TWI339122B

TWI339122B - Androgen pharmaceutical composition,kit containing the same and method for using the same

Info

Publication number: TWI339122B
Application number: TW092105579A
Authority: TW
Inventors: E Dudley Robert; George Kottayil S; Palatchi Olivier
Original assignee: Lab Besins Iscovesco; Unimed Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2011-03-21
Also published as: EA200401210A1; OA12856A; EA007431B1; ZA200407403B; IL163981A; IL215944A; IL163981A0; US20090318398A1; TW200412976A; NO345056B1; AR036970A1; HK1082677A1; US20110306582A1; NO20044342L; NZ535368A; IL215944A0; BR0308584A; UA80964C2

Description

1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰六、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明是有關於一種方法、套組(kit)、組合或組成分，施予主體一達有效劑量之睪九素合成途徑相關類固醇，以治療憂鬱症狀。 [先前技術] 1940年代，一些硏究結果顯示睪九素和其他雄激素可成功地使用於中年男性抑鬱症狀的治療。然而隨著電休克療法的廣泛使用，以及三環抗抑鬱藥和單胺類氧化胞抑制劑在1950年代的出現，以雄激素治療抑鬱症狀的重要性遂因此失去。至1970及1980年代，一些硏究雖再次確定了雄激素如17β—羥基-Ια-甲基-5(x-雄烷一 3—酮 (mesterolone)在治療男性抑鬱症上的藥效，但雄激素的使用並未因此受到更多重視。其原因也許是由於其他種類抗抑鬱藥仍陸續出現，其中有些更可適用於兩性，而無使女性因用藥而產生次要男性特徵的疑慮。在其他的硏究中，部分憂鬱症男性患者顯示出睪九素降低的現象，儘管此現象與憂鬱症的關聯相當複雜，而且很有可能受到其他因素的影響。生殖腺官能不足的男性亦常顯現出憂鬱症狀，睪九素替代療法則經常可改善此一症狀。同時，這個發現也延伸至因人體免疫缺損病毒（愛滋病病毒)所引起的生殖腺官能不足男性’其同樣對以睪九素治療憂鬱症呈正面反應。然而’攝取顯著超過一般生理含量 4 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰之睪九素及相關的雄激素的男性（如同化性類固醇之濫用者），在使用雄激素藥物期間則可能導致輕躁狂症甚或躁狂症，在停止使用雄激素後並可能引發憂鬱症狀。最近的硏究已開始正視睪九素用於憂鬱症治療的潛力。在一個席蒙等人（期刊：Seidman SN，Rabkin J，/ 79对,·料.· /57-M7)所主持的硏究中，對五名經以足量之血清素再吸收抑制劑治療憂鬱症狀仍無改善的男子，隔週施以庚酸睪九素肌肉注射四百毫克，這些患者的睪九素總値位於低點或臨界値（250-300 ng/dl; —般參考値爲300-900 ng/dl)。所有五名患者均見改善。八週內其漢氏憂指標(Hamilton rating scale for depression) 指數平均由19.2下降至4.0。之後，對五名患者中四人施打安慰劑，其中三人在兩週之內復發憂鬱症狀。在此硏究之後，席蒙等人（期刊再次進行了一個隨機分配、以安慰劑爲對照組的試驗，以庚酸睾丸素治療重度鬱症男性，選入標準仍爲睪九素總値等於或低於350 ng/dl者。而此試驗與前一開放性試驗不同處，在於患者並未同時使用其他抗憂鬱藥物’而是以施用睪九素爲唯一治療方式。經過六週治療’硏究人員發現治療實驗和對照組患者之漢氏憂鬱指標（Hamilt()n rating scale for depression)或貝克憂醫量表（Beck depression inventory)指數並無顯著差異。約百分之四十的治療實驗實驗組有良好反應（定義爲漢氏憂鬱指標指數至少下降百分之五十），但對照組同時亦呈現相似結果。有趣的是’此試 5 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰驗結束後，對八名對照組無良好反應者以開放性實驗方式施打睪九素，其中有六名顯現出良好反應。在承認此觀察結果可預期存在著偏見的同時，作者也推測睪九素對男性抗憂鬱的效果可能有歧異性，此點則需要進行更深入的硏究。睪九素皮膚穿透劑型的發展提供了一個使用方便的藥物傳遞方式，可使生殖腺官能不足的男性血中睾九素濃度正常化，且防止臨床上症狀和長期缺乏雄激素所引起的影響。目前市面可取得的睪九素貼片已有如TESTODREM， TESTODRAM TTS,以及ANDRODERM等。睪九素也以其他劑型上市，包括了一些注射針劑，如 DEPO-TESTOSTERONE (主成分爲 testosterone cypionate) 和DELATESTRYL BTG (主成分爲17β—羥基一Ια-甲基 —5α —雄院—3 —酮（mesterolone));或是凝膠劑型，如由 Unimed Pharmaceuticlas, Inc.Deerfield, Illinois 接受委託申請上市的ANDROGEL。貼片劑型使用於陰囊皮膚或者身體的其他一些部位。近來，有一種濃度爲百分之一的睪九素凝膠已被核准使用於男性。它可提供調整使用劑量的彈性，以使皮膚過敏現象減至最低。此凝膠已以ANDROGEL爲名上市。然而，目前爲止，在美國所有已上市的睪丸素皮膚穿透劑產品皆禁止使用於女性。而且也尙未有任何一種適用於女性的雄激素物理療法，如：口服之甲基睪九酮 (Methyltestosterone)、採肌肉注射之睪九酮酯針劑或採皮下 6 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日植入之睪九素，可使血中睪九素濃度維持每日中穩定。 A男性雄激素男性體內血液中最主要的雄激素爲是經由膽固醇所合成的睪九素。大約五億個睪九間之來狄氏細胞（Leydig cells)負責睪九素每日生成量6-7 mg的百分之九十五以上之分泌量。兩種由腦下垂體所製造的賀爾蒙：黃體激素（LH) 與濾泡刺激素（FSH)，則爲發展和維持睪九功能以及逆向調節睪九素合成所必須。血液中的睪丸素經由兩種代謝途徑代謝成多種不同的17酮類固醇。睪九素可經由5 -a還原酵素（5-alpha-reductase)代謝成二氫睪固酮 (dihydrotestosterone，DHT)，或經由芳香環轉化酵素聚合體（aromatase enzyme complex)代謝成雌二醇（estradiol, E2)。百分之九十八於血液中循環的睪九素是以和蛋白質結合的型式存在。其中百分之四十左右是與高親合性之性賀爾蒙結合球蛋白（sex hormone binding globulin, SHBG)結合；而餘下之百分之六十是以較弱的鍵結與白蛋白 (albumin)結合。目前在醫學實驗室中已發展出一些睪九素的測量方法。所謂”游離”的睪九素，則是指血液中存在的未與蛋白質結合的睪九素。而”總睪丸素”或”睪九素”，乃指這些”游離”的睪九素再加上以和蛋白質結合的型式存在的睪九素總量。至於”生體可利用之睪九素”在此包括了所有不與性賀爾蒙結合球蛋白結合的睪九素，換言之， 7 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰除游離的睪九素外’亦包含了與白蛋白結合的睪丸素。下表是由UCLA-Harber中心提供，槪括敘述了正常成年男性體內賀爾蒙之濃度範圍：表1:正常成年男性體內賀爾蒙濃度 rwmm 正常範圍

睪九素 298 至 1043 ng/dL 游離睪九素 3‘5 至 17.9 ng/dL 二氫睪九素 31 至 193 ng/dL 二氫睪九素/睾九素比値 0.052 至 0.33 二氫睪九素+睪丸素 372 至 1349 ng/dL 性賀爾蒙結合球蛋白 10.8 至 46.6 nmol/L 濾泡刺激素 1.0 至 6·9 mlU/mL 黃體激素 1.0 至 8.1 mlU/mL 雌二醇 17·1 至 46.1 pg/mL 文獻報告顯示之睪丸素半衰期存在著令人不可忽視的胃異，從十分鐘至一百分鐘均見於報導。然而硏究人員也同意，年輕男子體內血液中的睪九素在一日間便存在著_ 化。其最商値出現於早晨/、至八時’在一天當中逐時下降。若以數値做成量變曲線表示，睪丸素最高濃度爲 720ng/dL ’最小則爲430ng/dL。但是，這種睾九素含量於曰間變化循環之現象，對於生理上是否有其重要性至今仍不清楚。由於睪九素增加證實可提高性慾與性能力，硏究者已 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:"年6月丨4曰硏究出數種將睪九素傳遞至人體的方式，這些方式包含了肌肉注射(43%)，口服(24%)，植入（23%)，以及皮膚穿透貼片（10%)。表二爲這些方法之總述。表2:麵睪丸素製備之劑量及使用途徑製撇總齡劑量目前臨床上使用者庚酸睪酮 Testosterone enanthate 肌肉內注射每 2-3 週 200-25.0 g 環戊丙酸睪酮 Testosterone cypionate 肌肉內注射每2週200 mg -\—酸睪酮 Testosterone undecanoate 口服每曰2-4顆40 mg膠睪九素穿皮貼片陰囊皮膚囊睪九素穿皮貼片非陰囊皮膚每曰1片睪九素植入物腹部每曰1或2次皮下植入每6個月3-6顆200 mg植入物發展中睪九素環糊精 Testosterone 舌下每日 2 次 2.5-5-Omg cyclodextrin -{—酸畢酮 Testosterone undecanoate 肌肉內注射每 8-10 週 1000 mg Testosterone buciclate 肌肉內注射每 12-16 週 1000 mg 睪丸素微球體Testosterone microspheres 肌肉內注射 11 週 315 mg 已淘汰者 α 17-甲基睪九素口服每曰 25-5.0 g 氟經甲基睪丸酮Fluoxymesterone 舌下每日 10-25 mg 口服每日 10-20 mg 所有這些目前所採用的睪九素替代療法，都至少存在一個缺點。舉例而言，皮下植入法或酯類注射針劑使患者 9 —1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日相當疼痛而且需要多次回診。而其他方式，如口服、舌下錠、頰內含片等’則會遭遇其藥動曲線不佳的問題：使睪九素濃度先超過正常生理濃度，接著降回至基線濃度。皮膚穿透貼片雖有較佳的藥動性質，卻常令人尷尬，並常伴隨產生明顯皮膚過敏。如此，僅管尋找有效的睪九素替代療法之需求存在已久，至今仍尙未有能克服上述所有問題的替代療法問世。 B女性雄激素早在五十多年以前就已發現雄激素類固醇排泄物存在於成年女性尿液中。自此，生理學家與醫學家們便開始探索睪九素及其他雄激素賀爾蒙於女性體內的來源和其生理功能。（見期刊：雄激素療法使用於女件（Geist S.H. Andr〇2en therapy in the human female. J. Clin. Endocrinol. /9W,· /:/54-/6/))。今日已知女性體內之雄激素是由卵巢腺及腎上腺二者所分泌的。一個健康的成年女性睪九素每日分泌量約爲300 pg，由兩者所分泌的約各占百分之五十 (見期干iJ : Abraham G.E. Ovarian and adrenal contribution to peripheral androsens during the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974; 39:340-346)。在過量分泌雄激素所產生的不良反應，諸如多囊性卵巢症候群（polycystic ovary syndrome, PCOS)以及卵巢或腎上腺腫瘤（certain androgen producing tumors)等已經被發現的此時（見參考書籍：Lobo R.A· Chapter 20: Androzen excess in infertility. 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ日 contraception and reproductive endocrinolosv. Third Edition / DR Mishell, V.Davajan and R.Lobo, Editors. Blackwell Scientific Publicaions, Boston. Pp422-446, 799/)’相對的，這些雄激素在女性體內正常之生理作用卻尙未被正確評估。由動物試驗、男性之生理學及雄激素分泌不足的女性所呈現的症狀推斷，雄激素在女性體內主要的生理作用可包括，但不侷限於下述幾項，如：肌肉、毛髮、皮膚和骨質之合成代謝；紅血球生成之促進；免疫功能之調節；以及情緒與性功能之生理影響。此外，內因性的雄激素對於毛髮的生長甚爲重要’並且也被認爲可用以調節雌激素和黃體激素在生殖器官的作用。一般也相信，雄激素對於調節淚腺分泌之功能扮演著重要的角色。百分之五十的血中睪丸素自卵巢內膜細胞分泌，且受到黃體生成素之調控。另外百分之五十的則是由一些腎上腺分泌之雄激素前驅物，如脫氫表雄固酮 (dehydroepiandrosteron DHEA)及其硫酸鹽开多式 (dehydroepiandrosteron sulfate DHEAS)、雄嫌二酮 (androstenedione)所轉化而來。睪九素可代謝成二氫畢固酮（dihydrotestosterone，DHT)，或轉換成雌二醇（estradiol， E2)。故睪九素可同時作用爲賀爾蒙以及賀爾蒙前驅物。百分之九十八於血液中循環的睪九素是以和蛋白質結合的型式存在。女性體內百分之六十六左右是與高親合性之性賀爾蒙結合球蛋白（sex hormone binding globulin, 11 -f^39122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰 SHBG)結合：而餘下之百分之三十四是以較弱的鍵結與白蛋白（albumin)結合。目前在醫學實驗室中已發展出—些睪丸素的測量方法。所謂”游離”的睪九素，則是指血液中存在的未與蛋白質結合的睪九素。而”總睪九素，，或”睪九素”，乃指這些”游離”的睪九素再加上以和蛋白質結合的型式存在的睪九素總量。至於”生體可利用之睪九素’，在此包括了所有不與性賀爾蒙結合球蛋白結合的睪九素，換言之，除游離的睪九素外，亦包含了與白蛋白結合的睪九素。以類固醇對性賀爾蒙結合球蛋白的親合力大小依序排列：二氫睪固酮>睪固酮>雄烯二酮>雌激素。表三爲正常更年期前成年女性體內賀爾蒙之濃度範圍之描述。表3:正常更箱前成年女性體內之賀爾蒙濃度賀瞒平均値聯偏差 ------- 中位數範圍 1.20 ±0.69 0.98 0.4-2.7 游離睪九素(pmol/L) 12.80 ±5.59 12.53 4.1-24.2 讎睪九素佔總睪九素百分比 1.4± 1.1 1.1 0.4-6.3 難麟(IU/L) 7.2 ±3.3 6.7 3.0-18.7 嫌_獅，） 4.7 ±3.6 4.2 1.5-21.4 性賀爾蒙結合球蛋白 (nmol/L) 66.1 ±22.7 71.0 ------- 17.8-114.0 然而，因爲過去一直未發展出可靠方法可測量微小的賀爾蒙濃度，如何才構成睪九素不足並未有公論。尤其是 12 1339122 11058pi£3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Η日在涉及測量游離的睪丸素或生體可利用之睪九素濃度時。 • 因此，目前雖然在醫學實驗室中已發展出一些測量包含游離的睪九素、生體可用之睪九素以及睪九素總値的方法’ 這些方法仍未應用於雄激素低下女性之鑑別。與其他賀爾蒙不足狀態比較，女性體內睪九素不足一 ' 直被嚴重忽視。但是，實際上確實存在著一些特殊族群的 ^ 女性，其雄激素製造量明顯不足，且伴隨產生一些症狀。這些女性包括如：接受卵巢切除術的年輕婦女，更年期後並接受雌激素替代療法的女性，口服避孕劑之婦女，腎上腺功能障礙之女性，皮質脂酮引發腎上腺功能不足的女性，以及人體免疫缺損病毒(愛滋病病毒）陽性反應之女性。儘管對一般及睪丸素缺乏之女性補充睾丸素的益處已無庸置疑，現今所有的藥物傳遞方法均是針對睪九素不足之男性所設計的，並不適用於睪九素需要量較低的女性。舉例而言，男性雄激素替代療法使用最多的睪丸酮酯肌肉注射，會造成注射後頭2-3天睪九素濃度極高，對女性而 Φ 言則不適合。而且許多女性會產生痤瘡增生及偶發性陰蒂肥大。接受注射的患者亦常訴說疼痛與局部皮膚刺激反應。，至今在美國尙未有可用於長期治療上述女性睪九素不足的睾九素替代產品核准上市。而且可口服的甲基睾九酮，也已不建議使用（見參考書籍：GoorenU.G. and Polderman K.H. Safety aspects of androgens in testosterone: action, deficiency, substitution. E.Nieshlag and HM. Behre, editors, ，· /9%)。而長效的睾固 13 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月]4曰酮酯，如庚酸睾九酮，是針對高劑量使用於男性所發展的劑形，即使只注射低劑量（如5(M00mg)都會造成女性體內睪丸素高於正常生理濃度（見期刊：Sherwin，B.B. and Gelfand Μ.M., Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androeen administration in the surgical menopause. Am.J.Obstet.Gynecol. 1985: 151:153-160)。睾九素皮下植入法亦會造成女性體內睪九素高於正常生理濃度 (見期干(J : Burger H.G. et.al· The manasement of persistent menopausal symptoms with oest radio l-testosterone implants ·' clinical, lipid and hormonal results. Maturitas /9以，· 6:35厂35幻。因藥物造成的睪九素高於正常生理濃度常造成一些產生次要男性特徵的副作用（見期刊：Burger HG.et.al. (1984); Sherwin B,B and Gelfand M.M. (1985)； Urman B. et.al., Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement terapy, Obstet. Gynecol., 1991; 7:595-5別）。 ESTRATEST® 口服藥片爲甲基睪九素與酯化形睪九素並用之產品，也是目前在美國最廣泛使用於女性的雄激素製劑。然而它所核准的治療用途僅限於伴隨更年期產生、中度至嚴重之血管運動症狀(Vasomotor Symptom)，且無法單獨以雌激素治療者。高於一般使用於性腺官能不足男性劑量的甲基睪九素，目前也用以治療女性乳癌。然而，口服藥物會產生不適當之睪九素濃度，同時，患者對藥物 14 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日的吸收也很難預測（Buckler 1998)。又因爲這些藥物會經 ' 由肝臟首渡代謝，故也有肝毒性的危險性存在。在局部麻醉情況下於腹壁皮下植入睪九素（50mg或 100mg)和雌激素已有採用多年的經驗。睪九素最高濃度出現在植入約一個月之後，而在第五至六個月後濃度則降回 * 基線。在這期間，睪九素濃度維持在高値，其特點爲數月 % 中起伏明顯且個人差異大。此外，因皮下植入法需進行手 φ 術，也令許多男女性爲之卻步。以性腺功能不足男性爲例，皮下植入療法有逐出(8.5%)、出血(2.3%)、感染(0.6%)等危險性。由於這些因注射針劑、口服劑型、植入法所產生的問題，硏究人員開始硏發其他控釋劑型以穩定傳遞適當生理濃度之睪九素至女性體內。過去十年間，皮膚穿透貼片咸認爲一種安全、有效且方便的方法來進行女性雌二醇替代療法。使用新基質之第二代雌二醇貼片近來在歐洲及美國已 • 經開始使用。新基質技術可單獨傳遞生理需要量之睪九素，以治療女性雄激素不足。因上述之雄激素不足女性定 ’ 義爲其睪九素分泌量低於正常百分之五十者，這些皮膚穿 \ 透劑型於是針對可傳遞正常睪九素分泌量的一半，或約 < 15(^g來設計。目前已可成功使用於後天免疫不全症候群，或因接受子宮切除術而導致性功能不足之婦女。現今有兩種睪丸素貼片正在臨床試驗階段。一爲貝克勒（Buckler)和其合作群發展出的睪丸素貼片（Ethical 15 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰

