 \mug/L; y los coeficientes de precisión intraensayo e interensayo eran de 2,9 y 6,5%, respectivamente. El Centro Médico UCLA-Harbor determinó que la concentración de SALP de un hombre normal adulto variaba de 2,4 a 16,6 \mug/L.
Las concentraciones de SALP antes del tratamiento se encontraban dentro del intervalo normal. La figura 16 y la tabla 19 muestran que los niveles de SALP aumentaron con el tratamiento con testosterona en los primeros 90 días y alcanzaron una diferencia estadística en el grupo del parche de testosterona. A continuación, la SALP en suero se estabilizó en todos los grupos de tratamiento.
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TABLA 19 Concentraciones de SALP en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento final (media \pm DE)
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(3) Osteocalcina
Se midió la osteocalcina en suero mediante IRMA de Immutopics (San Clemente, CA). La LLQ fue 0,45 \mug/L. Los coeficientes intraensayo e interensayo fueron 5,6 y 4,4%, respectivamente. El Centro Médico UCLA-Harbor determinó que el intervalo de un adulto hombre normal para el ensayo de osteocalcina variaba de 2,9 a 12,7 \mug/L.
Tal como se muestra en la figura 17 y la tabla 20, los niveles de osteocalcina en suero promedio en la línea base se encontraban en el intervalo normal en todos los grupos de tratamiento. Durante el tratamiento de los primeros 90 días, la osteocalcina en suero promedio aumentó con la sustitución de testosterona en todos los pacientes como grupo sin diferencias significativas entre los grupos. Con un tratamiento continuado, la osteocalcina en suero se estabilizó o mostró un descenso antes del día 180.
TABLA 20 Concentraciones de osteocalcina en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento final (media \pm DE)
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(4) Procolágeno de tipo I
Se midió el procolágeno de tipo I utilizando un equipo RIA de Incstar Corp (Stillwater, MN). La LLQ del ensayo de procolágeno fue 5 \mug/L y las precisiones intraensayo e interensayo fueron 6,6 y 3,6%, respectivamente. El Centro Médico UCLA-Harbor determinó que la concentración de un adulto hombre normal del procolágeno de tipo I variaba de 56 a 310 \mug/L.
La figura 18 y la tabla 21 muestran que el procolágeno en suero seguía en general el mismo patrón que la osteocalcina en suero. En la línea base, los niveles promedio eran similares y se encontraban en el intervalo normal en todos los grupos de tratamiento. Con el tratamiento transdérmico, el procolágeno en suero aumentó significativamente en todos los pacientes como grupo sin diferencias entre los grupos de tratamiento. El aumento en procolágeno fue el más elevado en el día 30 y, a continuación, se estabilizó hasta el día 120. Antes del día 180, los niveles de procolágeno en suero volvieron a los niveles de la línea base.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 21 Concentraciones de procolágeno en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento final (media \pm DE)
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c. Marcadores de recambio óseo en orina: Proporciones de N-telopéptido/Cr y Ca/Cr
Se estimaron el calcio y la creatinina en orina utilizando procedimientos clínicos estándar mediante un autoanalizador operado por el Laboratorio de Patología de UCLA-Harbor. Los procedimientos se realizaron utilizando el sistema analizador de química automatizada COBAS MIRA fabricado por Roche Diagnostics System. La sensibilidad del ensayo para creatinina fue 8,9 mg/dL y la LLQ fue 8,9 mg/dL. Según el Centro Médico UCLA-Harbor, los niveles de creatinina en hombres adultos normales variaban de 2,1 mM a 45,1 mM. La sensibilidad del ensayo para calcio era de 0,7 mg/dL y la LLQ era de 0,7 mg/dL. El intervalo normal para el calcio en orina fue de 0,21 mM a
7,91 mM.
Los N-telopéptidos se midieron mediante un ensayo inmunoabsorvente unido a enzima ("ELISA") de Ostex (Seattle, WA). La LLQ para el ensayo de N-telopéptido fue 5 nM de equivalente de colágeno óseo ("BCE"). El intraensayo y el interensayo tenían una precisión del 4,6 y 8,9%, respectivamente. El intervalo normal para el ensayo de N-telopéptido era de 48-2529 nM de BCE. Las muestras que contenían niveles bajos o elevados de marcador óseo en suero/orina se volvieron a analizar después de ajustar el volumen o la dilución de la muestra para asegurar que todas las muestras se analizaran con precisión y exactitud aceptables.
El intervalo de hombres adultos normales para la proporción de N-telopéptido/Cr fue de 13 a 119 nM BCE/nM de Cr. Tal como se muestra en la figura 19 y la tabla 22, las proporciones de N-telopéptido/Cr urinarios eran similares en los tres grupos de tratamiento en la línea base, pero disminuían significativamente en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® pero no en el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® o el grupo de parche de testosterona durante los primeros 90 días de tratamiento. La disminución se mantuvo de manera que dicha proporción N-telopéptido/Cr urinaria permaneció por debajo de la línea base en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® y en aquellos pacientes ajustados al grupo de 7,5 g/día a 10,0 g/día en el día 180. Esta proporción también disminuyó en el grupo de tratamiento con el parche de testosterona antes del día 180.
TABLA 22 Proporción de N-telopéptido/Cr en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
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El intervalo normal para la proporción Ca/Cr es de 0,022 a 0,745 mM/mM. La figura 20 no muestra diferencias significativas en las proporciones de Ca/Cr urinaria en la línea base en los tres grupos. Con la terapia de sustitución de testosterona transdérmica, las proporciones de Ca/Cr urinarias no mostraron un descenso significativo en ningún grupo de tratamiento en el día 90. Con la sustitución continuada de testosterona hasta el día 180, la Ca/Cr urinaria mostró una variación destacada sin cambios significativos en ninguno de los grupos de tratamiento.
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TABLA 23 Proporción de Ca/Cr en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
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De forma destacada, el cambio en la proporción de Ca/Cr a partir de la línea base en el día 90 estaba inversamente relacionada con las proporciones de Ca/Cr en la línea base. De manera similar, el cambio en la proporción de N-telopéptido/Cr urinaria también era inversamente proporcional a la proporción de N-telopéptido/Cr en la línea base (r = -0,80, p = 0,0001). Por tanto, los pacientes con los marcadores de resorción ósea más elevada en la línea base mostraron la mayor disminución de estos marcadores durante la sustitución de testosterona transdérmica. Las disminuciones en los marcadores de resorción ósea urinaria fueron más importantes en pacientes que presentaban los valores más elevados en la línea base, sugiriendo que los pacientes hipogonadales con la enfermedad ósea metabólica más severa respondían mayoritariamente a la terapia de sustitución de testosterona.
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d. Calcio en suero
El calcio en suero no mostró diferencias significativas entre grupos en la línea base, ni cambios significativos después de la sustitución de testosterona. Los niveles de calcio en suero mostraron cambios insignificantes durante la sustitución de testosterona.
