EA007431B1 - Андрогенная фармацевтическая композиция и способ для лечения депрессии - Google Patents

Андрогенная фармацевтическая композиция и способ для лечения депрессии Download PDF

Info

Publication number
EA007431B1
EA007431B1 EA200401210A EA200401210A EA007431B1 EA 007431 B1 EA007431 B1 EA 007431B1 EA 200401210 A EA200401210 A EA 200401210A EA 200401210 A EA200401210 A EA 200401210A EA 007431 B1 EA007431 B1 EA 007431B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
testosterone
day
approximately
composition
subject
Prior art date
Application number
EA200401210A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401210A1 (ru
Inventor
Роберт И. Дадли
Доминик Друэн
Original Assignee
Юнимед Фармасьютикалз, Инк.
Лаборатуар Безен Энтернасьональ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/098,232 external-priority patent/US20040002482A1/en
Priority claimed from US10/153,468 external-priority patent/US20040092494A9/en
Application filed by Юнимед Фармасьютикалз, Инк., Лаборатуар Безен Энтернасьональ filed Critical Юнимед Фармасьютикалз, Инк.
Priority claimed from PCT/US2003/007910 external-priority patent/WO2004091631A1/en
Publication of EA200401210A1 publication Critical patent/EA200401210A1/ru
Publication of EA007431B1 publication Critical patent/EA007431B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к способам, наборам, комбинациям и композициям для лечения, предупреждения или уменьшения риска развития депрессивного нарушения или симптомов, связанных с депрессивным нарушением или относящихся к депрессивному нарушению у субъекта, нуждающегося в этом. Данное изобретение относится также к способу введения стероида в путь синтеза тестостерона, например тестостерона субъекту, нуждающемуся в этом. Кроме того, эти способы, наборы, комбинации и композиции могут быть использованы вместе с другими фармацевтическими агентами, эффективными в лечении, предупреждении или уменьшении риска развития депрессивного нарушения у субъекта.

Description

Данное изобретение является частичным продолжением заявки на патент США с регистрационным номером 09/703753, поданной 1 ноября 2000 г., которая является частичным продолжением заявки на патент США с регистрационным номером 09/651777, поданной 30 августа 2000 г. Эта заявка также заявляет приоритет Предварительной заявки США с номером 60/292398, поданной 21 мая 2001 г. Эта заявка заявляет приоритет всех таких предыдущих заявок, и такие заявки включены здесь в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способам, наборам, комбинациям и композициям для лечения депрессивного симптома у субъекта введением этому субъекту эффективного количества стероида в синтетическом пути тестостерона.
Уровень техники
В 1940-х годах несколько исследований продемонстрировали, что тестостерон и другие андрогены могут быть успешно использованы для лечения депрессивных синдромов у людей средних лет. Но с увеличением применения электрошоковой (электроконвульсивной) терапии и приходом трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы в 1950-х годах андрогены утратили их предпочтительность в качестве средства, применяемого в случае депрессии. Несколько исследований в 1970-х и 80х годах снова подтвердили эффективность андрогенов, таких как местеролон, в лечении людей с депрессией, но андрогены продолжали вызывать мало интереса, возможно, вследствие постоянного введения более новых классов антидепрессантов, из которых некоторые могли бы вводиться людям обоего пола без беспокойства, связанного с эффектами маскулинизации.
В других исследованиях люди с депрессией обнаруживали сниженные уровни тестостерона, хотя эта ассоциация является сложной и, возможно, обусловленной дополнительными факторами. Гипогонадотропные люди часто обнаруживают депрессивные симптомы, и обычно тестостероновая заместительная терапия улучшает эти симптомы. Это открытие относится и к людям с ВИЧ-индуцированным гипогонадизмом, которые также, по-видимому, обнаруживают антидепрессантную реакцию на тестостерон.
Кроме того, у людей, которые принимают явно сверхфизиологические дозы тестостерона и родственных андрогенов (люди, незаконно злоупотребляющие анаболическими стероидами), могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные симптомы во время применения андрогена и депрессивные симптомы при прекращении приема андрогена.
В более недавних исследованиях был пересмотрен потенциал тестостерона в качестве антидепрессанта. В одном исследовании 8е1йтап, с1 а1. (8еИтал 8Ν, КаЬкш 1., 1 АГГссОус Όίδοτά 1998; 48:157-161) внутримышечный энантат тестостерона вводили при 400 мг каждые две недели пяти мужчинам, которые оставались депрессивными, несмотря на адекватное лечение селективными ингибиторами повторного использования серотонина (88Ш). Уровни общего тестостерона этих мужчин находились в низком или пограничном диапазоне (200-350 нг/дл; контрольный диапазон 300-900 нг/дл). Все пять субъектов показали улучшение. Их средние баллы оценки депрессии по шкале оценок депрессии Гамильтона (ΗΑΜ-Ό) снижались с 19,2 при базовой линии (фоне) до 4,0 при восьми неделях. Затем четверым из этих пяти мужчин вводили инъекции плацебо, и трое из этих четверых имели рецидив в пределах двух недель. Продолжая это исследование, 8е1йтап, е1 а1. (1 С1ш РзуеЫаРу 2001; 62:405-412) провели рандомизированное, контролируемое плацебо испытание энантата тестостерона на мужчинах с большим депрессивным нарушением, выбирая опять субъектов с уровнями тестостерона 350 нг/дл или менее. Однако это исследование отличалось от предыдущего открытого исследования тем, что субъекты не принимали одновременно антидепрессанты, а получали только тестостерон. После шести недель лечения исследователи не обнаружили значимого различия между тестостероном и плацебо по шкале оценок депрессии Гамильтона или по опроснику депрессии Бека (Веек ЭергеШоп 1пуеп1огу (ΒΌΙ)). Приблизительно 40% получавших тестостерон субъектов имели положительную реакцию (определяемую 50%-ным или большим уменьшением по шкале оценок депрессии Гамильтона), но такую же положительную реакцию имела сравниваемая часть субъектов, получавших плацебо. Интересно, что из восьми не дающих положительную реакцию на плацебо, которым давали открыто тестостерон в конце этого исследования, шесть субъектов давали положительную реакцию. Признавая, что эти последние наблюдения были предметом связанного с ожиданием искажения, авторы сделали предположение, что тестостерон обладал вариабельным и, возможно, идиосинкразическим антидепрессантным действием в некоторых мужчинах и что может быть оправданным дальнейшее исследование.
Трансдермальные препараты тестостерона обеспечили ценную систему доставки для нормализации сывороточных уровней тестостерона у гипогонадотропных людей и предупреждения клинических симптомов и долгосрочных эффектов андроген-недостаточных людей. Доступные трансдермальные препараты тестостерона включают в себя, например, ΤΕ8ΤΟΌΕΒΜ®, ΤΕ8ΤΟΌΕΒΜ® ТТ8 и ΑΝΏΚΟΌΕΒΜ®. Тестостерон доступен также в виде других композиций, в том числе в композициях, доступных в качестве инъекционных растворов, например, ΌΕΡΟ-ΊΈ8ΤΟ8ΤΕΚΟΝ® (ципионат тестостерона) и ΌΕΕΑΊΈ8ΤΚΎΕ ΒΤΟ® (энантат тестостерона), или в виде геля, например, ΑΝΏΚΟ6ΕΕ®, продаваемого иштей Рйагтаееийеак, 1пе., ОеегПе1й. Ι11ίηοίδ, правопреемником этой заявки.
У мужчин трансдермальные пластыри накладываются на скротальную кожу или другие части тела. Недавно гель однопроцентного тестостерона был одобрен для применения для мужчин, и он обеспечива
- 1 007431 ет возможность вариабельных доз с минимальным раздражением кожи. Этот гель продается под названием ΆΝΏΚΟΟΕΣ®. Однако, все существующие доступные трансдермальные продукты тестостерона специфически противопоказаны для применения в случае женщин в Соединенных Штатах. Кроме того, ни один из доступных в настоящее время способов лечения андрогеном для женщин, например, пероральный метилтестостерон, внутримышечные инъекции эфиров тестостерона или подкожные имплантаты тестостерона, не могут достигать воспроизводимых сывороточных уровней тестостерона на постоянной ежедневной основе.
А. Андрогены у мужчин.
Тестостерон, основной циркулирующий в кровотоке андроген у мужчин, синтезируется из холестерина. Приблизительно 500 миллионов клеток Лейдига в яичках секретируют более, чем 95% из 6-7 мг тестостерона, продуцируемого в сутки. Два гормона, продуцируемых гипофизом, лютеинизирующий гормон (ЬН) и фолликулостимулирующий гормон (Е8Н) необходимы для развития и поддержания тестикулярной функции и отрицательной регуляции продуцирования тестостерона. Циркулирующий тестостерон метаболизируется до различных 17-кетостероидов посредством двух различных путей. Тестостерон может метаболизироваться до дигидротестостерона (ΏΗΤ) ферментом 5-альфа-редуктазой или до эстрадиола (Е2) ферментным комплексом ароматазы.
Тестостерон циркулирует в крови, будучи на 98% связанным с белком. У мужчин, приблизительно 40% этого связывания является связыванием с высокоаффинным связывающим половые гормоны глобулином (8НВС). Остальные 60% являются слабо связанными с альбумином. Таким образом, ряд измерений на тестостерон возможны в клинических лабораториях. Термин «свободный» тестостерон, в данном контексте, относится к фракции тестостерона в крови, которая не связана с белком. Термин «общий тестостерон» или «тестостерон» означает в данном контексте свободный тестостерон плюс связанный с белком тестостерон. Термин «биодоступный тестостерон» относится в данном контексте к тестостерону, связанному не со связывающим половые гормоны глобулином, и включает в себя тестостерон, слабо связанный с альбумином.
Следующая таблица из иСЬА-НагЬог Мей1са1 Сеп!ег показывает диапазон концентрации этого гормона у нормальных взрослых мужчин:
Таблица 1. Уровни гормона у нормальных мужчин
Г ормон Нормальный диапазон
Тестостерон 298-1043 нг/дл
Свободный тестостерон 3,5 - 17,9 нг/дл
ϋΗΤ 31-193 нг/дл
Отношение ϋΗΤ/Τ 0,052 - 0,33
ОНТ + Т 372 - 1349 нг/дл
8НВС 10,8 - 46,6 нмоль/л
Е8Н 1,0 - 6,9 мМЕ/мл
ЬН 1,0-8,1 мМЕ/мл
е2 17,1 - 46,1 пг/мл
В литературе сообщается, что имеет место значительное варьирование в полупериоде жизни тестостерона в диапазоне от 10 до 100 мин. Однако исследователи соглашаются с тем, что циркулирующий тестостерон имеет суточное изменение у нормальных молодых мужчин. Максимальные уровни присутствуют приблизительно в 6:00-8:00 ч до полудня, и уровни снижаются на протяжении дня. Характерные профили имеют максимальный уровень тестостерона 720 нг/дл и минимальный уровень 430 нг/дл. Однако, физиологическое значение этого суточного цикла, если он существует, является неясным.
Поскольку было показано, что увеличение концентраций тестостерона изменяет сексуальную активность (способность) и либидо, исследователи изучали способы доставки тестостерона мужчинам. Эти способы включают в себя внутримышечные инъекции (43%), пероральное восполнение (24%), имплантаты в виде шариков (23%) и трансдермальные пластыри (10%). Результаты этих способов приведены в табл. 2.
- 2 007431
Таблица 2. Способ применения и доза различных препаратов тестостерона
Препарат Способ введения Доза полного восполнения
В клиническом применении Энантат тестостерона Ципионат тестостерона Ундеканоат тестостерона Трансдермальный пластырь тестостерона Транс дермальный пластырь тестостерона Имплантаты тестостерона Внутримышечная инъекция Внутримышечная инъекция Пероральный Скротальная кожа Нескротальная кожа Имплантация под кожу живота 200-25,0 г каждые 2-3 недели 200 мг каждые 2 недели 2- 4 капсулы при 40 г в день 1 мембрана в день 1 или 2 системы в день 3- 6 имплантата по 200 мг каждые 6 месяцев
В стадии разработки Т естостерон-циклодекстрин Ундеканоат тестостерона Буциклат тестостерона Микросферы тестостерона Сублингвальный Внутримышечная инъекция Внутримышечная инъекция Внутримышечная инъекция 2,5-5,0 мг 2 раза в день 1000 мг каждые 8-10 недель 1000 мг каждые 12-16 недель 315 мг в течение 11 недель
Устаревший препарат 17?-метилтестостерон Флуоксиместерон Пероральный Сублингвальный Пероральный 25-5,0 г в день 10-25 мг в день 10-20 мг в день
Однако все способы восполнения тестостерона, используемые в настоящее время, страдают от одного или нескольких недостатков. Например, субдермальные имплантаты шариков и инъекции эфиров тестостерона являются болезненными и требуют визитов к доктору. Многие из этих способов, такие как способы с использованием перорального/сублингвального/буккального препаратов, страдают от нежелательного фармакокинетического профиля - образования сверхфизиологических концентраций тестостерона с последующим возвратом к базовой линии (фону). Трансдермальные пластыри обеспечивают менее, чем оптимальные фармакокинетические характеристики, являются мешающими для многих субъектов и связаны со значительным раздражением кожи. Таким образом, хотя в течение десятилетий существует потребность в эффективной заместительной методологии восполнения тестостерона, все еще не была разработана альтернативная заместительная терапия, которая преодолевает эти проблемы.
В. Андрогены у женщин
Экскреция андрогенных стероидов в моче взрослых женщин была продемонстрирована более, чем 50 лет назад. С этого времени физиологи и клиницисты исследовали источники и биологические функции тестостерона и других эндогенных андрогенных гормонов у женщин, см., например, Ое181 8.Н., Апбгодеп 1Ьегару ίη 11зе Ьитап £ета1е, 1. С1т. Епбосгшо1. 1941; 1:154-161. В настоящее время известно, что андрогены секретируются как яичниками, так и надпочечниками женщин. Каждый источник дает приблизительно 50% (непосредственно или посредством предшественников) (см., например, ЛЬгайат О.Е., Оуапап апб абгепа1 сопйгЬийоп 1о репрЬега! апбгодепз бигшд 11зе теп81гиа1 сус1е, 1. С1т. Епбосппо1. Ме1аЬ. 1974; 39:340-346) относительно приблизительно 300 мкг тестостерона, продуцируемого в день у здоровых имеющих менструальный цикл женщин (см., например, 8ои1Ьегп А.Б., Еш1Ьег 81ибу о£ £ас1огз а££ес11пд 11зе те1аЬо111е с1еагапсе га1е о£ 1ез1о81егопе т тап, 1. С1т. Епбосппо1. Ме1аЬ. 1968; 28:1105-1112). В то время как неблагоприятные эффекты избытка продуцирования андрогенов, такие как встречающиеся при синдроме поликистоза яичников и некоторых андрогенпродуцирующих опухолях, были хорошо описаны (см., например, ЬоЬо К.А., СЬар1ег 20: Апбгодеп ехсезз т 1п£егЦ1йу, Сопйасерйо апб Кергобисйуе Епбосппо1оду, ТЫгб Ебйюп. ΌΚ М18Йе11, V. Бауа_)ап апб К. ЬоЬо, Ебйогз. Б1аск^е11 8с1епййс РиЬНсабопз, Воз1оп, рр. 422-446, 1991), нормальные физиологические эффекты андрогенов у женщин были гораздо менее понятными. Как было установлено из исследований на животных, физиологии мужчин и симптомов женщин с недостаточным продуцированием андрогенов, основные физиологические эффекты андрогенов у нормальных женщин включают в себя, но не ограничиваются ими, анаболические действия на мышцы, кожу, волосы и костную ткань; стимулирующие действия на эритропоэз; модуляторные действия на иммунную функцию и физиологические действия на настроение, чувство благополучия и сексуальную функцию.
Кроме того, эндогенные андрогены являются важными в развитии лобковых волос, и как считают, модулируют действие эстрогенов и прогестинов на различные репродуктивные ткани-мишени. Считается также, что андрогены играют роль в модуляции секреторной функции слезных желез.
- 3 007431
Пятьдесят процентов циркулирующего тестостерона происходят из прямой секреции яичников в оболочковых (капсульных) клетках под контролем лютеинизирующего гормона. Другая половина происходит из периферического превращения предшественников андрогена надпочечников дегидроэпиандростерона, андростендиона и сульфата дегидроэпиандростерона. Тестостерон может быть также превращен в дигидротестостерон или эстрадиол. Таким образом, тестостерон служит как в качестве гормона, так и в качестве прогормона.
Тестостерон циркулирует в крови, будучи на 98% связанным с белком. У женщин, приблизительно 66% этого связывания является связыванием с высокоаффинным связывающим половые гормоны глобулином. Остальные 34% являются слабо связанными с альбумином. Таким образом, ряд измерений на тестостерон возможны в клинических лабораториях. Термин «свободный» тестостерон, в данном контексте, относится к фракции тестостерона в крови, которая не связана с белком. Термин «общий тестостерон» или «тестостерон» означает в данном контексте свободный тестостерон плюс связанный с белком тестостерон. Термин «биодоступный тестостерон» относится в данном контексте к тестостерону, связанному не со связывающим половые гормоны глобулином и включает в себя тестостерон, слабо связанный с альбумином. Порядок аффинности в отношении стероидов, наиболее сильно связываемых связывающим половые гормоны глобулином, является следующим: дигидротестостерон > тестостерон > андростендион > эстроген. Связывающий половые гормоны глобулин слабо связывает дигидротестстерон, но не сульфат дигидротестостерона. Таблица 3 показывает средние уровни гормонов у нормальных предклимактерических женщин.
Таблица 3. Уровни гормонов у нормальных предклимактерических женщин
Гормон Среднее ± 8ϋ Медиана Диапазон
Тестостерон (нмоль/л) 1,20 ±0,69 0,98 0,4-2,7
Свободный тестостерон (пмоль/л) 12,80 ±5,59 12,53 4,1-24,2
% свободного тестостерона от общего тестостерона 1,4 ± 1,1 1,1 0,4-6,3
Лютеинирующий гормон (МЕ/л) 7,2 ± 3,3 6,7 3,0-18,7
Фолликулостимулирующий гормон (МЕ/л) 4,7 ± 3,6 4,2 1,5-21,4
Связывающий половые гормоны глобулин (нмоль/л) 66,1 ±22,7 71,0 17,8-114,0
Однако не было общего мнения относительно того, что является «недостаточностью тестостерона» у женщин, так как исторически было невозможно разработать анализы, способные измерять такие низкие уровни гормонов. Это особенно касается измерения уровней свободного или биодоступного тестостерона. Поэтому, доступные в настоящее время лабораторные оценки, в том числе измерение уровней общего, свободного и биодоступного тестостерона в сыворотке не использовали достаточно интенсивно для идентификации гипоандрогенных женщин.
В сравнении с состояниями недостаточности в отношении других гормонов, недостаточность в отношении тестостерона у женщин в значительной степени игнорировалась в качестве чего-то, реально существующего в клинике. Тем не менее, существуют хорошо определенные популяции, в которых продуцирование андрогенов является явно недостаточным и где была описана ассоциированная симптоматология, в том числе, например, молодые подвергнутые овариэктомии/экстирпации (удалению) матки женщины, женщины с дисфункцией надпочечников, женщины с индуцированной кортикостероидами супрессией надпочечников и ВИЧ-положительные женщины.
Несмотря на явную пользу введения тестостерона как нормальным, так и тестостероннедостаточным женщинам, почти все препараты доставки тестостерона предназначены для гипогонадотропных мужчин, которые требуют значительно более высоких количеств тестостерона, чем тестостерон-недостаточные женщины. В результате, эти формы и приспособления являются непригодными для женщин, требующих низких доз тестостерона. Внутримышечная инъекция эфиров тестостерона, например, является популярной формой восполнения андрогенов для мужчин, но является неудовлетворительной для женщин вследствие очень высоких уровней тестостерона в первые 2-3 дня после инъекции. Кроме того, многие женщины сообщают об увеличении акне (угрей) и встречающейся иногда клиторомегалии в случае этого типа введения тестостерона. Субъекты, получающие лечение посредством инъекций, часто жалуются, что этот механизм доставки является болезненным и вызывает локальные кожные реакции.
Ни один из существующих продуктов восполнения тестостерона, доступных для применения у женщин, не одобрен в Соединенных Штатах для продолжительного лечения состояния женского дефицита тестостерона, описанного здесь. Кроме того, существующие в настоящее время доступные продукты метилтестостерона, которые вводят перорально, уже не рекомендуются в качестве способа восполнения тестостерона для гипогонадотропных мужчин, см., например, Соогеп Ы. С. апб Ро1бегтап К.Н., 8а£еку азрескз о£ апбгодепз. Ιη Тезкозкегоп: Лекюп, Нейс1епсу, ЗиЬзййкюп. Е. №езсЫа§ апб НМ. БеЬге, еб1
- 4 007431
Югк. 8рг1пдег-Уег1ад. Не1бе1Ьегд. р. 136 (1990). Долгодействующие инъецируемые эфиры тестостерона, такие как энантат или ципионат. готовят для введения высоких доз мужчинам (например. 200-300 мг). и они продуцируют сверхфизиологические уровни гормона даже при предоставлении в более низких дозах женщинам (например. 50-100 мг) (см.. например. 811ег\уш В.В. апб Се1Гапб М.М.. 01ГГсгсп(1а1 кутрЮт гекропке Ю ратеп1а1 еМгодеп апб/ог апбгодеп абтшкйайоп ίη Не китдюа1 тепораике. Ат. 1. ОЬк1е1. Супеео1. 1985; 151:153-160). Имплантаты тестостерона. которые использовали экспериментально в прошлом. могут также продуцировать сверхфизиологические уровни гормона у женщин. см.. например. Вигдег Н.С. е1 а1.. Тйе та падете ηΐ оГ регкШегИ тепораика1 кутрЮтк \νίΐ1ι оек1габю1-1ек1ок1егопе 1тр1апк: сйшса1. 1ΐρϊ6 апб 1югтопа1 гекиИк. МаШтйак 1984; 6:351-358. Сверхфизиологические уровни андрогенов. связанные с этими продуктами. давали вирилизирующие (маскулинизирующие) побочные эффекты у некоторых субъектов. см.. например. Вигдег Н.С. е1 а1.. (1984). Также см.. например. 811ег\уш В.В. апб Се1Гапб М.М. (1985). См.. также. например. Иттап В.. е1 а1. Е1еуа1еб кегит 1ек1ок1егопе. Ыткийкт апб утйкт аккос1а1еб \\ύ1ι сотЬтеб апбгодеп-ек1годеп йогтопе гер1асетеп1 Шегару. ОЬк1к1. Супесо1.. 1991;7:595-598.
Однако при признании вышеописанного. Е8ТКАТЕ8Т®. который является комбинацией метилтестостерона и этерифицированных эстрогенов в пероральной форме таблетки. является наиболее часто используемым андрогенным продуктом. используемом для лечения женщин в Соединенных Штатах. В настоящее время его единственным одобренным показанием является использование для лечения умеренных - тяжелых симптомов. связанных с менопаузой. в тех субъектах. которым не помогают одни эстрогены. Фармакологические дозы метилтестостерона. более высокие. чем дозы. предлагаемые для гипогонадотропных мужчин. использовали также для лечения рака молочной железы у женщин. Однако пероральное введение продуцирует неподходящие уровни тестостерона и непредсказуемые картины всасывания среди субъектов (Виск1ег. 1998). Кроме того. поскольку печень метаболизирует этот препарат. существует риск гепатотоксичности. не говоря уже о пресистемном метаболизме.
Имплантаты шариков тестостерона (50 мг или 100 мг тестостерона). вставляемые под местной анестезией в стенку брюшины. использовали вместе с имплантатами шариков эстрогена в течение многих лет. Уровни тестостерона дают пик спустя приблизительно один месяц после имплантации и затем возвращаются к уровню базовой линии (фона) на пятый или шестой месяц. Эти уровни тестостерона являются высокими и характеризуются существенными повышениями и падениями на протяжении нескольких месяцев и заметными индивидуальными вариациями в этом периоде. Кроме того. имплантаты требуют хирургической процедуры. которую многие мужчины и женщины просто не хотят переносить. У гипогонадотропных мужчин. например. терапия с использованием имплантата включает в себя риск экструзии (выталкивания) (8.5%). кровотечения (2.3%) или инфекции (0.6%).
Учитывая наличие проблем. связанных со способами доставки инъецированного. вводимого перорально тестостерона и доставки на основе имплантата. исследователи начали недавно экспериментировать с препаратами более регулируемого высвобождения. которые могут обеспечивать стабильные и физиологические уровни тестостерона для женщин. В последнее десятилетие трансдермальная доставка эстрадиола стала признаваться как безопасный. физиологический и благоприятный для субъекта способ эстрогеновой заместительной терапии у женщин. Пластыри с эстрадиолом второго поколения. которые используют технологию адгезивного матрикса. стали недавно доступными в Соединенных Штатах и Европе. Матриксная технология существует теперь для трансдермального введения физиологических количеств одного тестостерона для лечения состояний дефицита андрогенов у женщин. Поскольку популяции субъектов. определенные выше. имеют приблизительно 50% дефицит продуцирования тестостерона. были сконструированы трансдермальные системы. предназначенные для доставки приблизительно половины нормальной суточной нормы тестостерона или приблизительно 150 мкг в сутки. Трансдермальное введение тестостерона на основе матриксной технологии использовали успешно для женщин при лечении истощения при синдроме приобретенного иммунодефицита и женской половой дисфункции после овариэктомии.
В клинических исследованиях испытывали два пластыря с тестостероном. Виск1ег с сотрудниками исследовали тестостероновый пластырь (Е11чса1 Рйатшасеийсак. ИК). досталяющий 840. 1100. 3000 мкг тестостерона в день при применении два раза в неделю к передней стенке брюшины. но не дали описания состава этого пластыря (Виск1ег 1998). Другой пластырь. пластырь ТМТИ8 (ЭДакоп ЬаЬога1ог1ек. 8а11 Сйу. ИТ) является прозрачным пластырем. имеющим площадь поверхности 18 см2. который использует моноолеат сорбитана в качестве усилителя проникновения. и гипоаллергенный акриловый адгезив. в не содержащем спирта матриксе. Среднее содержание тестостерона каждого пластыря равно 4.1 мг. Каждый пластырь предназначен для доставки тестостерона при номинальной дозе 150 г тестостерона в день на протяжении периода применения три-четыре дня. Таким образом. пластырь ТМТИ8 применяют два раза в неделю (1ауапЬакй1 е1 а1. 2000).
Хотя клинические исследования сообщали. что тестостеронсодержащий пластырь способен увеличивать концентрации тестостерона у женщин за счет механизма регулируемого высвобождения. эти пластыри не обеспечивают гибкость в отношении дозы. Кроме того. их явная видимость может быть эстетически неприятной для некоторых женщин. и они имеют тенденцию сваливаться. особенно во время интенсивной физической нагрузки.
- 5 007431
Таким образом, по этим и другим причинам было бы трудным, но очень желательным продвижение вперед в данной области для обеспечения эффективного подкожно вводимого стероида, участвующего в пути синтеза тестостерона, для нанесения непосредственно на кожу субъекта в форме, например, геля, мази или крема при лечении депрессивного симптома и, в частности, при лечении субъекта, который не отвечает на общепринятые антидепрессанты и/или который обнаруживает низкие или пограничные уровни тестостерона.
Описание фигур
Фиг. 1(а) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин перед получением 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день ЛпкгоСсГ® или пластыря тестостерона (начальной группой лечения).
Фиг. 1(Ь) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин в первый день лечения 5,0 г/день АпкгоСеГ®. 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 1(с) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 30 день лечения 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 1(к) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 90 день лечения 5,0 г/день Аикто6е1®, 10,0 г/день Аикто6е1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 1(е) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 180 день лечения 5,0 г/день Аикто6е1®, 10,0 г/день Аикто6е1® или пластырем тестостерона (конечной группы лечения).
Фиг. 1(ί) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 5,0 г/день АиктоСе1®.
Фиг. 1(д) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 10,0 г/день АиктоСе1®.
Фиг. 1(11) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения пластырем тестостерона.
Фиг. 2(а) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 1 день лечения 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 2(Ь) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 30 день лечения 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 2(с) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 90 день лечения 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 2(к) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 180 день лечения 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырем тестостерона (конечной группы лечения).
Фиг. 2(е) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 5,0 г/день АиктоСе1®.
Фиг. 2(ί) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 10,0 г/день АиктоСе1®.
Фиг. 2(д) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения пластырем тестостерона.
Фиг. 3 является графиком, показывающим концентрации ΌΗΤ на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 4 является графиком, показывающим отношение ΌΗΤ/Τ на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 5 является графиком, показывающим концентрации общих андрогенов (ΌΗΤ+Τ) на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 6 является графиком, показывающим концентрации Е2 на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 7 является графиком, показывающим концентрации 8ΗΒΟ на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АиктоСе1®, 10,0 г/день АиктоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
- 6 007431
Фиг. 8(а) является графиком, показывающим концентрации Е8Н на 0-180 день у мужчин, имеющих первичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 8(Ь) является графиком, показывающим концентрации Е8Н на 0-180 день у мужчин, имеющих вторичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день ЛийгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 8(с) является графиком, показывающим концентрации Е8Н на 0-180 день у мужчин, имеющих связанный с возрастом гипогонадизм и получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день ЛийгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 8(ά) является графиком, показывающим концентрации Е8Н на 0-180 день у мужчин, имеющих гипогонадизм неизвестного происхождения и получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день ЛийгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 9(а) является графиком, показывающим концентрации ЬН на 0-180 день у мужчин, имеющих первичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день ЛийгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 9(Ь) является графиком, показывающим концентрации ЬН на 0-180 день у мужчин, имеющих вторичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день ЛийгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 9(с) является графиком, показывающим концентрации ЬН на 0-180 день у мужчин, имеющих связанный с возрастом гипогонадизм и получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день ЛийгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 9(ά) является графиком, показывающим концентрации ЬН на 0-180 день у мужчин, имеющих гипогонадизм неизвестного происхождения и получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день ЛийгоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 10(а) является графиком, показывающим оценки сексуальной мотивации на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день ЛийгоСе1®, 7,5 г/день ЛийгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 10(Ь) является графиком, показывающим оценки общего полового влечения на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АпйгоСе1®, 7,5 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 10(с) является графиком, показывающим оценки сексуального наслаждения (с партнером) на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АпйгоСе1®, 7,5 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 11(а) является графиком, показывающим оценки сексуальной активности на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АпйгоСе1®, 7,5 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 11 (Ь) является графиком, показывающим оценки удовлетворительного выполнения эрекции на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АпйгоСе1®, 7,5 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 11(с) является графиком, показывающим оценки эрекции в процентах на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день АпйгоСе1®, 7,5 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 12(а) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин перед получением 5,0 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластыря тестостерона (исходной группой лечения).
Фиг. 12(Ь) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин в первый день лечения 5,0 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 12(с) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 30 день лечения 5,0 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 12(ά) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 90 день лечения 5,0 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 12(е) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 180 день лечения 5,0 г/день АпйгоСе1®, 10,0 г/день АпйгоСе1® или пластырем тестостерона (конечной группы лечения).
Фиг. 12(1) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 5,0 г/день АпйгоСе1®.
Фиг. 12(д) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 10,0 г/день АпйгоСе1®.
- 7 007431
Фиг. 12(11) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения пластырем тестостерона.
Фиг. 13(а) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 1 день лечения 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 13(Ь) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 30 день лечения 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 13(с) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 90 день лечения 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырем тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 13(4) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 180 день лечения 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырем тестостерона (конечной группы лечения).
Фиг. 13(е) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 5,0 г/день Ап4гоСе1®.
Фиг. 13(1) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль свободного тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения 10,0 г/день Ап4гоСе1®.
Фиг. 13(д) является графиком, показывающим 24-часовой фармакокинетический профиль тестостерона у гипогонадотропных мужчин на 0, 1, 30, 90 и 180 день лечения пластырем тестостерона.
Фиг. 14 является графиком, показывающим концентрации ΌΗΤ на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 15 является графиком, показывающим отношение ΌΗΤ/Τ на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 16 является графиком, показывающим концентрации общих андрогенов (ΌΗΤ+Τ) на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 17 является графиком, показывающим концентрации Е2 на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 18 является графиком, показывающим концентрации 8ΗΒΟ на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 19(а) является графиком, показывающим концентрации Ε8Η на 0-180 день у мужчин, имеющих первичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 19(Ь) является графиком, показывающим концентрации Ε8Η на 0-180 день у мужчин, имеющих вторичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 19(с) является графиком, показывающим концентрации Ε8Η на 0-180 день у мужчин, имеющих связанный с возрастом гипогонадизм и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 19(4) является графиком, показывающим концентрации Ε8Η на 0-180 день у мужчин, имеющих гипогонадизм неизвестного происхождения и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 20(а) является графиком, показывающим концентрации ΕΗ на 0-180 день у мужчин, имеющих первичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 20(Ь) является графиком, показывающим концентрации ΕΗ на 0-180 день у мужчин, имеющих вторичный гипогонадизм и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 20(с) является графиком, показывающим концентрации ΕΗ на 0-180 день у мужчин, имеющих связанный с возрастом гипогонадизм и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фигура № 20(4) является графиком, показывающим концентрации ΕΗ на 0-180 день у мужчин, имеющих гипогонадизм неизвестного происхождения и получающих 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 21 (а) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение ΒΜΌ тазобедренного сустава у гипогонадотропных мужчин после 180 дней лечения 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 7,5 г/день Ап4гоСе1®, 10,0 г/день Ап4гоСе1® или пластырем тестостерона.
- 8 007431
Фиг. 21(Ь) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение ΒΜΌ позвоночника у гипогонадотропных мужчин после 180 дней лечения 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырем тестостерона.
Фиг. 22 является графиком, показывающим концентрации РТН на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 23 является графиком, показывающим концентрации БАЬР на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Аи6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 24 является графиком, показывающим концентрации остеокальцина на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 25 является графиком, показывающим концентрации проколлагена типа I на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 26 является графиком, показывающим отношение Ν-телопептид/Сг на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 27 является графиком, показывающим отношение Са/Сг на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона (начальной группы лечения).
Фиг. 28а(а) является графиком, показывающим оценки сексуальной мотивации на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 28(Ь) является графиком, показывающим оценки общего полового влечения на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 28(с) является графиком, показывающим оценки сексуального наслаждения (с партнером) на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 29(а) является графиком, показывающим оценки сексуальной активности на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 29(Ь) является графиком, показывающим оценки удовлетворительного выполнения эрекции на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 29(с) является графиком, показывающим оценки эрекции в процентах на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 30(а) является графиком, показывающим оценки позитивного настроения на 0-180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 31 (а) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение в силе ног на 90 и 180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 31 (Ь) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение в силе рук на 90 и 180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 32(а) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение в общей массе тела на 90 и 180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 32(Ь) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение в нежирной массе тела на 90 и 180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 32(с) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение в массе жира на 90 и 180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
Фиг. 32(6) является диаграммой в виде столбцов, показывающей изменение в процентах жира тела на 90 и 180 день у гипогонадотропных мужчин, получающих 5,0 г/день Ап6гоСе1®, 7,5 г/день Ап6гоСе1®, 10,0 г/день Ап6гоСе1® или пластырь тестостерона.
- 9 007431
Фиг. 33 является блок-схемой, показывающей прогресс субъекта в восьминедельном рандомизированном контролируемом плацебо испытании действия на депрессию трансдермального геля тестостерона.
Фиг. 34 является линейным графиком, показывающим оценки в баллах по шкале оценок депрессии Гамильтона в восьминедельном рандомизированном контролируемом плацебо испытании действия на депрессию трансдермального геля тестостерона.
Фиг. 35 является линейным графиком, показывающим баллы общего клинического впечатления в восьминедельном рандомизированном контролируемом плацебо испытании действия на депрессию трансдермального геля тестостерона.
Фиг. 36 является линейным графиком, показывающим баллы по опроснику депрессии Бека в восьминедельном рандомизированном контролируемом плацебо испытании действия на депрессию трансдермального геля тестостерона.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Хотя данное изобретение может быть осуществлено во многих различных формах, здесь обсуждаются несколько характерных вариантов с пониманием того, что данное раскрытие должно рассматриваться только как пример принципов данного изобретения и не предназначено для ограничения данного изобретения иллюстрированными вариантами. Когда данное изобретение иллюстрируется здесь с конкретной ссылкой на тестостерон, должно быть понятно, что любой другой стероид в путь синтеза тестостерона может, если желательно, заменять в целом или частично тестостерон в способах, наборах, комбинациях и композициях, описанных здесь. Когда данное изобретение иллюстрируется здесь с конкретной ссылкой на метилтестостерон, должно быть понятно, что любой другой агент, который ингибирует синтез связывающего половые гормоны глобулина (8НВС), может, если желательно, заменять в целом или частично метилтестостерон в способах, наборах, комбинациях и композициях, описанных здесь. Когда данное изобретение иллюстрируется здесь с конкретной ссылкой на эстроген, должно быть понятно, что любой другой эстрогенный гормон может, если желательно, заменять в целом или частично эстроген в способах, наборах, комбинациях и композициях, описанных здесь.
Данное изобретение относится к способам, наборам, комбинациям и композициям для лечения, предупреждения или уменьшения риска развития депрессивного нарушения или симптомов, связанных с ним, или нарушения, родственного депрессивному нарушению, у субъекта, нуждающемся в таком лечении или предупреждении. Этот способ предусматривает введение, например, чрезкожно субъекту эффективного в отношении депрессивного нарушения количества стероида в синтетическом пути тестостерона, например, тестостерона. Данное изобретение включает в себя способы обращения, задержки или замедления прогрессирования депрессивного нарушения, как только оно становится клинически очевидным, или лечения симптомов, ассоциированных с депрессивным нарушением или родственных депрессивному нарушению. Субъект может уже иметь депрессивное нарушение в момент введения или может находиться при риске развития депрессивного нарушения.
В данное изобретение включен также способ введения субъекту, нуждающемуся в таком введении, стероида в путь синтеза тестостерона, например, тестостерона. В одном варианте, этот способ предусматривает введение субъекту эффективного в отношении депрессивного нарушения количества чрезкожно доставляемой композиции, состоящей из фармацевтически приемлемого стероида в путь синтеза тестостерона, например, тестостерона, одного или нескольких низших спиртов, таких как этанол или изопропанол, усиливающего проникновение агента, загущающего агента и воды.
В эти способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения включена также фармацевтическая композиция, содержащая эффективное в отношении депрессивного нарушения количество тестостерона. В одном варианте композицию тестостерона готовят в виде геля, мази, крема или пластыря. Еще в одном варианте осуществления композиция тестостерона является водно-спиртовым гелем. В другом варианте осуществления эта композиция является гелем, содержащим тестостерон, один или несколько низших спиртов, таких как этанол или изопропанол, агент усиления проникновения, загущающий агент и воду.
Данное изобретение включает в себя также наборы, содержащие доставляемый чрескожно тестостерон. Эти наборы содержат также комплект инструкций для субъекта. В другом варианте осуществления эти способы, наборы, комбинации и композиции используют вместе с другим стероидом или фармацевтическим агентом, эффективным в лечении, предупреждении или уменьшении риска развития депрессивного нарушения.
Фармацевтический агент, эффективный в лечении, предупреждении или уменьшении риска развития депрессивного нарушения, включает в себя, но не ограничивается ими, эстрогенный гормон, агент, который ингибирует синтез связывающего половые гормоны глобулина, и антидепрессант.
В одном варианте осуществления композицию данного изобретения вводят один раз, два раза или три раза в день или столько раз, сколько это необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта. В другом варианте осуществления композицию данного изобретения вводят один раз, два раза или три раза в день в чередующиеся дни. В другом варианте осуществления композицию данного изо
- 10 007431 бретения вводят один раз, два раза или три раза в день один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц.
В одном варианте осуществления данное изобретение использует тестостерон вместе с фармакологически эффективным количеством эстрогенного гормона, агента, который ингибирует синтез связывающего половые гормоны глобулина, или антидепрессанта в той же самой дозированной форме или в отдельной дозированной форме.
В другом варианте осуществления эти способы, наборы, комбинации и композиции используют с другим стероидом или фармацевтическим агентом, который увеличивает уровни тестостерона в субъекте, например, агентом, который ингибирует синтез связывающего половые гормоны глобулина, например, метилтестостероном или флуоксиместероном.
Еще в одном варианте осуществления, данное изобретение использует пакет, имеющий полиэтиленовый вкладыш, совместимый с компонентами этого геля. В другом варианте осуществления способы, наборы, комбинации и композиции используют композицию, которую распределяют из жесткого многодозового контейнера (например, ручным насосом), причем внутри контейнера находится больший пакет из фольги, содержащий эту композицию. Такие большие пакеты могут также иметь полиэтиленовый вкладыш.
Кроме того, способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения необязательно включают в себя соль, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, пролекарство или производное агента данного изобретения, а также мягчительное средство, стабилизатор, антимикробный агент, ароматизирующий агент или пропеллент.
Способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения обеспечивают повышенные возможности лечения депрессивного нарушения в субъекте, например, мужчине или женщине, в сравнении с доступными в настоящее время.
Наряду с полезностью для лечения человека, данное изобретение применимо также для ветеринарного лечения домашних животных-млекопитающих, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, в том числе, млекопитающих, грызунов и т.п. В одном варианте осуществления млекопитающее включает в себя лошадь, собаку или кошку.
Класс стероидов в пути синтетическом тестостерона, применимый в способах, наборах, комбинациях и композициях данного изобретения, включает в себя стероиды в анаболическом или катаболическом пути тестостерона. В широком аспекте данного изобретения активные ингредиенты, применяемые в данном изобретении, могут включать в себя анаболические стероиды, такие как андроизоксазол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-1-нортестостерон, метенолон, метилтриенолон, нандролон, оксиместерон, хинболон, стенболон, тренболон; андрогенные стероиды, такие как болденон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17-а-метилтестостерон, 3-циклопентиленоловый эфир 17-альфа-метилтестостерона, норэтандролон, норметандрон, оксандролон, оксимето лон, прастерон, станлолон, станозолол, дигидротестостерон, тестостерон; и прогестогены, такие как ана гестон, ацетат хлормадинона, ацетат делмадинона, демегестон, диметистерон, дигидрогестерон, этинилэстренол, этистерон, этинодиол, диацетат этинодиола, ацетат флурогестона, гестоден, капроат гестонорона, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17-альфа-гидроксипрогестерон, капроат 17альфа-гидроксипрогестерона, медрогестон, медроксипрогестерон, ацетат мегестрола, меленгестрол, но рэтиндрон, ацетат норэтиндрона, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, 19-норпрогестерон, норвинистерон, пентагестрон, прогестерон, промегестон, хингестрон и тренгестон; и все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные этих соединений. (Частично на основе перечня, обеспеченного в Тке Мегск 1ибех, Мегск & Со. Какгау, N.1. (1998)). В описанных здесь способах, наборах, комбинациях и композициях могут быть использованы комбинации вышеуказанных стероидов.
Антидепрессанты, применимые в способах, наборах, комбинациях и композициях данного изобретения, включают в себя, например, бициклические соединения, такие как бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, гидрохлорид инделоксзина, нефопам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазезим и тразодон; гидразиды/гидразины, такие как бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин и фенелзин; пирролидоны, такие как котинин, ролициприн или ролипрам; тетрациклические соединения, такие как мапротилин, метра линдол, миансерин и митразепин; трициклические соединения, такие как адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксаприн, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамин-№оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин и тримипрамин; и другие, такие как адрафинил, амоксапин, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, мапротлин, миртазапин, нефазодон, оксафлозан, фенелзин, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сулприд, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, тразодон, Ь-триптофан, венлафакцин, вилоксазин и зимелдин; и все
- 11 007431 все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные этих соединений. (Частично на основе перечня, обеспеченного в Тйе Мегск 1пбех, Мегск & Со. Вайгау, N.1. (1998)). В описанных здесь способах, наборах, комбинациях и композициях могут быть использованы комбинации вышеуказанных антидепрессантов.