Pharmaceuticals，UK)，每週使用二次，每日可傳送840, 1100 或3000 之睪九素至前腹壁，但此貼片成分尙未發表 (Buckler 1998)。另一爲半透明，面積爲18 cm2之TMTDS 貼片（Watson Laboratories, Salt Lake City, UT) ’ 其採用的滲透加強劑爲失水山梨醇單油酸醋（sorbitan monooleate) ’ . 且因不含乙醇改採丙烯酸爲膠黏劑，固可能引起的過敏反應也較低。每片TMTDS含4.1mg睪九素’於施用之三至四天內可穩定傳遞15〇g的睪九素至人體，故其使用頻率爲 φ 一週兩次（Javanbakht et al. 2000)。雖然臨床試驗證明控釋睾九素貼片可穩定增加女性體內睪九素濃度，這些貼片卻缺乏劑量選擇的彈性。此外，其明顯可見也影響美觀，又有因劇烈運動而脫落的可能。基於上述種種因素，發展一種有效且可直接施用於皮膚的睪九素生成途徑相關類固醇穿皮吸收劑型，如油膏、乳膏，以治療對一般抗憂鬱藥物反應不佳的憂鬱症狀，或睪九素濃度低或位於邊界之患者’乃成爲一個困難卻重要之課題。 · 「發明內容1 . 儘管本發明可能以許多不同形式舉例以求具體化，一 . 些在此討論之特定的具體化實例需建立於以下之了解：此 · 處呈現之內容僅爲此發明之原則的例證，本發明並不限於所舉出說明的具體化實例。當本發明當以睪丸素爲例說明時，在需要時，所有其他睪丸素生成途徑相關類固醇，可 16 1339122 11058pif3 爲92l〇5579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日用以全部或分取代於方法、套組、組合亦或成分中所描述之睪九素。當本發明當以甲基睪九素爲例說明時，在需要情況下，其他性賀爾蒙結合球蛋白合成抑制劑，可用以全部或部分取代於方法、套組、組合亦或成分中所描述之甲基睪九素。當本發明當以雌激素爲例說明時，在需要情況下’其他雌性賀爾蒙，可用以全部或部分取代於方法、、套組、組合亦或成分中所描述之雌激素。 φ 本發明針對治療用之方法、套組、組合或成分，用以預防或降低抑鬱症或因抑鬱症所引起或與抑鬱症有關之症狀。此方法包含給予（如採穿皮吸收）實驗對象一可有效治療抑鬱症之與睪九素生成相關類固醇(如睪九素)量。本發明包括可反轉、限制或減慢抑鬱症之進程，或治療抑鬱症及抑鬱症相關症狀之方法。在此之實驗對象於給藥時可能已有抑鬱症症狀，或是有形成抑鬱症症狀之可能。本發明也包含一給予需要之患者睪九素生成途徑相關類固醇(如睪九素）的方法。具體說明之，此方法包含穿皮給 φ 予實驗對象一達治療抑鬱症有效量之藥劑，藥劑組成包括了具有藥理依據之睾九素生成途徑相關類固醇（如睪九，素），一或多種低階醇類（如乙醇或異丙醇），一滲透加強劑，一稠化劑，以及水。 -本發明所指之方法、套組、組合或成分也包含製藥的成分，其中包括達治療抑鬱症有效劑量之畢九素。舉例具體說明，睪九素成分可配製成凝膠、油膏、乳膏或貼片劑型。另一具體化之例，睪九素成分可配製成含水酒精凝膠 17 1339122 11058ριΩ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月】4日 (hydroalcoholic gel)。又，具體化說明之’此凝膠組成包含睾丸素，一或多種低階醇類(如乙醇或異丙醇），一滲透加強劑，一稠化劑，以及水。本發明也包含一套組用以透皮傳遞睪九素。此套組包含給予實驗對象之用法說明。舉例說明，此發明之方法、套組、組合或成分可與類固醇類或其他藥物合倂使用以治療、預防抑鬱症或降低形成抑鬱症之可能。用以治療、預防抑鬱症或降低形成抑鬱症之可能的藥物包括’但不限於雌性賀爾蒙、性賀爾蒙結合球蛋白合成抑制劑、以及抗憂鬱劑。具體說明之，本發明述及之成份可每日使用一次、二次或三次，抑或視達到治療所須之劑量的需要決定次數。另一具體實例，此發明述及之成份可隔日使用，當日使用 —次、二次或三次。又具體說明之，此發明述及之成份可每週、每雙週或每月於一日中使用一次、二次或三次。具體化說明，本發明乃使用睪九素，與達藥效所須劑量之雌激素、性賀爾蒙結合球蛋白合成抑制劑、或其他抗憂馨劑並用，且可使用相同或不同之劑型。具體說明，本發明之方法、套組、組合或成分乃並用其他類固醇，或其他可增加患者體內睪丸素濃度之抗憂鬱劑，如性賀爾蒙結合球蛋白合成抑制劑（如甲基睪固酮 (methyltestosterone)或氣化甲基固醒（nu〇Xymesterone)) 〇具體說明’本發明採用含與凝膠成分相容之聚乙烯材質內層(Liner)之包裝。此發明之方法、套組、組合或成分 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰使用之組成份，乃分裝自一內含多劑藥物之堅固容器(舉例說明，此容器可含一手動唧筒），容器中並有一較大之鋁箔包裹含如上述與凝膠成分相容之聚乙烯材質內層。此外，本發明之方法、套組、組合或成分可額外包括描述於此發明之藥劑之鹽類、酯類、胺類、同分異構物、互變異構體、前驅藥物或衍生物，以及一軟化劑、安定劑、抗生素、香料或推進物。本發明之方法、套組、組合或成分可提供較目前用以治療抑鬱症對象(男或女性）之治療方法更佳的選擇。除用於人體治療外，本發明亦可應用於同伴動物、外來的動物及農場動物，包含哺乳動物、齧齒動物等。具體說明，哺乳動物包含馬、犬及貓。用於本發明之方法、套組、組合或成分之睪九素生成途徑相關類固醇，包含睪九素同化或異化途徑相關之類固醇。就此發明之廣義觀點，本發明使用之有效成分包括同化性類固醇如 androisoxazole，7α-17-二甲睪酮 (bolasterone)，氯睾酮（Clostebol)，乙基益斯定（ethylestrenol)，醒基雙嫌醇酮（formyldienolone)，4-經 -19-去甲基睪九素(4-hydroxy-19-nortestosterone)，甲基異睾酮（Metenolone)，三稀醇酮（methoyltrienolone)，諾龍 (nandrolone)，經甲基睪酮（Oxymesterone)，裩寶龍 (quinbolone)，史坦寶龍（stenbolone)，追寶龍(trenbolone); 男性荷爾蒙類固醇如寶丹酮（boldenone),)氟甲睪酮 (fluoxymesterone)，加甲基睪酮（mestanolone)，Ια-甲基双睪 -1339122 11058ρϊβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰酮（mesterolone)，甲基雄稀醇酮（metandrostenoloneh), 17α-甲基睪九素（17a- methyltestosterone), 17 alpha-methyl-testosterone 3-cyclopentyl enol ether,乙諾酮 (norethandrolone), normethandrone,氧甲氣育| (oxandrolone)，經甲嫌龍(oxymetholone)，普拉睪酮(prasterone),史丹諾龍 (stanlolone),史丹哗醇（stanozolol)，二氫睪固酮 (dihydrotestosterone)，睪九素（testosterone);黃體素（孕酮）如阿那孕酮（anagestone)，醋酸氯地孕酮（chlormadinone acetate),醋酸得馬蒂諾（delmadinone acetate)，德美孕酮 (demegestone), dimethisterone,二氫孕酮（dihydrogesterone)， ethinylestrenol,孕嫌块醇酮（ethisterone)，炔雌醇 (ethynodiol)，醋酸炔雌醇（ethynodiol diacetate)，氟孕二稀酮（flurogestone acetate)，孕二嫌酮（gestodene)，己酸孕二嫌酮（gestonorone caproate), 黃體酮荷爾蒙 (haloprogesterone), 17-經-16-亞甲基孕酮 (17-hydroxy-16-methylene-progesterone), 17-α-羥基孕酮 (17-alpha-hydroxyprogesterone),己酸經孕酮（17 alpha-hydroxyprogesterone caproate), 美卓孕酮 (medrogestone),乙醯經甲基黃體（medroxyprogesterone), 醋酸甲地孕酮（megestrol acetate)，甲嫌雌醇（melengestrol), 炔諾酮（norethindrone),醋酸炔諾酮（norethindrone acetate)，異炔諾酮（norethynodrel),諾孕酮（norgesterone)，炔雌醇 (norgestimate)，甲诀諾酮（norgestrel)，norgestrienone，去甲基黃體激素（19-norprogesterone)，norvinisterone，五孕酮 20 11058pif3 修正日期:99年6月14日爲92105579號中文說明書無劃線修正本 (pentagestrone),黃體激素（progesterone),普美孕酮 (promegestone),醌孕酮（quingestrone)，及惇孕酮 (trengestone);及所有上述化合物之鹽類、酯類、胺類、同分異構物、互變異性物、前軀藥物或衍生物。（依據The Merck Index. Merck & Co. Rahway，N-J. (1998)戶斤提供之目錄之部分內容）。上述所有類固醇之各可能複方可應用於此處描述之方法、套組、組合或成分各項。用於此發明之方法、套組、組合或成分之抗憂鬱劑包括，如含雙環化合物（bicyclics)如百內達林(binedaline), 卡若撒酮（caroxazone)，西普蘭（citalopram)，dimethazan，芬卡邁（fencamine)，因達品（indalpine)，鹽酸因達嗪鹽酸鹽 (indeloxzine) hydrochloride,奈福泮（nefopam),諾米芬新 (nomifensine), 5-經基色氣酸（oxitriptan),氧贩丁 (oxypertine),帕羅西汀（paroxetine)，舍曲林（sertraline)，西撒辛（thiazesim)，及曲哩酮（trazodone);聯胺類化合物 (hydrazides/hydrazines)如本莫辛（benmoxine),依普克羅 (iproclozide)，異丙烟肼 iproniazid，異卡波氨 (isocarboxazid),烟肼酰胺（nialamide)，辛肼（octamoxin)，及苯乙肼（phenelzine);卩比略酮（pyrrolidones)如可丁尼 (cotinine),洛利西普琳（rolicyprine)，或洛利普蘭 (rolipram); 四環化合物（tetracyclics)如馬普替林 (maprotiline),美刹林多（metralindole)，米安舍林 (mianserin),及米氮品（mitrazepine);三環化合物（tricyclics) 如阿地哗（adinazolam)，阿米替林（amitriptyline), 21 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 amitriptylinoxide,愛莫撒普林（amoxaprine),布替林 (butriptyline)，氯米帕明（clomipramine),得美西替林 (demexiptiline),德西帕明（desipramine),戴本色平 (dibenzepin),戴美它克蘭（dimetacrine),多西平（dothiepin), 多塞平（doxepin)，氟阿西辛（fluacizine),依米帕明 (imipramine)，N-氧化依米帕明（imipramine N-oxide)，伊普引哚（iprindole)，勞福帕明（lofepramine),美利曲辛 (melitracen),美塔帕明（metapramine)，去甲替林 (nortriptyline),諾西替林(noxiptilin)，奧匹峨醇(opipramol)，披索替林（pizotyline),普羅色品（propizepine)，普羅替林 (protriptyline),昆努帕明（quinupramine)，提奈普汀 (tianeptine),及三甲丙帕明（trimipramine);以及其他如阿卓非尼（adrafinil)，阿莫沙品（amoxapine)，苯鈉曉 (benactyzine), 丁氨苯丙酮（bupropion),布塔西丁 (butacetin),戴歐撒卓（dioxadrol),杜羅色汀（duloxetine)，依拖潘立酮（etoperidone)，費巴巴美（febarbamate)，費摩色汀（femoxetine)，吩品托醇（fenpentadiol)，氟西汀 (fluoxetine),氟伏沙明（fluvoxamine),血卩卜啉衍生物 (hematoporphyrin), 金絲桃素（hypericin), levophacetoperane,美地佛沙明（medifoxamine)，米那普化 (milnacipran),米那匹林（minaprine),摩氯貝胺 (moclobemide),馬普替林（maprotline)，米氮品 (mirtazapine)，納發諾頓（nefazodone)，惡氟嗪（oxaflozane)，苯乙肼（phenelzine),皮伯拉林（piberaline)，環己丙甲胺 22 1339122 11058pif3 爲9210S579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 (prolintane)，pyrisuccideanol，利坦舍林（ritanserin)，若辛朵 (roxindole)，氯化铷（rubidium chloride),舒普來（sulpride)，坦度螺酮（tandospirone)，蘇撒林爾（thozalinone)，多芬鈉辛 (tofenacin),多羅撒酮（toloxatone),反苯環丙胺 (tranylcypromine),查諾頓（trazodone)，L-色氣酸 (L-tryptophan)，萬拉法新（venlafaxine),苯氧嗎啉 (viloxazine)，及西莫汀(zimeldine);及所有上述化合物之鹽類、酯類、銨類、同分異構物、互變異性物、前軀藥物或衍生物(依據 The Merck Index. Merck & Co. Rahway, N.J. (1998)所提供之目錄之部分內容）。上述所有抗憂鬱劑之各可能複方可應用於此處描述之方法、套組、組合或成分各項。用於此發明之方法、套組、組合或成分之抗憂鬱劑尙包括其他種類藥物，如抗巴金森症藥物（anitparkinsonian agents)如阿曼他定（amantadine)，本捨拉再得(benserazide)，比它那丁（bietanautine)，比培立汀（biperiden),布克丁 (bromocriptine),卜、汀品（budipine),卡比多巴（carbidopa)，得撒提邁（dexetimide)，地乃曉（diethazine)，卓西多巴 (droxidopa),普羅吩胺（ethopropazine),乙苯基醯胺 (ethylbenzhydramine),拉扎貝胺（lazabemide)，禮多巴 (levodopa)，摩非及林（mofegiline)，培高利特（pergolide)，皮羅西普丁（piroheptine)，普拉克索（pramipexole)，普利二醇（pridinol)，普羅丁品（prodipine)，囉匹尼洛（ropinirole)，賽力及林（selegiline),他利克索（talipexole)，特古利 23 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 (terguride),及鹽酸三氟苯塞井（trihexyphenidyl hydrochloride);抗精神病藥物（antipsychotic agents)如苯甲醯胺（benzamides): 阿克必利（alizapride),阿米舒必利 (amisulpride),尼默亞必利（nemoapride)，雷墨西必利 (remoxipride)，舒必利（sulpiride),及舒脫必利（sultopride); 苯異惡哩類(benzisoxazoles)如利培酮(risperidone); 丁苯類 (butyrophenones)，如本派力多（benperidol)，溴派力多 (bromperidol),氟派利多（droperidol)，氟阿尼酮 (fluanisone)，氟峨 Π定醇（haloperidol)，美波龍（melperone), 摩波龍（moperone)，派潘波龍（pipamperone)，思必波龍 (spiperone),替米波龍（timiperone)，及三氟派多 (trifluperidol);酣噻嚷類藥物（phenothiazines)，如醋酌嚷 (acetophenazine),卜它丙嗪（butaperazine)，卡酌曉 (carphenazine),氯乙曉（chlorproethazine)，氯丙曉 (chlorpromazine),克羅思必嗪（clospirazine)，西亞美曉 (cyamemazine), dixyranzine,氟酸嗪（fluphenazine)，依米克羅嗪（imiclopazine), 美巴嗪（mepazine)，美索達嗪 (mesoridazine),甲氧丙曉（methoxypromazine),每多芬嗪 (metofenazate)，嚼氟嗓（oxaflumazine),丙拉嗪（perazine)，脈氣嗪（pericyazine),峨甲嗪（perimethazine),酌乃曉 (perphenazine),比波醋嗪（piperacetazine)，比泊塞嗪 (pipotiazine),，普魯氯哌嚷（prochlorperazine),丙曉 (promazine),舒佛賴達嗪（sulforidazine)，紛乃曉醋酸酯 (thiopropazate),硫丙拉曉（thioproperazine),硫利達曉 24 11058pif3 修正日期:99年6月14曰爲92105579號中文說明書無劃線修正本 (thioridazine)，三氟丙拉曉（trifluoperazine)，及三氟丙曉 (triflupromazine);硫雜惠類（thioxanthenes)如氯普噻噸 (chloi^prothixene),氯峨噻噸（clopenthixol)，氟哌噻噸 (flupentixol)，替沃噻噸（thiothixene);其他三環化合物 (tricyclics)如苯奎胺（benzquinamide)，卡比咪曉 (carpipramine)，克羅卡咪嗪（clocapramine),克勞麥克朗 (clomacran)，氯噻品（clothiapine),可羅撒品（clozapine)，莫沙帕明（mosapramine)，奧氮品（olanzapine),奧匹派醇 (opipramol)，普羅西潘多（prothipendyl), seroquel®，四苯曉 (tetrabenazine)，及絡篤品（zotepine);和其他抗巴金森症藥物（anitparkinsonian agents)如卜拉美得（buramate),氟斯必靈（fluspirilene)，嗎啉酮（molindone)，五氟利都 (penfluridol),匹莫來（pimozide)，齊拉西酮（ziprasidone); 多巴胺受体作用劑(dopamine receptor angonists)如溴麥角隱汀（bromocriptine)，卡麥角林（cabergoline)，卡墨西洛 (carmoxirole),多培沙明（dopexamine)，非諾多泮 (fenoldopam),異波帕胺（ibopamine)，麥角已脲（lisuride)，培高利特（pergolide),普拉克索（pramipexole)，喳高萊 (quinagolide)，若平羅（ropinrole)，若辛朵(roxindole)，及他利克索（talipexole);多巴胺受体洁抗劑（dopamine receptor antagonist)，如亞秘舒普來（amisulpride),氯波普來 (clebopride),多裴立酮（domperidone)，甲氧氯普胺 (metoclopramide),莫沙帕明（mosapramine)，奈莫普來 (nemonapride),雷墨西普來（remoxipride)，雷斯必酮 25 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ日 (risperidone),舒普來（sulpiride),舒妥普來（sultopride)，及齊拉西酮（ziprasidone);單胺氧化抑制劑 (monoamine oxidase inhibiting agents).如依普克在(iproclozide)，依普尼西（iproniazid),異卡波肼（isocarboxazid),拉扎貝胺 (lazabemide),莫非及林（mofegiline)，嗎氯貝胺 (moclobemide),辛（octamoxin)，帕吉林（pargyline),苯乙 (phenelzine), phenoxypropazine, pivalylbenzhydrazine,普羅地品（prodipine)，司吉林（selegiline),及托洛沙酮 (toloxatone),反苯環丙胺（tranylcypromine);選擇性 5·經色胺再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors). 如西塔普蘭（citalopram)，氟西汀（fluoxetine),氟伏沙明 (fluvoxamine)，萬拉法新（venlafaxine)，舍曲林（sertraline), 帕羅西汀（paroxetine);以及所有上述化合物之鹽類、醋類、胺類、同分異構物、互變異性物、前驅藥物或衍生物(依據 The Merck Index. Merck & Co. Rahway，N.J. (1998)戶斤提供之目錄之部分內容）。上述所有抗憂鬱藥物之各可能複方可應用於此處描述之方法、套組、組合或成分各項。舉例而言，可用於此發明之方法、套組、組合或成分的特定抗憂鬱藥劑，將包括，但不限於下述：Ativan®, Librium®, Limbitrol®， Tranxene®, Valium®, Xanax®, Atarax®, BuSpar®，Effexor®，Mebaral®，Miltown®, Paxil®， Sinequan®，Triavil®，Vistaril®，Remeron®，Serzone®， Wellbutrin®，Nardil®， Parnate®，Celexa®, Prozac®, Zoloft®，Elavil®, Etrafon®，Norpramin®, Surmontil®， 26 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰

Vivactil®, Depakote®, Eskalith®, lithium, Lithobid®, Klonopin®, Clozaril®, Haldol®, Loxitane®, Moban®, Navane®, Orap®, Risperdal®, Seroquel®, Zyprexa®, Compazine®, Serentil®, Stelazine®, Thioridazine®, Trilafon®, and Luvox®.上述所有抗憂戀藥物之各可能複方 ' 可應用於此處描述之方法、套組、組合或成分各項。 ^ 用於此發明之方法、套組、組合或成分之抗憂鬱劑尙 | 包括一類可增加睪固酮濃度之類固醇或藥劑，其中包含了可抑制性賀爾蒙結合球蛋白生成之化合物。性賀爾蒙結合球蛋白存在於血清中，且已知可與睾丸素及雌二醇相結合，以影響此類賀爾蒙之生物活性。性賀爾蒙結合球蛋白生成之抑制劑包括’但不偈限於甲基睪九素和氟化甲基睪九酮，及其所有鹽類、酯類、胺類、同分異構物 '互變異性物 '前驅藥物或衍生物。上述所有藥物之各可能複方可應用於此處描述之方法、套組、組合或成分各項。市面上之甲基睪九素以各種劑型存在，包括了口服之android® Φ 和TESTRED®。氟化甲基睪九酮亦存在各種劑型，包括了口月艮之 HALOSTESTIN®。 '，希望不受限於理論，—般相信甲基睪丸素會降低內生性蛋白質’如性賀爾蒙結合球蛋白在肝臟的合成，此降 . 低同時也減低了性賀爾蒙結合球蛋白在血中之濃度；而性賀爾蒙結合球蛋白乃是內生性蛋白質運輸之首要方法。因此性賀爾蒙結合球蛋白在血中之濃度降低可造成血中游離賀爾蒙增加’其結合於受器的機會亦相對提高。以皮下穿 27 -1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰透方式施以雄激素（如睪九素)或雌激素(如雌二醇），可增加血液中賀爾蒙濃度。如此，當甲基睪九素及睪九素(或額外再加以雌二醇）並用時，可更增加其療效且增加血液中賀爾蒙濃度。甲基睪九素及睪九素(或額外再加以雌二醇)合倂使用之療效將大于其任一單獨使用，因其具有降低賀爾蒙與性賀爾蒙結合球蛋白結合，以及增加賀爾蒙生體可用率之功效，可增加比單獨施以睪九素更多之游離賀爾蒙。另一具體實例，可使用於此處描述之方法、套組、組合或成分之雌性賀爾蒙爲17β雌二醇（beta-estradiol; 1，3, 5(10)-estratriene-3, 17 beta-diol)。其他類固醇類雌性賀爾蒙可部份或完全取代17β雌二醇，如其酯形，其生物特性能相容且可有效地穿皮吸收。舉例而言，這類酯形雌二醇可爲雌二醇-3，17-二醋酸鹽（estradiol-3，17-diacetate)、雌二醇-3-醋酸鹽（estradiol-3-acetate)、雌二醇-17-醋酸鹽 (estradiol-17-acetate) ； 3-戊酸雌二醇 (estradiol-3-valerate) 、 17-戊酸雌二醇 (estradiol-17-valerate) 、 3,17-雙戊酸雌二醇 (estradiol-3，17-valerate) ; 3-炔，、17-炔、3,17-雙炔酯，對應於环戊丙酸’正庚酸，苯甲酸及其相似酯；乙炔基雌二醇(ethynyl estradiol);雌一酮(estrone)及其他雌激素類固醇；乃至於其所有鹽類、酯類、銨類、同分異構物、互變異性物、前驅藥物或衍生物之可用於穿皮途徑者。其他可使用於此處描述之方法、套組、組合或成分之雌激素相關化合物包括’但不限於結合型雌性素（conjugated 28 1339122 11058pif3 爲犯105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰 estrogen ;包含硫酸雌激素酮（estrone sulfate)、馬嫌雌酮 (equilin), 、 17-α- 雙氫馬烯雌酮 (17·.alpha.-dihydroequilin))，戊酸雌二醇（estradiol valerate),乙炔基雌二醇（ethynyl estradiol)，雌三醇 (estriol)，雌一酮（estrone)，硫酸雌一酮（estrone sulfate)，硫酸雌酮峨嚷（estropipate)，美雌醇（mestranol)，及其所有鹽類、酯類、胺類、同分異構物、互變異構物、前驅藥物或衍生物。雌激素賀爾蒙目前已有各種劑型問世，包括但不限於乳膏，陰道藥栓，陰道環，陰道藥片，穿皮吸收劑，凝膠，以及口服藥片。陰道用乳膏有如PREMARIN® (conjugated estrogen), ORTHO DIENOSTEROL® (dienosterol)，和 OVESTIN® (雌三醇 estriol)，陰道藥栓有如 ORTHO-GYNEST® (雌三醇 estriol),和 TAMPOVAGAN® (己烯雌酚stilbestrol)，陰道環有如ESTRING® (雌二醇 estradiol)，口服藥片有如 VAGIFEM® (雌二醇 estradiol)。穿皮吸收劑含雌二醇者有ERC ALORA®，CLIMARA®， DERMESTRIL®, ESTRADERM®, ESTRADERM® TTS， ESTRADERM® MX, EVOREL®， FEMATRIX®， FEMPATCH®, FEMSEVEN®, MENOREST®， PROGYNOVA® TS，以及VIVELLE®。雌激素凝膠含雌二醇者有ESTRAGEL (目前正由申請者硏發中），和 SANDRENA®。雌二醇亦有皮下植入九劑型，如 ESTRADIOL IMPLANT®。藥片劑形貝(J有 PREMARIN® (結 29 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰合型雌激素 conjugated estrogen), ESTRATAB® (酯形雌激素 esterified estrogen), ESTRATEST® (酯形雌激素 esterified estrogen,甲基睪九素 methyltestosterone), MENEST® (酯形雌激素 esterified estrogen), CLIMAGEST®, (雌二醇 estradiol), CLIMAVAL® (雌二醇 estradiol), ELLESTE SOLO® (雌二醇 estradiol), ESTRACE® (雌二醇 estradiol), PROGYNOVA® (雌二醇 estradiol), ZUMENON® (雌二醇 estradiol), HORMONIN® (雌二醇 estradiol,雌激素酮 estrone，雌三醇 estriol), HARMOEN® (雌激素酮 estrone)， OGEN® (雌酮硫酸醋峨曉 estropipate)，及 ORTHO-EST® (雌嗣硫酸酯哌曉estropipate)等多種。上述所有雌激素賀爾蒙之各可能複方可應用於此處描述之方法、套組、組合或成分各項。具體說明之，睪九素配製爲水合酒精凝膠劑形。更具體之例，此凝膠由睪丸素，一或多種醇類如乙醇、異丙醇，穿透加強劑，稠化劑和水所組成。此外，此凝膠可額外包括睪九素之鹽類、酯類、胺類、同分異構物、互變異性物、前驅藥物或衍生物，以及軟化劑，安定劑，抗生素，香料和推進物。舉例說明，此發明之配方每使用單位可傳遞約O.Olg 至100g之睪九素，或與其相當者至一實驗對象。另一例，此發明之配方每使用單位可傳遞約O.lg至10g之睪九素，或與其相當者至一實驗對象。又另一例，此發明之配方每使用單位可傳遞約0.17g至5g之睪丸素，或與其相 30 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰當者至一實驗對象。另一例，此發明之配方每使用單位可傳遞約lg之睪九素，或與其相當者至一實驗對象。又另一例，此發明之配方每使用單位可傳遞約〇.25g之睪九素，或與其相當者至一實驗對象。舉例而言，一睪九素凝膠，油膏，乳膏或貼片可配置成一日使用一次之劑型，含約0.17g，0.25g，0.5或l.Og之睪九素。而睾九素凝膠，油膏，乳膏或貼片亦可配置成一週使用一次之劑型，含約 1.19g，1.75g，3.5g 或 7.0g 之睪丸素。具體而言，凝膠，油膏，乳膏或貼片製劑由睪九素，穿透加強劑如十四異酸丙酯，稠化劑如Carbopol®，醇類如乙醇、異丙醇和水所組成。其他具體例子，此凝膠，油膏，乳膏或貼片製劑可由以下之物質以近似百分比組成：