3. Libido, rendimiento sexual y humor
La función sexual y el humor se valoraron mediante cuestionarios que los pacientes contestaron diariamente durante siete días consecutivos antes de las visitas clínicas en el día 0 y en los días 30, 60, 90, 120, 150 y 180 días durante la aplicación del gel y el parche. Los pacientes registraron si presentaron sueños sexuales durante el día, anticipación del sexo, flirteo, interacción sexual (por ejemplo, parámetros de motivación sexual) y orgasmo, erección, masturbación, eyaculación, coito (por ejemplo, parámetros de rendimiento sexual) en cada uno de los siete días. El valor se registró como 0 (ninguno) o 1 (alguno) para los análisis y el número de días que los pacientes anotaron un parámetro se sumó durante el periodo de siete días. El promedio de los cuatro parámetros de motivación sexual se tomó como la puntuación de la motivación sexual y la de los cinco parámetros de motivación sexual como la puntuación promedio de la motivación sexual (0 a 7). Los pacientes también valoraron su nivel de deseo sexual, disfrute sexual y satisfacción de erección utilizando una escala de tipo Likert de siete puntos (0 a 7) y el porcentaje de erección completa desde 0 a 100%. Los pacientes valoraron su humor utilizando una puntuación de 0 a 7. Los parámetros valorados incluían respuestas de humor positivas: vivo, amistoso, lleno de energía, buenas sensaciones y respuestas de humor negativas: enfadado, irritable, triste, cansado, nervioso. Se calcularon las puntuaciones promedio semanales. Los detalles de este cuestionario se han descrito previamente y se incorporan completamente por referencia. Véase, Wang y otros, Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men ("La terapia de sustitución de testosterona mejora el humor en hombres hipogonadales") - A Clinical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 3578-3583 (1996).
a. Libido
Tal como se muestra en la figura 21(a), en la línea base, la motivación sexual era la misma en todos los grupos de tratamiento. Después del tratamiento transdérmico de testosterona, la motivación sexual global mostró una mejora significativa. Sin embargo, el cambio en la puntuación resumen a partir de la línea base no era diferente entre los tres grupos de tratamiento.
La libido se evaluó a partir de las respuestas en una escala lineal de: (1) deseo sexual general, (2) disfrute de la actividad sexual sin compañero/a, y (3) disfrute de la actividad sexual con un compañero/a. Tal como se muestra en la figura 21(b) y la tabla 24, como grupo, el deseo sexual general aumentó después del tratamiento transdérmico de testosterona sin diferencia entre grupos. El disfrute sexual con o sin compañero/a (figura 21(c) y tablas 25 y 26) también aumentó como grupo.
De manera similar, la puntuación del rendimiento sexual mejoró significativamente en todos los pacientes como grupos. La mejora en el rendimiento sexual a partir de los valores de la línea base no era diferente entre las preparaciones transdérmicas.
TABLA 24 Cambios del deseo sexual general desde el día 0 hasta el día 180 por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
37 
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TABLA 25 Cambios del nivel de disfrute sexual sin compañero/a desde el día 0 hasta el día 180 por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
38 
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TABLA 26 Cambios del nivel de disfrute sexual con un compañero/a desde el día 0 hasta el día 180 por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
39 
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b. Rendimiento sexual
La figura 22(a) muestra que mientras todos los grupos de tratamiento presentaban la misma valoración de rendimiento sexual en la línea base, la valoración mejoró con el tratamiento transdérmico de testosterona en todos los grupos. Además, como grupo, la autovaloración de los pacientes de la satisfacción de la erección (figura 22(b) y tabla 27) y el porcentaje de erección completa (figura 22(c) y tabla 28) también aumentaron con la sustitución de testosterona sin diferencias significativas entre grupos.
La mejora en la función sexual no estaba relacionada con la dosis o el método de liberación de testosterona. La mejora tampoco estaba relacionada con los niveles de testosterona en suero conseguida mediante varias preparaciones de testosterona. Los datos sugieren que una vez se consigue un umbral (nivel de testosterona en suero probablemente en el intervalo normal bajo), tiene lugar la normalización de la función sexual. El aumento de los niveles de testosterona en suero por encima del intervalo normal superior no mejoraba adicionalmente la motivación o rendimiento
sexual.
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TABLA 27 Cambios en la satisfacción con la duración de la erección desde el día 0 hasta el día 180 por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
40 
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TABLA 28 Cambios en el porcentaje de erección completa desde el día 0 hasta el día 180 por el grupo de tratamiento inicial (Media \pm DE)
41
c. Humor
Las respuestas resumen de humor positivo y negativo a la terapia de sustitución de testosterona se muestran en las figuras 23(a) y 23(b). Los tres grupos de tratamiento presentaban puntuaciones similares en la línea base y todos los pacientes, como grupo, mostraron mejora en el humor positivo. De manera similar, las puntuaciones resumen del humor negativo eran similares en los tres grupos en la línea base y, como grupo, las respuestas a las aplicaciones transdérmicas de testosterona mostraron disminuciones significativas sin mostrar diferencias entre grupos. Específicamente, los parámetros de humor positivo, tales como la sensación de bienestar y el nivel de energía, mejoraron y los parámetros de humor negativo, tales como la tristeza y la irritabilidad, disminuyeron. La mejora en el humor se observó en el día 30 y se mantuvo con tratamiento continuado. La mejora en los parámetros de humor no dependía de la magnitud del aumento en los niveles de testosterona en suero. Una vez aumentaba la testosterona en suero en el intervalo bajo normal, tenía lugar la mejora máxima en los parámetros de humor. De este modo, la sensibilidad a la función sexual y el humor en hombre hipogonadales en respuesta a la terapia con testosterona parecía depender de alcanzar un umbral de testosterona en suero en el intervalo normal
bajo.
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5. Fuerza muscular
La fuerza muscular se valoró en los días 0, 90 y 180. Se utilizó la técnica de como máximo una repetición ("1-RM") para medir la masa muscular en ejercicios de empuje en banco y empuje con piernas sentadas. Los grupos de músculos ensayados incluían los de las caderas, piernas, hombros, brazos y pecho. La técnica 1-RM valora la fuerza máxima que genera la capacidad de los músculos utilizados para realizar la prueba. Después de un paseo de 5-10 minutos y un periodo de estiramiento, la prueba empezó con un peso que se creía que representaba probablemente la fuerza máxima del paciente. La prueba se repitió utilizando incrementos de aproximadamente 2-10 libras hasta que el paciente era incapaz de levantar peso adicional de forma aceptable. La fuerza muscular se valoró en 167 de los 227 pacientes. Cuatro de los 16 centros no participaron en las pruebas de fuerza muscular debido a la falta de equipo requerido.
Las respuestas de las pruebas de fuerza muscular por las pruebas de empuje en brazo/pecho y pierna se muestran en la figura 24(a) y 24(b) y la tabla 29. No hubo diferencias estadísticas significativas en la fuerza muscular en brazo/pecho o piernas entre los tres grupos en la línea base. En general, la fuerza muscular mejoró tanto en brazos como piernas en los tres grupos de tratamiento sin diferencias entre grupos en ambos días 90 y 180. Los resultados mostraron una mejora en la fuerza muscular en los días 90 y 180, más en las piernas que en los brazos, que no era diferente a lo largo de los grupos de tratamiento ni en los diferentes días de valoración. El ajuste de la dosis en el día 90 no afectó significativamente a las respuestas de la fuerza muscular a las preparaciones transdérmicas de testos-
terona.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 29 Fuerza muscular - Niveles en los días 0, 90 y 180 y cambio (libras) desde el día 0 hasta el día 90 y desde el día 0 hasta el día 180 por el grupo de tratamiento final
42
5. Composición corporal
La composición corporal se midió mediante DEXA con Hologic de serie 2000 ó 4500A en los días 0, 90 y 180. Estas valoraciones se realizaron en 168 de 227 pacientes debido a que el equipo Hologic DEXA no estaba disponible en 3 de los 16 centros de estudio. Todas las mediciones de la composición corporal se analizaron y procesaron de manera centralizada por Hologic (Waltham, MA).
En la línea base, no hubo diferencias significativas en la masa corporal total ("TBM"), masa muscular magra corporal total ("TLN"), porcentaje de grasa ("PFT") y masa grasa corporal total ("TFT") en los tres grupos de tratamiento. Tal como se muestra en la figura 25(a) y la tabla 30, todos los grupos de tratamiento experimentaron un incremento general en TBM. El incremento en TBM era debido principalmente a los incrementos en TLN. La figura 25(b) y la tabla 30 muestran que después de 90 días de sustitución de testosterona, el aumento en TLN era significativamente superior en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® que en los otros dos grupos. En el día 180, los incrementos en TLN aumentaron adicionalmente o se mantuvieron en todos los grupos tratados con AndroGel®, así como en los grupos del parche de testosterona.