Другие классы антидепрессантов, применимые в способах, наборах, комбинациях и композициях данного изобретения, включают в себя, например, агенты против болезни Паркинсона, такие как амантадин, бенсеразид, биетанаутин, бипериден, бромокриптин, будипин, карбидопа, дексетимид, диэтазин, дроксидопа, этопропазин, этилбензгидрамин, лазабемид, леводопа, мофегилин, перголид, пирогептин, прамипексол, придинол, продипин, ропинирол, селегилин, талипексол, тергурид и гидрохлорид тригексилфенидила; антипсихотические агенты, такие как бензамиды: ализаприд, амисулприд, немоаприд, ремоксиприд, сулприд и сультоприд; бензизоксазолы, такие как рисперидон; бутирофеноны, такие как бенперидол, бромперидол, дроперидол, флуанизон, галоперидол, мелперон, моперон, пипамперон, спиперон, тимиперон и трифлуперидол; фенотиазины, такие как ацетофеназин, бутаперазин, карфеназин, хлорпроэтазин, хлорпромазин, клоспиразин, циамемазин, диксиранзин, флуфеназин, имиклопазин, мепазин, мезоридазин, метоксипромазин, метофеназат, оксафлумазин, перазин, перициазин, периметазин, перфеназин, пиперацетазин, пипотиазин, прохлорперазин, промазин, сульфоридазин, тиопропазат, тиопроперазин, тиоридазин, трифлуоперазин и трифлупромазин; тиоксантены, такие как хлорпротиксен, клопентиксол, тиотиксен; другие трициклические соединения, такие как бензхинамид, каприпрамин, клокапрамин, кломакран, клотиапин, клозапин, мозапрамин, оланзапин, опипрамол, протипендил, серокел®, тетрабеназин и зотепин; и другие агенты против болезни Паркинсона, такие как бурамат, флуспирилен, молиндон, пенфлуридол, пимозид, ципразидон; агонисты рецептора допамина, такие как бромокриптин, каберголин, кармоксирол, допексамин, фенолдопам, ибопамин, лизурид, перголид, прамипексол, хинаголид, ропинрол, роксиндол и талипексол; антагонисты рецептора допамина, такие как амисулприд, клебоприд, домперидон, метоклопрамид, мозапрамин, немонаприд, ремоскиприд, рисперидон, сулприд, султоприд, и ципразидон; ингибирующие моноаминоксидазу агенты, такие как ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, лазабемид, мофегилин, моклобемид, октамоксин, паргилин, фенелзин, феноксипропазин, пивалилбензгидразин, продипин, селегилин и толоксатон, транилципромин; и селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, венлафаксин, сетралин, пароксетин; и все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные этих соединений. (Частично на основе перечня, обеспеченного в Тйе Мегск Гибех, Мегск & Со. Вайгау, N.1. (1998)). В описанных здесь способах, наборах, комбинациях и композициях могут быть использованы комбинации вышеуказанных антидепрессантов.
Иллюстративно, представляющие особенный интерес антидепрессанты, которые могут быть использованы в способах, наборах, комбинациях и композициях данного изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, Айуап®, Ь1Ьгшт®, Тгапхепе®, Уайит®, Хапах®, Лйгах®, Ви8раг®, ЕГГехог®, Мейага1®, МШотеп®, Рахй®, 8шедиап®, Тйауй®, У1к1ап1®, Ветегоп®, 8ег/опе®, ХУеНЬгЧгт®, №гШ1®. Рата1е®, Се1еха®, Рго/ас®, 2о1ой®, Е1ауй®, ЕйаГоп®, №гргатт®, 8игтопй1®, УгуасШ®, Берако1е®, Екка1йй®, 1йй1ит, ЬййоЫб®, К1опорт®, Оо/агИ®, На1бо1®, Ьохйапе®, МоЬап®, №уапе®, Огар®, В1крегба1®, 8егодие1®, 2ургеха®, Сотра/те®, 8егепй1®, 81е1а/ше®, Тйюпба/ше®, ТгйаГоп® и Ьиуох®. В описанных здесь способах, наборах, комбинациях и композициях могут быть использованы комбинации вышеуказанных антидепрессантов.
Класс стероидов или фармацевтических агентов, который увеличивает уровни тестостерона у субъекта, применимый в способах, наборах, комбинациях и композициях данного изобретения, включает в себя соединения, которые ингибируют синтез связывающего половые гормоны глобулина. Связывающий половые гормоны глобулин является сывороточным белком, и о нем известно, что он связывает тестостерон и эстрадиол, действуя на биологическую активность этих гормонов. Характерные представляющие интерес соединения, которые ингибируют синтез связывающего половые гормоны глобулина, включают в себя, но не ограничиваются ими, метилтестостерон и флуоксиместерон, и все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные этих соединений. В описанных здесь способах, наборах, комбинациях и композициях могут быть использованы комбинации вышеуказанных соединений. Метилтестостерон доступен в настоящее время в различных формах, в том числе в формах для перорального введения, например, таких как ΑΝΏΒΟΙΌ® и ТЕ8ТКЕБ®. Флуоксиместерон также доступен в настоящее время в различных формах, в том числе в формах для перорального введения, например, таких как НАЬО8ТЕ8ТШ®.
Не желая связывать себя теорией, авторы данного изобретения считают, что метилтестерон снижает синтез в печени эндогенных белков, таких как связывающий половые гормоны глобулин. Это снижение в синтезе приводит к снижению концентраций в крови связывающего половые гормоны глобулина, который является первичным средством транспорта эндогенных гормонов. Затем снижение связывающего половые гормоны глобулина вызывает увеличение концентрации свободных гормонов для связывания на рецепторе. Трансдермальное введение андрогена, например, тестостерона или эстрогена, например, эстрадиола, обходит пресистемный метаболизм и может обеспечивать средство увеличения концентраций гормонов в кровотоке. Таким образом, при применении в комбинации, метилтестостерон и чрескожно
- 12 007431 введенный тестостерон (и необязательно эстрадиол) производят более сильное терапевтическое действие и обеспечивают средство увеличения концентраций гормонов в кровотоке. Метилтестостерон и тестостерон (и необязательно эстрадиол) производят более сильное терапевтическое действие, чем любой из них по отдельности, так как уменьшение способности связывания гормонов связано с увеличенной биодоступностью гормонов в связи с образованием более высоких концентраций свободных гормонов, чем концентрации, которые обеспечивал бы только тестостерон.
В другом варианте осуществления данного изобретения эстрогенным гормоном, который может использоваться вместе с этими способами, наборами, комбинациями и композициями, является природно встречающийся эстроген 17-бета-эстрадиол (бета-эстрадиол; 1,3,5(10)-эстратриен-3,17-бета-диол). Могут быть использованы другие эстрогенные стероидные гормоны в частичной или полной замене 17-бетаэстрадиола, например, сложный эфир, который является биологически совместимым и может эффективно всасываться трансдермально. Этими эфирами могут быть, например, эстрадиол-3,17-диацетат; эстрадиол-3-ацетат; эстрадиол-15-ацетат; эстрадиол-3,17-дивалерат; эстрадиол-3-валерат; эстрадиол-17валерат; 3-моно-, 17-моно- и 3,17-дипропионатные эфиры, соответствующие ципионату, гептаноату, бензоату и подобным эфирам; этинилэстрадиол; эстрон и другие эстрогенные стероиды и их соли, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные, которые могут быть введены трансдермальным способом. Другие родственные эстрогену соединения, которые могут быть использованы в способах, наборах, комбинациях и композициях данного изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, конъюгированные эстрогены (в том числе сульфат эстрона, эквилин и 17-альфа-дигидроэквилин), валерат эстрадиола, эстриол, эстрон, сульфат эстрона, эстропиапат, этинилэстрадиол, местранол и все соли, сложные эфиры, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные этих соединений.
Эстрогенные гормоны доступны в настоящее время в различных формах, в том числе, но не только, в формах, доступных в виде крема, пессария, вагинального кольца, вагинальной таблетки, трансдермального препарата, геля и таблетки для перорального введения. Примеры вагинальных кремов включают в себя ΡΚΕΜΑΚΙΝ® (конъюгированный эстроген), ΟΚΤΗΟ ΌΙΕΝΟδΤΕΚΌΕ® (диеностерол) и ΟνΕδΤΙΝ® (эстриол). Доступные формы пессариев включают в себя ΟΚΤΗΟ-6ΥΝΕ8Τ® (эстриол) и ΤΑΜΡΟνΑ6ΑΝ® (стилбестрол). Примером формы вагинального кольца является Ε8ΤΒ1Ν6® (эстрадиол), а примером вагинальной таблетки является νΑΟΙΕΕΜ® (эстрадиол). Доступные трансдермальные препараты эстрогена, содержащие эстрадиол, включают в себя ΕΚΠ ΑΕΟΚΑ®, СЫМЛК.Л®. ΌΕΚΜΕδΤΚΙΕ®, Ε8ΤΒΑΌΕΒΜ®, ΕδΤΒΑΌΕΒΜ® ΤΤδ, ΕδΤΒΑΌΕΒΜ® ΜΧ, 1ΛΌΚΕ1.®), ΡΕΜΑΤΚΙΧ®, ΕΕΜΡΑΊΤΗ®, ΕΕΜδΕΥΕΝ®, ΜΕΝΟΚΕδΤ®, ΡΒΟΟΥΝΟνΑ® Τδ и νΐνΕΕΕΕ®. Гели эстрогена, содержащие эстрадиол, включают в себя ΕδΤΚΑΟΕΕ (разрабатываемый заявителем) и δΑΝΏΚΕΝΑ®. Эстрадиол доступен также в виде шарика-имплантата, например, ΕδΤΚΑΌΙΟΕ ΙΜΡΕΑΝΤ®. Формы таблеток включают в себя ΡΚΕΜΑΚΙΝ® (конъюгированный эстроген), ΕδΤΚΑΤΑΒ® (этерифицированный эстроген), ΕδΤΚΑΤΕδΤ® (этерифицированный эстроген, метилтестостерон), ΜΕΝΕδΤ® (этерифицированный эстроген), ίΈ-ΙΜΑΟΕΞΤ® (эстрадиол), С^IΜЛVЛ^® (эстрадиол), ΕΕΕΕδΤΕ δΟΕΟ® (эстрадиол), ΕδΤΚΑΠΕ® (эстрадиол), ΡΒΟΟΥΝΟνΑ® (эстрадиол), ΖυΜΕΝΟΝ® (эстрадиол), ΗΟΚΜΟΝΙΝ® (эстрадиол, эстрон, эстриол), ΗΑΚΜΟΕΝ® (эстрон), Ο6ΕΝ® (эстропипат), и ΟΚΤΗΟ-ΕδΤ® (эстропипат).
В описанных здесь способах, наборах, комбинациях и композициях могут быть использованы комбинации вышеуказанных эстрогенных гормонов.
В одном варианте осуществления тестостерон готовят в виде водно-спиртового геля. В другом варианте осуществления этот гель содержит тестостерон, один или более низших спиртов, таких как этанол или изопропанол, усиливающий проникновение агент, загущающий агент и воду. Кроме того, этот гель необязательно включает в себя соль, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, пролекарство или производное тестостерона, а также мягчитель, стабилизатор, антимикробный агент, ароматизатор или пропеллент.
Иллюстративно, некоторые формы данного изобретения доставляют приблизительно 0,01 г - приблизительно 100 г тестостерона, или его эквивалента, субъекту на одну дозированную единицу. В другом варианте осуществления данного изобретения, формы данного изобретения доставляют приблизительно 0,1 г -приблизительно 10 г тестостерона, или его эквивалента, субъекту на одну дозированную единицу. Еще в одном варианте осуществления данного изобретения, формы данного изобретения доставляют приблизительно 0,17 г - приблизительно 5 г тестостерона, или его эквивалента, субъекту на одну дозированную единицу. В другом варианте осуществления данного изобретения, формы данного изобретения доставляют приблизительно 1 г тестостерона, или его эквивалента, субъекту на одну дозированную единицу. Еще в одном варианте осуществления данного изобретения, формы данного изобретения доставляют приблизительно 0,25 г тестостерона, или его эквивалента, субъекту на одну дозированную единицу. Таким образом, например, гель, мазь, крем или пластырь тестостерона, приготовленный в виде единственной дозы для введения один раз в день, содержит приблизительно 0,17 г или приблизительно 0,25 г, или приблизительно 0,5 г тестостерона или приблизительно 1,0 г тестостерона, тогда как гель, мазь, крем или пластырь, приготовленный в виде единственной дозы для введения один раз в неделю, содержит приблизительно 1,19 г или приблизительно 1,75 г, или приблизительно 3,50 г тестостерона или приблизительно 7,0 г тестостерона, соответственно.
- 13 007431
В одном варианте осуществления, эта форма представляет собой гель, мазь, крем или пластырь и состоит из тестостерона; усиливающего проникновение агента, такого как изопропилмиристат; загущающего агента, такого как карбопол; низшего спирта, такого как изопропанол; и воды. В другом варианте эта форма представляет собой гель, мазь, крем или пластырь и состоит из следующих веществ в приблизительных процентах:
Таблица 4. Состав композиции тестостерона
Вещество Количество (м/м)
Тестостерон 0,01 - 70%
Усиливающий проникновение агент 0,01 - 50%
Загущающий агент 0,01 - 50%
Низший спирт 30 - 98%
Очищенная вода до 100%
Иллюстративно, в 100 г композиция, гель, мазь, крем или пластырь может содержать приблизительно 0,01 г - 70 г тестостерона, приблизительно 0,01 г - приблизительно 50 г усиливающего проникновение агента, приблизительно 0,1 г - 50 г загущающего агента и приблизительно 30 г - приблизительно 98 г низшего спирта. В другом варианте, в 100 г композиция, гель, мазь, крем или пластырь может содержать приблизительно 0,1 г - 10 г тестостерона, приблизительно 0,1 г - приблизительно 5 г усиливающего проникновение агента, приблизительно 0,1 г - 5 г загущающего агента и приблизительно 45 г - приблизительно 90 г низшего спирта.
Еще в одном варианте, эта композиция представляет собой гель, мазь, крем или пластырь, которые содержат высвобождающий гидроксид агент, такой как гидроксид натрия (например, 0,1 н. ИаОН) в количестве приблизительно 0,1% - приблизительно 10% (м/м) композиции.
В одном варианте осуществления, эта форма представляет собой гель и содержит следующие вещества в приблизительных весовых количествах:
Таблица 5. Композиция ЛпбгоОе1®
* Соответствует 67 г этанола.
В другом варианте эта форма представляет собой гель и состоит из следующих веществ в приблизительных весовых количествах:
Таблица.6. Композиция КеНЬга®
Вещество Количество (м/м) на 100 г геля
Тестостерон 1,0 г
Изопропилмиристат 0,50 г
Карбопол 980 0,90 г
0,1 нИаОН 4,72 г
Этанол (95% м/м) 72,5 г*
Очищенная вода остальное
* Соответствует 67 г этанола.
Еще в одном варианте эта композиция содержит тестостерон в количестве, большем, чем 0,01%, усиливающий проникновение агент в количестве, большем, чем приблизительно 0,1%, загущающий агент в количестве, большем, чем приблизительно 0,1%, и низший спирт в количестве, большем, чем приблизительно 30% (м/м), этой композиции.
Гель, мазь, крем или пластырь втирают или помещают на зону кожи субъекта и дают высохнуть. Например, гель, мазь или крем втирают на зону кожи, например, на верхней наружной части бедра и/или на тазобедренном суставе один раз в день. После нанесения субъект должен вымыть руки. Нанесение этого геля приводит к увеличенному уровню тестостерона, имеющему желаемый фармакокинетический профиль, эффективный для лечения, предупреждения или снижения риска развития депрессивного нарушения, или симптомов, связанных с депрессивным нарушением или родственных депрессивному нарушению, у субъекта. Таким образом, эта композиция применима для лечения ряда нарушений, состояний или заболеваний как у мужчин, так и у женщин.
В одном варианте осуществления данного изобретения обеспечен способ для лечения, предупреждения или снижения риска развития депрессивного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, т.е. у субъекта, который, как показано, имеет депрессивное нарушение или находится при риске развития депрессивного нарушения. Этот способ предусматривает введение эффективного в отношении депрессив
- 14 007431 ного нарушения количества композиции на зону кожи субъекта для доставки стероида в синтетическом пути тестостерона в сыворотку крови субъекта. Эта композиция содержит:
(a) приблизительно 0,01% - приблизительно 70% (м/м) стероида в пути синтеза тестостерона;
(b) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% (м/м) усиливающего проникновение агента;
(c) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% (м/м) загущающего агента и (б) приблизительно 30% - приблизительно 98% (м/м) низшего спирта.
Эта композиция способна высвобождать стероид после нанесения этой композиции на кожу при скорости и продолжительности, которые доставляют, по меньшей мере, приблизительно 10 мкг в день стероида в сыворотку крови данного субъекта.
В одном варианте данного изобретения стероидом в пути синтеза тестостерона является тестостерон.
В другом варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения эта композиция способна высвобождать тестостерон после нанесения этой композиции на кожу субъекта при скорости и продолжительности, которые достигают циркулирующей сывороточной концентрации тестостерона, большей, чем приблизительно 400 нг на дл сыворотки, во время периода времени, начинающегося спустя приблизительно 2 ч после введения и кончающегося спустя приблизительно 24 ч после введения.
В другом варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения эта композиция способна высвобождать тестостерон после нанесения этой композиции на кожу субъекта при скорости и продолжительности, которые достигают циркулирующей сывороточной концентрации тестостерона, большей, чем приблизительно 400 нг тестостерона на дл сыворотки - приблизительно 1050 нг тестостерона на дл сыворотки.
В другом варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения для каждого нанесения приблизительно 0,1 г в день композиции данного изобретения на кожу субъекта происходит увеличение, по меньшей мере, приблизительно 5 нг/дл сывороточной концентрации тестостерона у субъекта.
В другом варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения композиция данного изобретения предоставляется субъекту для введения один раз в день в дозе приблизительно 0,1 г - приблизительно 10 г.
Еще в одном варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения субъект, нуждающийся в лечении, имеет уровень сывороточного тестостерона перед первым нанесением (перед обработкой) композиции данного изобретения, меньший, чем приблизительно 300 нг/дл.
В другом варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения, после, по меньшей мере, 30 дней введения один раз в день композиции данного изобретения сывороточная концентрация тестостерона у субъекта равна по меньшей мере 490 нг/дл - приблизительно 860 нг/дл.
В еще одном варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения, после, по меньшей мере, 30 дней введения один раз в день композиции данного изобретения общая сывороточная концентрация андрогенов у субъекта равна по меньшей мере 372 нг/дл.
В другом варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения композицию данного изобретения вводят субъекту один раз, два раза или три раза в день в течение, по меньшей мере, приблизительно 7 дней.
Данное изобретение обеспечивает также способ лечения, предупреждения или снижения риска развития депрессивного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, т.е. субъекта, который, как показано, имеет депрессивное нарушение или находится при риске развития депрессивного нарушения, введением этому субъекту: (а) количества композиции, содержащей (ί) приблизительно 0,01% - приблизительно 70% (м/м) стероида в пути синтеза тестостерона;
(ΐΐ) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% (м/м) усиливающего проникновение агента;
(ΐίϊ) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% (м/м) загущающего агента и (ίν) приблизительно 30% - приблизительно 98% (м/м) низшего спирта, и (Ь) количества терапевтического агента, содержащего антидепрессант, ингибитор синтеза связывающего половые гормоны глобулина или эстрогенного гормона.
Эту композицию вводят на зону кожи субъекту для доставки стероида в путь синтеза пути тестостерона в сыворотку крови субъекта, и она способна высвобождать этот стероид после нанесения этой композиции на кожу при скорости и продолжительности, которые доставляют, по меньшей мере, приблизительно 10 мкг в день стероида в сыворотку крови данного субъекта. Это количество композиции и количество терапевтического агента вместе составляют эффективное в отношении депрессивного нарушения количество.
В одном варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения эту композиция и терапевтический агент обеспечивают в виде отдельных компонентов в наборе.
В другом варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения эту композицию и терапевтический агент вводят по существу одновременно или последовательно.
- 15 007431
Еще в одном варианте способов, наборов, комбинаций и композиций данного изобретения этот терапевтическиий агент вводят перорально, чрескожно, внутривенно, внутримышечно или прямой абсорбцией через ткань слизистой оболочки.
Данное изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, содержащую:
(ΐ) приблизительно 0,01% - приблизительно 70% (м/м) стероид в пути синтеза тестостерона;
(ίί) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% (м/м) усиливающего проникновение агента;
(ίίί) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% (м/м) загущающего агента и (ίν) приблизительно 30% - приблизительно 98% (м/м) низшего спирта, и (ν) терапевтический агент, содержащий антидепрессант, ингибитор синтеза связывающего половые гормоны глобулина или эстрогенный гормон.
Эту композицию вводят на зону кожи субъекту для доставки тестостерона и терапевтического агента в сыворотку крови субъекта, и она способна высвобождать этот стероид после нанесения этой композиции на кожу при скорости и продолжительности, которые доставляют, по меньшей мере, приблизительно 10 мкг в день стероида в сыворотку крови данного субъекта. Это количество тестостерона и количество терапевтического агента вместе составляют эффективное в отношении депрессивного нарушения количество.
Достижение желаемых скоростей доставки, демонстрируемое гелем тестостерона, может быть оценено из фармакокинетики в геле тестостерона у мужчин. Средние величины сывороточной концентрации (Сауд) у мужчин после нанесения варьирующихся количеств геля на верхнюю часть тела приведены ниже в табл. 7.
Таблица 7. Средние концентрации сывороточного тестостерона и скорость доставки в день после введения геля 1% тестостерона у мужчин
Доза (мкл) (грамм) Средняя Сауд (нг/дл) Скорость доставки в день (мкг/день)а
5,0 555 (± 225) 3330
7,5 601 (± 309) 3606
10 713 (±209) 4278
а Скорость метаболического клиренса вводимого один раз в день тестостерона = 600 л/день
На основании результатов, полученных для мужчин, доза 0,5 граммов геля тестостерона доставляет приблизительно 300 мкг тестостерона в день.
Иллюстративно, для взрослой женщины, эффективное в отношении депрессивного нарушения количество тестостерона на дозу для введения один раз в день доставляет в сыворотку крови обычно приблизительно 10 мкг тестостерона в день или приблизительно 25 мкг - приблизительно 150 мкг - приблизительно 300 мкг тестостерона в день. Таким образом, для достижения уровня в сыворотке крови приблизительно 100 мкг тестостерона эта композиция должна вводиться в дозе приблизительно 0,17 г/день, которая доставляет приблизительно 1,7 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,1 мг абсорбируется; или для достижения уровня в сыворотке крови приблизительно 150 мкг тестостерона эта композиция должна вводиться в дозе приблизительно 0,25 г/день, которая доставляет приблизительно 2,5 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,15 мг абсорбируется; или для достижения уровня в сыворотке крови приблизительно 300 мкг тестостерона эта композиция должна вводиться в дозе приблизительно 0,5 г/день, которая доставляет приблизительно 5,0 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,3 мг абсорбируется.
Фраза «депрессивное нарушение» относится к состоянию, нарушению или заболеванию, такому как нарушение настроения, пониженное либидо, меланхолия, реактивная депрессия, эндогенная депрессия, эндогенно-морфическая депрессия, анаклитическая депрессия или любой депрессивный симптом, достаточный для удовлетворения одному или нескольким критериям Ό8Μ-ΐν для текущего большого депрессивного нарушения, или любой депрессивный симптом, который увеличивает оценку депрессии по шкале оценок Гамильтона или по опроснику депрессии Бека.
Термин «лечить» или «лечение», в применении здесь, относится к любому лечению состояния, нарушения или заболевания млекопитающего, связанного с депрессивным нарушением, и включает в себя, но не ограничивается ими, предотвращение появления состояния, нарушения или заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому состоянию, нарушению или заболеванию, но еще не был диагностирован как имеющий это состояние, нарушение или заболевание; подавление этого состояния, нарушения или заболевания, например, задержки развития этого состояния, нарушения или заболевания; ослабление этого состояния, нарушения или заболевания, например, с вызыванием регресса этого состояния, нарушения или заболевания; или облегчения состояния, вызываемого этим заболеванием или нарушением, например, остановкой симптомов этого заболевания или нарушения. В одном варианте термин «лечить» или «лечение» включает в себя, например, улучшение или ослабление нарушения настроения, увеличение либидо, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов меланхолии, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов реактивной депрессии, улучшение
- 16 007431 или ослабление одного или нескольких симптомов эндогенной депрессии, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов эндогенно-морфической депрессии, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов анаклитической депрессии или улучшение или ослабление любого депрессивного симптома, который удовлетворяет критериям Б8М-1У для текущего большого депрессивного нарушения, или улучшение или ослабление любого депрессивного симптома, который увеличивает оценку депрессии по шкале оценок Гамильтона или по опроснику депрессии Бека.
Термин «предупреждать» или «предупреждение» в отношении депрессивного состояния, нарушения или заболевания означает отсутствие депрессивного состояния, нарушения или заболевания, если оно не имело места, или отсутствие дальнейшего развития депрессивного состояния, нарушения или заболевания, если уже имелось развитие этого депрессивного состояния, нарушения или заболевания.
«Действие на депрессивное нарушение» или «эффективное в отношении депрессивного нарушения количество» означают количество агента, требуемое для лечения или предупреждения депрессивного нарушения у субъекта или для облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов, связанных с депрессивным нарушением или родственных депрессивному нарушению, у субъекта. В случае млекопитающих, этот термин включает в себя, но не ограничивается ими, улучшение или ослабление нарушения настроения, увеличение либидо, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов меланхолии, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов реактивной депрессии, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов эндогенной депрессии, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов эндогенно-морфической депрессии, улучшение или ослабление одного или нескольких симптомов анаклитической депрессии или улучшение или ослабление любого депрессивного симптома, который удовлетворяет критериям Б8М-1У для текущего большого депрессивного нарушения, или улучшение или ослабление любого депрессивного симптома, который увеличивает оценку депрессии по шкале оценок Гамильтона или по опроснику депрессии Бека. Лечение субъекта способами, наборами, комбинациями и композициями данного изобретения включает в себя также, например, нормализацию гипогонадизма; улучшение половой дисфункции; нормализацию уровней холестерина; нормализацию атипичных электрокардиограмм субъектов и улучшение вазомоторных симптомов; улучшение диабетической ретинопатии, а также снижение требований инсулина диабетических субъектов; уменьшение процента жира в теле; нормализацию уровней глюкозы; уменьшение факторов риска для сердечно-сосудистого заболевания, в том числе, нормализацию гипертензии и лечение ожирения; предупреждение остеопороза, остеопении, вагинальной сухости и утончения вагинальной стенки; облегчение климактерических симптомов и «приливов»; улучшение когнитивной дисфункции; лечение, предупреждение или уменьшение появления сердечно-сосудистого заболевания, болезни Альцгеймера, деменции и катаракт; и лечение, предупреждение или уменьшение риска рака шейки матки, матки или молочной железы.
При использовании композиций данного изобретения в эффективном в отношении депрессивного нарушения количестве этот термин означает, что концентрация терапевтического агента является такой, что терапевтический уровень агента доставляется на протяжении срока, в течение которого эта композиция должна быть использована. Такая доставка зависит от ряда переменных, в том числе от периода времени, в течение которого должна быть использована отдельная единица дозы, от скорости потока терапевтического агента, например, тестостерона, из геля, площади поверхности нанесения и т. д. Это количество терапевтического агента может быть определено на основании скорости потока лекарственного средства через гель, например, и через кожу при использовании с усилителями или без усилителей проникновения. Однако понятно, что конкретные уровни доз терапевтических агентов данного изобретения для любого конкретного субъекта зависят от ряда факторов, в том числе, от активности используемого конкретного соединения, возраста, массы тела, общего здоровья, пола и диеты субъекта, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного нарушения, которое лечат, и формы введения. Дозы лечения обычно могут титроваться для оптимизации безопасности и эффективности. Обычно взаимосвязи доза-эффект из испытаний ίη νίίτο и/или ίη νίνο могут начально обеспечить полезное руководство в отношении правильных доз для введения субъекту. Исследования на моделях животных обычно могут быть использованы для руководства в отношении эффективных доз для лечения менопаузы в соответствии с данным изобретением. В отношении протоколов лечения, должно быть понятно, что вводимая доза будет зависеть от нескольких факторов, в том числе от конкретного агента, который вводится, способа введения, состояния конкретного субъекта и т.д. Говоря в общем, желательно вводить количество агента, которое является эффективным в достижении сывороточных уровней, соизмеримых с концентрациями, которые, как было найдено, являются эффективными ίη νίίτο. Таким образом, когда показано, что агент демонстрирует активность ίη νίίτο, например, при 10 нг/мл, желательно вводить количество этого агента, который является эффективным для обеспечения ίη νίνο концентрации приблизительно 10 нг/мл. Определение этих параметров находится вполне в рамках квалификации в данной области. Эти рассмотрения, а также эффективные композиции и процедуры введения хорошо известны в данной области и описаны в стандартных справочниках.
Для измерения и определения количества тестостерона, которое должно быть доставлено в субъект для введения эффективного в отношении депрессивного нарушения количества, концентрации тестосте
- 17 007431 рона в сыворотке могут быть измерены с использованием стандартных способов анализа. Например, уровни свободного сывороточного тестостерона измеряют с использованием недавно валидированного и высокочувствительного способа равновесного диализа, обсуждаемого в 81пЬа-Н1к1т е( а1., ТНе Изе о£ а 8еп811|уе ЕдиШЬг1ит О1а1уз18 Ме1Ьоб £ог (Не Меазигетей о£ Егее Тез1оз1егопе Ьеуе1з ш НеаНЬу, СусНпд ЭДотеп апб т НШ-тГес1еб ЭДотеп. 83 1. С11шса1 Епбосппо1оду & Ме1аЬоНзт 1312-18. (1998), и эта статья включена здесь в качестве ссылки в ее полном виде.
В данном контексте, фразы андрогенная недостаточность или тестостероновая недостаточность используются взаимозаменяемо и относятся к более низким сывороточным уровням свободного тестостерона в субъекте в сравнении со средними сывороточными уровнями для здорового субъекта того же самого возраста. Например, женщины с нормальным циклом производят приблизительно 300 мкг тестостерона в день. Их уровни общего сывороточного тестостерона обычно находятся в диапазоне приблизительно 20 нг/дл - приблизительно 80 нг/дл, в среднем приблизительно 40 нг/дл. Например, у здоровых молодых женщин средние уровни свободного тестостерона равны обычно приблизительно 3,6 пг/мл. Однако как на уровни общего, так и на уровни свободного тестостерона могут оказывать влияние несколько факторов. Например, у регулярно овулирующих женщин имеется небольшое, но значимое увеличение уровней тестостерона в плазме во время средней трети менструального цикла. Однако средние уровни тестостерона (1,2 нмоль/л или 33 нг/дл) и средние уровни свободного тестостерона (12,8 пмоль/л или 3,6 пг/мл) во время лютеиновой и фолликулярной фаз не являются значимо различными. Кроме того, продуцирование тестостерона снижается непрерывно после 30 лет, так что уровни тестостерона у 60летней женщины составляют только 50% от уровней у молодой 30-летней женщины. Хотя процент свободного тестостерона обычно не варьируется с возрастом, наблюдали абсолютное снижение свободного тестостерона. Это снижение не появляется внезапно при менопаузе, а вместо этого происходит постепенно и непрерывно в результате связанного с возрастом снижения продуцирования андрогенов как надпочечников, так и яичников. Таким образом, женщины начинают испытывать симптомы, ассоциированные с менопаузой, в непосредственно предменопаузальные годы. Снижение тестостерона после менопаузы происходит из комбинации яичниковой недостаточности, уменьшения почечной секреции и периферического превращения. Например, после овариэктомии концентрации тестостерона также уменьшаются на приблизительно 50%. Диагноз недостаточности тестостерона известен среднему врачу, практикующему в релевантной области медицины.
Применение термина около в данном описании означает приблизительно и применение термина около указывает на то, что дозы, находящиеся слегка за рамками цитируемых диапазонов, также могут быть эффективными и безопасными, и такие дозы также включены в рамки данной формулы изобретения.
Термин пролекарство относится к лекарственному средству или соединению, в котором фармакологическое действие (активный лечебный агент) происходит в результате превращения метаболическими процессами внутри тела. Пролекарства обычно считают предшественниками лекарственного средства, которые, после введения субъекту и последующей абсорбции превращаются в активные или более активные молекулы посредством некоторого процесса, например, метаболического процесса. Другие продукты из этого процесса превращения легко удаляются телом. Пролекарства обычно имеют химическую группу, присутствующую в пролекарстве, которая делает его менее активным и/или придает растворимость или некоторое другое свойство лекарственному средству. После отщепления этой химической группы от пролекарства образуется более активное лекарственное средство. Пролекарства могут быть сконструированы в виде обратимых производных лекарственных средств и использованы в качестве модификаторов усиления транспорта лекарственных средств к сайт-специфическим тканям. Конструирование пролекарств до настоящего времени проводили для увеличения эффективной растворимости в воде терапевтического соединения для нацеливания на районы, где вода является главным растворителем. Например, Еебогак, е1 а1., Ат. 1. РНузюН 269:6210-218 (1995) описывают бексаметазон-бета-Эглюкуронид. МсЬоеб, е1 а1., 6аз1гоеп1его1., 106:405-413 (1994) описывают дексаметазонсукцинатдекстраны. НосЬЬаиз, е1 а1., Вютеб. СЬгот., 6:283-286 (1992) описывают дексаметазон-21-сульфобензоат-натрий и дексаметазон-21-изоникотинат. Кроме того, 1. Ьагзеп апб Н. Випбдаагб [1п1. 1. РНагтасеибсз. 37, 87 (1987)] описывают оценку Ν-ацилсульфонамидов в качестве потенциальных производных пролекарств. 1. Ьагзеп е1 а1., [1п1. 1. РЬагтасейюз, 47, 103 (1988)] описывают оценку Νметилсульфонамидов в качестве потенциальных производных пролекарств. Пролекарства описаны также, например, в 8шки1а е1 а1., 1. РНагт. 8сЕ, 64:181-210 (1975).
Термин «производное» относится к соединению, которое продуцируется из другого соединения сходной структуры заменой путем замещения одного атома, молекулы или группы другими. Например, атом водорода соединения может быть замещен алкилом, ацилом, амино и т. д. с получением производного этого соединения.
Фраза фармацевтически приемлемый используется здесь в виде прилагательного для обозначения, что данный модифицированный продукт является пригодным для использования в фармацевтическом продукте. Фармацевтически приемлемые катионы включают в себя ионы металлов и органические ионы. Более предпочтительные ионы металлов включают в себя, но не ограничиваются ими, подходящие
- 18 007431 соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и другие физиологически приемлемые ионы металлов. Примеры ионов включают в себя ионы алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка в их обычных валентностях. Предпочтительные органические ионы включают в себя протонированные третичные амины и катионы четвертичного аммония, в том числе, частично, триметиламин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Νметилглюкамин) и прокаин.
Примеры фармацевтически приемлемых кислот включают в себя, без ограничения, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, изолимонную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевоуксусную кислоту, фумаровую кислоту, пропионовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту и т.п.
Фраза усиливающий проникновение агент относится к агенту, о котором известно, что он ускоряет доставку лекарственного средства через кожу. Эти агенты называют также ускорителями, адъювантами и промоторами абсорбции, и их совокупно называют здесь усилителями (энхансерами). Этот класс агентов включает в себя агенты с различными механизмами действия, в том числе агенты, которые имеют функцию улучшения растворимости и диффундируемости лекарственного средства, и агенты, которые улучшают чрезкожную абсорбцию посредством изменения рогового слоя удерживать влагу, смягчения кожи, улучшения проницаемости кожи, действия в качестве помощников проникновения или открывателей волосяных фолликулов или изменения состояния кожи, например, граничного слоя. Усиливающий проникновение агент данного изобретения является функциональным производным жирной кислоты, которое включает в себя изостерические модификации жирных кислот или некислотные производные карбоксильной функциональной группы жирной кислоты или их изостерические модификации. В одном варианте осуществления функциональным производным жирной кислоты является ненасыщенная алкановая кислота, в которой группа -СООН заменена ее функциональным производным, таким как спирты, полиолы, амиды и их замещенные производные. Термин жирная кислота означает жирную кислоту, которая имеет четыре (4) - двадцать четыре (24) атома углерода.
Неограничивающие примеры усиливающих проникновение агентов включают в себя С8-С22-жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; С8-С22-жирные спирты, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; низшие алкиловые эфиры С8-С22-жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; ди(низший)алкиловые эфиры С6-С22-дикислот, такие как диизопропиладипат; моноглицериды С8-С22-жирных кислот, такие как глицерилмонолаурат; тетрагидрофурфуриловый спирт; простой эфир полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль; 2-(2-этоксиэтокси)этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; простые алкилариловые эфиры полиэтиленоксида; монометиловые эфиры полиэтиленоксида; простые диметиловые эфиры полиэтиленоксида; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; Νалкилпирролидон и терпены.
Загущающие агенты, используемые здесь, могут включать в себя анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (Карбопол® В.Е. Сообпск 8рес1аПу Ро1утег8 апб Скеписак Όίνίδίοη о£ С1еуе1апб. ОЫо), карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза и т.п., в том числе производные Кабопол®полимеров, такие как СагЬоро1® икгех 10, СагЬоро1® 940, СагЬоро1® 941, СагЬоро1® 954, СагЬоро1® 980, СагЬоро1® 981, СагЬоро1® ΕΤΌ 2001, СагЬоро1® ΕΖ-2 и СагЬоро1® ΕΖ-3, и другие полимеры, такие как полимерные эмульгаторы Рети1еп® и поликарбофилы Nονеοη®. Дополнительные загущающие агенты, усилители (энхансеры) и адъюванты могут быть обычно найдены в Кеткщ1оп'5 Тке §аепсе апб Ргасйсе о£ Рйагтасу, Меабе РиЫЫипд Со., Ипйеб 81а1ек Ркагтасоре1а/№10опа1 Еогти1агу.
В данном контексте, термин «низший спирт», один или в комбинации, означает спиртовую молекулу с прямой или разветвленной цепью, содержащую один - приблизительно шесть атомов углерода. В одном варианте низший спирт содержит 1 - приблизительно 4 атома углерода, а в другом варианте низший спирт содержит 2 - приблизительно 3 атома углерода. Примеры таких спиртовых молекул включают в себя метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол и трет-бутанол.
В данном контексте, термин «низший алкил», один или в комбинации, означает имеющий прямую цепь или разветвленную цепь алкильный радикал, содержащий один - приблизительно шесть атомов углерода. В одном варианте низший алкил содержит 1 - приблизительно 4 атома углерода. Примеры таких радикалов включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил.
Уменьшенное продуцирование тестостерона в субъекте может быть вызвано несколькими факторами, хорошо известными в релевантной области медицины. Например, у женщины уменьшенное продуцирование тестостерона может быть вызвано использованием пероральных контрацептивов; хирургией, например, удалением матки (гистерэктомией), или удалением одного или обоих яичников (оофорэктомией/овариэктомией); эстрогеновой заместительной терапией в случае постменопаузальных женщин; преждевременной недостаточностью яичников; дисфункцией надпочечников, например, первичной не
- 19 007431 достаточностью надпочечников; индуцированной кортикостероидом супрессии надпочечников; пангипопитуитаризмом и хронической болезнью, такой как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хронической обструктивной болезнью легких и почечным заболеванием конечной стадии.
Физиологические и психологические нарушения, ассоциированные с недостаточностью тестостерона в субъекте включают в себя, например, пониженное настроение, пониженное либидо и пониженная половая активность, уменьшенные минеральная плотность костей и связанные с этим маркеры, уменьшенный состав тела, синдром истощения, связанный с вирусом иммунодефицита человека, пониженная познавательная способность, пониженные настроение и самоуважение, уменьшенные мышечная масса и трудоспособность, предменструальный синдром и аутоиммунное заболевание.
Тем не менее, существуют хорошо определенные популяции субъектов, у которых продуцирование тестостерона является явно недостаточным и в случае которых была описана ассоциированная симптоматология, и такие популяции рассматриваются как находящиеся в рамках данного изобретения.
Субъекты, которые должны лечиться с использованием данного изобретения, включают в себя субъектов, находящиеся при риске развития депрессивного нарушения, или субъектов, уже испытывающих депрессивное нарушение. Стандартные факторы риска депрессивного нарушения известны среднему врачу, практикующему в релевантной области медицины. Предполагается, что субъекты, которые идентифицированы как имеющие один или несколько факторов риска, о которых в данной области известно, что они являются факторами риска развития депрессивного нарушения, включены в группу людей, считающихся находящимися при риске развития депрессивного нарушения.
Кроме того, рассматриваемые способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения применимы для лечения недостаточности тестостерона у субъекта, который включает в себя субъекта, у которого продуцирование тестостерона является недостаточным, или субъекта, у которого ассоциированная симптоматология, относящаяся к недостаточному продуцированию тестостерона, является клинически очевидной. У мужчин, это включает в себя, например, возраст. У женщин, это включает в себя, например, овариэктомированную/гистерэктомированную женщину, постменопаузальную женщину, использующую заместительную эстрогеновую терапию, женщину, принимающую пероральные контрацептивы, женщину с овариэктомией, женщину с преждевременной недостаточностью яичников, женщину с дисфункцией надпочечников, женщину с индуцированной кортикостероидом супрессией надпочечников, женщину с пангипопитуитаризмом, женщину с первичной недостаточностью надпочечников и женщину, испытывающую хроническую болезнь, такую как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническая обструктивная болезнь легких и почечное заболевание конечной стадии.
В одном варианте данного изобретения способы, наборы, комбинации и композиции применимы для лечения женщины, которая подвергалась хирургии, например, билатеральной овариэктомии с гистерэктомией, и, в частности, женщины, которая подвергалась хирургии в молодом возрасте, до ее естественной менопаузы. Только в Соединенных Штатах более, чем 250000 женщин, подвергаются комбинированным процедурам овариэктомии/гистерэктомии ежегодно и являются явно недостаточными по продуцированию тестостерона. Уровни сывороточного тестостерона обычно уменьшаются на 50% у овариэктомированной женщины в сравнении с их предоперационными уровнями, однако, в некоторых случаях эти уровни могут все еще оставаться в пределах нормального среднего диапазона (приблизительно 20-80 нг/дл). Уровни эстрогена и прогестерона, которые, прежде всего, зависят от яичниковой секреции, также заметно уменьшаются после овариэктомии. Полученное состояние недостаточности многих гормонов связано с вазомоторными симптомами, остеопорозом с высоким оборотом и женской половой дисфункцией. Хотя эстрогеновая заместительная терапия является стандартной для лечения вазомоторных симптомов в овариэктомированных/гистерэктомированных женщинах, сопутствующая тестостероновая терапия не назначалась для лечения женской половой дисфункции и не упоминались ее действия с эстрогеновой заместительной терапией на метаболизм костей. Такие женщины также считаются включенными в рамки данного изобретения.
В другом варианте осуществления данного изобретения, эти способы, наборы, комбинации и композиция применимы при лечении постменопаузальных женщин. В противоположность овариэктомированному состоянию, постменопаузальный яичник может продолжать синтезировать тестостероны в стромальной ткани при скоростях, которые необязательно являются более низкими, чем в предменопаузальном периоде. У некоторых постменопаузальных женщин уровни тестостерона увеличиваются как следствие стромальной реакции на повышенные уровни лютеинизирующего гормона, тогда как у других уровни тестостерона уменьшаются или остаются теми же самыми. Поскольку эстрогеновая заместительная терапия понижает уровни лютеинизирующего гормона, ожидается, что секреция яичникового тестостерона будет уменьшаться у постменопаузальных женщин, которые получают эстрогеновую заместительную терапию. При приеме пероральных препаратов эстрогеновой заместительной терапии падение уровней тестостерона может быть незаметным вследствие одновременного повышения уровней связывающего половые гормоны глобулина, который уменьшает клиренс тестостерона. Однако обнаружено, что уровни свободного и/или биодоступного тестостерона являются более низким у постменопаузальной
- 20 007431 женщины, получающей эстрогеновую заместительную терапию. Хотя действия трансдермальной эстрогеновой заместительной терапии на статус андрогена/лютеинизирующего гормона постменопаузальных женщин не исследовались, можно было бы ожидать уменьшения уровней общего и свободного тестостерона, связанного с уменьшением уровней лютеинизирующего гормона. Поскольку многие постменопаузальные женщины испытывают симптомы женской половой дисфункции, которые не ослабляются эстрогеновой заместительной терапией, авторы считают, что недостаточность тестостерона является ответственным за это фактором, и эта группа женщин также попадает в объем данного изобретения.