31 1339122 11〇58ρίβ 爲921 〇5579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰表4:睪九素劑型之組成成分 (w/w) 睪九素 0.01-70% 穿透加強劑 0.01 - 50% 稠化劑 0.01-50% 低階醇類 30-98% 純水（qsf) 100% 舉例說明，每100g組成中，此凝膠、油膏，乳膏或貼片可包含約0.01 g至約70g之睪九素，約0.01 g至約50g 之穿透加強劑，約0.1 g至約50g之稠化劑，以及約30g 至約98g之低階醇。另一例，每100g組成中，此凝膠、油膏’乳膏或貼片可包含約0.1 g至約l〇g之睪九素，約 0.1 g至約5g之穿透加強劑，約^ g至約5g之稠化劑，以及約45g至約90g之低階醇。又一具體實例，此凝膠、油膏，乳膏或貼片之組成中可含一氧化物釋放劑，如氫氧化鈉(如0.1N NaOH)，其含量約爲組成之0.1%至10%。具體說明，一劑型爲凝膠且可以近似重量包含下述成分： 32 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表 5: AndroGel® 組成成分 (w/w) 每l〇〇g凝膠睪丸素 1.0 g 十四異酸丙酯 0.50 g Carbopol 980 0.90 g 0.1 N氫氧化鈉 4.72 g 乙醇（95%w/w) 72.5 g* 純水 q.s. 相當於67 g乙醇另一具體實例，下述凝膠劑形由以下各成分以近似重量組成：表 6: Relibra® 組成成分 (w/w) 每l〇〇g凝膠睾九素 o.l g 十四異酸丙酯 0.50 g Carbopol 980 0.90 g o.l N氫氧化鈉 4.72 g 乙醇（95%w/w) 72.5 g* 純水 q.s. *相當於67 g乙醇 33 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日另一具體實例中’其組成爲大於0.01%之睾丸素’大於0.1%之穿透加強劑，大於0.1%之稠化劑’以及大於 30% w/w之低階醇類。此凝膠、油膏、乳膏或貼片可擦抹或置於皮膚之上，並留至其乾爲止。舉例而言，此凝膠、油膏、乳膏每曰擦抹於皮膚一區域，如於腿部外上區或臀部。塗抹後’施用者應洗手。施用此凝膠可增加睪九素濃度’並使其於血中達到可有效治療、預防或降低發展爲抑鬱症之危險性，抑或由抑鬱症所引起，或與抑鬱症相關症狀之藥物動力學性質。此組成可用於治療男女之失調，症狀或疾病。具體而言，此發明提供一方法以治療、預防或降低發展爲抑鬱症之危險性，此方法施用對象爲已經診斷爲抑鬱症，或有發展爲抑鬱症之可能者。此方法包含給予施用對象足量之藥劑組成於皮膚一區域，以傳送睪九素生成相關類固醇成份至患者血液中。此組成爲： (a) 約0.01%至約70% (w/w)與睾九素生成相關類固醇； (b) 約0.01%至約50% (w/w)穿透加強劑； (c) 約0.01%至約50% (w/w)稠化劑；及 (d) 約30%至約98% (w/w)低階醇類。施用於皮膚後，此組成份可以一速率持續釋放出類固醇，每日約可傳遞至少10 Mg之類固醇至施用者血液中。本發明所指之與睪九素生成相關類固醇一具體實例爲睾九素。 34 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰另一本發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例，在施用於皮膚後，此組成份可以一速率持續釋放出睪九素，使施用者於施用後二小時至二十四小時內，睪九素血中濃度維持在至少400 ng /dl。另一本發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例，在施用於皮膚後，此組成份可以一速率持續釋放出睪九素，使施用者維持400 ng /dl至1050 ng/dl之睪九素血液濃度。另一本發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例，在每日投以0.1克此組成份於皮膚後，可使使用者睪九素血液濃度增加5 ng /dl。另一此發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例，此組成可提供施用者每日約0·1 g至約10 g使用劑量。另一本發明所述之方法、套組、組合或成分之具體說明，需要接受此治療方式之對象，其血中睪九素濃度在治療前應爲低於約300 ng/dl。另一本發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例，在接受本發明之組成每日治療三十天後，此治療對象其血中睪九素濃度至少爲約490 ng/dl至約860 ng/dl。另一本發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例’在接受本發明之組成每日治療三十天後，此治療對象之血中雄激素總濃度大於約372 ng/dl。另一此發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例，本發明之組成可於七日內每日使用一次，二次或三次。 35 —1339122 H〇58pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日本發明亦提供一方法，施用以下所列之成分以治療、預防或降低發展爲抑鬱症之危險性，此方法施用對象爲已經診斷爲抑鬱症，或有發展爲抑鬱症之可能者： (a) —由以下成分構成之組成： ⑴約0.01%至約70% (w/w)與睪九素生成相關類固醇； / (ii) 約0.01%至約50% (w/w)穿透加強劑； ·_ (iii) 約0.01%至約50% (w/w)稠化劑；及 0 (iv) 約30%至約98% (w/w)低階醇類。 (b) —治療劑，含抗憂鬱劑，性賀爾蒙結合蛋白合成抑制劑，或雌性賀爾蒙。施用於皮膚一區域後，此組成份以一速率持續釋放出與睪九素合成途徑相關之類固醇，每日約可傳遞至少10 Kg之類固醇至使用者血液中。此施用之類固醇與治療劑之量組合可達到有效治療抑鬱症之效果。另一此發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實例，本發明之組成份及倂用之治療劑可視爲成套工具之個 φ 別成分。另一此發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實 - 例，本發明之組成份及倂用之治療劑可同時或相繼使用。 . 另一此發明所述之方法、套組、組合或成分之具體實 · 例，治療劑之使用可用口服，經皮吸收，靜脈吸收，肌肉吸收或直接由黏膜吸收等方式給予。具體而言，此發明提供一藥劑組成，其包含： 36 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 (i) 約0.01%至約70% (w/w)與睪九素生成相關類固醇； (ii) 約0.01%至約50% (w/w)穿透加強劑； (iii) 約0.01%至約50% (w/w)稠化劑；及 (iv) 約30%至約98% (w/w)低階醇類。 (v) —治療劑含抗憂鬱劑，性賀爾蒙結合蛋白合成抑制劑，或雌性賀爾蒙施用於皮膚後，此組成份以一速率持續釋放出睾九素與治療劑，每日約可傳遞至少10 之類固醇至施用者血液中。此施用之類固醇與治療劑組合之量可達到有效治療抑鬱症之效果。從此睪九素凝膠之藥物動力學可預測此凝膠可達到之睪九素傳遞速率。對男性施用不同劑量之凝膠於上體後之平均睪九素血中濃度(Cavg)顯示如下表：

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11058piO 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表7 施用1%睪九素娜於男子後，其平均睪九素血中濃度與每曰睪九素傳遞速率用量（pL) 平均睪九素血中濃度每日睾九素傳遞速率 (gram) (ng/dL) (pg/day)a 5.0 555 (± 225) 3330 7.5 601 (±309) 3606 10 713 (±209) 4278 每曰睪九素代謝清除率=600 L/day 由男子使用之結果得之，施用0.5克之睪九素凝膠每日可傳遞至少300 pg之睪丸素。對女性而言，爲達有效治療抑鬱症效果，每日所使用之睪九素劑量可傳遞約每日1〇 Mg睪九素至血液中，或每日25 pg，150 pg或300pg。一般而言，爲達到血液中睪九素含量1〇〇 Mg，需施用每日〇.Π g之此組成，其可傳送每 φ 日0.17 mg之睪固酮至皮膚，而約0.1 mg之量可被吸收。而爲達到血液中睪九素含量150 pg，則需施用每日0,25 g - 之此組成，其可傳送每日0.25 mg之睪固酮至皮膚，而約 . 0.15 mg之量可被吸收。爲達到血液中睪丸素含量300 pg， _ 需施用每日0.5 g之此組成，其可傳送每日0.5 mg之睪固酮至皮膚，而約0.3 mg之量可被吸收。 38 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年ό月14日 “抑鬱症”意指一種狀態，混亂情況或疾病，如情緒失調，性慾減低，憂鬱症，反應性沮喪，內生性沮喪，情感依附性沮喪，或任何其他足以符合目前DSM-IV標準判斷爲抑鬱症之症狀，或任何其他導致漢式憂鬱指標指數或貝克憂鬱量表得分增加之症狀。 * 而在此，”治療”意指任一治療哺乳動物與抑鬱症有 Ν 關之狀態，失調情況或疾病之方法，並且包括但不限於：預 | 防此狀態、抑鬱失調情況或疾病之發生於這些雖尙未被診斷爲具有此狀態、抑鬱失調情況或疾病，卻有此傾向的對象；抑制此狀態，抑鬱失調情況或疾病，如控制此狀態，抑鬱失調情況或疾病之發展；減輕此狀態，抑鬱失調情況或疾病，如復原此狀態，抑鬱失調情況或疾病；抑或解除此疾病或抑鬱失調情況所引起之病況，如停止此疾病或抑鬱之症狀。具體而言，”治療”包括，如：改善或緩和情緒失調，增進性慾，改善或緩和憂鬱症狀，改善或緩和沮喪症狀，改善或緩和內生性沮喪症狀，改善或緩和情感依附 φ 性沮喪症狀，抑或改善或緩和任何其他足以符合目前 DSM-IV標準判斷爲壓抑失調之症狀，或任何其他導致漢 ^ 式憂鬱指標指數或貝克憂鬱量表得分增加之症狀。關於沮喪之狀態，失序情況或疾病之“預防”，意指：在

U «尙未有任何沮喪狀態，抑鬱失調情況或疾病發生情況下，使其無任何沮喪狀態，抑鬱失調情況或疾病產生；在已有任何沮喪狀態，抑鬱情況或疾病發生情況下，使此沮喪狀態，抑鬱情況或疾病無進一步發展。 39 1339122 11058pif3 爲9210S579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月Μ曰 “具治療抑鬱症療效”或“達治療抑鬱症療效之量”，使用於限定一藥劑之量，其足以用以治療或預防治療對象之抑鬱症，或緩和某些與抑鬱症相關或因抑鬱症引起之症狀。以哺乳動物爲例，此包括，但不限於：改善或緩和抑鬱症，增進性慾，改善或緩和憂鬱症狀，改善或緩和沮喪症狀，改善或緩和內生性沮喪症狀，改善或緩和情感依附性沮喪症狀，抑或改善或緩和任何其他足以符合目前 DSM-IV標準判斷爲壓抑失調之症狀，或任何其他導致漢式憂鬱指標指數或貝克憂鬱量表得分增加之症狀。以此發明述及之方法、套組、組合或成分治療實驗對象同時包括，如：使性腺功能低下症正常化；改善性功能障礙；使血液中膽固醇含量正常化；改善治療對象不規則的心電圖；改善血管舒縮神經症狀；改善糖尿病性視網膜病變及降低糖尿病患者胰島素需求量：降低體脂肪百分比；預防骨質疏鬆，骨密度流失，陰道乾症並使陰道壁減薄；緩和更年期的症狀及熱潮紅；改善認知官能障礙；治療、預防或降低心血管疾病，阿滋海默症，癡呆，和白內障：以及治療、預防或降低子宮頸癌，子宮癌或乳癌之風險。當此發明所述之組成份爲達治療抑鬱症療效之量時，即表示在以此藥劑治療期間，此治療劑傳送濃度達到有療效的之程度。在此，傳送治療劑需依賴許多可變因素，其中包括個別單位劑量所使用之時間，治療劑(如睪九素）之流體速率，自凝膠，施用處之表面積等等。治療劑之需要量可根據藥物經凝膠、經皮膚流體速率，考慮有無使用加強 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月]4曰劑後，以實驗決定。然而，不言可喻，此發明中治療劑對任何特別對象之特殊使用量也取決於許多不同因素，包括使用之化合物活性；使用對象之年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食習慣；給藥時間；排泄速率；藥物組合：欲治療之抑鬱症之嚴重程度；以及給藥形式。治療劑量經 # 常可以兼顧安全和有效之最佳狀況加以衡量調整。典型情 % 況下，最初體內和/或體外試驗所提供之初步劑量-藥效 0 關係，在適當使用劑量之選擇上可提供一有幫助的指引。以動物爲模型之硏究常可用於引導符合此發明，治療更年期症狀之有效劑量的選擇。就實際治療方案而言，需注意的是使用之劑量將與一些因素相關，包括所施與的藥劑，給藥途徑，使用主體本身之特殊情況等。一般而言，給予一可使血液中濃度達到相當於體外試驗時有效濃度之劑量，是視爲必須的。換言之，如當體外試驗顯示10 ng/ml 之藥劑具有活性，則表示給藥時必須給予一可有效地使生物體內濃度達到約1〇 ng/ml之劑量。有效地運用此技巧可 • 決定這些變數。而這些考量以及運用有效劑形和使用途徑之技術已廣爲人知，且於教科書中有所描述。 • 爲了測量並決定睪九素傳遞量以期達到治療抑鬱症之效，一些標準分析方法可用來測量睪丸素血中濃度。例如， • 血中游離睪九素濃度可以一已經確效、高靈敏度之平衡透析法進行測量。此方法之詳細討論可見期刊：Sinha-Hikim et al., The Use of a .Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Levels in Healthy, 41 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日

Cycling Women and in HIV-Infected Women, 83 J. Clinical 1312-18. (1998)。在此，”雄激素不足”或”睪九素不足”可交替使用，其皆指血液中游離睪九素濃度低於同年齡健康主體之游離睪九素濃度中値。舉例說明，正常女性每日約可製造3〇〇μ§之睪九素，而她們總睪九素血中濃度一般則分部在約20 ng/dL至80 ng/dL之間，平均約爲40 ng/dL。於健康年輕婦女體內，平均游離睪九素濃度一般約爲3.6 pg/mL。然而，有些因素可能會影響到血液中總睪丸素濃度與游離睪九素濃度。例如，規律排卵之婦女，在月經週期之約i/3 中期，其血中睪九素濃度會出現小但顯著的增加現象。但是在黃體期及濾泡期，平均睪九素濃度（1.2 nmol/L或33 ng/dL)和平均游離睪九素濃度（12.8 pmol/L或3.6 pg/mL) 則皆無明顯變化。此外，年過三十之後，睾九素的生成量便持續下降。一六十歲婦女體內血液中睪九素濃度即只有三十歲女性之50%。雖然游離睪九素占總睪九素之百分比與年齡並無關聯，游離睪九素濃度之”絕對値”則已發現會隨之降低。此下降情況並非突然發生於更年期，而是持續地逐年減少腎上腺及卵巢的雄激素生成。因此，在更年期發生之前幾年，女性便開始經歷到與更年期相關之一些症狀。睪九素下降接著更年期到臨，會導致卵巢衰竭’腎臟的分泌作用減緩，末梢轉換等合倂現象。此外’如卵巢切除術後睪九素濃度也會下降大約50%。睪九素不足之診斷已知爲此相關醫學領域中一般的治療業務。 42 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本 “大約”在此意指“近似”。當使用此辭句“約”時，即表示給藥量略多或少於舉出範圍時也可能仍是有效且安全的。而這樣的給藥量亦包含在本文件主張之範圍內。

“前驅藥物”意指一藥物或化合物，其藥理作用需經過本身在人體內代謝過程之轉換方產生。其可視爲藥物之前驅物，在施予至患者並經吸收後，經某些過程，如代謝作用，轉變成爲一具有活性，或具更佳活性之形式。其他轉換過程之產物可由人體排除。此類前驅藥物通常具有一化學的官能基，其使得前驅藥物較不具活性，或/和賦予它可溶性及其他一些特性。一但此化學的官能基被移除，便可形成具更佳活性之藥物。前驅藥物可設計爲一可逆的藥物衍生物，且用爲改性劑，以提高將藥物運送至特定組織內的能力。現今，當藥物作用目標部位以水爲主要溶劑時，前驅藥物的設計可使用於增加藥物之水溶性。舉例說明，弗得瑞克（Fedorak，et al.，dm. ·/. ΡΑγζο/，269:G210-218 (1995))設計 dexamethasone-yS -D-glucuronide。麥克洛 (McLoed，et al.，Gaiiroewiero/.，106:405-413 (1994))設計 dexamethasone-succinate-dextrans. 何浩斯(Hochhaus, et al., Biomed. Chrom.， 6:283-286 (1992))設計

修正日期:99年6月14日 dexamethasone-21 -sulphobenzoate sodium 及 dexamethasone-21-isonicotinate ° 此夕f， J. Larsen and H. Bundgaard [/«i. /. PAar/MizceMiic·?，37, 87 (1987)]評估了 N-acylsulfonamides作爲一前驅藥物衍生之潛力9 J. Larsen et al.，[/«ί· ·/· PAarwflcewiic*?，47，103 (1988)]同時 43 1339122