Las figuras 25(c) y (d) muestran que la TFT y el PFT disminuyeron en todos los grupos de tratamiento transdérmico de AndroGel®. A los 90 días de tratamiento, la TFT se redujo significativamente en los grupos de 5,0 g/día y 10,0 g/día de AndroGel®, pero no cambió en el grupo del parche de testosterona. Esta disminución se mantuvo en el día 180. Correspondientemente, en los días 90 y 180, la disminución en PFT permaneció significativamente inferior en todos los grupos tratados con AndroGel®, pero no se redujo significativamente en le grupo del parche de testosterona.
El incremento en TLN y la disminución en TFT asociada con la terapia de sustitución de testosterona mostraron correlaciones significativas con el nivel de testosterona en suero conseguidas por el parche de testosterona y las diferentes de dosis de AndroGel®. El gel de testosterona administrado a 10,0 g/día aumentó la mas muscular magra más que el grupo del parche de testosterona y el grupo de 5,0 g/día de AndroGel®. Los cambios fueron evidentes en el día 90 después del tratamiento y se mantuvieron o aumentaron en el día 180. Dichos cambios en la composición corporal fueron significativos incluso cuando los pacientes se retiraron de la terapia con testosterona previa durante seis semanas. La disminución en TFT y PFT también estaba relacionada con la testosterona en suero conseguida y era diferente a lo largo de los grupos de tratamiento. EL grupo del parche de testosterona no mostró un descenso en PFT o TFT después de 180 días de tratamiento. El tratamiento con AndroGel® (5,0 a 10,0 g/día) durante 90 días redujo PFT y TFT. Esta disminución se mantuvo en los grupos de 5,0 y 7,5 g/día a los 180 días, pero disminuyó más con el tratamiento continuado con la dosis más elevada de AndroGel®.
TABLA 30 Cambio promedio en los parámetros de composición corporal (DEXA) desde la línea base hasta el día 90 y desde la línea base hasta el día 180 por los grupos de tratamiento final
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6. Perfil de lípidos y química de la sangre
Los niveles de colesterol total, HDL y LDL en suero en la línea base no eran significativamente diferentes en todos los grupos de tratamiento. Con la sustitución de testosterona transdérmica, no hubo efectos en el tratamiento global ni diferencias entre grupos en concentraciones en suero de colesterol total, HDL y LDL (figura 5(d)) y triglicéridos (datos no mostrados). Hubo un cambio significativo de las concentraciones de colesterol total como grupo con el tiempo (p = 0,0001), las concentraciones en los días 30, 90 y 180 fueron significativamente inferiores al día 0.
Aproximadamente del 70 al 95% de los pacientes no presentaron cambios significativos en su perfil de lípidos en suero durante la terapia de sustitución de testosterona. Los niveles de colesterol total que eran inicialmente elevados disminuyeron hasta el intervalo normal (de cada laboratorio de los centros) en el día 180 en el 17,2, 20,4 y 12,2% de los pacientes en los grupos del parche de testosterona, 5,0 g/día de AndroGel® y 10,0 g/día de AndroGel, respectivamente. Los niveles de colesterol HDL en suero (inicialmente normales) se redujeron hasta por debajo del intervalo normal (de cada laboratorio de los centros) en el 9,8, 4,0, 9,1 y 12,5% de los pacientes en el día 180 en los grupos del parche de testosterona, 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel® y 10,0 g/día de AndroGel, respectivamente. No hubo cambios clínicamente significativos en las pruebas de función renal o hepática en ningún grupo de tratamiento.
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7. Irritaciones de la piel
Las valoraciones de irritación de la piel se realizaron en cada visita clínica utilizando la siguiente escala: 0 = sin eritema; 1 = eritema mínimo, 2 = eritema moderado con bordes perfectamente definidos; 3 = edema por eritema intenso; y 4 = eritema intenso con edema y ampollas/erosión.
La tolerabilidad de la aplicación diaria de AndroGel® en las dosis ensayadas era mucho mejor que con el parche de testosterona mejorado en la permeación. Se observó una irritación mínima en la piel (eritema) en el sitio de aplicación en tres pacientes en el grupo de 5,0 g/día de AndroGel® (5,7%) y otros tres en el grupo de 10,0 g/día de AndroGel® (5,3%). La irritación de la piel que variaba en intensidad desde mínima a severa (eritema leve a edema intenso con ampollas) apareció en el 65,8% de los pacientes en el grupo del parche. Debido a la irritación de la piel con el parche de testosterona, 16 pacientes dejaron el estudio; 14 de éstos presentaban reacciones en la piel de moderadas a severa en los sitios de medicación. Ningún paciente que recibió AndroGel® dejó el estudio debido a reacciones adversas de la piel. El sistema abierto y la menor concentración de alcohol en la formulación de AndroGel® redujo de manera notable la irritación de la piel dando lugar a una mejor tolerabilidad y tasa de continuación en la terapia de sustitución de testosterona.
Además, en base a la diferencia en el peso de las botellas de AndroGel® dispensadas y retornadas, la satisfacción promedio fue del 93,1% y el 96,0% para los grupos de 5,0 g/día y 10,0 g/día de AndroGel® durante los días 1-90, respectivamente. La satisfacción se mantuvo en casi el 93% para los tres grupos de AndroGel® desde los días 91 a 180. En cambio, en base al recuento de parches devueltos por los pacientes, la satisfacción del parche de testosterona fue del 65% durante los días 1 a 90 y del 74% durante los días 91 a 180. La menor satisfacción en el grupo del parche de testosterona era mayoritariamente debido a las reacciones de la piel a partir de los registros de los pacientes.
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TABLA 31 Incidencia de los sucesos adversos asociados con la piel: día 1 a día 180 en pacientes que permanecieron en el tratamiento inicial
44
Ejemplo 2
Formas de dosificación y dispositivos de liberación de gel
La presente invención también está dirigida a un método para dispensar y envasar el gel. En una realización, la presente invención comprende una bomba manual capaz de liberar aproximadamente 2,5 g de gel de testosterona con cada acción. En otra realización, el gel se envasa en paquetes metálicos que comprenden un recubrimiento de polietileno. Cada paquete contiene aproximadamente 2,5 g de gel de testosterona. El paciente simplemente rasga el paquete a lo largo del canto perforado para extraer el gel. Sin embargo, debido a que el miristato de isopropilo se une al recubrimiento de polietileno, se añade al gel miristato de isopropilo adicional a efectos de obtener un gel farmacéuticamente eficaz cuando se utiliza esta realización de liberación. Específicamente, cuando se dispensa el gel a través del paquete metálico, se utiliza aproximadamente un 41% más de miristato de isopropilo en la composición del gel (es decir, aproximadamente 0,705 g en lugar de aproximadamente 0,5 g en la Tabla 5) para compensar este fenómeno.
La composición también se puede dispensar a partir de un recipiente rígido para dosis múltiples (por ejemplo, con una bomba manual) que presenta un paquete metálico de la composición más grande en el interior del recipiente. Dichos paquetes más grandes también comprenden, al igual que antes, un recubrimiento de polietileno.
Ambas realizaciones permiten que un paciente libere cantidades precisas, pero graduales, de gel (2,5 g, 5,0 g, 7,5 g, etc.) al cuerpo. Estos mecanismos de liberación permiten de este modo que el gel se administre en forma de dosis unitarias que dependen de las necesidades particulares y características del paciente.

