PL205875B1 - Sposób przygotowania pakietu dawki zawierającej żel testosteronowy oraz pakiet dawki - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu przygotowania pakietu dawki zawierającej żel testosteronowy oraz pakiet dawki otrzymany tym sposobem. Metabolizm testosteronu u mężczyzn

Testosteron jest głównym androgenem występującym u mężczyzn. Więcej niż 95% z 6-7 mg testosteronu wytwarzanego dziennie jest wydzielane w przybliżeniu przez około 500 milionów komórek Leydiga w jądrach. Dwa hormony wytwarzane przez gruczoł przysadki, hormon luteinizujący („LH) i hormon folikulotropowy („FSH) są wymagane do rozwoju i utrzymania czynności jądrowej.

Najważniejszym hormonem regulacji liczby komórek Leydiga i ich czynności jest LH. U mężczyzn eugonadalnych, wydzielanie LH z przysadki jest hamowane na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego przez zwiększone stężenia testosteronu poprzez hamowanie uwalniania hormonu uwalniającego gonadotropinę („GRH) przez podwzgórze. FSH wspomaga spermatogenezę (tworzenie się plemników) i jest niezbędne do prawidłowego dojrzewania plemników. Wydzielanie FSH z przysadki prawidłowo jest hamowane na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego poprzez zwiększenie stężeń testosteronu.

Testosteron jest głównie odpowiedzialny za rozwój i podtrzymanie drugorzędnych cech płciowych u mężczyzn. W ciele krążący testosteron jest metabolizowany do różnych 17-ketosteroidów na dwóch różnych drogach. Testosteron może być metabolizowany do dihydrotestosteronu („DTH) przez enzym 5a-reduktazę. Istnieją w ciele dwie formy 5a-reduktazy: jedna forma występuje głównie w wątrobie i skórze nie-genitalnej, podczas gdy druga forma występuje w przewodzie moczowo-płciowym mężczyzn i skórze genitalnej obydwu płci. Testosteron może być również metabolizowany do estradiolu („E2) przez zespół enzymu aromatazy, występującego w wątrobie, tłuszczu i jądrach.

Testosteron krąży w krwi w 98% związany z białkiem. U mężczyzn około 40% związania stanowi to z globuliną wiążącą hormonu płciowego o wysokim powinowactwie („SHBG). Pozostałe 60% jest związane słabo z albuminą. W ten sposób, szereg pomiarów testosteronu jest dostępne z laboratoriów klinicznych. Określenie „wolny testosteron stosowane niniejszym dotyczy frakcji testosteronu w krwi, który nie jest związany z białkiem. Określenie „całkowity testosteron lub „testosteron stosowane niniejszym oznacza wolny testosteron plus związany z białkiem testosteron. Określenie „biodostępny testosteron stosowane niniejszym oznacza testosteron nie związany z SHBG i obejmuje ten słabo związany z albuminą.

Konwersja (przekształcenie) testosteronu do DHT jest ważne z wielu względów. Na przykład, DHT wiąże się z większym powinowactwem z SHBG niż czyni to testosteron. Dodatkowo, w wielu tkankach aktywność testosteronu zależy od redukcji do DHT, który wiąże się z białkami receptora cytosolu. Zespół steroid-receptor jest następnie transportowany do jądra, gdzie rozpoczyna on transkrypcję i zmiany komórkowe związane z działaniem androgenu. Uważa się również, że DHT obniża objętość gruczołu krokowego (prostaty) i hamuje rozwój nowotworu w gruczole krokowym (prostacie). Z tego względu, znając znaczenie DHT i testosteronu w prawidłowym funkcjonowaniu ciała, naukowcy często oznaczają i podają stężenia androgenu u pacjentów jako całkowity androgen („DHT+T) lub jako stosunek DHT do testosteronu („stosunek DHT/T).

Poniższa tablica z UCLA-Harbor Medical Center przedstawia zakres stężenia hormonu u normalnych dorosłych mężczyzn:

T a b l i c a 1: Poziomy hormonu u normalnych mężczyzn

Hormon	Zakres prawidłowy
Testosteron	298 do 1043 ng/dl
Wolny testosteron	3,5 do 17,9 ng/dl
DHT	31 do 193 ng/dl
Stosunek DHT/T	0,052 do 0,33
DHT+T	372 do 1349 ng/dl
SHBG	10,8 do 46,6 nmol/dl
FSH	1,0 do 6,9 mlU/ml
LH	1,0 do 8,1 mlU/ml
E2	17,1 do 46,1 pg/ml

PL 205 875 B1

Istniejące w literaturze doniesienia o okresie połowicznym testosteronu są znacznie zróżnicowane, wahają się od 10 do 100 minut. Badacze są jednak zgodni co do tego, że krążący testosteron wykazuje dzienną zmienność u normalnych, młodych mężczyzn. Poziomy maksymalne występują około 6:00 do 8:00 przed południem, z poziomami zmniejszającymi się w ciągu dnia. Charakterystyczne profile posiadają maksymalny poziom testosteronu 720 ng/dl i minimalny poziom 430 ng/dl. Fizjologiczne znaczenie tego dziennego cyklu, jeśli jest jakiekolwiek, nie jest jasne.

A. Mężczyźni z hipogonadyzmem i aktualne leczenia hipogonadyzmu

Hipogonadyzm mężczyzn jest wynikiem różnorodnych stanów patofizjologicznych, w których stężenie testosteronu jest obniżone poniżej prawidłowego zakresu. Stan hipogonadyzmu jest czasem związany z szeregiem zmian fizjologicznych, takich jak zmniejszone zainteresowanie seksem, impotencja, zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, zmniejszona gęstość kości, obniżenie nastroju, i poziomów energetycznych. Naukowcy na ogół klasyfikują hipogonadyzm według jednego z trzech typów.

Pierwotny hipogonadyzm obejmuje niewydolność jądra, wynikającą z wrodzonej lub nabytej anorchii (braku jąder), zespół XYY, mężczyźni XX, zespół Noonana, dysgenezja gonad, nowotwory komórek Leydiga, źle zstępujące jądra, żylak powrózka nasiennego, zespół komórek Sertolego, wnętrostwo, dwustronny skręt, zespół zanikających jąder, wycięcie jądra, zespół Klinefeltera, chemioterapia, uszkodzenia toksyczne spowodowane alkoholem lub metalami ciężkimi, i choroby ogólne (niewydolność nerek, marskość wątroby, cukrzyca, miotonia zanikowa). Pacjenci z hipogonadyzmem pierwotnym wykazują nie uszkodzony mechanizm sprzężenia zwrotnego, w którym niskie stężenia testosteronu w surowicy są związane z wysokimi stężeniami FSH i LH. Jednak, z powodu niewydolności jąder lub innych niewydolności, wysokie stężenia LH nie są skuteczne w stymulacji wytwarzania testosteronu.

Hipogonadyzm wtórny obejmuje samoistny niedobór gonadotropiny lub hormonu uwalniającego LH. Ten rodzaj hipogonadyzmu obejmuje zespół Kallmana, zespół Prader-Labhart-Williego, zespół Laurence-Moon-Biedla, niedomogę przysadki/gruczolaki, zespół Pasqualiniego, hemochromatozę, hiperprolaktynemię (nadmierne wydzielanie prolaktyny), lub uszkodzenia przysadkowo-pod-wzgórzowe, spowodowane nowotworami, urazem, naświetlaniem, lub otyłością. Ze względu na to, że pacjenci z wtórnym hipogonadyzmem nie wykazują drogi nie uszkodzonego mechanizmu sprzężenia zwrotnego, niższe stężenia testosteronu nie są związane z podwyższonymi poziomami LH lub FSH. W ten sposób mężczyźni ci mają niskie poziomy testosteronu w surowicy, lecz gonadotropiny w zakresie od normalnego do niskiego.

Trzeci hipogonadyzm może być zależny od wieku. U mężczyzn następuje powolne, lecz stałe zmniejszanie się średniego testosteronu w surowicy po ukończeniu wieku około 20 do 30 lat. Naukowcy szacują, że spadek wynosi około 1-2% na rok. W badaniach przekrojowych u mężczyzn stwierdzono, że średnia wartość testosteronu w wieku 80 lat wynosi około 75% tej wartości w wieku 30 lat. Ze względu na to, że stężenie SHBG zwiększa się wraz z wiekiem, spadek biodostępnego i wolnego testosteronu jest nawet większy niż spadek testosteronu całkowitego. Badacze ocenili, że około 50% zdrowych mężczyzn w wieku pomiędzy 50 i 70 posiada poziomy biodostępnego testosteronu, które są poniżej niższej prawidłowej granicy. Ponadto w miarę starzenia się mężczyzn całodobowy rytm stężenia testosteronu jest często zamknięty, stłumiony lub całkowicie utracony. Główny problem ze starzeniem się wydaje się być w jednostce podwzgórzowo-przysadkowej. Naukowcy na przykład stwierdzili, że w miarę upływu wieku poziomy LH nie wzrastają, pomimo niskich poziomów testosteronu. Niezależnie od przyczyny, te nie leczone niedobory testosteronu u starszych mężczyzn mogą prowadzić do różnorodnych zmian fizjologicznych, obejmujących zaburzenia czynności seksualnych, zmniejszone libido, ubytek masy mięśniowej, zmniejszonej gęstości kości, obniżenie nastroju, i zmniejszenie czynnoś ci poznawczych. Wypadkowy wynik to hipoganadyzm geriatryczny, który jest zazwyczaj nazywany „męską menopauzą.

Obecnie hipogonadyzm jest najbardziej powszechnym niedoborem hormonalnym u mężczyzn, dotykającym 5 na każdych 1000 mężczyzn. Oszacowano obecnie, że tylko pięć procent z ocenionych czterech do pięciu milionów amerykańskich mężczyzn w każdym wieku z hipogonadyzmem otrzymuje obecnie testosteronową terapię zastępczą. Tak więc przez lata naukowcy zbadali sposoby dostarczania testosteronu mężczyznom. Sposoby te obejmują iniekcje domięśniowe (43%), substytucję doustną, tabletki wszczepiane podskórnie (23%), i plastry przezskórne (10%). Zestawienie tych sposobów przedstawiono w tablicy 2.

PL 205 875 B1

T a b l i c a 2: Sposób stosowania i dawkowanie różnych preparatów testosteronu

Otrzymywanie	Droga stosowania	Całkowita dawka substytucji
W użyciu klinicznym Enantan testosteronu Cypionian testosteronu Undecylenian testosteronu Przezskórny plaster testosteronu Przezskórny plaster testosteronu Implanty testosteronu	Iniekcja domięśniowa Iniekcja domięśniowa Doustna Skóra mosznowa Skóra nie mosznowa Wszczepianie pod skórę brzuszną	200-25,0 g, co 2-3 tygodnie 200 mg, co 2 tygodnie 2- 4 kapsułki po 40 mg dziennie 1 błona dziennie 1 lub 2 układy dziennie 3- 6 implantów po 200 mg, co 6 miesięcy
W opracowaniu Cyklodekstryna testosteronu Undecylenian testosteronu Buciclate testosteronu Mikrokuleczki testosteronu	Podjęzykowa Iniekcja domięśniowa Iniekcja domięśniowa Iniekcja domięśniowa	2,5-5,0 mg dwa razy dziennie 1000 mg, co 8-10 tygodni 1000 mg, co 8-10 tygodni 315 mg przez 11 tygodni
Przestarzałe 17a-Metylotestosteron Fluoksymesteron	Doustne Podjęzykowe Doustne	25-5,0 g dziennie 10-25 mg dziennie 10-20 mg dziennie

Jak przedstawiono poniżej, sposobów zastępczych obecnie wszystkie stosowanych z testosteronowych posiadają jedną lub więcej wad, takich jak niepożądane profile farmakokinetyczne lub podrażnienie skóry. Z tego względu, mimo że zapotrzebowanie na skuteczną testosteronową metodologię zastępczą istniało przez dziesięciolecia, nigdy nie opracowano alternatywnej terapii zastępczej, pokonującej te problemy. Niniejszy wynalazek dotyczy 1% wodno-alkoholowego żelu testosteronu, który pokonuje problemy związane z aktualnymi testosteronowymi sposobami zastępczymi.

1. Tabletki wszczepiane podskórnie (implanty podskórne)

Tabletki wszczepiane podskórnie (implanty podskórne) stosowano jako testosteronowy sposób zastępczy od 1940 roku. Implant jest wytwarzany na drodze stopienia krystalicznego testosteronu w postać cylindryczną. Obecnie implanty tabletkowe są wytwarzane o zawartoś ci albo 100 mg (długość 6 mm, powierzchnia 117 mm²) lub 200 mg testosteronu (długość 12 mm, powierzchnia 202 mm²). Pacjenci otrzymują dawki w zakresie 100 do 1200 mg, w zależności od indywidualnych wymagań. Implanty wprowadza się podskórnie albo stosując trokar i kaniulę lub otwartą operację do powierzchni, gdzie istnieje stosunkowo mały ruch. Często implant jest umieszczony w niższej ścianie brzusznej lub pośladku. Wprowadzenia dokonuje się w znieczuleniu miejscowym i ranę zamyka się opatrunkiem przylepnym lub drobnym szwem.

Implanty posiadają kilka istotnych wad. Po pierwsze, implanty wymagają procedury chirurgicznej, której wielu mężczyzn z hipogonadyzmem po prostu nie życzy sobie znosić. Po drugie, terapia implantowa zawiera ryzyko wypchnięcia (8,5%), krwawienie (2,3%) lub infekcji (0,6%). Bliznowacenie również stanowi ryzyko. Być może najważniejsze, profil farmakokinetyczny terapii implantem tabletkowym testosteronu nie zapewnia odpowiedniego, stałego poziomu testosteronu. Na ogół podskórne implanty testosteronu wytwarzają poziomy testosteronu w surowicy powyżej fizjologicznych, które powoli zmniejszają się tak, że osiągane są niskie poziomy testosteronu poniżej normy, przed następną iniekcją. Na przykład, w jednym z ostatnich badań farmakokinetycznych, pacjenci z hipogonadyzmem, którzy otrzymywali sześć implantów (1200 mg testosteronu) wykazali początkowe, krótkotrwałe, gwałtowne uwolnienie testosteronu w czasie pierwszych dwóch dni po zastosowaniu. Trwałe plateau utrzymywało się przez następne dwa miesiące (dzień 2:1,015 ng/dl; dzień 63:990 ng/dl). Potem poziomy testosteronu spadły do linii podstawowej do dnia 300. Stężenia DHT w surowicy również wzrosły znacznie powyżej linii podstawowej, osiągając wartość szczytową około 63 dni po implementacji i ogromnie przekroczyło górną granicę prawidłowego zakresu. Od dnia 21 do dnia 189, stosunek

PL 205 875 B1

DHT/T był znacznie zwiększony. Profile farmakokinetyczne dla testosteronu, DHT, i stosunek DHT/T w tym badaniu przedstawiono na fig. 1 (rysunek 1). Patrz Jockenhovel i współpracownicy, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Subcutaneous Testosterone Implants w Hypogonadal Men, 45 CLINICAL ENDOCRINOLOGY 67-71 (1996). Inne badania obejmujące implanty przedstawiły podobne niepożądane profile farmakokinetyczne.

2. Iniekcja estrów testosteronu

Od lat 1950 naukowcy przeprowadzali badania z iniekcją domięśniową depotu estrów testosteronowych (takich jak enantan, cypionian) w celu zwiększenia poziomów testosteronu w surowicy u mężczyzn z hipogonadyzmem. Ostatnie badania obejmował y iniekcje buciclate testosteronu lub undecylenianu testosteronu w podłożu opartym na oleju. Inni badacze wstrzykiwali preparaty mikrokapsułkowe testosteronu.

Leczenie iniekcjami estru testosteronu przedstawia wiele problemów. Pacjenci poddani leczeniu przy pomocy iniekcji często skarżą się, że mechanizm dostarczania jest bolesny i wywołuje miejscowe reakcje skórne. Dodatkowo, leczenie przy pomocy mikrokapsułek testosteronu wymaga dwóch jednoczesnych iniekcji domięśniowych stosunkowo dużej objętości, co może być trudne do podania z powodu dużej lepkości roztworu i tendencji do blokowania igły. Inni mężczyźni stwierdzają, że terapia iniekcyjna testosteronowa jest niedogodna ze względu na to, że iniekcja zazwyczaj wymaga wizyty pacjenta u lekarza, co dwa lub trzy tygodnie.

Równie ważne jest to, że testosteronowe terapie zastępcze oparte o iniekcje w dalszym ciągu wytwarzają niepożądany profil farmakokinetyczny. Profil na ogół wykazuje stężenie testosteronu powyżej fizjologicznego podczas pierwszych 24 do 48 godzin, po czym następuje stopniowy spadek często do poziomów poniżej fizjologicznego - przez następnych parę tygodni. Takie wysokie stężenia testosteronu w surowicy, którym towarzyszy zwiększenie E2 są rozważane jako przyczyna trądziku i ginekomastii (gynecomastia), występują cych u niektórych pacjentów, oraz czerwienica, pojawiające się sporadycznie, szczególnie u osób starszych, stosujących estry testosteronu do wstrzyknięć. W przypadku iniekcji buciclate testosteronu leczenie zaledwie zapewnia prawidłowe poziomy androgenu w surowicy i maksymalny wzrost testosteronu w surowicy ponad linię podstawową nie przekracza średnio 172 ng/dl (6 nmol/dl). Ze względu na to, że libido, potencja, nastrój i energia są uważane za czynniki wpływające na zmianę poziomu testosteronu w surowicy, iniekcje testosteronem były w większości nieskuteczne pod względem wpływu na te zmienne. Z tego względu iniekcja testosteronem pozostaje niekorzystnym sposobem testosteronowej terapii zastępczej.

3. Doustne/podjęzykowe/policzkowe preparaty androgenów

W latach 1970 naukowcy rozpoczę li stosowanie doustnych, podjęzykowych, policzkowych preparatów androgenów (takich jak fluoksymesteron, 17a-metylo-testosteron lub undecylenian testosteronu) jako środków zastępczych testosteronu. Ostatnio naukowcy prowadzili doświadczenia z podjęzykowym podawaniem kompleksów inkluzyjnych testosteron-hydroksypropylo-beta-cyklodekstryny. Przewidywalnie, obydwa fluoksymesteron i metylo-testosteron są alkilowane w pozycji 17 i z tego względu toksyczne dla wątroby. Ze względu na to, że substancje te muszą najpierw przejść przez wątrobę, to wytwarzają one niekorzystny wpływ na profil lipidowy w surowicy, zwiększając LDL i zmniejszając HDL, i metabolizm węglowodanów. Ponieważ undecylenian testosteronu posiada korzystne wchłanianie w układzie limfatycznym jelitowym, został on zaakceptowany w Stanach Zjednoczonych.

Profile farmakokinetyczne dla mechanizmów dostarczania doustnego, podjęzykowego, i policzkowego są również niekorzystne, ponieważ pacjenci są poddani poziomom testosteronu powyżej fizjologicznego, po czym następuje szybki powrót do linii podstawowej. Na przykład, jedno z ostatnich badań preparatu policzkowego wykazało, że pacjenci otrzymywali szczytowe poziomy hormonu w surowicy w ciągu 30 minut po podaniu, ze średnim stężeniem testosteronu w surowicy 2,688+/-147 ng/dl i powrót do linii podstawowej w ciągu 4 do 6 godzin. Patrz Dobs i współpracownicy, Pharmacokinetic Characteristics, Efficacy and Safety of Buccal Testosterone in Hypogonadal Males: A Pilot Study, 83 J. Clinical Endocrinology & Metabolism 33-39 (1998). Do dzisiaj, zdolność tych mechanizmów dostarczania testosteronu do zmiany parametrów fizjologicznych (takich jak masa mięśniowa, siła mięśniowa, resorpcja kości, wydzielanie wapnia z moczem lub tworzenie kości) jest nieprzekonujące. Podobnie naukowcy postulowali, że poziomy testosteronu powyżej fizjologicznego mogą nie posiadać jakiegokolwiek dodatkowo korzystnego wpływu na parametry nastroju takie jak złość, nerwowość i drażliwości.