11058piO 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰評估了 N-methylsulfonamides作爲一前驅藥物衍生物之潛力。則驅藥物在期刊如，Sinkula et al.，PAarm. iSW.， 64:181-210 (1975)中亦有見描述。 “衍生物”意指從其他結構類似之化合物產生的化合物，其生成是由於某一原子，分子或官能基被其他原子，分子或官能基所替換。舉例而言，一化合物中之氫原子可被烷基，醯或氨所取代，而形成此化合物之衍生物。 “藥學上可接受的”在此作形容詞使用，表示其所修飾之名詞在藥物中之使用乃是適當的。藥學上可接受的陽離子，包含金屬離子和有機的離子。較適用之金屬離子包括，但不.限於適當的鹼金屬無機鹽，鹼土族金屬無機鹽及其他生理上可以接受的金屬離子。其例包括鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉及鋅於原來的原子價態。較適用之有機離子包括，但不限於質子化之三級氨和四級氨陽離子，含三甲基氨，雙乙基氛，雙苯乙二胺（Ν,Ν’-dibenzylethylenediamine)，氯普卡因（Chloroprocaine)，膽驗，二乙醇胺 (diethanolamine)，乙二胺（ethylenediamine)，葡胺 meglumine (N-methylglucamine)及普魯卡因（procaine)。藥學上可接受的酸包括，但不限於鹽酸（hydrochloric acid)，氫氯酸，氫溴酸（hydrobromic acid)，磷酸 (phosphoric acid)，硫酸（sulfuric acid)，甲院磺酸 (methanesulfonic acid)，碳酸（acetic acid)，犠酸（formic acid)，酒石酸(tartaric acid),馬來酸(maleic acid)，蘋果酸 (malic acid)，檸檬酸（citric acid)，異檸檬酸（isocitric 44 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰 acid)，號拍酸(succinic acid)，乳酸(lactic acid)，葡萄糖醒酸（gluconic acid)，葡萄糖酸（glucuronic acid)，丙酮酸 (pyruvic acid)，草醯乙酸（oxalacetic acid),反丁稀二酸 (fumaric acid)，丙酸（propionic acid)，天門冬氨酸（aspartic acid)，魅氨酸（glutamic acid)，苯甲酸（benzoic acid)等等v 等。 S “穿透加強劑”意指可用以加速藥物經皮膚傳遞至體 φ 內之物質。這些物質亦可視爲促進劑，佐藥，及吸收促進劑，且全體在此可視爲“加強劑”。這個種類的物質包括了一些具有不同作用機制之物質，含具增進藥物溶解度和擴散率功能者，及可增進經皮吸收功能者，其可能具有之功能含：可改變組織層角質層保濕力，軟化皮膚，改善皮膚可透性，作爲一穿透輔助劑或幫助髮囊開啓，抑或改變皮膚如邊界層之狀態。此發明所述之穿透加強劑爲一脂肪酸之官能基衍生物，包括脂肪酸等構異形物，脂肪酸羧基之非酸衍生物或其等構異形物。舉一具體實例，脂肪酸之 φ 官能基衍生物可爲不飽和之烷酸，其COOH官能基(羧基) 被其他官能基，如醇，多醇，氨基化合物，或其他取代基 * 所取代。此處”脂肪酸”所指之脂肪酸含有四至二十四個碳 . 原子。 •穿透加強劑之例包括含八至二十二個碳原子之脂肪酸，如異硬酯酸（isostearic acid) ’油酸（oleic acid)和辛酸 (octanoic acid);八至二十二個碳原子之脂肪醇如十八烯醇 (oleyl alcohol)和樟醇(lauryl alcohol);脂肪酸低碳鏈之烷 45 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰基酯如乙基油酸脂，十四異酸丙酯，硬脂酸（butyl stearate),及甲基月桂酸酯（methyl laurate);八至二十二個碳原子之雙烷基酯如異丙基硬脂酸鹽（diisopropyl adipate);八至二十二個碳原子脂肪酸之單甘油酯如单月桂酸甘油酿（glyceryl monolaurate);四氫糠醇聚乙二醇醚 (tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether);聚乙二醇（polyethylene glycol)，丙二醇（propylene glycol); 2-(2-乙氧乙氧基）乙醇（2-(2-ethoxyethoxy)ethanol);二甘醇單甲酸（diethylene glycol monomethyl ether);氧化聚乙嫌之院芳基醚（alkylaryl ethers of polyethylene oxide);氧化聚乙嫌單甲酸（polyethylene oxide monomethyl ethers);氧化聚乙稀二甲醚(polyethylene oxide dimethyl ethers);二甲亞楓 (dimethyl sulfoxide);甘油；醋酸乙醋(ethyl acetate);乙酿乙酯（acetoacetic ester); N-院基略院酮；和儲。在此使用之稠化劑可包括陰離子聚合物如多丙烯酸 (CARBOPOL® by B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland，Ohio)，聚殘乙稀 (carboxypolymethylene), 竣甲基纖维素 (carboxymethylcellulose)等，含 Carbopol® 聚合物衍生物如 Carbopol® Ultrez 10，Carbopol® 940，Carbopol® 941， Carbopol® 954，Carbopol® 980，Carbopol® 981，Carbopol® ETD 2001，Carbopol® EZ-2 and Carbopol® EZ-3，及其他聚合物如 Pemulen® polymeric emulsifiers 和 Noveon® polycarbophils.除此之外的稠化劑，加強劑和佐藥可見於 46 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰下述書籍· Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co·, United States Pharmacopeia/National Formulary 〇在此，單獨或合併使用之“低階醇(較短碳鏈醇)”，意指含一至六個碳原子之直鏈或支鏈醇基。具體說明，“低階醇” 可含一至四個碳原子，或另一具體實例，“低階醇”可含三個碳原子。此醇基之實例可包括如甲醇(methanol)、乙醇 (ethanol)、正丙醇（n-propanol)、異丙醇（isopropanol)、正丁醇（n-butanol)、異丁醇（isobutanol) ' 仲丁醇（sec-butanol)、叔丁醇（tert-butanol)。在此，單獨或合併使用之“低階烷(較短碳鏈烷)”，意指含一至六個碳原子之直鏈或支鏈烷基。具體說明，“低階烷烷基”可含一至四個碳原子。此烷基之實例可包括如甲烷 (methyl)、乙院（ethyl)、正丙院（n-propyl)、異丙垸 (isopropyl)、正丁烷（n-butyl)、異丁院（isobutyl)、仲丁院 (sec-butyl)、叔丁院（tert-butyl)基。睪九素生成量之減少可由數個已廣爲人知的因素所引起。舉例而言，女性睪九素生成量之減少可能是由於使用口服避孕藥：外科手術，如子宮移除(hysterectomy)、切除卵巢之一（oophorecty/ ovariectomy);更年期婦女接受雌激素替代療法；過早的卵巢衰竭；腎上腺功能障礙，如原發性腎上腺功能不良；副腎皮質素誘發之腎上腺功能不良; 泛腦垂體功能不足（panhypopituitarism);及慢性疾病，如紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosis)，類風濕性關節 47 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰炎（rheumatoid arthritis),人類免疫缺乏病毒感染（human immunodeficiency virus (HIV) infection),慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive lung disease)及末期腎臟病（end stage renal disease )。伴隨睪九素不足產生之生理學的及心理學的失序狀態包括，如情緒、性慾、性表現不佳、骨質密度及相關指標降低，體組成縮減(diminished body composition)、人類免疫缺乏病毒體質耗弱症候群（human immunodeficiency virus wasting syndrome) ' 認知減緩（decreased cognition)、情緒低潮及自信降低（diminished mood and self-esteem)、肌肉重量及表現降低（decreased muscle mass and performance)、經前症候群（premenstrual syndrome)及自體免疫疾病（autoimmune disease)。然而，實際上確實存在著一些特殊族群的女性，其雄激素製造量明顯不足，且其伴隨產生之症候學已有描述。這些族群被認爲囊括在本發明之範疇。本發明之治療對象包括具有發展爲抑鬱症之危險性者，或是近期曾經歷抑鬱症狀況者。標準的抑鬱症危險因子在此醫藥相關領域已有一般認知。這些被判斷爲具有一個或以上抑鬱症危險因子者，以及曾有抑鬱症者，將包含在被認爲具有發展成爲抑鬱症狀況之危險性的族群。此外，本發明所述之方法、套組、組合或成分將用於治療睪九素缺乏者，其中包括睪九素之生成不足者，或臨床上具明顯的睾九素之生成不足相關症候者。以男性而 48 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日言，可能包括如年老者；以女性而言，可能包括切除子宮之女性，更年期後婦女接受雌激素替代療法者，使用口服避孕藥；過早的卵巢衰竭；腎上腺功能障礙，如原發性腎上腺功能不良；副腎皮質素誘發之腎上腺功不良；泛腦垂體功能不足（panhypopituitarism);及慢性疾病，如紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosis)，類風濕性關節炎、（rheumatoid arthritis),人類免疫缺乏病毒感染（human • immunodeficiency virus (HIV) infection),慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive lung disease)及末期腎臟病（end stage renal disease) ° 一具體實例，此發明中之方法、套組、組合或成分可用於治療接受外科手術之婦女，包含如：兩邊的卵巢切除及子宮切除，特別是接受這類手術之更年期前年輕婦女。在美國’每年有超過250,000名女性接受兩邊的卵巢切除及子宮切除，且明顯地其睪丸素生成量減少。和手術前比較，一經切除卵巢之婦女血中睪九素濃度一般下降約 φ 50%’但在某些例子當中，其可能仍位於正常參考値範圍內 (約20 - 80 ng/dL)。雌激素和黃體激素濃度主要取決於卵巢分泌情形，經常也會在卵巢切除後顯著地降低。這些多、重的賀爾蒙不足狀況與血管舒縮神經症狀，高流動骨質疏 ‘鬆，及女性性功能障礙有關。儘管雌激素替代療法目前爲卵巢切除及子宮切除婦女血管舒縮神經症狀及骨質疏鬆症的標準療法’附隨的睪九素療法則尙未被使用於治療女性性功能障礙’而其在骨質代謝中伴隨雌激素替代療法之療 49 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰效亦未被使用於治療。這些女性被認爲囊括在此發明之範疇。另一具體實例，本發明中之方法、套組、組合或成分可用於治療更年期後婦女。與卵巢切除狀況成對比，更年期後卵巢可能仍持續由基質合成睪九素，且其合成速率也不盡然會低於更年期前時期。某些更年期後婦女，體內睾九素濃度反因黃體生成素增加引起基質反應而相對增加，至於其他例子則可能減少或維持不變。因雌激素替代法會降低黃體生成素濃度，固接受雌激素替代法之更年期後女性，可預期其卵巢睪丸素分泌量會下降。接受口服雌激素替代法時，睪九素濃度之下降可能被性賀爾蒙結合蛋白增加（導致睪九素清除速率減低）之狀況所遮蔽。然而，接受雌激素替代法之更年期後女性其游離或生體可用之睪九素濃度亦會降低。至今雖雌激素穿皮替代療法對更年期後女性之雄激素 /黃體生成素情況尙未經硏究，然可預期地，總睪丸素及游離睪九素濃度將隨黃體生成素降低而降低。既然許多更年期後婦女所經歷之女性性功能障礙並未因雌激素替代法而改善，一般相信此乃導因於睪九素不足，而這些女性被認爲囊括在此發明之範疇。另一具體實例，本發明中之方法、套組、組合或成分可用於治療使用口服避孕藥之婦女。於青少年當中，口服避孕藥是最爲常用之避孕法，約46%性行爲活躍之族群採口服避孕藥避孕。最常見之口服避孕藥包括雌激素及黃體 50 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月I4曰激素，且以證明其有效率爲99%。故而約占一半的更年期前婦女（<44歲）可能使用口服避孕藥。與健康正常行經婦女相較，口服雌激素類避孕藥之婦女其睪九素濃度明顯爲低，特別是當與正常月經週期中之排卵期前比較時（其時體內睪九素濃度爲最高點）。此結果是因口服避孕藥抑制黃 ^ 體激素產生所引起，且與上述雌激素替代療法之情況相類夂似。性心理觀點感知能力會到受睪九素濃度降低之影響，而且可能與臨床上所觀察到的，某些使用口服避孕藥之女性性慾減低現象有關。另一具體實例，本發明中之方法、套組、組合或成分可用於治療卵巢切除後婦女，如經手術，化學療法，輻射，或性腺刺激素釋放激素拮抗劑治療者。此類手術會導致卵巢減少分泌雄激素。另一具體實例，本發明中之方法、套組、組合或成分可用於治療卵巢過早衰竭之婦女。如與特納式症（Turner’s syndrome)、卵巢自我免疫或原發的毀壞相關之卵巢過早衰 • 竭，常與睪九素製造受損有關。另一具體實例，本發明所述之方法、套組、組合或成 ’ 分’可用於腎上腺功能低下之婦女。腎上腺功能降低之原因可能有數項，這些腎上腺功能低下者代表了另一個睪九 '素製造量可能降低達大約50%之族群。原發性腎上腺皮質功能障礙，或稱艾迪森症(Addison’s disease)，爲一種罕見之內分泌失調疾病，具多重病源，包括結核病與黴菌感染。一般推測其患病率爲約每十萬名女性當中有五名患者。因 51 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日其醣皮質素及礦物腎上腺皮質素分泌缺乏，艾迪森症可能危及生命。儘管有些硏究人員已開始注意到相關的睪九素不足現象，替代療法卻常被忽視。因促腎上腺皮質激素顯示是腎上腺雄激素製造之主要的刺激劑，若促腎上腺皮質激素之分泌不足’也可導致女性體內睪九素缺乏；其可能肇因於腦下垂體疾病或外科手術，如後發性腎上腺皮質不足，或因使用外成性皮質脂酮而導致腎上腺皮質類脂醇分泌受抑制。另一具體實例’此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於接受長期皮質脂酮治療之婦女。長期皮質脂酮治療可能使用於數種情況，包括類風濕性關節炎，紅斑狼瘡症，修格連氏乾燥症’因移植、氣喘之免疫力之抑制等。此皮質脂酮對腎上腺之抑制可代表一腎上腺功能不良而雄激素生成不足之族群。對皮質脂酮引起之骨質疏鬆症而言，雄激素的不足被視爲是一個因素。經由刺激骨質生成 (成骨細胞活性），睪九素替代法對於治療更年期前女性因皮質脂酮引起之骨質疏鬆症有所幫助，同時也對接受雌激素替代療法之更年期後婦女有所助益。對於自體免疫失調者，如類風濕性關節炎’紅斑狼瘡症患者，睪九素不足將幫助自身抗體製造。如同在一些自體免疫疾病的動物模型中所見。故睪九素替代法可用以改善自體免疫疾病進程。儘管如此’睪九素替代法用於皮質脂酮抑制對象治療之療效至今仍未受重視。 52 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰另—具體實例，本發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於泛腦下垂體機能不足之婦女。任何原因所引起的泛腦下垂體機能不足皆會導致嚴重睪丸素缺乏，其因乃是卵巢和腎上腺分泌雄激素之作用均遭擾亂。另一具體實例，本發明所述之方法、套組、組合或成 « 分，可用於原發性腎上腺皮質機能不全之婦女。原發性腎 ~ 上腺皮質機能不全與睪九素缺乏有關。另一具體實例，此發明所述之方法 '套組 '組合或成分，可用於罹患慢性病之婦女。慢性疾病會導致血中睪九素濃度降低。施予醣皮質素會抑制腎上腺皮質類脂醇分泌進而抑制腎上腺雄激素合成。此外，醣皮質素亦對丘腦_ 垂體—卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian axis,HPOA) 有抑制作用。另一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於人類免疫缺乏病毒呈陽性反應之男女。與人類免疫缺乏病毒呈陽性反應之男性睪九素普遍不足情況相 • 較，人類免疫缺乏病毒呈陽性反應之女性是否有睪丸素不足現象尙未爲人所知。由越來越多感染後天人類免疫缺乏 ' 症女性產生月經不調推測，可能顯示其卵巢類固醇之製造 , 漸減。感染後天人類免疫缺乏症之患者，因細胞巨大形病 '毒、結核病、及/或黴菌之侵染，腎上腺功能亦會呈不良狀態。一種用以刺激後天人類免疫缺乏症患者食慾的醋酸甲地孕酮，會抑制促性腺激素，且如同其在男性體內之作用般’也會降低女性體內之睪丸素濃度。此外，與一般正常 53 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰婦女相同，人類免疫缺乏症女性患者若服用口服避孕藥，體內睪九濃度亦會因此下降。生理睪九素替代可使用爲合成代謝劑以治療/預防消耗性綜合症，並增進婦女生活品質。另一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療男性及女性伴隨睪九素不足產生之生理學的及心理學的特徵，且包括，如：增加性慾且改善性表現及性功能障礙，增加骨礦物質密度及相關指標，改善身體組成，預防人類免疫缺乏病毒體質耗弱症候群，改善認知減緩、情緒低潮及自信低落現象，增進肌肉重量及表現，治療經前症候群，及治療自體免疫疾病。另一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療患者性慾。睪九素濃度明顯與男性和女性性慾相關。過去數十年中，一些相關硏究發現較高之睪九素濃度與較少對性迴避、較高之性滿足 '較多與性相關之思想、性活動較爲主動、對性之興趣與慾望較高、較常參予性活動等現象有關。近來，更發現了性慾與睾九素在人類免疫缺乏病毒呈陽性反應之女性中之關聯° 另一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療患者性表現。硏究已經指出睪九素會影響男女性之性表現。舉例而言’以女性爲主體相關硏究發現’ 睪九素與測量其對色情影片之血管張縮反應時’其高性激動程度相關，同時也與自慰頻率增加、性交頻率增加’較 54 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰多的性伴侶相關。其他相關硏究也顯示睾九素與減少陰道萎縮有關聯。另一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療女性性功能障礙。自然更年期前外科手術 ^ 引起的絕經，亦即，腹腔子宮切除，兩邊的輸卵管切除-卵巢切除術，會導致許多女性性功能障礙症狀，其未能因接 " 受慣常雌激素替代療法而減輕。此症狀與性有關之組成要 φ 素包含性慾減低，性激動減少以及達到高潮的能力降低。而與心理學有關之組成要素則包括活力減少，情緒低落，整體而言幸福度降低。這些通常可與一般典型雌激素缺乏症狀如陰道萎縮、潤滑不足、熱潮紅及情緒化傾向相區隔，其亦會影響性功能及心理狀態而常見於未接受雌激素替代法之更年期女性中。不同於雌激素缺乏，此症狀是因缺乏卵巢生成睪九素及其前驅物而產生。一硏究中’使用睪九素穿皮貼片探討睪丸素對女性手術後絕經所引起之性功能受損的療效。對七十五名31至56 • 歲’曾接受卵巢切除和子宮切除之女性合倂施予馬科雌激素(至少每日口服0.625 mg)，以及隨機分配下，穿皮施予 ' 每日150 Pg及300 pg睪九素各十二週。結果之衡量包括簡式女性性功能指標(BISF)得分，心理幸福度指標(PGWI) . 得分，及電訪所紀錄之性功能日誌。平均(±標準偏差)血中睪丸素濃度由使用安慰劑時的1.2 ± 0.8 pg/mL增加至3.9 ± 2.4 pg/mL(施予每日 150 pg 睪九素），和 4.9 ± 4.8 pg/mL (施予每日300 pg睪九素）。而睪九素之正常濃範圍爲1.3至 55 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月Η曰 6.8 pg/mL。儘管對安慰劑的反應相當可觀，較高劑量的睪九素使得簡式女性性功能指標中性活動頻率及性高潮之得分大爲提昇(二者與安慰劑相較均P = 0.03)。同時在較高劑量組，擁有性幻想，自慰，或至少一週有一次性交之女性百分比與初始基線相比增加二至三倍。幸福程度，沮喪情緖，以及心理幸福度指標複合得分在高劑量組均有所改進 (與安慰劑相較P = 0.04, P = 0.04),但電訪所紀錄之性功能曰誌得分則未見顯著增加6 另一具體實例，此發明所述之睾九素療法可與雌激素療法合倂使用。硏究顯示睪九素與雌激素替代療法並用和單獨使用雌激素或安慰劑相較，更能增加性慾，提高性幻想頻率，增進性激動程度，並增加性交及高潮頻率。施以普力馬林(Premarin)與甲基睪九素’可顯著提高自慰之滿意程度。而施以雌激素與甲基睪九素’相同地亦可增加對性的興趣。最近更發現，以穿皮方式對卵巢切除後之女性施以睪九素，可提高其性功能及心理上之幸福程度。値得注意的是，單獨施用睪九素而不使用雌激素，亦會產生療效。例如，下視丘無月經女性在接受睪九素治療後與接受安慰劑相較，顯現出較強之陰道血管充血現象° 又一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分’可用於治療一主體之骨質密度降低’如：用於女性。另一與施予女性睪九素相關之生理參數則爲降低之骨密度。一些相關硏究顯示增加睾九素濃度將使骨密度也增加。同時，也發現當生體可用之睪九素濃度增加時，女性 56

11058piD 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日體內末梢橈骨之骨密度亦會增加。患有多囊性卵巢症候群之女性頸部骨密度與游離睪九素濃度則成正比。上體部位骨密度與睪丸素濃度亦有明顯關聯。一徵募女性進行骨質疏鬆危險因子的硏究中，進行了性賀爾蒙和骨密度之代表性分析，結果發現二者間明顯成正比關係。另一以年齡分層進行之硏究，於304名女性當中，其骨密度與睪丸素關係係數呈現如表8所示：表8:骨密度與睪九素關係係數* 睪賊總數生體可用睪九素總體 0.22 0.22 橫向脊椎 0.27 0.29 近側股骨 0.25 0.30 m 0.27 0.28 *Khosla S. et al., J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul; 83(7):2266-74. 當用於治療性慾及性表現時，睪九素經常與雌激素並. 用以預防骨質流失或增加骨密度。舉例而言，一代表性實驗中發現，對停經婦女皮下施予雌二醇（75mg)和睪九素 (100mg) ’可預防骨質疏鬆並維持正常骨密度。另—實驗對單獨給予停經婦女雌激素和並用雌激素與雄激素作比較， 57 11058ρχβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰單獨使用雌激素的一組其骨質生成血清標示降低，而並用雌激素與雄激素的一組骨質生成標示則增加。相仿地，採植入法合倂施以雌激素與雄激素，亦顯示較單獨施以雌激素時骨密度爲高，其可增加脊椎5.7%骨密度和頸部股骨 5.2%骨密度。以雌激素和甲基睪九素治療時同樣地可增加脊椎和臀部之骨密度。此外，硏究亦指出口服雌激素和甲基睪九素可預防骨質流失且增加脊椎和臀部之骨密度。又一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療一主體之身體組成。舉例說明，睪九素已使被認爲與增進女性之身體組成相關。睪九素和體質指標成正比，而外成的雄激素會影響肥胖停經婦女身體組成和局部的體脂肪分布情況。其他硏究者發現，對停經婦女施予雌激素睪丸素合倂治療時，其去脂肪重增加，而脂肪重對去脂肪重比則會降低。如此推論，給予正常女性或睪丸素不足之女性睪九寒，將可能對其身體組成有治療上的改善。又一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療或預防一主體之人類免疫缺乏病毒消耗症候群。例如，近年來硏究者已發現對感染人類免疫缺乏病毒之女性施以睪九素，可預防或治療人類免疫缺乏病毒消耗症候群。此外也由同源追蹤法發現，感染人類免疫缺乏病毒之女性的游離睪九素濃度較低。舉例而言，對感染人類免疫缺乏病毒之女性施用睪九素貼片以傳遞150 Mg/day 之睪九素，十二內其體重增加4%。此外，實驗對象之生活 58 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月I4日品質亦見改善。因此，睪九素可用於治療或預防後天人類免疫缺乏症或相關失調患者之消耗症候群。又一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療或預防一主體之長期及短期記憶力’與較高階之認知功能問題。性類固醇對長期及短期記憶力’與 '4 ' 較高階之認知功能等十分重要。例如，停經後接受卵巢切除婦女在施予並用雌激素及睪九素之治療後，在二短期記 φ 億力，一長期記憶力及一邏輯測驗當中皆有較高得分。報導也指出，給予睪九素可增加空間視覺功能，並提高語彙能力。體內睪九素濃度較高之女性在專業/數學領域得分也高於睪九素濃度低之女性。簡式智能量表（Mini Mental State Examination)得分高之女性明顯地其平均總體及生體可用睪九素値均較高。睪九素濃度亦與語言流利度有關。再者，睪九素對認知能力參數的幫助再並用雌激素時可能更佳。例如，皮下植入雌二醇（oestradiol) 40 mg and睪九素 100 mg顯示可提高專注力。 • 又一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療或預防情緒或自我評價失調狀況。與血液 1 中睾九素濃度有關之參數含情緒及自我評價。如，更年期 , 的女性接受雌激素和睪九素後，將感覺更爲鎭靜、興高采 1 烈且精力旺盛。相仿地，睪丸素濃度與自我評價亦成正比。因此，睪九素療法無論單獨使用或與雌激素並用於女性時，將可預期能改善情緒。 59 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日又一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分’可用於增加主體之肌肉尺寸及表現。雄激素及同化作用類固醇長期以來已使用於增加男性肌肉及表現。近來硏究人員也發現睪九素對患有多囊性卵巢症候群女性之肌肉尺寸爲一重要決定因素。故此，給予正常或睪九素不足女性睪九素可能可以改善其肌肉重量及表現。許多上述之女性症狀可囊括於一般認知的經前症候群。大體而言，患有經前症候群之女性與一般相較，於月經週期中其睪九素濃度普遍較低。目前在英國及澳洲，睾丸素替代法已被用於治療經前症候群。使用雌二醇/睪九素植入法治療經前症候群可改善性慾、性享受程度及倦怠。因此可預期此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於治療經前症候群，特別是與雌激素賀爾蒙並用的情況下。具體而言，此雌激素賀爾蒙配製爲一經皮吸收之含水醇類凝膠。此凝膠由一或多種低階醇，穿透加強劑，稠化劑，及水所組成。此外，也可額外包含鹽類’軟化劑、安定劑、抗生素、香料和推進物。以下表爲例證，此雌激素凝膠由下列物質以近似量所組成： 11058ρϊβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日

Table 9: ESTRAGEL 組成物質量(w/w) 每1〇〇克娜 17-β雌二醇 0.06 g Carbopol 980 l.o g 三乙醇胺 1.35 g 乙醇(95% w/w) (59 ml) 純水(qsf) 100 g 1339122 熟知此技巧可知此劑形之組成可能在量上作改變，然其仍屬於此發明之精神及領域。舉例說明，此組成份可能包括約o.lg至約10 g之雌二醇，約〇.5g至約5.0 g之 CARBOPOL，約O.lg至約5.0 g之三乙醇胺，以及約30.0g 至約98.0 g之乙醇。又一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於抑制體液性免疫反應(humoral immunity)和細胞促成性免疫反應（Cell-mediated immunity)。許多硏究人昌提倡增加睪九素濃度可預防自體免疫疾病，如類風濕節炎。因此給予睪九素預期可有治療此類失調狀況; 效。 61 1339122 H〇58pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日經由標準藥理硏究程序可決定此發明所述治療劑之毒性與療效’例如可決定其LD5〇(百分之五十動物總數致死劑量）及ED5〇 (百分之五十動物總數有效劑量）。此毒性劑量與有效劑量之比稱爲療效指標，以LD5〇/ED5()表示之。具較高療效指標的化合物將被優先考慮使用。而當使用具毒性副作用之化合物時，更需小心設計其藥物傳遞系統，使這些化合物作用在受感染的組織，而減少其對未受感染細胞造成傷害之可能，從而降低副作用。此發明之有效成分，可以其鹽類、酯類、胺類、鏡像異構物、同分異構物、互變異性物、前軀藥物或衍生物形式施予，若其鹽類、酯類、胺類、鏡像異構物、同分異構物、互變異性物、前軀藥物或衍生物形式藥理學上有效，亦即，可有效使用於此發明所述之方法、套組、組合或成分。這些有效成分之鹽類、酯類、胺類、鏡像異構物、同分異構物、互變異性物、前軀藥物或衍生物形式可經由有機合成化學方法之標準程序製備，其描述例見於參考文獻· J. March, Advanced Organic Chemistry： Reactions. Mechanisms and Structure. 4 th Ed, (New York: Wiley-Interscience，1992)。舉例說明，化合物之酸基鹽是經一般慣常方法由原鹼形與適當酸類反應製得。通常，原形藥物先溶解於極性高之有機溶劑如甲醇或乙醇，而後再加入酸類。生成之鹽類可能形成沉澱，或可藉由加入極性低之溶劑將其帶出。可用於此製備方式之適當酸類包括所有的有機酸，如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果 62 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Η曰酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸' 苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等，以及無機酸類，如：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。與適當鹼類反應，此酸基鹽可再轉變爲原形。在此特別喜好的有效成分酸基鹽爲鹵化 " 物鹽，如這些以氫氯酸或氫溴酸製備者。特別喜好的有效 ** 成分鹼形爲鹼金屬鹽類，如鈉鹽，銅鹽。酯類的製備需要 φ 將分子結構中的氫氧根和/或羰基功能基化。這些酯類通常是自由醇基之醯基取代衍生物，換言之，該部份來自於分子式RCOOH中的羧酸類（R爲醯基，且偏好爲較短碳鏈之醯基）。需要時酯類可經由一般氫化裂解反應或水解轉化爲酸類。氨基化合物和前驅藥物亦可由此領域之已知技術或適當文獻中敘述之方法製備。例如，氨基化合物可由酯類與適當胺反應物反應製造，或由酐或氯化醯與氨或烷基胺反應得之。前驅藥物通常經由部分的共價連接而得，其可產生一治療活性低之化合物，經個體內代謝作用後才修 φ 飾成爲具療效之形式。此發明所述之治療劑可製備成一劑形含單一藥劑組 * 成，其中包含至少一種具療效之成分，如：單獨使用睪丸 ’· 素’或與其他抗憂鬱劑合倂；或可製備成一劑形含多種藥 * 劑組成’每一藥劑組成包含至少一種具療效之成分。根據本發明之藥劑組成至少含有一製備成經皮投藥劑形之治療劑。經皮投藥包括穿皮傳遞系統如貼片、凝膠、繃帶、乳膏’且可包含賦形性如醇類，穿透加強劑，氫氧化物釋放 63 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰劑，稠化劑以及安定劑（如：丙烯乙二醇，膽鹽和氨基酸），親水聚合物（如聚卡波糖(polycarbophil)和聚乙烯吡喀烷酮(polyvinylpyrolidone))，及膠黏劑和增黏劑（如聚異丁稀 (polyisobutylenes)、砂屬膠黏劑（silicone-based adhesives)、丙嫌酸脂(acrylates)和聚丁嫌(polybutene))。依需要，本發明之治療劑可以包含慣見無毒性且藥劑學可接受之媒介物，佐藥及運載劑之劑形，經皮投藥。無論在其是單獨或與其他治療藥物合倂使用時，此發明之化合物可以任何慣常使用於藥物之方式給藥。此發明所述之藥物組成可經由使藥物與其在體內之作用點接觸的方法，用於治療，預防或降低睪九素不足之發展進程，體內之作用點包括迴腸，血漿,或肝臟。舉例而言，藥物組成可以如口服，直腸，局部，頰部，或腸胃外的途徑施予。此外，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可額外包含鹽類，軟化劑，安定劑，抗生素，香料及推進物。本發明之另一具體實例，此治療劑可以含睪丸素之套組或包裹形式呈現。舉例說明，此套組或包裹包含製備成穿皮劑形之睪丸素，如含適當劑量藥物之凝膠，乳膏，油膏，貼片。此治療劑爲套組或包裹形式，將每日（或其他週期）所需之劑量以適當連續或同步用藥之方式編排。此發明更可提供一套組或包裹形式，包含多重劑量單位以便於每曰連續使用，每一劑量單位包括至少一種本發明所述之治療劑。此藥物傳送系統可用於幫助任一具體化之藥物組 64 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月】4日成的給藥。具體說明，此系統包含每日或每週連續使用之多重劑量單位且其中至少一劑量單位是由穿皮給予。另一具體化實例，此系統包含每日或每週連續使用之多重劑量單位且其中至少一劑量單位是由穿皮方式給予’而且至少一劑量單位是由口服方式給予。此套組或包裹亦應包括一 ^ 使用說明。 ^ 此發明所述之方法、套組、組合或成分，可用於合倂治療法，與其他類固醇，或可提高睪丸素濃度之藥劑，或雌激素荷爾蒙，或其他藥劑如抗抑鬱劑合倂使用。合倂製療法，包括施以與睪九素生成途徑相關之類固醇及其他類固醇，或可提高睪九素濃度之藥劑，或雌激素荷爾蒙，或其他藥劑如抗抑鬱劑，乃一意圖發揮所有藥物共同作用最大功效，以治療患者憂鬱失調之特殊攝生療法的一部份。此合倂之功效包括，但不限於合併藥物藥物動力學或藥物動態學之共同作用。這些治療劑之合倂給藥通常是施行於一清楚規定之期間（通常爲同時地、分鐘、小 • 時、每天、週、月或年，依並用藥物之選擇而定）。“合倂製療法”通常並非將二或多種治療劑作爲單獨治療法之一 - 部份而不經意地任意選用合倂治療劑。事實上“合倂製療法”包含以相繼的方式施用二或多種治療劑，亦即，每一種 • 治療劑在不同時間使用，或者大體上同步地使用至少二種治療劑。大體上同步地給藥方式可能實現，如可經由給予患者一由定比例之各種治療劑所組成之凝膠，或給予患者一或多種含各治療劑膠囊、錠劑或凝膠。連續或同步投予 65 1339122 U058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日各治療劑可能經由任何適當途徑，包括，但不限於經口服途徑，穿皮途徑，靜脈給藥，肌肉給藥或由黏膜組織直接吸收。而這些治療劑可由同樣或不同之途徑給予。例如，第一種選擇用於此合倂之治療劑可以口服方式給予，而其他治療劑則採穿皮方式給予。或者，所有治療劑可皆由穿皮方式給予’或所有治療劑可皆由靜脈注射，或所有治療劑可皆由肌肉注射，或所有治療劑可皆由黏膜直接吸收方式給予。這些治療劑之施予次序並非關鍵性的。“合倂製療法”同時也可包含除上述所有治療劑外，再與其他具生物活性成分並用，例如，但不限於改善性表現之藥物如磷酸二酯媒抑制劑，或是其他非藥物之療法，例如，但不限於外科手術。這些使用於合倂療法之治療劑可以是一種合倂的用藥形式或是多種分別的用藥形式，同時地給藥。這些使用於合倂療法之治療劑也可以兩步驟施予方式連續給藥。此多次給藥步驟之間隔可由幾分鐘至數小時至數天，可依這些藥物之特殊性質如活性、溶解度、生體可用率、血中半衰期和藥物之動力學數據，以及使用對象之食物攝取、年齡和狀況決定。使用之分子濃度於全天的變化程度也決定其最佳給藥間隔。這些使用於合併療法之治療劑是否同時地，大體上同時地，或相繼地給予，可能包含一療法以口服方式給予一種藥物但是由穿皮方式給予其他藥物。這些使用於合倂療法之治療劑無論是否經口服、吸入劑、直腸吸收、局部吸收、舌下吸收或非腸胃到吸收（如皮下的，肌肉內 66 1339122 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰的，靜脈內的，和皮膚內的注射，或灌注劑），個別地或共同給藥，每一治療劑均將包含在一之適當劑形內，其含有藥劑學可接受之賦形劑’稀釋劑，或其他劑形成分。藥劑學可接受之含治療劑劑形可見上述。此外，藥物劑形於文獻資料，如：Hoover，John E·，Remington's Pharmaceutical •4

Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975 中有所描述。其他藥物劑形之討論可見於：Liberman，H.A. • and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms. Marcel Decker, New York, N.Y.，1980。本發明在下述例子中將更詳細說明，但這些例子不應理解爲其限制。於下例，假設一名正常行經婦女每日製造約300 Mg之睾九素，而其血中睪九素濃度範圍爲20 ng/dL 至80 ng/dL，平均爲40 ng/dL。更年期前接受雙邊卵巢切除術之婦女睪九素製造量將下降約50%，導致其血中睪九素濃度爲約20 ng/dL。從生理學的觀點，針對因手術絕經之婦女，如經歷女性性功能障礙者，之睪九素療法，乃 % 是補充因卵巢睪九素製造喪失而缺乏之約150 pg的睪九素，而恢復睪九素及其活性代謝產物二氫睾固酮的血中濃 - 度至正常生理範圍。 ^爲讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明 ‘ 顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明。 Γ實施方式1 67 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰第一實施例.用於接受雙邊卵巢切除後女性之堊丸素劑量一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可包含一穿皮給予之睪九素劑型。此例中，睪九素配製爲一透皮凝膠如下表5a (Relibra®)所示。一預測性的例子中，24名更年期前接受過雙邊卵巢切除之婦女，經隨機分配投以：⑷1.7 g/日之Relibra®,可傳送1.7 mg/日睪丸素至皮膚，而其中約〇.1 mg可被吸收，達30天；或（b) 2.5 g/日之Relibra®，可傳送2.5 mg/曰睪九素至皮膚，而其中約0.15mg可被吸收，達30天；或（c) 5 g/日之Relibra®，可傳送5.0 mg/日睪九素至皮膚，而其中約0.3 mg可被吸收，達30天；或（d)—含安慰劑之凝膠’達30 $。每日一次將此凝膠塗抹於外上股部及臀部之乾燥清潔皮膚。塗抹後讓此凝膠晾乾。實驗對象再將雙手洗淨。申請人由生理學觀點預期，所有試驗參數在女性性功能障礙及憂攣症狀上均可較安慰劑更見改善。相應地，與安慰劑比較，申請人預期此組成可用於改善更年期前接受過雙邊卵巢切除之婦女之性功能障礙及憂鬱症狀。簠二用於接受雙邊卵巢切除後女性之畢九素和甲基睾丸素劑量一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可包含一穿皮給予之睪九素劑型及一口服之甲基睪九素劑型。此例中，睪九素配製爲一透皮凝膠如下表5a (Relibra®) 68 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰所示。甲基睪九素配製爲一口服膠囊，每一單位劑量含10 mg甲基睪九素》一預測性的例子中，24名更年期前接受過雙邊卵巢切除之婦女，經隨機分配投以每日10 mg或50 mg之口服甲基睪九素三十天，再加上ja) 1,7 g/日之Relibra®，可傳送 1.7 mg/日睪九素至皮膚，而其中約o.i mg可被吸收，達、 30天；或（b) 2_5 g/日之Relibra®，可傳送2.5 mg/日睪 φ 九素至皮膚，而其中約0.15mg可被吸收，達30天；或（c) 5 g/日之Relibra®，可傳送5.0 mg/日睪九素至皮膚，而其中約0.3 mg可被吸收，達30天；或（d)—含安慰劑之凝膠，達30天。每日一次將此凝膠塗抹於外上股部及臀部之乾燥清潔皮膚。塗抹後讓此凝膠晾乾。實驗對象再將雙手洗淨。申請人由生理學觀點預期，所有試驗參數在女性性功能障礙及憂鬱症狀上均可較安慰劑更見改善。相應地，與安慰劑比較，申請人預期此組成Relibra®可與甲基睪九素 • 合倂使用於改善更年期前接受過雙邊卵巢切除之婦女之性功能障礙及憂鬱症狀。 ' 第三實施例•用於接受雙邊卵巢切除後女忡之罴丸素和雌 ^ 激素割畺一具體實例，此發明所述之方法、套組、組合或成分，可包含一穿皮給予之睪九素劑型及一非口服之雌激素。此 69 1339122 11058ρίβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:"年6月I4曰例中，睪丸素配製爲一透皮凝膠如下表5a (Relibra®)所示。雌二醇配製爲一透皮凝膠如下述表9 (ESTRAGEL)。一預測性的例子中，24名更年期前接受過雙邊卵巢切除之婦女，經隨機分配投以每日5g或10 g之ESTRAGEL 三十天，再加上：（a) 1.7 g/日之Relibra®，可傳送1.7 mg/ 日睪丸素至皮膚，而其中約0.1 mg可被吸收，達30天；或 (b) 2.5 g/日之Relibra®,可傳送2.5 mg/日睪丸素至皮膚，而其中約0.15mg可被吸收，達30天；或（c) 5 g/日之Relibra®,可傳送5.0 mg/日睪九素至皮膚，而其中約 0.3 mg可被吸收，達30天；或（d)—含安慰劑之凝膠，達 3〇天。每日一次將此凝膠塗抹於股部外上側及臀部之乾燥清潔皮膚。塗抹後讓此凝膠晾乾。實驗對象再將雙手洗淨。申請人由生理學觀點預期，所有試驗參數在女性性功能障礙及憂鬱症狀上均可較安慰劑更見改善。因此，與安慰劑比較，申請人預期此組成Relibra®可與雌二醇合倂使用於改善更年期前接受過雙邊卵巢切除之婦女之性功能障礙。 1339122 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰第四實施例.並用睪丸素與雌激素_ 成分量（w/w)侮100g凝膠）睪九素 l.〇g (或約 0.5g) 17-β雌二醇〇.〇6g (或約〇.l〇g) Carbopol 980 l.〇g 三乙醇胺 1.35g 宣蔻酸異丙酯 0.50g 0.1 N氫氧化鈉 4.72g 乙醇(95% w/w) 72.5g 純水(qsf) l〇〇g 將此凝膠塗抹於股部外上側及臀部之乾燥清潔皮膚。塗抹後讓此凝膠晾乾。實驗對象再將雙手洗淨。施用此凝膠後睪丸素濃度將增加至類似於一般正常女性，且具有令人滿意的藥動學性質。故此凝膠可用於治療數種女性疾病或狀態，如抑鬱症。藍五實施例.改善性腺功能障礙男件悴砉現及增加其性慾之方法_ 本發明之一具體實例含透皮施予AndroGel®以改善性腺功能障礙男性性表現及增加其性慾，且不引起顯著的皮膚過敏。 71 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰本例中，徵募性腺功能障礙男性並於美國16個硏究中心進行硏究。患者年齡在19至68歲間，且其晨間睪九素血中濃度低於或等於300 ng/dL (10.4 nm〇l/L )。共有227名患者加入：73，78，76名經隨機分配各投以5.0 g/日之 AndroGel® (傳送50 mg/日睪九素至皮膚，其中約10%或 5mg會被吸收），10 g/日之AndroGel® (傳送100 mg/曰睪九素至皮膚，其中約10%或10 mg會被吸收），或 ANDRODERM®睪九素貼片（“T貼片”；每日傳遞50 mg 睪九素）。如表10所示，患者在起始時基線特徵並無顯著群組差異。 72 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日表10·性腺功能障礙患者在起始時基線特徵治麟組 T貼片 AndroGel® (5.0 g/曰） AndroGel® (10.0 g/曰）參與患者數 76 73 78 年齢（years) 51.1 51.3 51.0 年齡分布範圍（years) 28-67 23-67 19-68 身高(cm) 179.3 士 0.9 175.8 ±0.8 178.6 ±0.8 體重(kg) 92.7 ± 1.6 90.5 ± 1.8 91.6± 1.5 血液中睪九素(nmol/L) 6.40 土 0.41 6.44 ± 0.39 6.49 士 0.37 性腺功能障礙原因原發性性腺功能障礙 34 26 34 睪丸發育不全症 9 5 8 睪九切除/無睪九癥 2 1 3 原發性睪九壞死 23 20 23 續發性性腺功能障礙 15 17 12 卡門氏症候群 2 2 0 下視丘-腦垂腺紊亂 6 6 3 腦垂體癌 7 9 9 老化 6 13 6 未分類 21 17 26 診斷時間（years) 5.8 士 1.1 4.4 ± 0.9 5.7 土 1,24 目前使用睪九素治療人數 50 (65.8%) 38 (52.1%) 46 (59.0%) 目前使用治療賀爾蒙類型肌肉注射 26 20 28 穿皮貼片 12 7 8 其它 12 11 10 治療持續期間（years) 5.8 ± 1.0 5.4 ±0.8 4.6 ±80.7 73 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日百分之五十一（93/227)的硏究對象之前並未接受睪丸素替代法治療。篩選訪視前，曾接受睪酮酯注射針劑治療之患者需已於至少六週前停止，曾接受睪酮口服或穿皮治療之患者需已於至少四週前停止。除性腺功能不足外，硏究對象健康情況良好，並有其病史，健康檢查結果，全血球計數，驗尿結果及血清生化檢查等佐證。若患者正在使用降脂藥物或鎭定劑，使用劑量於加入實驗前至少三個月需爲穩定。少於5%的硏究對象於硏究期間服用鈣或維生素D。硏究對象無慢性疾病、濫用酒精或藥物之紀錄。硏究對象之直腸檢驗結果，PSA 値小於4 ng/mL，且尿液流速大或等於12 mL/s。患有可能影響睪丸素吸收之全身性皮膚疾病，或之前使用 ANDRODERM®貼片產生過敏者，則拒絕接納。體重低於 80%或高於140%理想體重者，亦排除在外。此隨機分配，多中心之平行試驗比較了兩種劑量之 AndroGel®以及ANDRODERM®睪九素貼片。對使用不同劑量之AndroGel®而言爲雙肓試驗，對睪九素貼片組爲開放試驗。試驗進行之最前三個月，實驗對象隨機分配投以 5.0 g/曰之 AndroGel®, 10.0 g/曰之 AndroGel®，或二非陰囊貼片。接下來的三個月實驗對象接受下列治療：5.0 g/ 日之 AndroGel®, 10.0 g/日之 AndroGel®，7.5 g/日之 AndroGel®，或二非陰囊貼片。施以AndroGel®之患者於第六十天測量其血中睪丸素濃度，若其濃度位於300至 74 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月I4日 1，000 ng/dL (10.4 to 34.7 nmol/L )之間，貝!J此患者持續使用本來的劑量。若其睪九素濃度低於300 ng/dL且原先接受5.0 g/日之AndroGel®，連同睪丸素濃度高於1，〇〇〇 ng/dL且原先接受10.0 g/day of AndroGel®之患者，自第九十一至第一百八十天被重新分配至接受AndroGel®之組。 .啤 ·♦ 因此，在第九十天，劑量會根據患者於第六十天所測量之睪九素濃度値而作調整。二十名在5.0 g/日AndroGel® 參組中之患者劑量增加至7.5 g/日。二十名在10 g/曰 AndroGel®組中之患者劑量減低至7.5 g/日。三名原先在睪九素貼片組之患者因無法耐受貼片而轉至5.0 g/曰 AndroGel®組。一名 10.0 g/曰 AndroGel®組患者調整爲 5.0 g/曰，而一名5.0 g/日AndroGel®組患者調整爲2.5 g/日。在第九十一至第一百八十天納入對象計有51名接受5.0 g/ 日之 AndroGel®，40 名接受 7.5 g/日之 AndroGel®，52 名接受10.0 g/曰之AndroGel®，及 52名繼續使用 ANDRODERM®貼片.本例中治療組可依二法分類，可依 “起始”或“最終”治療組。患者於第0, 30, 60, 90，120, 〗5〇及180天返回硏究中心接受臨床檢查及皮膚過敏與副 . 作用之評估。 .· AndroGel® 與 ANDRODERM® 貼片大約25〇g之AndroGel®包裝於一多劑量之玻璃瓶內’每次使用唧筒推進可傳送2.25 g凝膠。給予分配至接受5.0 g/日Androgel®睪九素組之患者一瓶AndroGel®及一 75 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰瓶安慰劑凝膠（含運載劑但不含睪九素），而給予分配至接受10 g/日Androgel®睪九素組之患者二瓶AndroGel® »而後對患者實施施用瓶內容物之指導，交替地施用於右及左上臂/肩部，以及右及左下腹。例如，於實驗第一天，患者擠壓一瓶之啷筒二次，分別塗抹於右及左上臂/肩部，再擠壓另一瓶之嘟筒二次，分別塗抹於右及左下腹。再接下來第二天，施用順序則相反之。整個試驗過程中均交替施用。施用凝膠後，此凝膠將在數分鐘內晾乾。患者於使用後將雙手以肥皂和清水徹底洗淨。 7.5 g/日之AndroGel®組以開放性試驗形式接受治療。九十天後，給予調整至AndroGel® 7.5 g/日劑量之患者三瓶實驗.藥，一瓶含安慰劑而另二瓶爲AndroGel®。患者接受指示分別施用一次擠壓量的安慰劑和三次擠壓量之 AndroGel至上述之身體四處。施用處每日依前述之順序輪換。試驗中三分之一的患者施以ANDRODERM®睪九素貼片’其每日可傳送2.5 mg睪九素。患者接受指示一天一次將兩片貼片貼於背部，下腹，上臂，或大腿之清潔乾燥肌膚。施用部位輪換，在同一部位施用間隔期約爲七日。評估患者情況當日，此凝膠/貼片於投藥前之評估後施用。其他日子中睪九素凝膠/貼片於早晨八點左右施用，共 180天。〆、硏究方法與結果 76 1339122

11058piO 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日賀爾蒙之藥物動力學在實驗第0, 1，30, 90,及180天，患者多次採血取樣’於給予AndroGel®/貼便片之前30, 15和0分鐘，以及給藥後2, 4, 8, 12, 16,和24小時，分別測量睪九素及游離睪九素濃度。此外，患者於第60, 120，和150天回診，並在施用凝膠或貼片之前單點採血。血液中DHT，雌二醇，卵泡刺激素(FSH)、黃體激素（LH)及性激素結合球蛋白濃度於第0, 30, 60, 90, 120,丨5〇,及180天施用凝膠前採樣測量。所有血清樣品直至分析皆儲存於-20。(：。所有同一病患每一賀爾蒙之樣本可能情況下使用相同分析方法。這些賀爾蒙分析在UCLA-Harbor中心內分泌硏究實驗室進行。表11簡述了每一病患所測量之藥物動力學參數：

77 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表11:藥物動力學參數 AUC〇-24 〇至24小時曲線下面積，以梯形法則計算之 Cbase 〇r C〇基線濃度 Cavg 24小時給藥間隔期間之平均濃度’以AUCW24計算 Cmax 24小時給藥間隔期間之最高濃度 Cmin 24小時給藥間隔期間之最低濃度 T臟 cmax發生時間 Tmin crain發生時間波動指數 (fluctuation index) 一天中血液中濃度之變化程度，以（Cmax~Cmin)/CaVg 計算累積比 (accumulation ratio) 持續使用相同劑量下每日暴露藥物之增加，爲特定一日穩定之AUC與第1日AUC之比 (如 AUCdaySo/AUCdayl) Net AUC〇-24 第30,90，180天之六1；〇)_24-第0天之人1；(：0-24 睪丸素藥物動力學方法血液中睪九素濃度是使用乙酸乙酯和己烷萃取之後，以免疫放射測定法測量，試劑來源爲ICN (Costa Mesa， CA)。睪九素免疫放射測定法使用之抗血清的交互反應力爲：對DHT爲2.0%，對雄烯二酮爲2.3%，對3-β雄烷二醇爲0.8%,對班膽烷醇酮爲0.6%，而對其他類固醇均爲 0.01%。血中睪九素以此分析方法分析之最低定量界線爲 25 ng/dL (0.87 nm〇l/L)。平均準確度以純血清加入不同量之 78 11058pif3 爲92丨055<79號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日睪九素（0,9 nmol/L to 52 nmol/L)測定，爲1〇4%，且分布於 92%至117%。在正常成年男性範圍內同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數各爲7.3及11.1%。於 UCLA-Harbor中心測量’正常成年男性體內睪九素濃度範圍爲 298 至 1，043 ng/dL (10.33 至 36.17 nmol/L) 〇起始基線濃度如同表12(a)、（b)及圖1(a)所示，起始基線時，組群內24小時內平均血中睪九素濃度(Cavg)相似，皆低於正常成年男性體內睾九素濃度範圍。此外，三組一天中血中睪九素濃度變化量（依24小時內之最高Cmax和最低濃度Cmin 計算）也很相似。圖1(a)顯示血中濃度最高値出現在早晨 8 to 10時（即第0至2小時）。而在最少8至12小時後，表現出輕微的每日變化程度。每組約有三分之一的患者在第〇天平均血中睪九素濃度Cavg是在正常成年男性體內畢九素濃度範圍內。（24/73在5.0g/日AndroGel®組， 26/78在10.0 g/日AndroGel®組，25/76在睪丸素貼片組）·除了三名外其他所有患者皆符合納入標準，即血中睪九素濃度低於300 ng/dL (10.4 nmol/L)。 79 -1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ日表12(a)··起始基線藥物動力學雜依最初治療分組（平均士標準偏差） 5.0 g/曰 T-wm lO.Og/日 T礙膠 T-貼片人數Ν 73 78 76 Cavg (ng/dL) 237±130 248 ± 140 237±139 Cmax (ng/dL) 328±178 333±194 314± 179 Tmax*(hr) 4.0 (0.0-24.5) 7.9 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 175 ± 104 188± 112 181 ±112 Tmin* (hr) 8.01 (0.0-24.1) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9) Flue index (ratio) 0.627 ± 0.479 0.556 ±0.384 0.576 ±0.341 *中位數

論»歡藥ϋ纏严最初^^!«=>延伸治娜 5.0』/日 5.0 => 7.5 岂曰Τ-凝 10.0 => 7.5 g曰T-凝 10.0钇曰 T福 T-貼片 N 53 20 20 58 76 cavg (ng/dL) 247±137 212±109 282 ± 157 236 ± 133 237 ±140 Cmax (ng/dL) 333 ±180 313 ±174 408 ±241 307 ±170 314 ±179 Tmax* ⑽ 4.0 (0.0-24.5) 4.0 (0.0-24.0) 19.7 (0.0-24.3) 4.0 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3) Cjnin (ng/dL) 185±111 150 ±80 206 ±130 182 ±106 181 ±112 (hi) 8.0 (0.0-24.1) 11.9 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.3) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9) Flue Index (ratio) 0.600 土 0.471 0.699 士 0.503 0.678 士 0.580 0.514 土 0.284 0.576 土 0.341 1339122 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ日 *中位數第1天圖1(b)和表12(c)-(d)顯示所有二初始治療組於第一次接受穿皮睪九素治療之後其藥動特徵。一般而言’以 AndroGel®和睪九素貼片治療使睪九素濃度產生明顯增加，數小時之後便可達正常範圍。然而，即使在第一天， AndroGel®和睪九素貼片組之藥動特徵即有顯著不同。睪九素貼片組之血中睪九素濃度升高最快，於大約12小時 (Tmax)後即達最大値(Cmax)。相對地，施用AndroGel®後血中睪九素濃度平穩地升高至正常範圍，其在5.0 g/曰 AndroGel®組於 22 小時，10.0 g/日 AndroGel®組於 16 小時到達Cmax。表12(c):實驗第一天睪九素藥麵力學雜依最初治療分組（平均土標準偏差) 5.0 g/日 τ-mm 10.0 g/日 τ-mm T-貼片 N 73 76 74 Cavg (ng/dL) 398 ±156 514 ±227 482 ±204 Cmax (ng/dL) 560 + 269 748 ± 349 645 ±280 Tmax*(hr) 22.1 (0.0-25.3) 16.0 (0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 228 土122 250 ± 143 232+ 132 Tmin* (hr) 1.9 (0.0-24.0) 0.0 (0.0-24.2) 1.5 (0.0-24.0) *中位數 81 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰表12(d):實驗第一天睪九^藥物動力學參數依最終治療分組（平均土標準偏差）最初麟劑*=>延伸治史 m 5.0 g/曰 τ-mm 5.0 => 7.5 g/曰 τ-mm 10.0 => 7.5 g/曰 T挪 10.0 g/曰 T挪 T-貼片 N 53 20 19 57 74 Cavg (ng/dL) 411 ±160 363 ±143 554 ±243 500 ± 223 482 ±204 Cmax (ng/dL) 573 ± 285 525 ±223 819±359 724 ± 346 645 ±280 Tmax* (hr) 22.1 (0.0-25.3) 19.5 (1.8-24.3) 15.7 (3.9-24.0) 23.0 (0.0-24.3) 11.8 (1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 237 ±125 204 ±112 265±154 245 ± 140 232 ±132 Tmin* (hr) 1.8 (0.0-24.0) 3.5 (0.0-24.0) 1.9 (0.0-24.2) 0.0 (0.0-23.8) 1.5 (0.0-24.0) Flue Index (ratio) 0.600 士 0.471 0.699 土 0.503 0.678 土 0.580 0.514 土 0.284 0.576 土 0.341 *中位數第 30, 90, 180 天圖1(c)及1(d)顯示AndroGel®-治療患者第30和90 天獨特的24·小時藥動特徵。於AndroGel®組中血中睪九素濃度在投藥後短時間內顯示出少量且變異的增加。而後降回相對地穩定程度。相對地，睾九素貼片組患者睪九素濃度在頭8至12小時顯示出增加，之後8小時維持一高原 82 1339122 11058pifi 爲921055<79號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月I4日期，而後降低至前一天起始基線。再者，第30和90天施用凝膠後10.0 g/日AndroGel® g組之Cavg是5.0 g/日 AndroGel®組之1.4倍，且爲睪九素貼片組之1.9倍。睪九素貼片組同有低於正常範圍下限之。第三十天，睪丸素貼片組其累積比率爲0.94,顯示並無積累現象。 5.0 g/日 AndroGel®組和 10.0 g/日 AndroGel® 組之累積比率分別爲1.54及1.9 ，明顯較高。至第90天群組內此累積比率之不同仍持續。資料顯示AndroGel®較睪九素貼片之半衰期爲長。圖1(e)顯示AndroGel®-治療患者第180天24小時內藥動特徵。大致上如同表12⑷所示。如表8(e)顯示，於繼續使用初始治療劑量之患者當中，血中睪九素可到達之濃度與其藥動性値均與患者在第30和90天時相似。表 8(f)則顯示調整劑量至7.5 g/日AndroGel®組之患者並非同質的。先前分配在g/日組之患者血中睪九素濃度高於先前位於5.0 g/日組之患者·第〖80天時，第九十天從 10.0 g/日組轉成7.5 g/日組之患者的Cavg爲744 ng/dL，其爲從5.0 g/日組轉成7.5 g/日組之患者(450 ng/dL)之1.7倍。儘管從5.0 g/日組調整至7·5 g/日組’其劑量每日增加了 2.5 g，患者之Cavg仍是較留在5.0 g/日組之患者爲低。從10.0 g/日組轉成7.5 g/日組之患者Cavg與留在10.0 g/日組之患者相近。這些結果暗示許多反應不佳者可能是屬於順從性低的病患。例如，倘若患者使用AndroGel®方式有 83 1339122