Claims (13)

1. Método para fabricar un paquete metálico para dosis que contiene un gel de testosterona, que comprende las etapas de:
- disponer de un paquete metálico que comprende un recubrimiento de polietileno;
- disponer de un gel de testosterona transdérmico que comprende (p/p):
\bullet
1,0% de testosterona,
\bullet
0,9% de Carbopol 980,
\bullet
0,7% de miristato de isopropilo,
\bullet
67% de etanol,
\bullet
cs de agua para el 100%.
2. Método, según la reivindicación 1, en el que el paquete metálico para dosis es un paquete metálico para dosis unitaria.
3. Método, según la reivindicación 2, en el que el paquete metálico para dosis contiene 2,5 g, 5,0 g ó 7,5 g de gel.
4. Método, según la reivindicación 1, en el que el paquete metálico para dosis es un recipiente para dosis múltiples.
5. Método, según la reivindicación 4, en el que el recipiente para dosis múltiples tiene una bomba manual.
6. Método, según la reivindicación 5, en el que el recipiente permite la liberación de dosis graduales de gel, por ejemplo, 2,5 g, 5,0 g, 7,5 g, etc.
7. Paquete metálico para dosis que comprende un recubrimiento de polietileno que contiene un gel transdérmico de testosterona, que comprende (p/p):
\bullet
1,0% de testosterona,
\bullet
0,9% de Carbopol 980,
\bullet
0,7% de miristato de isopropilo,
\bullet
67% de etanol,
\bullet
cs de agua para el 100%.
8. Paquete metálico para dosis, según la reivindicación 7, en el que el paquete metálico para dosis es un paquete metálico para una dosis unitaria.
9. Paquete metálico para dosis, según la reivindicación 8, en el que el paquete metálico para dosis contiene 2,5 g, 5,0 g ó 7,5 g de gel.
10. Paquete metálico para dosis, según la reivindicación 7, en el que el paquete metálico para dosis es un recipiente para dosis múltiples.
11. Paquete metálico para dosis, según la reivindicación 10, en el que el recipiente para dosis múltiples tiene una bomba manual.
12. Paquete metálico para dosis, según la reivindicación 11, en el que el recipiente permite la liberación de dosis graduales de gel, por ejemplo, 2,5 g, 5,0 g, 7,5 g, etc.
13. Paquete metálico para dosis, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, para el tratamiento del hipogonadismo.
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Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
KR20060098399A (ko) * 1998-06-11 2006-09-18 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올을 포함하는 약학 조성물 및그 용도
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
ATE485837T1 (de) * 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
SK7932003A3 (en) * 2000-12-22 2003-11-04 August Wolff Gmbh & Co Dr Gel composition and trans-scrotal application of a composition for the treatment of hypogonadism
ES2312593T3 (es) 2001-07-09 2009-03-01 Repros Therapeutics Inc. Procedimientos y materiales para el tratamiento de la deficiencia de testosterona en hombres.
US7737185B2 (en) * 2001-07-09 2010-06-15 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene
EP1455697A4 (en) 2001-12-20 2009-08-05 Femmepharma Holding Co Inc VAGINAL DRUG DELIVERY
WO2004091631A1 (en) * 2002-03-15 2004-10-28 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
BR0308584A (pt) * 2002-03-15 2005-02-22 Unimed Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica androgênica e método para tratamento de depressão
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
JP5160018B2 (ja) 2002-06-25 2013-03-13 アクルックス・ディ・ディ・エス・プロプライエタリー・リミテッド 非晶質医薬組成物を用いる経皮送達速度調節
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
WO2004087123A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Besins International Prevention and treatment of breast cancer with 4-hydroxy tamoxifen
DE60327363D1 (de) * 2002-12-18 2009-06-04 Besins Int Lab Verringerung der dichte des brustgewebes durch 4-hydroxy tamoxifen
WO2004054557A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Laboratoires Besins International Treatment of mastalgia with 4-hydroxy tamoxifen
WO2004060322A2 (en) 2003-01-02 2004-07-22 Femmepharma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US9173836B2 (en) 2003-01-02 2015-11-03 FemmeParma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US7879357B2 (en) * 2003-04-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
CA2528431C (en) * 2003-06-09 2012-09-18 Northwestern University Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen
US20040259852A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8883769B2 (en) * 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
NZ546106A (en) 2003-10-10 2008-10-31 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US7968532B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
EP1550440A1 (en) * 2003-12-15 2005-07-06 Laboratoires Besins International Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia
EP1694319B1 (en) * 2003-12-15 2008-07-16 Laboratoires Besins International Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia
US20050143362A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Mclane Michael W. Danazol for treatment of hypogonadism in the adult male
US20050271597A1 (en) * 2004-02-13 2005-12-08 Keith Alec D Prostate hypertrophy treatment composition and method
US20050208139A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-22 Ascend Therapeutics, Inc. Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen
US7507769B2 (en) * 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
US20050244502A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
MX2007000050A (es) * 2004-07-14 2007-07-10 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado.
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
RU2404757C2 (ru) * 2005-02-04 2010-11-27 Репрос Терапьютикс Инк. Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия
CA3071412A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Allergan Pharmaceuticals International Limited Dosing regimes for trans-clomiphene
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
AU2006235453A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Laboratories Besins International Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis
US20070154533A1 (en) * 2005-04-13 2007-07-05 Dudley Robert E Method of increasing testosterone and related steriod concentrations in women
US8067399B2 (en) * 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CN102091079B (zh) 2005-06-03 2014-03-12 艾克若克斯Dds有限公司 用于透皮给药的方法和组合物
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
ZA200803087B (en) * 2005-10-12 2009-11-25 Unimed Pharmaceuticals Llc Improved testosterone gel and method of use
US7641675B2 (en) * 2006-03-08 2010-01-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Flexible bone plates and methods for dynamic spinal stabilization
CN101426475A (zh) 2006-04-21 2009-05-06 安塔雷斯制药Ipl股份公司 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法
TW200815045A (en) * 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
WO2008015190A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of excessive scarring
EP1891945A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-27 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of excessive scarring
US8206390B2 (en) * 2006-11-02 2012-06-26 Warsaw Orthopedic, Inc. Uni-directional ratcheting bone plate assembly
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
WO2008083158A2 (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Femmepharma Holding Company, Inc. Topical administration of danazol
BRPI0720945A2 (pt) 2007-01-11 2012-12-25 Acrux Dds Pty Ltd instrumento espalhador
KR100871531B1 (ko) * 2007-01-16 2008-12-05 익수제약 주식회사 테스토스테론 외용제
US20080261937A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-23 Dudley Robert E Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism
EP2136813A2 (en) * 2007-03-23 2009-12-30 Unimed Pharmaceuticals, LLC Compositions and method for treating pediatric hypogonadism
MX2010004195A (es) 2007-10-16 2010-06-02 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el sindrome metabolico.