PL 205 875 B1

4. Przezskórne plastry testosteronu

Najnowsze układy dostarczania testosteronu obejmują przezskórne plastry. Obecnie na rynku dostępne są trzy plastry: TESTODERM®, TESTODERM®TTS, i ANDRODERM®.

a. TESTODERM®

TESTODERM® (Alza Pharmaceuticals, Mountain View, CA) był pierwszym opracowanym plastrem, zawierającym testosteron. TESTODERM® plaster jest obecnie dostępny w dwóch rozmiarach (40 lub 60 cm²). Plaster zawiera 10 lub 15 mg testosteronu i dostarcza 4,0 lub 6,0 mg testosteronu dziennie. TESTODERM® jest umieszczony na ogolonej skórze moszny, wspomagane działaniem ciepła przez kilka sekund z suszarki do włosów. Fig. 2 (rysunek 2) przedstawia typowy profil farmakokinetyczny profilu testosteronu dla obydwu plastrów 40 cm² i 60 cm². Badania wykazały również, że po dwóch do czterech tygodni codziennego, stałego stosowania, średnie stężenie w surowicy DHT i DHT/T wzrosł o cztery do pi ę ciu razy powyż ej normalnego. Wysokie poziomy DHT w surowicy są prawdopodobnie spowodowane przez zwiększony metabolizm 5a-reduktazy w skórze moszny. Pewne problemy są związane z plastrem TESTODERM®. Nie jest nieoczekiwane, że wielu mężczyzn po prostu nie lubi nieprzyjemnego doświadczania golenia na sucho włosów moszny, dla optymalnego kontaktu. Dodatkowo, pacjenci mogą nie być zdolni do noszenia przylegającej bielizny podczas leczenia. Mężczyźni często doświadczają przemieszczania się plastra, zazwyczaj podczas ćwiczeń lub gorącej pogody. W wielu przykładach mężczyźni doznają swędzenia i/lub puchnięcia w rejonie moszny. W końcu, wśród szeregu pacjentów nie ma możliwości osiągnięcia odpowiednich poziomów hormonu w surowicy.

b. TESTODERM® TTS

Najnowszym opracowanym plastrem nie na mosznę jest TESTODERM® TTS (Alza Pharmaceuticals, Mountain View, CA). Jest to plaster okluzyjny, stosowany raz dziennie na rękę, plecy, lub górną część pośladków. Układ składa się z giętkiej podkładki, z przezroczystego filmu kopolimeru poliester/etyleno-winylooctanu, zbiorniczka z lekiem testosteronem, i błony kopolimeru etylenowinylooctanu, powleczonego warstwą poliizobutylenowego preparatu klejącego. Ochronna wkładka poliestrowa powleczona silikonem pokrywa powierzchnię klejącą.

Po zastosowaniu, stężenia testosteronu w surowicy rosną do maksimum w ciągu dwóch do czterech godzin i powracają do linii podstawowej w czasie dwóch godzin po usunięciu układu. Wielu mężczyzn jednak jest nie zdolnych do otrzymania i/lub utrzymania poziomów testosteronu w prawidłowym zakresie.

Parametry farmakokinetyczne dla stężeń testosteronu przedstawiono poniżej:

T a b l i c a 3: Parametry testosteronu TESTODERM® TTS

Parametry	Dzień 1	Dzień 5
Cmax (ng/d|)	482 ±149	473±148
Tmax (godz.)	3,9	3,0
Cmin (ng/dl)	164 ±104	189 ± 86
Tmin (godz.)	0	0

Typowy 24-godzinny stan ustalony stężenia testosteronu osiągnięty z plastrem TESTODERM® TTS przedstawiono na fig. 3 (rysunku 3).

Ze względu na to, że plaster TESTODERM® jest stosowany na skórę moszny, podczas gdy plaster TESTODERM® TTS jest stosowany na skórę nie-moszny, te dwa plastry zapewniają różne stany ustalone stężenia dwóch głównych metabolitów testosteronu, DTH i E2:

T a b l i c a 4: Poziomy hormonu po zastosowaniu TESTODERM® i TESTODERM® TTS

Hormon	Placebo	TESTODERM®	TESTODERM® TTS
DHT (ng/dl)	11	134	38
E2 (pg/ml)	3, 8	10	21,4

Podobnie, w przeciwieństwie do plastra moszny, leczenie TESTODERM® TTS wytwarza stosunek DHT/T nie różniący się od tego w leczeniu placebo. Obydwa układy jednak są związane z poPL 205 875 B1 dobnymi problemami. W badaniach klinicznych, TESTODERM® TTS jest związany z przemijającym swędzeniem u 12% pacjentów, rumieniem u 3% pacjentów, i puritus u 2% pacjentów. Ponadto, w jednym 14 dniowym badaniu, u 42% pacjentów odnotowano trzy lub więcej oderwania, 33% z nich nastąpiło podczas ćwiczeń.

c. ANDRODERM®

ANDRODERM® (Watson Laboratories, Inc., Corona, CA) stanowi plaster zawierający testosteron stosowany nie na skórę moszny. Okrągły plaster ma powierzchnię całkowitą 37 cm. Plaster składa się ze zbiorniczka cieczy zawierającego 12,2 mg testosteronu i podłoża o wzmocnionym przenikaniu, zawierającego etanol, wodę, monoglicerydy, estry kwasu tłuszczowego, i środki żelujące. Polecana (sugerowana) dawka dwóch plastrów, stosowana każdej nocy w sposób zmieniający się kolejno, na plecach, brzuchu, górnej części ręki, lub uda, dostarcza 4,1 do 6,8 mg testosteronu.

Profil farmakokinetyczny stanu ustalonego badania klinicznego obejmującego ANDRODERM® jest przedstawiony na fig. 4. Ogólnie, po zastosowaniu plastra ANDRODERM®, poziomy testosteronu w surowicy zwię kszają się stopniowo przez osiem godzin po każ dym zastosowaniu i nastę pnie pozostają na poziomie plateau przez około osiem godzin przed spadkiem.

W próbach klinicznych, ANDRODERM® jest związany z podrażnieniem skóry u około trzeciej części pacjentów, i doniesiono, że 10% do 15% osobników zaprzestało leczenia z powodu przewlekłego podrażnienia skóry. Doniesiono, że wstępne zastosowanie kremu kortykosteroidowego w miejscu zastosowania ANDRODERMU® zmniejszyło występowanie i stopień zaawansowania podrażnienia skóry. W ostatnich badaniach stwierdzono jednak, że występowanie reakcji skórnych wystarczająco szkodliwych, aby przerwać leczenie było tak wysokie jak 52%. Patrz Parker i współpracownicy, Experiance with Transdermal Testosterone Replacement in Hypogonadal Men, 50 CLINICAL ENDOCRINOLOGY (OXF) 57-62 (1999). W badaniach donoszą:

Dwie trzecie respondentów nie jest zadowolone z Androplastru. Plastry różnie opisywano jako hałaśliwe, wizualnie niedyskretne, krępujące, nieprzyjemne w zastosowaniu i usuwaniu, i na ogół jako społecznie (towarzysko) nie do zaakceptowania. Odpadają one na basenach i pod prysznicami, wywołując nieprzystojne komentarze partnerów sportowych, pozostawiając jawne, czerwone plamy na tułowiach i kończynach. Psy, żony i dzieci odstraszał hałas plastrów wraz z ruchem ciała. Ci ze słabą ruchliwością lub fizyczną zręcznością (i kilku było powyżej 70 lat) stwierdzili, że było trudnym usunięcie opakowania i zastosowanie plastrów grzbietowo.

d. Podsumowanie przezskórnego plastra.

Podsumowując, plaster przezskórny na ogół oferuje lepszy profil farmakokinetyczny w porównaniu z innymi obecnie stosowanymi mechanizmami dostarczania testosteronu. Jak jednak przedyskutowano powyżej, dane kliniczne i przeglądowe wskazują, że wszystkie z tych plastrów wykazują znaczne wady, takie jak pęcherze jak przy oparzeniach, i rumień. Ponadto w jednym z najnowszych badań wysnuto wniosek, że działania szkodliwe związane z przezskórnymi układami plastrów są „zasadniczo wyższe, niż to relacjonowano w próbach klinicznych. Patrz Parker, wyżej. W ten sposób plaster przezskórny wciąż pozostaje nie wystarczającą testosteronową terapią zastępczą alternatywną dla większości mężczyzn.

5. Żele DHT

Naukowcy rozpoczęli ostatnio badania nad zastosowaniem DHT na skórę w żelu przezskórnym. Farmakokinetyka jednak DHT żelu znacznie różni się od tej dla żelu testosteronu. Zastosowanie DTH żelu daje w wyniku obniżenie testosteronu w surowicy, poziomach E2, LH, i FSH. Z tego względu DHT żele nie są skuteczne w podnoszeniu poziomów testosteronu u mężczyzn z hipogonadyzmem.

Zgodnie z tym istnieje wyraźne zapotrzebowanie na preparat testosteronu, który bezpiecznie i skutecznie dostarcza optymalnego i przewidywalnego profilu farmakokinetycznego.

Przedmiotem wynalazku jest sposób przygotowania pakietu dawki zawierającej żel testosteronowy, polegający na tym, że:

- dostarcza się pakiet foliowy zawierający polietylenową wkł adkę ;

- dostarcza się przezskórny ż el testosteronowy zawierający wagowo:

1,0% testosteronu;

0,9% Carbopolu 980;

0,5% mirystynianu izopropylu;

67% etanolu; do 100% wody

PL 205 875 B1

- do żelu testosteronowego dodaje się mirystynian izopropylu w ilości 41% w stosunku do wcześniej dodanej ilości mirystynianu izopropylu;

- przezskórny żel testosteronowy umieszcza się w foliowym pakiecie.

Korzystnie pakiet dawki jest jednodawkowym pakietem foliowym.

Korzystniej pakiet dawki zawiera 2,5 g, 5,0 g, lub 7,5 g żelu.

Korzystnie pakiet dawki jest wielodawkowym pojemnikiem.

Korzystniej wielodawkowy pojemnik ma pompkę ręczną.

Korzystnie pojemnik umożliwia dostarczanie przyrostowych dawek żelu.

Korzystnie przyrostowe dawki żelu wynoszą 2,5 g, 5,0 g lub 7,5 g.

Przedmiotem wynalazku jest również pakiet dawki charakteryzujący się tym, że jest otrzymany sposobem jak określono powyżej.

Powyżej wspomniane problemy rozwiązano i osiągnięto postęp techniczny w niniejszym wynalazku. Niniejszy wynalazek ogólnie obejmuje sposób przygotowania pakietu dawki zawierającej żel testosteronowy oraz pakiet dawki. Dzienne przezskórne zastosowanie żelu u mężczyzn z hipogonadyzmem prowadzi do wyjątkowego profilu farmakokinetycznego stanu ustalonego dla testosteronu. Długotrwałe leczenie ponadto prowadzi do zwiększonej mineralnej gęstości kości, zwiększonego libido, zwiększonej częstości zdolności do erekcji i satysfakcji, poprawy nastroju, zwiększonej masy mięśniowej, i ulepszonego składu ciała, bez znacznego podrażnienia skóry. Niniejsze zgłoszenie przedstawia również wyjątkowy sposób podawania żelu testosteronowego, z wykorzystaniem pakietu, posiadającego polietylenową wkładkę kompatybilną ze składnikami żelu.

Krótki opis rysunków

Fig. 1 stanowi wykres stężeń testosteronu, stężeń DHT, i stosunku DHT/T dla pacjentów otrzymujących podskórne implanty tabletkowe testosteronu w czasie 300 dni po wszczepieniu implantu.

Fig. 2 stanowi 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla pacjentów otrzymujących 40 cm² lub 60 cm² plastra TESTODERM®.

Fig. 3 stanowi 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla pacjentów otrzymujących plaster TESTODERM® TTS.

Fig. 4 stanowi 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla pacjentów otrzymujących plaster ANDRODERM®.

Fig. 5(a) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem tuż przed otrzymaniem 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastra testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 5(b) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w pierwszym dniu leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronu (przez początkową grupę leczonych).

Fig. 5 (c) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w 30 dniu leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronu (przez początkową grupę leczonych).

Fig. 5(d) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w 90 dniu leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel® lub plastrem testosteronu (przez początkową grupę leczonych).

Fig. 5(e) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem na dzień 180 leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronu (przez końcową grupę leczonych).

Fig. 5(f) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 0, 1, 30, 90, i 180 leczenia z 5,0 g/dzień AndroGel®.

Fig. 5(g) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia z 10,0 g/dzień AndroGel®.

Fig. 5(h) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia z plastrem testosteronu.

Fig. 6(a) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 1 leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel® 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 6(b) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 30 leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

PL 205 875 B1

Fig. 6(c) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 90 leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 6(d) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 180 leczenia z albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronu (przez końcową grupę leczoną).

Fig. 6(e) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia z 5,0 g/dzień AndroGel®.

Fig. 6(f) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia z 10,0 g/dzień AndroGel®.

Fig. 6(g) stanowi wykres przedstawiający 24-godzinny profil farmakokinetyczny testosteronu dla mężczyzn z hipogonadyzmem w dniu 0, 1, 30, 90 i 180 leczenia z plastrem testosteronu.

Fig. 7 stanowi wykres przedstawiający stężenia DHT w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem, otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 8 stanowi wykres przedstawiający stosunek DHT/T w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem, otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 9 stanowi wykres przedstawiający całkowite stężenia androgenu (DHT+T) w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem, otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 10 stanowi wykres przedstawiający stężenia E2 w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem, otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 11 stanowi wykres przedstawiający stężenia SHBG w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem, otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 12(a) stanowi wykres przedstawiający stężenia SHBG w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem pierwotnym i otrzymują cych albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 12(b) stanowi wykres przedstawiający stężenia FSH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem wtórnym i otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 12(c) stanowi wykres przedstawiający stężenia FSH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem związanym z wiekiem i otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 12(d) stanowi wykres przedstawiający stężenia FSH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem o nieznanym pochodzeniu i otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 13(a) stanowi wykres przedstawiający stężenia LH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem pierwotnym i otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 13(b) stanowi wykres przedstawiający stężenia LH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem wtórnym i otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 13(c) stanowi wykres przedstawiający stężenia LH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem związanym z wiekiem i otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 13(d) stanowi wykres przedstawiający stężenia LH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem o nieznanym pochodzeniu i otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronu (przez grupę leczenia początkowego).

Fig. 14(a) stanowi wykres przedstawiający zmianę w BMD biodrowym dla mężczyzn z hipogonadyzmem po leczeniu przez 180 dni z 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronowym.

PL 205 875 B1

Fig. 14(b) stanowi wykres słupkowy przedstawiający zmianę w BMD kręgosłupowym dla mężczyzn z hipogonadyzmem po leczeniu przez 180 dni z 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronowym.

Fig. 15 stanowi wykres przedstawiający stężenia PTH w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plastrem testosteronowym (w grupie leczenia początkowego).

Fig. 16 stanowi wykres przedstawiający stężenia SALP w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy (w grupie leczenia początkowego).

Fig. 17 stanowi wykres przedstawiający stężenia osteokalcyny w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymują cych albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy (w grupie leczenia początkowego).

Fig. 18 stanowi wykres przedstawiający stężenia prokolagenu typ I w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy (w grupie leczenia początkowego).

Fig. 19 stanowi wykres przedstawiający stosunek N-telopeptyd/Cr w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy (w grupie leczenia początkowego).

Fig. 20 stanowi wykres przedstawiający stosunek Ca/Cr w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymują cych albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy (w grupie leczenia początkowego).

Fig. 21(a) stanowi wykres przedstawiający wyniki motywacji seksualnej w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 21(b) stanowi wykres przedstawiający wyniki ogólnego pożądania seksualnego w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 21(c) stanowi wykres przedstawiający wyniki przyjemności seksualnej (z partnerem) w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymują cych albo 5,0 g/dzień AndroGel®,

7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 22(a) stanowi wykres przedstawiający wyniki spełnienia seksualnego w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 22(b) stanowi wykres przedstawiający wyniki spełnienia satysfakcjonującej erekcji w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymują cych albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień , 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 22(c) stanowi wykres przedstawiający wyniki procentowe erekcji w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 23(a) stanowi wykres przedstawiający wyniki pozytywnego nastroju w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 23(b) stanowi wykres przedstawiający wyniki negatywnego nastroju w dniach 0 do 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 24(a) stanowi wykres słupkowy przedstawiający zmianę w sile nogi w dniach 90 i 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 24(b) stanowi wykres słupkowy przedstawiający zmianę w sile ręki w dniach 90 i 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 25(a) stanowi wykres słupkowy przedstawiający zmianę w całkowitej masie ciała w dniach 90 i 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

PL 205 875 B1

Fig. 25(b) stanowi wykres słupkowy przedstawiający zmianę w beztłuszczowej masie ciała w dniach 90 i 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®,

7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 25 (c) stanowi wykres słupkowy przedstawiający zmianę w masie tłuszczowej w dniach 90 i 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Fig. 25(d) stanowi wykres słupkowy przedstawiający zmianę w procentowym udziale tłuszczu w ciele w dniach 90 i 180 dla mężczyzn z hipogonadyzmem otrzymujących albo 5,0 g/dzień AndroGel®, 7,5 g/dzień, 10,0 g/dzień AndroGel®, lub plaster testosteronowy.

Ponieważ niniejszy wynalazek może być zawarty w wielu różnych postaciach, niniejszym przedyskutowano kilka konkretnych praktycznych realizacji ze zrozumieniem, że niniejsze ujawnienie jest rozważane jako tylko przykładowa ilustracja zasad wynalazku.

Niniejszy wynalazek jest skierowany na sposób przygotowania pakietu dawki zawierającej kompozycję farmaceutyczną do podawania przez skórę, zawierającą co najmniej jeden farmaceutyczny składnik czynny (tu testosteron) w żelu wodno-alkoholowym. Generalnie, składniki czynne zastosowane w kompozycji mogą obejmować steroidy anaboliczne, takie jak androizoksazol, bolasteron, clostebol, etyloestrenol, formylodienolon, 4-hydroksy-19-nortestosteron, metenolon, metylotrienolon, nandrolon, oksymesteron, quinbolone, stenbolone, trenbolone; steroidy androgenne, takie jak boldenon, fluoksymesteron, mestanolon, mesterolon, metandrostenolon, 17-metylotestosteron, 17a-metylotestosteron 3-cyklopentyloenolowy eter, noretandrolon, normetandron, oksandrolon, oksymetolon, prasteron, stanlolon, stanozolol, dihydrotestosteron, testosteron; i progestageny, takie jak anageston, octan chlormadinonu, octan delmadinonu, demegeston, dimetisteron, dihydrogesteron, etinylestrenol, etisteron, etinodiol, dioctan etinodiolu, octan flurogestonu, gestoden, kapronian gestonoronu, haloprogesteron, 17-hydroksy-16-metyleno-progesteron, 17e-hydroksyprogesteron, kapronian 17a-hydroksyprogesteronu, medrogeston, medroksyprogesteron, octan megestrolu, melengestrol, noretindron, octan noretindronu, noretinodrel, norgesteron, norgestimat, norgestrel, norgestrienon, 19-norprogesteron, norwinisteron, pentagestron, progesteron, promegeston, quingestrone, i trengeston; i wszystkie enancjomery, izomery i pochodne tych związków, (w oparciu o listę przedstawioną w The Merck Index, Merck & Co. Rahway, NJ.(1998)). Dodatkowo, oprócz składnika czynnego, żel zawiera jeden lub więcej niższych alkoholi, takich jak etanol lub izopropanol; środek zwiększający wnikanie; środek zagęszczający; i wodę. Dodatkowo, może ewentualnie zawierać sole, środki zmiękczające, środki stabilizujące, środki przeciwbakteryjne, środki zapachowe i propelenty.

„Środek wzmagający wnikanie stanowi środek znany z przyspieszania przeniesienia leku przez skórę. Środki te nazywano również przyspieszaczami, środkami wspomagającymi, i promotorami sorpcji, i są zbiorowo nazywane niniejszym „wzmacniaczami. Ta kategoria środków obejmuje te z różnymi mechanizmami działania obejmującymi takie, które posiadają funkcję polepszania rozpuszczalności i możliwości dyfuzji leku, i te, które poprawiają przezskórne wchłanianie przez zmianę możliwości warstwy rogówkowej do utrzymania wilgoci, zmiękczenia skóry, poprawy przenikalności skóry, działania jako pomocników przenikania lub otwierania mieszków włosowych lub zmianę stanu skóry, takiej jak warstwa graniczna.

Środek wzmagający przenikanie stanowi funkcyjną pochodną kwasu tłuszczowego, która obejmuje izosteryczne modyfikacje kwasów tłuszczowych lub pochodnych nie-kwasowych karboksylowej grupy funkcyjnej kwasu tłuszczowego lub jego izosterycznych modyfikacji. W jednej praktycznej realizacji, pochodna funkcyjna kwasu tłuszczowego stanowi nienasycony kwas alkanowy, w którym grupa -COOH jest podstawiona z jej pochodną funkcyjną, taką jak alkohole, poliole, amidy i ich podstawione pochodne. Termin „kwasy tłuszczowe oznacza kwas tłuszczowy, zawierający cztery (4) do dwudziestu czterech (24) atomów węgla. Nie ograniczające przykłady środków wzmagających przenikanie mogą obejmować C8-C22 kwasy tłuszczowe, takie jak kwas izostearynowy, kwas oktanowy, i kwas oleinowy; C8-C22 alkohole tłuszczowe, takie jak alkohol oleilowy i laurylowy; niższe alkilowe estry C8-C22 kwasów tłuszczowych, takie jak oleinian etylowy, mirystynian izopropylowy, stearynian butylowy i laurynian metylowy; niższe di-alkilowe estry C6-C8 di-kwasów, takich jak adypinian diizopropylowy; monoglicerydy C8-C22 kwasów tłuszczowych, takich jak monolaurynian gliceryny; tetrahydrofurfurylowy alkohol eter polietylenowy glikolu, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy; 2-(2-etoksyetoksy)etanol; eter monometylowy glikolu dietylenowego; etery alkiloarylowe tlenku polietylenu; etery monometylowe tlenku polietylenu; etery dimetylowe tlenku polietylenu; dimetylosulfotlenek; glicerynę; octan etylu; ester acetylooctowy; N-alkilopirolidon; i terpeny.

PL 205 875 B1

Środki zagęszczające mogą obejmować polimery anionowe, takie jak kwas poliakrylowy (CARBOPOL® przez B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), karboksymetylocelulozę i podobne. Dodatkowe środki zagęszczające, środki wzmacniające i substancje pomocnicze ogólnie można znaleźć w United States Pharmacopeia/National Formulary (2000); Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co.