n〇5gpiO 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月Μ日誤（如優先使用安慰劑瓶或在沐浴前短時間內使用），則增加其劑量也並未有任何幫助。圖 l(f)-(h)比較了 5.0 g/日 AndroGel® 組和 10,0 AndroGel® g/日組及睪丸素貼片組在第〇, 1, 30，90，和 180天之藥動性質。一般而言，睪九素貼片組治療期間之平均睪九素血中濃度保持在正常範圍的下限。相對地，5.0 g/ 曰AndroGel®組平均睪九素血中濃度維持在約49〇_57〇 ng/dL ’而10.0 g/日組則維持在約表630-860 ng/dL。 84 1339122 11058pif3 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本表 12(e): 修正曰期:99年6月14曰1素赛(平均士標準偏差）實八十*熟素藥麵力學參數娜日T貼片第30天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax*(hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio) 入 ccum Ratio (ratio) W90 天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax*(hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)m 180 天~~ Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax*(hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)_ *中位數 N = 66 N = 74 N = 70 566 ± 262 792 ± 294 419 ±163 876 ±466 1200 + 482 576 ±223 7.9 (0.0-24.0) 7.8 (0.0-24.3) 11.3 (0.0-24.0) 361±149 505 ± 233 235 ±122 8.0 (0.0-24.1) 8.0 (0.0-25.8) 2.0 (0.0-24.2) 0.857 ±0.331 0.895 + 0.434 0.823 土 0.289 1.529 ±0.726 1.911 ±1.588 0.937 ±0.354 N = 65 N = 73 N = 64 553 ±247 792 + 276 417±157 846 ±444 1204 + 570 597 ±242 4.0 (0.0-24.1) 7.9 (0.0-25.2) 8.1 (0.0-25.0) 354 ±147 501±193 213 ±105 4.0 (0.0-25.3) 8.0 (0.0-24.8) 2.0 (0.0-24.0) 0.851 ±0.402 0.859 ±0.399 0.937 ± 0·442 1.615 + 0.859 1.927+ 1.310 0.971 + 0.453 N = 63 N = 68 N = 45 520 + 227 722 ±242 403 ±163 779 ±359 1091 ±437 580 ±240 4.0 (0.0-24.0) 7.9 (0.0-24.0) 10.0 (0.0-24.0) 348 ±164 485 ±184 223 ± 114 11.9 (0.0-24.0) 11.8 (0.0-27.4) 2.0 (0.0-25.7) 0.845 + 0.379 0.829 土 0.392 0.891 ±0.319 1.523 + 1.024 1.897 + 2.123 0.954 + 0.4105 85 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本表修正日期:99年6月14曰學參數聊實觸治編激言爾讎最初娜劑*=>延伸治療期 5.0 g/B 5·0=>7·5 10·0=>7·5 jin辦祕片第30天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmi„* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio) 第90天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmi„* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio) 第180天 Cavg (ng/dL) cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (n§/dL) Tmi„* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio) *中位數 N = 47 N= 19 N = 19 N = 55 N = 70 604 + 288 472 士148 946 ± 399 739 ± 230 419 ±163 941 +509 716 ±294 1409 ±556 1128 ±436 576 ± 223 7.9 8.0 8.0 7.8 11.3 (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-24.3) (0.0-24.3) (0.0-24.0) 387 ±159 296 ± 97 600 ± 339 471±175 235±122 8.1 1.7 11.4 8.0 2.0 (0.0-24.1) (0.0-24.1) (0.0-24.1) (0.0-25.8) (0.0-24.2) 0.861 土 0.846 土 0.927 士 0.884 士 0.823 士 0.341 0.315 0.409 0.445 0.289 1.543 土 1.494 土 2.053 土 1.864 士 0.937 土 0.747 0.691 1.393 1.657 0.354 N = 45 N = 20 N=18 N = 55 N = 64 596 ±266 455±164 859 ± 298 771 ±268 417 ±157 931 ±455 654 ± 359 1398 ±733 1141 ±498 597 ±242 3.8 7.7 7.9 7.9 8.1 (0.0-24.1) (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-25.2) (0.0-25.0) 384 ±147 286 ±125 532 ±181 492 ±197 213 ±105 7.9 0.0 12.0 4.0 2.0 (0.0-25.3) (0.0-24.0) (0.0-24.1) (0.0-24.8) (0.0-24.0) 0.886 土 0.771 士 0.959 土 0.826 土 0.937 士 0.391 0.425 0.490 0.363 0.442 1.593 土 1.737 土 1.752 土 1.952 土 0.971 土 0.813 1.145 0.700 1.380 0.453 N = 44 N=18 N=19 N = 48 N = 41 555 ±225 450 ±219 744 ± 320 713 ±209 408 ±165 803 ± 347 680 ± 369 1110±468 1083 ±434 578 ± 245 5.8 2.0 7.8 7.7 10.6 (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0,0-24.0) 371±165 302 ±150 505 ± 233 485 ±156 222 ±116 11.9 9.9 12.0 8.0 2.0 (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-27.4) (0.0-25.7) 0.853 土 0.833 土 0.824 土 0.818 土 0.866 ± 0.402 0.335 0.298 0.421 0.311 1.541 土 ΝΑ ΝΑ 2.061 土 0.969 士 0.917 2.445 0.415 86 1339122

11058piO 爲921 〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰

AndroGel®劑量比例性

Table 12(g)顯示在第30, 90，和180天以算數平均計算AUC〇_24値較治療前基線（net AUC〇.24)爲大。爲估定劑量比例性，乃使用與log-轉換的AUCs (治療法是爲唯一的因子）進行生體相等性之評估。AUCs減去自內生性睪九素碡而來之AUC (第0天AUC)後相互比較，並就使用劑量之不 44 同作校正。第30天之AUC比爲0.95 (90% C.I.: ^ 0.75-1.19)，第 90 天爲 0.92 (90% C.I.: 0.73-1.17).將第 30和90天數據合併計算，AUC比爲〇·93 (90% C.I.: 0.79-1.10)。此數據顯示AndroGel®治療法存在著劑量比例關係。 AUCQ_24自第0天至第30或90天增加量之幾何平均數，在10.0 g/日組之値爲5.0 g/日組之兩倍。每2.5 g/日之 AndroGel®劑量可使平均血中睪九素濃度增加125 ng/dL。換言之，此數據顯示0.1 g/日之AndroGel®平均可增加5 ng/dL之血中睪九素濃度。此劑量比例性可幫助醫師判斷 • 使用劑量。因AndroGel®供應爲2.5 g之包裝（包含25 mg睪九素），每2.5 g包裝平均將可使總血中睪九素濃度之 M Cavg 增加 125 ng/dL。 87 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰表12(g):穿皮施以睪九素後第30,90及180天之Net AUC〇_24 (nmol*h/L) T貼片 T娜 5.0 g/曰 T娜 10.0 g/曰第 30 天 154 士 18 268 土 28 446 士 30 第 90 天 157 士 20 263 ± 29 461 ± 28 第180 天 160 士 25 250 ±32 401 ± 27 AUCq.24相較於治療前基線之增加量，10.0 g/日組和 5.0 g/日分別爲睪九素貼片組之在2.7和1.7倍。這些圖同時指出ANDRODERM®貼片可使Cavg增力口 180ng/dL,其效相當於約3.5g/日之AndroGel®。血中游離睪九素濃度之藥物動力學方法血中游離睪九素濃度的測定是以免疫放射測定法(RIA) 測量經一整夜平衡透析後之透析液。使用試劑同於睪九素分析時所使用。以平衡透析測血中游離睪九素濃度時，其最低定量限度估計爲22 pmol/L。將無類固醇之血清摻入於成年男性正常範圍內，量漸增的睪九素，可回收漸增游離睪九素，且回收量變異係數爲11.0-18.5%。成年男性血中游離畢九素同日內或同次分析以及異日或異次分析精密 88 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日度係數分別爲15%及16.8%。UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中游離睪九素濃度爲3.48-17.9 ng/dL (121-620 pmol/L)。藥物動力學結果 -· — 一般而言’如表13，血中游離睪丸素之藥物動力學參 ^ 數反射出前述之總睪丸素濃度特徵。起始基線時，三組的 φ 平均血中游離睪丸素濃度（Cavg)皆位於正常成年男性範圍之下限。最高血中游離睪九素濃度出現在早晨8至10 時，最低値出現在8至16小時之後。此數據與血中睪九素每日輕微變化程度一致。圖2(a)顯示三治療組第一天24小時內之藥動性質。施以睪九素貼片後血中游離睪九素濃度最高値出現於12 小時後，較AndroGel®組提早約四小時。而後睪九素貼片組之血中游離睪九素濃度開始下降，其時AndroGel®組血中游離睪丸素濃度則仍在持續上升中。 _ 圖2(b) and 2(c)顯示第30及90天AndroGel®治療組游離睪九素之藥動特性類似於睪九素。投以AndroGel®後，三治療組之平均血中游離睪九素濃度均位於正常範圍內。 ' 相仿於總睪九素之結果，g/日組血中游離睪九素之 Cavg是5.0 g/日組之1.4倍，且是睪丸素貼片組之1.7倍。並且，睪丸素貼片組之累積比率（accumulation ratio)較 10.0 g/日組和5.0 g/日組略低。 89 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日圖2(d)顯示第180天依最終治療組計算之血中游離睪九素濃度。血中游離睪九素濃度大致與血中總睪九素之模式相仿。24小時內藥動參數與這些始終維持初始劑量之患者在第30及90天之結果類似。再者，這些調整劑量至 7.5 g/日of AndroGel®的患者並非同質的。自5.0調至 7.5 g/日之患者其游離睪九素Cavg仍保持較維持在5.0 g/ 日者低29%。自10.0調至7_5 g/日之患者其游離睪九素 cavg仍較維持在10.0 g/日者高11%。圖2(e)-(g)顯示三治療組經180天治療期內血中游離睪丸素濃度。血中游離睪九素濃度再次顯示類似於總睪九素。三組平均血中游離睪九素濃度皆位於正常範圍，且1〇.〇 g/日組持續有較其餘兩組爲高之血中游離睪九素濃度。 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ日溫®^物動力學麵 (平均士標準偏差) 最初役栗劑量=>延伸治翻

10.0 => 7.5 10/0 g/日 τ HirE*g/BT-mm Tmm r"Wfr 第〇天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio) Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) N = 53 N = 20 N = 20 Ν = 58 Ν = 76 4.52 ±3.35 4.27 3,45 土 4,64 ±3.10 4.20 ±3.33 4.82 3.64 土 5.98 ±4.25 6.06 5.05 士 6.91 ±4.66 5.84 ±4.36 6.57 4.90 土 4.0 2.0 13.5 2.1 3.8 (0.0-24.5) (0.0-24.0) (0.0-24.2) (0.0-24.1) (0.0-24.0) 3.23 ±2.74 3.10 2.62 土 3·14±2.14 3.12 ±2.68 3.56 2.88 土 8.0 9,9 4.0 8.0 7.9 (0.0-24.2) (0.0-16.0) (0.0-23.3) (0.0-24.0) (0.0-24.0) 0.604 土 0.674 土 0.756 土 0.634 土 0.614 土 0.342 0.512 0.597 0.420 0.362 Ν = 53 Ν = 20 Ν= 19 Ν = 57 Ν = 74 7,50 ±4.83 6.80 土 4.82 9.94 ± 5.04 8.93 ±6.09 9.04 士 4.81 10.86 土 10.10 士 15.36 土 13.20 土 12.02 土 7.45 7.79 7.31 8.61 6.14 16.0 13.9 15.7 23.5 12.0 (0.0-25.3) (0.0-24.3) (2.0-24.0) (1.8-24.3) (1.8-24.0) 4.30 ±3.33 3.69 土 3.24 3.88 ±2.73 4.40 ± 3.94 4.67 ± 3.52 0.0 1.8 0.0 0.0 0.0 (0.0-24.1) (0.0-24.0) (0.0-24.2) (0.0-23.9) (0.0-24.0) _ 第30天 N = 47 N= 19 N= 19 N = 55 N = 70 Cavg 11.12 土 7.81 土 16.18 土 13.37 土 8.12 土 (ng/dL) 6.22 3.94 8.18 7.13 4.15 Cmax 16.93 土 11.62 土 25.14 土 19.36 士 11.48 土 (ng/dL) 10.47 6.34 10.80 9.75 5.78 Tmax* (hr) 8.0 (0.0-27.8) 8.0 (0.0-26.3) 8.0 (0.0-24.3) 8.0 (0.0-24.3) 8.0 (0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 6.99 ±3.82 4.78 3.10 土 9.99 ±7.19 8.25 ± 5.22 4.31 土 3.20 Tmin* (hr) 4.0 (0.0-24.1) 3.5 (0.0-24.1) 11.4 (0.0-24.1) 7 8 (0.0-25.8) 2.0 (0.0-24.8) Flue Index 0.853 土 0.872 土 1.051 土 0.861 士 0.929 土 (ratio) 0.331 0.510 0.449 0.412 0.311 Accum Ratio 1.635 土 1,479 土 2.065 士 1.953 土 0.980 土 (ratio) 0.820 0.925 1.523 1.626 0.387 窠90天 N = 45 N = 20 N= 18 N = 55 N = 64 91 1339122 11058piB 爲 92105579 號中文說明書無劃線修^初挪劑修正日期:99年6月14曰

Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)窠180天~ Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio) Xccum Ratio (ratio)_ 、中运數故曰τ·5 ± 1311 ± 8 50 12.12 ±8.06 * 5.97 5.04 12.12 7.78 18.75 12.90 4.0 (0.0-24.0) 7.65 ±4.748.0 (0.0-24.0) 0.913 土 0.492 1.755 土 0.983 土 8.06 3.78 10.76 4.48 9.7 (0.0-24.0) 4.75 '2.86 1.9 Λ、 (0.0-24.0) 0.815 ' 0.292 1.916 1.816 ± 士 ί ± 17.65 土 8.62 25.29 土 12.42 8.0 (0.0-24.0) 10.56 土 6.07 5.9 (0.0-24.1) 0.870 土 0.401 1.843 士 0.742_ 13.11 5.97 18.61 土 8.20 8.0 (0.0-25.2) 8.40 ±4.57 4.0 (0.0-24.8) 0.812 土 0.335 2.075 土 1.866 8.50 5.04 12.04 6.81 11.6 (0.0-25.0) 4.38 土 3.70 2.0 (0.0-24.1) 0.968 土 0.402 1.054 土 0.498 土 + Ν = 44 11.01 5.24 16.21 7.32 7.9 (0.0-24.0) 7.18 ±3.96 9.9 (0.0-24.2) 0.897 土 0.502 1.712 土 1.071 士土 Ν = 18 7.80 4.63 11.36 6.362.0 Λ、 (0.0-23.9) 5.32 - 4.06 7.9 (0.0-24.0) 0.838 _ 0.378 ΝΑ ± ± *Ν=19 14.14 土 7.73 22.56 土 12.62 7.8 (0.0-24.0) Ν = 48 12.77 5.70 18.58 9.31 8.0 (0.0-24.0) Ν = 41 土土 ± 9.54 土 6.45 8.23 ±4.01 8.0 (0.0-23.2) + 0.950 土一 0.501 ΝΑ 11.8 (0.0-27.4) 0.815 土 0.397 2.134 ± 1.989 7.25 4.90 10.17 5.90 11.1 (0.0-24.0) 3.90 土 4.20 2.5 (0.0-25.7) 0.967 土 0.370 1.001 土 0.580 士土血中去氫睪丸素(DHT)濃度血液樣品經高猛酸砰處理、並經卒取後’以免疫放射測定法(RIA)測量血中DHT濃度。此分析法使用之方法及試劑是由DSL (Webster, ΤΧ)提供。DHT抗血清的交互反應力爲：對3-β雄烷二醇爲6.5%，對3-α雄烷二醇爲1.2%，對3-α雄烷二醇尿甘酸爲0.4%，對睪九素爲0.4% (經高錳 92 11058pif3 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日酸鉀處理、並經萃取後），而對其他類固醇爲〇〇1%。對睪九素之低交互反應力又經近一步確認，將無類固醇血清摻入35 nmol/L (1，000 pg/dL)睪九素，在將此樣品進行DHT 分析。其測量結果爲低於0.1 nmol/L之DHT。血中DHT 之最低定量限度爲0.43 nmol/L。加入不同濃度自〇 nmol/L至9 nmol/L之DHT，計算其平均準確度（回收率）爲 101%，且分布於83至114%。正常成年男子其同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲7.8%及 16.6%。據UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中DHT 濃度爲 30.7-193.2 ng/dL (1,06-6,66 nmol/L)。如表14,治療前平均血中DHT濃度爲36至42 ng/dL，在三初始治療組中，均接近於正常範圍下限。治療前無患者之DHT濃度高於正常範圍上限。儘管幾乎一半 (103名）患者之DHT濃度低於下限。圖3顯示治療後不同治療組之DHT濃度有統計學上有意義之差異。施以AndroGel®之患者DHT濃度較貼片組爲高，且有劑量相關性。明確地說，施以睪九素貼片後平均血中DHT濃度升至基線之約1.3倍。相對地，5.0 g/ 日組及l〇.〇g/日AndroGel®組血中DHT濃度則分別增加至3.6及4.8倍》 93 -»39122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰表 14: DHT 雛（ng/dL) 脑始治療組(平均土標準偏差) 第〇天第30天第60天第90天第120 天第150 天第180 天 5.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 73 N = 69 N = 70 N = 67 N = 65 N = 63 N = 65 36.0 土 117.6 土 122.4 土 130.1 土 121.8 土 144.7 土 143.7 土 19.9 74.9 99.4 99.2 89.2 110.5 105.9 10.0 g/ 曰 T_凝膠 N = 78 N = 78 N = 74 N = 75 N = 68 N = 67 N = 71 42.0 土 200.4 士 222.0 土 207.7 土 187.3 + 189.1 土 206.1 土 29.4 127.8 126.6 111.0 97.3 102.4 105.9 Τ-貼片 N = 76 N = 73 N = 68 N = 66 N = 49 N = 46 N = 49 37.4 土 50.8 土 49.3 士 43.6 土 53.0 土 54.0 士 52.1 土 21.4 34.6 27.2 26.9 52.8 42.5 34.3 Across RX 0.6041 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 DHT濃度之增加可歸因於皮膚內5 α -還原晦之濃度與區域。例如，推測因囊皮膚內大量5 α -還原腺導致 TESTODERM®貼片DHT濃度之增力Π。相對而言，

ANDRODERM® 和 TESTODERM TTS® 貼片貝〇未使 DHT 濃度有太大變化。乃因爲此貼片表面積小且非陰囊皮膚內5 α -還原腾少。據推測AndroGel®將提高DHT濃度，因此凝膠施用於大範圍皮膚上，使得睪九素接觸到較多量之酵素0 94 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日至今’DHT濃度提高尙未發現有任何臨床上之副作用。此外，有證據顯示高DHT濃度可能可抑制前列腺癌。去氫睪九素/睪九素(DHT/T)比 UCLA-Harbor中心報導正常成年男子DHT/T比爲 0.052-0.328。本例中三治療組在第0天之平均比皆處於正常範圍。如圖4及表15,在180天治療期顯不出治療方法相關與濃度相關之增加。特別地，AndroGel®治療組顯示出最大幅的DHT/T比增加。然而，再所有觀察曰內三組之平均比皆維持在正常範圍內。表 15: DHT/T 比贿一觀察日依初始治舰(平均士標準偏差) 第〇天第30天第60天第90天第120 天第150 天第180 天 5.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 73 N = 68 N = 70 N = 67 N = 65 N = 62 N = 64 0.198 土 0.230 土 0.256 土 0.248 土 0.266 土 0.290 士 0,273 土 0.137 0.104 0.132 0.121 0.119 0.145 0.160 10.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 78 N = 77 N = 74 N = 74 N = 68 N = 67 N = 71 0.206 土 0.266 土 0.313 土 0.300 土 0.308 土 0.325 土 0.291 土 0.163 0.124 0.160 0.131 0.145 0.142 0.124 T-貼片 N = 76 N = 73 N = 68 N = 65 N = 49 N = 46 N = 46 0.204 土 0.192 土 0.175 土 0.175 土 0.186 土 0.223 土 0,212 土 0.135 0.182 0.102 0.092 0.134 0.147 0.160 Across RX 0.7922 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0002 總雄激素（去氫睪九素DHT+睪九素) 95 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 UCLA-Harbor中心報導正常成年男子雄激素總濃度爲372 to 1，350 ng/dL。如圖5及表16，本例中三治療組在第〇天之平均總雄激素濃度皆處於正常範圍下限。在所有治療觀察日二AndroGel®組平均總雄激素濃度均處於正常範圍。而睪九素貼片組患者平均總雄激素濃度於第 60及120天皆勉強位於正常範圍內，但與第30, 90, 150和 ^ 180天則低於正常範圍下限。 / 表16:總雄激素濃度（DITr+T)(ng/dL) 一街*曰 # 第〇天第30 天第60 天第90 天第 120 天第 150 天第 180 天 5.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 73 281 土 150 N = 68 659 士 398 N = 70 617 土 429 N = 67 690 士 431 N = 65 574 土 331 N = 62 631 土 384 N = 64 694 士 412 10.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 78 307 土 180 N = 77 974 土 532 N = 74 1052 土 806 N = 74 921 土 420 N = 68 827 土 361 N = 67 805 土 383 N = 71 944 土 432 T-貼片 N = 76 282 土 159 N = 73 369 土 206 N = 68 392 土 229 N = 65 330 土 173 N = 49 378 士 250 N = 46 364 土 220 N = 46 355 士 202 Across RX 0.739 5 0.000 1 0.0001 0.000 1 0.000 1 0.000 1 0.000 1 _依初始治—平均土標準偏差)_ 雌二醇(E2)濃度血中E2濃度乃爲直接測量而不經萃取過程，試劑來源爲ICN (Costa Mesa, CA)。其同日內或同次分析以及異日 96 1339122

表17: 依初始治驢(平賢b日^準偏差)

11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰或異次分析精密度係數分別爲6.5%及7.1%。據 UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中雌二醇濃度爲 7.1 至 46.1pg/mL(63tol69pmol/L)。血中雌二醇之最低定量限度爲18 pmol/L。雌二醇抗體對雌素酮之交叉反應力爲6.9%，對雌馬固酮爲0.4%，對其他測試之類固醇則小於0.01%。加入不同濃度自18 pmol/L至275 pmol/L之雌二醇，計算其平均準確度（回收率)爲99.1%，且分布於95 至 101%。圖.6描述經180天實驗之雌二醇濃度。三組治療前平均雌二醇濃度皆爲23-24 Pg/mL。於實驗期間，睪九素貼片組平均增加雌二醇濃度9.2%，而在5.0 g/日AndroGel® 及 10.0 g/日 AndroGel® 組則分別爲 30.9% 及 45.5%。其皆位於正常範圍內。第〇天第30 天第60 天 1上你上第90 天第120 天第150 天第180 天 5.0J/曰 τ-m N = 73 23.0 士 9.2 N = 69 29.2 土 11.0 N = 68 28.1 土 10.0 N = 67 31.4 土 11.9 N = 64 28.8 土 9.9 N = 65 30.8 土 12.5 N = 65 32.3 土 13.8 lo.o g/H N = 78 24.5 土 9.5 N = 78 33.7 士 11.5 N = 74 36.5 土 13.5 N = 75 37.8 士 13.3 N = 71 34.6 士 10.4 N = 66 35.0 土 11.1 N = 71 36.3 土 13.9 T-貼片 N = 76 23.8 土 8.2 N = 72 25.8 土 9.8 N = 68 24.8 士 8.0 N = 66 25.7 土 9.8 N = 50 25.7 土 9.4 N = 49 27.0 土 9.2 N = 49 26.9 土 9.5 Across RX 0.625 9 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0009 0.0006 97 1339122

11058piO 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰一般認爲雌二醇對維持骨骼正常甚爲重要。此外，雌二醇對血中脂肪濃度也有正面影響。血中性賀爾蒙結合球蛋白（SHBG)濃度血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度是以螢光免疫分析法 (“FIA”)測量’由 Delfia (Wallac，Gaithersberg，MD)負責提供。其同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲5%及12%。血中性賀爾蒙結合球蛋白之最低定量限度爲0.5 nmol/I^據UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度爲0.8至46.6 nmol/L。如圖7及表18，本例中三治療組在起始基線之平均血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度皆處於正常範圍。在所有治療觀察日三組平均血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度均未見重大變化。而睪九素替代法治療後患者平均血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度於三組皆略見下降。變化最大者是在10.0 g/ 日 AndroGel® 組。 98 1339122 11058pi£3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表18:血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度(ng/raL) 贿一觀察日依初始治麵(平均土標準偏差）第〇天第30 天第60 天第90 天第120 天第150 天第180 天 5.0 g/ N = 73 N = 69 N = 69 N = 67 Ν = 66 Ν = 65 Ν = 65 曰 26.2 土 24.9 土 25.9 土 25.5 土 25.2 土 24.9 土 24.2 土 τ_凝膠 14.9 14.0 14.4 14.7 14.1 12.9 13.6 10.0 g/ N = 78 N = 78 N = 75 N = 75 Ν = 72 Ν = 68 Ν = 71 曰 26.6 土 24.8 土 25.2 土 23·6 土 25.5 土 23.8 士 24.0 土 T-凝膠 17.8 14.5 15.5 14.7 16.5 12.5 14.5 T-貼片 N = 76 N = 72 N = 68 Ν = 66 Ν = 50 Ν = 49 Ν = 49 30.2 土 28.4 土 28.2 土 28.0 士 26.7 土 26.7 土 25.8 士 22.6 21.3 23.8 23.6 16.0 16.4 15.1 Across RX 0.3565 0.3434 0.5933 0.3459 0.8578 0.5280 0.7668 促性腺激素（Gonadotropins) 血中濾泡刺激素(FSH)、黃體激素（LH)是以高靈敏度及專一性之固相螢光免疫分析法（“FIA”)測量，試劑是由 • 以心(Wallac，Gaithersberg，MD)負責提供。黃體激素_ 之同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別 '* 爲4.3%及11%。濾泡刺激素(FSH)之同日內或同次分析以 *· 及異日或異次分析精密度係數分別爲5.2%及12%。二者 * 之最低定量限度均爲0.2 IU/L。據UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中濾泡刺激素(FSH)、黃體激素（LH)濃度分別爲 1.0-6.9 及 1.0-8.1 U/L。濾泡刺激素(FSH) 99 1339122