EP2257220B1 (en) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Multi-function, foot-activated controller for imaging system
RU2011111206A (ru) * 2008-10-31 2012-12-10 Моберг Дерма Аб Композиции для местного применения, содержащие комбинацию по меньшей мере двух агентов, усиливающих проникновение
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US10080760B2 (en) * 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
EP2640398A4 (en) 2010-11-18 2014-05-14 White Mountain Pharma Inc METHODS FOR TREATING CHRONIC OR REFRACTORY PAIN AND / OR INCREASING PAIN THRESHOLD IN A SUBJECT, AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JO3755B1 (ar) * 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
KR20200118228A (ko) * 2011-05-15 2020-10-14 에이세러스 바이오파마 인크. 비내용 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형 및 남성의 성선기능저하증을 치료하기 위한 그의 용도
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
CA2889770A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for use in cancer therapy
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
US10201549B2 (en) 2013-06-14 2019-02-12 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Testosterone combined with anastrozole injection solutions
USD750788S1 (en) 2013-11-26 2016-03-01 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
USD749225S1 (en) 2013-11-26 2016-02-09 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
US11439668B2 (en) 2014-05-23 2022-09-13 JangoBio, LLC Methods to differentiate stem cells into hormone-producing cells
US11253549B2 (en) * 2014-05-23 2022-02-22 JangoBio, LLC Methods to rebalance the hypothalamic-pituitary-gonadal axis
US20160051498A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Transdermal Pharmaceutical Compositions Including Testosterone and a C-SERM
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US20170014417A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Lipp Life Sciences Llc Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil
US9824976B1 (en) * 2016-08-16 2017-11-21 Infineon Technologies Americas Corp. Single-sided power device package
WO2018098501A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
EP3737374B1 (en) 2018-01-10 2024-04-03 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone transdermal spray with film

Family Cites Families (369)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US568112A (en) * 1896-09-22 Vehicle-wheel
US2155658A (en) 1936-01-08 1939-04-25 Chemische Forschungs Gmbh Surgical and medical preparations
NL109113C (es) 1957-03-27
US3121042A (en) * 1959-05-04 1964-02-11 Ercoli Alberto Oral compositions containing 3-enolethers of methyltestosterone
GB916778A (en) 1959-10-15 1963-01-30 Vismara Francesco Spa Oral compositions containing 3-substituted 17-ª--methyl testosterones
GB941634A (en) 1960-11-16 1963-11-13 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3218283A (en) 1962-07-26 1965-11-16 Monsanto Co Novel solutions of poly-(acrylic anhydride) and poly-(methacrylic anhydride) polymers
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
GB1158283A (en) 1965-10-21 1969-07-16 Foster Milburn Company Composition to be Applied to Skin and Process for Preparing Same.
US3888995A (en) 1968-07-19 1975-06-10 Syntex Corp Fatty alcohol-propylene glycol vehicle
US3887699A (en) 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3913789A (en) * 1974-02-13 1975-10-21 United States Banknote Corp Fluid container of the flexible wall capsule type
US4009254A (en) 1974-05-06 1977-02-22 Colgate-Palmolive Company Topical compositions
US3939111A (en) 1974-07-01 1976-02-17 The B. F. Goodrich Company Stable polyurethane solutions
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4197316A (en) * 1975-07-23 1980-04-08 Scott Eugene J Van Treatment of dry skin
NL7510104A (nl) 1975-08-27 1977-03-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat.
US4078060A (en) * 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
CH625702A5 (es) 1977-01-18 1981-10-15 Delalande Sa
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
US4954487A (en) 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4299826A (en) 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
CA1165240A (en) 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4346709A (en) 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
US4442094A (en) 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
US4440777A (en) * 1981-07-07 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents
US4447562A (en) 1981-07-15 1984-05-08 Ivani Edward J Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions
FR2515041A1 (fr) 1981-10-26 1983-04-29 Besins Jean Medicament a base de progesterone pour le traitement des affections mammaires
FR2518879A1 (fr) 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
FR2519252A1 (fr) 1982-01-07 1983-07-08 Besins Jean Medicament a base de dihydrotestosterone pour le traitement des deficits des secretions androgeniques testiculaires
JPH0782147B2 (ja) 1982-10-21 1995-09-06 キヤノン株式会社 ズームレンズのフォーカシング方法
US4496556A (en) 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
DE3315654A1 (de) * 1983-04-29 1984-10-31 Bosch Gmbh Robert Polarographischer messfuehler fuer die bestimmung des sauerstoff-gehaltes in gasen
NL8301550A (nl) 1983-05-03 1984-12-03 Gist Brocades Nv Imidazolethanol esters.
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US4631188A (en) 1983-08-31 1986-12-23 S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) Injectable physiologically-acceptable polymeric composition
DE3333240A1 (de) 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4690775A (en) 1983-09-30 1987-09-01 Research Corporation Emulsion-based gel and process for preparing same
JPH0830004B2 (ja) 1983-11-14 1996-03-27 コロンビア ラボラトリーズ インコーポレイテッド 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法
US4670254A (en) 1983-12-09 1987-06-02 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
GB8508404D0 (en) 1985-03-30 1985-05-09 Baylor College Medicine Therapeutic compositions
CA1248450A (en) 1984-04-05 1989-01-10 Kazuo Kigasawa Soft patch
GB8416234D0 (en) 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US4704282A (en) 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4725439A (en) 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4791099A (en) 1984-10-29 1988-12-13 Chaovanee Aroonsakul Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease
GB2167408B (en) 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0189861A3 (en) 1985-01-26 1988-02-17 Showa Denko Kabushiki Kaisha Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine
CA1272445A (en) 1985-02-25 1990-08-07 Yie W. Chien Transdermal pharmaceutical absorption dosage unit and process of pharmaceutical administration
US4663157A (en) * 1985-02-28 1987-05-05 The Proctor & Gamble Company Sunscreen compositions
US4767627A (en) 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
JPS6211675U (es) 1985-07-04 1987-01-24
US4994265A (en) 1985-09-06 1991-02-19 Aloe Scientific Labs Shaving composition
US4683242A (en) 1985-10-28 1987-07-28 A. H. Robins Company, Incorporated Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters
DE3687692T2 (de) 1985-11-13 1993-05-19 Japan Res Dev Corp Geschlechtshormone zur behandlung von immun-mangel-krankheiten.
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5731303A (en) * 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
GB2192134B (en) 1985-12-04 1990-04-25 Dean Hsieh Transdermal delivery of drugs
US4699779A (en) 1986-02-18 1987-10-13 Victor Palinczar Waterproof sunscreen compositions
US4820724A (en) * 1986-03-31 1989-04-11 University Of Southern California Dual phase solvent carrier system
US4780320A (en) 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
US4863911A (en) 1986-08-04 1989-09-05 University Of Florida Method for treating male sexual dysfunction
MY102980A (en) 1986-10-31 1993-03-31 Pfizer Transdermal flux enhancing compositions
US4863970A (en) 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US4861764A (en) * 1986-11-17 1989-08-29 Macro Chem. Corp. Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use
US5326790A (en) 1986-11-19 1994-07-05 Dermatologic Research Corporation Administration of skin medications by use of dicarboxylic acids and derivatives
AU601528B2 (en) 1986-12-22 1990-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers
US4981696A (en) 1986-12-22 1991-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4788062A (en) 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
BE1000381A4 (fr) 1987-03-13 1988-11-16 Pharlyse Sa Preparation pharmaceutique a base d'indometacine.
US4855305A (en) 1987-03-23 1989-08-08 Applied Medical Research Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin
JPS6479103A (en) 1987-06-09 1989-03-24 Lion Corp External preparation
US5013553A (en) 1987-06-30 1991-05-07 Vipont Pharmaceutical, Inc. Drug delivery devices
US5256652A (en) 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
JPH0798935B2 (ja) 1987-11-25 1995-10-25 有限会社野々川商事 品質劣化防止剤
US4920203A (en) 1987-12-17 1990-04-24 Allied-Signal Inc. Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units
US5223261A (en) * 1988-02-26 1993-06-29 Riker Laboratories, Inc. Transdermal estradiol delivery system
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5234957A (en) 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5719197A (en) 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
IE62871B1 (en) 1988-03-08 1995-03-08 Warner Lambert Co Compositions with enhanced penetration
US5231087A (en) 1988-03-16 1993-07-27 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids
US5641504A (en) 1988-06-09 1997-06-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate
US5200190A (en) * 1988-10-11 1993-04-06 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneous pharmaceutical preparation
DE3836862A1 (de) 1988-10-27 1990-05-03 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen
ES2081823T3 (es) * 1988-10-27 1996-03-16 Schering Ag Agente para la aplicacion transdermica, que contiene gestoden.