Ilość leku włączonego do kompozycji zmienia się w zależności od poszczególnego leku, żądanego efektu leczniczego, i okresu czasu, w którym lek ma zapewnić efekt leczniczy. Kompozycję zasadniczo stosuje się w „ilości skutecznej farmakologicznie. Oznacza to, że stężenie leku jest takie, że w kompozycji pojawia się na poziomie leczniczym dostarczanego leku w czasie, w którym ż el ma być użyty. Takie dostarczanie jest zależne od szeregu zmiennych, obejmujących lek, postać leku, okres czasu, w którym indywidualna jednostka dawki ma być użyta, szybkość wypływu leku z żelu, powierzchni miejsca, na którą stosuje się lek, itd. Niezbędną ilość leku można oznaczyć doświadczalnie, w oparciu o szybkość przepływu leku przez żel i przez skórę podczas stosowania z, i bez środków wzmacniających (wzmacniaczy).

Jeden taki żel testosteronowy udostępniono w Stanach Zjednoczonych pod nazwą handlową AndroGel® przez Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, jednego z następców prawnych niniejszego zgłoszenia. W jednej praktycznej realizacji żel składa się z następujących substancji w przybliż onych iloś ciach:

T a b l i c a 5: Skład AndroGel®

Substancja	Ilość (wag./wag.) na
Testosteron	1,0 g
Carbopol 980	0,90 q
Mirystynian izopropylu	0,50 g
0,1 N NaOH	4,72 g
Etanol (95%wag./wag.)	72,5 g*
Woda oczyszczana (qsf)	100 g

*Odpowiada to 67 g etanolu

Specjalista w tej dziedzinie doceni, że ilości składników preparatu mogą być zróżnicowane. Na przykład, kompozycja może zawierać około 0,1 do około 10,0 g testosteronu, około 0,1 do około 5,0 g Carbopol, około 0,1 do około 5,0 g mirystynianu izopropylu, i około 30,0 do około 98,0 g etanolu.

Leczniczo skuteczną ilość żelu użytkownik wciera na danej powierzchni skóry. Połączenie lipofilowego testosteronu z wodno-alkoholowym żelem pomaga wprowadzić testosteron do zewnętrznych warstw skóry, gdzie jest wchłaniany i następnie powoli uwalniany do krwiobiegu. Jak przedstawione niniejszym dane wskazują, że podawanie żelu wykazuje długotrwały efekt.

Toksyczność i skuteczność leczniczą substancji czynnych można oznaczyć za pomocą standardowych procedur farmaceutycznych, np. przez oznaczenie LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) i ED50 (dawka leczniczo skuteczna dla 50% populacji). Stosunek dawki pomiędzy efektami toksycznym i leczniczym stanowi indeks terapeutyczny i można go wyrazić jako stosunek LD50/ED50. Korzystne są związki wykazujące duże indeksy terapeutyczne. Podczas gdy związki wykazujące szkodliwe efekty uboczne można stosować, należy być ostrożnym podczas projektowania układu dostarczania, który kieruje takie związki do miejsca dotkniętej chorobą tkanki, celem zminimalizowania potencjalnego uszkodzenia nie zainfekowanych komórek i w ten sposób zmniejszenia efektów ubocznych.

Termin „leczenie-(terapia), jak stosowany, dotyczy jakiegokolwiek leczenia stanu lub choroby człowieka i obejmuje: (1) zapobieganie chorobie lub stanowi, od pojawienia się w osobniku, który może być predysponowany do choroby, lecz jeszcze nie został zdiagnozowany, jako posiadający tę chorobę, (2) hamowanie choroby lub stanu, to jest, zatrzymanie jego rozwoju, (3) złagodzenie choroby lub stanu, to jest spowodowanie regresji stanu, lub (4) złagodzenie stanów wywołanych chorobą, to jest, powstrzymanie objawów choroby.

Mimo, że przykłady obejmują leczenie zaburzeń związanych z mężczyznami z hipogonadyzmem, kompozycja i sposób mogą być stosowane do leczenia tych zaburzeń u ludzi i zwierząt każdePL 205 875 B1 go rodzaju, takich jak psy, świnie, owce, konie, krowy, koty, zwierzęta z ogrodu zoologicznego, i inne hodowlane zwierzęta gospodarskie.

Niniejszy wynalazek jest dalej ilustrowany przez poniższe przykłady, które w żadnym razie nie powinny być interpretowane jako ograniczające. Zawartość wszystkich cytowanych odnośników w niniejszym zgłoszeniu jest z tego powodu celowo załączona w odnośniku. Praktyka niniejszego wynalazku stosuje, jeśli nie wykazano inaczej, typowe metody farmakologiczne i farmaceutyczne, mieszczące się w tej dziedzinie.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1: Leczenie hipogonadyzmu u osobników męskich

Jedna praktyczna realizacja niniejszego wynalazku obejmuje przezskórne zastosowanie AndroGel® jako sposób leczenia męskiego hipogonadyzmu. Jak przedstawiono poniżej, zastosowanie żelu prowadzi do wyjątkowego profilu farmakokinetycznego dla testosteronu, jak również towarzyszącej modulacji kilku innych hormonów płciowych. Zastosowanie żelu testosteronu męskim osobnikom z hipogonadyzmem również prowadzi do: (1) zwiększonej gęstości mineralnej kości, (2) zwiększonego libido, (3) zwiększonej zdolności erekcji i satysfakcji, (4) poprawy nastroju, (5) zwiększonej masy mięśniowej, i (6) lepszego składu ciała, zwiększonej całkowitej beztłuszczowej masy ciała i zmniejszonej całkowitej tłuszczowej masy ciała. Ponadto, żel nie jest związany ze znacznym podrażnieniem skóry.

Sposoby

W tym przykładzie, mężczyźni z hipogonadyzmem byli rekrutowani i badani w 16 centrach w Stanach Zjednoczonych. Pacjenci mieli pomiędzy 19 i 68 lat i wykazywali pojedyncze poranne poziomy testosteronu w surowicy podczas badania przesiewowego mniej niż lub równe 300 ng/dl (10,4 nmol/l). Ogólnie wpisano na listę badań 227 pacjentów: 73, 78, i 76 losowo wybrano do otrzymywania odpowiednio: 5,0 g/dzień AndroGel® (dostarczając 50 mg/dzień testosteronu na skórę, z których około 10% lub 5 mg jest wchłonięte), 10,0 g/dzień AndroGel® (dostarczając 100 mg/dzień testosteronu na skórę, z których około 10% lub 10 mg jest wchłonięte), lub plastra testosteronu ANDRODERM® („T-plaster) (dostarczając 50 mg/dzień testosteronu).

Jak pokazano w poniższej tablicy, nie wystąpiły znaczące różnice, związane z grupą, charakterystyk pacjentów na linii podstawowej.

T a b l i c a 6. Charakterystyka linii podstawowej mężczyzn z hipogonadyzmem

Grupa leczona	T plaster	Androgen® (5,0 g/dzień)	AndroGel® (10,0 g/dzień)
1	2	3	4
Liczba wpisanych na listę osobników	76	73	78
Wiek (lata)	51,1	51,3	51,0
Zakres wieku (lata)	28-67	23-67	19-68
Wysokość (cm)	179,3 ± 0,9	175,8 ± 0,8	178,6 ± 0,8
Masa (kg)	92,7 ± 1,6	90,5 ± 1,8	91,6 ± 1,5
Testosteron w surowicy (nmol/l)	6,40 ± 0,41	6,44 ± 0,39	6,49 ± 0,37
Przyczyny hipogonadyzmu
Hipogonadyzm pierwotny	34	26	34
Zespół Klinefeltersa	9	5	8
Po wycięciu jąder/anorchia	2	1	3
Pierwotna niewydolność jąder	23	20	23
Hipogonadyzm wtórny	15	17	12
Zespół Kallmana	2	2	0
Przysadkowo-podwzgórzowe zaburzenie	6	6	3
Nowotwór przysadki	7	9	9
Starzenie się	6	13	6
Nie sklasyfikowane	21	17	26
Lata zdiagnozowane	5,8 ± 1,1	4,4 ± 0,9	5,7 ± 1,24

PL 205 875 B1 cd. tablicy 6

1	2	3	4
Liczba poprzednio leczonych testosteronem	50 (65,8%)	38 (52,1%)	46 (59,0%)
Typ poprzedniego leczenia hormonalnego	26	20	28
Iniekcje domięśniowe	12	7	8
Plaster przezskórny Wszystkie inne	12	11	10
Czas trwania leczenia (lata)	5,8 ± 1,0	5,4 ± 0,8	4,6 ± 80,7

Czterdzieści jeden procent (93/227) osobników nie otrzymało uprzednio testosteronowej terapii zastępczej. Uprzednio leczonych mężczyzn z hipogonadyzmem wycofano z iniekcji estru ndrogen onnowego, przez co najmniej sześć tygodni i doustnych lub przezskórnych androgenów przez cztery tygodnie, przed wizytą przesiewową. Z wyjątkiem hipogonadyzmu osobnicy byli w dobrym stanie zdrowia, jak udokumentowano w ich wywiadzie medycznym, badaniu lekarskim, liczbą krwinek w cm³, analizą moczu, i biochemią surowicy. Jeśli osobnicy przyjmowali środki obniżające lipidy lub środki uspokajające, dawki stabilizowano, przez co najmniej trzy miesiące przed wpisaniem na listę badania. Mniej niż 5% osobników przyjmowało podczas badania uzupełniające wapno lub witaminę D. Osobnicy nie posiadali w historii medycznej choroby przewlekłej, nadużywania leków lub alkoholu. Przeszli oni typowe badania odbytnicze, poziom PSA mniej niż 4 ng/ml, i szybkość wypływu moczu 12 ml/s lub więcej. Wykluczono pacjentów, którzy mieli chorobę uogólnioną skóry, która mogła mieć wpływ na wchłanianie testosteronu lub wcześniejszą historię podrażnienia skóry z plastrem ANDRODERM®. Osobników o masie mniej niż 80% lub powyżej 140% ich idealnej masy ciała również wykluczono.

Losowo wybrane, wielo-centrowe, równoległe badanie porównywało dwie dawki ndrogen® z plastrem testosteronu ANDRODERM®. Badanie było podwójnie ślepe w odniesieniu do dawki AndroGel® i otwarte w grupie plastra testosteronowego. Przez pierwsze trzy miesiące badania (dni 1 do 90), osobnicy losowo wybrani otrzymywali 5,0 g/dzień ndrogen®, 10,0 g/dzień ndrogen®, lub dwa nie-mosznowe plastry. W następnych trzech miesiącach (dzień 91 do 180), osobników poddano jednemu z następujących rodzajów leczenia: 5,0 g/dzień ndrogen®, 10,0 g/dzień ndrogen®,

7,5 g/dzień ndrogen®, lub dwa nie-mosznowe plastry. Pacjenci, którzy stosowali ndrogen® mieli pojedyncze pomiary testosteronu w surowicy przed zastosowaniem, w dniu 60 i, jeśli poziomy były w prawidłowym zakresie 300 do 1000 ng/dl (10,4 do 34,7 nmol/l), pozostawali oni na normalnej dawce. Pacjenci z poziomami testosteronu mniej niż 300 ng/dl i którym początkowo przypisano zastosowanie 5,0 g/dzień ndrogen® i ci z poziomami testosteronu większymi niż 1000 ng/dl, którzy otrzymywali 10,0 g/dzień ndrogen®, ponownie przypisano podawanie 7,5 g/dzień ndrogen® przez dni 91 do 180.

Zgodnie z tym, w 90 dni, dokonano ustalenia dawki w grupie ndrogen® w oparciu o poziomy testosteronu w surowicy, przed zastosowaniem w dniu 60. Dwudziestu osobnikom w grupie AndroGel® 5,0 g/dzień zwiększono dawkę na 7,5 g/dzień. Dwudziestu pacjentom w grupie ndrogen® 10,0 g/dzień zmniejszono dawkę ndrogen® na 7,5 g/dzień. W grupie plastra testosteronowego było trzech pacjentów, którym z powodu nietolerancji plastra zmieniono na 5,0 g/dzień ndrogen®. Jednemu pacjentowi 10,0 g/dzień ndrogen® ustalono otrzymywanie 5,0 g/dzień i jednemu osobnikowi 5,0 g/dzień ndrogen® ustalono dawkę na 2,5 g/dzień. Liczba osobników zapisanych na badania na dni 91 do 180 w ten sposób składała się z 51 otrzymujących 5,0 g/dzień ndrogen®, 40 otrzymujących 7,5 g/dzień ndrogen®, 52 otrzymujących 10,0 g/dzień ndrogen® ®, i 52 kontynuujących plaster ANDRODERM®. Grupy leczone w tym przykładzie można zatem scharakteryzować dwojako, albo jako grupę leczoną „początkową” lub jako „końcową”.

Osobnicy powracali do centrum badania w dni 0, 30, 60, 90, 120, 150, i 180 na badania kliniczne, podrażnienie skóry i oszacowanie działań szkodliwych. Próbki krwi pobierano na czczo na wapń, fosfor nieorganiczny, hormon przytarczycy („PTH”), osteokalcynę, prokolagen typu I i kostną specyficzną fosfatazę alkaliczną („SALP”) pobierano w dzień 0, 30, 90, 120, i 180. Dodatkowo, pobierano na czczo dwu-godzinną zbiórkę moczu na kreatyninę, wapń, i typ I kolagen sieciowany N-telopeptydami („N-telopeptyd”) w dni 0, 30, 90, 120, i 180.

Przeprowadzono inne następujące testy (badania):

₃ (1) Hematologia: hemoglobina, hematokryt, ilość czerwonych krwinek w mm³, płytki krwi, ilość białych krwinek w mm³ z różnymi analizami (neutrofile, limfocyty, monocyty, eozynofile, i bazofile).

PL 205 875 B1 (2) Chemia: fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa, transaminaza glutamylopirogronianowa („ALT/SGPT”), aminotransferaza asparaginianowa/surowica glutamylowa oxaloacetic transaminaza („AST/SGOT”), bilirubina całkowita, kreatynina, glukoza, i elektrolity (sód, potas, chlorki, wodorowęglany, wapń, i nieorganiczny fosfor);

(3) Lipidy: cholesterol całkowity, ndrogen on o wysokiej gęstości („HDL”), ndrogen on o niskiej gęstości („LDL”), i triglicerydy (4) Analiza moczu: kolor, wygląd, ciężar właściwy, pH, białko, glukoza, ciała ketonowe, krew, nlirubina, i azotyny; i (5) Inne: PSA (dni badania skriningowego 90-180), prolaktyna (skrining), i testosteron (skrining) obejmujące elektrolity, glukozę, badania czynnościowe nerek i wątroby i profil lipidowy, przeprowadzono podczas wszystkich wizyt w klinice. Mineralną gęstość kości („BMD””) analizowano w dniu 0 i 180.

A. ndrogen® i plaster ANDRODERM®

Około 250 g ndrogen® pakowano w butelki szklane wielokrotnej dawki, dostarczające 2,25 g żelu po każdym naciśnięciu pompki. Pacjenci, którym przepisano stosowanie 5,0 g/dzień testosteronu ndrogen® podawano jedną butelkę ndrogen® i jedną butelkę żelu placebo, (zawierającego podłoże, lecz nie testosteron) , podczas gdy ci, którym przepisano otrzymywanie 10,0 g/dzień ndrogen®, otrzymywali dwie butelki aktywnego ndrogen®. Następnie pacjentów poinstruowano jak stosować zawartość butelki na prawe i lewe przedramiona/barki, i do prawej i lewej części brzucha, na zmianę. Na przykład, pierwszego dnia badania pacjenci stosowali dwa naciśnięcia z jednej butelki, po jednym na lewe i prawe przedramiona/barki, dwa naciśnięcia z drugiej butelki, po jednym na lewą i prawą część brzucha. Następnego dnia leczenia zastosowanie zamieniono (odwrócono). Zmienne (alternatywne) miejsca stosowania kontynuowano przez całe badanie. Po zastosowaniu żelu na skórę wysychał on przez parę minut. Pacjenci myli ręce dokładnie mydłem i wodą, natychmiast po zastosowaniu żelu.

Grupa 7,5 g/dzień ndrogen® otrzymywała swoją dawkę w modelu badania otwartego. Po upływie 90 dni osobnikom, którym przypisano ndrogen® w dawce 7,5 g/dzień dostarczono po trzy butelki, jedną zawierającą placebo i dwie inne ndrogen®. Osobników poinstruowano aby stosowali jedno naciśnięcie z butelki z placebo i trzy naciśnięcie z butelki ndrogen® na cztery różne miejsca, jak powyżej. Miejsca zmieniano (rotowano) każdego dnia zachowując tę samą sekwencję jak opisano powyżej.

Plastry testosteronu ANDRODERM® każdy dostarczający 2,5 mg/dzień testosteronu podano około jednej trzeciej pacjentów w badaniu. Pacjentom polecono zastosować dwa plastry ndrogen onnowe na czystą, suchą skórę tułowia, brzucha, przedramion lub ud raz dziennie. Miejsca zastosowania zmieniano (rotowano) z, w przybliżeniu, siedmiodniową przerwą między zastosowaniami na to samo miejsce.

W dniach badania, kiedy pacjentów oceniano, żel/plastry stosowano po ocenach przed dawką. W pozostałe dni testosteronowy żel lub plastry stosowano w przybliżeniu 8:00 rano przez 180 dni.

B. Sposób badania i wyniki

1. Farmakokinetyka hormonu

W dniach 0, 1, 30, 90, i 180, pacjentom pobierano wielokrotnie próbki krwi na testosteron i pomiary wolnego testosteronu w 30, 15 i 0 minut przed 2, 4, 8, 12, 16, i 24 godziny po zastosowaniu ndrogen® lub plastra. Dodatkowo, osobnicy powrócili w dniach 60, 120, i 150 na pojedyncze pobranie krwi tuż przed zastosowaniem żelu lub plastra. DHT, E2, FSH, LH i SHBG zmierzono w próbkach zebranych przed zastosowaniem żelu w dniach 0, 30, 60, 90, 120, 150, i 180. Surowice wszystkich hormonów przechowywano zamrożone w -20°C aż do pomiaru. Wszystkie próbki pacjenta dla każdego hormonu zmierzono w tej samej analizie, jeśli to było możliwe. Oznaczenia hormonów następnie zmierzono w Endocrine Research Laboratory UCLA-Harbor Medical Center.

W poniższej tablicy zestawiono parametry farmakokinetyczne zmierzone dla każdego pacjenta:

T a b l i c a 7: Parametry farmakokinetyczne

AUC0-24	Powierzchnia pod rzywą od 0 do 24 godzin, oznaczone z zastosowaniem liniowej reguły trapezoidalnej
C zasady lub C0	Stężenie linii podstawowej
Cśr.	Średnie w czasie stężenie w czasie 24-godzinnej przerwy w dozowaniu określone przez AUC0.24/24
Cmax	Maksimum stężenia podczas 24-godzinnej przerwy w dozowaniu

PL 205 875 B1 cd. tablicy 7

Cmin	Minimum stężenia podczas 24-godzinnej przerwy w dozowaniu
T max	Czas, w którym wystąpiło Cmax
T min	Czas, w którym wystąpiło Cmin
Indeks zmienności	Zakres zmian w stężeniu w surowicy w ciągu jednego dnia, obliczone jako (Cmax-Cmin)/Cśr.
Stosunek akumulacji	Wzrost w dziennej ekspozycji leku w dozowaniu ciągłym, obliczone jako stosunek AUC w ustalonym stanie w konkretnym dniu przez AUC w dniu 1 ( n. AUCdzień 30/AUCdzień 1)
Netto AUC0.24	AUC0-24 w dniach 30, 90, 180 - AUC0-24 w dniu 0

a. Farmakokinetyka testosteronu (1) Sposoby

Poziomy testosteronu zmierzono po ekstrakcji z octanem etylu i heksanem w specyficznym teście radioimmunologicznym („RIA”) stosując odczynniki z ICN (Costa Mesa, CA). Krzyżowe reaktywności anty-surowicy stosowane w testosteronowym RIA wynosiły 2,0% dla DHT, 2,3% dla androstenedionu, 0,8% dla 3-e-androstanediolu, 0,6% dla etiocholanolonu i mniej niż 0,01% dla wszystkich innych badanych steroidów. Niższa granica dla oznaczenia ilościowego („LLO”) dla testosteronu w surowicy zmierzona w tym teście wynosiła 25 ng/dl (0,87 nmol/l). Średnia dokładność testu testosteronu, określona przez zadawanie surowicy wolnego steroidu z różnymi ilościami testosteronu (0,9 nmol/l do 52 nmol/l), wynosiła 104% i wahała się w zakresie od 92% do 117%. Współczynniki wewnątrz-testowe i między-testowe testu testosteronu wynosiły odpowiednio 7,3 i 11,1%, w prawidłowym zakresie dla dorosłego męskiego osobnika. U dorosłych osobników, prawidłowy zakres stężenia testosteronu wynosi od 298 do 1,043 ng/dl (10,33 do 36,17 nmol/l), jak określono w UCLA-Harbor Medical Center.