Еще в одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении женщин, которые используют пероральную контрацепцию. Пероральная контрацепция является наиболее обычным способом среди подростков, и в целом более чем приблизительно 46% сексуально активной популяции используют пероральную контрацепцию. Наиболее обычный тип перорального контрацептива содержит как эстроген, так и прогестин и, как было доказано, является эффективным на приблизительно 99%. Таким образом, почти половина всех предменопаузальных женщин (в возрасте <44 лет) потенциально принимают пероральные контрацептивы. В сравнении со здоровыми женщинами с менструальным циклом, уровни тестостерона у женщин, принимающих эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, являются заметно более низкими, в частности, в сравнении при предовуляторной фазой нормального цикла, когда уровни тестостерона являются наивысшими. Этот эффект происходит вследствие супрессии лютеинизирующего гормона, производимой пероральными контрацептивами, и является аналогичным действию эстрогеновой заместительной терапии, описанному выше. На психосексуальные аспекты перцепции действуют более низкие уровни тестостерона, и они могут быть связаны с клиническим наблюдением пониженного либидо у некоторых женщин, использующих пероральные контрацептивы.
Еще в одном варианте осуществления данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении женщин, которые были подвергнуты овариэктомии, например, посредством хирургии, химических средств, облучения или антагонистами высвобождающего гонадотропин гормона. Такая хирургия приводит к уменьшенному андрогенному продукту яичников.
В другом варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Преждевременная недостаточность яичников, такая как связанная с синдромом Тернера или аутоиммунным или идиопатическим разрушением яичника, связаны с нарушенным продуцированием тестостерона.
Еще в одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении субъекта, который имел уменьшенную функцию надпочечников. Снижение функции надпочечников, которое может происходить вследствие ряда причин, представляет другую категорию субъектов, у которых продуцирование тестостерона может быть уменьшено на, приблизительно, 50%. Первичная адренокортикальная недостаточность, или болезнь Аддисона, является редким эндокринным нарушением с множественными этиологиями, включающими в себя туберкулез и грибковые инфекции. По приблизительной оценке, преобладание у женщин равно приблизительно 5 на 100000. Вследствие потери секреции глюко- и минеральных кортикоидов, болезнь Аддисона может быть угрожающей жизни. Хотя некоторые исследователи отмечали ассоциированную с ней недостаточность тестостерона, заместительная терапия часто игнорируется. Поскольку адренокортикотропный гормон является, по-видимому, первичным стимулятором продуцирования андрогенов надпочечниками, недостаточная секреция адренокортикотропного гормона может также приводить к недостаточности тестостерона у женщин. Это может происходить вследствие заболевания гипофиза или хирургии, например, вторичной адренокортикальной недостаточности, или как результат фармакологического эффекта введения экзогенного кортикостероида, который может подавлять секрецию адренокортикотропного гормона.
В одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы в лечении субъекта при проведении продолжительной терапии с введением кортикостероидов. Продолжительную терапию кортикостероидами используют для различных состояний, которые включают в себя ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, иммуносупрессию в отношении трансплантатов, астму и т. д. Таким образом, индуцируемая кортикостероидом супрессия надпочечников может представлять наибольшую группу субъектов с недостаточным продуцированием надпочечникового андрогена. Недостаточность андрогенов считается фактором, ответственным за индуцированный кортикостероидами остеопороз. Стимуляцией образования костной ткани (активности остеобластов) восполнение тестостерона является благоприятным в лечении индуцированного кортикостероидами остеопороза у предменопаузальных женщин и благоприятным в эстрогеновой заместительной терапии при лечении постменопаузальных женщин. У субъекта с аутоиммунными нарушениями, такими как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, недостаточность тестостерона может способствовать лежащей в их основе тенденции продуцировать аутоантитела, как наблюдалось в различных моделях аутоиммунного заболевания животных. Таким образом, восполнение тестостерона может само по себе способствовать ослаблению процесса аутоиммунного заболевания. Несмотря на эти факты, потенциальные терапевтические выгоды восполнения тестостерона при лечении субъектов, проявляющих супрессию, вызываемую кортикостероидами, в значительной степени игнорировались.
- 21 007431
В другом варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении женщин, имеющих пангипопитуитаризм. Пангипопитуитаризм, возникающий из любой причины, сопровождается тяжелой недостаточностью тестостерона вследствие нарушения секреции андрогенов как яичниками, так и надпочечниками.
Еще в одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении субъекта с первичной недостаточностью надпочечников. Первичная недостаточность надпочечников связана с недостаточностью тестостерона.
В одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении субъекта с хронической болезнью. Хронические болезни в субъекте сопровождаются пониженными концентрациями циркулирующего в кровотоке тестостерона. Введение глюкокортикоидов ингибирует надпочечниковое продуцирование андрогенов вследствие их ингибирующих действий на секрецию адренокортикотропного гормона. Кроме того, глюкокортикоиды обладают также ингибирующими действиями на всех уровнях системы гипоталамус-гипофиз-яичники.
Еще в одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении ВИЧ-(вирус иммунодефицита человека)-положительных мужчин или женщин. В отличие от ВИЧ-положительных мужчин, у которых недостаточность тестостерона является обычной, неизвестно, являются ли ВИЧ-(вирус иммунодефицита человека)-положительные женщины недостаточными по тестостерону. Аменорея, которая, по-видимому, увеличивается у женщин с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом), может быть указанием на то, что продуцирование яичниковых стероидов понижается. Функция надпочечников может быть также недостаточной в субъектах с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) вследствие инфекции цитомегаловирусом, туберкулёза и грибковых инфекций. Ацетат мегестрола, относящийся к гестагенным агентом, используемый для стимуляции аппетита у инфицированных вирусом иммунодефицита человека лиц, подавляет гонадотропины и, как считается, снижает уровни тестостерона у женщин, что сходно с его эффектами в случае мужчин. Кроме того, применение пероральных контрацептивов ВИЧ-(вирус иммунодефицита человека)-положительными женщинами также снижает уровни тестостерона, как описано выше для здоровых женщин. Восполнение физиологического тестостерона может быть использовано в качестве анаболического агента для лечения/предупреждения синдрома истощения и для улучшения качества жизни женщин.
Способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения применимы также для лечения ряда физиологических и психологических параметров, ассоциированных с недостаточностью тестостерона у мужчин или женщин, и включающих в себя, например, увеличение либидо и улучшение сексуальной активности и дисфункции, увеличение минеральной плотности костей и связанных с ней маркеров, улучшение состава тела, предупреждение синдрома истощения людей с вирусом иммунодефицита человека, улучшение познавательной способности, улучшение настроения и самооценки, улучшение мышечной массы и трудоспособности, лечение предменструального синдрома и лечение аутоиммунных заболеваний.
В одном варианте данного изобретения способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения применимы для лечения либидо субъекта. Концентрации тестостерона явно влияют на либидо мужчин и женщин. На протяжении нескольких последних десятилетий несколько корреляционных исследований обнаружили, что более высокие уровни тестостерона были ассоциированы с меньшей сексуальной абстиненцией, большим сексуальным удовлетворением, большим количеством сексуальных фантазий, большей инициацией сексуальной активности, более высокими уровнями сексуального интереса и влечения и большей антисипацией (предвкушением) сексуальной активности. Более недавно, была обнаружена корреляция между сексуальным влечением и тестостероном в субпопуляции женщин, которые были ВИЧ-положительными.
В одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы для лечения сексуальной активности (способности) субъекта. Исследования показали, что тестостерон влияет на сексуальную способность мужчин и женщин. У женщин, например, корреляционные исследования обнаружили, что тестостерон ассоциирован с более высокой сексуальной возбудимостью, как измерено по реакциям гиперемии сосудов на эротические фильмы, увеличенной частоте мастурбаций, увеличенной частоте коитуса и более высокому количеству сексуальных партнеров. Другое корреляционное исследование также показало, что тестостерон ассоциирован с пониженной вагинальной атрофией.
В другом варианте данного изобретения способы, наборы, комбинации и композиции применимы для лечения женской сексуальной дисфункции у женщин. Хирургическая менопауза, т.е. общая абдоминальная гистерэктомия и билатеральная сальпинго-овариэктомия (билатеральное удаление придатков матки), произведенные до естественной менопаузы, вызывают синдром женской сексуальной дисфункции у значительного количества женщин, которая не ослабляется общепринятой эстрогеновой заместительной терапией. Сексуальные компоненты этого синдрома включают в себя либидо, пониженную возбудимость и пониженную способность получения оргазма. Психологические компоненты включают в себя пониженную энергию, подавленное состояние и общее снижение самочувствия. Они обычно являются отличными от классических симптомов недостаточности эстрогенов вагинальной атрофии, уменьшенной смазывающей способности, приливов и эмоциональной предрасположенности, которые могут
- 22 007431 влиять на половую функцию и психологическое самочувствие у менопаузальных женщин, которые не получают адекватной эстрогеновой заместительной терапии. Скорее, гормональная основа этого синдрома связана с состоянием недостаточности тестостерона, а не с недостаточностью эстрогена, возникающим из отсутствия яичникового продуцирования тестостерона и его предшественников.
В одном исследовании действия тестостерона у женщин с нарушенной половой функцией после хирургически индуцированной менопаузы оценивали с использованием трансдермального пластыря. Семьдесят пять женщин в возрасте 31-56 лет, которые подверглись овариэктомии и гистерэктомии, получали конъюгированные лошадиные эстрогены лошади (по меньшей мере, 0,625 мг в день перорально) и, в случайном порядке, 150 мкг тестостерона и 300 мкг тестостерона в день трансдермально в течение 12 недель, каждая. Полученные результаты включали в себя баллы ΒΙ8Ε (Краткий каталог сексуального функционирования для женщин), ΡΘ^Ι (Каталог психологического хорошего самочувствия) и дневник половой функции, заполняемый по телефону. Средняя концентрация (± 8Ό) свободного тестостерона в сыворотке увеличивалась с 1,2 ± 0,8 пг/мл во время получения плацебо до 3,9 ± 2,4 пг/мл и 4,9 ± 4,8 пг/мл во время лечения 160 и 300 мкг тестостерона в день, соответственно (нормальный диапазон 1,3 - 6,8 пг/мл). Несмотря на приемлемую реакцию на плацебо, более высокая доза тестостерона приводила к дополнительным увеличениям баллов для частоты сексуальной активности и наслаждения-оргазма в баллах ΒΙ8Ε (Краткой индексации сексуального функционирования для женщин) (Р = 0,03 для обоих сравнений с плацебо). При более высокой дозе проценты женщин, которые имели сексуальные фантазии, мастурбировали или участвовали в коитусе по меньшей мере один раз в неделю, увеличивались в два-три раза в сравнении с уровнем базовой линии (фона). Положительное самочувствие, подавленное настроение и сводные баллы (Ρ^ΒΙ) (Индексации психологического хорошего самочувствия) также улучшались при более высокой дозе (Р = 0,04, соответственно, для сравнения с плацебо), но баллы по дневнику, заполняемому по телефону, значимо не увеличивались.
В другом варианте данного изобретения тестостероновую терапию использовали вместе с эстрогеновой терапией. Исследования показали, что восполнение тестостерона и эстрогена приводило к увеличенным сексуальному желанию, частоте сексуальных фантазий, сексуальной возбудимости и частоте коитуса или оргазмов в сравнении с женщинами, которые получали только эстроген или плацебо, и показали, что женщины, получающие эстроген плюс тестостерон, испытывали более увеличенные либидо, активность, удовлетворение, наслаждение, фантазии, оргазм и релевантные признаки в сравнении с женщинами, получающими только эстроген. Лечение премарином и метилтестостероном приводило к значимо увеличенным сообщениям наслаждения от мастурбации. Совсем недавно было обнаружено, что лечение трансдермально вводимым тестостероном у женщин после овариэктомии улучшало сексуальную функцию и психологическое чувство благополучия. Предполагается, что введение одного тестостерона будет иметь терапевтическую пользу при предоставлении без эстрогена. Например, женщины с гипоталамической аменореей обнаруживают вагинальную сосудистую гиперемию при лечении тестостероном в сравнении с плацебо.
Еще в одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы в лечении пониженной плотности костей в субъекте, например, в женщине. Другим физиологическим параметром, связанным с введением тестостерона женщинам, является уменьшенная минеральная плотность костей. Несколько корреляционных исследований показали, что увеличенные концентрации тестостерона ассоциированы с увеличенной минеральной плотностью костей. Было обнаружено, что более высокие уровни биодоступного тестостерона были ассоциированы с более высокой минеральной плотностью костей в ультрадистальном отделе лучевой кости у женщин. Женщины, имеющие синдром поликистозного яичника, имели минеральную плотность шейки бедренной кости, положительно коррелирующую с уровнями свободного тестостерона. Минеральная плотность костей верхней части тела имела значимую корреляцию с тестостероном. Одномоментный (одновременный) поперечный углубленный анализ концентраций половых гормонов и минеральной плотности костей у женщин, участвующих в перспективном исследовании факторов риска в отношении остеопороза, обнаружил значимую положительную корреляцию между тестостероном и минеральной плотностью костей. Другое исследование включало в себя стратифицированную по возрастам пробу из 304 женщин, и в нем был обнаружен коэффициент корреляции между минеральной плотностью костей и тестостероном, показанный ниже в табл. 8.
Таблица 8. Коэффициенты корреляции между тестостероном и минеральной плотностью костей
Общий тестостерон Биодоступный тестостерон
Все тело 0,22 0,22
Латеральный отдел позвоночника 0,27 0,29
Проксимальная часть бедренной кости 0,25 0,30
Лучевая кость 0,27 0,28
* Кйо81а 8. е! а1., I С1т Епбосппо1 Ме!аЬ. 1998 1и1; 83(7):2266-74.
- 23 007431
Как в случае либидо и сексуальной активности, тестостерон часто вводят вместе с эстрогеном для предотвращения разрежения костной ткани или увеличения минеральной плотности костей. Например, в одномоментном (одновременном) поперечном углубленном исследовании было обнаружено, что подкожно вводимый эстрадиол (75 мг) и тестостерон (100 мг) предотвращали остеопороз и поддерживали нормальную минеральную плотность костей в постменопаузальных женщинах. В другом исследовании исследовали эффекты терапии с использованием эстрогена, даваемого отдельно, с эффектами терапии эстрогена плюс андрогена в постменопаузальных женщинах. В то время как группа, получающая только эстроген, имела снижение сывороточных маркеров костеобразования, женщины, получающие комбинацию эстрогена и тестостерона, имели увеличенные маркеры костеобразования. Подобным образом, было показано, что восполнение эстрогена и тестостерона имплантируемыми шариками увеличивает массу костей больше, чем только имплантаты эстрогена, увеличивает минеральную массу костей на 5,7% в области позвоночника и на 5,2% в области шейки бедренной кости. Лечение эстрогеном и метилтестостероном подобным образом приводит к увеличенной минеральной плотности костной ткани позвоночника и тазобедренного сустава. Также сообщалось, что вводимые перорально эстрогены и метилтестостерон предотвращали разрежение костей и увеличивали минеральную плотности костной ткани в позвоночнике и тазобедренном суставе.
В другом варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы в лечении состояния тела субъекта. Например, тестостерон был связан с улучшенным состоянием тела у женщин. Тестостерон положительно коррелировал с индексом массы тела, и экзогенные андрогены влияли на состояние тела и регионарное распределение жира тела в страдающих ожирением постменопаузальных женщинах. Другие исследователи обнаружили увеличение не содержащей жира массы и уменьшенное отношение массы жира к не содержащей жира массе в постменопаузальных женщинах, получающих конкурентную терапию эстрогена-тестостерона. Таким образом, введение тестостерона здоровым женщинам или женщинам, имеющим недостаточность тестостерона, могут давать терапевтическое улучшение состояния тела.
Еще в одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы при лечении или предупреждении синдрома истощения, вызываемого вирусом иммунодефицита человека, у субъекта. Например, в последние годы исследователи обнаружили, что введение тестостерона женщинам, инфицированным вирусом иммунодефицита человека, может лечить или предупреждать синдром истощения, вызываемый вирусом иммунодефицита человека. С использованием способа меченых аналогов были обнаружены более низкие уровни свободного тестостерона у инфицированных вирусом иммунодефицита человека женщин. Например, восполнение тестостерона в пластыре, доставляющем 150 мкг/день тестостерона в инфицированных вирусом иммунодефицита человека женщин, обеспечивало 4%-ное увеличение массы тела на протяжении 12 недель. Кроме того, эти субъекты имели улучшенное качество жизни. Таким образом, введение тестостерона может быть использовано в качестве способа предупреждения истощения у субъектов, страдающих от синдрома приобретенного иммунодефицита или родственных нарушений.
Еще в одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы в лечении или предупреждении кратковременной и долговременной памяти и других когнитивных функций более высокого порядка у субъекта. Половые стероиды являются важными для кратковременной и долговременной памяти и других когнитивных функций более высокого порядка. Например, постменопаузальные женщины, получающие эстроген плюс тестостерон после овариэктомии, имели более высокие оценки в баллах в двух тестах кратковременной памяти, тесте долговременной памяти и тесте логического мышления. Сообщалось, что введение тестостерона связано с лучшей зрительнопространственной функцией и лучшими вербальными навыками. Женщины с высокими уровнями тестостерона оценивались более высокими баллами по специальным/математическим заданиям, чем женщины с низкими концентрациями тестостерона. Женщины с более высокими баллами Испытания Миниментального Состояния имели значимо более высокие средние концентрации общего и биодоступного тестостерона. И в этом случае, преимущества введения тестостерона в отношении когнитивных параметров могут быть также оптимизированы конкурентным введением эстрогена. Например, подкожные имплантаты эстрадиола (40 мг) и тестостерона (100 мг) показали увеличения концентрации.
В одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы в лечении или предупреждении нарушения настроения или самоуважения у субъекта. Параметрами, связанными с сывороточными уровнями тестостерона у субъекта, являются настроение и самоуважение. Например, менопаузальные женщины, которые получали как эстроген, так и тестостерон, чувствовали себя более собранными, в приподнятом настроении и более энергичными, чем женщины, которые получали только эстроген. Подобным образом, концентрации тестостерона положительно коррелировали с самоуважением. Таким образом, предполагается, что тестостероновая терапия будет улучшать настроение при использовании отдельно или, в случае женщин, при использовании вместе с эстрогеном.
В другом варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы для увеличения размера мышц и увеличения работоспособности у субъекта. Андрогены и анаболические стероиды использовали с давних пор для увеличения размера мышц и увеличения работоспособно
- 24 007431 сти у мужчин. Недавно исследователи обнаружили также, что тестостерон является важной детерминантой большего размера мышц у женщин с синдромом поликистозного яичника. Таким образом, введение тестостерона здоровой женщине или женщине с недостаточностью тестостерона может быть полезным для улучшения мышечной массы и работоспособности.
Многие симптомы у женщин, описанные выше, обычно рассматриваются как предменструальный синдром (РМ8). Обычно более низкие уровни тестостерона на протяжении менструального цикла сообщались для женщин, которые страдают от предменструального синдрома, в сравнении с контролями. Пополнение тестостерона используется в настоящее время в качестве ослабления предменструального синдрома в Великобритании и в Австралии. Ослабление предменструального синдрома имплантатами эстрадиола/тестостерона приводило к улучшению либидо, сексуального наслаждения и ослаблению усталости. Таким образом, предполагается, что способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения могут быть применимы при лечении предменструального синдрома у женщин, особенно вместе с введением эстрогенного гормона.
В одном варианте эстрогенный гормон готовят для чрескожного введения в виде водно-спиртового геля. Этот гель содержит один или более низших спиртов, усиливающий проникновение агент, загущающий агент и воду. Кроме того, эстрогенный гель при необходимости включает в себя соли, мягчители, стабилизаторы, антимикробные агенты, ароматизатор и пропелленты.
Иллюстративно, эстрогенный гель состоит из следующих веществ, показанных ниже в табл. 9, в приблизительных количествах.
Таблица 9. Композиция Е8ТЕЛ6ЕГ
Вещество Количество (м/м) на 100 г геля
17-бета-эстрадиол 0;06 Г
Карбопол 980 1,0 г
Триэтаноламин 1,35 г
Этанол (95% м/м) (59 мл)
Очищенная вода (дз!) до 100 г
Специалисту с квалификацией в данной области будет понятно, что компоненты этой готовой формы могут варьироваться в количествах, все еще оставаясь в рамках идеи и объема данного изобретения. Например, эта композиция может содержать приблизительно 0,1 - приблизительно 10 г эстрадиола, приблизительно 0,1 - приблизительно 5,0 г Карбопола, приблизительно 0,1 - приблизительно 5,0 г триэтаноламина и приблизительно 30,0-98,0 г этанола.
В одном варианте данного изобретения эти способы, наборы, комбинации и композиции применимы для супрессии как клеточно-опосредованных, так и иммунных реакций в субъекте. Андрогены, повидимому, подавляют как клеточно-опосредованные, так и гуморальные иммунные реакции. Многие исследователи пропагандировали увеличение уровней тестостерона у субъекта как защитное действие против аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит. Таким образом, введение тестостерона рассматривается как эффективное при лечении субъекта с такими заболеваниями.
Токсичность и терапевтическая эффективность терапевтических агентов данного изобретения могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами, например, для определения ΕΌ50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ΕΌ50 (дозы, терапевтически эффективной в 50% популяции). Отношение доз между токсичными и терапевтическими эффектами является терапевтическим индексом, и он может быть выражен как отношение ΕΌ50/ΕΌ50. Соединения, которые обнаруживают высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Хотя могут быть использованы соединения, которые обнаруживают токсичные побочные эффекты, следует заботиться о конструировании системы доставки, которая нацеливает такие соединения на участок пораженной ткани, чтобы минимизировать потенциальное повреждение неинфицированных клеток и, тем самым, уменьшить побочные действия.
Активные агенты данного изобретения могут вводиться, если желательно, в форме соли, сложного эфира, амида, энантиомера, изомера, таутомера, пролекарства, производного или т.п., при условии, что эти соль, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, пролекарство или производное являются подходящими фармакологически, т.е. эффективными в данных способах, наборах, комбинациях и композициях. Соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и другие производные этих активных агентов могут быть получены с использованием стандартных процедур, известных лицам с квалификацией в области синтетической органической химии и описанных, например, 1. МагсЕ, Абуапсеб Огдашс Сйеш181гу; ВеасЕопз, МесЕашзшз апб 81гис1иге, 411' Е6. (Νυν Уогк: ^йеу1п1ег§с1епсе, 1992). Например, кислотно-аддитивные соли получают из свободного основания с использованием общепринятой методологии, которая включает в себя реакцию с подходящей кислотой. Обычно, форму основания лекарственного средства растворяют в полярном органическом растворителе, таком как метанол или этанол, и добавляют к раствору кислоту. Полученную соль либо осаждают, либо извлекают из раствора добавлением менее полярного растворителя. Подходящие кислоты для получения ки
- 25 007431 слотно-аддитивных солей включают в себя как органические кислоты, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п., так и неорганические кислоты, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Кислотно-аддитивная соль может быть превращена в свободное основание обработкой подходящим основанием. Особенно предпочтительными кислотно-аддитивными солями описанных здесь активных агентов являются галогенидные соли, такие, которые могут быть приготовлены с использованием хлористо-водородной или бромистоводородной кислот. В частности, предпочтительными щелочными солями являются соли щелочных металлов, например, соль натрия и соли меди. Получение сложных эфиров включает в себя функционализацию гидроксильной и/или карбоксильной групп, которые могут присутствовать в молекулярной структуре лекарственного средства. Сложные эфиры являются обычно ацилзамещенными производными свободных спиртовых групп, т. е. молекулами, которые произведены из карбоновых кислот формулы ЯСООН, где Я является алкилом и предпочтительно является низшим алкилом. Сложные эфиры могут быть превращены в свободные кислоты, если это желательно, с использованием общепринятых процедур гидрогенолиза или гидролиза. Амиды и пролекарства могут быть также получены с использованием способов, известных специалистам с квалификацией в данной области или описанных в соответствующей литературе. Например, амиды могут быть получены из сложных эфиров с использованием подходящих содержащих аминогруппу реагентов, или они могут быть получены из ангидрида или хлорангидрида реакцией с аммиаком или низшим алкиламином. Пролекарства обычно получают ковалентным присоединением части молекулы, которая приводит к соединению, которое является терапевтически неактивным, пока оно не будет метаболизировано метаболической системой индивидуума.
Терапевтические агенты данного изобретения могут быть приготовлены в виде единой фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один терапевтический агент, например, только тестостерон, или с антидепрессантом, или в виде независимых множественных фармацевтических композиций, причем каждая композиция содержит, по меньшей мере, один терапевтический агент. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают в себя композиции по меньшей мере с одним фармацевтическим агентом, приготовленные для чрескожного введения. Чрескожное введение включает в себя системы трансдермальной доставки, которые включают в себя пластыри, гели, ленты и кремы и могут содержать эксипиенты, такие как спирты, усиливающие проникновение агенты, высвобождающие гидроксид агенты и загущающие агенты, а также солюбилизаторы (например, пропиленгликоль, соли желчных кислот и аминокислоты), гидрофильные полимеры (например, поликарбофил и поливинилпирролидон) и адгезивы и повышающие клейкость вещества (например, полиизобутилены, адгезивы на основе силиконов, акрилаты и полибутен).
Затем терапевтические агенты данного изобретения могут быть введены чрескожно в дозированных унифицированных (стандартных) формах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые наполнители, адъюванты и носители, если это желательно.
Соединения данного изобретения могут вводиться любым общепринятым способом, доступным для использования вместе с фармацевтическими веществами, либо в виде индивидуальных терапевтических соединений, либо в виде комбинации терапевтических соединений.
Композиции данного изобретения могут вводиться для лечения, предупреждения или уменьшения риска развития тестостероновой недостаточности у субъекта любыми способами, которые производят контакт этих соединений с местом их действия в теле, например, в подвздошной кишке, плазме или печени субъекта. Например, эти композиции могут вводиться перорально, ректально, местно, буккально или парентерально.
Кроме того, способы, наборы, комбинации и композиции данного изобретения могут необязательно включать в себя соли, мягчители, стабилизаторы, антимикробные агенты, ароматизаторы и пропелленты.
В другом варианте данного изобретения терапевтические агенты находятся в форме наборов или упаковок, содержащих тестостерон. Иллюстративно, наборы или упаковки содержат тестостерон в дозированной форме, пригодной для чрескожного введения, например, в форме геля, крема, мази или пластыря, в количествах для правильного введения доз этих лекарственных средств. Терапевтические агенты данного изобретения могут быть упакованы в форме наборов или упаковок, в которых суточные (или другие дозы для периодического введения) дозы помещены определенным образом для правильного последовательного или одновременного введения. Данное изобретение обеспечивает также набор или упаковку, содержащие множество дозированных единиц, адаптированных для последовательного введения один раз в день, причем каждая дозированная единица содержит, по меньшей мере, один из терапевтических агентов данного изобретения. Может быть использована система доставки лекарственного средства для облечения введения любого из различных вариантов этой терапевтической композиции. В одном варианте эта система содержит множество доз, которые должны вводиться один раз в день или один раз в неделю, где, по меньшей мере, одна из этих доз вводится чрескожным введением. В другом варианте
- 26 007431 эта система содержит множество доз, которые должны вводиться один раз в день или один раз в неделю, где, по меньшей мере, одна из этих доз вводится чрескожным введением, и, по меньшей мере, одна из доз вводится перорально. Эти наборы или упаковки содержат также комплект инструкций для субъекта.
Данные способы, наборы, комбинации и композиции могут быть также использованы в комбинированной терапии с другим стероидом или фармацевтическим агентом, который увеличивает уровни тестостерона у субъекта, или эстрогенным гормоном или другим фармацевтическим агентом, таким как, например, антидепрессант.
Фраза комбинированная терапия включает в себя введение стероида в пути синтеза тестостерона вместе с другим стероидом или фармацевтическим агентом, который увеличивает уровни тестостерона в субъекте, или эстрогенным гормоном или другим фармацевтическим агентом, таким как, например, антидепрессант, в виде части специфической схемы лечения, предназначенной для обеспечения благоприятного эффекта в результате совместного действия этих терапевтических агентов для лечения депрессивного нарушения у субъекта. Благоприятный эффект этой комбинации включает в себя, но не ограничивается ими, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, происходящее из этой комбинации терапевтических агентов. Введение этих терапевтических агентов в комбинации обычно проводят на протяжении определенного периода времени (обычно одновременно, в течение минут, часов, дней, недель, месяцев или лет в зависимости от выбранной комбинации). Комбинированная терапия обычно не предусматривает введение двух или более из этих терапевтических агентов как части отдельных программ монотерапии, которые случайным образом и произвольно приводят к комбинациям данного изобретения. Комбинированная терапия предназначена для введения этих терапевтических агентов последовательным образом, т. е. когда каждый терапевтический агент вводят в разное время, а также введения этих терапевтических агентов, или по меньшей мере двух из этих терапевтических агентов, по существу одновременно. По существу одновременное введение может быть выполнено, например, введением субъекту единственного геля, имеющего фиксированное отношение каждого терапевтического агента, или введением во множественных отдельных капсулах, таблетках или гелях для каждого из этих терапевтических агентов. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического агента может выполняться любым подходящим способом, в том числе, но не только, пероральным способом, чрескожным способом, внутривенным способом, внутримышечным способом или прямой абсорбцией через ткани слизистой оболочки. Эти терапевтические агенты могут вводиться одним и тем же способом или различными способами. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может вводиться перорально, тогда как другие терапевтические агенты этой комбинации могут вводиться чрескожно. Альтернативно, например, все терапевтические агенты могут вводиться внутримышечно, или все терапевтические агенты могут вводиться прямой абсорбцией через ткани слизистой оболочки. Последовательность, в которой вводят терапевтические агенты, не является особенно критической. Комбинированная терапия может также включать в себя введение терапевтических агентов, как описано выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами, такими как, но не только, агенты для улучшения сексуальной активности, такие как, например, агент, эффективный в ингибировании активности фосфодиэстеразы, и с нелекарственными терапиями, такими как, но не только, хирургия.
Терапевтические соединения, которые используются в комбинированной терапии, могут быть комбинированной дозированной формой или находиться в виде отдельных дозированных форм, предназначенных, по существу, для одновременного введения. Терапевтические соединения, которые используются в комбинированной терапии, могут также вводиться последовательно, причем любое терапевтическое соединение вводят по схеме введения, называемой двухстадийным введением. Таким образом, схема введения может называться последовательным введением терапевтических соединений с пространственно разделенным введением отдельных активных агентов. Период времени между множественными стадиями введения может находиться в диапазоне от, например, нескольких минут до нескольких часов и до нескольких дней, в зависимости от свойств каждого терапевтического соединения, таких как активность, растворимость, биодоступность, полупериод существования в плазме и кинетический профиль терапевтического соединения, а также в зависимости от действия приема пищи и возраста и состояния конкретного субъекта. Циркадная вариация концентрации молекулы-мишени может также определять оптимальный интервал введения доз. Терапевтические соединения комбинированной терапии, независимо от того вводят ли их одновременно, по существу одновременно или последовательно, могут применяться в схеме введения, предусматривающей введение одного терапевтического соединения пероральным способом, а другого терапевтического соединения чрескожным способом. Независимо от того, вводят ли терапевтические соединения комбинированной терапии перорально, с использованием ингаляционного спрея, ректально, местно, буккально (например, сублингвально) или парентерально (например, подкожной, внутримышечной, внутривенной и интрадермальной инъекциями или инфузионными способами), раздельно или вместе, каждое такое соединение будет содержаться в подходящей фармацевтической форме фармацевтически приемлемых эксципиентов, разбавителей или других компонентов готовых форм. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых готовых форм, содержащих эти терапевтические соединения, приведены выше. Кроме того, готовые формы лекарственных средств обсуждаются,
- 27 007431 например, Нооуег, ίοΐιη Е., Кетшдоп'к Р11агтасеиНса1 8с1епсе5, Маск РиЬШЫпд Со., Еайоп, Реппкукаша 1975. Другое обсуждение форм лекарственных средств может быть найдено в ЫЬегтап, Н.А. апб Ьасйтап, Ь., Еб§., Рйагтасеийса1 Эо^аде Еогтк, Магсе1 Эескег, Ыете Уогк, Ν.Υ., 1980.
Далее данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом данное изобретение. В приведенном ниже примере предполагается, что женщины с нормальным циклом продуцируют 300 мкг тестостерона в день, и их уровни тестостерона в сыворотке обычно находятся в диапазоне приблизительно 20 нг/дл - приблизительно 80 нг/дл, в среднем приблизительно 40 нг/дл. Билатеральная овариэктомия в предменопаузальных женщинах уменьшает продукцию тестостерона на приблизительно 50%, приводя к среднему общему сывороточному уровню приблизительно 20 нг/дл. С точки зрения физиологической перспективы, тестостероновая терапия у женщин с хирургически вызванной менопаузой, которые, например, испытывают женскую сексуальную дисфункцию, должна восполнять продуцирование тестостерона отсутствующего яичника приблизительно 150 мкг в день и восстанавливать уровни тестостерона и его активного андрогенного метаболита дигидротестостерона (ΌΗΤ) до их прежних уровней в нормальном физиологическом диапазоне.
Следующие примеры приведены в качестве примеров данного изобретения и не предназначены для ограничения каким-либо образом данного изобретения.
Примеры
Пример 1. Доза тестостерона в женщине после билатеральной овариэктомии.
В одном варианте данного изобретения способы, наборы, комбинации и композиции используют чрескожно доставляемую форму тестостерона. В данном примере тестостерон готовят в виде геля для трансдермального введения, как описано выше в табл. 5а (КеНЬга®).
В примере 24 предменопаузальных женщин, которые были подвергнуты билатеральной овариэктомии, рандомизируют для получения: (а) 1,7 г/день КеБЬга®, которые доставляют 1,7 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,1 мг абсорбируется, в течение 30 дней; или (Ь) 2,5 г/день Ке11Ьга®, которые доставляют 2,5 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,15 мг абсорбируются, в течение 30 дней; или (с) 5 г/день КейЬга®, которые доставляют 5,0 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,3 мг абсорбируются, в течение 30 дней; или (б) гель, содержащий плацебо, в течение 30 дней. Гель втирают на чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и тазобедренного сустава один раз в день. После нанесения гелю дают высохнуть на воздухе. Субъект моет свои руки.
Авторы изобретения ожидают, что с точки зрения физиологической перспективы, все тестпараметры будут показывать улучшение женской сексуальной дисфункции и улучшение в общих депрессивных симптомах в сравнении с плацебо. Таким образом, авторы изобретения ожидают, что эта композиция может применяться для улучшения женской сексуальной дисфункции и депрессивного нарушения в сравнении с плацебо в предменопаузальных женщинах, которые были подвергнуты билатеральной овариэктомии.
Пример 2. Доза тестостерона и метилтестостерона в женщине после билатеральной овариэктомии.
В одном варианте данного изобретения способы, наборы, комбинации и композиции используют чрескожно доставляемую форму тестостерона и перорально доставляемую форму метилтестостерона. В данном примере тестостерон готовят в виде геля для трансдермального введения, как описано выше в табл. 5а (КейЬга®), а метилтестостерон готовят в виде капсулы для перорального введения и каждая единица дозы содержит 10 мг метилтестостерона.
В примере 24 предменопаузальных женщин, которые были подвергнуты билатеральной овариэктомии, рандомизируют для получения ежедневной пероральной дозы 10 мг или 50 мг метилтестостерона в течение 30 дней плюс: (а) 1,7 г/день КеНЬга®, которые доставляют 1,7 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,1 мг абсорбируется, в течение 30 дней; или (Ь) 2,5 г/день КейЬга®, которые доставляют 2,5 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,15 мг абсорбируются, в течение 30 дней; или (с) 5 г/день КеНЬга®, которые доставляют 5,0 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,3 мг абсорбируются, в течение 30 дней; или (б) гель, содержащий плацебо, в течение 30 дней. Гель втирают на чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и тазобедренного сустава один раз в день. После нанесения гелю дают высохнуть на воздухе. Субъект моет свои руки.
Авторы изобретения ожидают, что с точки зрения физиологической перспективы, все тестпараметры будут показывать улучшение женской сексуальной дисфункции и улучшение в общих депрессивных симптомах в сравнении с плацебо. Таким образом, авторы изобретения ожидают, что Ке11Ьга® может вводиться вместе с метилтестостероном для улучшения женской сексуальной дисфункции и депрессивного нарушения в сравнении с плацебо в предменопаузальных женщинах, которые были подвергнуты билатеральной овариэктомии.
Пример 3. Доза тестостерона и эстрогена в женщине после билатеральной овариэктомии.
В одном варианте данного изобретения способы, наборы, комбинации и композиции используют чрескожно доставляемую форму тестостерона и неперорально доставляемый эстроген. В данном примере тестостерон готовят в виде геля для трансдермального введения, как описано выше в табл. 5а (Ке11
- 28 007431
Ьга®), а эстрадиол готовят в виде геля для трансдермального введения, как описано выше в табл. 9 (Е8ТКЛОЕБ).
В примере 24 предменопаузальных женщин, которые были подвергнуты билатеральной овариэктомии, рандомизируют для получения ежедневной дозы 5 мг или 10 мг Е8ТКАОЕЕ в течение 30 дней плюс: (а) 1,7 г/день КейЬга®, которые доставляют 1,7 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,1 мг абсорбируется, в течение 30 дней; или (Ь) 2,5 г/день КейЬга®, которые доставляют 2,5 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,15 мг абсорбируются, в течение 30 дней; или (с) 5 г/день КейЬга®, которые доставляют 5,0 мг/день тестостерона на кожу, из которых приблизительно 0,3 мг абсорбируются, в течение 30 дней; или (й) гель, содержащий плацебо, в течение 30 дней. Гель втирают на чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и тазобедренного сустава один раз в день. После нанесения гелю дают высохнуть на воздухе. Субъект моет свои руки.
Авторы изобретения ожидают, что с точки зрения физиологической перспективы, все тестпараметры будут показывать улучшение женской сексуальной дисфункции и улучшение в общих депрессивных симптомах в сравнении с плацебо. Таким образом, авторы изобретения ожидают, что эта композиция может вводиться вместе с эстрадиолом для улучшения женской сексуальной дисфункции и депрессивного нарушения в сравнении с плацебо в предменопаузальных женщинах, которые были подвергнуты билатеральной овариэктомии.
Пример 4. Комбинация тестостерона и геля эстрогена.
Вещество Количество (м/м) на 100 г геля
Тестостерон 17-бета-эстрадиол Карбопол 980 Триэтаноламин Изопропилмиристат 0,1 и МаОН Этанол (95% м/м) Очищенная вода (ς§ί) 1,0 г (или приблизительно 0,5 г) 0,06 г (или приблизительно 0,10 г) 1,0 г 1,35 г 0,50 г 4,72 г 72,5 г до 100 г
Этот гель втирают на чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и тазобедренного сустава один раз в день. После нанесения гелю дают высохнуть на воздухе. Субъект моет свои руки. Нанесение этого геля приводит к увеличенному уровню тестостерона, имеющему желаемый фармакокинетический профиль, сходный с профилем в нормальной женщине. Таким образом, этот гель применим для лечения ряда состояний или заболеваний у женщин, таких как депрессивное нарушение.
Пример 5. Способ улучшения сексуальной активности и увеличения либидо у гипогонадотропных мужчин.
Один вариант данного изобретения включает в себя трансдермальное нанесение АпйгоОе1® в качестве способа увеличения сексуальной активности и либидо у гипогонадотропных мужчин без вызывания значимого раздражения кожи.
В этом примере набирали гипогонадотропных мужчин-добровольцев в 16 центрах в Соединенных Штатах и исследовали их. Эти пациенты имели возраст 19-68 лет и имели утренние уровни сывороточного тестостерона при скрининге, меньшие или равные 300 нг/дл (10,4 нмоль/л). Всего было зарегистрировано 227 пациентов: рандомизировали на 3 группы из 73, 78 и 76 человек первые получали 5,0 г/день АпйгоОе1® (доставляющих 50 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 5 мг), вторые 10,0 г/день АпйгоОе1® (доставляющих 100 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 10 мг) и третьи - тестостероновый пластырь ΑΝОКОПЕКМ® (Т-пластыря; доставляющий 50 мг/день тестостерона), соответственно.
Как показано в табл. 10, не было значимых, ассоциированных с какой-либо группой различий характеристик пациентов при базовой линии (фоне).
- 29 007431
Таблица 10. Характеристики базовой линии (фона) гипогонадотропных мужчин
Т-пластырь
Группа обработки
Продолжительность лечения (лет)
АпагоСе!® (5,0 г/день)
АпагоСе·® (10,0 г/день)
Число субъектов
Возраст (лет)
Диапазон (лет)
Высота (см)
Масса (кг)
Тестостерон сыворотки (нмоль/л)
Причина гипогонадизма
Первичный гипогонадизм
Синдром Клайнфельтера
После орхиэктомии/анорхии
Первичная тестикулярная недостаточность
Вторичный гипогонадизм
Синдром Каллмана
Гипоталамическое гипофизарное нарушение
Опухоль гипофиза
Старение
Не классифицированный гипогонадизм
Число лет после диагноза
Количество лечившихся ранее тестостероном
Тип первичного гормонального лечения
Внутримышечные инъекции
Трансдермальныи пластырь
Все остальное
Сорок один процент (93/227) субъектов не получали перед этим тестостероновую заместительную терапию. Ранее лечившиеся гипогонадотропные мужчины прекратили инъекции эфира тестостерона в течение. по меньшей мере. шести недель и прием пероральных или трансдермальных андрогенов в течение четырех недель перед началом скрининга. Не считая гипогонадизма. эти субъекты имели хорошее здоровье. что доказывается картой больного. физическим обследованием. полной формулой крови. анализом мочи и биохимией сыворотки. Если субъекты принимали понижающие липиды агенты или транквилизаторы. эти дозы были стабилизированы в течение. по меньшей мере. трех месяцев перед занесением в список для исследования. Менее 5% субъектов принимали дополнительно кальций или витамин Ό во время исследования. Эти субъекты не имели истории хронического медицинского заболевания. злоупотребления алкоголем или лекарственным средством. Они имели нормальные результаты ректального обследования. уровень Р8А менее 4 нг/мл и скорость тока мочи 12 мл/с или более. Пациентов исключали. если они имели генерализованное кожное заболевание. которое могло подействовать на абсорбцию тестостерона. или предыдущую историю раздражимости кожи пластырем АНОК-ОПЕКМ®. Субъекты. имеющие массу менее. чем 80%. или более 140% их идеальной массы тела. также исключались из исследования.
Это рандомизированное. многоцентровое. параллельное исследование сравнивало две дозы АпбгоСе1® с тестостероновым пластырем АНОКОПЕКМ®. Это исследование было двойным слепым в отношении дозы АпбгоСе1® и открытым в отношении группы с пластырем тестостерона. В течение первых трех месяцев исследования (дни 1-90) субъектов рандомизировали для получения 5.0 г/день АпбгоСе1®. 10.0 г/день АпбгоСе1® или два не-скротальных пластыря. В течение следующих трех месяцев (дни 91180) субъектов подвергали одной из следующих обработок: 5.0 г/день АпбгоСе1®. 10.0 г/день АпбгоСе1®. 7.5 г/день АпбгоСе1® или два не-скротальных пластыря. Пациенты. которые применяли АпбгоСе1®. имели единственное определение сывороточного тестостерона перед нанесением. измеренное в день 60. и. если эти уровни были в нормальном диапазоне 300-1000 нг/дл (10.4-34.7 нмоль/л). то они оставались на их начальной дозе. Пациенты с уровнями тестостерона. меньшими. чем 300 нг/дл. которые были начально приписаны к группе для получения 5.0 г/день АпбгоСе1®. и пациенты с уровнями тестостерона. большими. чем 1000 нг/дл. которые получали 10.0 г/день АпбгоСе1®. переводились в группы для получения 7.5 г/день АпбгоСе1® в течение дней 91-180.