US5238944A (en) * 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5332577A (en) 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
EP0386960A3 (en) 1989-03-07 1991-10-23 American Cyanamid Company Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings
ZA901847B (en) * 1989-03-10 1991-10-30 Endorecherche Inc Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive diseases
US4917882A (en) 1989-03-16 1990-04-17 Amway Corporation Gel-type sunscreen composition
US5053227A (en) 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
DE69010076T2 (de) 1989-05-25 1994-12-08 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermales therapeutisches Mittel.
US5059603A (en) 1989-06-12 1991-10-22 Centuries Laboratories, Inc. Method and composition for treating impotence
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
AU5851690A (en) 1989-07-07 1991-02-06 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5232703A (en) * 1989-07-21 1993-08-03 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical application
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
US5324521A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
JP2893803B2 (ja) 1990-02-27 1999-05-24 日本電気株式会社 プラズマディスプレイの駆動方法
ES2099747T3 (es) 1990-06-01 1997-06-01 Population Council Inc Aplicacion topica terapeuticamente eficaz de la st1435.
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
PT99338A (pt) 1990-10-29 1992-10-30 Alza Corp Processo para a preparacao de composicoes de farmacos anticoncepcionais administradas transdermicamente contendo uma mistura dum estrogeno e gestodeno e dispositivos para a sua administracao transdermica
WO1992007586A1 (en) 1990-10-31 1992-05-14 Beecham Group Plc Topical composition with retinoid penetration enhancer
US5202125A (en) 1990-12-10 1993-04-13 Theratech, Inc. Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes
US5152997A (en) 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
EP0491076A1 (en) 1990-12-19 1992-06-24 Theratech, Inc. Penetration enhancement with multi-component system of N-aliphatic pyrrolidones with lower alcohols
JPH04261119A (ja) 1991-02-13 1992-09-17 Lintec Corp 経皮吸収型貼付剤
US5340585A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5211952A (en) 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
TW218849B (es) 1991-05-17 1994-01-11 Bristol Myers Squibb Co
US5208013A (en) * 1991-06-03 1993-05-04 Olympus International, Inc. Composition for skin care and protection
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5487898A (en) * 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
US5238933A (en) 1991-10-28 1993-08-24 Sri International Skin permeation enhancer compositions
US5676968A (en) 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
JP3202777B2 (ja) 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
US5629019A (en) 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
TW224048B (es) 1992-03-30 1994-05-21 Hoechst Roussel Pharma
JP2960832B2 (ja) 1992-05-08 1999-10-12 ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト エストラジオールの投与システム
US5605929A (en) 1992-05-27 1997-02-25 Arch Development Corp. Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity
KR950701508A (ko) 1992-06-11 1995-04-28 챨스 디 에버트 경피식 약물수송을 조절하기 위한 글리세린의 용도(the use of glycerin in moderating transdermal drug delivery)
US5446025A (en) 1992-06-12 1995-08-29 Abbott Laboratories Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
WO1994000127A1 (en) 1992-06-19 1994-01-06 The Regents Of The University Of California Lipids for epidermal moisturization and repair of barrier function
DE4223004A1 (de) 1992-07-13 1994-01-20 Liedtke Pharmed Gmbh Einzeldosierte halbfeste topische Arzneiform zur Transdermaltherapie
ES2180546T3 (es) 1992-07-23 2003-02-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co Composicion basica administrable percutaneamente y composicion de farmaco preparada a partir de ella.
JP3276406B2 (ja) 1992-07-24 2002-04-22 富士通株式会社 プラズマディスプレイの駆動方法
EP0581587A3 (en) 1992-07-31 1995-05-17 Tanabe Seiyaku Co Base material for transdermal administration.
DE4227989A1 (de) 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
WO1994008590A1 (en) 1992-10-20 1994-04-28 Btg Pharmaceuticals Corp. A method for ameliorating muscle weakness/wasting in a patient infected with human immunodeficiency virus-type 1
WO1994009778A1 (en) 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
US5883115A (en) 1992-11-09 1999-03-16 Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug
US5639743A (en) 1992-11-13 1997-06-17 University Of Georgia Research Foundation Compositions and methods for treating exocrine gland atrophy
WO1994013257A1 (en) 1992-12-16 1994-06-23 Creative Products Resource Associates, Ltd. Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder
US5776923A (en) 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
CN1439375B (zh) 1993-01-19 2012-08-08 恩多研究公司 脱氢表雄酮的制药用途
US5881926A (en) * 1993-03-11 1999-03-16 Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof
IL109036A (en) 1993-03-19 1998-12-27 Cellegy Pharamaceuticals Inc Preparations for detachment of the epithelial barrier function and use of means for the preparation of such preparations
IL109037A (en) 1993-03-19 1999-01-26 Cellegy Pharma Inc Preparations for causing phase separation of lipid layers and preparation of the above preparations
US5885565A (en) 1993-03-19 1999-03-23 Cellegy Pharmaceuticals Inc. Methods for inducing phase separation of epithelial lipid bilayers
WO1994022460A1 (en) * 1993-04-05 1994-10-13 University Patents, Inc. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction
IT1271352B (it) 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
AU676562B2 (en) 1993-05-19 1997-03-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Solubilizing agent and external preparation containing the same
FR2705572B1 (fr) 1993-05-25 1995-08-11 Besins Iscovesco Laboratoires Dihydrotestostérone pour androgénothérapie.
US5648350A (en) 1993-05-25 1997-07-15 Laboratoires Besins Iscovesco Dihydrotestosterone for use in androgenotherapy
US5698589A (en) * 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US5460820B1 (en) 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
AU692504B2 (en) 1993-12-27 1998-06-11 Akzo Nobel N.V. Percutaneously absorbable preparation
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
CN1106259A (zh) 1994-02-05 1995-08-09 日东制药株式会社 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂
FR2718372B1 (fr) 1994-04-08 1996-06-28 Sofab Dispensateur de produits fluides.