(2) Stężenie podstawowe

Jak przedstawiono w tablicy 8 i fig. 5(a), na linii podstawowej średnie stężenia testosteronu w czasie 24 godzin (Cśr.) były podobne w grupach i poniżej prawidłowego zakresu dla dorosłego. Ponadto zmiany stężenia w surowicy (oparte na maksimum i minimum stężenia w czasie 24-godzinnego okresu, odpowiednio Cmax-Cmin) w ciągu dnia były również podobne w trzech grupach. Fig. 5(a) przedstawia, że średnie poziomy testosteronu miały poziom maksymalny pomiędzy 8 do 10 rano (to jest, w 0 do 2 godzin) i minimalny 8 do 12 godzin później, demonstrując łagodną dzienną zmianę testosteronu w surowicy. Około jednej trzeciej pacjentów w każdej grupie miało Cśr. W dolnym zakresie prawidłowego stężenia dla męskiego dorosłego osobnika w dniu 0 (24/73 dla grupy 5,0 g/dzień ndrogen®, 26/78 dla grupy 10,0 g/dzień ndrogen®, i 25/76 dla grupy plastra testosteronowego). Wszyscy z wyjątkiem trzech osobników spełnili kryteria wpisu na listę badanych z testosteronem w surowicy mniej niż 300 ng/dl (10,4 nmol/l) przy przyjęciu.

T a b l i c a 8(a): Parametry farmakokinetyczne linii podstawowej w grupie początkowego leczenia (średnia ± SD)

	5,0 g/dzień	10,0 g/dzień	T-plaster
N	73	78	76
Cśr. (ng/dl)	237±130	248±140	237 ±1 39
Cmax (ng/dl)	328±178	333±194	314±179
Tmax * (godz.)	4,0 (0,0 - 24,5)	7,9 (0,0 - 24,7)	4,0 (0,0 - 24,3)
Cmin (ng/dl)	175±104	188±112	181±112
Tmin (godz.)	8,01 (0,0-24,1)	8,0 (0,0 - 24,0)	8,0 (0,0 - 23,9)
Indeks	0,627 ± 0,479	0,556 ± 0,384	0,576 ± 0,341

*Mediana (Zakres*)

PL 205 875 B1

T a b l i c a 8(b): Parametry farmakokinetyczne linii podstawowej w grupie końcowego leczenia (średnia ± SD)

	Dawki otrzymane podczas faz początkowego rozszerzonego leczenia
5,0 g/dzień T-żel	5,0 ^7,5 g/dzień T-żel	10,0 ^7,5 g/dzień	10,0 g/dzień T-żel	T-plaster
N	53	20	20	58	76
Cśr. (ng/dl)	247±137	212 ±109	282 ±157	236±133	237±140
Cmax (ng/dl)	333±180	313 ±174	408 ± 241	307±170	314±179
Tmax *(godz.)	4,0 (0,0 - 24,5)	4,0 (0,0 - 24,0)	19,7 (0,0 - 24,3)	4,0 (0,0 - 24,7)	4,0 (0,0 - 24,3)
Cmin (ng/dl)	185±111	150 ± 80	206 ±130	182±106	181±112
Tmin (godz.)	8,0 (0,0 - 24,1)	11,9 (0,0 - 4,0)	8,0 (0,0 - 23,3)	8,0 (0,0 - 24,0)	8,0 (0,0 - 23,9)
Indeks zmienności (stosunek)	0,600 ± 0,471	0,699 ± 0,503	0,678 ± 0,580	0,514 ± 0,284	0,576 ± 0,341

*Mediana (zakres) (3) Dzień 1

Fig. 5(b) i tablice 8(c)-(d) przedstawiają profil farmakokinetyczny dla wszystkich trzech grup początkowego leczenia po pierwszym zastosowaniu przezskórnego testosteronu. Na ogół leczenie z ndrogen® i plastrem testosteronowym wytworzyło wzrost stężeń testosteronu wystarczająco wysoki do przeniesienia pacjentów w prawidłowy zakres w ciągu kilku godzin. Jednak, nawet dnia 1, profile farmakokinetyczne były znacznie zróżnicowane w grupach ndrogen® i plastra. Testosteron w surowicy wzrósł najbardziej gwałtownie w grupie plastra testosteronowego osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie około 12 godzin (Tmax). Przeciwnie, testosteron w surowicy wzrósł w sposób ustalony do prawidłowego zakresu po zastosowaniu ndrogen® z C_max poziomami osiąganymi przez 22 i 16 godzin w grupie 5,0 g/dzień ndrogen® i grupie 10,0 g/dzień ndrogen®, odpowiednio.

T a b l i c a 8(c): Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 w grupie początkowego leczenia (Średnia ± SD)

	5,0 g/dzień T-żel	10,0 g/dzień T-żel	T-plaster
N	73	76	74
Cśr. (ng/dl)	398±156	514±227	482 ± 204
Cmax (ng/dl)	560 ± 269	748 ± 349	645 ± 280
Tmax *(godz.)	22,1 (0,0 - 25,3)	16,0 (0,0 - 24,3)	11,8 (1,8 - 24,0)
Cmin (ng/dl)	228±122	250±143	232 ±132
Tmin * (godz.)	1,9 (0,0 - 24,0)	0,0 (0,0 - 24,0)	1,5 (0,0 - 24,0)

*Mediana (zakres)

T a b l i c a 8(d): Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 w grupie końcowego leczenia (średnia ± SD)

	Dawki otrzymane podczas faz początkowego rozszerzonego leczenia
5,0 g/dzień	5,0 ^7,5 g/dzień T-żel	10,0 7,5 g/dzień	10,0 g/dzień T-żel	T-plaster
N	53	20	19	57	74
Cśr. (ng/dl)	411 ±160	363 ±143	554 ± 243	500 ± 223	482 ± 204
Cmax (ng/dl)	573 +285	525 ± 223	819 ± 359	724 ± 346	645 ± 280
Tmax *(godz.)	22,1 (0,0-25,3)	19,5 (1,8-24,3)	15,7 (3,9 - 24,0)	23,0 (0,0-24,3)	11,8 (1,8-24,0)
Cmin (ng/dl)	237±125	204 ±112	265 ±154	245 ±140	232±132
Tmin (godz.)	1,8 (0,0 - 24,0)	3,5 (0,0-	1,9 (0,0-24,2)	0,0 (0,0-23,8)	1,5 (0,0-24,0)
Indeks zmienności	0,600 ± 0, 471	0,699 ± 0503	0,678 ± 0,580	0,514 ± 0,284	0,576 ± 0,341

*Mediana (zakres)

PL 205 875 B1 (4) Dni 30, 90, i 180

Fig. 5(c) i 5(d) przedstawiają charakterystyczny 24-godzinny profil farmakokinetyczny pacjentów leczonych AndroGel® w dniach 30 i 90. W grupach AndroGel® poziomy testosteronu w surowicy wykazały małe i zmienne wzrosty krótko po dawkowaniu. Poziomy następnie powróciły do stosunkowo stałego poziomu. Przeciwnie, w grupie plastra testosteronowego pacjenci wykazywali wzrost w czasie pierwszych 8 do 12 godzin, plateau dla następnych 8 godzin, i następnie zmniejszyło się do linii podstawowej dnia poprzedzającego. Ponadto, po zastosowaniu żelu w obydwu dniach 30 i 90, Cśr. w grupie 10,0 g/dzień AndroGel® był o 1,4 krotnie wyż sze niż w grupie 5,0 g/dzień AndroGel® i 1,9 krotnie wyższe niż w grupie plastra testosteronowego. Grupa plastra testosteronowego również wykazywała Cmin poniżej niższej granicy zakresu prawidłowego. W dniu 30, stosunek akumulacji wynosił 0,94 dla grupy plastra testosteronowego, wykazując brak akumulacji. Stosunki akumulacji przy 1,54 i 1,9 by ł y znacznie wyż sze w grupie 5,0 g/dzień AndroGel® i grupie 10,0 g/dzień AndroGel®, odpowiednio. Różnice w stosunku akumulacji wśród grup utrzymują się w dniu 90. Taka dana wskazuje, że preparaty AndroGel® posiadają dłuższy efektywny czas półtrwania niż plaster testosteronowy.

Fig. 5(e) przedstawia 24-godzinny profil farmakokinetyczny dla grup leczonych w dniu 180. Na ogół, jak przedstawia tablica 8(e), osiągnięte stężenia testosteronu w surowicy i parametry farmakokinetyczne były podobne do tych w dniach 30 i 90 u tych pacjentów, którzy pozostali w ich losowych grupach początkowego leczenia.

Tablica 8(f) przedstawia, że pacjenci przyznani do grupy 7,5 g/dzień AndroGel® nie byli jednorodni. Pacjenci, którzy byli poprzednio w grupie 10,0 g/dzień wykazywali tendencję do posiadania wyższych poziomów testosteronu w surowicy, niż ci otrzymujący poprzednio 5,0 g/dzień. W dniu 180, Cśr. u pacjentów w grupie 10,0 g/dzień, którzy przeszli na 7,5 g/dzień w dniu 90, wyniósł 744 ng/dl, co było 1,7 krotnie wyższe niż Cśr. 450 ng/dl u pacjentów przeznaczonych do 7,5 g/dzień z 5,0 g/dzień. Pomimo podwyższenia dawki o 2,5 g/dzień w grupie 5,0 do 7,5 g/dzień, Cśr. pozostało niższe, niż to pozostające w grupie 5,0 g/dzień. W grupie 10,0 do 7,5 g/dzień, Cśr. stało się podobne do tych osiąganych przez pacjentów pozostających w grupie 10,0 g/dzień bez przypisania dawki. Wyniki te sugerują, że wielu nie reagujących może być właściwie słabo podatnymi pacjentami. Na przykład, jeśli pacjent nie stosuje właściwie AndroGel® (np., preferencyjnie ze zbiorniczka placebo lub bezpośrednio przed kąpielą), wtedy zwiększanie dawki nie zapewni żadnej dodatkowej korzyści.

Fig. 5(f)-(h) porównują profile farmakokinetyczne odpowiednio dla grupy 5,0 g/dzień AndroGel®, grupy 10,0 AndroGel® g/dzień i plastra testosteronowego w dniach 0, 1, 30, 90, i 180. Na ogół, średnie poziomy testosteronu w surowicy w grupie plastra testosteronowego pozostały na niższej granicy zakresu prawidłowego podczas okresu leczenia. Przeciwnie, średnie poziomy testosteronu pozostały na około 490-570 ng/dl dla grupy 5,0 g/dzień AndroGel® i około 630-860 ng/dl AndroGel® dla grupy 10,0 g/dzień.

T a b l i c a 8(e): Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniu 1 w grupie początkowego leczenia (średnia ± SD)

	5,0 g/dzień T-żel	10,0 g/dzień T-żel	T-plaster
1	2	3	4
Dzień 30	N = 66	N = 74	N = 70
Cśr. (ng/dl)	566 ± 262	792 ± 294	419 ±163
Cmax (ng/dl)	876 ± 466	1200 ± 482	576 ± 223
Tmax * (godz.)	7,9 (0,0 - 24,0)	7,8 (0,0 - 24,3)	11,3 (0,0 - 24,0)
Cmin (ng/dl)	361 ± 149	505 ± 233	235 ±122
Tmin (godz.)	8,0 (0,0 - 24,1)	8,0 (0,0 - 25,8)	2,0 (0,0 - 24,2)
Indeks zmienności (stosunek)	0,857 ± 0,331	0,895 ± 0,434	0,823 ± 0,289
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,529 ± 0,726	1,911±1,588	0,937 ± 0,354
Dzień 90	N = 65	N = 73	N = 64
Cśr. (ng/dl)	553 ±247	792 ± 276	417 +157
Cmax (ng/dl)	846 ± 444	1204 ± 570	597 ± 242
Tmax * (godz.)	4,0 (0,0-24,1)	7,9 (0,0-25,2)	8,1 (0,0-25,0)

PL 205 875 B1 cd. tablicy 8(e)

1	2	3	4
Cmin (ng/dl)	354 ± 147	501 ± 193	213 ±105
Tmin (godz.)	4,0 (0,0 - 25,3)	8,0 (0,0 - 24,8)	2,0 (0,0 - 24,0)
Indeks zmienności (stosunek)	0,851 ± 0,402	0,859 ± 0,399	0, 937 ± 0,442
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,615 ± 0,859	1,927 ± 1,310	0,971 ± 0,453
Dzień 180	N = 63	N = 68	N = 45
Cśr. (ng/dl)	520 ± 227	722 ± 242	403 ±163
Cmax (ng/dl)	779 ± 359	1091 ± 437	580 ± 240
Tmax * (godz. )	4,0 (0,0 - 24,0)	7,9 (0,0 - 24,0)	10,0 (0,0 - 24,0)
Cmin (ng/dl)	348 ± 164	485 ± 184	223 ±114
Tmin (godz.)	11,9 (0,0 - 24,0)	11,8 (0,0 - 27,4)	2,0 (0,0 - 25,7)
Indeks zmienności (stosunek)	0,845 ± 0,379	0,829 ± 0,392	0,891 ± 0,319
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,523 ± 1,024	1,897 ± 2,123	0,954 ± 0,4105

*Mediana (zakres)

T a b l i c a 8(f): Parametry farmakokinetyczne testosteronu w dniach 30, 90, 180 w grupie leczenia końcowego (średnia ± SD)

	Dawki otrzymane podczas faz początkowego rozszerzonego leczenia
5,0 g/dzień T-żel	5,0 7,5 g/dzień T-żel	10,0 7,5 g/dzień T-żel	10,0 g/dzień T-żel	T-plaster
1	2	3	4	5	6
Dzień 30	N=47	N=19	N=19	N=55	N=70
Cśr. (ng/dl)	604±288	472±148	946±399	739±230	419±163
Cmax (ng/dl)	941 ±509	716±294	1409±556	1128±436	576±223
Tmax * (godz.)	7,9 (0,0-24,0)	8,0 (0,0-24,0)	8,0 (0,0-24,3)	7,8 (0,0-24,3)	11,3 (0,0-4,0)
Cmin (ng/dl)	387±159	296±97	600±339	471 ±175	235±122
Tmin (godz.)	8,1 (0,0-24,1)	1,7 (0,0-24,1)	11,4 (0,0-24,1)	8,0 (0,0-25,8)	2,0 (0,0-24,2)
Indeks zmienności (stosunek)	0,861±0,341	0,846±0,315	0,927±0,409	0,884±0,445	0,823±0,289
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,543±0,747	1,494±0,691	2,053±1,393	1,864±1,657	0,937±0,354
Dzień 90	N=45	N=20	N=18	N=55	N=64
Cśr. (ng/dl)	596±266	455±164	859±298	771 ±268	417±157
Cmax (ng/dl)	931 ±455	654±359	1398±733	1141 ±498	597±242
Tmax * (godz.)	3,8 (0,0-24,1)	7,7 (0,0-24,0)	7,9 (0,0-24,0)	7,9 (0,0-25,2)	8,1 (0,0-25,0)
Cmin (ng/dl)	384±147	286±125	532±181	492±197	213±105
Tmin (godz.)	7,9 (0,0-25,3)	0,0 (0,0-24,0)	12,0 (0,0-24,1)	4,0 (0,0-24,8)	2,0 (0,0-24,0)
Indeks zmienności (stosunek)	0,886±0,391	0,771±0,425	0,959±0,490	0,826±0,363	0,937±0,442
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,593±0,813	1,737±1,145	1,752±0,700	1,952±1,380	0,971±0,453
Dzień 180	N=44	N=18	N=19	N=48	N=41
Cśr. (ng/dl)	555±225	450±219	744±320	713±209	408±165
Cmax (ng/dl)	803±347	680±369	1110±468	1083±434	578±245
Tmax * (godz.)	5,8 (0,0-24,0)	2,0 (0,0-24,0)	7,8 (0,0-24,0)	7,7 (0,0-24,0)	10,6 (0,0-24,0)

PL 205 875 B1 cd. tablicy 8(f)

1	2	3	4	5	6
Cmin (ng/dl)	371±165	302±150	505±233	485±156	222±116
Tmin (godz.)	11,9 (0,024,0)	9,9 (0,0-24,0)	12,0 (0,0-24,0)	8,0 (0,0-27,4)	2,0 (0,0-25,7)
Indeks zmienności (stosunek)	0,853±0,402	0,833±0,335	0,824±0,298	0,818±0,421	0,866±0,311
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,541±0,917	NA	NA	2,061±2,445	0,969±0,415

*Mediana (zakres) (5) Proporcjonalność dawki dla AndroGel®

Tablica 8(g) przedstawia wzrost AUC0-24 w dniach 30, 90, i 180 od linii podstawowej przed leczeniem (net AUC0-24). W celu oszacowania proporcjonalności dawki przeprowadzono ocenę biorównowagi na przekształconych w log AUC stosując „leczenie jako jedyny czynnik. AUC porównano po odjęciu udziału AUC z endogennego wydzielania testosteronu (AUC w dniu 0) i ustaleniu dwukrotnej różnicy w stosowanej dawce. Stosunek AUC w dniu 30 wynosił 0, 95 (90% C.L.; 0,75-1,19) i w dniu 90 wynosił 0,92 (90% C.L.; 0,73-1,17). Po połączeniu danych dnia 30 i dnia 90, stosunek AUC wynosił 0,93 (90% C.L.; 0,79-1,10).

Dane pokazują proporcjonalność dawki dla leczenia AndroGel®. Średnia geometryczna dla wzrostu w AUC0-24 od dnia 0 do dnia 30 lub dnia 90 była dwukrotnie tak duża dla grupy 10,0 g/dzień jak dla grupy 5,0 g/dzień. Średni wzrost 125 ng/dl w poziomie testosteronu w surowicy Cśr, był wytwarzany przez każdy 2,5 g/dzień AndroGel®. Innymi słowami, dane pokazują, że 0,1 g/dzień AndroGel® wytworzyło, średnio, 5 ng/dl wzrost w stężeniu testosteronu w surowicy. Ta proporcjonalność dawki pomaga w ustaleniu dawki przez lekarza. Ze względu na to, że AndroGel® jest dostarczany w pakietach 2,5 g (zawierających 25 mg testosteronu), każdy 2,5 g pakiet wytworzy, średnio, 125 ng/dl wzrost w Cśr. dla całości testosteronu w surowicy.

T a b l i c a 8(g) : Net AUC0-24 (nmol*godz./I) w dniach 30, 90, i 180 po zastosowaniu przezskórnego testosteronu

	T plaster	T żel 5,0 g/dzień	T żel 10,0 g/dzień
Dzień 30	154 ± 18	268 ± 28	446 ± 30
Dzień 90	157 ± 20	263 ± 29	461 ± 28
Dzień 180	160 ± 25	250 ± 32	401 ± 27

Średni wzrost w AUC0-24 od linii podstawowej przed leczeniem osiągany przez grupy 10,0 g/dzień i 5,0 g/dzień był w przybliżeniu 2,7 i 1,7 razy wyższy niż ten wynikający z zastosowania plastra testosteronowego.

b. Farmakokinetyka stężenia wolnego testosteronu w surowicy (1) Sposoby

Wolny testosteron w surowicy zmierzono za pomocą RIA dializatu, po nocnej dializie równowagowej, stosując te same odczynniki RIA jak dla testu testosteronowego. LLQ wolnego testosteronu w surowicy, stosując sposób dializy równowagowej, oszacowano na 22 pmol/l. Jeśli surowicę wolnego steroidu zadawano wzrastającymi dawkami testosteronu, w zakresie dla dorosłego męskiego osobnika, odzyskano wzrastające ilości wolnego testosteronu ze współczynnikiem zmian, który był w zakresie od 11,0-18,5%. Współczynniki wewnątrz-testowe i między-testowe wolnego testosteronu wynosiły 15% i 16,8%, odpowiednio. Jak oszacowano przez UCLA-Harbor Medical, stężenia wolnego testosteronu leżą w zakresie od 3,48-17,9 ng/dl (121-620 pmol/l) dla prawidłowych dorosłych osobników.

(2) Wyniki farmakokinetyczne

Na ogół, jak pokazano w tablicy 9, parametry farmakokinetyczne wolnego testosteronu w surowicy odzwierciedlają te całkowitego testosteronu w surowicy, jak opisano powyżej. Na linii podstawowej (dzień 0), średnie stężenia wolnego testosteronu w surowicy (Cśr.) były podobne we wszystkich trzech grupach, które przypadały na dolnej granicy zakresu dla dorosłego męskiego osobnika. MaksiPL 205 875 B1 mum stężenia wolnego testosteronu w surowicy pojawiło się między 8 i 10 rano, a minimum około 8 do 16 godzin później. Ta dana jest zgodna z łagodną dzienną zmianą testosteronu w surowicy.

Fig. 6(a) pokazuje 24-godzinne profile farmakokinetyczne dla trzech grup leczonych w dniu 1. Po zastosowaniu plastra testosteronowego, poziomy wolnego testosteronu w surowicy osiągały szczyt w ciągu 12 godzin około 4 godziny wcześniej, niż te osiągane przez grupy AndroGel®. Poziomy wolnego testosteronu następnie zmniejszały się w grupie plastra testosteronowego, podczas gdy w grupach AndroGel®, poziomy wolnego testosteronu w surowicy ciągle wrastały.