U058piO 爲92〗〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表19(a)-(d)顯示18〇天治療期血中濾泡刺激素濃度’依性腺功能障礙成因而分：（1)原發性，（2)續發性，（3) 老化相關或(4)原因未B月。原發性性腺功能障礙患者顯示出完整之回饋機制，低血中睾九素濃度和高濾泡刺激素及黃體激素濃度息息相關。然而’因爲睾九或其他功能衰竭之故，高黃體激素濃度未刺激睪九素生成。續發性性腺功能障礙與自發的促性腺激素或黃體激素不足有關。因續發性性腺功能障礙患者並未顯示出完整回饋機制’低血中睾丸素濃度和高濾泡剌激素及黃體激素濃度無關。故患者血中睪九素濃度低，且促性腺激素濃度位在正常或較低範圍。性腺功能障礙可能與老化相關。男性在20至30歲後平均血中睪九素會緩慢但持續地下降。這些未經治療的老年睪九素不足可能導致一些生理變化。其淨結果便是老年性性腺功能障礙，通常視爲”男性之更年期”。如上述，原發性性腺功能障礙患者顯示出完整之回饋機制’但其睪九並不分泌睪九素。因此，若增加血中睪九素濃度應可降低血中濾泡刺激素濃度。例如，94名患者被診斷爲原發性性腺功能障礙，針對這些患者分析，在三組中其第〇天平均爐泡刺激素濃度爲21-26 mlU/mL，高於正常範圍之上限。如圖8(a)及表19(a)，治療期間三治療組之平均濾泡刺激素濃度皆下降。然而，只有10.0 g/曰 100 1339122 11058pif3 爲92〗〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期年6月14曰

AndroGel®組在頭90天治療後平均濃度會降回正常範圍。 10.0 g/日AndroGel®組約需120天以達到穩定狀態。5.0 g/ 日AndroGel®組顯示最初之下降狀態在30天前便結束，而在第120天再次顯示下降狀態，且持續至治療期結束。睪丸素貼片組的平均濾泡刺激素濃度在30天後即達到穩定，但其値略高於正常範圍。表19(a):原發性性腺功障礙者於每一觀察日血中減泡刺激素濃度 (mIU/mL) 依初始治麵平均士標準偏差）人數N 5g/曰人數N 10 g/曰人數N T-貼片第0天 26 21.6 土 21.0 33 20.9 土 15.9 34 25.5 土 25.5 第30天 23 10.6 ± 15.0 34 10.6 ± 14.1 31 21.4 士 24.6 第60天 24 10.8 ± 16.9 32 7.2 ± 12.6 31 21.7 土 23.4 第90天 24 10.4 土 19.7 31 5.7 ± 10.1 30 19.5 土 20.0 第120天 24 8.1 ± 15.2 28 4.6 ± 10.2 21 25.3 士 28.4 第150天 22 6.7 ± 15.0 29 5.3 ± 11.0 21 18.6 士 24.0 第180天 24 6.2 士 11.3 28 5.3 ± 11.2 22 24.5 土 27.4 續發性性腺功能障礙患者其睪九素負向回饋系統作用不良。如圖8(b)，44名診斷爲續發性性腺功能障礙患者其平均血中濾泡刺激素濃度於治療其中逐漸下降，而睪九素 101 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰貼片組患者此下降並未顯著具統計上意義。5.0 g/曰 AndroGel®組患者在第30天前平均血中濾泡刺激素濃度下降約35%，直至第60天前並未再繼續下降，而第90天後，患者平均濾泡刺激素濃度顯現緩慢回升至治療前數値。第 30天前，所有l〇.〇g/日AndroGel®組之患者均濾泡刺激素濃度皆低於下限。表19(b):續發性性腺功障礙者於每一觀察日血中減泡刺激素濃度 (mIU/mL) 依初始治療組(平均士標準偏差)(Mean 士 SD) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/日人數 N T-貼片第〇天 17 4.2 ± 6.6 12 2.1 ± 1.9 15 5.1 ±9_0 第30天 16 2.8 ±5.9 12 0.2 ±0.1 14 4.2 ±8.0 第60天 17 2.8 土 6_1 12 0.2 ±0.1 13 4.2 ± 7.4 第90天 15 2.9 士 5.6 12 0.2 ±0.1 14 4.9 士 9.0 第120天 14 3.0 ±6.1 12 0.1 ±0.1 12 6.1 ± 10.7 第150天 14 3.5 ± 7.5 12 0.2 ± 0.2 11 4.6 ± 6.5 第180天 14 3.7 ±8.6 12 0.1 ±0.1 12 4.9 ± 7.4 25名患者診斷爲老化相關之性腺功能障礙。如圖 8(c)’5.0g/日AndroGel®組治療前之平均血中濾泡刺激素濃度高於正常範圍。此組平均濾泡刺激素濃度在第30天之前達正常範圍，且於第90及180天下降大於50%。10.0 g/ 曰AndroGel®組平均濾泡刺激素濃度下降更爲快速。所有 102 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 6名患者在第30天之前即降至低於下限，而在剩餘治療期內均維持此濃度。六名接受睪九素片之患者平均濾泡刺激素濃度未顯示出一致模式，然而持續治療後，整體而言顯現降低趨勢。表19(c):老化性性腺功障礙者於每一觀察日血中滤泡刺激素濃度 (mIU/mL) 依初始治麵(平均土標準偏差) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/日人數 N T-貼片第〇天 13 8.0 ±9.1 6 5.2 ± 1.9 6 4.7 ± 1.7 第30天 12 4.6 ±7.4 6 0.4 ± 0.3 6 3.7 ±2.0 第60天 12 3.9 ±6.6 6 0_3 ± 0.3 4 4.3 ±3.3 第90天 11 3_8±7.0 6 0.4 ± 0.7 4 3.5 ± 1.9 第120天 11 4.2 ±8.3 6 0.4 ±0.7 4 4.2 ±3.3 第150天 11 4.3 ±8.1 5 0.2 ± 0.2 4 3.4 ±2.7 第180天 11 4.0 ±7.2 6 0.2 ± 0.2 4 2.7 ±2.1 此試驗中64名患者患有原因未明之性腺功能障礙。如圖8(d)，所有三組患者皆顯示出顯著且相對快速的濾泡刺激素濃度下降，尤以10.0 g/日AndroGel®組爲最。1〇.〇 g/ 日AndroGel®組平均濾泡刺激素濃度在第30天之前即下降約90%，而在剩餘治療期內均維持此濃度。5.0 g/曰 AndroGel®組平均濾泡刺激素濃度在第30天之前即下降約 75%，而在剩餘治療期內均維持此濃度。21名接受睪九素 103 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰片之患者在第30天之前即下降50%，此降低趨勢持續至第 9〇天，其時平均濾泡刺激素濃度値僅有治療前的三分之一。表19(d):成因未明之性E功障礙^一觀察日血中濾泡$11 激素濃度(mIU/mL) 依初始治麵(平均土標準偏差) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/日人數 N T-貼片第〇天 17 4.0± 1·8 26 4.1 ± 1,6 21 3.7 ± 1.4 第30天 17 1.1 ± 1.0 26 0.5 ± 0.5 21 1.8 ±0.8 第60天 16 1‘1± 1·1 26 0.3 土 0.3 18 1.6 ± 1.0 第90天 17 1.1±1.1 25 0.4 ± 0.7 18 1.2 ±0.9 第120天 16 1.2 ± 1.4 26 0.4 ± 0.6 12 1.4± 1.0 第150天 17 1.4± 1.4 23 0.3 ± 0.5 13 1.4 ± 1.2 第180天 16 1.0 士 0.9 24 0.4 ± 0.4 11 1.3 土 0.9 數據顯示所有四類患者回饋抑制濾泡刺激素分泌功能在某些程度下運作。原發性性腺功障礙者其濾泡刺激素下降程度及速度皆顯示劑量相關關係。此回饋抑制功能之靈敏度再續發性及老化性性腺功障礙組皆降低，其中只有投以最高劑量睪九素者對濾泡刺激素分泌有顯著且延長的影響。相對地’在原因未明之性腺功障礙患者中，其回饋抑制機制即使於低劑量睪九素治療組皆甚靈敏。

黃體激素LH 104 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日黃體激素對睪丸素之反應同樣在四類患者中加以檢視。表Table 20(a)-(d)顯示治療期黃體激素濃度。如圖9(a)及表20(a)所示，原發性性腺功障礙患者治療前黃體激素濃度約爲正常値上限之175%。三治療組於治療、期黃體激素濃度皆呈下降，但只有AndroGel®治療組平均黃 % 體激素濃度可降至正常範圍。如同對濾泡刺激素所觀察到 # 的，原發性性腺功障礙者其黃體激素下降程度及速度皆顯示劑量相關關係。表20⑻：原發性性腺功障礙者於每一観察日血中黃體激素濃度 (mIU/mL) _(平均土標準偏差)_ 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/曰人數 N T-貼片第〇天 26 12.2 士 12.1 33 13.9 土 14.9 33 13.3 ± 14.3 第30天 23 5.6 ±7.6 34 5.9 ±8.1 31 10.9 ± 12.9 第60天 24 6.8 ±9.0 32 4.8 土 10.0 31 10.8 士 11.8 第90天 24 5.9 ±9.5 31 4.2 ± 11.0 30 10.0± 11.7 第120天 24 6.4 ± 11.9 28 3.8 土 10.4 21 11.5± 11.5 第150天 22 4.4 ±8.5 29 4.0 ±11.3 21 7.4 士 6.0 第180天 24 4.8 ±6.8 28 4.0 ±11.9 22 11.2± 10.5 續發性性腺功障礙患者對外生睾九素之反應靈免度較低。44名診斷爲續發性性腺功障礙之患者治療前平均濃度 105 1339122 11058ρίβ 爲9210S579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰均在正常範圍下限內。三治療組於治療期平均黃體激素濃度皆呈下降，如圖9(b)及表20(b)所示。表20(b):續發性性腺功障礙者於每一観察日血中黃體激素濃度 (mIU/mL) (平均士標準偏差) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/曰人數 N T-貼片第〇天 17 1.8 ±2.6 12 1.4± 1_8 15 1.6±3_1 第30天 16 1.1 ±2.2 12 0.2 士 0,2 14 0.4 ± 0_4 第60天 17 1.4 ±3.8 12 0.2 土 0,2 13 0.6 ± 0.5 第90天 15 1,2 ±24 12 0.2 ± 0.2 14 0·7± 1.0 第120天 14 1.6 ±4.0 12 0.2 士 0.2 12 0.8 ±0.8 第150天 14 1.6 土 3.5 12 0.2 ± 0.2 11 1.2 ±2.0 第180天 14 1.5 ±3.7 12 0.2 ±0.2 12 1.4 ±2.1

25名老化引起之性腺功能障礙患者治療前平均濃度無人在正常範圍外，如圖9(c)及表20(c)所示。治療效果對 AndroGel®組患者甚爲顯著但在睪九素貼片組則否。

表20(c):老化性性m功障礙者於每一觀察日血中黃ft激素濃度 (mIU/mL) _(平均土標準偏差)_ 人數 Ν 5g/曰人數 N 10 g/日人數 N T-貼片第〇天 13 3.2± 1.1 6 2.4 士 1.8 6 2.9 ± 0.6 第30天 12 1.1 ± 1.0 6 0.1 ±0.0 6 1.8± 1.1 第60天 12 0.8 ±0.7 6 0.2 ±0.3 5 3.4 ±2.8 第90天 11 0.9 土 1.2 6 0.1 土 0.0 4 2·3± 1.4 秦120天 11 1.0± 1.4 6 0.1 ±0.0 4 2.2 ± 1.4 第150天 11 1.3 ±1.5 5 0.1 ±0,0 4 1.9 土 1.2 第180天 11 1.8 ±2.1 6 0.1 ±0.0 4 1.4± 1.0 106 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月M曰 64名診斷爲成因不明之性腺功障礙之患者，治療前平均黃體激素濃度無人高於正常範圍上限。但有百分之五十患者黃體激素濃度低於正常範圍下限。三治療組於治療期平均黃體激素濃度皆呈相對快速地下降，如圖9(d)及表 20(d)所示。表20(d):原因不明性腺功障礙者於每一觀察曰血中黃體激素濃度 (mIU/mL) (平均土標準偏差) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/曰人數 Ν Τ-貼片第〇天 17 1.8 ± 1.2 26 2.5 士 1.5 21 2.5 ± 1.5 第30天 17 0.3 ± 0.3 26 0.3 士 0.3 21 1‘3± 1.3 第60天 17 0.4 ± 0.5 26 0.3 ± 0.3 18 1.2 ± 1.4 第90天 17 0.5 士 0.5 26 0.3 土 0.4 18 1.0 ± 1.4 第120天 17 0.4 ± 0.4 26 0.4 ± 0.5 12 1.2± 1.1 第150天 17 0.8 ± 1.1 23 0.3 士 0.4 13 1.1 ± 1.1 第180天 15 0.3 ± 0.4 25 0.4 土 0·4 11 1.5 ± 1.3 φ 總結：*體激素與濾泡刺激素接受或睪九素貼片治療之患者僅在長期治療後顯示 * 到達賀爾蒙穩定期。特別是黃體激素和濾泡刺激素相關數 ' 據顯示賀爾蒙至治療多週後方達穩定期。因黃體激素和濾 * 泡刺激素對睪九素有負向抑制作用，在這些賀爾蒙達穩定期之前睪九素亦無法真正到達穩定狀態。然而，這些賀爾蒙只能以回饋機制（某些成因的性腺功能障礙患者可能無法作用）調控內生性睪九素（其量於性腺功能障礙患者體內起初並不高），故實際上黃體激素和濾泡刺激素濃度對真正 107 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日睾九素濃度之影響可能甚小。其總結果爲即使患者睪九素鴒度之Cavg, Cmin，and Cmax均能於數天治療後相對地維持〜致，患者睪九素濃度亦並未達賀爾蒙的穩定狀態° 性慾與性表現每臨床訪視日，即治療期間第0’30’ 60, 90, 120, 150, 和180天，患者連續七日每日回答問卷來評估其性愁與性功能。於七天中實驗對象需回答其是否有與性相關之白曰夢、性期望、調情、性互動（即性積極度參數），和高潮、勃起、手淫、射出、性交（即性表現度參數）。七天中以0 (無）或1 (有）紀錄數値加以分析，每一參數以患者紀錄天數之總和表示。四項性積極度參數之平均視爲性積極度平均得分，而五項性表現度參數之平均視爲性表現度平均得分（〇至7分）。同時亦對實驗對象之性慾、性享受及勃起滿意度以七分李克特式量表（〇至7)及勃起程度百分比從0至100% 加以評估。實驗對象之情緒以0至7分評量。計算一週之平均得分β此問卷之細節先前已作描述且完全根據參考資料 Wang et al·，Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research

Center Study, 81 J. Clinical Endocrinology & Metabolism 3578-3583 (1996)。性慾 1339122 11058pif3 爲92l〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰如圖10(a)，起始基線之性積極度於三治療組皆類似。施以睾九素穿皮治療後，總體性積極度顯示明顯改善。然而三組之得分變化並無顯著不同。同時性慾也由下述反應作線性量表之評估：（1)整體性慾（2)無伴侶情況性活動之享受度（3)有伴侶情況性活動之享受度。如圖10(b)及表21，睪九素穿皮治療後整體性慾增加且無組群差異。無及有伴侶情況性活動之享受度（圖 10⑷及表22，23)亦皆增加。表21:整體性愁自0至180天變化情形依初始治療組〔平均土標準偏 }差）初始治療組 N 第〇天 N 第180天 N 自〇至 180天變化各組中 p-value 5.0 g/ 曰 T-凝膠 69 2.1 ±1.6 63 3.5 ± 1.6 60 1.4 ±1.9 0.0001 10.0 g/曰 T-凝膠 77 2.0 ±1.4 68 3.6 ±1.6 67 1.5 ±1.9 0.0001 T-貼片 72 2.0 ±1.6 47 3.1 ± 1.9 45 1·6±2·1 0.0001 各組間交互 p-value 0.8955 0.2247 0.8579 表22:無伴侶情況性活動之享受度自0至180天變化情形 _依初始治療組（平均土標準偏差)_ 初始治療組 N 第〇天 N 第180天 N 自〇至 180天變化各組中 p-value 5.0 g/曰 T-凝膠 60 1.5 ±1.9 51 1.9 ± 1.9 44 0.8 ±1.4 0.0051 1〇·〇 g/曰 T-凝膠 63 1.2 ± 1.4 53 2.2 ± 1.9 48 1.1 ± 1.6 0.0001 T-貼片 66 1.4 ±1.8 44 2.2 ± 2.3 40 1.0 ±1.9 0.0026 各組間交互 p-value 0.6506 0.7461 0.6126 109 1339122 11058ρίβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰表23:有伴侶情況性活動之享受度自❶至180天變化情形 _依初始治療組（平均士標準偏差)_ 初始治療組 N 第〇天 N 第180天 Ν 自〇至 180天變化各組中 p-value 5.0 g/日 Τ- 凝膠 64 2.1 土 2.1 55 2.6 ±2.2 48 0.4 ± 2.2 0.0148 10.0 g/ 曰 T-凝膠 66 1.8 ±1.7 58 3.0±2·2 52 1.0 ±2.3 0.0053 T-貼片 61 1.5 土 1.7 40 2.2 ± 2.4 35 0.7 ± 2.3 0.1170 各組間交互 p-value 0.2914 0.1738 0.3911 性表現度圖11(a)顯示起始基線之性表現度於三治療組皆類似，經治療後三組性表現度均見提昇。此外，治療後三組患者勃起滿意度之自我評估（圖11(b)及表24)及勃起百分比（圖11(c)及表25)皆增加，且無顯著組群間差異。性功能之改善與劑量和使用傳送之方法無關。其與經由不同睪九速劑型達成之血中睪九素濃度亦無關。此資料暗示當達到一最低門檻（血中睪九素濃度可能是在偏低之正常範圍）時，性功能即正常化。增加血中睪九素濃度至正常範圍上限並不能再更提高性積極度或性表現度。 110 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表24:勃起滿意度自0至180天變化情形依初始治麵 (平均士標準偏嗟）初始治療組 N 第〇天 N 第180天 N 自〇至 180天變化各組中 p-value 5.0 g/曰 T-凝膠 55 2.5 ±2.1 57 4.3 ± 1.8 44 1.9 ±2.0 0.0001 10.0 g/ 曰 T-凝膠 64 2.9 ±1.9 58 4.5 ± 1.7 53 1.5 ±2.0 0.0001 T-貼片 45 3.4 ±2.1 34 4.5 土 2.0 20 1.3±2.1 0.0524 各組間交互 p-value 0.1117 0.7093 0.5090 表25:勃^^百分比自〇至180天變化_ 依初始治療組（平均土標準偏差）初始治療組 N 第〇天 N 第180天 N 自〇至 180天變化各組中 p-valu e 5.0 g/ 曰 T-凝膠 53 53.1 ±24.1 57 67.4 ±22.5 43 18.7 ±22.1 0.0001 10.0 g/曰 T-凝膠 62 59.6 ±22.1 59 72.0 ±20.2 52 10.4 ±23.4 0.0001 T-貼片 47 56.5 ±24.7 33 66.7 ±26.7 19 12.7 ±20.3 0.0064 各組間交互 p-value 0.3360 0.4360 0.1947 第六實施例.增進性慾減退之睾丸素分泌正常男性件慾之方法同前述，穿皮施予性腺功能不足男性AndroGel®可增進其性慾及性表現。硏究人員發現對性慾減退之睪九素分泌正常男性施以畢九素注射劑，可明顯增加其性慾。見期刊：O’Carrol & Bancroft，/or 厶(9认 111 1339122 11058ρΐβ 爲似05579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日

Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men: A Controlled Study, Brit. J. Psychiatry 145:146-151 (1984). 因此，本例應用爲一使用含水酒精睪九素凝膠，以增進性慾減退之睪九素分泌正常男性性慾之方法。一具體實例，依例一所簡述之法施用AndroGel®於身體。性慾之測量法亦同例一。接受施予AndroGel®之男性預期顯示出性慾增加。第七實施例增進件慾正常目Μ九素分泌正常男性性慾之方法同前述，穿皮施予性腺功能不足男性AndroGel®可增進其性慾及性表現。硏究發現對性慾正常之睪九素分泌正常男性施以高於生理劑量之睪九素，可明顯增加其性慾。見期刊：Anderson et al·，TAe on Sexuality and Mood of Normal Men, J. Clinical Endocrinology & Metabolism 75:1505-1507 (1992)；

Bagatel et al., Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose, Exogenous Testosterone in Healthy Men, J. CLINICAL Metabolism & Endocrinology 79:561-567 (1994)。因此，本例應用爲一使用含水酒精睾九素凝膠，以增進性慾正常之睪九素分泌正常男性性慾之方法。一具體實例，依例一所簡述之法施用AndroGel®於身體。性慾之測量法亦同例 —。接受施予AndroGel®之男性預期顯示出性慾增加。 112 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日第八實施例增進睪丸素分泌正常之勃起瞳礙填條怜矣胃之方法一預示例中，10名超過18歲睪丸素分泌正常之勃起障礙男性，經隨機分配分別接受：（a) 5.0 g/日之 AndroGel® (傳送50 mg/日之睪丸素至皮膚，其中約1〇% 或5 mg被吸收）持續30天或（b) 10.0 g/曰之 ^ AndroGel® (傳送100 mg/日之睪九素至皮膚，其中約ι〇〇/〇 0或1〇11^被吸收）持續3〇天或（〇〇無。入11(11*〇〇61©對增進性表現和治療勃起障礙之效果將以數種方法評估。首· 要的測量爲性功能問卷，勃起功能指數（Intematiorul Index of Erectile Funct丨on (“IIEF”)）。兩個勃起功能指數中的問題作爲首要評估指標。以下問題可引出明確的反應： (1)性交時達到充分勃起之能力，（2)穿刺後維持勃起之程度。可能之反應包括：（〇)無性交企圖，（1)從未或幾乎從未，（2)少數，（3)有時，（4)時常，及（5)幾乎總是或總是。 IIEF同時也包括如其他性功能方面資訊，含勃起功能資 φ 訊、高潮、性慾 '性交滿意度及整體性性滿意度。病人每日需紀錄其性功能日誌。此外，患者需回答一全球性效果 - 詢問，另外其伴侶也接受問卷調查。另外，勃起功能之改 \ 善需經客觀衡量勃起硬度及時間（RigiScan®)，並將 - AndroGel治療組及安慰劑組加以比較。申請者預期所有測試參數均將較安慰劑更見改善。 113 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰第九實施例增進堊丸素分泌正常之勃起功能正常男性性表現之方法一預示例中，10名超過18歲睪九素分泌正常之勃起障礙男性，經隨機分配分別接受：（a) 5.0 g/日之 AndroGel® (傳送50 mg/日之睪九素至皮膚，其中約10% 或5 mg被吸收）持續30天或（b) 10.0 g/日之 AndroGel® (傳送100 mg/日之睪九素至皮膚，其中約10% 或10 mg被吸收）持續30天或（C)無。AndroGel®對增進性表現和治療勃起障礙之效果將同於例四之方法評估。申請者預期性表現測試參數均將較安慰劑更見改善。因此，申請者預期AndroGel®可使用於正常男性以增進其性表現度。第+實施例治療男性性腺功能低下症本發明一具體實例爲穿皮使用AndroGel®以治療男性性腺功能障礙。如下述，使用此凝膠將產生一特殊的睪九素藥動性質，以及其他數種性賀爾蒙之附隨調節。對性腺功能障礙男性施以睪九素凝膠亦將導致：（1)骨密度增加， (2)性慾增加，（3)勃起能力及滿意度增加，（4)正面情緒提昇，（5)肌肉強度增加，及（6)身體組成改善，如增加非脂肪重量和減少體脂重量。此外，此凝膠並不會產生明顯皮膚過敏。方法 114 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月Μ日本例中，於美國16個硏究中心收納性腺功能不足之男性。患者年齡在19至68歲間，且其晨間睪九素血中濃度低於或等於300 ng/dL (10.4 nmol/L )。共有227名患者加入：73，78，76名經隨機分配各投以5.0 g/日之AndroGel® (傳送50 mg/日睾九素至皮膚，其中約10%或5mg會被吸收），1〇 g/日之AndroGel® (傳送100 mg/日睪九素至皮膚，其中約10%或10 mg會被吸收），或ANDRODERM®睪丸素貼片（“T貼片”；每日傳遞50 mg睪九素）。如表26所示，患者在起始時基線特徵並無顯著群組差異治療辟組表26.性腺功能障礙患者在起始時基線特徵 T貼片