Таким образом. на 90 день проводили коррекции доз в группах АпбгоСе1® на основе уровней сывороточного тестостерона перед нанесением в день 60. Двадцать субъектов в группе с 5.0 г/день АпбгоСе1® имели дозу. увеличенную до 7.5 г/день. Двадцать пациентов в группе с 10.0 г/день получали дозу. уменьшенную до 7.5 мг/день. Были три пациента в группе с пластырем тестостерона. которые переводи
- 30 007431 ли на 5,0 г/день Ап4гоСе1® вследствие непереносимости пластыря. Один субъект группы 10,0 г/день Ап4гоСе1® был приписан к группе для получения 5,0 г/день, и один субъект группы 5 г/день Ап4гоСе1® был переведен на дозу, скорректированную для получения 2,5 г/день. Таким образом, количество субъектов, внесенных в списки исследования в дни 91-180, состояло из 51, получающего 5,0 г/день Ап4гоСе1®, 40 получающих 7,5 г/день Ап4гоСе1®, 52 получающих 10,0 г/день Ап4гоСе1® и 52, продолжающих применять пластырь АМОКОБЕКМ®. Таким образом, группы лечения в этом примере могут характеризоваться двумя путями, либо начальная, либо конечная группа лечения. Субъекты возвращались в центр исследования в дни 0, 30, 60, 90, 120 и 180 для клинического обследования, оценки раздражения кожи и оценки вредного действия. Ап4гоСе1® и пластырь ΛΝΟΚΟΩΕΚΜ®
Приблизительно 250 г АпйгоОе1® упаковывали в многодозовые стеклянные флаконы, которые доставляли 2,25 г этого геля при каждом приведении в действие (запуске) этого насоса. Пациентам, приписанным к группе получения 5,0 г/день тестостерона АпйгоОе1®, давали один флакон АпйгоОе1® и один флакон плацебо (содержащий носитель, но не содержащий тестостерон), тогда как пациентам, приписанным к группе для получения 10,0 г/день АпйгоСе1®, давали по два флакона активного АпйгоСе1®. Затем пациентов инструктировали в отношении нанесения содержимого этих флаконов на правом и левом плечах/плечевых суставах и на правой и левой сторонах живота чередующимся образом. Например, в первый день исследования пациенты наносили два запуска из одного флакона, по одному на левое и правое плечо/плечевой сустав, и два запуска из второго флакона, по одному на левую и правую стороны живота. На следующий день лечения эти нанесения были обратными. Чередующиеся места нанесения продолжали использовать во всем этом исследовании. После нанесения геля на кожу гель сушили в пределах нескольких минут. Пациенты тщательно мыли их руки с мылом и водой сразу же после нанесения геля.
Группа 7,5 г/день АпйгоСе1® получала дозу открытым образом. Спустя 90 дней для субъектов, которым дозу уменьшали до 7,5 г/день АпйгоОе1®, пациентам давали три флакона, один из которых содержал плацебо, а два другие АпйгоОе1®. Этих субъектов инструктировали для нанесения одного запуска из флакона плацебо и трех запусков из флакона АпйгоСе1® в четыре различных места тела, как описано выше. Эти места чередовали каждый день с использованием той же самой последовательности действий, какая описана выше.
Пластыри тестостерона АN^ΚΟ^ЕΚΜ®, каждый из которых доставлял 2,5 мг/день тестостерона, предоставляли приблизительно одной трети пациентов в данном исследовании. Этих пациентов инструктировали для нанесения двух пластырей тестостерона на чистую сухую кожу на спине, животе, плечах или бедрах один раз в день. Места нанесения чередовали с приблизительно семидневным интервалом между нанесениями в то же самое место.
В дни исследований, когда пациентов оценивали, гель/пластыри наносили после предварительных оценок доз. В остальные дни гель или пластыри тестостерона наносили приблизительно в 8:00 часов до полудня в течение 180 дней. Способ и результаты исследования
Фармакокинетика гормонов
В дни 0, 1, 30, 90 и 180 пациенты сдавали множественные пробы крови для измерений тестостерона и свободного тестостерона до 30, 15 и 0 мин перед нанесением АпйгоОе1® или пластыря и через 2, 4, 8, 12, 16 и 24 ч после нанесения АпйгоОе1® и пластыря. Кроме того, субъекты возвращались в дни 60, 120 и 150 для взятия единственной пробы крови перед нанесением геля или пластыря. ΩΗΤ, Е2, Ε8Η, ΕΗ и 8ИВС в сыворотке измеряли на пробах, собранных перед нанесением геля в дни 0, 30, 60, 90, 120, 150 и 180. Сыворотки для всех гормонов хранили в замороженном виде при -20°С до анализа. Все пробы пациента на каждый гормон измеряли в одном и том же анализе, когда это было возможно. Затем анализы на гормоны проводили в Лаборатории эндокринных исследований (Епйосппе Кезеагсй БаЬога1огу) Медицинского центра υС^А-Ηа^Ьо^.
Таблица 11 суммирует фармакокинетические параметры, которые измеряли для каждого пациента.
Таблица 11. Фармакокинетические параметры
аиСо-24 площадь под кривой с 0 до 24 часов, определенная с использованием линейной формулы трапеций
^-(Ьон или Со концентрация базовой линии (фона)
с '-'ауд усредненная по времени концентрация на протяжении 24-часового интервала введения доз, определенная как АиС0.24/24
с <-,тах максимальная концентрация во время 24-часового интервала введения доз
с . ^тт минимальная концентрация во время 24-часового интервала введения доз
Ттях время, при котором имеет место Стах
т 1 ГП1П время, при котором имеет место Ст1п
Коэффициент флуктуации степень вариации сывороточной концентрации на протяжении одного дня, рассчитанный как (СГ11ах-Спип)/Сау(,
Коэффициент накопления увеличение в ежедневном подвергании действию лекарственного средства с непрерывным введением доз, рассчитанное как отношение АЕС в стационарном состоянии в конкретный день к АЧС в день 1 (например, Аисдень 30/Аисдень ι)
Нетто АиСо-24 АиСо-24 в дни 30, 90, 180 - АиС0.24 в День 0
- 31 007431
Фармакокинетики тестостерона Способы
Уровни сывороточного тестостерона измеряли после экстракции этилацетатом и гексаном при помощи специфического радиоиммуноанализа (РИА) с использованием реагентов от !С\ (Соз1а Меза, СА). Перекрестные реактивности антисыворотки, используемой в РИА тестостерона, были равны 2,0% для ΏΗΤ, 2,3% для андростандиона, 0,8% для 3-в-андростандиола, 0,6% для этиохоланолона и менее, чем 0,01%, для всех остальных тестируемых стероидов. Нижний предел количественного определения (1,1,(3) для сывороточного тестостерона, измеряемого при помощи этого анализа, был 25 нг/дл (0,87 нмоль/л). Средняя точность этого анализа тестостерона, определенная введением в не содержащую стероидов сыворотку варьирующихся количеств тестостерона (0,9 нмоль/л - 52 нмоль/л), была 104% и находилась в диапазоне 92%-117%. Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами этого анализа тестостерона были 7,3 и 11,1%, соответственно, в диапазоне нормального взрослого мужчины. У нормальных взрослых мужчин диапазон концентраций тестостерона был 298-1042 нг/дл (10,33-36,17 нмоль/л), как определено в медицинском центре υС^А-Ηа^Ьо^.
Концентрация базовой линии (фона)
Как показано в таблице 12(а)-6(Ь) и на фиг. № 1(а), на базовой линии (фоне) средние сывороточные концентрации на протяжении 24 ч (Са¥§) были сходными во всех группах и ниже диапазона нормального человека. Кроме того, вариации сывороточной концентрации (на основе максимальных и минимальных концентраций во время 24-часового периода, Стах и СШт, соответственно) в течение дня были также сходными в этих трех группах. Фиг. № 1(а) показывает, что средние уровни тестостерона имели максимальный уровень между 8 и 10 часами до полудня (т.е. при 0 и 2 часах) и минимальный уровень спустя 8-12 ч, что демонстрировало умеренную суточную вариацию сывороточного тестостерона. Приблизительно одна треть пациентов в каждой группе имела Са¥§ в пределах нижнего диапазона нормального взрослого мужчины в день 0 (24/73 для группы 0,5 г/день АибгоСе1®, 26/78 для группы 10,0 г/день АибгоСе1® и 25/76 для группы с тестостероновым пластырем). Все, за исключением трех субъектов, удовлетворяли критерию сывороточного тестостерона, требуемому для включения в исследование, т.е. менее, чем 300 нг/дл (10,4 нмоль/л), при поступлении.
Таблица 12(а). Фармакокинетические параметры базовой линии (фона) в начальной группе обработки (Среднее ± 8Ώ)
Т-гель 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-пластырь
N 73 78 76
СаУ6 (нг/дл) 2371130 248+140 2371139
Стах (НГ/ДЛ) 328+178 333+194 3141179
Т— шал у 4 ΟίΌ 0-24 5) 7 от 0-74 71 4 пт П_?4
Ст>п(нг/Дл) 175+104 1881-112 1811112
Ттт(ч) 8,01(0,0-24,1) 8,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,9)
Коэффициент флук. (отношение) 0,62710,479 0,55610,384 0,57610,341
* Медиана (диапазон)
Таблица 12(Ь). Фармакокинетические параметры тестостерона базовой линии (фона) в конечной группе обработки (Среднее ± 8Ώ)
Дозы, получаемые во время начальной -> продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0—>7,5 г/день Т-гель 10,0—>7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
N 53 20 20 58 76
СаУВ (нг/дл) 247+137 2121109 2821157 2361133 2371140
С'* ( λλτΊ тт пг\ '~/тах Vх*' Αν*/ ЧЧЧ-Ы СП _»_»_д_!_а ии 71 ад-1 пл Л 1 А / “Г ΛΛΟ4-4Λ 1 τυυ_ι.ώ*τ а ЧАЧД-1 ЧА и ν / -ΐ-1 / ν Ч 1 Л-и1 ЧА и ι “τ_ι_ а / у
Тщах*(ч) 4,0(0,0-24,5) 4,0(0,0-24,0) 19,7(0,0-24,3) 4,0(0,0-24,7) 4,0(0,0-24,3)
СщтСнг/дл) 185+111 150180 2061130 1821106 1811112
Тга1П(ч) 8,0(0,0-24,1) 11,9(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,3) 8,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,9)
Коэффициент флук. (отношение) 0,60010,471 0,69910,503 0,67810,580 0,51410,284 0,576+0,341
* Медиана (диапазон)
День 1.
Фигура № 1(Ь) и таблицы 12(с)-(б) показывают фармакокинетический профиль для всех трех начальных групп лечения (обработки) после первого нанесения трансдермального тестостерона. Обычно лечение (обработка) АибгоСе1® и пластырем тестостерона давали увеличения концентраций тестостерона, достаточно большие, чтобы привести пациентов в нормальный диапазон за всего лишь несколько часов. Однако даже в день 1 фармакокинетические профили заметно отличались в группах АибгоСе1® и группе с пластырем. Сывороточный тестостерон увеличивался наиболее быстро в группе с пластырем
- 32 007431 тестостерона, достигая максимальной концентрации (Стах) на приблизительно 12 час (Ттах). В противоположность этому, сывороточный тестостерон увеличивался стойко до нормального диапазона после нанесения ЛпбгоОе1® с максимальными уровнями, достигаемыми на 22 и 16 час в группе с 5,0 г/день ЛпбгоОе1® и группе 10,0 г/день ЛпбгоОе1®, соответственно.
Таблица 12(с). Фармакокинетические параметры тестостерона в день 1 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Ό)
* Медиана (диапазон)
Таблица 12(б). Фармакокинетические параметры тестостерона в день 1 в конечной группе обработки (Среднее ± 8Ό)
Дозы, получаемые во время начальной -> продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0—>7,5 г/день Т-гель 10,0—>7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
N 53 20 19 57 74
СаУ8 (нг/дл) 411±160 363+143 554+243 500+223 482+204
Стах (НГ/ДЛ) 573+285 525+223 819+359 724+346 645+280
Ттах*(ч) 22,1(0,0-25,3) 19,5(1,8-24,3) 15,7(3,9-24,0) 23,0(0,0-24,3) 11,8(1,8-24,0)
Ст;„(НГ/дл) 237+125 204±112 265+154 245+140 232+132
ТтДч) 1,8(0,0-24,0) 3,5(0,0-24,0) 1,9(0,0-24,2) 0,0(0,0-23,8) 1,5(0,0-24,0)
Коэффициент флук.(отношение) 0,600+0,471 0,699+0,503 0,678+0,580 0,514+0,284 0,576+0,341
* Медиана (диапазон)
Дни 30, 90 и 180.
Фигуры № 1(с) и 1(б) показывают уникальный 24-часовой фармакокинетический профиль обработанных ЛпбгоОе1® пациентов в дни 30 и 90. В группах ЛпбгоОе1® сывороточные уровни тестостерона показали небольшие и вариабельные увеличения вскоре после введения доз. Затем эти уровни возвращались к относительно постоянному уровню. В противоположность этому, в группе с пластырем тестостерона пациенты обнаруживали увеличение на протяжении первых 8-12 ч, плато в течение следующих 8 ч и затем снижение до базовой линии (фона) предыдущего дня. Далее, после нанесения геля в оба дня 30 и 90 (’.ιν. в группе 10,0 г/день была в 1,4 раза более высокой, чем в группе 5,0 г/день ЛпбгоОе1®, и в 1,9 раз более высокой, чем в группе с пластырем тестостерона. Группа с пластырем тестостерона также имела Стн1 по существу ниже нижнего предела нормального диапазона. В день 30 коэффициент накопления был 0,94 для группы с пластырем тестостерона, не обнаруживая накопления. Коэффициенты накопления при 1,54 и 1,9 были значимо более высокими в группе 5,0 г/день ЛпбгоОе1® и в группе 10,0 г/день ЛпбгоОе1®, соответственно. Различия в коэффициенте накопления среди этих групп сохранялись в день 90. Эти данные указывают на то, что препараты ЛпбгоОе1® имели более длительные эффективные полупериоды существования в сыворотке, чем пластырь тестостерона.
Фигура № 1(е) показывает 24-часовой фармакокинетический профиль этих групп обработки в день 180. Обычно, как показывает таблица 12(е), достигаемые сывороточные концентрации тестостерона и фармакокинетические параметры были сходными с концентрациями тестостерона и фармакокинетическими параметрами в дни 30 и 90 у пациентов, которые продолжали находиться в их начальных рандомизированных группах обработки. Таблица 12(1) показывает, что пациенты, переведенные в группу 7,5 г/день ЛпбгоОе1®, не были однородными. Пациенты, которые ранее находились в группе 10 г/день, имели тенденцию иметь более высокие сывороточные уровни тестостерона, чем пациенты, которые ранее получали 5,0 г/день. В день 180 Сах.8 у пациентов в группе 10,0 г/день, которые были переведены в группу 7,5 г/день в день 90, была равна 744 нг/дл, которая была в 1,7 раз более высокой, чем Сах,8 450 нг/дл, у пациентов, которые были переведены в группу 7,5 г/день из группы 5 г/день. Несмотря на коррекцию дозы на 2,5 г/день в сторону повышения в группе 5,0 7,5 г/день Сда§ оставалась более низкой, чем у пациентов, оставшихся в группе 5,0 г/день. В группе 10,0 7,5 г/день Сах,8 становилась сходной с Сах,8, достигаемой пациентами, оставшимися в группе 10,0 г/день без уменьшения дозы. Эти результаты предполагают, что многие, не дающие реакции пациенты, могут быть фактически менее старательными пациентами. Например, если пациент не наносит ЛпбгоОе1® правильно (например, преимущественно из кон
- 33 007431 тейнера с плацебо или незадолго перед принятием ванны), то увеличение дозы не даст никакой дополнительной пользы.
Фигуры № 1(Г)-(Н) сравнивают фармакокинетические профили для группы 5,0 г/день АпйгоСе1®, группы 10,0 г/день АпйгоСе1® и тестостеронового пластыря в дни 0, 1, 30, 90 и 180. В общем, средние сывороточные уровни тестостерона в группе с тестостероновым пластырем оставались на нижнем пределе нормального диапазона на протяжении всего периода обработки. В противоположность этому, средние сывороточные уровни тестостерона оставались приблизительно 490-570 нг/дл для группы 5,0 г/день АпйгоСе1® и приблизительно 630-860 нг/дл АпйгоСе1® для группы 10,0 г/день.
Таблица 12(е). Фармакокинетические параметры тестостерона в день 1 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Ώ)
Т-гель 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-пластырь
День 30 N=66 N=74 N=70
Сау8 (НГ/ДЛ) 566+262 792+294 419+163
Стах (НГ/ДЛ) 876+466 1200+482 576+223
Ттах*(ч) 7,9(0,0-24,0) 7,8(0,0-24,3) 11,3(0,0-24,0)
Стт(Нг/дл) 361+149 505+233 235+122
Ттт(ч) 8,0(0,0-24,1) 8,0(0,0-25,8) 2,0(0,0-24,2)
Коэффициент флук. (отношение) 0,857+0,331 0,895+0,434 0,823+0,289
Коэффициент
накопления отношение^ 1,529+0,726 1,911+1,588 0,937+0,354
День 90 N=65 N=73 N=64
СаУ8 (нг/дл) 553+247 792+276 417+157
Стах (НГ/ДЛ) 846+444 1204+570 597+242
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,1) 7,9(0,0-25,2) 8,1(0,0-25,0)
Стт(нг/Дл) 354+147 501+193 213+105
Ттт(ч) 4,0(0,0-25,3) 8,0(0,0-24,8) 2,0(0,0-24,0)
Коэффициент флук. (отношение) 0,851+0,402 0,859+0,399 0,937+0,442
Коэффициент
накопления (отношение) 1,615+0,859 1,927+1,310 0,971+0,453
День 180 N=63 N=68 N=45
СаУ8 (нг/дл) 520+227 722+242 403+163
Стах (НГ/ДЛ) 779+359 1091+437 580+240
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,0) 7,9(0,0-24,0) 10,0(0,0-24,0)
Стт(нг/дл) 348+164 485+184 223+114
Ттт(ч) 11,9(0,0-24,0) 11,8(0,0-27,4) 2,0(0,0-25,7)
Коэффициент флук. (отношение) 0,845+0,379 0,829+0,392 0,891+0,319
Коэффициент накопления (отношение) 1,523+1,024 1,897+2,123 0,954+0,4105
* Медиана (диапазон)
- 34 007431
Таблица 12(Г). Фармакокинетические параметры тестостерона в дни 30, 90, 180 в конечной группе обработки (Среднее ± 8Ώ)
Дозы, получаемые во время начальной —> продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0—>7,5 г/день Т-гель 10,0->7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
День 30 N=47 N=19 N=19 N=55 N=70
СаУ8(нг/дл) 6041288 4721148 9461399 739+230 4191163
Стах (НГ/ДЛ) 9411509 7161294 1409+556 1128+436 5761223
Ттах*(ч) 7,9(0,0-24,0) 8,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-24,3) 7,8(0,0-24,3) 11,3(0,0-24,0)
Спнп(нг/дл) 387+159 296+97 6001339 471+175 2351122
Ттт(ч) 8,1(0,0-24,1) 1,7(0,0-24,1) 11,4(0,0-24,1) 8,0(0,0-25,8) 2,0(0,0-24,2)
Коэффициент флук. (отношение) 0,861±0,341 0,84610,315 0,92710,409 0,88410,445 0,823+0,289
Коэффициент накопления 1,54310,747 1,494+0,691 2,053+1,393 1,86411,657 0,93710,354
(отношение) День 90 N=45 N=20 N=18 N=55 N=64
СаУВ(нг/дл) 5961266 455+164 859+298 771+268 417+157
Сщах (НГ/ДЛ) 931+455 6541359 13981733 1141+498 5971242
Ттах*(ч) 3,8(0,0-24,1) 7,7(0,0-24,0) 7,9(0,0-24,0) 7,9(0,0-25,2) 8,1(0,0-25,0)
Ст1П(нг/дл) 3841147 2861125 532+181 492+197 2131105
Тт;п(ч) 7,9(0,0-25,3) 0,0(0,0-24,0) 12,0(0,0-24,1) 4,0(0,0-24,8) 2,0(0,0-24,0)
Коэффициент флук. (отношение) 0,886+0,391 0,771+0,425 0,95910,490 0,826+0,363 0,937+0,442
Коэффициент накопления 1,59310,813 1,737+1,145 1,75210,700 1,952+1,380 0,971+0,453
(отношение) День 180 N=44 N=18 N=19 N=48 N=41
СаУ8(нг/дл) 5551225 4501219 744+320 713+209 408+165
Стах(нг/дл) 803+347 6801369 1110+468 10831434 578+245 1
Ттах*(ч) 5,8(0,0-24,0) 2,0(0,0-24,0) 7,8(0,0-24,0) 7,7(0,0-24,0) 10,6(0,0-24,0)
Ст|п(нг/дл) 3711165 3021150 5051233 485+156 222+116
Т„ш>(ч) 11,9(0,0-24,0) 9,9(0,0-24,0) 12,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-27,4) 2,0(0,0-25,7)
Коэффициент флук. (отношение) 0,85310,402 0,83310,335 0,824+0,298 0,818+0,421 0,866+0,311
Коэффициент накопления 1,541+0,917 ΝΑ ΝΑ 2,06112,445 0,96910,415
(отношение) * Медиана (диапазон) Пропорциональность доз для АпдгоСе1®
Таблица 12(д) показывает увеличение АИС0-24 в дни 30, 90 и 180 от базовой линии (фона) перед обработкой (нетто АИС0-24), рассчитанное с использованием среднего арифметического. Для оценки пропорциональности доз выполняли оценку биологической эквивалентности на 1од-преобразованных АИС с использованием «обработки» в качестве единственного фактора. Эти АИС сравнивали после вычитания вклада АИС из эндогенной секреции тестостерона (АИС в день 0) и коррекции на двухкратное различие в применяемых дозах. Отношение АИС в день 30 было 0,95 (90% С.1.: 0,75-1,19), а в день 90 оно было 0,92 (90% С.1.: 0,73-1,17). При объединении данных дня 30 и дня 90 отношение АИС было 0,93 (90% С.1.: 0,79-1,10).
- 35 007431
Эти данные показывают пропорциональность доз для обработки АпДтоОе1®. Среднее геометрическое увеличения АиС0-24 от дня 0 до дня 30 или дня 90 было в 2 раза большим для группы 10,0 г/день, чем для группы 5,0 г/день. Среднее увеличение 125 нг/дл уровня Сет8 сывороточного тестостерона получали на каждые 2,5 г/день АпбгоСе1®. Другими словами, эти данные показывают, что доза 0,1 г/день АпбгоОе1® давала в среднем увеличение на 5 нг/дл концентрации сывороточного тестостерона. Эта пропорциональность доз помогает врачу корректировать вводимые дозы. Поскольку АпДтоОе1® продается в упаковках по 2,5 г (содержащих 25 мг тестостерона), каждая упаковка 2,5 г будет производить, в среднем, увеличение 125 нг/дл в Са^-концентрации общего сывороточного тестостерона.
Таблица 12(д). Нетто-АиС0-24 (нмоль*ч/л) в дни 30, 90 и 180 после трансдермального введения тестостерона
Т-пластырь Т-гель 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день
День 30 154 ± 18 268 ± 28 446 ± 30
День 90 157 ±20 263 ± 29 461 ± 28
День 180 160 ±25 250 ±32 401 ± 27
Увеличения АиС0-24 от базовой линии (фона) перед обработкой, достигаемое группами 10,0 г/день и 5,0 г/день, были приблизительно в 2,7 раз и в 1,7 раз более высокими, чем увеличение при нанесении тестостеронового пластыря. Эти фигуры свидетельствуют также о том, что пластырь ΛΝΟΕΟΟΕΚνΐ®, который производит увеличение приблизительно 180 нг/дл Сет8, является эквивалентным приблизительно 3,5 г/день АпДгоОе1®.
Фармакокинетика концентрации свободного тестостерона в сыворотке
Способы
Свободный тестостерон в сыворотке измеряли при помощи РИА диализата после ночного равновесного диализа с использованием тех же самых реагентов РИА, которые использовали в анализе тестостерона. ЕЕС) сывороточного свободного тестостерона с использованием способа равновесного диализа был оценен как 22 пмоль/л. При введении в не содержащую стероидов сыворотку увеличивающихся доз тестостерона в диапазоне взрослого мужчины увеличивающиеся количества свободного тестостерона извлекали с коэффициентом вариации в диапазоне 11,0-18,5%. Коэффициенты вариации свободного тестостерона внутри анализа и между анализами были 15% и 16,8% для величин взрослых нормальных мужчин, соответственно. Как определено в медицинском центре иСЬА-НагЬог, диапазон концентраций свободного тестостерон у нормальных взрослых мужчин был 3,48-17,9 нг/дл (121-620 пмоль/л).
Фармакокинетические результаты
В общем, как показано в таблице 13, фармакокинетические параметры сывороточного свободного тестостерона отражали фармакокинетические параметры сывороточного общего тестостерона, описанные выше. При базовой линии (день 0) средние концентрации сывороточного свободного тестостерона (Сет8) были сходными во всех трех группах, которые находились на нижнем пределе диапазона взрослых мужчин. Максимальная сывороточная концентрация свободного тестостерона имела место между 8 и 10 часами до полудня, а минимальная спустя 8-16 ч. Эти данные согласуются с умеренной суточной вариацией сывороточного тестостерона.
Фиг. 2(а) показывает 24-часовые фармакокинетические профили для трех групп обработки в день 1. После нанесения пластыря тестостерона уровни сывороточного свободного тестостерона достигали максимума на 12 час, приблизительно на 4 часа раньше, чем максимальные уровни, достигаемые группами АпДгоОе1®. Затем сывороточные уровни свободного тестостерона снижались в группе с пластырем тестостерона, тогда как в группах АпДгоОе1® сывороточные уровни свободного тестостерона продолжали повышаться.
Фиг. 2(Ь) и 2(с) показывают фармакокинетические профили свободного тестостерона в АпДгоОе1®обработанных группах, сходные с уникальными профилями тестостерона на 30 и 90 день. После нанесения АпДгоОе1® средние сывороточные уровни свободного тестостерона в этих трех группах были в пределах нормального диапазона. Подобно результатам для общего тестостерона, С^8 свободного тестостерона, достигаемая группой 10,0 г/день, была в 1,4 раза более высокой, чем в группе 5,0 г/день, и в 1,7 раз более высокой, чем в группе с пластырем тестостерона. Кроме того, коэффициент накопления для пластыря тестостерона был значимо более низким, чем коэффициент накопления группы 5,0 г/день и группы 10,0 г/день.
Фиг. 2(б) показывает концентрации свободного тестостерона конечных групп обработки в день 180. В общем, концентрации свободного тестостерона обнаруживали сходную картину с картиной концентраций сывороточного тестостерона. 24-часовые фармакокинетические параметры были сходны с фармакокинетическими параметрами в дни 30 и 90 в тех субъектах, которые оставались в трех исходных рандомизированных группах. Опять в случае субъектов, переведенных на 7,5 г/день АпбгоОе1®, эта группа была неоднородной. Сот§ свободного тестостерона у пациентов с дозами, измененными с 5,0 на
- 36 007431
7,5 г/день оставалась на 29% более низкой, чем Οινμ субъектов, оставшихся в группе 5,0 г/день. Οινμ свободного тестостерона у пациентов с дозами, уменьшенными с 10,0 до 7,5 г/день, была на 11% более высокой, чем у оставшихся пациентов в группе 10,0 г/день.
Фиг. 2(е)-(д) показывают концентрации свободного тестостерона в трех группах субъектов на протяжении всего 180-дневного периода обработки. Опять уровни свободного тестостерона согласовались с уровнями тестостерона. Средние уровни свободного тестостерона во всех трех группах находились в нормальном диапазоне, причем группа 10,0 г/день сохраняла более высокие уровни свободного тестостерона, чем группа 5,0 г/день и группа с пластырем тестостерона.
Таблица 13. Фармакокинетические параметры свободного тестостерона в группе конечной обработки (Среднее ± 8Ώ)
Дозы, получаемые во время начальной продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0^-7,5 г/день Т-гель 10,0->7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
День 0 N=53 N=20 N=20 N=58 N=76
Са„8 (нг/дл) 4,52+3,35 4,27+3,45 4,64+3,10 4,20+3,33 4,82+3,64
Стах(НГ/дл) 5,98+4,25 6,06+5,05 6,91+4,66 5,84+4,36 6,57+4,90
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,5) 2,0(0,0-24,0) 13,5(0,0-24,2) 2,1(0,0-24,1) 3,8(0,0-24,0)
Стт(нг/дл) 3,23+2,74 3,10+2,62 3,14+2,14 3,12+2,68 3,56+2,88
Ттт(ч) 8,0(0,0-24,2) 9,9(0,0-16,0) 4,0(0,0-23,3) 8,0(0,0-24,0) 7,9(0,0-24,0)
Коэффициент флук. (отношение) 0,604+0,342 0,674+0,512 0,756+0,597 0,634+0,420 0,614+0,362
День 1 N=53 N=20 N=19 N=57 N=74
СаУ8 (нг/дл) 7,50+4,83 6,80+4,82 9,94+5,04 8,93+6,09 9,04+4,81
Стах (нг/дл) 10,86+7,45 10,10+7,79 15,36+7,31 13,20+8,61 12,02+6,14
Ттах*(ч) 16,0(0,0-25,3) 13,9(0,0-24,3) 15,7(2,0-24,0) 23,5(1,8-24,3) 12,0(1,8-24,0)
С,п1„(нг/дл) 4,30+3,33 3,69+3,24 3,88+2,73 4,40+3,94 4,67+3,52
тт1п(ч) 0,0(0,0-24,1) 1,8(0,0-24,0) 0,0(0,0-24,2) 0,0(0,0-23,9) 0,0(0,0-24,0)
День 30 N=47 N=19 N=19 N=55 N=70
СаУ8 (нг/дл) 11,12+6,22 7,81+3,94 16,18+8,18 13,37+7,13 8,12+4,15
Стах (НГ/ДЛ) 16,93+10,47 11,62+6,34 25,14+10,80 19,36+9,75 11,48+5,78
Ттах*(ч) 8,0(0,0-27,8) 8,0(0,0-26,3) 8,0(0,0-24,3) 8,0(0,0-24,3) 8,0(0,0-24,0)
Ст;„(нг/дл) 6,99+3,82 4,78+3,10 9,99+7,19 8,25+5,22 4,31+3,20
Ттт(ч) 4,0(0,0-24,1) 3,5(0,0-24,1) 11,4(0,0-24,1) 7,8(0,0-25,8) 2,0(0,0-24,8)
Коэффициент флук. (отношение) 0,853+0,331 0,872+0,510 1,051+0,449 0,861+0,412 0,929+0,311
Коэффициент накопления (отношение) 1,635+0,820 1,479+0,925 2,065+1,523 1,953+1,626 0,980+0,387
День 90 N=45 N=20 N=18 N=55 N=64
Сау8 (нг/дл) 12,12+7,78 8,06+3,78 17,65+8,62 13,11+5,97 8,50+5,04
Стах (НГ/ДЛ) 18,75+12,90 10,76+4,48 25,29+12,42 18,61+8,20 12,04+6,81
ТтахДч) 4,0(0,0-24,0) 9,7(0,0-24,0) 8,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-25,2) 11,6(0,0-25,0)
Ст1„(нг/дл) 7,65+4,74 4,75+2,86 10,56+6,07 8,40+4,57 4,38+3,70
Тт!п(ч) 8,0(0,0-24,0) 1,9(0,0-24,0) 5,9(0,0-24,1) 4,0(0,0-24,8) 2,0(0,0-24,1)
Коэффициент флук. (отношение) 0,913+0,492 0,815+2,292 0,870+0,401 0,812+0,335 0,968+0,402
Коэффициент накопления (отношение) 1,755+0,983 1,916+1,816 1,843+0,742 2,075+1,866 1,054+0,498
День 180 N=44 N=18 N=19 N=48 N=41
СаУ8 (нг/дл) 11,01+5,24 7,80+4,63 14,14+7,73 12,77+5,70 7,25+4,90
Стах (НГ/ДЛ) 16,21+7,32 11,36+6,36 22,56+12,62 18,58+9,31 10,17+5,90
Ттах*(ч) 7,9(0,0-24,0) 2,0(0,0-23,9) 7,8(0,0-24,0) 8,0(0,0-24,0) 11,1(0,0-24,0)
Стт(нг/дл) 7,18+3,96 5,32+4,06 9,54+6,45 8,23+4,01 3,90+4,20
Ттт(ч) 9,9(0,0-24,2) 7,9(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,2) 11,8(0,0-27,4) 2,5(0,0-25,7)
- 37 007431
Коэффициент флук. (отношение) 0,897+0,502 0,838+0,378 0,950+0,501 0,815+0,397 0,967+0,370
Коэффициент накопления (отношение) 1,712+1,071 ΝΑ ΝΑ 2,134+1,989 1,001+0,580
* Медиана (диапазон)
Концентрации сывороточного БИТ
Сывороточный ΏΗΤ измеряли при помощи РИА после обработки перманганатом калия пробы после экстракции. Способ и реагенты для анализа ΏΗΤ были обеспечены ЭЗБ (^еЬз!ег, ΤΧ). Перекрестные реактивности антисыворотки, используемой в РИА для ΏΗΤ, были равны 6,5% для β-β-андростандиола, 1,2% для 3-а-андростандиола, 0,4% для глюкуронида 3-а-андростандиола и 0,4% для тестостерона (после обработки перманганатом калия и экстракции) и менее, чем 0,01% для других испытанных стероидов. Эта низкая перекрестная реактивность против тестостерона дополнительно подтверждалась введением в не содержащую стероидов сыворотку 35 нмоль/л (1000 пг/дл) тестостерона и взятием проб с использованием анализа ΏΗΤ. Результаты даже при введении более 35 нмоль тестостерона при измерении дали менее, чем 0,1 нмоль/л ΏΗΤ. ББ9 сывороточного ΏΗΤ в этом анализе был равен 0,43 нмоль/л. Средняя точность (выход) этого анализа ΏΗΤ, определенная введением в не содержащую стероидов сыворотку варьирующихся количеств ΏΗΤ от 0,43 нмоль/л до 9 нмоль/л, была 101% и находилась в диапазоне 83%-114%. Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами этого анализа ΏΗΤ были 7,8 и 16,6%, соответственно, для диапазона нормального взрослого мужчины. У нормальных взрослых мужчин диапазон концентраций ΏΗΤ был 30,7-193,2 нг/дл (1,06-6,66 нмоль/л), как определено в медицинском центре Ю А-11агЬог.
Как показано в таблице 14, средние концентрации сывороточного ΏΗΤ перед обработкой были между 36 и 42 нг/дл, которые были близкими к нижней границе нормального диапазона во всех трех начальных группах обработки. Ни один из пациентов не имел концентрации ΏΗΤ, более высокие, чем верхняя граница нормального диапазона в день перед обработкой, хотя почти половина (103 пациента) имели концентрации, более низкие, чем нижняя граница.
Фиг. 3 показывает, что после обработки различия между средними концентрациями ΏΗΤ, ассоциированными с различными группами обработки, были статистически значимыми, причем пациенты, получающие АпдгоСе1®, имели более высокую среднюю концентрацию ΌΗΤ, чем пациенты, использующие пластырь, и обнаруживали дозовую зависимость средних концентраций сывороточного ΏΗΤ.
Конкретно, после нанесения пластыря тестостерона средние уровни сывороточного ΏΗΤ повышались до приблизительно 1,3-кратного уровня выше базовой линии. В противоположность этому, сывороточный ΏΗΤ увеличивался в 3,6 и 4,8 раза над базовой линией после нанесения 5,0 г/день и 10,0 г/день АпдгоС~е1®, соответственно.
День 0 День 30 День 60
50 г/день N=73 N=69 N=70
Т-гель 36,0±19,9 117,6±74,9 122,4±99,4
10.0 г/день N=78 N=78 N=74
Т-гель 42,0±29,4 200,4±127,8 222,0±126,6
Т-пластырь N=76 37,4+21,4 N=73 50,8±34,6 N=68 49,3+27,2
АсГОЗЗ КХ 0,6041 0,0001 0,0001
Таблица 14. Концентрации ΏΗΤ (нг/дл) в каждый из дней наблюдения в группе начальной обработки (Среднее ± 8Ό)
День 90 День 120 День 150 День 180
N=67 N=65 N=63 N=65
130,1 ±99,2 121,8±89,2 144,7± 110,5 143,7±105,9
N=75 N=68 N=67 N=71
207,7±111,0 187,3±97,3 189,1±102,4 206,1+105,9
N=66 N=49 N=46 N=49
43,6+26,9 53,0±52,8 54,0±42,5 52,1 ±34,3
0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Увеличение концентраций ΏΗΤ связано, вероятно, с концентрацией и местоположением 5 αредуктазы в коже. Например, большие количества 5а-редуктазы в скротальной коже предположительно вызывает увеличение концентраций ΏΗΤ в пластыре ΤΕ8ΤΟΌΕΚΜ®. В противоположность этому, пластыри ΑΝΌΚΟΏΕΚΜ® и ΤΕδΤΟΌΕΚΜ ΤΤ8 ® дают небольшое изменение в уровнях ΏΗΤ, так как площадь поверхности этого пластыря является маленькой и низкое количество 5а-редуктазы локализовано в не-скротальной коже. Предположительно, АпдгоСе1® вызывает увеличение уровней ΏΗΤ, так как этот гель наносят на относительно большую площадь кожи и, следовательно, экспонируют тестостерон большим количествам этого фермента.
До настоящего времени не было сообщений о том, что повышенные уровни ΏΗΤ имеют какие-либо вредные побочные клинические эффекты. Кроме того, существуют доказательства, позволяющие предполагать, что увеличенные уровни ΏΗΤ могут ингибировать рак предстательной железы.
- 38 007431
Отношение ЭНТ/Т
Медицинский центр иСБА-НагЬог сообщает отношение ЭНТ/Т 0,052-0,328 для нормальных взрослых мужчин. В этом примере средние отношения для всех трех обработок находились в пределах нормального диапазона в день 0. Как показано на фигуре № 4 и в таблице 15, имелись зависимые от обработки и от концентрации увеличения, наблюдаемые на протяжении 180-дневного периода. В частности, группы обработки АпйгоСеГ® показали наивысшее увеличение отношения ЭНТ/Т. Однако средние отношения для всех этих групп обработки оставались в пределах нормального диапазона во все дни наблюдения.
Таблица 15. Отношение ЭНТ/Т в каждый из дней наблюденияв группе начальной обработки (Среднее ± 8Ό)
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=68 N=70 N=67 N=65 N=62 N=64
Т-гель 0,198+0,137 0,230+0,104 0,256+0,132 0,248+0,121 0,266+0,119 0,290+0,145 0,273+0,160
10.0 г/день N=78 N=77 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71
Т-гель 0,206+0,163 0,266+0,124 0,313+0,160 0,300+0,131 0,308+0,145 0,325+0,142 0,291+0,124
Т- N=76 N=73 N=68 N=65 N=49 N=46 N=46
пластырь 0,204+0,135 0,192+0,182 0,175+0,102 0,175+0,092 0,186+0,134 0,223+0,147 0,212+0,160
Асгозз КХ 0,7922 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0002
Общий андроген (ЭНТ + Т)
Медицинский центр и С БА-НагЬог определил, что нормальная концентрация общих андрогенов равна 372-1350 нг/дл. Как показано на фигуре № 5 и в таблице 16, средние концентрации общих андрогенов перед введением для всех трех групп обработки были ниже нижней границы нормального диапазона в день 0 перед обработкой. Концентрации общих андрогенов для обеих групп АпйгоСеГ® были в пределах нормального диапазона во все дни наблюдения при всех обработках. В противоположность этому, средние концентрации для пациентов, получающих пластырь тестостерона, едва находились в пределах нормального диапазона в день 60 и 120, но были ниже нижней границы нормального диапазона в дни 30, 90, 150 и 180.
Таблица 16. Общий андроген (ОНТ + Т) (нг/дл) в каждый из дней наблюдения в группе начальной обработки
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=68 N=70 N=67 N=65 N=62 N=64
Т-гель 281±150 659+398 617+429 690+431 574+331 631+384 694+412
10.0 г/день N=78 N=77 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71
Т-гель 307+180 974+532 1052+806 921+420 827+361 805+383 944+432
Т-пластырь N=76 N=73 N=68 N=65 N=49 N=46 N=46
282+159 369+206 392+229 330+173 378+250 364+220 355+202
Асгозз КХ 0,7395 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Концентрации Е2
Сывороточные уровни Е2 измеряли прямым анализом без экстракции реагентами из Κ,’Ν (Соз1а Меза, СА). Коэффициенты вариации Е2 внутри анализа и между анализами были 6,5 и 7,1%, соответственно. Медицинский центр БСБА-Нагбог сообщил диапазон средних концентраций Е2 от 7,1 до 46,1 пг/мл (63-169 пмоль/л) для нормального диапазона взрослых мужчин. ББО Е2 был 18 пмоль/л. Перекрестные реактивности антитела против Е2 были 6,9% для эстрона, 0,4% для эквиленина и менее, чем 0,01%, для всех других испытанных стероидов. Точность анализа Е2 оценивали введением в не содержащую стероидов сыворотку увеличивающегося количества Е2 (18-275 пмоль/л). Средний выход Е2 в сравнении с добавляемым количеством был 99,1% и находился в диапазоне от 95 до 101%.
Фиг. 6 изображает концентрации Е2 на протяжении 180-дневного исследования. Средние концентрации Е2 перед обработкой для всех трех групп были 23-24 пг/мл. Во время исследования уровни Е2 увеличивались в среднем на 9,2 % в группе с пластырем тестостерона во время этого периода обработки, 30,9% в группе 5,0 г/день АпйгоСеБ® и 45,5% в группе 10,0 г/день АпйгоСеГ®. Все эти средние концентрации находятся в пределах нормального диапазона.
- 39 007431
Таблица 17. Концентрация эстрадиола (пг/мл) в каждый из дней наблюдения в группе конечной обработки (Среднее ± 80)
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=69 N=68 N=67 N=64 N=65 N=65
Т-гель 23,0±9,2 29,2±11,0 28,1±10,0 31,4+11,9 28,8±9,9 30,8±12,5 32,3±13,8
10.0 г/день N=78 N=78 N=74 N=75 N=71 N=66 N=71
Т-гель 24,5±9,5 33,7±11,5 36,5±13,5 37,8±13,3 34,6+10,4 35,0+11,1 36,3±13,9
Г-пластырь N=76 N=72 N=68 N=66 N=50 N=49 N=49
23,8+8,2 25,8+9,8 24,8±8,0 25,7±9,8 25,7+9,4 27,0+9,2 26,9+9,5
АСГО58 КХ 0,6259 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0009 0,0006
Считается, что Е2 является важным для сохранения нормальной костной ткани. Кроме того, Е2 оказывал положительное действие на профили сывороточных липидов.
Концентрации сывороточного 8ИБСУровни сывороточного 8ΗΒΟ измеряли при помощи иммунофлуоресцентного анализа (ИФА), полученного от Эе1йа (\Са11ае, СйшЬегзЬегд, ΜΌ). Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами были 5% и 12%, соответственно. 1.1.(,) был 0,5 нмоль/л. Медицинский центр υС^Α-Ηа^Ьο^ определил, что нормальный диапазон взрослых мужчин для анализа 8ΗΒΟ равен 0,8-46,6 нмоль/л.
Как показано на фиг. 7 и в табл. 18, сывороточные уровни 8ΗΒΟ были сходными и находились в нормальном диапазоне взрослых мужчин в трех группах обработки при базовой линии (фоне). Ни одна из групп обработки не показала больших изменений от базовой линии в любой день визита для обработки. После пополнения тестостерона сывороточные уровни 8ΗΒΟ обнаруживали небольшое понижение во всех трех группах. Наиболее заметное изменение имело место в группе 10,0 г/день Απ6γοΟό1®.