Fig. 6(b) i 6(c) pokazują profile farmakokinetyczne wolnego testosteronu w grupach leczonych Androgel® przypominające charakterystyczne profile testosteronu w dniach 30 i 90. Po zastosowaniu AndroGel®, średnie poziomy wolnego testosteronu w surowicy w trzech grupach pozostawały w prawidłowym zakresie. Podobnie do wyników całkowitego testosteronu, Cśr, wolnego testosteronu osiągnięte w grupie 10,0 g/dzień było 1,4 razy wyższe niż w grupie 5,0 g/dzień i 1,7 razy wyższe niż w grupie plastra testosteronowego. Ponadto, stosunek akumulacji dla plastra testosteronowego był znacznie mniejszy niż ten w grupie 5,0 g/dzień AndroGel®, i grupie 10,0 g/dzień AndroGel®.

Fig. 6(d) przedstawia stężenia wolnego testosteronu w grupach leczenia końcowego w dniu 180. Na ogół stężenia wolnego testosteronu wykazywały podobny wzór jak testosteron w surowicy. 24-godzinne parametry farmakokinetyczne były podobne do tych w dniach 30 i 90 u tych osobników, którzy pozostali w trzech oryginalnych grupach losowych. Podobnie, osobnicy, którym przypisano otrzymywanie 7,5 g/dzień AndroGel®, grupa nie była jednorodna. Cśr. wolnego testosteronu u pacjentów z dawkami podwyższonymi z 5,0 do 7,5 g/dzień pozostało 29% niższe niż te dla osobników pozostających w grupie 5,0 g/dzień. Cśr. wolnego testosteronu u pacjentów z dawkami obniżonymi z 10,0 to 7,5 g/dzień było 11% wyższe niż te u pozostających w grupie 10,0 g/dzień.

Fig. 6(e)-(g) pokazują stężenia wolnego testosteronu w trzech grupach osobników podczas 180-dniowego okresu leczenia. Podobnie, poziomy wolnego testosteronu stosują się do tych testosteronu. Średnie poziomy wolnego testosteronu we wszystkich trzech grupach pozostawały w zakresie prawidłowym w grupie 10,0 g/dzień, utrzymując wyższe poziomy wolnego testosteronu niż w grupach zarówno 5,0 g/dzień i plastra testosteronowego.

T a b l i c a 9: Parametry farmakokinetyczne wolnego testosteronu przed leczeniem końcowym (średnia ± SD)

	Dawki otrzymane podczas faz początkowego => rozszerzonego leczenia
5,0 g/dzień T-żel	5,0 7,5 g/dzień T-żel	10,0 ^7,5 g/dzień T-żel	10,0 g/dzień T-żel	T-plaster
1	2	3	4	5	6
Dzień 0	N=53	N=20	N=20	N=58	N=76
Cśr. (ng/dl)	4,52 ± 3,35	4,27 ± 3,45	4,64 ± 3,10	4,20 ± 3,33	4,82 ± 3,64
Cmax (ng/dl)	5,98 ± 4,25	6,06 ± 5,05	6,91 ± 4,66	5,84 ± 4,36	6,57 ± 4,90
Tmax * (godz.)	4,0 (0,0 - 24,5)	2,0 (0,0 - 24,0)	13,5 (0,0 - 24,2)	2,1 (0,0 - 24,1)	3,8 (0,0 - 24,0)
Cmin (ng/dl)	3,23 ±2,74	3,10 ± 2,62	3,14 ± 2,14	3,12 ± 2,68	3,56 ± 2,88
Tmin (godz.)	8,0 (0,0 - 24,2)	9,9 (0,0 - 16,0)	4,0 (0,0 - 23,3)	8,0 (0,0 - 24,0)	7,9 (0,0 - 24,0)
Indeks zmienności (stosunek)	0,604 ± 0,342	0,674 ± 0,512	0,756 ± 0,597	0,634 ± 0,420	0,614 ± 0,362
Dzień 1	N=53	N=20	N=19	N=57	N=74
Cśr. (ng/dl)	7,50 ± 4,83	6,80 ± 4,82	9, 94 ± 5,04	8,93 ± 6,09	9,04 + 4,81
Cmax (ng/dl)	10,86 ± 7,45	10,10 ± 7,79	15,36 ± 7,31	13,20 ± 8,61	12,02 ± 6,14
Tmax* (godz.)	16,0(0,0-25,3)	13,9(0,0-24,3)	15,7(2,0-24,0)	23,5(1,8-24,3)	12,0(1,8-24,0)
Cmin (ng/dl)	4,30 ± 3,33	3,69 ± 3,24	3,88 ± 2,73	4,40 ± 3,94	4,67 ± 3,52
Tmin (godz.)	0,0 (0,0 - 24,1)	1,8 (0,0 - 24,0)	0,0 (0,0 - 24,2)	0,0 (0,0 - 23,9)	0,0 (0,0 - 24,0)
Dzień 30	N=47	N=19	N=19	N=55	N=70
Cśr. (ng/dl)	11,12 ± 6,22	7,81 ± 3,94	16,8 ± 8,18	13,37 ± 7,13	8,12 ± 4,15

PL 205 875 B1 cd. tablicy 9

1	2	3	4	5	6
Cmax (ng/dl)	16,93 ± 10,47	11,62 ± 6,34	25,14 ± 10,80	19,36 ± 9,75	11,48 ± 5,78
Tmax * (godz.)	8,0 (0,0 - 27,8)	8,0 (0,0 - 26,3)	8,0 (0,0 - 24,3)	8,0 (0,0 - 243)	8,0 (0,0 - 24,0)
Cmin (ng/dl)	6,99 ± 3,82	4,78 ± 3,10	9,99 ± 7,19	8,25 ± 5,22	4,31 ± 3,20
Tmin (godz.)	4,0(0,0- 24,1)	3,5(0,0 - 24,1)	11,4 (0,0 - 24,1)	7,8 (0,0 - 25,8)	2,0(0,0 ± 24,8)
Indeks zmienności (stosunek)	0,853 ± 0,331	0,872 ± 0,510	1,051 ± 0,449	0,861 ± 0,412	0,929 ± 0,311
Stosunek akumulacji (stosunek)	1, 635 ± 0,820	1,479 ± 0,925	2,065 ± 1,523	1,953 ± 1,626	0,980 ± 0,387
Dzień 90	N=45	N=20	N=18	N=55	N=64
Cśr. (ng/dl)	12,12 ± 7,78	8,06 ± 3,78	17,65 ± 8,62	13,11 ± 5,97	8,50 ± 5,04
Cmax (ng/dl)	18,75 ± 12,90	10,76 ± 4,48	25,29 ± 12,42	18,61 ± 8,20	12,04 ± 6,81
Tmax * (godz.	4,0 (0,0 - 24,0)	9,7 (0,0 - 24,0)	8,0 (0,0 - 24,0)	8,0 (0,0 - 25,2)	11,6 (0,0 - 25,0)
Cmin (ng/dl)	7,65 ± 4,74	4,75 ± 2,86	10,56 ± 6,07	8,40 ± 4,57	4,38 ± 3,70
Tmin * (godz.)	8,0 (0,0 - 24,0)	1,9 (0,0 - 24,0)	5,9 (0,0 - 24,1)	4,0 (0,0 - 24,8)	2,0 (0,0 - 24,1)
Indeks zmienności (stosunek)	0,913 ± 0,492	0,815 ± 0,292	0,870 ± 0,401	0,812 ± 0,335	0,968 ± 0,402
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,755 ± 0,983	1,916 ± 1,816	1,843 ± 0,742	2,075 ± 1,866	1,054 ± 0,498
Dzień 180	N=44	N=18	N=19	N=48	N=41
Cśr. (ng/dl)	11,01 ± 5,24	7,80 ± 4,63	14,14 ± 7,73	12,77 ± 5,70	7,25 ± 4,90
Cmax (ng/dl)	16,21 ± 7,32	11,36 ± 6,36	22,56 ± 12,62	18,58 ± 9,31	10,17 ± 5,90
Tmax * (godz.)	7,9 (0,0-24,0)	2,0 (0,0-23,9)	7,8 (0,0-24, 0)	8,0 (0,0-24,0)	11,1 (0,0-24,0)
Cmin (ng/dl)	7,18 ± 3,96	5,32 ± 4,06	9,54 ± 6,45	8,23 ± 4,01	3,90 ± 4,20
Tmin (godz.)	9,9 (0,0-24,2)	7,9 (0,0 - 24,0)	8,0 (0,0 - 23,2	11,8 (0,0 - 27,4)	2,5 (0,0 - 25,7)
Indeks zmienności (stosunek)	0,897 ± 0,502	0,838 ± 0,375	0,950 ± 0,501	0,815 ± 0,397	0,967 ± 0,370
Stosunek akumulacji (stosunek)	1,712 ± 1,071	NA	NA	2,134 ± 1,989	1,001 ± 0,580

*Mediana (zakres)

c. Stężenia DHT w surowicy

DHT w surowicy zmierzono za pomocą RIA po potraktowaniu próbki nadmanganianem potasu, z następująca ekstrakcją. Sposób i odczynniki testu DHT dostarczono z DSL (Webster, TX). Reaktywności krzyżowe anty-surowicy zastosowanej w RIA dla DHT wynosiły 6,5% dla 3-e-androstanediolu, 1,2% dla 3 -α-androstenediolu, 0,4% dla glukoronidu 3-a-andro-stenediolu, i 0,4% dla testosteronu (po potraktowaniu próbki nadmanganianem potasu, z następującą ekstrakcją), i mniej niż 0,01% dla wszystkich innych badanych steroidów. Ta niska reaktywność krzyżowa wobec testosteronu została ponadto potwierdzona przez zadawanie surowicy wolnego steroidu z 35 nmol/l (1000 pg/dl) testosteronu i pobieranie próbek do testu DHT. Wyniki, nawet po zadawaniu z ponad 35 nmol/l testosteronu, zmierzono nawet tak nisko jak 0,1 nmol/l DHT. LLQ DHT w surowicy w analizie wyniosło 0,43 nmol/l. Średnia dokładność (odzysk) analizy DHT, oznaczonego przez zadawanie surowicy pozbawionej steroidu z różnymi ilościami DHT od 0,43 nmol/l do 9 nmol/l wynosiło 101% i leżało w zakresie od 83 do 114%. Współczynniki wewnątrz-testowe i między-testowe zmian dla testu DHT wynosiły odpowiednio 7,8 i 16,6%, w prawidłowym zakresie dorosłego męskiego osobnika. U prawidłowych dorosłych osobników, zakres DHT wynosi 30,7-193,2 ng/dl (1,06 do 6,66 nmol/l), jak określono w UCLA-Harbor Medical Center. Jak przedstawiono w tablicy 10, średnie stężenia DHT w surowicy, przed leczeniem,

PL 205 875 B1 wynosiły pomiędzy 36 i 42 ng/dl, co jest w pobliżu dolnej granicy prawidłowego zakresu we wszystkich trzech grupach początkowego leczenia. Żaden z pacjentów nie mmiał stężeń DHT powyżej górnej granicy prawidłowego zakresu w dzień przed leczeniem, chociaż prawie połowa (103 pacjentów) miało stężenia mniejsze niż dolna granica.

Fig. 7 pokazuje, że po leczeniu różnice pomiędzy średnimi stężeniami DHT, związanymi z różnymi grupami leczonymi były statystycznie znaczące, z pacjentami otrzymującymi AndroGel®, wykazującymi wyższe średnie stężenie DHT, niż pacjenci stosujący plaster i wykazujący zależność od dawki w średnich stężeniach DHT w surowicy. Konkretnie, po zastosowaniu plastra testosteronowego średnie poziomy w DHT w surowicy wzrosły do około 1,3-krotnie powyżej linii podstawowej. Przeciwnie, DHT w surowicy wzrosło do 3,6 i 4,8-krotnie powyżej linii podstawowej po zastosowaniu odpowiednio 5,0 g/dzień i 10,0 g/dzień AndroGel®.

T a b l i c a 10: Stężenia DHT (ng/dl) dla każdego dnia obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)

	Dzień 0	Dzień 30	Dzień 60	Dzień 90	Dzień 120	Dzień 150	Dzień 180
5,0 g/dzień	N=73	N=69	N=70	N=67	N=65	N=63	N=65
T-żel	36,0±19,9	117,6±74,9	122,4±99,4	130,1±99,2	121,8±89,2	144,7±110,5	143,7±105,9
10,0 g/dzień	N=78	N=78	N=74	N=75	N=68	N=67	N=71
T-żel	42,0±29,4	200,4±127,8	222,0±126,6	207,7±111, 0	187,3±97,3	189,1±102,4	206,1±105,9
T-plaster	N=76	N=73	N=68	N=66	N=49	N=46	N=49
	37,4±21,4	30,8±34,6	49,31±27,2	43,6±26,9	53,0±52,8	54,0± 42,5	52,1±34,3
Przez RX	0,6041	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001

Wzrost w stężeniach DHT jest prawdopodobnie przypisywany stężeniu i umiejscowieniu 5a-reduktazy w skórze. Na przykład duże ilości 5a-reduktazy w skórze moszny prawdopodobnie powodują wzrost stężeń DHT w plastrze TESTODERM®. Przeciwnie, plastry ANDRODERM® i TESTODERM TTS® wywołują niewielką zmianę w poziomach DTH, ponieważ powierzchnia plastra jest mała i mało 5a-reduktazy jest umiejscowione w skórze nie-mosznowej. AndroGel® prawdopodobnie wywołuje wzrost poziomów DHT, ponieważ żel jest stosowany na względnie dużą powierzchnię skóry i w ten sposób eksponuje testosteron na większe ilości enzymu.

Dotychczas nie ma doniesień, że podwyższone poziomy DHT wywierają szkodliwe efekty kliniczne. Ponadto, istnieją pewne dowody sugerujące, że podwyższone poziomy DHT mogą hamować raka gruczołu krokowego (prostaty).

a. Stosunek DHT/T

UCLA-Harbor Medical Center donosi o stosunku DHT/T 0,052-0,328 dla normalnego dorosłego mężczyzny. W tym przykładzie średnie stosunki dla wszystkich trzech terapii były w prawidłowym zakresie dnia 0. Jak pokazano na Fig. 8 i tablicy 11 leczenia i zależne od stężenia wzrosty obserwowano w okresie 180 dniowym. Konkretnie, grupy leczone AndroGel® wykazały największy wzrost w stosunku DHT/T. Jednak, średnie stosunki dla wszystkich grup leczonych pozostały w normalnym zakresie dla wszystkich dni obserwacji.

T a b l i c a 11: Stosunek DHT/T na każdy dzień obserwacji dla leczenia początkowego (Średnia ± SD)

	Dzień 0	Dzień 30	Dzień 60	Dzień 90	Dzień 120	Dzień 150	Dzień 180
5,0 g/dzień	N=73	N=68	N=70	N=67	N=65	N=62	N=64
T-żel	0,198 ± 0,137	0,230 ± 0,104	0,256 ± 0,132	0,248 ± 0,321	0,266 ± 0,119	0,290 ± 0,145	0,273 ± 0,160
10,0 g/dzień	N=78	N=77	N=74	N=74	N=65	N=67	N=71
T-żel	0,206 ± 0,163	0,266 ± 0,124	0, 313 ± 0,160	0,300 ± 0,131	0,308 ± 0,145	0,325 ± 0,142	0,291 ± 0,124
T-plaster	N=76	N=73	N=68	N=65	N=49	N=46	N=46
	0,204 ± 0,135	0,192 ± 0,182	0,175 ± 0,102	0,175 ± 0,092	0,186 ± 0,134	0,223 ± 0,147	0,212 ± 0,160
Przez RX	0,7922	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0002

PL 205 875 B1

a. Całkowity androgen (DHT+T)

UCLA-Harbor Medical Center określiło, że prawidłowe stężenie androgenu wynosi 372 do 1350 ng/dl. Jak pokazano na fig. 9 i tablicy 12, średnie stężenia całkowitego androgenu dla wszystkich trzech trybów leczenia były poniżej dolnej granicy prawidłowego, w dniu 0 przed leczeniem. Stężenia androgenu całkowitego dla obydwu grup AndroGel® były w prawidłowym zakresie we wszystkich dniach obserwacji. Przeciwnie, średnie stężenia dla pacjentów otrzymujących plaster testosteronowy były zaledwie w prawidłowym zakresie w dniu 60 i 120, lecz były poniżej dolnej granicy w dniach 30, 90, 150 i 180.

T a b l i c a 12: Androgen całkowity (DHT+T) (ng/dl) na każdy dzień obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)

	Dzień 0	Dzień 30	Dzień 60	Dzień 90	Dzień 120	Dzień 150	Dzień 180
5,0 g/dzień	N=73	N=68	N=70	N=67	N=65	N=62	N=64
T-żel	281±150	659 ± 398	617±429	690 ± 431	574 ± 331	631 ± 384	694±412
10,0 g/dzień	N=78	N=77	N=74	N=74	N=68	N=67	N=71
T-żel	307±180	974 ± 532	1052 ± 806	921 ± 420	827 ± 361	805 ± 383	944 ± 432
T-plaster	N=76	N=73	N=68	N=65	N=49	N=46	N=46
	282±159	369 ± 206	392 ± 229	330 ±173	378 ± 250	364 ± 220	355 ± 202
Przez RX	0,7395	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001

a. Stężenia E2

Poziomy stężenia E2 zmierzono przez bezpośrednią analizę bez ekstrakcji z odczynnikami z ICN (Costa Mesa, CA). Współ czynniki wewną trz-testowe i mię dzy-testowe zmian E2 wynosił y 6,5 i 7,1% odpowiednio. UCLA-Harbor Medical Center donosiło, ż e średnie stężenie E2 leż y w zakresie od 7,1 do 46,1 pg/ml (63 do 169 pmol/l) dla prawidłowego zakresu dorosłego osobnika męskiego. LLQ dla E2 wynosiło 18 pmol/l. Reaktywności krzyżowe przeciwciała E2 wynosiły 6,9% dla estronu, 0,4% dla ekwileniny, i mniej niż 0,01% dla wszystkich innych badanych steroidów. Dokładność analizy E2 oznaczono poprzez zadawanie surowicy wolnego steroidu zwiększającą się ilością E2 (18 do 275 pmol/l). Średni odzysk E2 w porównaniu do ilości dodanej wynosił 99,1% i wahał się od 95 do 101%.

Fig. 10 opisuje stężenia E2 podczas 180-dniowego badania. Średnie stężenia E2 przed leczeniem dla wszystkich trzech grup leczonych wynosiły 23-24 pg/ml. Podczas badania, poziomy E2 wzrosły o średnio 9,2% dla plastra testosteronowego podczas okresu leczenia, 30,9% w grupie 5,0 g/dzień AndroGel® i 45,5% w grupie 10,0 g/dzień AndroGel®. Wszystkie średnie stężenia mieszczą się w prawidłowym zakresie.

T a b l i c a 13: Stężenie estradiolu (pg/ml) na każdy dzień obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)

	Dzień 0	Dzień 30	Dzień 60	Dzień 90	Dzień 120	Dzień 150	Dzień 180
5,0 g/dzień	N=73	N=69	N=68	N=67	N=64	N=65	N=65
T-żel	23,0 ± 9,2	29,2 ± 11,0	28,1 ± 10,0	31,4 ± 11,9	28,8 ± 9,9	30,8 ± 12,5	32,3 ± 13,8
10,0 g/dzień	N=78	N=78	N=74	N=75	N=71	N=66	N=71
T-żel	24,5 ± 9,5	33,7 ± 11,5	36,5 ± 13,5	37,8 ± 13,3	34,6 ± 10,4	35,0 ± 11,1	36,3 ± 13, 9
T-plaster	N=76	N=72	N=68	N=66	N=50	N=49	N=49
	23,8 ± 8,2	25,8 ± 9,8	24,8 ± 8,0	25,7 ± 9,8	25,7 ± 9,4	27,0 ± 9,2	26,9 ±9,5
Przez RX	0,6259	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0009	0,0006

Uważa się, że E2 jest ważne dla utrzymania prawidłowego kośćca. Dodatkowo E2 wywiera dodatni wpływ na profile lipidowe w surowicy,

g. Stężenia SHBG w surowicy

Poziomy SHBG w surowicy zmierzono przy pomocy testu fluoroimmunometrycznego („FIA) otrzymanego z Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD) . Współczynniki wewnątrz-testowe i między-testowe wynosiły odpowiednio 5 i 12%. LLQ wynosiło 0,5 nmol/l. UCLA-Harbor Medical Center określiło, że prawidłowy zakres dla testu SHGB dorosłego osobnika męskiego wynosi 0,8 do 4 6,6 nmol/l.

PL 205 875 B1

Jak pokazano na Fig. 11 i w tablicy 11, poziomy SHBG w surowicy były podobne i w zakresie prawidłowym dla linii podstawowej dla dorosłego osobnika męskiego w trzech grupach leczonych. Żadna z grup leczonych nie wykazała większych zmian od linii podstawowej, w żadnym dniu wizyty leczniczej. Po substytucji testosteronu poziomy SHBG w surowicy wykazały mały spadek we wszystkich trzech grupach. Najbardziej zauważalna zmiana pojawiła się w grupie 10,0 g/dzień AndroGel®.