US6395744B1 (en) 1994-04-22 2002-05-28 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
CA2188385C (en) 1994-04-22 2000-07-11 Ragab El-Rashidy Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
EP0781122B1 (en) * 1994-09-14 2000-07-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Matrix for transdermal drug delivery
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0799029A1 (en) 1994-12-21 1997-10-08 Theratech, Inc. Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc
US5807568A (en) 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
IL116539A (en) 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
US5629021A (en) 1995-01-31 1997-05-13 Novavax, Inc. Micellar nanoparticles
AT408067B (de) * 1995-03-17 2001-08-27 Gebro Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
US5844103A (en) 1995-03-24 1998-12-01 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Anionic glycasuccinamide sufactants and a process for their manufacture
FR2732223B1 (fr) 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
DE19517145C2 (de) 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
CA2219082A1 (en) 1995-05-15 1996-11-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Use of dihydrotestosterone compounds for treating male sexual dysfunction
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
RU2177311C2 (ru) 1995-06-07 2001-12-27 Орто-Макнейл Фармасьютикалз Инк. Трансдермальный пластырь для введения 17-деацетилноргестимата отдельно или в сочетании с эстрогеном
US5693335A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Cygnus, Inc. Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids
US5785991A (en) 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
GB9512670D0 (en) 1995-06-21 1995-08-23 Sod Conseils Rech Applic Camptothecin analogues
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5902603A (en) 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
US6036977A (en) * 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
JP4036496B2 (ja) 1995-10-24 2008-01-23 リンテック株式会社 ゲル製剤の製造方法
US5849729A (en) 1995-12-26 1998-12-15 Hershey Foods Corporation Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption
AU1429697A (en) 1995-12-29 1997-07-28 Cygnus, Inc. Systems and methods for the transdermal administration of androgenic agents
US5643587A (en) 1996-02-15 1997-07-01 Avon Products, Inc. Composition and method for under-eye skin lightening
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5898038A (en) 1996-03-19 1999-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US5762956A (en) 1996-04-24 1998-06-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal contraceptive delivery system and process
AU2746397A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Theratech, Inc. Transdermal administration of steroid hormones using diethanolamides of c12-c18 fatty acids as permeation enhancers
WO1997041865A1 (de) 1996-05-02 1997-11-13 Azupharma Gmbh Topische penile androgen-applikation zur behandlung der erektilen dysfunktion
DE19619045C1 (de) 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
JP2000513336A (ja) 1996-05-22 2000-10-10 ディバーシファイド ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 薬物の経皮送達のための組成物、方法及びデバイス
IT1283102B1 (it) * 1996-06-06 1998-04-07 Permatec Nv Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
US5730987A (en) * 1996-06-10 1998-03-24 Omar; Lotfy Ismail Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba
US5708038A (en) 1996-06-13 1998-01-13 Univera Pharmaceuticals, Inc. Method of using aloe vera as a biological vehicle
US6007837A (en) * 1996-07-03 1999-12-28 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US5770226A (en) 1996-07-10 1998-06-23 Wake Forest University Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive
US6139873A (en) 1996-07-10 2000-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin
US6228852B1 (en) 1996-07-12 2001-05-08 Carolyn V. Shaak Transdermal application of naturally occurring steroid hormones
RU2122396C1 (ru) 1996-07-12 1998-11-27 Валентина Александровна Андрюшина Биологически-активная добавка в косметические изделия
US5783208A (en) 1996-07-19 1998-07-21 Theratech, Inc. Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
US5837289A (en) 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
GB9616700D0 (en) 1996-08-09 1996-09-25 Carey Beverly J Hormone supplement
AU4031897A (en) 1996-08-29 1998-03-19 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Stanozolol-containing percutaneously absorbable preparation
US5863560A (en) * 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
JPH1087488A (ja) 1996-09-13 1998-04-07 Sekisui Chem Co Ltd 皮膚疾患治療用外用剤
US6225299B1 (en) 1996-09-16 2001-05-01 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Hormonal agent for skin treatment
US5760096A (en) 1996-10-18 1998-06-02 Thornfeldt; Carl R. Potent penetration enhancers
WO1998017215A1 (en) 1996-10-24 1998-04-30 Tyco Group S.A.R.L. Hydrogel wound dressing and the method of making and using the same
BR9712474A (pt) * 1996-10-30 1999-10-26 Theratech Inc •steres de ácido graxo de sais de ácido láctico como melhoradores de permeação
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US6019988A (en) * 1996-11-18 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage
AU5374798A (en) 1996-12-05 1998-06-29 Bio-Technology General Corporation Uses of oxandrolone
US5855920A (en) * 1996-12-13 1999-01-05 Chein; Edmund Y. M. Total hormone replacement therapy
US5807957A (en) 1996-12-23 1998-09-15 Macrochem Corporation Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin
US6019997A (en) 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
US5908619A (en) 1997-01-09 1999-06-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Hydroalcoholic compositions thickened using surfactant/polymer complexes
EP0964672A4 (en) 1997-01-09 2001-03-21 Conrex Pharmaceutical Corp COMPOSITION FOR IMPROVING THE CONDITION OF THE SKIN OR HAIR
DE19701949A1 (de) 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
GB9700878D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
US20010023261A1 (en) 1997-01-27 2001-09-20 Lg Chemical Limited. Novel composition for the transdermal administration of drugs
KR100215027B1 (ko) 1997-01-27 1999-08-16 성재갑 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형
JP2001512440A (ja) 1997-02-07 2001-08-21 セラテック・インコーポレーテッド テストステロンの欠乏症状を持つ女性のテストステロン補充のための組生物および方法
HUP0001748A3 (en) 1997-02-28 2001-03-28 Minnesota Mining And Mfg Co Sa Transdermal device for the delivery of testosterone
WO1998040076A1 (en) 1997-03-10 1998-09-17 Schering Aktiengesellschaft Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists
AU741482B2 (en) 1997-05-07 2001-11-29 Allergan Pharmaceuticals International Limited Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors
GB2325855B (en) 1997-06-04 2001-08-29 Healthscene Ltd Preparation for topical application to the male sexual organ
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US20020012694A1 (en) 1997-09-17 2002-01-31 Alfred J. Moo-Young Transdermal administration of ment
US6342250B1 (en) * 1997-09-25 2002-01-29 Gel-Del Technologies, Inc. Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
AU740758B2 (en) 1997-10-28 2001-11-15 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6156753A (en) 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6037346A (en) 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
CA2305394C (en) 1997-10-28 2006-12-12 Vivus, Incorporated Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6127363A (en) 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6696484B2 (en) 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
DE69840426D1 (de) * 1997-11-10 2009-02-12 Strakan Int Ltd Penetrationsfördernde und irritationsvermindernde Systeme mit Testosteron
EP1032397A1 (en) * 1997-11-24 2000-09-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons
GB9726916D0 (en) 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
AU1728099A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
AU1689999A (en) 1997-12-25 1999-07-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
US5935949A (en) 1998-03-20 1999-08-10 Trustees Of Dartmouth College Use of androgen therapy in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
CN1240387C (zh) * 1998-04-17 2006-02-08 奥索一麦克尼尔药品公司 含有叶酸的药用组合物及其用途和给药系统
FR2777784B1 (fr) 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6124461A (en) 1998-05-26 2000-09-26 Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction
US5847128A (en) 1998-05-29 1998-12-08 Virginia Commonwealth University Water soluble derivatives of cannabinoids
US6277884B1 (en) 1998-06-01 2001-08-21 Nitromed, Inc. Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19825856A1 (de) * 1998-06-10 1999-12-16 Labtec Gmbh Topische Arzneimittelzubereitung
US5942545A (en) * 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
AU4696499A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Genetronics, Inc. Electrically assisted transdermal method and apparatus for the treatment of erectile dysfunction
CA2334550A1 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
US6200591B1 (en) * 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
DE69927154T2 (de) 1998-06-25 2006-06-29 Lavipharm Laboratories, Inc. Vorrichtung und verfahren zur behandlung von erektionsstörungen
AU4972599A (en) 1998-07-07 2000-01-24 Transdermal Technologies, Inc. Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof
US5880117A (en) * 1998-07-13 1999-03-09 Arnold; Patrick Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans
US6207694B1 (en) * 1998-07-27 2001-03-27 Howard Murad Pharmaceutical compositions and methods for managing scalp conditions
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6436950B1 (en) 1998-08-14 2002-08-20 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine
DK1109814T3 (da) 1998-09-04 2004-08-02 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-Heterocyclylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-oner til behandling af mandlig erektil dysfunktion
US6509005B1 (en) 1998-10-27 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler
US6323242B1 (en) 1998-12-02 2001-11-27 Peter Sterling Mueller Treatment of disorders secondary to organic impairments
EP1005831A3 (en) 1998-12-04 2001-05-30 Eisai Co., Ltd. A method for measurement of a penile diameter
WO2000040230A2 (en) 1999-01-06 2000-07-13 Cedars-Sinai Medical Center Hormone replacement for breast cancer patients
US6224573B1 (en) 1999-01-15 2001-05-01 Nexmed Holdings, Inc. Medicament dispenser
JP2000212080A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Hiroshi Azuma 勃起機能不全改善剤
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
DE19903087A1 (de) * 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
ATE252380T1 (de) 1999-02-05 2003-11-15 Cipla Ltd Topische sprays enthaltend eine filmbildende zusammensetzung
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6087362A (en) 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
DE29907720U1 (de) 1999-04-30 1999-08-12 H H Heim Und Haus Holding Gmbh Rolladenanordnung für horizontal zweigeteilte Fenster
AU4825200A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Oral steroidal hormone compositions and methods of use
WO2000074684A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 The General Hospital Corporation Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use
PE20010404A1 (es) 1999-06-11 2001-04-09 Watson Pharmaceuticals Inc Combinacion de esteroides androgenicos no orales y compuestos estrogenicos y su uso en mujeres
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE60037892T2 (de) 1999-07-16 2009-01-15 Shoei Co., Ltd. Nitroimidazolpräparationen zur äusseren anwendung zur behandlung von atopischer dermatitis
US6187750B1 (en) * 1999-08-25 2001-02-13 Everyoung Technologies, Inc. Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis
US6075028A (en) 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
US6980566B2 (en) 2000-03-10 2005-12-27 Lightwaves Systems, Inc. Method for routing data packets using an IP address based in GEO position
US6562369B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6562370B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
WO2001043775A2 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6586000B2 (en) 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6323241B1 (en) 2000-01-10 2001-11-27 Nexmed (Holdings) Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
AU3104301A (en) 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
WO2001054699A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
DE10009423A1 (de) 2000-02-28 2001-09-06 Henkel Kgaa Kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen
AU3843401A (en) 2000-02-28 2001-09-12 Radiant Medical Inc Disposable cassette for intravascular heat exchange catheter
WO2001072307A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating cognitive decline disease conditions with androgens
DE10015783C2 (de) * 2000-03-30 2003-12-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung
JP2003532640A (ja) * 2000-04-07 2003-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド アポモルヒネ誘導体及びその使用方法
DE10019171A1 (de) 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
ATE485837T1 (de) * 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
US20040198706A1 (en) 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
NZ524601A (en) * 2000-08-30 2006-04-28 Unimed Pharmaceuticals Inc Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
JP2004507511A (ja) * 2000-08-30 2004-03-11 ユニメッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 女性におけるテストステロンおよび近縁ステロイド濃度を増大させる方法
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
JP5039252B2 (ja) 2000-08-31 2012-10-03 ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
CA2431566A1 (en) 2000-12-11 2002-07-18 Testocreme, Llc Topical testosterone formulations and associated methods
SK7932003A3 (en) * 2000-12-22 2003-11-04 August Wolff Gmbh & Co Dr Gel composition and trans-scrotal application of a composition for the treatment of hypogonadism
JP2002212105A (ja) 2001-01-22 2002-07-31 Lion Corp 水性皮膚外用剤組成物
EP1390024A4 (en) * 2001-05-11 2010-02-17 Merrion Res Iii Ltd ISOSTEARIC ACID SALTS AS PERMEATION IMPROVERS
US20030027804A1 (en) 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
WO2003028667A2 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment
US20040072810A1 (en) * 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
DK1317921T3 (da) 2001-12-07 2009-12-21 Besins Mfg Belgium Farmaceutisk sammensætning i form af en gel eller oplösning med dihydrotestosteron, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelser heraf
WO2003066130A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Transdermal drug delivery systems
BR0308584A (pt) * 2002-03-15 2005-02-22 Unimed Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica androgênica e método para tratamento de depressão
MY139721A (en) 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
CN1470239A (zh) 2002-07-28 2004-01-28 王怀秀 睾酮经皮缓释制剂
FR2848112B1 (fr) * 2002-12-10 2007-02-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
FR2851470B1 (fr) 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US7968532B2 (en) 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
US7138389B2 (en) 2004-02-09 2006-11-21 University Of Washington Oral androgen therapy using modulators of testosterone bioavailability
US20050222106A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Stefan Bracht Drospirenone-containing preparations for transdermal use
RU2275930C2 (ru) * 2004-04-26 2006-05-10 ООО "РусГен" Композиция для коррекции возрастных изменений эндокринной системы человека (варианты) и способ получения фармацевтической формы на основе такой композиции
US20070189977A1 (en) 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US20070196323A1 (en) 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070190124A1 (en) 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196453A1 (en) 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
JP5244388B2 (ja) 2004-08-18 2013-07-24 ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン 加圧下の流体を生成するかまたは運ぶための装置及び方法並びに該装置に用いられるシール部材
EP1634583A1 (en) 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
EP1647271A1 (en) 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoires Besins International 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations
US20070082039A1 (en) * 2004-10-18 2007-04-12 Jones Gerald S Jr Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
AU2006235453A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Laboratories Besins International Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis
US20070154533A1 (en) * 2005-04-13 2007-07-05 Dudley Robert E Method of increasing testosterone and related steriod concentrations in women
WO2006113227A2 (en) 2005-04-13 2006-10-26 Massachusetts Institute Of Technology Compositions facilitating drug penetration and drug retention in skin
CA2604943C (en) 2005-04-15 2013-09-17 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
CN102091079B (zh) 2005-06-03 2014-03-12 艾克若克斯Dds有限公司 用于透皮给药的方法和组合物
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
DE102005044008B4 (de) * 2005-09-14 2007-07-12 Krohne Ag Verfahren zur Prüfung eines Massendurchflußmeßgeräts
ZA200803087B (en) * 2005-10-12 2009-11-25 Unimed Pharmaceuticals Llc Improved testosterone gel and method of use
US20070254036A1 (en) 2006-04-13 2007-11-01 Besins Healthcare Sa Treatment of menopause associated symptoms
US20080220068A1 (en) 2006-07-31 2008-09-11 Laboratories Besins International Treatment and prevention of excessive scarring
WO2008032718A1 (fr) 2006-09-11 2008-03-20 Sekisui Chemical Co., Ltd. Préparation adhésive
US20080261937A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-23 Dudley Robert E Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism
ATE532016T1 (de) * 2008-07-23 2011-11-15 Telstar Technologies S L Verfahren zur überwachung der zweiten trocknung in einem gefriertrocknungsverfahren

Also Published As

Publication number Publication date
US20050113353A1 (en) 2005-05-26
CN101081203A (zh) 2007-12-05
US6503894B1 (en) 2003-01-07
WO2002017926A1 (en) 2002-03-07
CN101077350A (zh) 2007-11-28
HUP0302921A2 (hu) 2004-01-28
US20110172196A1 (en) 2011-07-14
US20130303501A1 (en) 2013-11-14
CN1527714A (zh) 2004-09-08
DE60138553D1 (de) 2009-06-10
EP2070517A3 (en) 2009-07-29
AU2001290598B2 (en) 2006-07-13
ATE429920T1 (de) 2009-05-15
ZA200301686B (en) 2004-04-19
EP2281553A3 (en) 2012-11-14
US9132089B2 (en) 2015-09-15
EP1313482B1 (en) 2009-04-29
US20150313914A1 (en) 2015-11-05
AU9059801A (en) 2002-03-13
EA200300313A1 (ru) 2004-08-26
US20030232072A1 (en) 2003-12-18
PT1313482E (pt) 2009-07-29
PL366117A1 (en) 2005-01-24
EP2281553A2 (en) 2011-02-09
ZA200301705B (en) 2004-07-08
EP1313482A1 (en) 2003-05-28
US20110201586A1 (en) 2011-08-18
IL154668A (en) 2007-12-03
PL205875B1 (pl) 2010-06-30
CN101077350B (zh) 2012-06-27
OA12386A (en) 2006-04-17
UA76958C2 (en) 2006-10-16
EP2070517A2 (en) 2009-06-17
SI1313482T1 (sl) 2009-10-31
US20140011788A1 (en) 2014-01-09
HUP0302921A3 (en) 2006-07-28
US20130261097A1 (en) 2013-10-03
KR20030064747A (ko) 2003-08-02
EP2281553B1 (en) 2020-12-02
US20050112181A1 (en) 2005-05-26
BRPI0113670B8 (pt) 2021-05-25
US20020183296A1 (en) 2002-12-05
ZA200301687B (en) 2004-09-13
US20050142173A1 (en) 2005-06-30
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BRPI0113670B1 (pt) 2018-02-14
EA009815B1 (ru) 2008-04-28
IL154668A0 (en) 2003-09-17
DK1313482T3 (da) 2009-08-17
CN101081203B (zh) 2010-09-29

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