Таблица 18. Концентрация 8ΗΒΟ (нмоль/л) в каждый из дней наблюдения в группе конечной обработки (Среднее ± 80)
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=69 N=69 N=67 N=66 N=65 N=65
Т-гель 26,2±14,9 24,9+14,0 25,9+14,4 25,5±14,7 25,2±14,1 24,9+12,9 24,2±13,6
10.0 г/день N=78 N=78 N=75 N=75 N=72 N=68 N=71
Т-гель 26,6±17,8 24,8±14,5 25,2±15,5 23,6±14,7 25,5±16,5 23,8±12,5 24,0±14,5
Т-пластырь N=76 N=72 N=68 N=66 N=50 N=49 N=49
30,2±22,6 28,4±21,3 28,2±23,8 28,0±23,6 26,7±16,0 26,7±16,4 25,8±15,1
Асгозз КХ 0,3565 0,3434 0,5933 0,3459 0,8578 0,5280 0,7668
Гонадотропины
Сывороточный Ρ8Η и ΓΗ измеряли при помощи высокочувствительных и специфических твердофазных анализов ИФА с использованием реагентов, поставляемых ЭеШа (Ша11ас, Оа11ЬегбЬигд, ΜΌ). Коэффициенты вариаций внутри анализа для иммунофлуоресцентных анализов ЙИ и Ρ8Η были 4,3 и 5,2%, соответственно; и коэффициенты вариации между анализами для ΓΗ и Ρ8Η были 11,0% и 12,0%, соответственно. Было определено, что как для анализа ΓΗ, так и для анализа Ρ8Η ЙЙ-С был равен 0,2 МЕ/л. Все пробы, полученные от одного и того же субъекта, измеряли в одном и том же анализе. Медицинский центр υС^Α-Ηа^Ьο^ сообщает, что диапазон нормальных взрослых мужчин для ЙИ равен 1,0-8,1 Е/л, а для Ρ8Η он равен 1,0-6,9 Е/л.
Г8И
Табл. 19(а)-(б) показывает концентрации Ρ8Η на протяжении 180-дневной обработки в зависимости от причины гипогонадизма: (1) первичный гонадизм, (2) вторичный, (3) ассоциированный с возрастом или (4) неизвестного происхождения.
Пациенты с первичным гипогонадизмом обнаруживают интактный механизм обратной связи, заключающийся в том, что низкие концентрации сывороточного тестостерона ассоциируются с высокими концентрациями Ρ8Η и ЙИ. Однако вследствие тестикулярной или других недостаточностей высокие концентрации ЙИ являются неэффективными в стимуляции продуцирования тестостерона.
Вторичный гипогонадизм включает в себя недостаточность идиопатического гонадотропина или высвобождения гормона ЙИ. Поскольку пациенты с вторичным гипогонадизмом не демонстрируют механизма обратной связи, более низкие концентрации тестостерона не связаны с увеличенными уровнями ЙИ или Ρ8Η. Таким образом, эти мужчины имеют низкие уровни сывороточного тестостерона, но имеют гонадотропины в нормальном или низком диапазоне.
- 40 007431
Гипогонадизм может быть связан с возрастом. Мужчины испытывают медленное, но непрерывное снижение среднего сывороточного тестостерона после возраста приблизительно 20-30 лет. Эти не подвергнутые лечению дефициты тестостерона у более старых мужчин могут приводить к различным физиологическим изменениям. Нетто-результатом является гериатрический гипогонадизм или то, что называют «мужской менопаузой».
Как обсуждалось выше, пациенты с первичным гипогонадизмом имеют интактный путь ингибирования по механизму обратной связи, но яички не секретируют тестостерон. В результате увеличение сывороточных уровней тестостерона должно приводить к уменьшению концентраций сывороточного Е8Н. В этом примере идентифицировали всего 94 пациента, имеющих первичный гипогонадизм. Для этих пациентов средние концентрации Е8Н в трех группах обработки в день 0 были 21-26 мМЕ/мл, т.е. выше верхней границы нормального диапазона. Как показано на фигуре № 8(а) и в таблице 19(а), средние концентрации Е8Н уменьшались во время обработки во всех трех схемах обработки. Однако только группа 10,0 г/день снижала средние концентрации до пределов нормального диапазона во время первых 90 дней обработки. Обработка группы 10,0 г/день АпбгоОе1® требовала приблизительно 120 дней для достижения стационарного состояния. Средняя концентрация Е8Н у пациентов, применяющих 5,0 г/день Ап6тоОе1®, показала начальное снижение, которое завершалось на 30 день, и вторую фазу снижения в день 120, не прекращающуюся до конца обработки. Средние концентрации Е8Н в пациентах, получающих пластырь тестостерона, по-видимому, достигали стационарного состояния после 30 дней, но были значимо более высокими, чем нормальный диапазон.
Табл. 19(а). Концентрации Е8Н (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих первичный гипогонадизм (Среднее ± 8Р)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 26 21,6+21,0 33 20,9+15,9 34 25,5+25,5
День 30 23 10,6+15,0 34 10,6+14,1 31 21,4+24,6
День 60 24 10,8+16,9 32 7,2+12,6 31 21,7+23,4
День 90 24 10,4+19,7 31 5,7+10,1 30 19,5+20,0
День 120 24 8,1+15,2 28 4,6+10,2 21 25,3+28,4
День 150 22 6,7+15,0 29 5,3±11,0 21 18,6+24,0
День 180 24 6,2+11,3 28 5,3+11,2 22 24,5+27,4
Пациенты с вторичным гипогонадизмом имеют дефектную тестостероновую отрицательную систему обратной связи. Как показано на фигуре № 8(Ь), в 44 пациентах, идентифицированных как имеющие вторичный гипогонадизм, средние концентрации Е8Н снижались во время обработки, хотя это снижение на протяжении времени не было значимым для пластыря тестостерона. Пациенты в группе 5,0 г/день Ап6гоОе1® обнаруживали снижение средней концентрации Е8Н на, приблизительно, 35% в день 30, без дополнительного снижения, наблюдаемого на 60 день. После дня 90 средняя концентрация Е8Н в этих пациентах, по-видимому, медленно возвращается к величине, наблюдаемой перед обработкой. В день 30 все пациенты группы 10,0 г Ап6гоОе1® имели концентрации Е8Н, меньшие, чем нижняя граница нормального диапазона.
Таблица 19(Ь). Концентрации Е8Н (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих вторичный гипогонадизм. (Среднее ± 81))
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 17 4,2+6,6 12 2,1+1,9 15 5,1+9,0
День 30 16 2,8+5,9 12 0,2+0,1 14 4,2+8,0
День 60 17 2,8+6,1 12 0,2+0,1 13 4,2+7,4
День 90 15 2,9+5,6 12 0,2+0,1 14 4,9+9,0
День 120 14 3,0+6,1 12 0,1+0,1 12 6,1+10,7
День 150 14 3,5+7,5 12 0,2+0,2 11 4,6+6,5
День 180 14 3,7+8,6 12 0,1+0,1 12 4,9+7,4
Двадцать пять пациентов были диагностированы как имеющие ассоциированный с возрастом гипогонадизм. Как показано на фигуре № 8(с), группа 5,0 г/день Ап6тоОе1® имела среднюю концентрацию Е8Н перед обработкой выше нормального диапазона. Средняя концентрация для этой группы была в пределах нормального диапазона в день 30 и снижалась более, чем на 50%, в дни 90 и 180. Снижение
- 41 007431 средней концентрации Е8Н в группе 10,0 г/день АпбгоСе1® показало более быструю реакцию. Концентрации у всех шести пациентов снижались до уровня, который был ниже нижней границы нормального уровня в день 30 и оставался таким на протяжении всего исследования. Шесть пациентов, которые получали пластырь тестостерона, не обнаружили согласующейся картины среднего уровня Е8Н; однако, была общая тенденция в направлении более низких уровней Е8Н при продолжающейся обработке.
Таблица 19(с). Концентрации Е8Н (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих связанный с возрастом гипогонадизм (Среднее ± 8Ώ)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 13 8,0±9,1 6 5,2+1,9 6 4,7+1,7
День 30 12 4,6+7,4 6 0,4+0,3 6 3,7+2,0
День 60 12 3,9±6,6 6 0,3±0,3 4 4,3+3,3
День 90 И 3,8+7,0 6 0,4+0,7 4 3,5+1,9
День 120 11 4,2+8,3 6 0,4+0,7 4 4,2+3,3
День 150 11 4,3+8,1 5 0,2+0,2 4 3,4+2,7
День 180 И 4,0+7,2 6 0,2+0,2 4 2,7+2,1
Шестьдесят четыре пациента в данном исследовании страдали от неклассифицированного гипогонадизма. Как показано на фиг. 8(б), эти пациенты обнаружили заметное и сравнительно быстрое снижение концентрации Е8Н во всех трех группах, причем наибольшее снижение было в группе 10,0 г/день АпбгоСе1®. Группа 10,0 г/день Апбго6е1® давала почти 90%-ное уменьшение средней концентрации Е8Н в день 30 и сохраняла этот эффект до дня 180. Группа 5,0 г/день АпбгоСе1® давала приблизительно 75%-ное падение средней концентрации Е8Н в день 30 и оставалась на этом уровне в течение остальной обработки. 21 пациент, получающий пластырь тестостерона, имел 50%-ное уменьшение средней концентрации Е8Н в день 30, и эта тенденция продолжалась до дня 90, когда эта концентрация составляла приблизительно одну треть от величины перед обработкой.
Таблица 19(б). Концентрации Е8Н (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих гипогонадизм неизвестного происхождения (Среднее ± 8Ώ)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 17 4,0+1,8 26 4,1+1,6 21 3,7+1,4
День 30 17 ι,ι+ι,ο 26 0,5+0,5 21 1,8+0,8
День 60 16 1,1+1,1 26 0,3+0,3 18 1,6+1,0
День 90 17 1,1+1,1 25 0,4+0,7 18 1,2+0,9
День 120 16 1,2±1,4 26 0,4+0,6 12 1,4±1,0
День 150 17 1,4+1,4 23 0,3+0,5 13 1,4+1,2
День 180 16 1,0+0,9 24 0,4+0,4 11 1,3+0,9
Эти данные показывают, что ингибирование по механизму обратной связи секреции Е8Н до некоторой степени функционировало во всех трех субпопуляциях. Первичная гипогонадотропная популяция обнаружила зависимость от дозы как в степени, так и в скорости снижения уровней Е8Н. Чувствительность процесса механизма обратной связи, по-видимому, была пониженной во вторичной и связанной с возрастом группах, так как только наивысшие дозы тестостерона имели значимое и пролонгированное действие на секрецию Е8Н. В противоположность этому, путь ингибирования по типу обратной связи в пациентах неклассифицированной группы был вполне реагирующим даже при самой низкой дозе экзогенного тестостерона.
ЬН
Реакцию ЬН на тестостерон также исследовали раздельно для тех же самых четырех субпопуляций. Таблица 20(а)-(б) показывает концентрации ЬН на протяжении всего периода обработки.
Как показано на фиг. 9(а) и в таблице 20(а), концентрации ЬН перед обработкой составляли приблизительно 175% верхней границы нормального диапазона у первичных гипогонадотропных пациентов. Средние концентрации ЬН уменьшались во время обработки во всех группах. Однако только в группах АпбгоСе1® снижались средние концентрации ЬН достаточно, чтобы находиться в пределах нормального
- 42 007431 диапазона. Как и в случае Г8Н, мужчины с первичным гипогонадизмом, получавшие АпйгоОе1®, обнаруживали зависимость от дозы как скорости, так и степени ЬН-реакции.
Таблица 20(а). Концентрации ЬН (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений для пациентов, имеющих первичный гипогонадизм (Суммирование средних ± 8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 26 12,2+12,1 33 13,9+14,9 33 13,3+14,3
День 30 23 5,6±7,6 34 5,918,1 31 10,9112,9
День 60 24 6,819,0 32 4,8110,0 31 10,8+11,8
День 90 24 5,919,5 31 4,2+11,0 30 10,0+11,7
День 120 24 6,4+11,9 28 3,8+10,4 21 11,5+11,5
День 150 22 4,418,5 29 4,0111,3 21 7,416,0
День 180 24 4,816,8 28 4,0111,9 22 11,2+10,5
Мужчины с вторичным гипогонадизмом были менее чувствительными к экзогенному тестостерону. Для 44 пациентов, идентифицированных как имеющие вторичный гипогонадизм, средние концентрации перед обработкой были все в пределах нижней границы нормального диапазона. Средние концентрации ЬН уменьшались во время обработки при всех трех схемах обработки, как показано на фиг. 9(Ь) и в таблице 20(Ь).
Таблица 20(Ь). Концентрации ЬН (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений для пациентов, имеющих вторичный гипогонадизм (Суммирование средних ± 8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 17 1,812,6 12 1,411,8 15 1,613,1
День 30 16 1,1+2,2 12 0,210,2 14 0,410,4
День 60 17 1,413,8 12 0,210,2 13 0,610,5
День 90 15 1,212,4 12 0,210,2 14 0,711,0
День 120 14 1,614,0 12 0,210,2 12 0,810,8
День 150 14 1,613,5 12 0,210,2 11 1,212,0
День 180 14 1,513,7 12 0,210,2 12 1,412,1
Ни один из 25 пациентов, страдающих от связанного с возрастом гипогонадизма, не имел концентраций ЬН перед обработкой вне нормального диапазона, как показано на фигуре № 9(с) и в таблице 20(с). Общие эффекты времени и обработки были значимыми для пациентов группы АпйгоОе1®, но не для пациентов, использующих пластырь тестостерона.
Таблица 20(с). Концентрации ЬН (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений для пациентов, имеющих связанный с возрастом гипогонадизм (Суммирование средних ± 8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 13 3,211,1 6 2,414,8 6 2,910,6
День 30 12 1,111,0 6 0,110,0 6 1,811,1
День 60 12 0,810,7 6 0,210,3 5 3,412,8
День 90 11 0,911,2 6 0,110,0 4 2,311,4
День 120 И 1,0+1,4 6 0.110,0 4 2,211,4
День 150 11 1,311,5 5 0,110,0 4 1,911,2
День 180 11 1,812,1 6 0,110,0 4 1,411,4
Из 64 пациентов, страдающих от неклассифицированного гипогонадизма, ни один из пациентов не имел концентрации ЬН перед обработкой выше верхней границы. Однако пятнадцать процентов имели
- 43 007431 концентрации перед обработкой выше нормального диапазона. Неклассифицированные пациенты обнаружили сравнительно быстрые снижения во всех группах обработки. как показано на фигуре № 9(б) и в таблице 20(б).
Таблица 20(б). Концентрации ЬН (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений для пациентов. имеющих гипогонадизм неизвестного происхождения (Суммирование средних +8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 17 1,8+1,2 26 2,5±1,5 21 2,5±1,5
День 30 17 0,3±0,3 26 0,3±0,3 21 1,3±1,3
День 60 17 0,4±0,5 26 0,3±0,3 18 1,2±1,4
День 90 17 0,5±0,5 26 0,3±0,4 18 1,0±1,4
День 120 17 0,4±0,4 26 0,4+0,5 12 1,2±1,1
День 150 17 0,8±1,1 23 0,3+0,4 13 1,1+1,1
День 180 15 0,3±0,4 25 0,4±0,4 И 1,5±1,3
Резюме: ЬН и Р8Н.
Пациенты. получающие АпйгоСе1® или пластырь тестостерона. достигали «гормонального стационарного состояния» только после долгосрочной обработки. В частности. данные. относящиеся к Р8Н и ЬН. показывают. что эти гормоны не достигают стационарного состояния. пока не пройдут многие недели после обработки. Поскольку Р8Н и ЬН негативно ингибируют концентрации тестостерона. уровни тестостерона действительно не достигают истинного стационарного состояния. пока эти другие гормоны также не достигнут стационарного состояния. Однако. поскольку эти гормоны регулируют только эндогенный тестостерон (который очень низок у гипогонадных мужчин) по интактному механизму обратной связи (который может не присутствовать в зависимости от причины гипогонадизма). уровень Р8Н и/или ЬН может оказывать малое действие на фактические достигаемые уровни тестостерона. Итоговый результат заключается в том. что эти пациенты не достигают «гормонального стационарного состояния» в отношении тестостерона. даже хотя Сауд. СП1И1 и Стах для тестостерона остаются относительно постоянными после нескольких дней обработки.
Либидо и сексуальная активность
Либидо и сексуальную функцию оценивали с использованием опросников (анкет) пациентов. отвечающих ежедневно в течение семи последовательных дней перед визитом в клинику в день 0 и в дни 30. 60. 90. 120. 150 и 180 во время нанесения геля и пластыря. Субъекты регистрировали. имели ли они сексуальные дневные фантазии. антиципацию (предвосхищение) секса. флирт. сексуальную интеракцию (например. параметры сексуальной мотивации) и оргазм. эрекцию. мастурбацию. эякуляцию. коитус (например. параметры сексуальной активности) в каждый из этих семи дней. Величина регистрировалась как 0 (отсутствие) или 1 (наличие какого-либо параметра) для анализов. и количество дней отмеченного субъектами параметра суммировали для этого семидневного периода. Среднее четырех параметров сексуальной мотивации принимали в качестве средней оценки сексуальной мотивации. а среднее пяти параметров сексуальной активности принимали в качестве средней оценки сексуальной активности (0-7).
Эти субъекты оценивали также их уровень сексуального влечения. сексуального наслаждения и удовлетворения эрекции при помощи 7-балльной шкалы типа шкалы Ликерта (0-7). а процент полной эрекции 0-100%. Субъекты оценивали их настроение с использованием шкалы 0-7. Рассчитывали средние недельные баллы. Подробности этого опросника были описаны ранее и полностью включены в качестве ссылки. См. \апд е1 а1.. ТекЮккгопе Кер1асешеп1: Тйегару 1шргоуе8 Мооб т Нуродопаба1 Меп - А СИшса1 Кезеагсй Сеп!ег 81ийу. 81 I СИшса1 Епйосппо1оду & Ме1аЬо118т 3578-3583 (1996).
Либидо
Как показано на фиг. 10(а) при базовой линии сексуальная мотивация была одинаковой во всех группах обработки. После трансдермальной обработки тестостероном общая сексуальная мотивация обнаружила значимое улучшение. Однако изменение в итоговом балле от базовой линии не различалось среди этих трех групп.
Либидо также оценивали из реакций по линейной шкале: (1) общего сексуального влечения. (2) наслаждения сексуальной активности без партнера и (3) наслаждения сексуальной активности с партнером. Как показано на фиг. 10(Ь) и в табл. 21. в целом для групп. общее сексуальное влечение увеличивалось после трансдермальной обработки тестостероном без различий между группами. Сексуальное наслаждение с партнером и без партнера (фиг. 10(с) и табл. 22 и 23) также увеличивалось в целом для всех групп.
- 44 007431
Таблица 21. Изменения общего сексуального влечения от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Э)
Группа начальной обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина р в пределах группы
5,0 г/день Т-гель 69 2,1 ±1,6 63 3,5 ± 1,6 60 1,4 ± 1,9 0,0001
10,0 г/день Т-гель 77 2,0 ± 1,4 68 3,6 ± 1,6 67 1,5 ± 1,9 0,0001
Т-пластырь 72 2,0 ± 1,6 47 3,1 ± 1,9 45 1,6 ±2,1 0,0001
Величина р между группами 0,8955 0,2247 0,8579
Таблица 22. Изменения уровня сексуального наслаждения без партнера от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Э)
Группа начальной обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина р в пределах группы
5,0 г/день Т-гель 60 1,5 ±1,9 51 1,9 ± 1,9 44 0,8 ± 1,4 0,0051
10,0 г/день Т-гель 63 1,2 ±1,4 53 2,2 ± 1,9 48 1,1 ± 1,6 0,0001
Т-пластырь 66 1,4 ±1,8 44 2,2 ± 2,3 40 1,0 ±1,9 0,0026
Величина р между группами 0,6506 0,7461 0,6126
Таблица 23. Изменения уровня сексуального наслаждения с партнером от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Э)
Группа начальной обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина р в пределах группы
5,0 г/день Т-гель 64 2,1 ±2,1 55 2,6 ±2,2 48 0,4 ± 2,2 0,0148
10,0 г/день Т-гель 66 1,8 ± 1,7 58 3,0 ± 2,2 52 1,0 ±2,3 0,0053
Т-пластырь 61 1,5 ± 1,7 40 2,2 ± 2,4 35 0,7 ± 2,3 0,1170
Величина р между группами 0,2914 0,1738 0,3911
Сексуальная активность
Фиг. 11 (а) показывает, что, в то время как все группы обработки имели одинаковую оценку сексуальной активности при базовой линии, оценка улучшалась обработкой трансдермальным тестостероном во всех группах. Кроме того, в целом для групп, самооценка удовлетворения эрекции субъектов (фиг. 11(Ь) и табл. 24) и процент полной эрекции (фиг. 11(с) и табл. 25) также увеличивались пополнением тестостерона без значимых различий между группами. Это улучшение сексуальной функции не было связано с дозой или способом доставки тестостерона. Улучшение не было также связано с уровнями сывороточного тестостерона, достигаемыми посредством различных препаратов тестостерона. Эти результаты предполагают, что после достижения порога (уровня сывороточного тестостерона, возможно, нижней границы нормального диапазона), происходит нормализация сексуальной функции. Увеличение уровней сывороточного тестостерона выше верхней границы нормального диапазона не улучшает дополнительно сексуальную мотивацию или активность.
Таблица 24. Изменение удовлетворения продолжительностью эрекции от дня 0 до дня 180 в начальной^ группе обработки (Среднее ± 8Э)
Группа начальной обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина р в пределах группы
5,0 г/день Т-гель 55 2,5 ±2,1 57 4,3 ±1,8 44 1,9 ±2,0 0,0001
10,0 г/день Т-гель 64 2,9 ± 1,9 58 4,5 ±1,7 53 1,5 ±2,0 0,0001
Т-пластырь 45 3,4 ±2,1 34 4,5 ± 2,0 20 1,3 ±2,1 0,0524
Величина р между группами 0,1117 0,7093 0,5090
- 45 007431
Таблица 25. Изменение процента полной эрекции от дня 0 до дня 180 в начальной . группе обработки (Среднее ± 811)
Группа начальной обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина р в пределах группы
5,0 г/день Т-гель 53 53,1 ±24,1 57 67,4 ±22,5 43 18,7 ±22,1 0,0001
10,0 г/день Т-гель 62 59,6 + 22,1 59 72,0 ± 20,2 52 10,4 ±23,4 0,0001
Т-пластырь 47 56,5 ±24,7 33 66,7 ± 26,7 19 12,7 ± 20,3 0,0064
Величина р между группами 0,3360 0,4360 0,1947
Пример 6. Способ увеличения либидо у эугонадотропных (нормогонадотропных) мужчин, имеющих пониженное либидо.
Как обсуждалось выше, трансдермальное введение тестостерона с использованием АпйгоОе1® гипогонадотропным мужчинам приводит к улучшенному либидо и сексуальной активности. Исследователи обнаружили, что эугонадотропные (т.е. нормогонадотропные) мужчины, имеющие пониженное либидо, имеют значимое увеличение сексуального интереса после получения инъекций тестостерона. См. О'Сагго1 & Вапегой, Τе8ίο8ίе^οηе ТЬегару Гог Во\\ 8ехиа1 1п1егех1 апй егееИ1е ОузГшейоп ίη Меп: Α Соп1го11ей 81ийу, ВгД. I. РзуеЫаПу 145:146-151 (1984). Таким образом, данный пример относится к способу лечения пониженного либидо у эугонадотропных мужчин трансдермальным применением водноспиртового геля тестостерона к таким мужчинам. В одном варианте АпйгоОе1® наносят на тело в соответствии с протоколом, суммированным в примере 1. Либидо измеряют, как в примере 1. Мужчины, получающие АпйгоОе1®, обнаруживают увеличение их либидо.
Пример 7. Способ увеличения либидо у эугонадотропных мужчин, имеющих нормальное либидо.
Как обсуждалось выше, трансдермальное нанесение тестостерона с использованием АпйгоОе1® гипогонадотропным мужчинам приводит к улучшенному либидо и улучшенной сексуальной активности. Исследования показали, что надфизиологические дозы тестостерона, вводимые эугонадотропным мужчинам, имеющим нормальное либидо, приводили к значимому увеличению либидо. См. Апйегзоп е1 а1., !Ъе еГРее! оГ Рхоаепои^ Τе8ίο8ίе^οηе оп 8ехиа1Цу апй Моой оГ \оппа1 Меп, I. С11шеа1 Рпйоеппо1оцу & Ме1аЬо11зт 75:1505-1507 (1992); Вада!е1 е! а1., Ме1аЬо11е & ВеЬауюга1 РП'ееВ оГ ИдЬ-Оозе, Рхоаепот Τе8ίο81егопе ш НеаРЬу Меп, I. СИшеа1 Ме1аЬо11зт & Εηάοс^^ηο1οду 79:561-567 (1994). Таким образом, этот пример относится к способу увеличения либидо нормальных эугонадотропных мужчин нанесением трансдермального водно-спиртового геля тестостерона. В одном варианте осуществления АпйгоОе1® наносят на тело в соответствии с протоколом, суммированным в примере 1. Либидо измеряют, как в примере 1. Мужчины, получающие АпйгоОе1®, обнаруживают увеличение их либидо.
Пример 8. Способ улучшения сексуальной активности у эугонадотропных мужчин, имеющих эректильную дисфункцию.
В примере, 10 эугонадотропных мужчин в возрасте 18 лет и старше, имеющих эректильную дисфункцию, рандомизируют для получения (а) 5,0 г/день АпйгоОе1® (доставляющих 50 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 5 мг) в течение 30 дней или (Ь) 10,0 г/день АпйгоОе1® (доставляющих 100 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 10 мг) в течение 30 дней или (с) ничего. Эффективность АпйгоОе1® в улучшении сексуальной активности и лечении эректильной дисфункции оценивают с использованием нескольких инструментов оценки. Первичной мерой является опросник в отношении сексуальной функции, Международный Каталог эректильной функции (ΙΙΕΡ). Два из вопросов из ΙΙΕΡ служат в качестве первичных конечных точек исследования; ясные (недвусмысленные) ответы должны быть получены о (1) способности достигать эрекций, достаточных для сексуального коитуса, и (2) сохранении эрекций после проникновения внутрь. Возможными ясными ответами на эти вопросы будут ответы (0) отсутствие попыток коитуса, (1) никогда или почти никогда, 2) несколько раз, (3) иногда, (4) в большинстве раз и (5) почти всегда или всегда. Собираемой также в качестве части ΙΙΕΡ является информация о других аспектах сексуальной функции, в том числе информация об эректильной функции, оргазме, влечении, удовлетворении коитусом и общем сексуальном удовлетворении. Информация о сексуальной функции также регистрируется пациентами в ежедневном дневнике. Кроме того, пациентам задается вопрос о глобальной эффективности и был введен необязательный опросник партнера. Кроме того, улучшение в эректильной дисфункции оценивается с использованием объективного измерения устойчивости и продолжительности эрекций (К!д8еап®) при сравнении АпйгоОе1® с плацебо.
Пример 9. Способ улучшения сексуальной активности у эугонадотропных мужчин, имеющих нормальные эрекции.
В примере 10 эугонадотропных мужчин в возрасте 18 лет и старше, имеющих нормальные эрекции (т.е. не диагностированных как имеющие эректильную дисфункцию), рандомизируют для получения (а)
- 46 007431
5,0 г/день АпбгоСе1® (доставляющих 50 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 5 мг) в течение 30 дней или (Ь) 10,0 г/день АпбгоСе1® (доставляющих 100 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 10 мг) в течение 30 дней или (с) ничего. Эффективность АпбгоСе1® оцениваются с использованием нескольких инструментов оценки, как обсуждается в примере 4. Заявитель ожидает, что все тест-параметры будут обнаруживать увеличение интереса к сексуальной активности в сравнении с плацебо. Таким образом, заявитель ожидает, что АпбгоСе1® может быть применен к нормальным мужчинам для увеличения сексуальной активности в сравнении с базовой линией (фоном).
Пример 10. Лечение гипогонадизма у субъектов-мужчин.
Один вариант данного изобретения включает в себя трансдермальное нанесение АпбгоСе1® в качестве способа лечения мужского гипогонадизма. Как показано ниже, нанесение этого геля приводит к уникальному фармакокинетическому профилю тестостерона, а также одновременной модуляции нескольких других половых гормонов. Нанесение этого геля тестостерона на гипогонадотропных субъектов-мужчин приводит также к: (1) увеличенной минеральной плотности костей, (2) повышенному либидо, (3) повышенной эректильной способности и повышенному удовлетворению, (4) повышенному позитивному настроению, (5) увеличенной мышечной силе и (6) лучшему состоянию тела, т.е. увеличенной не содержащей жира массе тела и уменьшенной общей массе жира тела. Кроме того, этот гель не вызывает значимого раздражения кожи.
Способы
В этом примере набирали гипогонадотропных мужчин-добровольцев в 16 центрах в Соединенных Штатах и исследовали их. Эти пациенты имели возраст 19-68 лет и имели утренние уровни сывороточного тестостерона при скрининге, меньшие или равные 300 нг/дл (10,4 нмоль/л). Всего было зарегистрировано 227 пациентов, которых делили на 3 группы из: 73, 78 и 76 пациентов для получения 5,0 г/день АпбгоСе1® (доставляющих 50 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 5 мг), 10,0 г/день АпбгоСе1® (доставляющих 100 мг/день тестостерона на кожу, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 10 мг), и тестостеронового пластыря АМЖОПЕКМ® (Тпластыря; доставляющего 50 мг/день тестостерона), соответственно.
Как показано в табл. 26, не было значимых, ассоциированных с какой-либо группой различий характеристик пациентов при базовой линии (фоне).
Таблица 26. Характеристики базовой линии (фона) гипогонадотропных мужчин
Группа обработки Т-пластырь АпбгоОе1® (5,0 г/день) АпбгоОе1® (10,0 г/день)
Число субъектов 76 73 78
Возраст (лет) 51,1 51,3 51,0
Диапазон (лет) 28-67 23-67 19-68
Высота (см) 179,3 ±0,9 175,8+0,8 178,6 ±0,8
Масса (кг) 92,7 ± 1,6 90,5 ±1,8 91,6+1,5
Тестостерон сыворотки (нмоль/л) 6,40 ± 0,41 6,44 ± 0,39 6,49 ± 0,37
Причина гипогонадизма
Первичный гипогонадизм 34 26 34
Синдром Клайнфельтера 9 5 8
После орхиэктомии/анорхии 2 1 3
Первичная тестикулярная недостаточность 23 20 23
Вторичный гипогонадизм 15 17 12
Синдром Каллмана 2 2 0
Гипоталамическое гипофизарное нарушение 6 6 3
Опухоль гипофиза 7 9 9
Старение 6 13 6
- 47 007431
Не классифицировано 21 17 26
Число лет после диагноза 5,8 ±1,1 4,4 ± 0,9 5,7 ± 1,24
Количество лечившихся ранее тестостероном Тип первичного гормонального 50 (65,8%) 38 (52,1%) 46 (59,0%)
лечения Внутримышечные инъекции 26 20 28
Трансдермальный пластырь 12 7 8
Все остальное 12 11 10
Продолжительность лечения (лет) 5,8 ± 1,0 5,4 ± 0,8 4,6 ± 80,7
Сорок один процент (93/227) субъектов не получали перед этим тестостероновую заместительную терапию. Ранее лечившиеся гипогонадотропные мужчины прекратили инъекции эфира тестостерона в течение по меньшей мере шести недель и прием пероральных или трансдермальных андрогенов в течение четырех недель перед началом скрининга. Не считая гипогонадизма, эти субъекты имели хорошее здоровье, что доказывается картой больного, физическим обследованием, полной формулой крови, анализом мочи и биохимией сыворотки. Если субъекты принимали понижающие липиды агенты или транквилизаторы, эти дозы были стабилизированы в течение, по меньшей мере, трех месяцев перед занесением в список для исследования. Менее 5% субъектов принимали дополнительно кальций или витамин I) во время исследования. Эти субъекты не имели истории хронического медицинского заболевания, злоупотребления алкоголем или лекарственным средством. Они имели нормальные результаты ректального обследования, уровень Р8Л менее 4 нг/мл и скорость тока мочи 12 мл/с или более. Пациентов исключали, если они имели генерализованное кожное заболевание, которое могло подействовать на абсорбцию тестостерона, или предыдущую историю раздражимости кожи пластырем ΑΝΏΚΌΏΕΚΜ®. Субъекты, имеющие массу менее, чем 80%, или более 140% их идеальной массы тела, также исключались из исследования.
Это рандомизированное, многоцентровое, параллельное исследование сравнивало две дозы АпбгоСе1® с тестостероновым пластырем ΑΝΏΚΌΏΕΚΜ®. Это исследование было двойным слепым в отношении дозы АпбгоСе1® и открытым в отношении группы с пластырем тестостерона. В течение первых трех месяцев исследования (дни 1-90) субъектов рандомизировали для получения 5,0 г/день АпбгоСе1®, 10,0 г/день АпбгоСе1® или два нескротальных пластыря. В течение следующих трех месяцев (дни 91180) субъектов подвергали одной из следующих обработок: 5,0 г/день АпбтоСе1®, 10,0 г/день АпбгоСе1®, 7,5 г/день АпбгоСе1® или два не-скротальных пластыря. Пациенты, которые применяли АпбгоСе1®, имели единственное определение сывороточного тестостерона перед нанесением, измеренное в день 60, и, если эти уровни были в нормальном диапазоне 300-1000 нг/дл (10,4-34,7 нмоль/л), то они оставались на их начальной дозе. Пациенты с уровнями тестостерона, меньшими, чем 300 нг/дл, которые были изначально приписаны к группе для получения 5,0 г/день АпбгоСе1®, и пациенты с уровнями тестостерона, большими, чем 1000 нг/дл, которые получали 10,0 г/день АпбгоСе1®, переводились в группы для получения 7,5 г/день АпбгоСе1® в течение дней 91-180.
Таким образом, на 90 день проводили коррекции доз в группах АпбгоСе1® на основе уровней сывороточного тестостерона перед нанесением в день 60. Двадцать субъектов в группе с 5,0 г/день АпбгоСе1® имели дозу, увеличенную до 7,5 г/день. Двадцать пациентов в группе с 10,0 г/день имели дозу, уменьшенную до 7,5 мг/день. Были три пациента в группе с пластырем тестостерона, которых переводили на 5,0 г/день АпбгоСе1® вследствие непереносимости пластыря. Один субъект группы 10,0 г/день АпбгоСе1® был приписан к группе для получения 5,0 г/день, и один субъект группы 5 г/день АпбгоСе1® был переведен на дозу, скорректированную для получения 2,5 г/день. Таким образом, количество субъектов, внесенных в списки исследования в дни 91-180, состояло из 51, получающего 5,0 г/день АпбгоСе1®, 40 получающих 7,5 г/день АпбгоСе1®, 52 получающих 10,0 г/день АпбгоСе1® и 52, продолжающих применять пластырь А\[)1Ю[)ЕКМ®. Таким образом, группы обработки (лечения) в этом примере могут характеризоваться двумя путями, либо начальная, либо конечная группа лечения.
Субъекты возвращались в центр исследования в дни 0, 30, 60, 90, 120 и 180 для клинического обследования, оценки раздражения кожи и оценки вредного действия. Пробы крови на кальций, неорганический фосфор, паратиреоидный гормон (РТН), остеокальцин, проколлаген типа Ι и специфическую скелетную щелочную фосфатазу (8АЬР) брали натощак в дни 0, 30, 90, 120 и 180. Кроме того, сбор мочи после двух часов голодания для анализа на креатинин мочи, кальций и перекрестно-связанные с коллагеном типа 1 Ν-телопептиды (Ν-телопептиды) проводили в дни 0, 30, 90, 120 и 180. Выполняли также следующие другие тесты:
(1) Гематология: гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, тромбоциты, лейкоцитарная формула с дифференциальным анализом (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы);
(2) Химия: щелочная фосфатаза, аланинтрансфераза, сывороточная трансаминаза глутаминовойпировиноградной кислоты (АЬТ/8СРТ), аспартатаминотрансфераза/сывороточная трансаминаза глута
- 48 007431 мина/щавелевоуксусной кислоты (АСТ/8СОТ), общий билирубин, креатинин, глюкоза и электролиты (натрий, калий, хлорид, бикарбонат, кальций и неорганический фосфор);
(3) Липиды: общий холестерин, липопротеин высокой плотности (111)1,), липопротеин низкой плотности (ЬВЬ) и триглицериды;
(4) Анализ мочи: цвет, вид, удельный вес, рН, белок, глюкоза, кетоны, кровь, билирубин и нитриты; и (5) Другие: Р8А (дни скрининга 90-180), пролактин (скрининг) и тестостерон (скрининг), в том числе электролиты, глюкоза, тесты на функцию почек и печени и профиль липидов проводили при всех визитах в клинику. Минеральную плотность костей (ΒΜΌ) анализировали в день 0 и день 180.
А. АпбгоСе1® и пластырь АПЭКОВЕКМ®.
Приблизительно 250 г АпбгоСе1® упаковывали в многоразовые стеклянные флаконы, которые доставляли 2,25 г этого геля при каждом приведении в действие (запуске) этого насоса. Пациентам, приписанным к группе получения 5,0 г/день тестостерона АпбгоСе1®, давали один флакон АпбгоСе1® и один флакон плацебо (содержащий носитель, но не содержащий тестостерон), тогда как пациентам, приписанным к группе для получения 10,0 г/день АпбгоСе1®, давали по два флакона активного АпбгоСе1®. Затем пациентов инструктировали в отношении нанесения содержимого этих флаконов на правом и левом плечах/плечевых суставах и на правой и левой сторонах живота чередующимся образом. Например, в первый день исследования пациенты наносили два запуска из одного флакона, по одному на левое и правое плечо/плечевой сустав, и два запуска из второго флакона, по одному на левую и правую стороны живота. На следующий день лечения эти нанесения были обратными. Чередующиеся места нанесения продолжали использовать во всем этом исследовании. После нанесения геля на кожу гель сушили в пределах нескольких минут. Пациенты тщательно мыли их руки с мылом и водой сразу же после нанесения геля.
Группа 7,5 г/день АпбгоСе1® получала дозу открытым образом. Спустя 90 дней для субъектов, которым дозу уменьшали до 7,5 г/день АпбгоСе1®, пациентам давали три флакона, один из которых содержал плацебо, а два другие АпбгоСе1®. Этих субъектов инструктировали для нанесения одного запуска из флакона плацебо и трех запусков из флакона АпбгоСе1® в четыре различных места тела, как описано выше. Эти места чередовали каждый день с использованием той же самой последовательности действий, какая описана выше.
Пластыри тестостерона Л\1ЖО1)ЕЧМК, каждый из которых доставлял 2,5 мг/день тестостерона, предоставляли приблизительно одной трети пациентов в данном исследовании. Этих пациентов инструктировали для нанесения двух пластырей тестостерона на чистую сухую кожу на спине, животе, плечах или бедрах один раз в день. Места нанесения чередовали с приблизительно семидневным интервалом между нанесениями в то же самое место.
В дни исследований, когда пациентов оценивали, гели/пластыри наносили после предварительных оценок доз. В остальные дни гель или пластыри тестостерона наносили приблизительно в 8:00 часов до полудня в течение 180 дней.
Способ и результаты исследования Фармакокинетика гормонов
В дни 0, 1, 30, 90 и 180 пациенты сдавали множественные пробы крови для измерений тестостерона и свободного тестостерона за 30, 15 и 0 минут перед нанесением АпбгоСе1® или пластыря и через 2, 4, 8, 12, 16 и 24 ч после нанесения АпбгоСе1® и пластыря. Кроме того, субъекты возвращались в дни 60, 120 и 150 для взятия единственной пробы крови перед нанесением геля или пластыря. ОНТ, Е2, Е8Н, ЬН и 8НВС в сыворотке измеряли в пробах, собранных перед нанесением геля в дни 0, 30, 60, 90, 120, 150 и 180. Сыворотки для всех гормонов хранили в замороженном виде при -20°С до анализа. Все пробы пациента на каждый гормон измеряли в одном и том же анализе, когда это было возможно. Затем анализы на гормоны проводили в Лаборатории эндокринных исследований (Епбосппе КезеагсЬ ЬаЬога1огу) Медицинского центра иСЬА-НагЬог.
Следующая таблица суммирует фармакокинетические параметры, которые измеряли для каждого пациента:
Таблица 27. Фармакокинетические параметры
лисо.24 площадь под кривой с 0 до 24 часов, определенная с использованием линейной формулы трапеций
Сфон или Со концентрация базовой линии (фона)
с '“'ίνβ усредненная по времени концентрация на протяжении 24-часового интервала введения доз, определенная как АиС0.24/24
с '-тах максимальная концентрация во время 24-часового интервала введения доз
с МиП минимальная концентрация во время 24-часового интервала введения доз
т А тах время, при котором имеет место Спих
т х пип время, при котором имеет место Стт
Индекс флуктуации степень вариации сывороточной концентрации на протяжении одного дня, рассчитанный как (С„нх-Ст,п)/Сауе
- 49 007431
Коэффициент накопления увеличение в ежедневном подвергании действию лекарственного средства с непрерывным введением доз, рассчитанное как отношение А11С в стационарном состоянии в конкретный день к АИС в день 1 (например, АиСдень 30/АиСдень 0
Нетто АиСо.24 АиСо-24 в дни 30, 90, 180 - АиС0.24 в день 0
Фармакокинетики тестостерона
Способы
Уровни сывороточного тестостерона измеряли после экстракции этилацетатом и гексаном при помощи специфического радиоиммуноанализа (РИА) с использованием реагентов из ΙΟ'Ν (Со§1а Меза, СА). Перекрестные реактивности антисыворотки, используемой в РИА тестостерона, были равны 2,0% для ЭНТ, 2,3% для андростандиона, 0,8% для 3-в-андростандиола, 0,6% для этиохоланолона и менее, чем 0,01%, для всех остальных тестируемых стероидов. Нижний предел количественного определения (1,1.6)) для сывороточного тестостерона, измеряемого при помощи этого анализа, был 25 нг/дл (0,87 нмоль/л). Средняя точность этого анализа тестостерона, определенная введением в не содержащую стероидов сыворотку варьирующихся количеств тестостерона (0,9 нмоль/л - 52 нмоль/л), была 104% и находилась в диапазоне 92%-117%. Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами этого анализа тестостерона были 7,3 и 11,1%, соответственно, в диапазоне нормального взрослого мужчины. У нормальных взрослых мужчин диапазон концентраций тестостерона был 298-1043 нг/дл (10,33-36,17 нмоль/л), как определено в медицинском центре иСЬА-НагЬог.
Концентрация базовой линии (фона)
Как показано в табл. 28(а) и (Ь) и на фиг. 12(а), на базовой линии (фоне) средние сывороточные концентрации на протяжении 24 ч (СаУ8) были сходными во всех группах и ниже диапазона нормального человека. Кроме того, вариации сывороточной концентрации (на основе максимальных и минимальных концентраций во время 24-часового периода, Стах и Ст;п, соответственно) в течение дня были также сходными в этих трех группах. Фиг. 12(а) показывает, что средние уровни тестостерона имели максимальный уровень между 8 и 10 часами до полудня (т.е. при 0 и 2 ч) и минимальный уровень спустя 8-12 часов, что демонстрировало умеренную суточную вариацию сывороточного тестостерона. Приблизительно одна треть пациентов в каждой группе имела Сау§ в пределах нижнего диапазона нормального взрослого мужчины в день 0 (24/73 для группы 0,5 г/день Ап6гоОе1®, 26/78 для группы 10,0 г/день Ап6гоОе1® и 25/76 для группы с тестостероновым пластырем). Все, за исключением трех субъектов, удовлетворяли критерию сывороточного тестостерона, требуемому для включения в исследование, т.е. менее, чем 300 нг/дл (10,4 нмоль/л) при поступлении.