T a b l i c a 14: Stężenie SHBG (nmol/l) na każdy dzień obserwacji dla leczenia początkowego (średnia ± SD)

	Dzień 0	Dzień 30	Dzień 60	Dzień 90	Dzień 120	Dzień 150	Dzień 180
5,0 g/dzień	N=73	N=69	N=69	N=67	N=66	N=65	N=65
T-żel	26 ± 14 9	24,9 ± 14,0	25,9 ± 14,4	25,5 ± 14,7	25,2 ± 14,1	24,9 ± 12,9	24,2 ± 13,6
10,0 g/dzień	N=78	N=78	N=75	N=75	N=72	N=68	N=71
T-żel	26,6 ± 17,8	24,8 ± 14,5	25,2 ± 15,5	23,6 ± 14,7	25,5 ± 16,5	23,8 ± 12,5	24,0 ± 14,5
T-plaster	N=76	N=72	N=68	N=66	N=50	N=49	N=49
	30,2 ± 22,6	28,4 ± 21,3	28,2 ± 23,8	28,0 ± 23,6	26,7 ± 16,0	26,7 ± 16,4	25,8 ±5,1
Przez RX	0,3565	0,3434	0,5933	0,3459	0,8578	0,5280	0,7668

h. Gonadotropiny

FSH i LH w surowicy zmierzono przy pomocy wysokoczułych i specyficznych testów FIA na fazie stałej, z odczynnikami dostarczonymi przez Delfia (Wallac, Gaithersburg, MD). Wewnątrz-testowy współczynnik zmian dla LH i FSH testów fluoroimmunometrycznych wynosił odpowiednio 4,3 i 5,2%; i między-testowe zmiany dla LH i FSH wynosiły odpowiednio 11,0% i 12,0%. Dla obydwu testów LH i FSH oznaczono LLQ i wynosiło 0,2 IU/l. Wszystkie próbki otrzymane od tego samego osobnika zmierzono w tym samym teście. UCLA-Harbor Medical Center określiło, że prawidłowy zakres dla dorosłego osobnika męskiego wynosi dla LH 1,0-8,1 U/l i dla FSH wynosi 1,0-6,9 U/l.

(1) FSH

Tablica 15(a)-(d) przedstawia stężenia FSH podczas 180-dniowego leczenia w zależności od przyczyny hipogonadyzmu: (1) pierwotny, (2) wtórny, (3) związany z wiekiem, lub (4) nieznany.

Jak przedyskutowano powyżej pacjenci z pierwotnym hipogonadyzmem posiadają nie uszkodzoną drogę sprzężenia zwrotnego, lecz jądra nie wydzielają testosteronu. W wyniku tego wzrastające poziomy testosteronu w surowicy powinno prowadzić do zmniejszenia w stężeniach FSH w surowicy. W tym przykładzie wszystkich 94 pacjentów zidentyfikowano jako dotkniętych hipogonadyzmem pierwotnym. Dla tych pacjentów, średnie stężenia FSH w trzech grupach leczonych w dniu 0 wynosiły 21-26 mlU/ml, powyżej górnej granicy zakresu prawidłowego. Jak pokazano na fig.12 (a) i tablicy 15(a), średnie stężenia FSH zmniejszyły się podczas leczenia we wszystkich trzech trybach leczenia. Jednak tylko grupa 10,0 g/dzień AndroGel® zmniejszyła średnie stężenia do zakresu prawidłowego podczas pierwszych 90 dni leczenia. Leczenie w grupie 10,0 g/dzień AndroGel® wymagało około 120 dni do osiągnięcia stanu ustalonego. Średnie stężenie FSH u pacjentów stosujących 5,0 g/dzień AndroGel® wykazało początkowy spadek, który zakończył się przed dniem 30 i drugą fazę spadkową w dniu 120 i utrzymującą się do końca leczenia. Średnie stężenia FSH u pacjentów otrzymujących plaster testosteronowy wydają się osiągać stan ustalony po 30 dniach, lecz były znacznie wyższe niż zakres prawidłowy.

T a b l i c a 15 (a): FSH Stężenia (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji w grupie leczenia początkowego dla pacjentów z hipogonadyzmem pierwotnym (średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10 g/dzień	N	T-plaster
Dzień 0	26	21,6 ± 21,0	33	20,9 ± 15,9	34	25,5 ± 25,5
Dzień 30	23	10,6 ± 15,0	34	10,6 ± 14,1	31	21,4 ± 24,6
Dzień 60	24	10,8 ± 16,9	32	7,2 ± 12,6	31	21,7 ±23,4
Dzień 90	24	10,4 ± 19,7	31	5,7 ± 10,1	30	19,5 ± 20,0
Dzień 120	24	8,1 ± 15,2	28	4,6 ± 10,2	21	25,3 ± 28,4
Dzień 150	22	6,7 ± 15,0	29	5,3 ± 11,0	21	18,6 ± 24,0
Dzień 180	24	6,2 ± 11,3	28	5,3 ± 11,2	22	24,5 ± 27,4

PL 205 875 B1

Pacjenci z hipogonadyzmem wtórnym posiadają układ sprzężenia zwrotnego ujemnego niedoboru testosteronu. Jak przedstawiono na fig.12(b), u 44 pacjentów zidentyfikowanych jako posiadających hipogonadyzm wtórny, średnie stężenia FSH stężenia zmniejszyły się podczas leczenia, mimo że spadek w czasie nie był statystycznie znaczący dla plastra testosteronowego. Pacjenci w grupie 5,0 g/dzień AndroGel® wykazali spadek w średnim stężeniu FSH o około 35% przed dniem 30, bez dalszych spadków widocznych przed dniem 60. Poza dniem 90, średnie stężenie FSH u pacjentów wydawało się powoli wracać do wartości sprzed leczenia. Do dnia 30, wszyscy z grupy 10,0 g/dzień AndroGel® mieli stężenia FSH poniżej dolnego prawidłowego zakresu.

T a b l i c a 15(b): FSH Stężenia (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji w grupie leczenia początkowego dla pacjentów z hipogonadyzmem wtórnym (średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10 g/dzień	N	T-plaster
Dzień 0	17	4,2 ± 6, 6	12	2,1 ± 1,9	15	5,1 ± 9,0
Dzień 30	16	2,8 ± 15,9	12	0,2 ± 0,1	14	4,2 ± 8,0
Dzień 60	17	2,8 ± 6,1	12	0,2 ± 0,1	13	4,2 ± 7,4
Dzień 90	15	2,9 ± 5,6	12	0,2 ± 0,1	14	4,9 ± 9,0
Dzień 120	14	3,0 ± 6, 1	12	0,1 ± 0,1	12	6,1 ± 10,7
Dzień 150	14	3,5 ± 7,5	12	0,2 ± 0,2	11	4,6 ± 6,5
Dzień 180	14	3,7 ± 8,6	12	0,1 ± 0,1	12	4,9 ± 7,4

Dwudziestu pięciu pacjentów zdiagnozowano jako dotkniętych hipogonadyzmem, związanym z wiekiem. Jak przedstawiono na fig.12(c), grupa 5,0 g/dzień AndroGel® miała średnie stężenie FSH przed leczeniem powyżej prawidłowego zakresu. Średnie stężenie dla tej grupy było w zakresie prawidłowym przed dniem 30 i zmniejszyło się więcej niż 50% w dniach 90 i 180. Zmniejszenie się średniego stężenia FSH w grupie 10,0 g/dzień AndroGel® wykazało szybszą odpowiedź. Stężenia u wszystkich sześciu pacjentów zmniejszyły się poniżej dolnej granicy prawidłowego przed dniem 30 i pozostały tak przez czas trwania badania. Sześciu pacjentów, którzy otrzymali plaster testosteronowy wykazało niezgodny model średniego poziomu FSH; jednak wystąpiła tam ogólna tendencja w kierunku niższych poziomów FHS wraz z kontynuacją leczenia.

T a b l i c a 15(c): Stężenia FSH (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia początkowego pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem związanym z wiekiem (średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10 g/dzien	N	T-plaster
Dzień 0	13	8,0 ± 9, 1	6	5,2 ± 1,9	6	4,7 ± 1,7
Dzień 30	12	4,6 ± 7,4	6	0,4 ± 0,3	6	3,7 ± 2,0
Dzień 60	12	3,9 ± 6,6	6	0,3 ± 0,3	4	4,3 ± 3,3
Dzień 90	11	3,8 ± 7,0	6	0,4 ± 0,7	4	3,5 ± 1,9
Dzień 120	11	4,2 ± 8,3	6	0,4 ± 0,7	4	4,2 ± 3,3
Dzień 150	11	4,3 ± 8,1	5	0,2 ± 0,2	4	3,4 ± 2,7
Dzień 180	11	4,0 ± 7,2	6	0,2 ± 0,2	4	2,7 ± 2,1

Sześćdziesięciu czterech pacjentów w badaniu było dotkniętych hipogonadyzmem nie sklasyfikowanym. Jak pokazano na fig.12(d) pacjenci wykazywali zauważalne i względnie szybkie zmniejszenie stężenia we wszystkich trzech grupach, z największym spadkiem w grupie 10,0 g/dzień AndroGel®. W grupie 10,0 g/dzień AndroGel® wytworzył się blisko 90% spadek średniego stężenia FSH do dnia 30 i utrzymał ten efekt do dnia 180. W grupie 5,0 g/dzień AndroGel® wytworzył się około 75% spadek w średnim stężeniu FSH do dnia 30 i pozostał na tym poziomie przez pozostały czas leczenia. U 21 pacjentów otrzymujących plaster testosteronowy nastąpił 50% spadek w średnim stężeniu FSH do dnia 30, tendencja, która utrzymywała się do dnia 90, kiedy stężenie wynosiło około jednej trzeciej wartości przed leczeniem.

PL 205 875 B1

T a b l i c a 15(d): Stężenia FSH (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia początkowego pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem o nieznanym pochodzeniu (średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10 g/dzień	N	T-plaster
Dzień 0	17	4,0 ± 1,8	26	4,1 ± 1,6	21	3,7 ± 1,4
Dzień 30	17	1,1 ±1,0	26	0,5 ± 0,5	21	1,8 ± 0,8
Dzień 60	16	1,1 ±1,1	26	0,3 ± 0,3	18	1,6 ± 1,0
Dzień 90	17	1,1 ±1,1	25	0,4 ± 0,7	18	1,2 ± 0,9
Dzień 120	16	1,2 ± 1,4	26	0,4 ± 0,6	12	1,4 ± 1,0
Dzień 150	17	1,4 ± 1,4	23	0,3 ± 0,5	13	1,4 ± 1,2
Dzień 180	16	1,0 ± 0,9	24	0,4 ± 0,4	11	1,3 ± 0,9

Dane te wskazują, że hamowanie na zasadzie sprzężenia zwrotnego wydzielania FSH działało w pewnym zakresie we wszystkich czterech pod-populacjach. Populacja z hipogonadyzmem pierwotnym wykazała zależność od dawki zarówno w zakresie, jak i szybkości spadku poziomów FSH. Czułość procesu sprzężenia zwrotnego wydaje się być zmniejszona w grupach wtórnego i związanego z wiekiem, w których tylko najwyższe dawki testosteronu mają znaczący i przedłużony wpływ na wydzielanie FSH. Przeciwnie, droga hamowania sprzężenia zwrotnego u pacjentów w nie sklasyfikowanej grupie była całkiem wrażliwa na nawet najmniejszą dawkę egzogennego testosteronu.

(2) LH

Odpowiedź (reakcja) LH na testosteron była również badana oddzielnie dla tych samych czterech pod-populacji. Tablice 16(a)-(d) przedstawiają stężenia LH podczas okresu leczenia. Jak przedstawiono na fig.13(a) i w tablicy 16(a), stężenia LH tuż przed leczeniem wynosiły około 175% górnej granicy prawidłowego zakresu u pacjentów z hipogonadyzmem pierwotnym. Średnie stężenia LH uległy obniżeniu podczas leczenia we wszystkich grupach. Jednak tylko w grupach AndroGel® średnie stężenia LH uległy obniżeniu wystarczająco, aby pozostać w prawidłowym zakresie. Podobnie jak z FSH, u mężczyzn z hipogonadyzmem pierwotnym otrzymującymi AndroGel® wykazano zależność od dawki zarówno w szybkości jak i zakresie odpowiedzi LH.

T a b l i c a 16(a): Stężenia dla LH (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji dla pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem pierwotnym (zestawienie średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10 g/dzień	N	T-plaster
Dzień 0	26	12,2 ± 12,1	33	13,9 ± 14,9	33	13,3 ± 14,3
Dzień 30	23	5,6 ± 7,6	34	5,9 ± 8,1	31	10,9 ± 12,9
Dzień 60	24	6,8 ± 9,0	32	4,8 ± 10,0	31	10,8 ± 11,8
Dzień 90	24	5,9 ± 9,5	31	4,2 ± 11,0	30	10,0 ± 11,7
Dzień 120	24	6,4 ± 11,9	28	3,8 ± 10,4	21	11,5 ± 11,5
Dzień 150	22	4,4 ± 8,5	29	4,0 ± 11,3	21	7,4 ± 6,0
Dzień 180	24	4,8 ± 6,8	28	4,0 ± 11,9	22	11,2 ± 10,5

Mężczyźni z hipogonadyzmem wtórnym byli mniej wrażliwi na testosteron egzogenny. Dla 44 pacjentów zidentyfikowanych, jako posiadających wtórny hipogonadyzm, średnie stężenia przed leczeniem pozostawały na niższej granicy zakresu prawidłowego. Średnie stężenia LH zmniejszyły się podczas leczenia we wszystkich trzech trybach leczenia jak pokazano na fig.13(b) i w tablicy 16(b).

T a b l i c a 16(b): Stężenia dla LH (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji dla pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem wtórnym (zestawienie średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10	N	T-plaster
1	2	3	4	5	6	7
Dzień 0	17	1,8 ± 2,6	12	1,4 ± 1,8	15	1,6 ± 3,1

PL 205 875 B1 cd. tablicy 16(b)

1	2	3	4	5	6	7
Dzień 30	16	1,1 ± 2,2	12	0,2 ± 0,2	14	0,4 ± 0,4
Dzień 60	17	1,4 ± 3,8	12	0,2 ± 0,2	13	0,6 ± 0,5
Dzień 90	15	1,2 ± 2,4	12	0,2 ± 0,2	14	0,7 ± 1,0
Dzień 120	14	1,6 ± 4,0	12	0,2 ± 0,2	12	0,8 ± 0,8
Dzień 150	14	1,6 ± 3,5	12	0,2 ± 0,2	11	1,2 ± 2,0
Dzień 180	14	1,5 ± 3,7	12	0,2 ± 0,2	12	1,4 ± 2,1

Żaden z 25 pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem związanym z wiekiem nie wykazywał stężeń LH przed leczeniem poza prawidłowym zakresem jak pokazano na fig.13(c) i w tablicy 16(c). Czas ogólny i efekty leczenia były znaczące dla pacjentów AndroGel®, lecz nie dla tych pacjentów stosujących plaster testosteronowy.

T a b l i c a 16(c): Stężenia dla LH (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji dla pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem zależnym od wieku (zestawienie średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10	N	T-plaster
Dzień 0	13	3,2 ± 1,1	6	2,4 ± 1,8	6	2,9 ± 0,6
Dzień 30	12	1,1 ± 1,0	6	0,1 ± 0,0	6	1,8 ± 1,1
Dzień 60	12	0,8 ± 0,7	6	0,2 ± 0,3	5	3,4 ± 2,8
Dzień 90	11	0,9 ±1,2	6	0,1 ± 0,0	4	2,3 ± 1,4
Dzień 120	11	1,0 ± 1,4	6	0,1 ± 0,0	4	2,2 ± 1,4
Dzień 150	11	1,3 ± 1,5	5	0,1 ± 0,0	4	1,9 ± 1,2
Dzień 180	11	1,8 ± 2,1	6	0,1 ± 0,0	4	1,4 ± 1,0

Spośród 64 pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem niesklasyfikowanym żaden z pacjentów nie miał stężenia LH przed leczeniem powyżej górnej granicy. Jednak piętnaście procent miało stężenia LH przed leczeniem poniżej granicy prawidłowej. Niesklasyfikowani pacjenci wykazali względnie szybkie zmniejszenie stężenia we wszystkich trzech grupach leczonych, jak pokazano na fig. 13(d) i w tablicy 16(d).

T a b l i c a 16(d): Stężenia dla LH (mlU/ml) na każdy dzień obserwacji dla pacjentów dotkniętych hipogonadyzmem powiązanym z nieznanym (zestawienie średnia ± SD)

	N	5 g/dzień	N	10 g/dzień	N	T-plaster
Dzień 0	17	1,8 ± 1,2	26	2,5 ± 1,5	21	2,5 ± 1,5
Dzień 30	17	0,3 ± 0,3	26	0,3 ± 0,3	21	1,3 ± 1,3
Dzień 60	17	0,4 ± 0,5	26	0,3 ± 0,3	18	1,2 ± 1,4
Dzień 90	17	0,5 ± 0,5	26	0,3 ± 0,4	18	1,0 ± 1,4
Dzień 120	17	0,4 ± 0,4	26	0,4 ± 0,5	12	1,2 ± 1,1
Dzień 150	17	0,8 ± 1,1	23	0,3 ± 0,4	13	1,1 ± 1,1
Dzień 180	15	0,3 ± 0,4	25	0,4 ± 0,4	11	1,5 ± 1,3

(3) Zestawienie: LH i FSH

Pacjenci otrzymujący AndroGel® lub plaster testosteronowy osiągają „hormonalny stan ustalony tylko po długotrwałym leczeniu. Konkretnie, dane obejmujące FSH i LH pokazują, że hormony te osiągają stan ustalony po wielu tygodniach po leczeniu. Ze względu na to, że stężenia testosteronu nie osiągają prawdziwego stanu ustalonego, dopóki te inne hormony również nie osiągną stanu ustalonego. Jednak ze względu na to, że hormony te reguluje tylko endogenny testosteron, (który jest zbyt

PL 205 875 B1 niski, aby zaczynać z nim u mężczyzn z hipogonadyzmem), w mechanizmie nieuszkodzonego sprzężenia zwrotnego (który może być nieobecny w zależności od przyczyny hipogonadyzmu), poziom FSH i/lub LH może mieć mały wpływ na osiągane właściwe poziomy testosteronu. Wynik netto jest taki, że pacjenci nie osiągają „hormonalnego stanu ustalonego dla testosteronu, nawet jeśli Cśr, Cmin i Cmax dla testosteronu pozostają względnie stałe po kilku dniach leczenia.

1. Gęstość mineralna kości („BMD) i podobne markery a. BMD

BMD oszacowano przy pomocy analizy rentgenowskiej absorpcyjnej podwójne mocy („DEXA) stosując Hologic QDR 2000 lub 4500 A (Hologic, Waltham, MA) w dniach 0 i 180 w kręgosłupie lędźwiowym i obszarach lewego biodra. BMD kręgosłupa obliczono jako średnie BMD na L1 do L4. BMD lewego biodra, które obejmuje trójkąt Warda, obliczono jako uśrednione BMD z rejonów szyjnych, krętarzowych i międzykrętarzowych. Skany centralnie analizowano i przetworzono w Hologic. Oceny BMD dokonano w 13 spośród 16 centrów (206 spośród 227 osobników) z powodu braku specyficznego wyposażenia DEXA w niektórych miejscach.

Tablica 17 i fig. 14(a)-14(b) pokazują, że przed leczeniem BMD biodra lub kręgosłupa nie różniło się wśród trzech leczonych grup. Znaczący wzrost w BMD pojawił się tylko u osobników w grupie AndroGel® 10,0 g/dzień i tych, którzy przeszli z grupy 10,0 do grupy 7,5 g/dzień AndroGel®. Wzrost BMD wynosił około 1% w biodrze i 2% w kręgosłupie w okresie sześciu miesięcy. Średni wzrost BMD 0,6% i 1% w biodrze i kręgosłupie zauważono u tych otrzymujących 5,0 g/dzień AndroGel®, lecz nie zaobserwowano wzrostu w grupie plastra testosteronowego.

T a b l i c a 17: Stężenia BMD na dzień 0 i dzień 180 w grupie leczenia końcowego (średnia ± SD)

Grupa leczenia końcowego	N	Dzień 0	N	Dzień 180	N	% Zmiany od dnia 0 do dnia 180
Biodro 5,0 g/dzień T-żel	50	1,026 ± 0,145	41	1,022 ± 0,145	41	0,7 ± 2,1
5,0 g do 7,5 g/dzień T-żel	16	1,007 ± 0,233	15	1,0116 ± 0,226	15	1,0 ± 4,9
10,0 g do 7,5 g/dzień T-żel	20	1,002 ± 0,135	19	1,026 ± 0,131	19	1,3 ± 2,4
10,0 g/ dzień T-żel	53	0,991 ± 0,115	44	0,995 ± 0,130	44	1,1 ± 1,9
T-Plaster	67	0,982 ± 0,166	37	0,992 ± 0,14	37	-0,2 ± 2,9
Kręgosłup 5,0 g/dzień T-żel	50	1,066 ± 0,203	41	1,072 ± 0,212	41	1,0 ± 2,9
5,0 g do 7,5g/dzień T-żel	16	1,060 ± 0,229	15	1,077 ± 0,217	15	0,4 ± 5,5
10,0 g do 7,5g/dzień T-żel	19	1,049 ± 0,175	19	1,067 ± 0,175	18	1,4 ± 3,2
10,0 g/dzień T-żel	53	1,037 ± 0,126	44	1,044 ±0,124	44	2,2 ± 3,1
T-Plaster	67	1,058 ± 0,199	36	1,064 ± 0,205	36	-0,2 ± 3,4
Uwaga: Dzień 0 i dzień 180 stanowią średnie arytmetyczne, podczas gdy procent zmian stanowi średnią geometryczną.