Таблица 28(а). Фармакокинетические параметры базовой линии (фона) в начальной группе обработки (Среднее ± 81))
Т-гель 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-пластырь
N 73 78 76
Сау§ (нг/дл) 237+130 248+140 237+139
Стах (НГ/ДЛ) 328+178 333+194 314+179
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,5) 7,9(0,0-24,7) 4,0(0,0-24,3)
Ст;п(нг/дл) 175+104 188+112 181+112
Τπϋη(4) 8,01(0,0-24,1) 8,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,9)
Коэффициент флук. (отношение) 0,627+0,479 0,556+0,384 0,576+0,341
* Медиана (диапазон)
Таблица 28(Ь): Фармакокинетические параметры тестостерона базовой линии (фона) в конечной группе обработки (Среднее ± 8Р)
Дозы, получаемые во время начальной —> продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0->7,5 г/день Т-гель 10,0—>7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
N 53 20 20 58 76
Сауё (НГ/ДЛ) 247+137 212+109 282+157 236+133 237+140
Стах (НГ/ДЛ) 333+180 313+174 408+241 307+170 314+179
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,5) 4,0(0,0-24,0) 19,7(0,0-24,3) 4,0(0,0-24,7) 4,0(0,0-24,3)
Ст1П(нг/дл) 185+111 150+80 206+130 182+106 181+112
Тт1П(ч) 8,0(0,0-24,1) 11,9(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,3) 8,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,9)
Коэффициент флук.(отношение) 0,600+0,471 0,699+0,503 0,678+0,580 0,514+0,284 0,576+0,341
* Медиана (диапазон)
- 50 007431
День 1.
Фиг. 12(Ь) и табл. 28(с)-(б) показывают фармакокинетический профиль для всех трех начальных групп обработки после первого нанесения трансдермального тестостерона. Обычно обработка АпбгоСе1® и пластырем тестостерона давала увеличение концентраций тестостерона, достаточно большое, чтобы привести пациентов в нормальный диапазон за всего лишь несколько часов. Однако даже в день 1 фармакокинетические профили заметно отличались в группах АпбгоСе1® и группе с пластырем. Сывороточный тестостерон увеличивался наиболее быстро в группе с пластырем тестостерона, достигая максимальной концентрации (Стах) на приблизительно 12 ч (Ттах). В противоположность этому, сывороточный тестостерон стойко увеличивался до нормального диапазона после нанесения АпбгоСе1® с максимальными уровнями, достигаемыми на 22 и 16 час в группе с 5,0 г/день АпбгоСе1® и группе 10,0 г/день АпбгоСе1®, соответственно.
Таблица 28(с). Фармакокинетические параметры тестостерона в день 1
в начальной группе об эаботки (Среднее + 80)
Т-гель 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-пластырь
N 73 76 74
С„8 (нг/дл) 398+156 5141227 482+204
Стах (НГ/ДЛ) 560+269 748+349 645+280
Τ™*(4) 22,1(0,0-25,3) 16,0(0,0-24,3) 11,8(1,8-24,0)
Ст1п(Нг/дл) 228+122 250+143 232+132
Тт1п(ч) 1,9(0,0-24,0) 0,0(0,0-24,2) 1,5(0,0-24,0)
* Медиана (диапазон)
Таблица 28(б). Фармакокинетические параметры тестостерона в день 1 в конечной группе обработки (Среднее ± 8Ώ)
Дозы, получаемые во время начальной —> продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0-»7,5 г/день Т-гель 10,0->7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
N 53 20 19 57 74
Сауг (нг/дл) 411+160 363+143 554+243 500+223 482+204
Стах (НГ/ДЛ) 573+285 525+223 819+359 724+346 645+280
Ттах*(ч) 22,1(0,0-25,3) 19,5(1,8-24,3) 15,7(3,9-24,0) 23,0(0,0-24,3) 11,8(1,8-24,0)
СтьСнг/дл) 237+125 204+112 265+154 245+140 232+132
Τη1ίη(4) 1,8(0,0-24,0) 3,5(0,0-24,0) 1,9(0,0-24,2) 0,0(0,0-23,8) 1,5(0,0-24,0)
Коэффициент флу к. (отноше ние) 0,600+0,471 0,699+0,503 0,678+0,580 0,514+0,284 0,576+0,341
* Медиана (диапазон)
Дни 30, 90 и 180.
Фиг. 12(с) и 12(б) показывают уникальный 24-часовой фармакокинетический профиль обработанных АпбгоСе1® пациентов в дни 30 и 90. В группах АпбгоСе1® сывороточные уровни тестостерона показали небольшие и вариабельные увеличения вскоре после введения доз. Затем эти уровни возвращались к относительно постоянному уровню. В противоположность этому, в группе с пластырем тестостерона пациенты обнаруживали увеличение на протяжении первых 8-12 ч, плато в течение следующих 8 ч и затем снижение до базовой линии (фона) предыдущего дня. Далее, после нанесения геля в оба дня 30 и 90 С’.,.,, в группе 10,0 г/день была в 1,4 раза более высокой, чем в группе 5,0 г/день АпбгоСе1®, и в 1,9 раз более высокой, чем в группе с пластырем тестостерона. Группа с пластырем тестостерона также имела Ст;п по существу ниже нижнего предела нормального диапазона. В день 30 коэффициент накопления был 0,94 для группы с пластырем тестостерона, не обнаруживая накопления. Коэффициенты накопления при 1,54 и 1,9 были значимо более высокими в группе 5,0 г/день АпбгоСе1® и в группе 10,0 г/день АпбгоСе1®, соответственно. Различия в коэффициенте накопления среди этих групп сохранялись в день 90. Эти данные указывают на то, что препараты АпбгоСе1® имели более длительные эффективные полупериоды существования в сыворотке, чем пластырь тестостерона.
Фиг. 12(е) показывает 24-часовой фармакокинетический профиль этих групп обработки в день 180. В общем, как показывает таблица 28(е), достигаемые сывороточные концентрации тестостерона и фармакокинетические параметры были сходными с концентрациями тестостерона и фармакокинетическими параметрами в дни 30 и 90 у пациентов, которые продолжали находиться в их начальных рандомизированных группах обработки. Табл. 28(1) показывает, что пациенты, переведенные в группу 7,5 г/день АпбгоСе1®, не были однородными. Пациенты, которые ранее находились в группе 10 г/день, имели тенденцию иметь более высокие сывороточные уровни тестостерона, чем пациенты, которые ранее получали 5,0 г/день. В день 180 Са.д у пациентов в группе 10,0 г/день, которые были переведены в группу 7,5 г/день в день 90, была равна 744 нг/дл, которая была в 1,7 раз более высокой, чем Са.д 450 нг/дл, у паци- 51 007431 ентов, которые были переведены в группу 7,5 г/день из группы 5 г/день. Несмотря на коррекцию дозы на 2,5 г/день в сторону повышения в группе 5,0 7,5 г/день Сау§ оставалась более низкой, чем у пациентов, оставшихся в группе 5,0 г/день. В группе 10,0 7,5 г/день Сау§ становилась сходной с Сау§, достигаемой у пациентов, оставшимися в группе 10,0 г/день без уменьшения дозы. Эти результаты предполагают, что многие, не дающие реакции пациенты могут быть фактически менее старательными пациентами. Например, если пациент не наносит АпдгоСеЖ правильно (например, преимущественно из контейнера с плацебо или незадолго перед принятием ванны), то увеличение дозы не даст никакой дополнительной пользы.
Фиг. 12(1)-(1) сравнивают фармакокинетические профили для группы 5,0 г/день Ап4гоОе1®, группы 10,0 г/день Ап4гоОе1® и тестостеронового пластыря в дни 0, 1, 30, 90 и 180, соответственно. В общем, средние сывороточные уровни тестостерона в группе с тестостероновым пластырем оставались на нижнем пределе нормального диапазона на протяжении всего периода обработки. В противоположность этому, средние сывороточные уровни тестостерона оставались около 490-570 нг/дл для группы 5,0 г/день Ап4гоОе1® и приблизительно 630-860 нг/дл Ап4гоОе1® для группы 10,0 г/день.
Таблица 28(е). Фармакокинетические параметры тестостерона в день 1 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Ό)
Т-гель 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-пластырь
День 30 N=66 N=74 N=70
СаУВ (нг/дл) 5661262 7921294 4191163
Стах (НГ/ДЛ) 8761466 12001482 5761223
Ттах* (и) 7,9(0,0-24,0) 7,8(0,0-24,3) 11,3(0,0-24,0)
Стт(нг/Дл) 3611149 5051233 2351122
Ттт(ч) 8,0(0,0-24,1) 8,0(0,0-25,8) 2,0(0,0-24,2)
Коэффициент (отношение) флук. 0,85710,331 0,89510,434 0,823+0,289
Коэффициент накопления (отношение) 1,52910,726 1,91111,588 0,937+0,354
День 90 N=65 N=73 N=64
СаУ8 (нг/дл) 5531247 7921276 417+157
Стах (НГ/ДЛ) 846±444 12041570 597+242
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,1) 7,9(0,0-25,2) 8,1(0,0-25,0)
Спш1(нг/дл) 3541147 5011193 213+105
Тпип(ч) 4,0(0,0-25,3) 8,0(0,0-24,8) 2,0(0,0-24,0)
Коэффициент (отношение) флук. 0,85110,402 0,85910,399 0,937+0,442
Коэффициент накопления (отношение) 1,61510,859 1,92711,310 0,971+0,453
День 180 N=63 N=68 N=45
Сау§ (нг/дл) 5201227 7221242 403+163
Стах (нг/дл) 7791359 10911437 5801240
Τ,™*(4) 4,0(0,0-24,0) 7,9(0,0-24,0) 10,3(0,0-24,0)
Стп(нг/дл) 3481164 4851184 2231114
Ттт(ч) 11,9(0,0-24,0) 11,8(0,0-27,4) 2,0(0,0-25,7)
Коэффициент (отношение) флук. 0,84510,379 0,82910,392 0,891+0,319
Коэффициент накопления (отношение) 1,52311,024 1,89712,123 0,954+0,4105
* Медиана (диапазон)
- 52 007431
Таблица 28(Г). Фармакокинетические параметры тестостерона в дни 30, 90, 180 в ________________конечной группе обработки (Среднее ± 8Ό)________________
Дозы, получаемые во время начальной —> продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0->7,5 г/день Т-гель 10,0->7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
День 30 N=47 N=19 N=19 N=55 N=70
СаУ8 (нг/дл) 6041288 4721148 9461399 7391230 419+163
Стах (НГ/ДЛ) 9411509 7161294 14091556 1128+436 576+223
Т */тт\ - - ζ~ Λ „ ,
А тах V1? /,У(у,и-/ч,ц) δ,υ(υ,υ-ζ%υ) б,и(и,и-/ч,э; /,»(υ,υ-ζ4,3) 11,л(и,и-/ч,и)
Спш1(нг/дл) 3871159 296197 6001339 471+175 2351122
Тт1п(ч) 8,1(0,0-24,1) 1,7(0,0-24,1) 11,4(0,0-24,1) 8,0(0,0-25,8) 2,0(0,0-24,2)
Коэффициент флук. (отношение) 0,86110,341 0,84610,315 0,92710,409 0,88410,445 0,823+0,289
Коэффициент
накопления (отношение) 1,54310,747 1,49410,691 2,05311,393 1,864+1,657 0,93710,354
День 90 N=45 N=20 N=18 N=55 N=64
С„8 (нг/дл) 5961266 4551164 8591298 7711268 4171157
Стах (НГ/ДЛ) 9311455 6541359 13981733 1141+498 5971242
Ттах*(ч) 3,8(0,0-24,1) 7,7(0,0-24,0) 7,9(0,0-24,0) 7,9(0,0-25,2) 8,1(0,0-25,0)
Стп(нг/дл) 3841147 2861125 5321181 492+197 213+105
Тт1п(ч) 7,9(0,0-25,3) 0,0(0,0-24,0) 12,0(0,0-24,1) 4,0(0,0-24,8) 2,0(0,0-24,0)
Коэффициент флук. (отношение) 0,88610,391 0,77110,425 0,95910,490 0,82610,363 0,93710,442
Коэффициент
накопления (отношение) 1,59310,813 1,73711,145 1,75210,700 1,952+1,380 0,971+0,453
День 180 N=44 N=18 N=19 N=48 N=41
Сау8 (нг/дл) 5551225 4501219 7441320 713+209 408+165
Стах (НГ/ДЛ) 8031347 6801369 11101468 1083+434 578+245
Ттах*(ч) 5,8(0,0-24,0) 2,0(0,0-24,0) 7,8(0,0-24,0) 7,7(0,0-24,0) 10,6(0,0-24,0)
Сггап(нг/дл) 3711165 3021150 5051233 485+156 222+116
ТпйДч) 11,9(0,0-24,0) 9,9(0,0-24,0) 12,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-27,4) 2,0(0,0-25,7)
Коэффициент флук. (отношение) 0,85310,402 0,83310,335 0,82410,298 0,818+0,421 0,866+0,311
Коэффициент
накопления (отношение) 1,54110,917 ΝΑ ΝΑ 2,061+2,445 0,969+0,415
* Медиана (диапазон)
Пропорциональность доз для АпдгоОе1®
Таблица 28(д) показывает увеличение АИС0-24 в дни 30, 90 и 180 от базовой линии (фона) перед обработкой (нетто АИС0-24). Для оценки пропорциональности доз выполняли оценку биологической эквивалентности на 1од-преобразованных АИС с использованием «обработки» в качестве единственного фактора. Эти АИС сравнивали после вычитания вклада АИС из эндогенной секреции тестостерона (АИС в день 0) и коррекции на двухкратное различие в применяемых дозах. Отношение АИС в день 30 было 0,95 (90% С.1.: 0,75-1,19), а в день 90 оно было 0,92 (90% С.1.: 0,73-1,17). При объединении данных дня 30 и дня 90 отношение АИС было 0,93 (90% С.1.: 0,79-1,10).
Эти данные показывают пропорциональность доз для обработки АпдгоОе1®. Среднее геометрическое для увеличения АИС0-24 со дня 0 до дня 30 или дня 90 было в 2 раза большим для группы 10,0 г/день, чем для группы 5,0 г/день. Среднее увеличение 125 нг/дл уровня Сауд сывороточного тестостерона
- 53 007431 получали на каждые 2,5 г/день АпбгоОе1®. Другими словами, эти данные показывают, что доза 0,1 г/день АпбгоОе1® давала в среднем увеличение на 5 нг/дл концентрации сывороточного тестостерона. Эта пропорциональность доз помогает врачу корректировать вводимые дозы. Поскольку АпбгоОе1® продается в упаковках по 2,5 г (содержащих 25 мг тестостерона), каждая упаковка 2,5 г будет производить, в среднем, увеличение 125 нг/дл в Са¥д-концентрации общего сывороточного тестостерона.
Таблица 28(д). Нетто-АиС0-24 (нмоль*ч/л) в дни 30, 90 и 180 после трансдермального введения тестостерона
Т-пластырь Т-гель 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день
День 30 154 ± 18 268 ± 28 446 ±30
День 90 157 ±20 263 ± 29 461 ±28
День 180 160 ±25 250 ± 32 401 ± 27
Увеличения АиС0-24 от базовой линии (фона) перед обработкой, достигаемое группами 10,0 г/день и 5,0 г/день, были приблизительно в 2,7 раз и в 1,7 раз более высокими, чем увеличение при нанесении тестостеронового пластыря.
Фармакокинетика концентрации свободного тестостерона в сыворотке
Способы
Свободный тестостерон в сыворотке измеряли при помощи РИА диализата после ночного равновесного диализа с использованием тех же самых реагентов РИА, которые использовали в анализе тестостерона. ЙТЭ сывороточного свободного тестостерона с использованием способа равновесного диализа был оценен как 22 пмоль/л. При введении в не содержащую стероидов сыворотку увеличивающихся доз тестостерона в диапазоне взрослого мужчины увеличивающиеся количества свободного тестостерона извлекали с коэффициентом вариации в диапазоне 11,0-18,5%. Коэффициенты вариации свободного тестостерона внутри анализа и между анализами были 15% и 16,8% для величин взрослых нормальных мужчин, соответственно. Как определено в медицинском центре иСЬА-НагЬог, диапазон концентраций свободного тестостерон у нормальных взрослых мужчин был 3,48-17,9 нг/дл (121-620 пмоль/л).
Фармакокинетические результаты
В общем, как показано в табл. 29, фармакокинетические параметры сывороточного свободного тестостерона отражали фармакокинетические параметры сывороточного общего тестостерона, описанные выше. При базовой линии (день 0) средние концентрации сывороточного свободного тестостерона (Са¥д) были сходными во всех трех группах, которые находились на нижнем пределе диапазона взрослых мужчин. Максимальная сывороточная концентрация свободного тестостерона имела место между 8 и 10 часами до полудня, а минимальная спустя 8-16 часов. Эти данные согласуется с умеренной суточной вариацией сывороточного тестостерона.
Фиг. 13(а) показывает 24-часовые фармакокинетические профили для трех групп обработки в день 1. После нанесения пластыря тестостерона уровни сывороточного свободного тестостерона достигали максимума через 12 ч, приблизительно на 4 часа раньше, чем максимальные уровни, достигаемые группами АпбгоОе1®. Затем сывороточные уровни свободного тестостерона снижались в группе с пластырем тестостерона, тогда как в группах АпбгоОе1® сывороточные уровни свободного тестостерона продолжали повышаться.
Фиг. 13(Ь) и 13(с) показывают фармакокинетические профили свободного тестостерона в Апбгоде1®-обработанных группах, сходные с уникальными профилями тестостерона в дни 30 и 90. После нанесения АпбгоОе1® средние сывороточные уровни свободного тестостерона в этих трех группах были в пределах нормального диапазона. Подобно результатам для общего тестостерона, Са¥д свободного тестостерона, достигаемая группой 10,0 г/день, была в 1,4 раза более высокой, чем в группе 5,0 г/день, и в 1,7 раз более высокой, чем в группе с пластырем тестостерона. Кроме того, коэффициент накопления для пластыря тестостерона был значимо более низким, чем коэффициент накопления группы 5,0 г/день и группы 10,0 г/день.
Фиг. 13(б) показывает концентрации свободного тестостерона конечных групп обработки в день 180. В общем, концентрации свободного тестостерона обнаруживали сходную картину с картиной концентраций сывороточного тестостерона. 24-часовые фармакокинетические параметры были сходны с фармакокинетическими параметрами в дни 30 и 90 у тех субъектов, которые оставались в трех исходных рандомизированных группах. Опять в случае субъектов, переведенных на 7,5 г/день АпбгоОе1®, эта группа была неоднородной. Са¥д свободного тестостерона у пациентов с дозами, измененными с 5,0 на 7,5 г/день оставалась на 29% более низкой, чем Са¥д у субъектов, оставшихся в группе 5,0 г/день. Са¥д свободного тестостерона у пациентов с дозами, уменьшенными с 10,0 до 7,5 г/день, была на 11% более высокой, чем у оставшихся пациентов в группе 10,0 г/день.
Фиг. 13(е)-(д) показывают концентрации свободного тестостерона в трех группах субъектов на протяжении всего 180-дневного периода обработки. Опять уровни свободного тестостерона согласовались с уровнями тестостерона. Средние уровни свободного тестостерона во всех трех группах находились в
- 54 007431 нормальном диапазоне, причем группа 10,0 г/день сохраняла более высокие уровни свободного тестостерона, чем группа 5,0 г/день и группа с пластырем тестостерона.
Табл. 9. Фармакокинетические параметры свободного тестостерона в группе конечной обработки (Среднее ± 8Ώ)
Дозы, получаемые во время начальной —> продолженной фаз обработки
5,0 г/день Т-гель 5,0—>7,5 г/день Т-гель 10,0->7,5 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-пластырь
День 0 N=53 N=20 N=20 N=58 N=76
Сау(; (НГ/ДЛ) 4,52+3,35 4,27+3,45 4,64+3,10 4,20+3,33 4,82+3,64
Стах(нг/дл) 5,9814,25 6,0615,05 6,9114,66 5,84+4,36 6,5714,90
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,5) 2,0(0,0-24,0) 13,5(0,0-24,2) 2,1(0,0-24,1) 3,8(0,0-24,0)
Ст1П(нг/дл) 3,2312,74 3,10+2,62 3,1412,14 3,1212,68 3,5612,88
Тт;п(ч) 8,0(0,0-24,2) 9,9(0,0-16,0) 4,0(0,0-23,3) 8,0(0,0-24,0) 7,9(0,0-24,0)
Коэффициент флук. (отношение) 0,60410,342 0,67410,512 0,75610,597 0,63410,420 0,61410,362
День 1 N=53 N=20 N=19 N=57 N=74
Са¥8 (нг/дл) 7,5014,83 6,8014,82 9,9415,04 8,93+6,09 9,0414,81
Стах (нг/дл) 10,8617,45 10,10+7,79 15,36+7,31 13,20+8,61 12,0216,14
Ттах*(ч) 16,0(0,0-25,3) 13,9(0,0-24,3) 15,7(2,0-24,0) 23,5(1,8-24,3) 12,0(1,8-24,0)
Ст|П(нг/дл) 4,3013,33 3,6913,24 3,8812,73 4,4013,94 4,6713,52
Ттт(ч) 0,0(0,0-24,1) 1,8(0,0-24,0) 0,0(0,0-24,2) 0,0(0,0-23,9) 0,0(0,0-24,0)
День 30 N=47 N=19 N=19 N=55 N=70
Са¥8 (нг/дл) 11,1216,22 7,81+3,94 16,18+8,18 13,3717,13 8,1214,15
Стах (НГ/ДЛ) 16,93110,47 11,6216,34 25,14110,80 19,3619,75 11,4815,78
Ттах*(ч) 8,0(0,0-27,8) 8,0(0,0-26,3) 8,0(0,0-24,3) 8,0(0,0-24,3) 8,0(0,0-24,0)
Ст1П(нг/дл) 6,9913,82 4,7813,10 9,9917,19 8,2515,22 4,3113,20
Тт,п(ч) 4,0(0,0-24,1) 3,5(0,0-24,1) 11,4(0,0-24,1) 7,8(0,0-25,8) 2,0(0,0-24,8)
Коэффициент флук. (отношение) 0,85310,331 0,87210,510 1,05110,449 0,86110,412 0,92910,311
Коэффициент накопления (отношение) 1,63510,820 1,479+0,925 2,06511,523 1,95311,626 0,98010,387
День 90 N=45 N=20 N=18 N=55 N=64
Са¥8 (нг/дл) 12,1217,78 8,0613,78 17,6518,62 13,1115,97 8,5015,04
Стах (НГ/ДЛ) 18,75112,90 10,7614,48 25,29112,42 18,6118,20 12,0416,81
Ттах*(ч) 4,0(0,0-24,0) 9,7(0,0-24,0) 8,0(0,0-24,0) 8,0(0,0-25,2) 11,6(0,0-25,0)
Ст1п(нг/Дл) 7,6514,74 4,7512,86 10,56+6,07 8,40+4,57 4,3813,70
Ттт(ч) 8,0(0,0-24,0) 1,9(0,0-24,0) 5,9(0,0-24,1) 4,0(0,0-24,8) 2,0(0,0-24,1)
Коэффициент флук. (отношение) 0,91310,492 0,81510,292 0,87010,401 0,81210,335 0,96810,402
Коэффициент накопления (отношение) 1,75510,983 1,91611,816 1,84310,742 2,075+1,866 1,05410,498
День 180 N=44 N=18 N=19 N=48 N=41
Са¥8 (нг/дл) 11,0115,24 7,8014,63 14,1417,73 12,7715,70 7,2514,90
Стах (НГ/ДЛ) 16,21+7,32 11,3616,36 22,56+12,62 18,5819,31 10,1715,90
Ттах*(ч) 7,9(0,0-24,0) 2,0(0,0-23,9) 7,8(0,0-24,0) 8,0(0,0-24,0) 11,1(0,0-24,0)
Ст1П(нг/дл) 7,1813,96 5,3214,06 9,5416,45 8,23+4,01 3,9014,20
Тт1П(ч) 9,9(0,0-24,2) 7,9(0,0-24,0) 8,0(0,0-23,2) 11,8(0,0-27,4) 2,5(0,0-25,7)
Коэффициент флук. (отношение) 0,89710,502 0,83810,378 0,95010,501 0,81510,397 0,96710,370
Коэффициент накопления (отношение) 1,712+1,071 ΝΑ ΝΑ 2,134+1,989 1,00110,580
* Медиана (диапазон)
- 55 007431
Концентрации сывороточного ИНТ
Сывороточный ΏΗΤ измеряли при помощи РИА после обработки перманганатом калия пробы после экстракции. Способ и реагенты для анализа ΏΗΤ были обеспечены ЭБЬ (^еЬз!ег, ΤΧ). Перекрестные реактивности антисыворотки, используемой в РИА для ΏΗΤ, были равны 6,5% для 3-в-андростандиола, 1,2% для 3-а-андростандиола, 0,4% для глюкуронида 3-а-андростандиола и 0,4% для тестостерона (после обработки перманганатом калия и экстракции) и менее, чем 0,01% для других испытанных стероидов. Эта низкая перекрестная реактивность против тестостерона дополнительно подтверждалась введением в не содержащую стероидов сыворотку 35 нмоль/л (1000 пг/дл) тестостерона и взятием проб с использованием анализа ΏΗΤ. Результаты даже при введении более 35 нмоль тестостерона при измерении дали менее, чем 0,1 нмоль/л ΏΗΤ. ШЭ сывороточного ΏΗΤ в этом анализе был равен 0,43 нмоль/л. Средняя точность (выход) этого анализа ΏΗΤ, определенная введением в не содержащую стероидов сыворотку варьирующихся количеств ΏΗΤ от 0,43 нмоль/л до 9 нмоль/л, была 101% и находилась в диапазоне 83%-114%. Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами этого анализа ΏΗΤ были 7,8 и 16,6%, соответственно, для диапазона нормального взрослого мужчины. У нормальных взрослых мужчин диапазон концентраций ΏΗΤ был 30,7-193,2 нг/дл (1,06-6,66 нмоль/л), как определено в медицинском центре иСЬА-ИагЬог.
Как показано в табл. 30, средние концентрации сывороточного ΏΗΤ перед обработкой были между 36 и 42 нг/дл, которые были близкими к нижней границе нормального диапазона во всех трех начальных группах обработки. Ни один из пациентов не имел концентрации ΏΗΤ, более высокие, чем верхняя граница нормального диапазона в день перед обработкой, хотя почти половина (103 пациента) имели концентрации, более низкие, чем нижняя граница.
Фиг. № 14 показывает, что после обработки различия между средними концентрациями ΏΗΤ, ассоциированными с различными группами обработки, были статистически значимыми, причем пациенты, получающие АпйгоСе1®, имели более высокую среднюю концентрацию ΏΗΤ, чем пациенты, использующие пластырь, и обнаруживали дозовую зависимость средних концентраций сывороточного ΏΗΤ. Конкретно, после нанесения пластыря тестостерона средние уровни сывороточного ΏΗΤ повышались до приблизительно 1,3-кратного уровня выше базовой линии. В противоположность этому, сывороточный ΏΗΤ увеличивался в 3,6 и 4,8 раза над базовой линией после нанесения 5,0 г/день и 10,0 г/день АпйгоСе1®, соответственно.
Таблица 30. Концентрации ΏΗΤ (нг/дл) в каждый из дней наблюдения в группе начальной обработки (Среднее ± 8Ώ)
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=69 N=70 N=67 N=65 N=63 N=65
Т-гель 36,0+19,9 117,6+74,9 122,4+99,4 130,1+99,2 121,8+89,2 144,7+110,5 143,7+105,9
10.0 г/день N=78 N=78 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71
Т-гель 42,0+29,4 200,4+127,8 222,0+126,6 207,7+111,0 187,3+97,3 189,1+102,4 206,1 + 105,9
Т-пластырь N=76 N=73 N=68 N=66 N=49 N=46 N=49
37,4+21,4 50,8+34,6 49,3+27,2 43,6+26,9 53,0+52,8 54,0+42,5 52,1+34,3
Асгозз КХ 0,6041 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Увеличение концентраций ΏΗΤ связано, вероятно, с концентрацией и местоположением 5аредуктазы в коже. Например, большие количества 5а-редуктазы в скротальной коже предположительно вызывает увеличение концентраций ΏΗΤ в пластыре ΤΕ8ΤΟΏΕΚΜ®. В противоположность этому, пластыри ΑN^ΚΟ^ΕΚΜ® и ΤΕ8ΤΟΏΕΚΜ ΤΤ8 ® дают небольшое изменение в уровнях ΏΗΤ, так как площадь поверхности этого пластыря является маленькой и низкое количество 5а-редуктазы локализовано в не-скротальной коже. Предположительно, АпйгоСе1® вызывает увеличение уровней ΏΗΤ, так как этот гель наносят на относительно большую площадь кожи и, следовательно, экспонируют тестостерон большим количествам этого фермента.
До настоящего времени не было сообщений о том, что повышенные уровни ΏΗΤ имеют какие-либо вредные побочные клинические эффекты. Кроме того, существуют доказательства, позволяющие предполагать, что увеличенные уровни ΏΗΤ могут ингибировать рак предстательной железы.
Отношение ЭНТ/Т
Медицинский центр υС^Α-Иа^Ьо^ сообщает отношение ΏΗΤ/Τ 0,052-0,328 для нормальных взрослых мужчин. В этом примере средние отношения для всех трех обработок находились в пределах нормального диапазона в день 0. Как показано на фиг. 15 и в табл. 31, имелись зависимые от обработки и от концентрации увеличения, наблюдаемые на протяжении 180-дневного периода. В частности, группы обработки АпйгоСе1® показали наивысшее увеличение отношения ΏΗΤ/Τ. Однако средние отношения для всех этих групп обработки оставались в пределах нормального диапазона во все дни наблюдения.
- 56 007431
Таблица 31. Отношение ΌΗΤ/Τ в каждый из дней наблюдения в группе начальной обработки (Среднее ± 8Ό)
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=68 N=70 N=67 N=65 N=62 N=64
Т-гель 0.198+0.137 0.230+0.104 0.256+0.132 0.248+0.121 0.266+0.119 0.290+0.145 0.273+0.160
10.0 г/день N=78 N=77 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71
Т-гель 0.206+0.163 0.266+0.124 0.313+0.160 0.300+0.131 0.308+0.145 0.325+0.142 0.291+0.124
N=76 N=73 N=68 N=65 N=49 N=46 N=46
т- пластырь 0.204+0.135 0.192+0.182 0.175+0.102 0.175+0.092 0.186+0.134 0.223+0.147 0.212+0.160
АсГОЗЗ КХ 0.7922 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0002
Общий андроген (ΌΗΤ + Т)
Медицинский центр υίΧΑ-ΗαΑοτ определил, что нормальная концентрация общих андрогенов равна 372-1350 нг/дл. Как показано на фигуре № 16 и в таблице 32, средние концентрации общих андрогенов перед введением для всех трех групп обработки были ниже нижней границы нормального диапазона в день 0 перед обработкой. Концентрации общих андрогенов для обеих групп АпйгоОе1® были в пределах нормального диапазона во все дни наблюдения при всех обработках. В противоположность этому, средние концентрации у пациентов, получающих пластырь тестостерона, едва находились в пределах нормального диапазона в день 60 и 120, но были ниже нижней границы нормального диапазона в дни 30, 90, 150 и 180.
Таблица 32. Общий андроген (ΌΗΤ + Τ) (нг/дл) в каждый из дней наблюдения в группе начальной обработки
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=68 N=70 N=67 N=65 N=62 N=64
Т-гель 281+150 659+398 617+429 690+431 574+331 631+384 694+412
10.0 г/день N=78 N=77 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71
Т-гель 307+180 974+532 1052+806 921+420 827+361 805+383 944+432
Т-пластырь N=76 N=73 N=68 N=65 N=49 N=46 N=46
282+159 369+206 392+229 330+173 378+250 364+220 355+202
Асгозз КХ 0.7395 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001
Концентрации Е2
Сывороточные уровни Е2 измеряли прямым анализом без экстракции реагентами из ΙΟΝ (Сюз1а Меза, СА). Коэффициенты вариации Е2 внутри анализа и между анализами были 6,5 и 7,1%, соответственно. Медицинский центр υίΧΑ-ΗαΛοΓ сообщил диапазон средних концентраций Е2 от 7,1 до 46,1 пг/мл (63-169 пмоль/л) для нормального диапазона взрослых мужчин. ЦБР Е2 был 18 пмоль/л. Перекрестные реактивности антитела против Е2 были 6,9% для эстрона, 0,4% для эквиленина и менее, чем 0,01%), для всех других испытанных стероидов. Точность анализа Е2 оценивали введением в не содержащую стероидов сыворотку увеличивающегося количества Е2 (18-275 пмоль/л). Средний выход Е2 в сравнении с добавляемым количеством был 99,1% и находился в диапазоне от 95 до 101%.
Фиг. 17 изображает концентрации Е2 на протяжении 180-дневного исследования. Средние концентрации Е2 перед обработкой для всех трех групп были 23-24 пг/мл. Во время исследования уровни Е2 увеличивались в среднем на 9,2 % в группе с пластырем тестостерона во время этого периода обработки, 30,9% в группе 5,0 г/день ΑηάίοΟβΙ® и 45,5% в группе 10,0 г/день ΑηάίοΟβΙ®. Все эти средние концентрации находятся в пределах нормального диапазона.
Таблица 33. Концентрация эстрадиола (пг/мл) в каждый из дней наблюдения в группе конечной обработки (Среднее ± 8Ό)
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день Т-гель N=73 23,0+9,2 N=69 29,2+11,0 N=68 28,1+10,0 N=67 31,4+11,9 N=64 28,8+9,9 N=65 30,8+12,5 N=65 32,3+13,8
10.0 г/день Т-гель N=78 24,5+9,5 N=78 33,7+11,5 N=74 36,5+13,5 N=75 37,8+13,3 N=71 34,6+10,4 N=66 35,0+11,1 N=71 36,3+13,9
Т-пластырь N=76 23,8+8,2 N=72 25,8+9,8 N=68 24,8+8,0 N=66 25,7+9,8 N=50 25,7+9,4 N=49 27,0+9,2 N=49 26,9+9,5
Асгозз КХ 0,6259 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0009 0,0006
Считается, что Е2 является важным для сохранения нормальной костной ткани. Кроме того, Е2 оказывал положительное действие на профили сывороточных липидов.
- 57 007431
Концентрации сывороточного 8ИБ6
Уровни сывороточного 8ΗΒΟ измеряли при помощи иммунофлуоресцентного анализа (ИФА), полученного от ЭеИта (Ша11ас, ОаДДегзЬегд, ΜΏ). Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами были 5% и 12%, соответственно. был 0,5 нмоль/л. Медицинский центр υ^Α-Η8ΦθΓ определил, что нормальный диапазон взрослых мужчин для анализа 8ΗΒΟ равен 0,8-46,6 нмоль/л.
Как показано на фиг.18 и в табл. 34, сывороточные уровни 8ΗΒΟ были сходными и находились в нормальном диапазоне взрослых мужчин в трех группах обработки при базовой линии (фоне). Ни одна из групп обработки не показала больших изменений от базовой линии в любой день визита для обработки. После пополнения тестостерона сывороточные уровни 8ΗΒΟ обнаруживали небольшое понижение во всех трех группах. Наиболее заметное изменение имело место в группе 10,0 г/день Лηά^οΟе1®.
Таблица 34. Концентрация 8ΗΒΟ (нмоль/л) в каждый из дней наблюдения в группе конечной обработки (Среднее ± 8Ώ)
День 0 День 30 День 60 День 90 День 120 День 150 День 180
50 г/день N=73 N=69 N=69 N=67 N=66 N=65 N=65
Т-гель 26,2+14,9 24,9+14,0 25,9+14,4 25,5+14,7 25,2+14,1 24,9+12,9 24,2+13,6
10.0 г/день N=78 N=78 N=75 N=75 N=72 N=68 N=71
Т-гель 26,6+17,8 24,8+14,5 25,2+15,5 23,6+14,7 25,5+16,5 23,8+12,5 24,0+14,5
Т-пластырь N=76 N=72 N=68 N=66 N=50 N=49 N=49
30,2+22,6 28,4+21,3 28,2+23,8 28,0+23,6 26,7+16,0 26,7+16,4 25,8+15,1
Асгозз КХ 0,3565 0,3434 0,5933 0,3459 0,8578 0,5280 0,7668
Гонадотропины
Сывороточный Ρ8Η и ΕΗ измеряли при помощи высокочувствительных и специфических твердофазных анализов ИФА с использованием реагентов, поставляемых Эе1йа (Ша11ас, ОаДДегдЬигд, ΜΏ). Коэффициенты вариаций внутри анализа для иммунофлуоресцентных анализов ΕΗ и Ρ8Η были 4,3 и 5,2%, соответственно; и коэффициенты вариации между анализами для ΕΗ и Ρ8Η были 11,0% и 12,0%, соответственно. Было определено, что как для анализа ΕΗ, так и для анализа Ρ8Η был равен 0,2 МЕ/л.
Все пробы, полученные от одного и того же субъекта, измеряли в одном и том же анализе. Медицинский центр υ^Α-Η3ΐΐ)0Γ сообщает, что диапазон нормальных взрослых мужчин для ΕΗ равен 1,0-8,1 Е/л, а для Ρ8Η он равен 1,0-6,9 Е/л.
Ρ8Η
Табл. 35(а)-(ё) показывает концентрации Ρ8Η на протяжении 180-дневной обработки в зависимости от причины гипогонадизма: (1) первичный гонадизм, (2) вторичный, (3) ассоциированный с возрастом или (4) неизвестного происхождения.
Как обсуждалось выше, пациенты с первичным гипогонадизмом имеют интактный путь ингибирования по механизму обратной связи, но яички не секретируют тестостерон. В результате увеличение сывороточных уровней тестостерона должно приводить к уменьшению концентраций сывороточного Ρ8Η. В этом примере идентифицировали всего 94 пациента, имеющих первичный гипогонадизм. Для этих пациентов средние концентрации Ρ8Η в трех группах обработки в день 0 были 21-26 мМЕ/мл, т.е. выше верхней границы нормального диапазона. Как показано на фиг. 19(а) и в табл. 35(а), средние концентрации Ρ8Η уменьшались во время обработки во всех трех схемах обработки. Однако, только в группе 10,0 г/день снижались средние концентрации до пределов нормального диапазона во время первых 90 дней обработки. Обработка группы 10,0 г/день Лηά^οΟе1® требовала приблизительно 120 дней для достижения стационарного состояния. Средняя концентрация Ρ8Η у пациентов, применяющих 5,0 г/день Αη0гоОе1®, демонстрировала начальное снижение, которое завершалось в день 30, и вторую фазу снижения в день 120, не прекращающуюся до конца обработки. Средние концентрации Ρ8Η у пациентов, получающих пластырь тестостерона, по-видимому, достигали стационарного состояния после 30 дней, но были значимо более высокими, чем нормальный диапазон.
Таблица 35(а). Концентрации Ρ8Η (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих первичный гипогонадизм (Среднее ± 81))
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 26 21,6+21,0 33 20,9+15,9 34 25,5+25,5
День 30 23 10,6+15,0 34 10,6+14,1 31 21,4+24,6
День 60 24 10,8+16,9 32 7,2+12,6 31 21,7+23,4
День 90 24 10,4+19,7 31 5,7+10,1 30 19,5+20,0
День 120 24 8,1+15,2 28 4,6+10,2 21 25,3+28,4
День 150 22 6,7+15,0 29 5,3+11,0 21 18,6+24,0
День 180 24 6,2+11,3 28 5,3+11,2 22 24,5+27,4
- 58 007431
Пациенты с вторичным гипогонадизмом имеют дефектную тестостероновую отрицательную систему обратной связи. Как показано на фигуре № 19(Ь), у 44 пациентов, идентифицированных как имеющие вторичный гипогонадизм, средние концентрации Γ8Η снижались во время обработки, хотя это снижение на протяжении времени не было значимым для пластыря тестостерона. Пациенты в группе 5,0 г/день АикгоОе!® обнаруживали снижение средней концентрации Γ8Η на приблизительно 35% в день 30, без дополнительного снижения, наблюдаемого на 60 день. После дня 90 средняя концентрация Γ8Η у этих пациентов, по-видимому, медленно возвращается к величине, наблюдаемой перед обработкой. В день 30 все пациенты группы 10,0 г АикгоОе!® имели концентрации Γ8Η, меньшие, чем нижняя граница нормального диапазона.
Таблица 35(Ь). Концентрации Γ8Η (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих вторичный гипогонадизм (Среднее ± 8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 17 4,2±6,6 12 2,1±1,9 15 5,1±9,0
День 30 16 2,8±5,9 12 0,2±0,1 14 4,2±8,0
День 60 17 2,8±6,1 12 0,2±0,1 13 4,2±7,4
День 90 15 2,9±5,6 12 0,2±0,1 14 4,9±9,0
День 120 14 3,0±6,1 12 0,1 ±0,1 12 6,1±10,7
День 150 14 3,5±7,5 12 0,2±0,2 И 4,6±6,5
День 180 14 3,7±8,6 12 0,1 ±0,1 12 4,9±7,4
Двадцать пять пациентов были диагностированы как имеющие ассоциированный с возрастом гипогонадизм. Как показано на фигуре № 19(с), группа 5,0 г/день АикгоОе!® имела среднюю концентрацию Γ8Η перед обработкой выше нормального диапазона. Средняя концентрация для этой группы была в пределах нормального диапазона в день 30 и снижалась более, чем на 50%, в дни 90 и 180. Снижение средней концентрации Γ8Η в группе 10,0 г/день АикгоОе!® показало более быструю реакцию. Концентрации у всех шести пациентов снижались до уровня, который был ниже нижней границы нормального уровня в день 30 и оставался таким на протяжении всего исследования. Шесть пациентов, которые получали пластырь тестостерона, не обнаружили согласующейся картины среднего уровня Γ8Η; однако, была общая тенденция в направлении более низких уровней Γ8Η при продолжающейся обработке.
Таблица 35(с). Концентрации Γ8Η (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих связанный с возрастом гипогонадизм (Среднее ± 8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 13 8,0±9,1 6 5,2±1,9 6 4,7±1,7
День 30 12 4,6±7,4 6 0,4±0,3 6 3,7±2,0
День 60 12 3,9±6,6 6 0,3+0,3 4 4,3+3,3
День 90 11 3,8±7,0 6 0,4±0,7 4 3,5±1,9
День 120 11 4,2±8,3 6 0,4±0,7 4 4,2+3,3
День 150 11 4,3±8,1 5 0,2±0,2 4 3,4±2,7
День 180 11 4,0±7,2 6 0,2±0,2 4 2,7±2,1
Шестьдесят четыре пациента в данном исследовании страдали от неклассифицированного гипогонадизма. Как показано на фиг. 19(4), эти пациенты обнаружили заметное и сравнительно быстрое снижение концентрации Γ8Η во всех трех группах, причем наибольшее снижение было в группе 10,0 г/день АикгоОе!®. Группа 10,0 г/день АикгоОе!® давала почти 90%-ное уменьшение средней концентрации Γ8Η в день 30 и сохраняла этот эффект до дня 180. Группа 5,0 г/день АикгоОе!® давала приблизительно 75%-ное падение средней концентрации Γ8Η в день 30 и оставалась при этом уровне в течение остальной обработки. 21 пациент, получающий пластырь тестостерона, имел 50%-ное уменьшение средней концентрации Γ8Η в день 30, и эта тенденция продолжалась до дня 90, когда эта концентрация составляла приблизительно одну треть от величины перед обработкой.
- 59 007431
Таблица 35(б). Концентрации Е8Н (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений в группе начальной обработки для пациентов, имеющих гипогонадизм неизвестного происхождения (Среднее ± 8Ό)
Эти данные показывают, что ингибирование по механизму обратной связи секреции Е8Н до некоторой степени функционировало во всех трех субпопуляциях. Первичная гипогонадотропная популяция обнаружила зависимость от дозы как в степени, так и в скорости снижения уровней Е8Н. Чувствительность процесса механизма обратной связи, по-видимому, была пониженной во вторичной и связанной с возрастом группах, так как только наивысшие дозы тестостерона имели значимое и пролонгированное действие на секрецию Е8Н. В противоположность этому, путь ингибирования по типу обратной связи в пациентах неклассифицированной группы был вполне реагирующим даже при самой низкой дозе экзогенного тестостерона.
ЬН
Реакцию ЕН на тестостерон также исследовали раздельно для тех же самых четырех субпопуляций. Таблица 36(а)-(б) показывает концентрации ЕН на протяжении всего периода обработки.