Linia podstawowa BMD biodra i kręgosłupa i zmiana w BMD na dzień 180 nie były znacząco skorelowane ze średnim stężeniem testosteronu w surowicy w dniu 0. Zmiany w BMD w biodrze lub kręgosłupie po testosteronowej terapii zastępczej nie były znacząco różne u osobników z hipogonadyzmem pierwotnym, wtórnym, związanym z wiekiem, lub o nieznanej przyczynie; ani nie były one różne wśród osobników nie stykających się dotychczas i uprzednio leczonych testosteronem. Zmiana w BMD w kręgosłupie była negatywnie skorelowana z wartościami linii podstawowej BMD, wskazując, że największy wzrost w BMD wystąpił u osobników z najniższym początkowym BMD. Wzrost w BMD w biodrze, (lecz nie w kręgosłupie), po leczeniu testosteronem skorelowano ze zmianą w poziomach testosteronu w surowicy.

a. Markery aktywności osteoblastowej kości

Wyniki opisane powyżej są potwierdzone przez pomiary w surowicy i moczu szeregu markerów tworzenia kości. Konkretnie, średnie stężenia markerów w surowicy (PTH, SALP, osteokalcyna, typ I prokolagen) ogólnie wzrastają podczas leczenia we wszystkich grupach poddanych leczeniu. Dodatkowo, stosunek dwóch moczowych markerów tworzenia kości (stosunek N-telopeptyd/kreatynina i stosunek wapń/kreatynina) sugeruje spadek w resorpcji kości.

PL 205 875 B1 (1) PTH (parathormon (parathyroid) lub hormon kalciotropowy (calciotropic))

Nie uszkodzone PTH w surowicy zmierzono stosując zestawy dwumiejscowego testu immunoradiometrycznego („IRMA) z Nichol's Institute (San Juan Capistrano, CA). LLC w analizie PTH wynosiło 12,5 ng/l. Współczynniki wewnątrz-testowy i między-testowy zmian wynosił odpowiednio 6,9 i 9,6%. UCLA-Harbor Medical Center określiło uprzednio, że prawidłowy zakres dla dorosłego osobnika męskiego wynosi dla PTH wynosi 6,8 do 66,4 ng/l.

Tablica 18 przedstawia stężenia PTH podczas 180-dniowego badania. Fig. 15 pokazuje, że średnie poziomy PTH w surowicy pozostawały na linii podstawowej w zakresie prawidłowym we wszystkich grupach poddanych leczeniu. Statystycznie znaczący wzrost PTH w surowicy zaobserwowano u wszystkich osobników jako grupy w dniu 90 bez zmian między-grupowych. Ten wzrost w PTH w surowicy był utrzymany w dzień 180 we wszystkich trzech grupach.

T a b l i c a 18: Stężenia PTH na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)

	N	5,0 g/dzień T-żel	N	5,0 ^>7,5 g/dzień T-żel	N	10,0 =>7,5 g/dzień T-żel	N	10,0 g/dzień T-żel	N	T-plaster
Dzień 0	53	16,31±8,81	20	17,70±9,66	20	18,02±9,66	58	14,99±6,11	75	15,60±6,57
Dzień 30	49	17,91±10,36	20	18,33±8,02	20	17,45±5,67	58	18,04±8,95	72	18,33±10,92
Dzień 90	47	21,32±11,47	20	21,25±10,96	19	17,10±6,04	54	20,01±9,77	66	21,45±13,71
Dzień 120	46	21,19±11,42	19	21,42±13,20	20	19,62±9,96	50	22,93±12,57	46	21,07±11,44
Dzień 180	46	22,85±12,89	19	21,34±11,08	19	21,02±10,66	51	25,57±15,59	46	25,45±16,54

(2) SALP

SALP oszacowano ilościowo przy pomocy IRMA, stosując odczynniki z Hybritech (San Diego, CA). LLQ dla testu SALP wynosiło 3,8 μg/l.; i współczynniki dokładności wewnątrz-testowy i między-testowy wynosiły odpowiednio 2,9 i 6,5%. UCLA-Harbor Medical Center podawało, że prawidłowe zakresy SALP dla dorosłego osobnika męskiego wynoszą od 2,4 do 16,6 μg/l.

Stężenia SALP przed leczeniem pozostawały w zakresie prawidłowym. Fig.16 i tablica 19 pokazują, że poziomy SALP wzrosły wraz z leczeniem testosteronem w pierwszych 90 dniach i osiągnęły statystyczną różnicę w grupie plastra testosteronowego. Następnie SALP w surowicy osiągnęło plateau we wszystkich grupach poddanych leczeniu.

T a b l i c a 19: Stężenia SALP na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)

	N	5,0 g/dzień	N	5,0 ^7,5 g/dzień	N	10,0 ^7,5 g/dzień	N	10,0 g/dzień	N	T-plaster
Dzień 0	53	9,96±5,61	20	12,36±4,62	20	10,48±3,68	58	9,80±3,57	76	10,44±3,77
Dzień 30	49	10,20±6,77	20	11,38±4,09	20	11,83±4,32	58	9,93±3,88	71	10,86±3,75
Dzień 90	47	11,64±7,98	20	11,97±5,03	20	10,97±3,18	55	9,56±3,12	65	11,99±9,36
Dzień 120	46	11,71±7,85	19	12,12±5,25	20	11,61±2,58	48	9,63±3,53	45	11,63±4 72
Dzień 180	45	11,12±7,58	19	11,67±5,35	19	11,22±3,44	51	9,19±2,42	46	11,47±3,77

(2) Osteokalcyna

Osteokalcynę w surowicy zmierzono za pomocą IRMA z Immutopics (San Clemente, CA). LLQ wynosiło 0,45 μg/l. Współczynniki wewnątrz-testowy i między-testowy wynosiły odpowiednio 5,6 i 4,4%. UCLA-Harbor Medical Center podawało, że prawidłowe zakresy analizy osteokalcyny dla dorosłego osobnika męskiego wynoszą od 2,9 do 12,7 μg/l.

Jak pokazano na fig.17 i w tablicy 20 średnie poziomy linii podstawowej osteokalcyny w surowicy pozostawały w prawidłowym zakresie we wszystkich grupach poddanych leczeniu. Podczas pierwszego leczenia 90 dniowego średnie stężenie osteokalcyny w surowicy wzrosło wraz z terapią zastępczą testosteronem u wszystkich osobników jako grupy, bez znaczących różnic pomiędzy grupami. Wraz z dalszym leczeniem średnie stężenie osteokalcyny w surowicy albo osiągnęło plateau albo wykazało spadek przed dniem 180.

PL 205 875 B1

T a b l i c a 20: Stężenia osteokalcyny na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)

	N	5,0 g/dzień T-żel	N	5,0^7,5g/dzień T-żel	N	10,0 ^>7,5 g/dzień T-żel	N	10,0 g/dzień T-żel	N	T-plaster
Dzień 0	53	4,62±1,55	20	5,01±2,03	20	4,30±1,28	58	4,58±1,92	76	4,53±1,54
Dzień 30	49	4,63±1,65	20	5,35±2,06	20	4,48±1,72	58	4,91±2,08	72	5,17±1,61
Dzień 90	47	4,91±2,15	20	5,29±1,87	19	4,76±1,50	55	4,83±2,13	66	5,18±1,53
Dzień 120	46	4,95±1,97	18	4,97±1,60	20	4,71±1,39	49	4,61±2,01	47	4,98±1,87
Dzień 180	45	4,79±1,82	19	4,89±1,54	19	4,47±1,49	51	3,76±1,60	46	5,15±2,18

(2) Prokolagen typ I

Prokolagen typ I w surowicy zmierzono stosując zestaw RIA z Incstar Corp (Stillwater, MN). LLQ z analizy prokolagenu wynosiło 5 μg/l i współczynniki dokładności wewnątrz-testowy i między-testowy wynosiły odpowiednio 6,6 i 3,6%. UCLA-Harbor Medical Center podawało, że prawidłowe zakresy stężenia prokolagenu typ I dla dorosłego osobnika męskiego wynoszą od 56 do 310 μg/l.

Fig.18 i tablica 21 przedstawiają, że stężenie prokolagenu w surowicy na ogół podąża według tego samego schematu (modelu) jak dla osteokalcyny w surowicy. Średnie poziomy na linii podstawowej były podobne i pozostawały w prawidłowym zakresie we wszystkich grupach poddanych leczeniu. Podczas leczenia przezskórnego prokolagen w surowicy wzrósł znacznie u wszystkich osobników jako grupy, bez znaczących różnic pomiędzy grupami. Wzrost stężenia prokolagenu był najwyższy dnia 30 i następnie osiągnął plateau aż do dnia 120. Do dnia 180, poziomy prokolagenu w surowicy powróciły do poziomów linii podstawowej.

T a b l i c a 21: Stężenia prokolagenu na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia końcowego (średnia ± SD)

	N	5,0 g/dzień T-7P1	N	5,0 =>7,5g/ dzień T-żel	N	10,0 =>7,5 g/dzień T-żel	N	10,0 g/dzień T-żel	N	T-plaster
Dzień 0	53	115,94±43,68	20	109,27±32,70	20	120,93±28,16	58	125,33±57,57	76	122,08±51,74
Dzień 30	49	141,09±64,02	20	141,41±77,35	20	147,25±49,85	58	149,37±60,61	71	139,26±59,12
Dzień 90	47	137,68±68,51	20	129,02±60,20	29	144,60±58,20	55	135,59±51,54	66	130,87±49,91
Dzień 120	46	140,07±81,48	19	133,61±54,09	20	139,00±64,96	50	128,48±45,56	46	130,39±42,22
Dzień 180	45	119,78±49,02	19	108,78±35,29	19	123,51±39,30	51	108,52±38,98	45	120,74±56,10

c. Markery obrotu metabolicznego kości, w moczu: stosunki N-telopeptyd/Cr i Ca/Cr

Wapń i kreatyninę w moczu oszacowano stosując standardowe kliniczne procedury chemiczne przy pomocy autoanalizatora obsługiwanego przez UCLA-Harbor Pathology Laboratory. Procedury przeprowadzono stosując COBAS MIRA zautomatyzowany analizator chemiczny wyprodukowany przez Roche Diagnostics Systems. Czułość oznaczenia dla kreatyniny wynosiła 8,9 mg/dl i LLQ wynosiło 8,9 mg/dl. Według UCLA-Harbor Medical Center poziomy kreatyniny w zakresie prawidłowym dla dorosłego męskiego osobnika wynoszą od 2,1 mM do 45,1 mM. Czułość oznaczenia dla wapnia wynosiła 0,7 mg/dl i LLQ wynosiło 0,7 mg/dl. Zakres prawidłowy dla wapnia w moczu wynosi 0,21 mM do 7,91 mM.

N-telopeptydy zmierzono za pomocą testu immunosorbantowego związania enzymu („ELISA) z Ostex (Seattle, WA). LLQ dla analizy N-telopeptydowej wynosiło 5 nM równoważnika kolagenu kości („BCE). Współczynniki wewnątrz-testowy i między-testowy miały dokładność odpowiednio 4,6 i 8,9%. Prawidłowy zakres dla analizy N-telopeptydowej wynosił 48-2529 nM BCE. Próbki zawierające niskie lub wysokie poziomy markera kości w surowicy/moczu były ponownie analizowane po ustaleniu objętości próbki lub rozcieńczeniu, celem zapewnienia wszystkim próbkom zanalizowania z dopuszczalną precyzją i dokładnością.

Zakres prawidłowy dla dorosłego męskiego osobnika dla stosunku N-telopeptyd/Cr wynosi 13 do 119 nM BCE/nM Cr. Jak pokazano na Fig.19 i w tablicy 22, stosunki N-telopeptyd/Cr w moczu były podobne, we wszystkich trzech grupach poddanych leczeniu, na linii podstawowej, lecz zmniejszyły się znacznie w grupie AndroGel® 10,0 g/dzień, lecz nie w grupie AndroGel® 5,0 g/dzień lub

PL 205 875 B1 grupie plastra testosteronowego podczas pierwszych 90 dni leczenia. Spadek utrzymywał się tak, że stosunek N-telopeptyd/Cr w moczu pozostawał niższy niż linia podstawowa w AndroGel® 10,0 g/dzień i u osobników z grupy z ustalonym 7,5 g/dzień z 10,0 g/dzień w dniu 180. Stosunek ten również zmniejszył się w grupie leczonej plastrem testosteronowym do dnia 180.

T a b l i c a 22: Stosunek N-telopeptyd/Cr na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)

Grupa początkowego leczenia	N	5,0 g/dzień T-żel	N	10,0 g/dzień T-żel	N	T-plaster	Wartość p miedzygrupowa
Dzień 0	71	90,3 ± 170,3	75	98,0 ± 128,2	75	78,5 ± 82,5	0,6986
Dzień 30	65	74,6 ± 79,3	73	58,4 ± 66,4	66	91,6 ± 183,6	0,3273
Dzień 90	62	70,4 ± 92,6	73	55,2 ± 49,1	63	75,0 ± 113,5	0,5348
Dzień 120	35	78,8 ± 88,2	36	46,6 ± 36, 4	21	71,2 ± 108,8	0,2866
Dzień 180	64	68,2 ± 81,1	70	46,9 ± 43,1	47	49,4 ± 40,8	0,2285

Prawidłowy zakres dla stosunku Ca/Cr wynosi 0,022 do 0,745 mM/mM. Fig. 20 nie wykazuje znacznych różnic w linii podstawowej w stosunkach Ca/Cr w moczu w trzech grupach. W przezskórnej testosteronowej terapii zastępczej stosunki Ca/Cr w moczu nie wykazały znaczącego spadku w żadnej grupie poddanej leczeniu w dzień 90. Po dalszej testosteronowej terapii zastępczej do dnia 180, Ca/Cr w moczu wykazało znaczne wahania bez znaczących zmian w żadnej z grup poddanych leczeniu.

T a b l i c a 23: Stosunek Ca/Cr na każdy dzień obserwacji dla grupy leczenia początkowego (średnia ± SD)

Grupa początkowego leczenia	N	5,0 g/dzień T-żel	N	10,0 g/dzień T-żel	N	T-plaster	Wartość p międzygrupowa
Dzień 0	71	0,150±0,113	75	0,174±0,222	75	0,158±0,137	0,6925
Dzień 30	65	0,153±0,182	73	0,128±0,104	66	0,152±0,098	0,3384
Dzień 90	63	0,136±0,122	73	0,113±0,075	63	0,146±0,099	0,2531
Dzień 120	36	0,108±0,073	36	0,117±0,090	21	0,220±0,194	0,0518
Dzień 180	64	0,114±0,088	70	0,144±0,113	47	0,173±0,108	0,0398

Jest interesujące, że zmiana w stosunku Ca/Cr od linii podstawowej w dniu 90 była odwrotnie zależna do stosunków Ca/Cr linii podstawowej. Podobnie, zmiana w stosunku N-telopeptyd/Cr w moczu była również odwrotnie proporcjonalna do stosunku Ca/Cr linii podstawowej (r=-0,80, p=0,0001). W ten sposób osobnicy z najwyższymi markerami resorpcji kości na linii podstawowej wykazali największy spadek tych markerów podczas przezskórnego podawania zastępczego testosteronu. Zmniejszenie markerów resorpcji kości w moczu było najbardziej wyraźne u osobników, którzy mieli najwyższe wartości linii podstawowej, sugerujące, że osobnicy z hipogonadyzmem z najcięższymi chorobami metabolicznymi kości zareagowali najmocniej na testosteronową terapię zastępczą.

d. Wapń w surowicy

Wapń w surowicy nie wykazał znaczących różnic między grupami dla linii podstawowej, ani znaczących zmian po testosteronowej terapii zastępczej. Poziomy wapnia w surowicy wykazywały nieznaczne zmiany podczas testosteronowej terapii zastępczej.

3. Libido, spełnienia seksualne, i nastrój

Aktywność seksualną i nastrój oszacowano przy pomocy formularzy ankietowych, na które odpowiadali codziennie pacjenci przez siedem kolejnych dni, przed wizytami klinicznymi w dniu 0 i w dniach 30, 60, 90, 120, 150, i 180 dni podczas stosowania żelu i plastra. Osobnicy notowali, czy mieli marzenia senne, oczekiwanie seksu, flirtowanie, interakcję seksualną (np. parametry motywacji seksualnej) i orgazm, erekcję, masturbację, ejakulację, stosunek płciowy (np. parametry spełnienia seksualnego) w każdym z siedmiu dni. Wartość zanotowano jako 0 (żaden) lub 1 (jakikolwiek) do analiz i liczbę dni osobnicy notowali, parametr zsumowany przez okres siedmiu dni. Przeciętną z czterech seksualnych parametrów motywacyjnych przyjmowano jako wynik motywacji seksualnej i tę z pięciu seksualnych parametrów motywacyjnych jako średni wynik motywacji seksualnej (0 do 7). Osobnicy oceniali również poziom ich pożądania seksualnego, zadowolenia seksualnego i satysfakcji z erekcji, wykorzystuPL 205 875 B1 jąc siedmio-punktową skalę typu Likerta (0 do 7) i procent pełnej erekcji od 0 do 100%. Osobnicy oceniali swój nastrój stosując wynik od 0 do 7. Oceniane parametry obejmowały odpowiedzi (reakcje) pozytywnego nastroju: uważny, przyjacielski, pełen energii, doskonałe/dobre uczucia i odpowiedzi (reakcje) negatywnego nastroju: zły, rozdrażniony, smutny, zmęczony, nerwowy. Obliczono tygodniowe średnie wyniki. Szczegóły tego formularza ankietowego opisano poprzednio i są w pełni zawarte w odnośniku. Patrz Wang i współpracownicy, Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. Clinical Endocrinology & Metabolism 3578-3583 (1996).

a. Libido

Jak pokazano na Fig.21(a), na linii podstawowej, motywacja seksualna była taka sama we wszystkich trzech grupach poddanych leczeniu. Po przezskórnym leczeniu testosteronem, ogólna motywacja seksualna wykazała znaczną poprawę. Zmiana w wyniku sumarycznym od linii podstawowej nie była jednak zróżnicowana wśród trzech grup poddanych leczeniu. Libido oszacowano z odpowiedzi na skali liniowej: (1) ogólne pożądanie seksualne, (2) przyjemność z aktywności seksualnej bez partnera, i (3) przyjemność z aktywności seksualnej z partnerem. Jak pokazano na fig. 21 (b) i w tablicy 24, jako grupa, ogólne pożądanie seksualne wzrosło po przezskórnym leczeniu testosteronem, bez różnic między grupami. Przyjemność seksualna z i bez partnera (fig. 21 (c) i w tablicach 25 i 26) również wzrosło jako grupy.

Podobnie wynik spełnienia seksualnego poprawił się znacząco u wszystkich osobników jako grup. Poprawa w dokonaniu seksualnym w stosunku do wartości linii podstawowej nie różniła się dla preparatów przezskórnych.

T a b l i c a 24: Zmiany ogólnego pożądania seksualnego od dnia 0 do dnia 180 w grupie leczenia początkowego (średnia ± SD)

Grupa leczenia początkowego	N	Dzień 0	N	Dzień 180	N	Zmiana z dnia 0 na dzień 180	Wartość p wewnątrzgrupowa
5,0 g/dzień T-żel	69	2,1 ± 1,6	63	3,5 ± 1,6	60	1,4 ± 1,9	0,0001
10,0 g/dzień T-żel	77	2,0 ± 1,4	68	3,6 ± 1,6	67	1,5 ± 1,9	0,0001
T-plaster	72	2,0 ± 1,6	47	3,1 ± 1,9	45	1,6 ± 2,1	0,0001
Wartość p międzygrupowa		0,8955		0,2247		0,8579

T a b l i c a 25: Poziom przyjemności seksualnej bez partnera Zmiany od dnia 0 do dnia 180 w grupie leczenia początkowego (średnia ± SD)

Grupa leczenia początkowego	N	Dzień 0	N	Dzień 180	N	Zmiana z dnia 0 na dzień 180	Wartość p wewnątrzgrupowa
5,0 g/dzień T-żel	60	1,5 ± 1,9	51	1,9 ± 1,9	44	0,8 ± 1,4	0,0051
10,0 g/dzień T-żel	63	1,2 ± 1,4	53	2,2 ± 1,9	48	1,1 ± 1,6	0,0001
T-plaster	66	1,4 ± 1,8	44	2,2 ± 2,3	40	1,0 ± 1,9	0,0026
Wartość p międzygrupowa		0,6506		0,7461		0,6126

T a b l i c a 26: Poziom przyjemności seksualnej z partnerem Zmiana od dnia 0 do dnia 180 w grupie leczenia początkowego (średnia ± SD)

Grupa leczenia początkowego	N	Dzień 0	N	Dzień 180	N	Zmiana z dnia 0 na dzień 180	Wartość p wewnątrzgrupowa
5,0 g/dzień T-żel	64	2,1 ± 2,1	55	2,6 ± 2,2	48	0,4 ± 2,2	0,0148
10,0 g/dzień T-żel	66	1,8 ± 1,7	58	3,0 ± 2,2	52	1,0 ± 2,3	0,0053
T-plaster	61	1,5 ± 1,7	40	2,2 ± 2,4	35	0,7 ± 2,3	0,1170
Wartość p międzygrupowa		0,2914		0,1738		0,3911

PL 205 875 B1

b. Spełnienie seksualne

Fig.22(a) pokazuje, że podczas gdy wszystkie grupy poddane leczeniu posiadają tę samą linię podstawową oceny spełnienia seksualnego, ocena ta poprawia się wraz z przezskórnym leczeniem testosteronem we wszystkich grupach. Dodatkowo, jako grupa, samoocena przez osobników satysfakcji z erekcji (fig. 22(b) i tablica 27) i procent pełnej erekcji (fig. 22(c) i tablica 28) również wzrosły wraz z testosteronową terapią zastępczą, bez znaczących różnic pomiędzy grupami.