Как показано на фигуре № 20(а) и в таблице 36(а), концентрации ЕН перед обработкой составляли приблизительно 175% верхней границы нормального диапазона в первичных гипогонадотропных пациентах. Средние концентрации ЕН уменьшались во время обработки во всех группах. Однако только в группах Апбго6е1® снижались средние концентрации ЕН достаточно, чтобы находиться в пределах нормального диапазона. Как и в случае Е8Н, мужчины с первичным гипогонадизмом, получавшие Апбго6е1®, обнаруживали зависимость от дозы как скорости, так и степени ЬН-реакцин.
Таблица 36(а). Концентрации ЕН (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений для пациентов, имеющих первичный гипогонадизм (Суммирование средних ± 8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 26 12,2±12,1 33 13,9±14,9 33 13,3±14,3
День 30 23 5,6±7,6 34 5,9±8,1 31 10,9±12,9
День 60 24 6,8±9,0 32 4,8±10,0 31 10,8±11,8
День 90 24 5,9±9,5 31 4,2±11,0 30 10,0±11,7
День 120 24 6,4+11,9 28 3,8±10,4 21 11,5±11,5
День 150 22 4,4±8,5 29 4,0±11,3 21 7,4±6,0
День 180 24 4,8±6,8 28 4,0±11,9 22 11,2±10,5
Мужчины с вторичным гипогонадизмом были менее чувствительными к экзогенному тестостерону. У 44 пациентов, идентифицированных как имеющие вторичный гипогонадизм, средние концентрации перед обработкой были все в пределах нижней границы нормального диапазона. Средние концентрации ЕН уменьшались во время обработки при всех трех схемах обработки, как показано на фигуре № 20(Ь) и в таблице 36(Ь).
Таблица 36(Ь). Концентрация ЕН (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений для пациентов, имеющих вторичный . гипогонадизм (Суммирование средних ± 8Ό)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 17 1,8±2,6 12 1,4±1,8 15 1,6±3,1
День 30 16 1,1 ±2,2 12 0,2±0,2 14 0,4±0,4
День 60 17 1,4±3,8 12 0,2±0,2 13 0,6±0,5
- 60 007431
День 90 15 1,2±2,4 12 0,2±0,2 14 0,7±1,0
День 120 14 1,6±4,0 12 0,2±0,2 12 О,8±О,8
День 150 14 1,6±3,5 12 0,2±0,2 11 1,2±2,0
День 180 14 1,5±3,7 12 0,2±0,2 12 1,4±2,1
Ни один из 25 пациентов. страдающих от связанного с возрастом гипогонадизма. не имел концентраций ЬН перед обработкой вне нормального диапазона. как показано на фигуре № 20(с) и в таблице 36(с). Общие эффекты времени и обработки были значимыми для пациентов группы АпбгоСе1®. но не у пациентов. использующих пластырь тестостерона.
Таблица 36(с). Концентрации ЬН (мМЕ/л) в каждый из дней наблюдений для пациентов. имеющих связанный с возрастом гипогонадизм (Суммирование средних ± 80)
N 5 г/день N 10 г/день N Т-пластырь
День 0 13 3,2±1,1 6 2,4±1,8 6 2,910,6
День 30 12 1,1±1,0 6 0,110,0 6 1,811,1
День 60 12 0,8±0,7 6 0,210,3 5 3,412,8
День 90 И 0,9±1,2 6 0,1+0,0 4 2,311,4
День 120 11 1,0+1,4 6 0,110,0 4 2,211,4
День 150 И 1,3±1,5 5 0,1 ±0,0 4 1,911,2
День 180 11 1,8±2,1 6 0,1 ±0,0 4 1,411,0
Из 64 пациентов. страдающих от неклассифицированного гипогонадизма. ни один из пациентов не имел концентрации ЬН перед обработкой выше верхней границы. Однако пятнадцать процентов имели концентрации перед обработкой выше нормального диапазона. Неклассифицированные пациенты обнаружили сравнительно быстрые снижения во всех группах обработки. как показано на фигуре № 20(б) и в
Резюме: ЬН и Р8Н.
Пациенты. получающие АпбгоСе1® или пластырь тестостерона. достигали «гормонального стационарного состояния» только после долгосрочной обработки. В частности. данные. относящиеся к Р8Н и 1,11. показывают. что эти гормоны не достигают стационарного состояния. пока не пройдут многие недели после обработки. Поскольку Р8Н и ЬН негативно ингибируют концентрации тестостерона. уровни тестостерона действительно не достигают истинного стационарного состояния. пока эти другие гормоны также не достигнут стационарного состояния. Однако. поскольку эти гормоны регулируют только эндогенный тестостерон (который очень низок у гипогонадных мужчин) по интактному механизму обратной связи (который может не присутствовать в зависимости от причины гипогонадизма). уровень Р8Н и/или 1,11 может оказывать малое действие на фактические достигаемые уровни тестостерона. Итоговый результат заключается в том. что эти пациенты не достигают «гормонального стационарного состояния» в отношении тестостерона. даже хотя Сауд. Ст;п и Стах для тестостерона остаются относительно постоянными после нескольких дней обработки. Минеральная плотность костей (ВМЮ) и подобные маркеры ВМЮ оценивали при помощи способа абсорбциометрии рентгеновского излучения с двойной энергией (биа1 епегду Х-гау аЬкогрОотеОу (ОЕХА)) с использованием Но1одю ООН 2000 или 4500 А (Но1одю. А'аННат. МА) в дни 0 и 180 в участках поясничного отдела позвоночника и левого тазобедренного сустава. ВАЮ позвоночника рассчитывали с использованием средней ВМС при В! - В4. ВМС левого тазо
- 61 007431 бедренного сустава, который включал в себя треугольник Варда, рассчитывали с использованием средней ВМЭ из районов шейки, вертел и межвертельного района. Сканы анализировали и обрабатывали централизованно в Но1о§1е. Оценки ВМЭ выполняли в 13 из 16 центров (у 206 из 226 субъектов) вследствие отсутствия специального оборудования ΏΕΧΑ в некоторых местах.
Табл. 37 и фиг. 21(а)-21(Ь) показывают, что ВМЭ тазобедренного сустава или позвоночника не различались среди трех групп обработки. Значимые увеличения ВМЭ имели место только в субъектах в группе 10,0 г/день АпйгоСе1® и субъектах, которых переводили из группы 10,0 г/день в группу 7,5 г/день. Увеличения ВМЭ были приблизительно 1% в тазобедренном суставе и 2% в позвоночнике во время шестимесячного периода. Средние увеличения ВМЭ 0,6% и 1% наблюдали у субъектов, получающих 5,0 г/день Ап0гоСе1®, но не наблюдали увеличения в группе с пластырем тестостерона.
Таблица 37. Концентрации ВМР в день 0 и день 180 в группе конечной обработки (Среднее ± 8Ώ)
Конечная группа обработки N День 0 N День 180 N % изменение от дня 0 до дня 180
Тазобедренный сустав 5.0 г/день Т-гель 50 1,026±0,145 41 1,022±0,145 41 0,7±2,1
5,0—>7,5 г/день Т-гель 16 1,007±0,233 15 1,011+0,226 15 1,0±4,9
10,0 г/день Т-гель 20 1,002±0,135 19 1,026±0,131 19 1,3±2,4
10,0 г/день Т-гель 53 0,991 ±0,115 44 0,995±0,130 44 1,1 + 1,9
Т-пластырь 67 0,982±0,166 37 0,992±0,149 37 -0,2±2,9
Позвоночник 5.0 г/день Т-гель 50 1,066±0,203 41 1,072+0,212 41 1,0±2,9
5,0—>7,5 г/день Т-гель 16 1,060±0,229 15 1,077±0,217 15 0,4±5,5
10,0 г/день Т-гель 19 1,049±0,175 19 1,067±0,175 18 1,4±3,2
10,0 г/день Т-гель 53 1,037±0,126 44 1,044±0,124 44 2,2±3,1
Т-пластырь 67 1,058±0,199 36 1,064±0,205 36 -0,2±3,4
Примечание: День 0 и День 180 являются арифметическими средними, тогда как процентное изменение
является геометрическим средним
ВМЭ тазобедренного сустава и позвоночника при базовой линии и изменение ВМЭ в день 180 не имели значимой корреляции со средней концентрацией сывороточного тестостерона в день 0. Изменения ВМЭ в тазобедренном суставе и позвоночнике после пополнения тестостерона не отличались значимо у субъектов с гипогонадизмом, обусловленным первичными, вторичными причинами, старением, или гипогонадизмом неизвестного происхождения; они не были различными между субъектами, не получающими тестостерон, или субъектами с восполненным предварительно тестостероном. Изменение ВМЭ в позвоночнике негативно коррелировало с величинами ВМЭ базовой линии, что указывало на то, что наивысшее увеличение ВМЭ имело место у субъектов с самым низким исходным уровнем ВМЭ. Увеличение ВМЭ в тазобедренном суставе (но не в позвоночнике) после обработки тестостероном коррелировало с изменением в уровнях сывороточного тестостерона.
Маркеры активности костных остеобластов
Результаты, описанные выше, подтверждали измерениями ряда маркеров костеобразования в сыворотке и моче. В частности, средние концентрации сывороточных маркеров (РТН, 8АЬР, остеокальцина, проколлагена типа Ι) обычно увеличиваются во время обработки во всех группах обработки. Кроме того, отношения двух маркеров костеобразования мочи (отношение Ν-телопептид/креатинин и отношение кальций/креатинин) предполагают уменьшение резорбции костей. РТН (паратиреоидный или кальциотропный гормон).
Сывороточный интактный РТН измеряли при помощи наборов для двухсайтного иммунорадиометрического анализа (ИЯМА) из \1е1ю1А !п8Ши1е (8ап 1иап Сар181гапо, СА). Коэффициенты вариации внутри анализов и между анализами были 6,9 и 9,6%, соответственно. Ранее Медицинский центр ИСЬА-НагЬог сообщал, что нормальный диапазон для взрослых мужчин равен 6,8-66,4 нг/л.
В табл. 38 приведены концентрации РТН на протяжении 180-дневного исследования. Фигура № 22 показывает, что средние сывороточные уровни РТН находились в нормальном диапазоне у мужчин во всех группах обработки на базовой линии. Статистически значимые увеличения сывороточного РТН наблюдали во всех субъектах в целом в день 90 без различий между группами. Эти увеличения сывороточного РТН сохранялись в день 180 во всех трех группах.
- 62 007431
Таблица 38. Концентрации РТН в каждый из дней наблюдений в конечной группе обработки (Среднее ± 8Ό)
N 5 г/день Т-гель N 5,0—>7,5 г/день Т-гель N 10,0->7,5 г/день Т-гель N 10,0 г/день Т-гель N Т-пластырь
День 0 53 16,31+8,81 20 17,70+9,66 20 18,02±8,18 58 14,99±6,11 75 15,6О±6,57
День 30 49 17,91±10,36 20 18,33±8,02 20 17,45±5,67 58 18,04±8,95 72 18,33±10,92
День 90 47 21,32+11,47 20 21,25+10,96 19 17,10+6,04 54 20,01+9,77 66 21,45+13,71
День 120 46 21,19±11,42 19 21,42±13,20 20 19,62±9,96 50 22,93+12,57 46 21,07±11,44
День 180 46 22,85± 12,89 19 21,34±11,08 19 21,02±10,66 51 25,57+15,59 46 25,45±16,54
8АЬР
8АЬР определяли количественно при помощи 1КМА с использованием реагентов, поставляемых НуЬгйесЬ (8ап Э|едо, СА). ЬТ-О для анализа 8АЬР был 3,8 мкг/л; и коэффициенты точности внутри анализов и между анализами были 2,9 и 6,5%, соответственно. Медицинский центр ИСйА-НатЬог сообщал, что нормальный диапазон для взрослых мужчин концентрации 8АЬР составляет 2,4-16,6 мкг/л.
Концентрации 8АЬР перед обработкой находились в нормальном диапазоне. Фигура № 23 и таблица 39 показывают, что уровни 8АЬР увеличивались обработкой тестостероном в первые 90 дней и достигали статистического различия в группе с пластырем тестостерона. После этого сывороточный уровень 8АЬР находился на плато во всех группах обработки.
Таблица 39. Концентрации 8АЬР в каждый из дней наблюдений в конечной группе обработки (Среднее ± 8Ό)
N 5 г/день Т-гель N 5,0—>7,5 г/день Т-гель N 10,0—>7,5 г/день Т-гель N 10,0 г/день Т-гель N Т-пластырь
День 0 53 9,96±5,61 20 12,36±4,62 20 10,48±3,68 58 9,80±3,57 76 10,44+3,77
День 30 49 10,20±6,77 20 11,38+4,09 20 11,83±4,32 58 9,93±3,88 71 10,86±3,75
День 90 47 11,64±7,98 20 11,97±5,03 20 10,97±3,18 55 9,56±3,12 65 11,99+9,36
День 120 46 11,71±7,85 19 12,12+5,25 20 11,61±2,58 48 9,63+3,58 45 11,63±4,72
День 180 45 11,12±7,58 19 11,67±5,35 19 11,22±3,44 51 9,19±2,42 46 11,47+3,77
Остеокальцин
Сывороточный остеокальцин измеряли при помощи 1КМА из 1тти1ор1с5 (8ап С1етеп1е, СА). ЬЬР был 0,45 мкг/л. Коэффициенты вариации внутри анализов и между анализами были 5,6 и 4,4%, соответственно. Медицинский центр иСЬА-НагЬог сообщает, что нормальный диапазон для взрослых мужчин концентрации остеокальцина составляет 2,9-12,7 мкг/л.
Как показано на фиг. № 24 и в таблице 40, средние уровни сывороточного остеокальцина на базовой линии находились в нормальном диапазоне во всех трех группах. Во время первых 90 дней обработки средний сывороточный остеокальцин увеличивался пополнением тестостерона у всех субъектов в целом без значимых различий между группами. При продолжении обработки сывороточный остеокальцин либо находился на плато, либо обнаруживал снижение в день 180.
Таблица 40. Концентрации остеокальцина в каждый из дней наблюдений в конечной группе обработки (Среднее ± 8Ό)
N 5 г/день Т-гель N 5,0->7,5 г/день Т-гель N 10,0—>7,5 г/день Т-гель N 10,0 г/день Т-гель N Т-пластырь
День 0 53 4,62±1,55 20 5,01+2,03 20 4,30+1,28 58 4,5 8± 1,92 76 4,53±1,54
День 30 49 4,63±1,65 20 5,35+2,06 20 4,48+1,72 58 4,91+2,08 72 5,17+1,61
День 90 47 4,91±2,15 20 5,29,3±1,87 19 4,76±1,50 55 4,83±2,13 66 5,18±1,53
День 120 46 4,95±1,97 18 4,97+1,60 20 4,71+1,39 49 4,61+2,01 47 4,98+1,87
День 180 45 4,79+1,82 19 4,89+1,54 19 4,47±1,49 51 3,76±1,60 46 5,15±2,18
Проколлаген типа I
Сывороточный проколлаген типа I измеряли с использованием набора РИА из 1пс81аг Согр (8ΐί11\νπ1ег, ΜΝ). ЬЬР анализа проколлагена был 5 мкг/л, и коэффициенты точности внутри анализов и между анализами были 6,6 и 3,6%, соответственно. Медицинский центр ИСйА-НатЬог сообщает, что нормальный диапазон для взрослых мужчин концентрации проколлагена типа I составляет 56-310 мкг/л.
Фиг. 25 и табл. 41 показывают, что сывороточный проколлаген обычно давал ту же самую картину, что и сывороточный остеокальцин. При базовой линии средние уровни были одинаковыми и находились в нормальном диапазоне во всех группах обработки. При трансдермальной обработке сывороточный проколлаген увеличивался значимо во всех субъектах в целом без различий между группами. Увеличение проколлагена было наивысшим в день 30, и затем он находился на плато до дня 120. В день 180 уровни сывороточного проколлагена возвращались к уровням базовой линии (фона).
- 63 007431
Таблица 41. Концентрации проколлагена в каждый из дней наблюдений в конечной группе обработки (Среднее ± 81))
N 5 г/день Т-гель N 5,0—>7,5 г/день Т-гель N 10,0->7,5 г/день Т-гель N 10,0 г/день Т-гель N Т-пластырь
День 0 53 115,94143,68 20 109,27+32,70 20 120,93+28,16 58 125,33+57,57 76 122,08151,74
День 30 49 141,09+64,02 20 141,41177,35 20 147,25149,85 58 149,37160,61 71 139,26159,12
День 90 47 137,68+68,51 20 129,02160,20 29 144,60+58,20 55 135,59151,54 66 130,87149,91
День 120 46 140,07+81,48 19 133,61+54,09 20 139,00+64,96 50 128,48+45,56 46 130,39+42,22
День 180 45 119,78149,02 19 108,78+35,29 19 123,51139,30 51 108,52138,98 45 120,74+56,10
Находящиеся в моче маркеры обновления костной ткани: отношения Ν-телопептид/Сг и Са/Сг.
Кальций и креатинин мочи определяли приближенно с использованием стандартных процедур клинической химии с использованием автоматического анализатора в Лаборатории патологии иСЬА-НагЬог. Эти процедуры выполняли с использованием системы анализатора автоматической химии СОВА8 М1КА, изготовляемого Косйе П1адпо8Йс8 8уз1етз. Чувствительность анализа на креатинин была 8,9 мг/дл, а ЬТ-Р был 8,9 мг/дл. Согласно Медицинскому центру иСЬА-НагЬог, уровни креатинина в нормальном диапазоне взрослых мужчин находятся в диапазоне 2,1 мМ -45,1 мМ. Чувствительность анализа на кальций была 0,7 мг/дл, а ЬТ-Р был 0,7 мг/дл. Нормальный диапазон для кальция в моче равен 0,21 мМ - 7,91 мМ.
Ν-телопептиды измеряли твердофазным иммуноферментным анализом (ЕЫ8А) из Оз1ех (8еа111е, ^А). ЬТ-Р для анализа Ν-телопептида был 5 нМ эквивалента костного коллагена (ВСЕ). Точность внутри анализов и между анализами была 4,6 и 8,9%, соответственно. Нормальный диапазон для анализа Νтелопептида был 48-2529 нМ ВСЕ. Пробы, содержащие низкие или высокие уровни костных маркеров в сыворотке/моче, повторно анализировали после коррекции объема пробы или разбавления для гарантии того, что все пробы могут анализироваться в пределах приемлемой прецизионности и точности.
Нормальный диапазон для взрослых мужчин для отношения Ν-телопептид/Сг равен 13-119 нМ ВСЕ/нМ Сг. Как показано на фиг. 26 и в таблице 42, отношения Ν-телопептид/Сг в моче были сходными во всех трех группах обработки при базовой линии, но значимо снижались в группе 10,0 г/день Ап6гоОе1®, но не в группе 5,0 г/день Аи6гоОе1® или группе пластыря тестостерона во время первых 90 дней обработки. Это снижение сохранялось, так что отношение Ν-телопептид/Сг оставалось более низким, чем базовая линия в группе 10,0 г/день Аи6гоОе1®, и в субъектах, которых переводили из группы 10,0 г/день в группу 7,5 г/день в день 180. Это отношение уменьшалось также в группе обработки пластырем тестостерона в день 180.
Таблица 42. Отношение Ν-телопептид/Сг в каждый из дней наблюдений в конечной группе обработки (Среднее ± 81))
Начальная группа обработки N 5 г/день Т-гель N 10 г/день Т-гель N Т-пластырь р-величина между группами
День 0 71 90,3±170,3 75 98,0±128,2 75 78,5±82,5 0,6986
День 30 65 74,6±79,3 73 58,4±66,4 66 91,6±183,6 0,3273
День 90 62 70,4±92,6 73 55,2±49,1 63 75,0±113,5 0,5348
День 120 35 78,8±88,2 36 46,6+36,4 21 71,2±108,8 0,2866
День 180 64 68,2±81,1 70 46,9±43,1 47 49,4±40,8 0,2285
Нормальный диапазон для отношения Са/Сг был 0,022-0,745 мМ/мМ. Фиг. 27 показывает отсутствие значимого различия в отношениях Са/Сг в моче при базовой линии в этих трех группах. С использованием трансдермальной тестостероновой заместительной терапии отношения Са/Сг в моче не обнаруживают значимого снижения ни в одной группе обработки в день 90. При продолжении пополнения тестостерона в день 180 отношение Са/Сг в моче обнаруживало заметную вариацию без значимых изменений в любой группе обработки.
- 64 007431
Таблица 43. Отношение Са/Сг в каждый из дней наблюдений в конечной группе обработки (Среднее ± 80)
Начальная группа обработки N 5 г/день Т-гель N 10 г/день Т-гель N Т-пластырь р-величина между группами
День 0 71 0,150±0,113 75 0,174±0,222 75 0,158±0,137 0,6925
День 30 65 0,153±0,182 73 0,128±0,104 66 0,152±0,098 0,3384
День 90 63 0,136±0,122 73 0,113±0,075 63 0,146±0,099 0,2531
День 120 36 0,108±0,073 36 0,117±0,090 21 0,220±0,194 0,0518
День 180 64 0,114±0,088 70 0,144±0,113 47 0,173±0,108 0,0398
Интересно, что изменение отношения Са/Сг от базовой линии в день 90 было обратно пропорциональным отношениям Са/Сг базовой линии. Подобным образом, изменение отношение Ν-телопептид/Сг было также обратно пропорциональным отношению Ν-телопептид/Сг базовой линии (г=-0,80, р=0,0001). Таким образом, субъекты с наивысшими маркерами резорбции костей на базовой линии обнаружили наибольшие уменьшения этих маркеров во время трансдермального восполнения тестостерона. Уменьшения маркеров резорбции костей в моче были наиболее выраженными в субъектах, которые имели наивысшие величины базовых линий, что предполагает, что субъекты с гипогонадизмом с наиболее тяжелым метаболическим заболеванием костей наиболее сильно реагировали на тестостероновую заместительную терапию.
Сывороточный кальций
Сывороточный кальций не показал значимых различий между группами при базовой линии, а также не показал значимых изменений после восполнения тестостерона. Уровни сывороточного кальция показали незначимые изменения во время восполнения тестостерона.
Либидо, сексуальная активность и настроение
Сексуальную функцию и настроение оценивали с использованием опросников (анкет) пациентов, отвечающих ежедневно в течение семи последовательных дней перед визитом в клинику в день 0 и в дни 30, 60, 90, 120, 150 и 180 во время нанесения геля и пластыря. Субъекты регистрировали, имели ли они сексуальные дневные фантазии, антиципацию (предвосхищение) секса, флирт, сексуальную интеракцию (например, параметры сексуальной мотивации) и оргазм, эрекцию, мастурбацию, эякуляцию, коитус (например, параметры сексуальной активности) в каждый из этих семи дней. Величина регистрировалась как 0 (отсутствие) или 1 (наличие какого-либо параметра) для анализов, и количество дней отмеченного субъектами параметра суммировали для этого семидневного периода. Среднее четырех параметров сексуальной мотивации принимали в качестве средней оценки сексуальной мотивации, а среднее пяти параметров сексуальной активности принимали в качестве средней оценки сексуальной активности (0-7). Эти субъекты оценивали также их уровень сексуального влечения, сексуального наслаждения и удовлетворения эрекции при помощи 7-балльной шкалы типа шкалы Ликерта (0-7), а процент полной эрекции 0100%. Субъекты оценивали их настроение с использованием шкалы 0-7. Оцениваемые параметры включали в себя положительные реакции настроения: бодрая, дружественная, полная энергии, хорошее самочувствие, а также негативные реакции настроения: сердитая, раздраженная, печальная, усталая, нервная. Рассчитывали средние недельные баллы. Подробности этого опросника были описаны ранее и полностью включены в качестве ссылки. См. ХУапц ек а1., Тезкозкегопе Кер1асетепк ТЬегару !трго\'ез Мооб т Нуродопаба1 Меп - А СНтса1 КезеагсЬ Сепкег 8кибу, 81 I. СНтса1 Епбосппо1о§у & МекаЬоНзт 3578-3583 (1996).
Либидо
Как показано на фиг. 28(а), при базовой линии сексуальная мотивация была одинаковой во всех группах обработки. После трансдермальной обработки тестостероном общая сексуальная мотивация обнаружила значимое улучшение. Однако изменение в итоговом балле от базовой линии не различалось среди этих трех групп.
Либидо также оценивали из реакций по линейной шкале: (1) общего сексуального влечения, (2) наслаждения сексуальной активности без партнера и (3) наслаждения сексуальной активности с партнером. Как показано на фигуре № 28(Ь) и в таблице 44, в целом для групп, общее сексуальное влечение увеличивалось после трансдермальной обработки тестостероном без различий между группами. Сексуальное наслаждение с партнером и без партнера (фиг. 28(с) и табл. 45 и 26) также увеличивалось в целом для всех групп.
Подобным образом, сексуальная активность значимо улучшалась во всех субъектах в целом. Улучшение сексуальной активности от базовой линии не различалось между трансдермальными препаратами.
- 65 007431
Таблица 44. Изменения общего сексуального влечения от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Р)
Начальная группа-Ν обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 ДО дня 180 Величина рв пределах группы
5,0 г/день Т-гель 69 2,1 ± 1,6 63 3,5 ± 1,6 60 1,4 ± 1,9 0,0001
10,0 г/день Т-гель 77 2,0 ± 1,4 68 3,6 ± 1,6 67 1,5 ± 1,9 0,0001
Т-пластырь 72 2,0 ± 1,6 47 3,1 ± 1,9 45 1,6 + 2,1 0,0001
Величина р между группами 0,8955 0,2247 0,8579
Таблица 45. Изменения уровня сексуального наслаждения без партнера от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Р)
Начальная группа-Ν обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина Р в пределах группы
5,0 г/день Т-гель 60 1,5 + 1,9 51 1,9+1,9 44 0,8 + 1,4 0,0051
10,0 г/день Т-гель 63 1,2 ± 1,4 53 2,2 ± 1,9 48 1,1 ± 1,6 0,0001
Т-пластырь 66 1,4 ± 1,8 44 2,2 ± 2,3 40 1,0 ± 1,9 0,0026
Величина р между 0,6506 0,7461 0,6126
группами
Таблица 46. Изменения уровня сексуального наслаждения с партнером от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Р)
Начальная группа-Ν обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина РВ пределах группы
5,0 г/день Т-гель 64 2,1 +2,1 55 2,6 ± 2,2 48 0,4 ± 2,2 0,0148
10,0 г/день Т-гель 66 1,8 ± 1,7 58 3,0 ±2,2 52 1,0 + 2,3 0,0053
Т-пластырь 61 1,5 + 1,7 40 2,2 + 2,4 35 0,7 ± 2,3 0,1170
Величина р между группами 0,2914 0,1738 0,3911
Сексуальная активность
Фиг. 29(а) показывает, что, в то время как все группы обработки имели одинаковую оценку сексуальной активности при базовой линии, оценка улучшалась обработкой трансдермальным тестостероном во всех группах. Кроме того, в целом для групп, самооценка удовлетворения эрекции субъектов (фиг. 29(Ь) и табл. 47) и процент полной эрекции (фиг. 29(с) и табл. 48) также увеличивались пополнением тестостерона без значимых различий между группами.
Это улучшение сексуальной функции не было связано с дозой или способом доставки тестостерона. Улучшение не было также связано с уровнями сывороточного тестостерона, достигаемыми посредством различных препаратов тестостерона. Эти результаты предполагают, что после достижения порога (уровня сывороточного тестостерона, возможно, низкого нормального диапазона), происходит нормализация сексуальной функции. Увеличение уровней сывороточного тестостерона выше верхней границы нормального диапазона не улучшает дополнительно сексуальную мотивацию или активность.
Таблица 47. Изменение удовлетворения продолжительностью эрекции от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 8Р)
Начальная группа-Ν обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина Рв пределах группы
5,0 г/день Т-гель 55 2,5 ±2,1 57 4,3 + 1,8 44 1,9 ±2,0 0,0001
10,0 г/день Т-гель 64 2,9 ± 1,9 58 4,5 ± 1,7 53 1,5+2,0 0,0001
Т-пластырь 45 3,4 ±2,1 34 4,5 ±2,0 20 1,3 ±2,1 0,0524
Величина р между группами 0,1117 0,7093 0,5090
- 66 007431
Таблица 48. Изменение процента полной эрекции от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки (Среднее ± 80)
Начальная группа-Ν обработки N День 0 N День 180 N Изменение от дня 1 до дня 180 Величина рв пределах группы
5,0 г/день Т-гель 53 53,1± 24,1 57 67,4 ± 22,5 43 18,7 ±22,1 0,0001
10,0 г/день Т-гель 62 59,6 ±22,1 59 72,0±20,2 52 10,4 ±23,4 0,0001
Т-пластырь 47 56,5 ± 24,7 33 66,7 ± 26,7 19 12,7 ±20,3 0,0064
Величина р между группами 0,3360 ' 0,4360 0,1947
Настроение
Позитивные и негативные суммарные реакции настроения на тестостероновую заместительную терапию показаны на фигуре № 30(а) и 30(Ь). Все три группы обработки имели сходные баллы при базовой линии, и все субъекты обнаружили улучшения позитивного настроения. Подобным образом, суммарные баллы негативного настроения были сходными во всех трех группах при базовой линии, и в целом реакции на нанесения трансдермального тестостерона обнаружили значимые уменьшения без проявления различий между группами. В частности, параметры позитивного настроения, такие как чувство благополучия и уровень энергии, улучшались, а параметры негативного настроения, такие как печаль и раздражимость, уменьшались. Улучшение настроения наблюдали в день 30, и оно сохранялось при продолжении обработки. Улучшение параметров настроения не зависело от размера увеличения уровней сывороточного тестостерона. После увеличения сывороточного тестостерона до низкого нормального диапазона, имело место максимальное улучшение параметров настроения. Таким образом, отвечаемость сексуальной функции и настроения в гипогонадотропных мужчинах на тестостероновую терапию, повидимому, зависит от достижения порога сывороточного тестостерона при низком нормальном диапазоне.
Мышечная сила
Мышечную силу оценивали в дни 0, 90 и 180. Способ одного повторяющегося максимума (1-КМ) использовали для измерения мышечной массы в упражнениях по выжиму веса на станке и выжиму веса ногами в сидячем положении. Испытанные группы мышц включали мышцы в тазобедренных суставах, нижних конечностях, плечах, верхних конечностях и грудной клетке. Способ 1-КМ оценивает способность генерирования максимальной силы мышц, используемых для выполнения данного теста. После 510-минутной ходьбы и периода разминки этот тест начинали с веса, который, как считали, представлял максимальную силу пациента. Этот тест повторяли с использованием увеличений веса на приблизительно 2-10 фунтов до тех пор, пока пациент уже не был способен поднять дополнительный вес с приемлемой формой. Мышечную силу оценивали в 167 из 227 пациентов. Четыре из 16 центров не участвовали в тестировании мышечной силы вследствие отсутствия требуемого оборудования.
Реакции мышечной силы, тестируемой тестами выжима веса для верхних конечностей/грудной клетки и нижних конечностей, показаны на фигуре № 31(а) и 31(Ь) и в таблице 49. Не было статистически значимых различий в мышечной силе верхних конечностей/грудной клетки или нижних конечностей среди трех групп при базовой линии. Обычно, мышечная сила улучшалась как в верхних конечностях, так и в нижних конечностях во всех трех группах обработки без различий между группами как в день 90, так и в день 180. Эти результаты показали улучшение мышечной силы при днях 90 и 180, в большей степени в ногах, чем в руках, которое не различалось между группами обработки и в различные дни оценки. Коррекция дозы при дне 90 не оказывало значимого влияния на реакции мышечной силы на трансдермальные препараты тестостерона.
- 67 007431
Таблица 49. Уровни мышечной силы в дни 0, 90 и 180 и изменение (фунты) от дня 0 до дня 90 и от дня 0 до дня 180 в конечной группе обработки
Состав тела
Состав тела измеряли при помощи абсорбциометрии рентгеновского излучения с двойной энергией (4иа1 епегду Х-гау аЬзогр1юте1гу (ЭЕХА)) с использованием Ио1од1с ООН 2000 или 4500А в дни 0, 90 и 180. Эти оценки производили в 168 из 227 субъектов, поскольку оборудование Ью1од1с ЭЕХА не было доступным в 3 из 16 центров исследования. Все измерения состава тела анализировали и обрабатывали централизованно в Ио1од1с (Аа111ат, МА).
При базовой линии не было значимых различий в общей массе тела (ТВМ), общей не содержащей жира массе (ΤΕΝ), проценте жира (ΡΡΤ) и общей массе жира тела (ΊΤΤ) в этих трех группах обработки. Как показано на фиг. 32(а) и в таблице 50, все группы обработки имели общее увеличение ТВМ. Увеличение ТВМ было вызвано в основном увеличениями ΊΕΝ. Фиг. 32(Ь) и таблица 50 показывают, что после 90 дней пополнения тестостерона увеличение ΤΕΝ было значимо более высоким в группе 10,0 г/день Ап4гоОе1®, чем в двух других группах. В день 180 увеличения ΤΕΝ дополнительно увеличивались или сохранялись во всех обработанных Ап4гоОе1® группах, а также в группе с тестостероновым пластырем.
Фиг. 32(с) и (4) показывают, что ΤΡΤ и ΡΡΤ уменьшались во всех обработанных Ап4гоОе1® группах. В день 90 обработки ΤΡΤ была значимо уменьшена в группах 5,0 г/день и 10,0 г/день Ап4гоОе1®, но не изменялась в группе с тестостероновым пластырем. Это уменьшение сохранялось в день 180. Соответственно, в день 90 и 180 уменьшение ΡΡΤ оставалось значимо более низким во всех обработанных Ап4гоОе1® группах, но не уменьшалось значимо в группе с тестостероновым пластырем.
Увеличение ΤΕΝ и уменьшение ΤΟΤ, связанные с тестостероновой заместительной терапией, обнаружило значимые корреляции с уровнем тестостерона, получаемом с тестостероновым пластырем и различными дозами Ап4гоОе1®. Тестостероновый гель, вводимый при 10,0 г/день, увеличивал не содержа
- 68 007431 щую жира массу больше, чем группы тестостеронового пластыря и 5,0 г/день Лηά^οСе1®. Эти изменения были очевидными в день 90 и сохранялись или усиливались в день 180. Такие изменения в составе тела были значимыми даже при прекращении этими субъектами предыдущей тестостероновой терапии в течение шести недель. Уменьшение ΤΡΤ и ΡΡΤ было также связано с достигаемым уровнем тестостерона в сыворотке, и эти показатели также были различными между группами обработки. Обработка тестостероновым пластырем не обнаружила уменьшения ΡΡΤ или ΤΡΤ после 180 дней обработки. Обработка Αη+гоСе1® (5,0-10,0 г/день) в течение 90 дней уменьшала ΡΡΤ и ΤΡΤ. Это уменьшение сохранялось в группах 5,0 г/день и 7,5 г/день при 180 днях, но дополнительно понижалось с продолжением обработки более высокой дозой Лηά^οСе1®.
Таблица 50. Среднее изменение параметров состава тела (ΏΕΧΑ) от базовой линии до дня 90 и от базовой линии до дня 180 в конечной группе обработки
Конечная группа обработки Среднее изменение от дня 0 до дня 90
N ТРТ (ё) ТЙН(§) ТВМ (ё) РРТ
5,0 г/день Т-гель 43 -782+2105 1218+2114 447+1971 -1,0+2,2
7,5 г/день (с 5,0 г/день) 12 -1342+3212 1562+3321 241+3545 -йо-з,1
7,5 г/день (с 10,0 г/день) 16 -1183+1323 3359+2425 2165+2213 -2,0-1,5
10,0 г/день Т-гель 45 -999+1849 2517+2042 1519+2320 -1,7+1,8
Т-пластырь 52 11+1769 1205+1913 1222+2290 -0,4+1,6
Конечная группа Среднее изменение от дня 0 до дня 180
обработки N ТРТ (ё) ТЙН (ё) ТВМ (ё) РРТ
5,0 г/день Т-гель 38 -972+3191 1670+2469 725+2357 -1,3+3,1
7,5 г/день (с 5,0 г/день) 13 -1467+3851 2761+3513 1303+3202 -1,5-3,9
7,5 г/день (с 10,0 г/день) 16 -1333+1954 3503+1726 2167+1997 -2,2-1,7
10,0 г/день Т-гель 42 -2293+2509 3048+2284 771+3141 -2,9+2,1
Т-пластырь 34 293+2695 997+2224 1294+2764 -0,3+2,2
Профиль липидов и химия крови
Сывороточные уровни общего, ИЭЙ- и ЙЭЙ-холестерина при базовой линии не были значимо различными во всех группах обработки. В случае трансдермального пополнения тестостерона не было действия всех обработок и не было различий между группами сывороточных концентраций общего, ИОЙ- и ЙЭЙ-холестерина (фигура № 12(ά)) и триглицеридов. Имелось значимое изменение концентраций сывороточного общего холестерина в целом на протяжении времени (р=0,0001), концентрации в дни 30, 90 и 180 были значимо более низкими, чем в день 0.
Приблизительно 70-95% субъектов не имели значимого изменения в их профиле сывороточных липидов во время тестостероновой заместительной терапии. Уровни общего холестерина, которые исходно были высокими, снижались до нормального диапазона (в лаборатории каждого центра) в день 180 в 17,2, 20,4 и 12,2% субъектов с пластырем тестостерона, 5,0 г/день Лηά^οСе1® и 10,0 г/день Лηά^οСе1®, соответственно. Уровни сывороточного ИОЙ-холестерина (исходно нормальные) уменьшались ниже нормального диапазона (в лаборатории каждого центра) в 9,8, 4,0, 9,1 и 12,5% субъектов в день 180 в группах с пластырем тестостерона, 5,0 г/день Лηά^οСе1® и 10,0 г/день Лηά^οСе1®, соответственно. Не было клинически значимых изменений в тестах на функцию почек или печени ни в одной группе обработки.
Раздражения кожи
Оценки раздражения кожи выполняли в момент каждого визита в клинику с использованием следующей шкалы: 0 = отсутствие эритемы; 1 = минимальная эритема; 2 = умеренная эритема с резко очерченными границами; 3 = интенсивная эритема с отеком; 4 = интенсивная эритема с отеком и с образованием пузырей/эрозии.
Переносимость ежедневного нанесения ΑηάίοΟο1® в тестируемых дозах была лучшей, чем в случае пластыря тестостерона с усиленным проникновением. Минимальное раздражение кожи (эритема) в месте нанесения отмечали у трех пациентов в группе 5,0 г/день Лηά^οСе1® (5,7%) и других трех в группе 10,0 г Лηά^οСе1® (5,3%). Раздражение кожи, варьирующееся по интенсивности от минимального до тяжелого (от умеренной эритемы до интенсивной эритемы с пузырями) имело место в 65,8% пациентов в группе с пластырем. Из-за раздражения кожи пластырем тестостерона 16 субъектов прервали исследование; 14 из них имели умеренные-тяжелые кожные реакции в местах нанесения пластыря. Ни один пациент, получавший Лηά^οСе1®, не прерывал исследования из-за неблагоприятных кожных реакций. Откры
- 69 007431 тая система и более низкая концентрация спирта в композиции ΑηάτοΟΙ® заметно уменьшали раздражение кожи, приводя к лучшей переносимости и степени продолжения тестостероновой заместительной терапии.
Кроме того, на основании различия в весе распределенных и возвращенных флаконов ΑηάΐΌθ«1® среднее соблюдение режима и схемы лечения пациентами было 93,1% и 96,0% для групп 5,0 г/день и 10,0 г/день ΑηάτοΟΙ® во время дней 1-90, соответственно. Соблюдение режима и схемы лечения оставалось более 93% для трех групп ΑηάΐΌθ«1® со дня 91-180. В противоположность этому, на основании подсчета пластырей, возвращенных субъектами, соблюдение режима и схемы лечения с использованием тестостеронового пластыря было 65% во время дней 1-90 и 74% во время дней 91-180. Более низкое соблюдение режима и схемы лечения в группе с тестостероновым пластырем было в большей части обусловлено кожными реакциями, как видно из записей субъектов.
Таблица 51. Частота связанных с кожей неблагоприятных событий: день 1 - день 180 в пациентах, которые оставались на начальной обработке
5,0 г/день Т-гель N = 53 10,0 г/день Т-гель N = 57 Т-пластырь N = 73
Всего 16(30,2%) 18(31,6%) 50 (68,5%)
Реакция места нанесения 3 (5,7%) 3 (5,3%) 48 (65,8%)
Акне 1 (1,9%) 7(12,3%) 3 (4,1%)
Сыпь 4 (7,5%) 4 (7,0%) 2 (2,7%)
Кожное нарушение 2 (3,8%) 1 (1,8%) 1 (1,4%)
Сухость кожи 2 (3,8%) 0 (0,0%) 1 (1,4%)
Пот 0 (0,0%) 2 (3,5%) 0 (0,0%)
Неопределяемая реакция 2 (3,6%) 1 (1,7%) 0 (0,0%)
Пузыри 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (2,7%)
Сывороточная концентрация глюкозы
Табл. 52 показывает концентрацию глюкозы пациентов, у которых концентрация глюкозы в сыворотке была большей, чем 100 мг/дл, в начале исследования, для каждого из дней наблюдений в конечной группе обработки.
Таблица 52. Концентрации глюкозы пациентов (Среднее; мг/дл)
N 5 г/день Т-гель N 5,0—>7,5 г/день Т-гель N 10,0—>7,5 г/день Т-гель N 10,0 г/день Т-гель N Т-пластырь
День 0 14 161,9 5 208,6 4 172 18 158,3 20 148,6
День 30 14 148,7 5 223,4 4 108,3 18 123,5 20 129,4
День 90 14 145,1 5 197,0 4 111,8 18 119,1 20 141,1
День 120 14 147,0 5 187,0 4 156,5 18 131,6 13 146,5
День 180 14 154,4 5 214,6 4 134,8 18 132,0 13 134,1
Табл. 53 показывает общее изменение глюкозы у пациентов, у которых концентрация глюкозы в сыворотке была большей, чем 110 мг/дл, в начале исследования, от дня 0 до дня 180 в начальной группе обработки.
Таблица 53. Изменения общей глюкозы пациентов (Среднее; мг/дл)
Начальная группа обработки N День 1 N День 180 Изменение от ДНЯ 0 до дня 180
5,0 г/день Т-гель 19 174,2 19 170,3 -3,9
10,0 г/день Т-гель 22 160,8 22 132,5 -28,3
Т-пластырь 20 148,6 13 146,5 -2,1
Таблица 54 показывает среднее изменение общей глюкозы для пациентов от дня 0 до дня 180.
Таблица 54. Общая глюкоза (Среднее; мг/дл)
Начальная группа обработки N День 1 N День 90 N День 180
5,0 г/день Т-гель 69 119.8 69 115.1 54 111,7
7,5 г/день Т-гель ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 40 121,3
10,0 г/день Т-гель 75 111.4 75 99.0 56 100,3
Т-пластырь 71 110.3 68 108.2 71 107,8
- 70 007431
Пример 2. Дозированные формы и приспособления для доставки геля.
Данное изобретение относится также к способу расфасовки и упаковки геля. В одном варианте данное изобретение включает в себя ручной насос, способный доставлять приблизительно 2,5 г геля тестостерона при каждом приведении в действие (запуске). В другом варианте этот гель упаковывают в пакеты из фольги, содержащие полиэтиленовый вкладыш. Каждый пакет содержит приблизительно 2,5 г геля тестостерона. Пациент просто разрывает пакет вдоль перфорированного края для вынимания геля. Однако, поскольку изопропилацетат связывается с полиэтиленовым вкладышем, в гель добавляют дополнительное количество изопропилмиристата, чтобы получить фармацевтически эффективный гель при использовании этого варианта доставки. В частности, при расфасовке геля с использованием пакета из фольги в составе этого геля используют приблизительно на 41% больше изопропилмиристата (т.е. приблизительно 0,705 г вместо приблизительно 0,5 г, приведенных в таблице 5) для компенсации этого явления.
Пример 11. Способ лечения мужчин, имеющих эректильную дисфункцию, вместе с другими фармацевтическими веществами.