Poprawa w aktywności seksualnej nie była związana z dawką lub sposobem dostarczania testosteronu. Nie było też poprawy związanej z poziomami testosteronu w surowicy uzyskanymi dzięki różnym preparatom testosteronu. Dane sugerują, że po osiągnięciu progu (poziom testosteronu w surowicy prawdopodobnie w niskim zakresie prawidłowego), następuje normalizacja aktywności seksualnej. Zwiększając poziomy testosteronu w surowicy do wyższego zakresu prawidłowego nie poprawia już więcej motywacji seksualnej lub spełnienia.

T a b l i c a 27: Satysfakcja z czasu trwania erekcji Zmiana od dnia 0 do dnia 180 w grupie leczenia początkowego (średnia ± SD)

Grupa leczenia początkowego	N	Dzień 0	N	Dzień 180	N	Zmiana z dnia 0 na dzień 180	Wartość p wewnątrzgrupowa
5,0 g/dzień T-żel	55	2,5 ± 2,1	57	4,3 ± 1,8	44	1,9 ± 2,0	0,0001
10,0 g/dzień T-żel	64	2,9 ± 1,9	58	4,5 ± 1,7	53	1,5 ± 2,0	0,0001
T-plaster	45	3,4 ± 2,1	34	4,5 ± 2,0	20	1,3 ± 2,1	0,0524
Wartość p międzygrupowa		0,1117		0,7093		0,5090

T a b l i c a 28: Procent pełnej erekcji

Zmiana od dnia 0 do dnia 180 w grupie początkowego leczenia (średnia ± SD)

Grupa leczenia początkowego	N	Dzień 0	N	Dzień 180	N	Zmiana z dnia 0 na dzień 180	Wartość p wewnątrzgrupowa
5,0 g/dzień T-żel	53	53,1 ± 24,1	57	67,4 ± 22,5	43	18,7 ± 22,1	0,0001
10,0 g/dzień T-żel	62	59,6 ± 22,1	59	72,0 ± 20,2	52	10,4 ± 23,4	0,0001
T-plaster	47	56,5 ± 24,7	33	66,7 ± 26,7	19	12,7 ± 20,3	0,0064
Wartość p międzygrupowa		0,3360		0,4360		0,1947

c. Nastrój

Sumaryczne odpowiedzi pozytywnego i negatywnego nastroju na testosteronową terapią zastępczą przedstawiono na fig. 23(a) i 23(b). Wszystkie trzy grupy poddane leczeniu miały podobne wyniki dla linii podstawowej i odpowiedzi na zastosowanie przezskórnego testosteronu jako grupy wykazywały znaczny spadek, bez zauważalnych różnic między grupami. Szczególnie, parametry pozytywnego nastroju, takie jak dobre samopoczucie i poziom energii uległy poprawie, i parametry negatywnego nastroju, takie jak smutek i rozdrażnienie uległy zmniejszeniu. Poprawę nastroju zaobserwowano w dniu 30 i utrzymywała się ona wraz z kontynuacją leczenia. Poprawa w parametrach nastroju nie była zależna od wielkości wzrostu w poziomach testosteronu w surowicy. Jeśli testosteron w surowicy wzrósł do dolnego zakresu prawidłowego, to pojawiała się maksymalna poprawa parametrów nastroju. W ten sposób reaktywność w czynności seksualnej i nastroju u mężczyzn z hipogonadyzmem w odpowiedzi na leczenie testosteronem wydaje się być zależne od osiągania progowego testosteronu w surowicy w dolnym zakresie prawidłowego.

4. Siła mięśni

Siłę mięśni oceniano w dniach 0, 90, i 180. Zastosowano metodę jedno-powtarzającego maksimum („1-RM) do zmierzenia masy mięśniowej w ćwiczeniach w prasie stołowej i prasie nogi siedzącej. Badane grupy mięśni obejmowały te w biodrach, nogach, barkach, ramionach i klatce piersiowej. Metoda 1-RM ocenia wytworzoną maksymalną siłą zdolność mięśni użytych do wykonania badania. Po 5-10 minutowym okresie spacerowania i rozciągania, badanie rozpoczyna się z ciężarem, który uważany jest za odpowiadający maksymalnej sile pacjenta. Badanie powtóPL 205 875 B1 rzono stosując poprawki około 2-10 funtów, dopóki pacjenci nie byli w stanie udźwignąć dodatkowego ciężaru w akceptowalnej formie. Siłę mięśni oszacowano u 167 spośród 227 pacjentów. Cztery z szesnastu centrów nie uczestniczyły w badaniach siły mięśni z powodu braku wymaganego wyposażenia. Badanie odpowiedzi siły mięśni w testach nacisku ramię/klatka piersiowa i noga przedstawiono na fig. 24(a) i 24(b) i w tablicy 29. Nie wystąpiły znaczące, statystyczne różnice w sile mięśni ramię/klatka piersiowa i noga na linii podstawowej wśród trzech grup. Ogólnie siła mięśni ulegała poprawie zarówno w ramionach jak i nogach we wszystkich trzech grupach poddanych leczeniu, bez różnic wewnątrz-grupowych zarówno w dniu 90 jak i 180. Wyniki pokazują poprawę w sile mięśni w dniach 90 i 180, bardziej w nogach niż w ramionach, które nie było różne między grupami poddanymi leczeniu, ani w innych dniach oceny. Ustalenie dawki w dniu 90 nie wpłynęło znacząco na odpowiedzi siły mięśni na przezskórne preparaty testosteronowe.

T a b l i c a 29: Siła mięśni - Dzień 0, 90, i 180 Poziomy i zmiany (funty) od dnia 0 do dnia 90 i od dnia 0 do dnia 180 w grupie leczenia końcowego

Grupa leczenia końcowego	Dzień badania	Prasa nogi siedzącej	Ramię/klatka piersiowa (prasa stołowa)
N	Średnia+SD(funty)	N	ŚredniaiSD(funty)
5,0 g/dzień T-żel	0	37	356,8 ± 170,0	37	100,5 ± 37,4
	90	30	396,4 ± 194,3	31	101,2 ± 30,7
	□ 0-90	30	25,8 ± 49,2	31	4,01 ± 10,0
	180	31	393,4 ± 196,6	31	99,7 ± 31,4
	□ 0-180	31	19,9 ± 62,4	31	1,3 ± 13,0
7,5 g/dzień T-żel	0	16	302,8 ± 206,5	16	102,8 ± 48,9
(od 5,0 g/dzień)	90	15	299,8 ± 193,9	15	109,5 ± 47,6
	□ 0-90	15	17,0 ± 88,4	15	5,0 ± 21,3
	180	14	300,6 ± 203,0	14	108,5 ± 493
	□ 0-180	14	-0,1 ± 110,2	14	5,6 ± 30,4
7,5 g/dzień T-żel	0	14	363,4 ± 173,8	14	123,3 ± 54,7
(od 10,0 g/dzień)	90	14	401,6 ± 176,6	14	134,6 ± 57,5
	□ 0-90	14	38,2 ± 42,9	14	11,3 ± 10,5
	180	12	409,9 ± 180,2	14	132,3 ± 61,5
	□ 0-380	12	33,9 ± 67,3	14	9,0 ± 18,7
10,0 g/dzień T-żel	0	45	345,9 ± 186,9	43	114,7 ± 55,1
	90	43	373,5 ± 194,8	41	119,8 ± 54,2
	□ 0-90	43	27,6 ± 45,1	41	4,61 ± 12,8
	180	36	364,4 ± 189,1	34	112,0 ± 45,5
	□ 0-180	36	32,2 ± 72,3	34	1,9 ± 14,8
T-plaster	0	55	310,4 ± 169,7	54	99,2 ± 43,1
	90	46	344,9 ± 183,9	46	106,2 ± 44,0
	□ 0-90	46	25,4 ± 37,0	46	3,21 ± 12,0
	180	36	324,8 ± 199,0	35	104,8 ± 44,8
	□ 0-180	36	15,2 ± 54,7	35	2,31 ± 15,7

5. Skład ciała

Skład ciała zmierzono przy pomocy DEXA z Hologic 2000 lub 4500A seriami w dni 0, 90, i 180. Takie oceny przeprowadzono u 168 z 227 osobników, ponieważ wyposażenie Hologic DEXA nie było dostępne w 3 z 16 centrów badania. Wszystkie pomiary składu ciała były analizowane centralnie i przetwarzane przez Hologic (Waltham, MA).

Na linii podstawowej nie wystąpiły znaczne różnice w całkowitej masie ciała („TBM), całkowitej beztłuszczowej masie ciała („TLN), procencie tłuszczu („PFT) i całkowitej masie tłuszczowej („TFT) w trzech grupach poddanych leczeniu. Jak przedstawiono na fig. 25(a) i tablicy 30, we wszystkich grupach poddanych leczeniu nastąpił ogólny wzrost w TBM. Wzrost w TBM był głównie wynikiem wzrostu TLN. fig. 25(b) i tablica 30 pokazują, że po 90 dniach testosteronowej terapii zastępczej wzrost w TLN był znacznie wyższy w grupie 10,0 g/dzień AndroGel® group niż w dwóch innych grupach. W dniu 180, TLN ulegało dalszemu zwiększaniu lub utrzymywało się we wszystkich grupach poddanych leczeniu AndroGel®, jak również w grupie plastra testosteronowego.

PL 205 875 B1

Fig. 25(c) i (d) pokazują, że TFT i PFT uległy zmniejszeniu we wszystkich grupach poddanych przezskórnemu leczeniu AndroGel®. W 90 dniach leczenia, TFT uległ znacznemu zmniejszeniu w grupach 5,0 g/dzień i 10,0 g/dzień AndroGel®, lecz nie uległ zmianie w grupie plastra testosteronowego. Ten spadek utrzymał się do dnia 180. Odpowiednio, w 90 i 180, spadek PFT pozostał znacznie niższy we wszystkich grupach poddanych leczeniu AndroGel®, lecz nieznacznie zmieniony w grupie plastra testosteronowego.

Wzrost w TLN i spadek w związane z testosteronową terapią zastępczą wykazały znaczącą korelację z poziomem testosteronu w surowicy osiągniętym dzięki platrowi testosteronowemu i różnym dawkom AndroGel®. Żel testosteronowy podawany 10,0 g/dzień zwiększył masę beztłuszczową bardziej niż grupy plastra testosteronowego i 5,0 g/dzień AndroGel®. Zmiany były widoczne w dniu 90 po leczeniu i utrzymały się lub uległy zwiększeniu w dniu 180. Takie zmiany w składzie ciała były znaczące, mimo że osobników wycofano z uprzedniego leczenia testosteronem przez sześć tygodni. Spadek TFT i PFT był również związany z osiągniętym testosteronem w surowicy i był różny między grupami poddanymi leczeniu. Grupa plastra testosteronowego nie wykazała spadku PFT lub TFT po 180 dniach leczenia. Leczenie z AndroGel® (50 do 10,0 g/dzień) przez 90 dni zmniejszyło PFT i TFT. Ten spadek utrzymano w grupach 5,0 i 7,5 g/dzień w 180 dniach, lecz ulegał obniżaniu wraz z kontynuowaniem leczenia z wyższą dawką AndroGel®.

T a b l i c a 30: Średnia zmiana w parametrach składu ciała (DEXA) od linii podstawowej do dnia 90 i linii podstawowej do dnia 180 w grupach końcowego leczenia

Grupa leczenia końcowego	Średnia zmiana od dnia 0 do dnia 90
N	TFT (g)	TLN (g)	TBM (g)	PFT
5,0 g/dzień T-żel	43	-782 ± 2105	1218±2114	447 ±1971	-1,0 ± 2,2
7,5 g/dzień (od 5,0 g/dzień)	12	-1342 ± 3212	1562±3321	241 ±3545	-1,0 ± 3,1
7,5 g/dzień (od 10,0 g/dzień)	16	-1183 ± 1323	3359 ±2425	2176 ±2213	-2,0 ± 1, 5
10,0 g/dzień T-żel	45	-999±1849	2517±2042	1519±2320	-1,7 ± 1,8
T-plaster	52	11 ±1769	1205±1913	1222±2290	-0,4 ± 1,6
Grupa leczenia końcowego	Średnia zmiana od dnia 0 do dnia 1890
N	TFT (g)	TLN (g)	TBM (g)	PFT
5,0 g/dzień T-żel	38	-972 ± 3191	1670±2469	725 ±2357	-1,3 ±3,1
7,5 g/dzień (od 5,0 g/dzień)	13	-1467 ± 3851	2761 ±3513	1303±3202	-1,5 ± 3,9
7,5 g/dzień (od 10,0 g/dzień)	16	-1333 ± 1954	3503±1726	2167±1997	-2,2 ± 1,7
10,0 g/dzień T-żel	42	-2293 ±2509	3048 ±2284	771 ±3141	-2,9 ± 2,1
T-plaster	34	293 ±2695	997 ±2224	1294±12764	-0,3 ± 2,2

6. Profil lipidowy i chemia krwi

Poziomy cholesterolu całkowitego, HDL i LDL na linii podstawowej nie różniły się znacznie we wszystkich grupach poddanych leczeniu. Wraz z przezskórną testosteronową terapią zastępczą nie wystąpiły ogólne efekty leczenia, ani różnice wewnątrz grupy w stężeniach w surowicy cholesterolu całkowitego, HDL- i LDL-cholesterolu (fig. 5(d) i triglicerydów (dane nie pokazane). Wystąpiła w grupie znaczna zmiana stężeń całkowitego cholesterolu w surowicy w czasie (p=0,0001), stężenia w dniach 30, 90, i 180 były znacznie niższe niż dnia 0.

W przybliżeniu u 70 do 95% osobników nie wystąpiła znaczna zmiana w profilu lipidowym podczas testosteronowej terapii zastępczej. Poziomy cholesterolu całkowitego, które były początkowo wysokie obniżyły się do zakresu prawidłowego (w laboratorium każdego centrum) w dniach 180 u 17,2, 20,4, i 12,2% osobników z odpowiednio plastrem testosteronowym, AndroGel® 5,0 g/dzień i AndroGel® 10,0 g/dzień. Poziomy HDL-cholesterolu w surowicy (początkowo prawidłowe) uległy

PL 205 875 B1 zmniejszeniu do zakresu poniżej prawidłowego (w laboratorium każdego centrum) u 9,8, 4,0, 9,1, i 12,5% osobników w dzień 180 grupach odpowiednio, plastra testosteronowego, AndroGel® 5,0, 7,5, i 10,0 g/dzień. Nie wystąpiły klinicznie znaczące zmiany w badaniach czynnościowych nerek lub wątroby w żadnej grupie poddanej leczeniu.

7. Podrażnienia skóry

Ocenę podrażnienia skóry przeprowadzono podczas każdej wizyty w klinice, stosując następującą skalę: 0 = brak rumienia; 1 = minimalny rumień; 2 = łagodny rumień z ostro zaznaczonymi granicami; 3 = intensywny rumień z obrzękiem i powstającymi pryszczami/nadżerką.

Tolerancja dziennego zastosowania AndroGel® dla badanych dawek była znacznie lepsza niż dla plastra testosteronowego o zwiększonym przenikaniu. Minimalne podrażnienie skóry (rumień) w miejscach zastosowania odnotowano u trzech pacjentów w grupie AndroGel® 5,0 g/dzień (5,7%) i trzech innych w grupie AndroGel® 10,0 g/dzień (5,3%). Podrażnienia skóry różniące się intensywnością od minimalnego do poważnego (łagodny rumień do intensywnego obrzęku z pryszczami) wystąpiły u 65,8% pacjentów w grupie plastra. Z powodu podrażnienia skóry plastrem testosteronowym, 16 osobników zaprzestało leczenia; 14 z nich miało łagodne do ciężkich reakcji skórnych w miejscach leczonych. Żaden z pacjentów, który otrzymywał AndroGel® nie zaprzestał badań z powodu szkodliwych reakcji skórnych. Układ otwarty i mniejsze stężenie alkoholu w preparacie znacznie zmniejszyły podrażnienie skóry prowadząc do lepszej tolerancji i ciągłości testosteronowej terapii zastępczej. Ponadto, w oparciu o różnice w wadze wydanych i zwróconych butelek z AndroGel®, średnia stosowania się do poleceń wyniosła 93,1% i 96,0% odpowiednio dla grup 5,0 g/dzień i 10,0 g/dzień AndroGel®, podczas dni 1-90. Stosowanie się do poleceń pozostało u ponad 93% dla trzech grup AndroGel®, od dni 91-180. Przeciwnie, w oparciu o obliczenie plastrów zwróconych przez osobników, stosowanie się do poleceń w grupie plastra testosteronowego wynosiło 65% podczas dni 1-90 i 74% podczas dni 91-180. Rzadsze stosowanie się do poleceń w grupie plastra testosteronowego było głównie spowodowane reakcjami skórnymi, wynika z zapisów osobników.

T a b l i c a 31: Częstość występowania efektów szkodliwych związanych ze skórą: Dzień 1 do dnia 180 u pacjentów, którzy pozostali na leczeniu początkowym

	5,0 g/dzień T-żel N=53	10,0 g/dzień T-żel N=57	T-plaster N=73
Całość	16 (30,2%)	18 (31,6%)	50 (68,5%)
Reakcja w miejscu zastosowania	3 (5,7%)	3 (5,3%)	48 (65,8%)
Trądzik	1 (1,9%)	7 (12,3%)	3 (4,1%)
Wysypka	4 (7,5%)	4 (7,0%)	2 (2,7%)
Zaburzenie skórne	2 (3,8%)	1 (1,8%)	1 (1,4%)
Sucha skóra	2(3,8)	0 (0,0%)	1 (1,4%)
Pocenie się	0 (0,0%)	2 (3,5%)	0 (0,0%)
Reakcje nie dające się ocenić	2 (3,6%)	1 (1,7%)	0 (0,0%)
Torbiel	0 (0,0%)	0 (0,0%)	2 (2,7%)

P r z y k ł a d 2: Postacie i urządzenia dostarczania dawki żelu

Niniejszy wynalazek jest również skierowany na sposób wydawania i pakowania żelu. W jednej praktycznej realizacji wynalazek obejmuje ręczną pompkę zdolną do dostarczania około 2,5 g żel testosteronu z każdym naciśnięciem. W innej praktycznej realizacji żel jest zapakowany w foliowych pakietach z wkładką polietylenową. Każdy pakiet zawiera około 2,5 g żelu testosteronowego. Pacjent po prostu rozrywa pakiet wzdłuż perforowanego brzegu w celu usunięcia żelu. Ze względu na to jednak, że mirystynian izopropylu wiąże się wkładką polietylenową, dodaje się dodatkowy mirystynian izopropylu do żelu tak, aby otrzymać żel skuteczny farmaceutycznie podczas stosowania niniejszego urządzenia dostarczającego. Konkretnie, podczas dozowania żelu via pakiet foliowy, stosuje się około 41% więcej mirystynianu izopropylu w kompozycji żelowej (to jest około 0,705 g zamiast około 0,5 g w tablicy 5), aby skompensować to zjawisko. Kompozycję można również dozować ze sztywnego wielo-dawkowego zbiorniczka (np. z pompką ręczną) posiadającego większy pakiet foliowy kompozycji wewnątrz zbiorniczka. Takie większe pakiety rów38

PL 205 875 B1 nież zawierają wkładkę polietylenową, jak wyżej. Obydwie praktyczne realizacje pozwalają pacjentowi na dostarczanie dokładnych, lecz przyrostowych ilości żelu (np. któregokolwiek 2,5 g, 5,0 g, 7,5 g, itd.) na ciało. W ten sposób niniejsze mechanizmy dostarczania umożliwiają podawanie żelu w postaci dawki jednostkowej w zależności od szczególnych potrzeb i charakterystyki pacjenta.

Claims (8)

1. Sposób przygotowania pakietu dawki zawierającej żel testosteronowy, znamienny tym, że:

- dostarcza się pakiet foliowy zawierający polietylenową wkładkę;

- dostarcza się przezskórny żel testosteronowy zawierający wagowo:

1,0% testosteronu;

0,9% Carbopolu 980;

0,5% mirystynianu izopropylu;

67% etanolu;

do 100% wody

- do żelu testosteronowego dodaje się mirystynian izopropylu w ilości 41% w stosunku do wcześniej dodanej ilości mirystynianu izopropylu;

- przezskórny żel testosteronowy umieszcza się w foliowym pakiecie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pakiet dawki jest jednodawkowym pakietem foliowym.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pakiet dawki zawiera 2,5 g, 5,0 g, lub 7,5 g żelu.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pakiet dawki jest wielodawkowym pojemnikiem.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że wielodawkowy pojemnik ma pompkę ręczną.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że pojemnik umożliwia dostarczanie przyrostowych dawek żelu.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że przyrostowe dawki żelu wynoszą 2,5 g, 5,0 g lub 7,5 g.

8. Pakiet dawki znamienny tym, że jest otrzymany sposobem jak określono w zastrz. 1.