Как обсуждалось выше, трансдермальное внесение тестостерона с использованием АпбгоСе1® гипогонадотропному мужчине приводит к улучшенному либидо и улучшенной сексуальной активности. Этот пример относится к нацеленному применению АпбгоСе1® в комбинации с фармацевтическими веществами, применимыми для лечения эректильной дисфункции. Такие фармацевтические вещества включают в себя любой агент, который является эффективным в ингибировании активности фосфодиэстеразы. Подходящие ингибиторы фосфодиэстеразы включают в себя, но не ограничиваются ими, ингибиторы фосфодиэстеразы типа III (цАМФ-специфической цГМФ-ингибируемой формы), фосфодиэстеразы типа IV (высокоаффинной - высокоспецифической в отношении цАМФ формы) и фосфодиэстеразы V (сГМФ-специфической формы). Дополнительные ингибиторы, которые могут использоваться с данным изобретением, являются ингибиторами цГМФ-специфической фосфодиэстеразы, другие, чем ингибиторы типа V.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы типа III, которые могут вводиться, включают в себя, но не ограничиваются ими, бипиридины, такие как милринон и амиринон, имидазолоны, такие как пироксимон, и эноксимон, дигидропиридазиноны, такие как имазодан, 5-метилимазодан, индолидан и [СЧ1118233. соединения хинолинона, такие как цилостамид, цилостазол и веснаринон, и другие молекулы, такие как беморадан, анергрелид, трехинзин, пимобендан, 8КР-94120, 8КР-95654, ликсазинон и изомазол.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы типа IV, подходящие для применения здесь, включают в себя, но не ограничиваются ими, ролипрам и производные ролипрама, такие как ΚΟ20-1724, нитраквазон и производные нитраквазона, такие как СР-77059 и К8-25344-00, производные ксантина, такие как денбуфиллин и Ю63197, и другие соединения, такие как ΕΜΌ54622, ЬА8-31025 и этазолат.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы типа V включают в себя, но не ограничиваются ими, запринаст, ΜΥ5445, дипиридамол и зилденафил. Другие ингибиторы фосфодиэстеразы типа V описаны в публикациях РСТ с номерами XVΟ 94/29802 и XVΟ 96/16644. В предпочтительном варианте используют ингибитор фосфодиэстеразы типа V (ΡΌΕ5), такой как Виагра® (цитрат силденафила И8Р).
Соединения, описанные в публикации РСТ № XVΟ 94/28902, являются пиразолопиримидинонами. Примеры этих ингибиторных соединений включают в себя 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он, 5-(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-1 -метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-метил-1 пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7 -он, 5[2-аллилокси-5-(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7 -он, 5-[2-этокси-5-[4-(2-пропил)-1 -пиперазинсульфонил]]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3Ш]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинсульфонил] фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3Ш]пиримидин-7-он, 5-[5-[4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинсульфонил-2-н-пропоксифенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-метил-1 -пиперазинкарбонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3Ш]пиримидин-7-он и 5-[2-этокси-5-(1-метил-2-имидазолил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.
Ингибиторы фосфодиэстераз, описанные в публикации РСТ № ΧνΟ 96/16644, включают в себя производные гризеоловой кислоты, производные 2-фенилпуринона, производные фенилпиридона, слитые и конденсированные пиримидины, производные пиримидопиримидина, пуриновые соединения, хиназолиновые соединения, производные фенилпиримидинона, производные имидазохиноксалинона или их азааналоги, производные фенилпиридона и другие. Характерные примеры ингибиторов фосфодиэстераз, описанные в νΟ 96/16644, включают в себя 1,3-диметил-5-бензилпиразоло[4,3Ш]пиримидин-7-он, 2-(2пропоксифенил)-6-пуринон, 6-(2-пропок-сифенил)-1,2-дигидро-2-оксипиридин-3 -карбоксамид, 2-(2-пропоксифенил)пиридо[2,3Ш]пиримид-4(3Н)-он, 7-метилтио-4-оксо-2-(2-пропоксифенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5Ш] пиримидин, 6-гидрокси-2-(2-пропоксифенил)пиримидин-4-карбоксамид, 1-этил-3-метилимидазо[1,5-а]хиноксалин-4(5Н)-он, 4-фенилметиламино-6-хлор-2-(1-имидазоло-ил)хиназолин, 5-этил-8
- 71 007431 [3-(Ы-циклогексил-Ы-метилкарбамоил)пропилокси]-4,5-дигидро-4-оксопиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин, 5'-метил-3'-(фенилметил)спиро[циклопентан-1,7'(8'Н)-(3'Н)-имидазо[2,1-Ь]пурин]-4'(5'Н)-он, 1-[6хлор-4-(3,4-метилендиоксибензил)аминохиназолин-2-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту, (6Я,98)-2-(4трифторметилфенил)метил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-Ь]пурин-4-он, 1-трет-бутил-3 -фенилметил-6-(4-пиридил)пиразоло [3,4-к] пиримид-4-он, 1 -циклопентил-3-метил-6-(4-пиридил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [3,4-к]пиримид-4-он, 2-бутил-1 -(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазол и 2-(4-карбоксипиперидино)-4-(3,4-метилендиоксибензил)амино-6-нитрохиназолин и 2-фенил-8этоксициклогептимидазол.
Другие ингибиторы фосфодиэстеразы типа V, применимые вместе с данным изобретением, включают в себя: 1С-351 (1СО8); мононатриевую соль 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил) пропокси]-3-(2Н)пиридазинон; 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент-4,5-имидазо[2,1-Ь]пурин-4(3Н)-он; фуразоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-окстагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-Ь]пурин-4-он; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон; 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-к]пиримидин-7-он; мононатриевую соль 1-[4-[(1,3 -бензодиоксол-5 -илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты; РНагтарго)ес15 Ыо. 4516 (С1ахо \Уе11соте); РНагтарго)ес15 Ыо. 5051 (Вауег); Р1агтарго|ес15 Ыо. 5064 (Куо\уа Ηакко; см. XVО 96/26940); РНагтарго)ес15 Ыо.5069 (8скегтд Р1оидк); СЕ196960 (С1ахо №е11соте) и 8с1-51866.
Другие ингибиторы фосфодиэстераз, которые могут быть использованы в способе этого изобретения, включают в себя неспецифические ингибиторы фосфодиэстераз, такие как теофиллин, ΙΒΜΧ, пентоксифиллин и папаверин, и прямые вазодилататоры, такие как гидралазин.
Эти активные агенты могут вводиться, если желательно, в форме солей, сложных эфиров, амидов, пролекарств, производных и т. п., при условии, что эти соль, сложный эфир, амид, пролекарство или производное являются фармакологически приемлемыми, т.е. эффективными в данном способе. Соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства и другие производные этих активных агентов могут быть получены с использованием стандартных процедур, известных лицам с квалификацией в области синтетической органической химии и описанных, например, I. МагсЬ, Акуаисек Огдашс СЬет181гу; Кеасйоиз, Мескатзтз аик 81гис!иге, 4'1' Ек. (Ыете Уогк: V^1еу-Iиΐе^8с^еисе, (1992)). Например, кислотно-аддитивные соли получают из свободного основания с использованием общепринятой методологии, которая включает в себя реакцию с подходящей кислотой. Обычно, форму основания лекарственного средства растворяют в полярном органическом растворителе, таком как метанол или этанол, и добавляют к раствору кислоту. Полученную соль либо осаждают, либо извлекают из раствора добавлением менее полярного растворителя. Подходящие кислоты для получения кислотно-аддитивных солей включают в себя как органические кислоты, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п., так и неорганические кислоты, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Кислотно-аддитивная соль может быть превращена в свободное основание обработкой подходящим основанием. Особенно предпочтительными кислотно-аддитивными солями описанных здесь активных агентов являются галогенидные соли, такие, которые могут быть приготовлены с использованием хлористоводородной или бромистоводородной кислот. Напротив, получение основных солей кислотных частей молекул, которые могут присутствовать на молекуле ингибитора фосфодиэстеразы, получают сходным образом с использованием фармацевтически приемлемого основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид кальция, триметиламин или т.п. Особенно предпочтительными щелочными солями являются здесь соли щелочных металлов, например, соль натрия и соли меди. Получение сложных эфиров включает в себя функционализацию гидроксильной и/или карбоксильной групп, которые могут присутствовать в молекулярной структуре лекарственного средства. Сложные эфиры являются обычно ацилзамещенными производными свободных спиртовых групп, т. е. молекулами, которые произведены из карбоновых кислот формулы ΚΓΟΟΗ, где Я является алкилом и предпочтительно является низшим алкилом. Сложные эфиры могут быть превращены в свободные кислоты, если это желательно, с использованием общепринятых процедур гидрогенолиза или гидролиза. Амиды и пролекарства могут быть также получены с использованием способов, известных специалистам с квалификацией в данной области или описанных в соответствующей литературе. Например, амиды могут быть получены из сложных эфиров с использованием подходящих содержащих аминогруппу реагентов, или они могут быть получены из ангидрида или хлорангидрида реакцией с аммиаком или низшим алкиламином. Пролекарства обычно получают ковалентным присоединением части молекулы, которая приводит к соединению, которое является терапевтически неактивным, пока оно не будет метаболизировано метаболической системой индивидуума.
- 72 007431
Могут быть также использованы другие соединения, применимые для лечения эректильной дисфункции. Они включают в себя: (а) пентоксифиллин (ТКЕКГАЬ®); (Ь) гидрохлорид иохимбина (АСТ1ВГОЕ®, ΥΟΟΌΝ'Κ УОН1МЕХ®); (с) апоморфин (ИРК1МА®); (б) алпростадил (система МИ8Е®, ТОИОЬА^, САУЕКЕСТ®); (е) папаверин (РАУАВГО®, СЕКЕ8РАN®); (£) фентоламин (УА8ОМАХ®, КЕ61ТГОЕ®) и комбинации, соли, производные и энантиомеры всех описанных выше соединений.
Содержащий тестостерон гель, такой как Апбго6е1®, вводят для увеличения и усиления терапевтической эффективности таких лекарственных средств либо в гипогонадотропных, либо нормогонадотропных мужчин, имеющих эректильную дисфункцию. В то время как такие фармацевтические вещества, как У1А6КА®, работают в основном посредством различных механизмов инициации и поддержания эрекции, гель тестостерона, используемый в соответствии с данным изобретением, играет благоприятную роль физиологически и стимулирует как сексуальную мотивацию (т.е. либидо), так и сексуальную активность. Тестостерон регулирует экспрессию гена синтазы оксида азота. См. КеШу е( а1., Апбгодешс КедШабоп о£ ΝΟ АуаПаШШу ш Ка1 Реш1е Егесбоп, 18 1. Апбго1оду 110 (1997); Рагк е1 а1., Е££ес1з о£ Апбгодепз оп Не Ехргеззюп о£ N^(^^с Ох1бе 8упШазе ηΕΝΆ ш Ка1 Согроиз Сауегпозиш, 83 ВГО 1п1’1 327 (1999). Таким образом, тестостерон и другие андрогены явно играют роль в эректильной дисфункции. См. Бадд е1 а1., ТНе Ко1е о£ №Шс Ох1бе ш ЕгесШе Еипсбоп, 17 1. Апбго1оду 2 (1995); Репзоп е1 а1., Апбгодеп апб Р11ибагу Соп1го1 о£ Реш1е №Шс Ох1бе 8упШазе апб ЕгесШе Еипсбоп 1п Ше Ка1, 55 Вю1оду о£ Кергобисбоп 576 (1996); Тга1зЬ е1 а1., Е££ес1з о£ СазШШоп апб Апбгодеп КеркюетегИ оп ЕгесШе Еипсбоп ш а КаЬЬП Мобе1, 140 Епбосгшо1оду 1861 (1999). Кроме того, восполнение тестостерона восстанавливает активность оксида азота. См. ВаЬа е1 а1., Эе1ауеб Тез1оз1егопе Кер1асетеп1 КезШгез №Шс Ох1бе 8упШазе СоШшшпд №гуе Е1Ьгез апб Ше ЕгесШе Кезропзе ш Ка1 Решз, ВГО 1п1’1 953(2000); багЬап е1 а1., Кез1ога1юп о£ №гта1 Аби11 РепПе ЕгесШе Кезропзе ш Адеб Ка1з Ьу Ьопд-Тегт Тгеа1теп1 νίΐΐι Апбгодепз, 52 Вю1оду о£ Кергобисбоп 1365 (1995); Маст е1 а1., Апбгодеп е1 а1., Апбгодеп-берепбеп! Νίΐι® Ох1бе Ке1еазе ш Ка1 Решз Согге1а1ез \νί(1ι Ьеуе1з о£ СопзШнбуе №Шс Ох1бе 8упШазе Iзоеπζушез, 61 Вю1оду о£ КергобисПоп 1012 (1999).
Как описано здесь, адекватные уровни тестостерона в крови являются важными для эрекции. В одном варианте Апбго6е1® наносят на тело в соответствии с протоколом, суммированным в примере 1. Фармацевтическое средство для эректильной дисфункции принимают в соответствии с требованиями предписания. Например, препарат У1АСКА® обычно принимают за 20-40 мин перед коитусом в дозах 50 мг. Эта комбинация терапии особенно полезна в гипогонадотропных мужчинах, которые нуждаются в увеличенных уровнях тестостерона для оптимизации эффектов препарата У1АСКА® и сексуального переживания в целом. По существу, получают синергический эффект. Апбго6е1® предпочтительно наносят на тело в течение достаточного количества дней, так что достигаются стационарные уровни тестостерона.
В примере, 10 мужчин в возрасте 18 лет и старше будут рандомизироваться для получения: (а) 5,0 г/день АпбгоСек® (доставляющие 50 мг/день тестостерона к коже, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 5 мг) в течение 30 дней плюс 50 мг цитрата силденафила за 1 ч перед коитусом после по меньшей мере 1 дня терапии с Апбго6е1®; или (Ь) 10,0 г/день Апбго6е1® (доставляющие 100 мг/день тестостерона к коже, из которых абсорбируется приблизительно 10% или 10 мг) в течение 30 дней плюс 50 мг цитрата силденафила за 1 ч перед коитусом после по меньшей мере 1 дня терапии с Апбго6е1®; или (с) 5,0 г/день Апбго6е1® (доставляющие 50 мг/день тестостерона) в течение 30 дней и ничего перед коитусом. Либидо, эрекции и сексуальная активность будут исследоваться, как в предыдущих примерах. Заявитель ожидает, что все тестируемые параметры покажут улучшение с использованием этой комбинации.
Пример 12. Способ лечения депрессивного состояния у субъекта.
Восьминедельное рандомизированное контролируемое плацебо испытание трансдермального геля тестостерона (Апбго6е1®) проводили с 22 не поддающимися лечению депрессивными мужчинами с низкой или находящимися на пределе уровнями общего тестостерона (<350 нг/дл). Гель тестостерона, добавляемый к имеющимся режимам и схемам приема антидепрессантов субъектов, оказался значимо превосходящим плацебо в антидепрессантной реакции по шкале НАМ-Ό и ССк хотя не по шкале ВЭ1.
Испытывали мужчин в возрасте 30-65 лет, принимающих в это время адекватную дозу антидепрессанта (как определено опубликованной информацией изготовителя) в течение, по меньшей мере, последних четырех недель, но все еще жалующихся на депрессивные симптомы, достаточные для удовлетворения критериям Э8М-ГО для текущего большого депрессивного нарушения. Субъектов сначала подвергали скринингу. Этот скрининг был спланирован таким образом, чтобы иметь тестостерон при дневном максимальном уровне (до 10 часов до полудня). Затем субъектов оценивали с использованием Структурированного Клинического Опросника на Э8М-ГО (8СГО) для подтверждения диагноза текущего большого депрессивного нарушения. Затем субъектов оценивали с использованием Каталога симптомов Американской урологической ассоциации (АИА) на доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), причем субъектов с оценкой в баллах, более высокой, чем 14, по этому показателю, исключали из исследования. Затем брали кровь для определения уровней общего тестостерона и Р8А.
- 73 007431
Мужчины, которые обнаруживали низкие или находящиеся на пределе нормального диапазона утренние уровни тестостерона (100-350 нг/дл; нормальный диапазон 270-1070 нг/дл) и нормальные уровни Р8А (<1,5 нг/мл у мужчин в возрасте 30-39, <2,5 нг/мл у мужчин в возрасте 40-49, <3,5 нг/мл у мужчин в возрасте 50-59 и <4,0 нг/мл у мужчин в возрасте 60-54 лет) отбирали для оценки при помощи второго скрининга. Затем субъектов подвергали: 1) базовым демографическим вопросам; 2) остальной части опросника 8СГО; 3) вопросам в отношении истории предыдущего лечения с использованием антидепрессантов; 4) оценке по шкале НАМ-Ό; 5) по шкале ΒΌΙ; 6) по шкале Общего Клинического Впечатления (о больном) (СОЦ, 7) вопросам истории болезни; 8) физическому обследованию, включающему в себя признаки жизненности (энергичности), высоту, массу и пальцевое ректальное исследование предстательной железы; 9) лабораторным тестам на стандартные химию, гематологию, анализ мочи и серологию ВИЧ; 10) электрокардиограмме (ЭКГ) и 11) определению жира тела со специальными инструментами вместе с расчетом индекса не содержащей жира массы тела (ЕЕМЦ, измерению мускулистости, ранее разработанному в лаборатории авторов. Субъектов исключали, если они обнаруживали 1) нарушение, касающееся применения любого вещества в пределах последнего года (или недозволенного анаболического стероида в любое время в их жизни); 2) текущие или имеющиеся в прошлом психотические симптомы; 3) историю биполярного нарушения; 4) любое отклонение от нормы при пальцевом ректальном обследовании или 5) присутствие другого клинически значимого медицинского заболевания на основании медицинской карты и физического обследования.
Затем отобранные субъекты начинали однонедельное односторонне слепое вымывание с использованием геля плацебо. Всех субъектов просили продолжать прием прописанных им антидепрессантов вместе с любыми другими лекарственными средствами, которые им были прописаны, в их прописанной дозе на протяжении всего исследования.
Базовая линия (Неделя 0): Субъектов оценивали для получения баллов по шкале НАМ-Ό, ΒΌΙ и в отношении СССтяжести болезни; неблагоприятных событий; симптомов жизненности (энергичности). Результаты из лабораторных тестов, производимых при скрининге, и результаты ЭКГ также просматривали. Субъектов исключали, если: а) они обнаруживали большее, чем 50%, улучшение по шкале НАМ-Ό или ΒΌΙ после обработки плацебо; или Ь) было обнаружено, что они имеют клинически значимое отклонение от нормы в лабораторных тестах или ЭГК. Затем субъектов рандомизировали для получения 10 граммов 1% геля тестостерона или плацебо ежедневно в течение 7 дней. Лекарственное средство и плацебо предоставляли в идентичных на вид пакетах, которые содержали либо 2,5 г АпйгоСе1®, либо гель плацебо.
Неделя 1: Субъектов оценивали на баллы по шкале НАМ-Ό, ΒΌΙ и ССI (как в отношении тяжести заболевания, так и в отношении улучшения в сравнении с базовой линией); на неблагоприятные события и симптомы жизненности (энергичности). У субъектов брали кровь на уровень общего тестостерона, по меньшей мере, через четыре часа после утреннего нанесения геля.
Недели 2, 4, 6 и 8: Субъектов оценивали на 2, 4, 6 и 8 неделю по шкалам НАМ-Ό, ΒΌΙ, ССС на неблагоприятные события и симптомы жизненности. На 8 неделю у субъектов дополнительно определяли Р8А и проводили измерение массы и жира тела. Затем слепое проведение эксперимента прекращалось, и определяли точную идентичность приписывания обработки.
Субъектов исключали перед неделей 8, если они: 1) добровольно хотели прекратить их участие в силу какой-либо причины; 2) проявляли неблагоприятное событие, оцениваемое исследователями как клинически значимое; или 3) не смогли соблюдать требования протокола.
Статистический анализ: Характеристики базовой линии каждой группы сравнивали с использованием точного критерия Фишера для категоризованных переменных и !-критерия для непрерывных переменных. Определяли две популяции пациентов: (1) группу намеревающихся проводить лечение пациентов с по меньшей мере одним доступным измерением эффективности и (2) группу завершивших, определяемых как пациенты, которые завершали период 8-недельного лечения.
Первичным определяемым протоколом анализом эффективности был рандомизированный регрессионный анализ повторных измерений, сравнивающий степень изменения баллов на шкалах НАМ-Ό, ΒΌΙ и ССБтяжести во время периода лечения (обработки) между группами, с использованием способов, описанных О1дд1е е1 а1. и С1Ь5оп8 е1 а1. Использовали модель для среднего значения полученной переменной, которая включала в себя выражения в виде обработки, времени и зависимости обработки от времени. Время моделировали в виде непрерывной переменной, причем недели находились в диапазоне от 0 (базовая линия) до 8 (после рандомизации). Измерением эффекта была зависимость обработки от времени (или различие в степени изменения на единицу времени, или различие в снижении относительно времени) измерения эффективности. Для поправки на корреляцию наблюдений в индивидуумах рассчитывали стандартные ошибки оценок параметров с использованием генерализованных уравнений оценок, с симметрией соединений в качестве рабочей ковариации, осуществляемой командой РКОС СЕХМОО в программе 8А8.
В качестве вторичных анализов полученных измерений использовали два анализа изменения от базовой линии до конечной точки: 1) анализ намеревающихся проводить лечение с использованием последнего наблюдения, проводимый заблаговременно для всех субъектов, завершивших, по меньшей ме
- 74 007431 ре, одну оценку после базовой линии, и (2) анализ завершивших с использованием всех субъектов, которые завершили период 8-недель рандомизированной обработки. Для сравнения различия между группами в изменении от базовой линии до конечной точки по шкале НАМ-Ώ, ΒΏΙ и СО1-тяжести использовали 1-критерий.
Для лабораторных измерений, в том числе измерений жира тела и ΕΕΜΙ, использовали среднее различие между измерениями базовой линии и конечной точки и затем сравнивали группы обработки с использованием 1-критерия. Коэффициенты корреляции рассчитывали с использованием проранжированных данных (ранговая корреляция Спирмана). Все статистические тесты были двусторонними с альфа=0,05.
Внесение в списки исследования и прохождение участниками отбора: Средний возраст (81)) всех субъектов был 46,9 (9,2) лет (ранг 30-65); все 56 субъектов удовлетворяли критериям Р8А и ВРН для описанного выше исследования. Уровни общего тестостерона мужчин, несмотря на то, что они измеряются около их суточного максимума, были явно низкими для их возрастного ранга (1,27), с медианой (интерквартильный ранг) только 376 (301, 477) нг/дл. Уровни общего тестостерона обратно коррелировали с возрастом, но лишь в слабой степени (р Спирмана = -0,25; Р = 0,06). Двадцать четыре (43,6%) субъекта обнаруживали уровни 350 нг/дл или менее. Уровень медианы их общего тестостерона базовой линии был 292 (266, 309) нг/дл. Всех остальных 22 субъекта рандомизировали при неделе 0. Из них 3 (14%) исключались во время последующего периода наблюдения, а 19 (86%) завершали полные 8 недель этого исследования (фигура № 33).
Таблица 55. Демографические и клинические характеристики субъектов в скрининге
Характеристика Рандомизированные для тестостерона (Ν = 12) Рандомизированные для плацебо (N=10)
Этническая группа N N
Член Индо-Евро- 11 10
пейской группы
населения
Афроамериканец 1 0
Супружеский статус
Женатый 8 8
Холостой 2 1
Разведенный 2 1
Сексуальная ориентация
Г етеросексуальная И 10
Г омосексуальная 1 0
Среднее Среднее
Возраст (лет) 48,9 49,5
Рост (см) 177 181
Масса (кг) 93,3 104,5
Процент жира тела 28,5 30,4
Индекс свободной от 21,2 22
жира массы
Ппостата-спепиФический —1--------------,— τ - - 0,8 0,8
антиген (нг/мл)
Уровень общего тесто- 293 267
стерона
Оценка депрессии по 21,8 21,3
шкале Гамильтона
- 75 007431
Опросник депрессии Бекаь 23,1 23,6
Тяжесть по общему кли- 4,7 4,3
ническому впечатлению5
Ь - представляет оценку при базовой линии; все остальные переменные определены при скрининге.
Характеристики базовой линии субъектов: 12 субъектов, рандомизированные по тестостерону, не отличались значимо от 10 рандомизированных для плацебо по их характерным признакам при скрининге (таблица 55), за исключением того, что субъекты группы плацебо были слегка тяжелее, чем субъекты группы тестостерона. Схемы приема антидепрессанта этих субъектов были 88ΚΙ (5 субъектов группы тестостерона, 8 субъектов группы плацебо), бупропион (2 из группы тестостерона), бупропион плюс 88ΚΙ (2 из группы плацебо), венлафаксин (3 из группы тестостерона), нефазодон (1 из группы тестостерона) и метилфенидат (1 из группы тестостерона).
Анализы эффективности. Первичный анализ эффективности, включающий всех 22 субъекта с по меньшей мере одной оценкой полученных измерений, показал, что обработанные тестостероном пациенты имели значимо более высокую степень уменьшения оценок IΓΆΜ-Ι), чем обработанные плацебо пациенты (фигура № 34). Это улучшение было очевидным как на подшкале вегетативных симптомов, так и на подшкале аффективных симптомов шкалы IΙ/ΥΜ-Ι) (таблица 28). Тестостерон был также ассоциирован со значимо более высокими степенями уменьшения баллов СО1-тяжести (фигура № 35), хотя этого не было в случае оценок ΒΌΙ (фигура № 36). Все данные по степени изменений суммированы в таблице 56. Анализы конечных точек давали сходные результаты, но со слегка меньшей статистической значимостью, чем лонгитюдный анализ.
Таблица 56. Среднее изменение (8Ό) на полученных измерениях от базовой линии до конечной точки в группах обработки
Субъектов с намере- Субъектов, завернием прохождения шивших лечение5 а лечения
Полученное Плацебо Тестостерон Плацебо Тестостерон измерение N=10 N=11 N=9 N=10
ΗΑΜ-ϋ, -0,3 (4,0) -7,4 (7,1) -1,1 (3,2) -8,8 (6,0)
Общий балл______________________________________________________________
ΗΑΜ-ϋ, аффек- 0,0(1,5) -2,1(3,4) -0,2(1,4) -2,7(2,0) тивная подшкала
ΗΑΜ-Ω, вегета- -0,7 (2,5) -3,2 (2,0) -0,9 (2,5) -3,5(1,8) тивная подшкала______________________________________________________________
ΒϋΙ, -2,0(5,2) -5,5(87) -2,4(5,3) -6,8(7,8)
Общий балл_________________________________________________________
СО1-тяжесть -0,2(0,6) -0,9(1,4) -0,3(0,5) -1,2(1,0)
СОПулучшение Д90 3,09(1,4) 3^67 2,9 (0,99) (0,88) (0,50) а - последнее наблюдение, проводимое заблаговременно в качестве конечной точки; включает в себя всех субъектов, которые выполнили по меньшей мере один визит после базовой линии;
Ь - неделя 8 в качестве конечной точки
Среди завершивших полное исследование субъектов не было значимых различий между субъектами, получавшими тестостерон, и субъектами, получавшими плацебо, в процентах жира тела [-2,8 (1,7)% против -1,9 (2,6)%; ΐ = 0,90, 41 = 17, р =0,38] или изменения в мышечной массе, выражаемой в виде ΤΤΜΙ [1,1 (0,9) против 0,6 (1,2)кг/м2; ΐ = 1,03, 41 = 17, р = 0,32].
Средние уровни тестостерона на 1 неделю были 789 (519) нг/дл в группе тестостерона против 249 (68) нг/дл в группе плацебо (ΐ = 3,26, 41 = 19, р = 0,004). Следует отметить, что 3 из 11 субъектов группы тестостерона обнаруживали увеличение < 70 нг/дл в их уровнях общего тестостерона с этим гелем; те же самые субъекты обнаруживали также небольшое улучшение в депрессивных симптомах (изменения 0, 0 и 1, соответственно в СО1-тяжести при завершении исследования). Остальные 8 субъектов все достигали увеличения > 200 нг/дл в уровнях тестостерона на 1 неделю; 4 (50%) из этих субъектов улучшали показатели на 2 балла или более по СО1-тяжести, в сравнении с ни одним из 10 субъектов, получавших плацебо (р = 0,023 по точному критерию Фишера, двухстороннему). Гель тестостерона был полезным в отношении психологических аспектов депрессии (таких как пункты депрессивного настроения, чувства вины и психологической тревожности по шкале 11.-^1-1)) почти в той же степени, что и в отношении соматических аспектов депрессии (таких как пункты шкалы ΗАΜ-^, включающие в себя сон, аппетит, либидо и соматические симптомы). Предварительные результаты предполагают, что в гораздо более низких дозах тестостерон может также вызывать антидепрессантные эффекты у женщин.
- 76 007431
Содержимое всех цитируемых ссылок во всей заявке включено здесь специально в качестве ссылки. Практика данного изобретения будет использовать, если нет других указаний, общепринятые способы фармакологии и фармацевтики, которые находятся в рамках квалификации в данной области.
Хотя данное изобретение было описано в отношении конкретных вариантов и примеров, должно быть понятно, что другие варианты, использующие идею данного изобретения, являются возможными без отклонения от объема данного изобретения. Данное изобретение определяется заявленными в формуле изобретения элементами и любыми и всеми модификациями, вариациями или эквивалентами, которые охватываются идеей и объемом, лежащими в основе принципов.

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения, предупреждения или уменьшения риска развития депрессивного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение эффективного в отношении депрессивного нарушения количества композиции на зону кожи субъекта для доставки стероида в путь синтеза тестостерона в сыворотку крови субъекта, где эта композиция включает в себя:
    (a) приблизительно 0,01% - приблизительно 70% стероида в пути синтеза тестостерона;
    (b) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% усиливающего проникновение агента;
    (c) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% загущающего агента и (б) приблизительно 30% - приблизительно 98% низшего спирта.
    где эта композиция способна высвобождать стероид после нанесения этой композиции на кожу при скорости и продолжительности, которые доставляют по меньшей мере приблизительно 10 мкг в день стероида в сыворотку крови данного субъекта; и проценты даны в виде массовых процентов относительно этой композиции.
  2. 2. Способ по п.1, где стероид в пути синтеза тестостерона содержит приблизительно 0,1% - приблизительно 10% тестостерона или его соли, сложного эфира, амида, энантиомера, изомера, таутомера, пролекарства или производного.
  3. 3. Способ по п.1, где стероид в синтетическом пути тестостерона содержит приблизительно 1% тестостерона или его соль, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, пролекарство или производное.
  4. 4. Способ по п.2, где усиливающий проникновение агент содержит приблизительно 0,1% - приблизительно 5% изостеариновой кислоты, октановой кислоты, лаурилового спирта, этилолеата, изопропилмиристата, бутилстеарата, метиллаурата, диизопропиладипата, глицерилмонолаурата, тетрагидрофурфурилового спирта, простого эфира полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, 2-(2этоксиэтокси)этанола, монометилового эфира диэтиленгликоля, простых алкилариловых эфиров полиэтиленоксида, простых монометиловых эфиров полиэтиленоксида, простых диметиловых эфиров полиэтиленоксида, диметилсульфоксида, глицерина, этилацетата, ацетоуксусного эфира, Νалкилпирролидона или терпена.
  5. 5. Способ по п.4, где усиливающий проникновение агент является изопропилмиристатом.
  6. 6. Способ по п. 2, где загущающий агент содержит приблизительно 0,1% - приблизительно 5% полиакриловой кислоты.
  7. 7. Способ по п. 6, где загущающий агент содержит приблизительно 0,9% полиакриловой кислоты.
  8. 8. Способ по п.6, где полиакриловая кислота является карбоксиполиметиленом.
  9. 9. Способ по п. 2, где низший спирт содержит приблизительно 45% - приблизительно 90% этанола или изопропанола.
  10. 10. Способ по п.2, где эта композиция содержит дополнительно приблизительно 0,1% - приблизительно 10% гидроксида натрия.
  11. 11. Способ по п.2, где эта композиция имеет массу, равную или меньшую чем приблизительно 100 г.
  12. 12. Способ по п.2, где эта композиция имеет массу приблизительно 1,0 г - приблизительно 10 г.
  13. 13. Способ по п.2, где эта композиция имеет массу приблизительно 2,5 г - приблизительно 7,5 г.
  14. 14. Способ по п.2, где эта композиция имеет массу приблизительно 5,0 г.
  15. 15. Способ по п.2, где эта композиция способна высвобождать тестостерон после нанесения этой композиции на кожу при скорости и продолжительности, которые обеспечивают циркулирующую сывороточную концентрацию тестостерона, большую чем приблизительно 400 нг тестостерона на децилитр сыворотки, во время периода времени, начиная от приблизительно 2 ч после введения и заканчивающегося через приблизительно 24 ч после введения.
  16. 16. Способ по п.15, где концентрация сывороточного тестостерона поддерживается между приблизительно 400 нг тестостерона на децилитр сыворотки и приблизительно 1050 нг тестостерона на децилитр сыворотки.
  17. 17. Способ по п.2, где на каждое нанесение приблизительно 0,1 г/день композиции на кожу у субъекта происходит увеличение, по меньшей мере, приблизительно на 5 нг/дл концентрации сывороточного тестостерона.
    - 77 007431
  18. 18. Способ по п.2, где эта композиция предоставляется субъекту для ежедневного введения в дозе приблизительно 0,1 г - приблизительно 10 г.
  19. 19. Способ по п.2, где количество композиции равно дозе 5 г, доставляющей приблизительно 5 мг приблизительно 500 мг тестостерона на кожу.
  20. 20. Способ по п.2, где количество композиции равно дозе 7,5 г, доставляющей приблизительно 7,5 мг - приблизительно 750 мг тестостерона на кожу.
  21. 21. Способ по п.2, где количество композиции равно дозе 10 г, доставляющей приблизительно 10 мг - приблизительно 1000 мг тестостерона на кожу.
  22. 22. Способ по п.2, где эта композиция предоставляется субъекту в одном или нескольких пакетах.
  23. 23. Способ по п.22, где пакет содержит полиэтиленовый вкладыш между композицией и внутренней поверхностью пакета.
  24. 24. Способ по п.2, где эта композиция предоставляется в виде отдельного компонента в наборе.
  25. 25. Способ по п.2, где субъект имеет концентрацию сывороточного тестостерона, меньшую чем приблизительно 300 нг/дл.
  26. 26. Способ по п.25, где после, по меньшей мере, приблизительно 30 дней ежедневного введения концентрация сывороточного тестостерона у субъекта равна, по меньшей мере, приблизительно 490 нг/дл - приблизительно 860 нг/дл.
  27. 27. Способ по п.25, где после, по меньшей мере, приблизительно 30 дней ежедневного введения общая концентрация сывороточных андрогенов у субъекта является большей чем приблизительно 372 нг/дл.
  28. 28. Способ по п.2, где эту композицию вводят один раз, два раза или три раза в день в течение, по меньшей мере, приблизительно 7 дней.
  29. 29. Способ лечения, предупреждения или снижения риска развития депрессивного нарушения у субъекта, нуждающемся в этом, предусматривающий введение этому субъекту:
    (a) количества композиции, содержащей (ΐ) приблизительно 0,01% - приблизительно 70% стероида в пути синтеза тестостерона;
    (ίί) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% усиливающего проникновение агента;
    (ш) приблизительно 0,01% - приблизительно 50% загущающего агента и (ίν) приблизительно 30% - приблизительно 98% низшего спирта, и (b) количества терапевтического агента, содержащего антидепрессант, ингибитор синтеза связывающего половые гормоны глобулина или эстрогенного гормона, где эта композиция вводится на зону кожи субъекта для доставки этого стероида в сыворотку крови субъекта и способна высвобождать этот стероид после нанесения этой композиции на кожу при скорости и продолжительности, которые доставляют, по меньшей мере, приблизительно 10 мкг в день стероида в сыворотку крови данного субъекта, и проценты даны в виде массовых процентов относительно этой композиции; и количество композиции и количество терапевтического агента вместе составляют эффективное в отношении депрессивного нарушения количество.
  30. 30. Способ по п.29, где стероид в пути синтеза тестостерона содержит приблизительно 0,1% - приблизительно 10% тестостерона или его соли, сложного эфира, амида, энантиомера, изомера, таутомера, пролекарства или производного.
  31. 31. Способ по п.29, где стероид в синтетическом пути тестостерона содержит приблизительно 1% тестостерон или его соль, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, пролекарство или производное.
  32. 32. Способ по п.29, где усиливающий проникновение агент содержит приблизительно 0,1% - приблизительно 5% изостеариновой кислоты, октановой кислоты, лаурилового спирта, этилолеата, изопропилмиристата, бутилстеарата, метиллаурата, диизопропиладипата, глицерилмонолаурата, тетрагидрофурфурилового спирта, простого эфира полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, 2-(2-этоксиэтокси)этанола, монометилового эфира диэтиленгликоля, простых алкилариловых эфиров полиэтиленоксида, монометиловых эфиров полиэтиленоксида, простых диметиловых эфиров полиэтиленоксида, диметилсульфоксида, глицерина, этилацетата, ацетоуксусного эфира, Ν-алкилпирролидона или терпена.
  33. 33. Способ по п.32, где усиливающий проникновение агент является изопропилмиристатом.
  34. 34. Способ по п.29, где загущающий агент содержит приблизительно 0,1% - приблизительно 5% полиакриловой кислоты.
  35. 35. Способ по п.34, где загущающий агент содержит приблизительно 0,9% полиакриловой кислоты.
  36. 36. Способ по п.34, где полиакриловая кислота является карбоксиполиметиленом.
  37. 37. Способ по п.29, где низший спирт содержит приблизительно 45% - приблизительно 90% этанола или изопропанола.
  38. 38. Способ по п.29, где эта композиция содержит дополнительно приблизительно 0,1% - приблизительно 10% гидроксида натрия.
  39. 39. Способ по п.29, где эта композиция и терапевтический агент обеспечены в виде отдельных компонентов в наборе.
    - 78 007431
  40. 40. Способ по п.29. где эту композицию и терапевтический агент вводят. по существу. одновременно или последовательно.
  41. 41. Способ по п.29. где терапевтический агент вводят перорально. чрескожно. внутривенно. внутримышечно или прямой абсорбцией через ткань слизистой оболочки.
  42. 42. Фармацевтическая композиция для введения в кожу субъекта. содержащая:
    (1) приблизительно 0.01% - приблизительно 70% стероида в пути синтеза тестостерона;
    (й) приблизительно 0.01% - приблизительно 50% усиливающего проникновение агента;
    (ш) приблизительно 0.01% - приблизительно 50% загущающего агента и (ίν) приблизительно 30% - приблизительно 98% низшего спирта. и (ν) терапевтический агент. содержащий антидепрессант. ингибитор синтеза связывающего половые гормоны глобулина или эстрогенный гормон; и где эта композиция может быть введена на зону кожи субъекта для доставки стероида в пути синтеза тестостерона и терапевтического агента в сыворотку крови субъекта и способна высвобождать этот стероид после нанесения этой композиции на кожу при скорости и продолжительности. которые доставляют. по меньшей мере. приблизительно 10 мкг в день стероида в сыворотку субъекта. и проценты даны в виде массовых процентов относительно этой композиции; и количество стероида и количество терапевтического агента вместе составляют эффективное в отношении депрессивного нарушения количество.
EA200401210A 2002-03-15 2003-03-14 Андрогенная фармацевтическая композиция и способ для лечения депрессии EA007431B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/098,232 US20040002482A1 (en) 2000-08-30 2002-03-15 Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US10/153,468 US20040092494A9 (en) 2000-08-30 2002-05-21 Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
PCT/US2003/007910 WO2004091631A1 (en) 2002-03-15 2003-03-14 Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401210A1 EA200401210A1 (ru) 2005-08-25
EA007431B1 true EA007431B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=34192609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401210A EA007431B1 (ru) 2002-03-15 2003-03-14 Андрогенная фармацевтическая композиция и способ для лечения депрессии

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20090318398A1 (ru)
AR (1) AR036970A1 (ru)
BR (1) BR0308584A (ru)
EA (1) EA007431B1 (ru)
HK (1) HK1082677A1 (ru)
IL (3) IL163981A0 (ru)
NO (1) NO345056B1 (ru)
NZ (1) NZ535368A (ru)
OA (1) OA12856A (ru)
TW (1) TWI339122B (ru)
UA (1) UA80964C2 (ru)
ZA (1) ZA200407403B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8883769B2 (en) 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
PT1530965E (pt) 2003-11-11 2006-05-31 Udo Mattern Sistema de administracao de libertacao controlada de hormonas sexuais para aplicacao nasal
BRPI0617294B8 (pt) 2005-10-12 2021-05-25 Besins Healthcare Lu Sarl composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona
US20100144687A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Glaser Rebecca L Pharmaceutical compositions containing testosterone and an aromatase inhibitor
JP6912852B2 (ja) 2010-11-18 2021-08-04 ホワイト マウンテン ファーマ，インコーポレイテッド 対象における慢性または解決不能な疼痛を処置するための、および／または痛覚閾値を高めるための方法、およびこれに用いる医薬組成物
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996027372A1 (en) * 1995-03-06 1996-09-12 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin; method of preparation and use thereof
US5880117A (en) * 1998-07-13 1999-03-09 Arnold; Patrick Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans
WO1999024041A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Penetration enhancing and irritation reducing systems

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861764A (en) * 1986-11-17 1989-08-29 Macro Chem. Corp. Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use
US5238944A (en) * 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
PH30747A (en) * 1989-03-10 1997-10-17 Endorech Inc Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive disease.
US5788983A (en) * 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
AU702593B2 (en) * 1994-09-14 1999-02-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Matrix for transdermal drug delivery
US5730987A (en) * 1996-06-10 1998-03-24 Omar; Lotfy Ismail Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba
US5760096A (en) * 1996-10-18 1998-06-02 Thornfeldt; Carl R. Potent penetration enhancers
US6019997A (en) * 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
CN1250373A (zh) * 1997-02-07 2000-04-12 瑟垃技术有限公司 用于在具有睾酮缺乏症状的妇女中补充睾酮的组合物和方法
US6200591B1 (en) * 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
NZ536633A (en) * 2000-08-30 2006-03-31 Unimed Pharmaceuticals Inc Percutaneous delivery of testosterone via a hydroalcoholic gel as a method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20040072810A1 (en) * 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
FR2848112B1 (fr) * 2002-12-10 2007-02-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
FR2851470B1 (fr) * 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
BRPI0617294B8 (pt) * 2005-10-12 2021-05-25 Besins Healthcare Lu Sarl composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona
US20090258063A1 (en) * 2006-09-11 2009-10-15 Sekisui Chemical Co., Ltd. Transdermal patch

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996027372A1 (en) * 1995-03-06 1996-09-12 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin; method of preparation and use thereof
WO1999024041A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Penetration enhancing and irritation reducing systems
US5880117A (en) * 1998-07-13 1999-03-09 Arnold; Patrick Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans

Also Published As

Publication number Publication date
UA80964C2 (en) 2007-11-26
NZ535368A (en) 2007-06-29
US20090318398A1 (en) 2009-12-24
IL215944A0 (en) 2011-12-29
NO345056B1 (no) 2020-09-07
IL163981A0 (en) 2005-12-18
AR036970A1 (es) 2004-10-20
IL215944A (en) 2014-09-30
ZA200407403B (en) 2007-09-26
HK1082677A1 (en) 2006-06-16
TW200412976A (en) 2004-08-01
OA12856A (en) 2006-09-15
US20110306582A1 (en) 2011-12-15
NO20044342L (no) 2004-12-06
IL163981A (en) 2011-11-30
EA200401210A1 (ru) 2005-08-25
TWI339122B (en) 2011-03-21
BR0308584A (pt) 2005-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20150250801A1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
CA2451725C (en) Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
AU2001285367B2 (en) Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20050152956A1 (en) Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20060211664A1 (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20090318398A1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
EP2283865A1 (en) Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
JP2008536851A (ja) 女性でテストステロンおよび関連ステロイドの濃度を増加させる方法
AU2001285367A1 (en) Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
CA2604077A1 (en) Method of treating or preventing type-2 diabetes
AU2003228314C1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
RU2286787C2 (ru) Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин
CA2497686A1 (en) Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title