AndroGel' (5.0 g/曰）

AndroGel® (1〇·〇 g/曰） gg患者數 ^w〇 (vears (years4布範 M (years) 76 5ΙΧ 28-67 179.3 ±0.9 51.3 175.8 ±0.8 5U) T9-68 178.6 ±0.8 92.7 ± 1.6 90.5 ± 1.8 91.6± 1.5 6.40 ±0.41 6.44 ± 0.39 6.49 士 ϋ.37

Itn液中睪丸素<nin5I/L)

Ί4 9 2 23 Ί5 2 6 6 0 2512 7 11 269 13 4 3 3832 T039 6

MiSm f (ye^sl 21 5.8 ± 1.1 50 (65.8%) 26 12 12 5.8 ± 1.0 17 4.4 ± 0.9 38 (52.1%) 20 7 11 5.4 土 ο.δ 26 5.7 士 1.24 46 (59.0%) 28 8 10 4.6 ± 80.7 115 1339122 11058pif3 修正日期:99年6月14日爲92105579號中文說明書無劃線修正本百分之五十一（93/227)的硏究對象之前並未接受睪九素替代法治療。鋪選訪視則’曾接受睪酮酯注射針劑治療之患者需已於至少六週則停止’曾接受睪酮口服或穿皮治療之患者需已於至少四週前停止。除性腺功能不足外，硏究對象健康情況良好，並有其病史’健康檢查結果，全血球計數，驗尿結果及血清生化檢查等佐證。若患者正在使用降脂藥物或鎭定劑，使用劑量於加入實驗前至少三個月需爲穩定。少於5%的硏究對象於硏究期間服用耗或維生素D。硏究對象無慢性疾病、濫用酒精或藥物之紀錄。硏究對象之直腸檢驗結果， PSA値小於4 ng/mL,且尿液流速大或等於12 mL/s。患有可能影響睪九素吸收之全身性皮膚疾病，或之前使用 ANDRODERM®貼片產生過敏者，則拒絕接納。體重低於 80%或高於140%理想體重者，亦排除在外。此隨機分配，多中心之平行試驗比較了兩種劑量之 AndroGel®以及ANDRODERM®睾九素貼片。對使用不同劑量之AndroGel®而言爲雙盲試驗，對睪九素貼片組爲開放試驗。試驗進行之最前三個月，實驗對象隨機分配投以 5.0 g/日之 AndroGel®，10.0 g/日之 AndroGel®,或二非陰囊貼片。接下來的三個月實驗對象接受下列治療：5.0岁曰之

AndroGel®，10.0 g/曰之 AndroGel®，7.5 g/曰之 AndroGel®,

或二非陰囊貼片。施以AndroGel®之患者於第六十天測量其血中睪丸素濃度，若其濃度位於300至1，〇〇〇 ng/dL 116 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月 14曰 (10.4 to 34.7 nmol/L )之間，則此患者持續使用本來的劑量。若其睪九素濃度低於3〇〇 ng/dL且原先接受5.0 g/曰之 AndroGel®，連同睪九素濃度高於1,000 ng/dL且原先接受 10.0 g/日之AndroGel®之患者，自第九Η--至第一百八十天被重新分配至接受AndroGel®之組。

因此，在第九十天，劑量會根據患者於第六十天所測量之睪九素濃度値而作調整。二十名在5.0 g/日AndroGel® 組中之患者劑量增加至7.5 g/日。二十名在1〇 g/日 AndroGel®組中之患者劑量減低至7.5 g/曰。三名原先在睪九素貼片組之患者因無法耐受貼片而轉至5.0 g/曰

AndroGel® 組。一名 10.0 g/日 AndroGel® 組患者調整爲 5.0 g/日，而一名5.0 g/日AndroGel®組患者調整爲2.5 g/曰。在第九十一至第一百八十天納入對象計有51名接受5.0 g/ 曰之 AndroGel®，40 名接受 7.5 g/日之 AndroGel®，52 名接受10.0 g/日之AndroGel®，及 52名繼續使用 ANDRODERM®貼片。本例中治療組可依二法分類，可依“起始”或“最終”治療組》患者於第0, 30, 60, 90, 12〇, 150及18〇天返回硏究中心接受臨床檢查及皮膚過敏與副作用之評估。分別於第0, 30, 90, 120和180天採集血液樣品分析其中之鈣，無機磷，副甲狀腺荷爾蒙（“PTH”)，骨鈣素，第一型前膠原蛋白之碳及氮端前胜鏈(type I procollagen),及骨特異性鹼性磷酸酵素（skeletal specific alkaline phosphatase (“SALP”））。此 117 1339122 11058ρίβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰外，於第〇, 30, 90, 120，及180天每2小時收集尿液樣本以檢測尿中肌酸酐(urine creatinine)、錦及第一型前膠原蛋白之氮端前胜鏈（type 1 collagen cross-linked N-telopeptides (“N-telopeptide”)）。其他檢驗尙包括： ⑴血液學血紅素，血球容積計，紅血球計數，血小板，紅血球計數含不同分析(嗜中性，淋巴細胞，單核白血球，嗜伊紅性細胞eosinophils及嗜鹼細胞）； (2) 化學 Chemistry: 鹼性磷酸酵素 alkaline phosphatase, 丙胺酸轉胺酵素 alanine aminotransferase,血清魅胺焦葡萄酸胺基移酵素 serum glutamic pyruvic transaminase (“ALT/SGPT”）, 天門冬胺酸轉胺酵素/榖胺醯胺轉胺酵素（asparate aminotransferase/serum glutamine axaloacetic transaminase (“AST/SGOT”）），總膽紅素 total bilirubin,肌酸酐，葡萄糖和電解質（鈉，鉀，氯，重碳酸鹽，鈣，無機磷）。 (3) 脂値D/hA··總膽固醇、高密度脂蛋白（“HDL”）、低密度脂蛋白（“LDL”)及三酸甘油脂。 (4) 尿液分析顔色、外觀、重力、pH、蛋白質、葡萄糖、酮類、血膽紅素和亞硝酸鹽；以及 (5) 其他：前列腺特異抗原PSA (於第90-180天篩檢）、催乳素prolactin (篩檢)及睾九素(篩檢）、含電解質、葡萄糖、腎臟及肝臟功能檢驗，和脂質量變 1339122

11058piB 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰曲線等於臨床訪視時測試。骨密度（“BMD”）於第0 及第180天加以分析。 A. AndroGel® 與 ANDRODERM® 貼片大約250 g之AndroGel®包裝於一多劑量之玻璃瓶內，每次使用啷筒推進可傳送2.25 g凝膠。給予分配至接受5.0 g/日Androgel®畢丸素組之患者一瓶AndroGel®及一瓶安慰劑凝膠（含運載劑但不含睪九素），而給予分配至接受10 g/日Androgel®睪九素組之患者二瓶AndroGel® 。而後對患者實施施用瓶內容物之指導，交替地施用於右及左上臂/肩部以及右及左下腹。例如，於實驗第一天，患者擠壓一瓶之唧筒二次，分別塗抹於右及左上臂/肩部，再擠壓另一瓶之啷筒二次，分別塗抹於右及左下腹。再接下來第二天，施用順序則相反之。整個試驗過程中均交替施用。施用凝膠後，此凝膠將在數分鐘內晾乾。患者於使用後將雙手以肥皂和清水徹底洗淨。 7.5 g/曰之AndroGel®組以開放性試驗形式接受治療。九十天後，給予調整至AndroGel® 7.5 g/日劑量之患者三瓶實驗藥，一瓶含安慰劑而另二瓶爲AndroGel®。患者接受指示分別施用一次擠壓量的安慰劑和三次擠壓量之 AndroGel®至上述之身體四處。施用處每日依前述之順序輪換。試驗中三分之一的患者施以ANDRODERM®睪九素貼片，其每日可傳送2.5 mg睪九素。患者接受指示一天一次 119 1339122 ll〇58pifi 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日將兩片貼片貼於背部，下腹，上臂，或大腿之清潔乾燥肌膚。施用部位輪換，在同一部位施用間隔期約爲七日。評估患者情況當日，此凝膠/貼片於投藥前之評估後施用。其他日子中睪九素凝膠/貼片於早晨八點左右施用，共 180 天。硏究方法與結果賀爾蒙之藥物動力學在實驗第〇, 1，30, 90及180天，患者多次採血取樣，於給予AndroGel®/貼便片之前30, 15和〇分鐘，以及給藥後2, 4，8，12，16和24小時，分別測量睪九素及游離睪九素濃度。此外’患者於第60，120，和150天回診，並在施用凝膠或貼片之前單點採血。血液中DHT，雌二醇，卵泡刺激素(FSH)、黃體激素（LH)及性激素結合球蛋白濃度於第0, 30, 60, 90, 120, 150及180天施用凝膠前採樣測量。所有血清樣品直至分析皆儲存於-2〇°C。所有同一病患每一賀爾蒙之樣本可能情況下使用相同分析方法。這些賀爾蒙分析在UCLA-Harbor中心內分泌硏究實驗室進行。下表簡述了每一病患所測量之藥物動力學參數： 120 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表27··藥物動力學參數 AUC〇-24 0至24小時曲線下面積，以梯形法則計算之 Cbase 〇r C〇基線濃度 Cavg 24小時給藥間隔期間之平均濃度，以AUCW24計算 Cmax 24小時給藥間隔期間之最高濃度 Cmin 24小時給藥間隔期間之最低濃度 τ眶 cmax發生時間 Tmin 發生時間波動指數 (Fluctuation Index) 一天中血液中濃度之變化程度，以（Cmax-€min)/Cavg計算累積比 (Accumulatio n ratio) 持續使用相同劑量下每日暴露藥物之增加，爲特定一日穩定之AUC與第1日AUC之比(如AUCday3〇/AUCday 〇 Net AUC〇.24 第 30, 90, 180 天之 AUCq.24-第 0 天之 AUC〇_24 睪九素藥物動力學方法血液中睪九素濃度是使用乙酸乙酯和己烷萃取之後， φ 以免疫放射測定法測量，試劑來源爲ICN (Costa Mesa, CA)。睪九素免疫放射測定法使用之抗血清的交互反應力 * 爲：對DHT爲2.0%，對雄烯二酮爲2.3%，對3-β雄烷 \ 二醇爲0.8%，對班膽烷醇酮爲0.6%，而對其他類固醇均爲， 0.01%。血中睪九素以此分析方法分析之最低定量界線爲 25 ng/dL (0.87 nmol/L)。平均準確度以純血清加入不同量之睪丸素（0.9 nmol/L to 52 nmol/L)測定，爲104%，且分布於 92%至117%。在正常成年男性範圍內同日內或同次分析 121 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日以及異日或異次分析精密度係數各爲7.3及11.1%。於 UCLA-Harbor中心測量’正常成年男性體內睾九素濃度範圍爲 298 至 1,043 ng/dL (10.33 至 36.17 nmol/L)。起始基線濃度如同表28(a)、（b)及圖12(a)所示，起始基線時，組群內24小時內平均血中睪九素濃度(Cavg)相似，皆低於正常成年男性體內睪九素濃度範圍。此外，三組一天中血中睪九素濃度變化量（依24小時內之最高Cmax和最低濃度 Cmin計算）也很相似。圖12(a)顯示血中濃度最高値出現在早晨8 to 10時（即第〇至2小時）。而在最少8至12 小時後，表現出輕微的每日變化程度。每組約有三分之一的患者在第〇天平均血中睪丸素濃度Cavg是在正常成年男性體內睪九素濃度範圍內。（24/73在5.0 g/曰 AndroGel® 組，26/78 在 10.0 g/日 AndroGel® 組，25/76 在睪九素貼片組）。除了三名外其他所有患者皆符合納入標準，即血中睪九素濃度低於300 ng/dL (10.4 nmol/L)。 122 1339122 1纖微驟準習 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月M日 5.0钇曰 T-Sft l〇.〇j/日 τ-im T-貼片 N 73 78 76 CavP (ng/dL) 237±130 248 士140 237±139 Cmax (ng/dL) 328±178 333 ±194 314± 179 Tmax*(hr) 4.0 (0.0-24.5) 7.9 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 175±104 188± 112 181± 112 Tmin* (hr) 8.01 (0.0-24.1) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9) Flue Index (ratio) 0.627 ± 0.479 0.556 ±0.384 0.576 ±0.341 *中位數表»治ef平督?wr數最初娜劑》=>延伸治療期 5.0』/日 τ-mm 5.0 => 7.5 g/曰 τ-mm 10.0 => 7.5 g/曰 τ-mm 10.0钇曰 τ-ϋ τ·貼片 N 53 20 20 58 76 Cavg (ng/dL) 247± 137 212±109 282±157 236 ±133 237 ±140 Cmax (ng/dL) 333 ±180 313 ±174 408 ±241 307±170 314 ±179 Tmax* (hr) 4.0 (0.0-24.5) 4.0 — (0.0-24.0) 19.7 (0.0-24.3) 4.0 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 185± 111 150 ±80 206 ±130 182±106 181±112 Tmin* (hr) 8.0 (0.0-24.1) 11.9 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.3) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9) Flue Index (ratio) 0.600 土 0.471 0.699 土 0.503 0.678 土 0.580 0.514 土 0.284 0.576 士 0.341 中位數 123 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰第1天圖12(b)和表28(c)-(d)顯不所有三初始治療組於第— 次接受穿皮睪九素治療之後其藥動特徵。一般而言，以 AndroGel®和睪九素貼片治療使睪九素濃度產生明顯增加，數小時之後便可達正常範圍。然而，即使在第一天， AndroGel®和睪九素貼片組之藥動特徵即有顯著不同。睪九素貼片組之血中睪九素濃度升高最快，於大約12小時 (Tmax)後即達最大値((：^χ)。相對地，施用AndroGel®後血中睪九素濃度平穩地升高至正常範圍，其在5.0 g/日 AndroGel®組於 22 小時，10.0 g/日 AndroGel®組於 16 小時到達。表28(c):實驗第一天睪九素藥物動力學參數依最初治療分組（平均土標準偏差) 5.0 g/曰 T挪 10.0 g/日 T-娜 T-貼片 N 73 76 74 Cavg (ng/dL) 398 + 156 514土227 482 ±204 Cmax (ng/dL) 560 + 269 748 土 349 645 ±280 τ 臓 *(hr) 22.1(0.0-25.3) 16.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 228 + 122 250 ± 143 232 ±132 Tmin* (hr) 1.9 (0.0-24.0) 0.0 (0.0-24.2) 1.5(0.0-24.0) *Median (Range) 表28⑹：實驗第一天睪九素藥物動力學參數 124 1339122 依祕治(平均土標準偏差) 11058pif3 爲92105579號中交說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰最初娜劑*=>延伸治史 m 5.0 g/曰 τ-mm 5.0 => 7.5 g/曰 τ-mm 10.0 => 7.5 g/曰 T-娜 10.0 g/日 τ-mm T-貼片 N 53 20 19 57 74 cavg (ng/dL) 411± 160 363 ±143 554 ±243 500 ±223 482 ±204 Cmax (ng/dL) 573 ± 285 525 ± 223 819±359 724 ± 346 645 ±280 Tmax* (hr) 22.1 (0.0-25.3) 19.5 (1.8-24.3) 15.7 (3.9-24.0) 23.0 (0.0-24.3) 11.8 (1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 237土125 204 ± 112 265 ±154 245 ±140 232 ±132 Tmi„* (hr) 1.8 (0.0-24.0) 3.5 (0.0-24.0) 1.9 (0.0-24.2) 0.0 (0.0-23.8) 1.5 (0.0-24.0) Flue Index (ratio) 0.600 土 0.471 0.699 土 0.503 0.678 土 0.580 0.514 土 0.284 0.576 土 0.341 *中位數第 30, 90, 180 天圖12(c)及12(d)顯示AndroGel®-治療患者第30和 _ 90天獨特的24-小時藥動特徵。於AndroGel®組中血中睪九素濃度在投藥後短時間內顯示出少量且變異的增加。而後降回相對地穩定程度。相對地，睪九素貼片組患者睪九素 ; 濃度在頭8至12小時顯示出增加，之後8小時維持一高 .♦ 原期，而後降低至前一天起始基線。再者，第30和90天施用凝膠後1〇.〇 g/日AndroGel® g組之Cavg是5.0 g/日 AndroGel®組之I·4倍，且爲睪九素貼片組之1.9倍。睪九素貼片組同有低於正常範圍下限之Cmin。第三十天，睪 125 1339122

11058piC 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰九素貼片組其累積比率爲0.94，顯示並無積累現象。5.0 g/日AndroGel®組和l〇.〇g/日AndroGel®組之累積比率分別爲1.54及1.9,明顯較高。至第90天群組內此累積比率之不同仍持續。資料顯示AndroGel®較睾九素貼片之半衰期爲長。圖12(e)顯示AndroGel®-治療患者第180天24小時內藥動特徵。大致上如表8(e)顯示，於繼續使用初始治療劑量之患者當中，血中睪九素可到達之濃度與其藥動性値均與患者在第30和90天時相似。表8(f)則顯示調整劑量至7.5 g/日AndroGel®組之患者並非同質的。先前分配在 10.0 g/日組之患者血中睾九素濃度高於先前位於5.0 g/曰組之患者·第180天時，第九十天從10.0 g/日組轉成7.5 g/ 日組之患者的Cavg爲744 ng/dL，其爲從5.0g/日組轉成7.5 g/日組之患者(450 ng/dL)之1.7倍。儘管從5.0 g/日組調整至7.5 g/日組，其劑量每日增加了 2.5 g，患者之Cavg仍是較留在5.0 g/日組之患者爲低。從1〇.〇 g/日組轉成7.5 g/ 日組之患者Cavg與留在10.0 g/日組之患者相近。這些結果暗示許多反應不佳者可能是屬於順從性低的病患。例如，倘若患者使用AndroGel®方式有誤（如優先使用安慰劑瓶或在沐浴前短時間內使用），則增加其劑量也並未有任何幫助。圖 12(f)-(h)比較了 5.0 g/日 AndroGel® 組和 1〇.〇 AndroGel® g/日組及睾九素貼片組在第〇，1，30，90和180 天之藥動性質。一般而言’睪九素貼片組治療期間之平均 126 1339122 11058piG 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰睪九素血中濃度保持在正常範圍的下限。相對地，5.0 g/日

AndroGel®組平均睪九素血中濃度維持在約490-570 ng/dL，而10.0 g/日組則維持在約表630-860 ng/dL。表28(e):實驗第三十、九十、一百八十天睪丸素藥物動力學參數依最初治療分組（平均士標準偏差） 5.0 g/曰 10.0 g/日 T- 丁_貼片第30天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax*(hr) Cmin (ng/dL) Tmi„* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)_ N = 66 566 ± 262 876 ±466 7.9 (0.0-24.0) 361±149 8.0 (0.0-24.1) 0.857 + 0.331 N = 74 792 ±294 1200 + 482 7.8 (0.0-24.3) 505土233 8.0 (0.0-25.8) N = 70 419±163 576 ±223 11.3 (0.0-24.0) 235土122 2.0 (0.0-24.2) 0.895 + 0.434 0.823 + 0.289 1.529 + 0.726 1.911 + 1.588 0.937 + 0.354 第90天 Cavg (ng/dL) C祖(ng/dL) Tmax*(hr) Cmi„ (ng/dL) Tmi„* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)_ N = 65 553土247 846土444 4.0 (0.0-24.1) 354 ±147 4.0 (0.0-25.3) 0.851 +0.402 N = 73 792 ±276 1204土570 7.9 (0.0-25.2) 501±193 8.0 (0.0-24.8) 0.859 + 0.399 N = 64 417 ±157 597 ±242 8.1 (0.0-25.0) 213 ±105 2.0 (0.0-24.0) 0.937 + 0.442 1.615 + 0.859 1.927+ 1.310 0.971 +0.453 第180天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax*(hr) Cmin (ng/dL) Tmi„* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)_ N = 63 520 + 227 779土359 4.0 (0.0-24.0) 348 ±164 11.9^0.0-24.0) 0.845 +0.379 N = 68 722 + 242 1091 ±437 7.9 (0.0-24.0) 485 ±184 11.8(5.0-27.4) 0.829 + 0.392 N = 45 403 ±163 580 ±240 10.0"(0.0-24.0) 223 ±114 2.0 (0.0-25.7) 0.891 + 0.319 1.523+1.024 1.897 + 2.123 0.954 + 0.4105 *中位數表28(f):實驗第三十、九十、一百八十天睪九素藥物動力學參數 127 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰依最終治敕組(平均土標準偏差)_ 最初投藥劑量=>延伸治娜 βΛ /π 5.0 => 7.5 10.0 =>7.5蠲τυτ-凝 10.0 g/曰τ-mm τ-貼片第30天 Cavg (ng/dL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) N = 47 604 ± 288 941± 509 7.9 (0.0-24.0) 387±159 8.1 (0.0-24.1) 0.861 N= 19 472 土148 716 ±294 8.0 (0.0-24.0) 296 ± 97 1.7 (0.0-24.1) 0.846 N= 19 946 ± 399 1409 ±556 8.0 (0.0-24.3) 600 ± 339 11.4 (0.0-24.1) 0.927 N = 55 739 ± 230 1128 ±436 7.8 (0.0-24.3) 471±175 8.0 (0.0-25.8) 0.884 N = 70 419 ±163 576 ± 223 11.3 (0.0-24.0) 235±122 2.0 (0.0-24.2)

Tmin* (hr) Flue Index 土土土 ±0.823 士 (ratio) 0.341 0.315 0.409 0.445 0.289 Accum 1.543 土 1.494 士 2.053 土 1.864 土 0.937 士 Ratio (ratio) 0.747 0.691 1.393 1.657 0.354 第90天 N = 45 N = 20 N=18 N = 55 N = 64 Cavg (n§/dL) 596 ± 266 455±164 859 ± 298 771 ±268 417±157 Cmax (ng/dL) 931 ±455 654 ± 359 1398 ±733 1141 ±498 597 ± 242 3.8 7.7 7.9 7.9 8.1 Tmax (0.0-24.1) (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-25.2) (0.0-25.0) Cmin (ng/dL) 384土147 286 ±125 532±181 492 ±197 213 ±105 7.9 0.0 12.0 4.0 2.0 Tmin十(lu) (0.0-25.3) (0.0-24.0) (0.0-24.1) (0.0-24.8) (0.0-24,0) Flue Index 0.886 土 0.771 土 0.959 土 0.826 土 0.937 土 (ratio) 0.391 0.425 0.490 0.363 0.442 Accum 1.593 土 1.737 土 1.752 土 1.952 士 0.971 土 Ratio (ratio) 0.813 1.145 0.700 1.380 0.453 第180天 N = 44 N= 18 N=19 N = 48 N = 41 Cavg (ng/dL) 555 ± 225 450 ±219 744 ± 320 713 ±209 408±165 Cmax (ng/dL) 803 ± 347 680 ± 369 1110±468 1083 ±434 578 ± 245 10.6 (0.0-24.0) 222 ±116 2.0 (0.0-25.7)

Tmax* (hr) Cmin (ηβ/dL) Tmi„* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)*中位數 5.8 (0.0-24.0) 371 ±165 11.9 (0.0-24.0) 0.853 0.402 1.541 0.917 土土 2.0 (0.0-24.0) 302±150 9.9 (0.0-24.0) 0.833 0.335 ΝΑ 士 7 8 (0.0-24.0) 505 ± 233 12.0 (0.0-24.0) 0.824 0.298 ΝΑ 土 7.7 (0.0-24.0) 485土 156 8.0 (0.0-27.4) 0.818 0.421 2.061 2.445 土土 0.866 0.311 0.969 0.415 土土 128 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日

AndroGel®劑量比例性

Table 28(g)顯示在第 30, 90，和 180 天 AUCG.24 値較治療前基線之增加値（net AUC〇_24)。爲估定劑量比例性，乃使用與log-轉換的AUCs (治療法是爲唯一的因子)進行 ^ 生體相等性之評估。AUCs減去自內生性睾九素而來之AUC (第0天AUC)後相互比較，並就使用劑量之不同作校正。第 % 30 天之 AUC 比爲 0.95 (90% C.I.: 0.75-1.19)，第 90 天爲 φ 0.92 (90% C.I.: 0.73-1.17)。將第30和90天數據合倂計算， AUC 比爲 0,93 (90% C‘I.: 0.79-1,10)。此數據顯示AndroGel®治療法存在著劑量比例關係。 AUCG.24自第〇天至第30或90天增加量之幾何平均數，在10.0 g/日組之値爲5.0 g/曰組之兩倍。每2.5 g/曰之 AndroGel®劑量可使平均血中睪九素濃度增加125 ng/dL。換言之，此數據顯示0.1 g/日之AndroGel®平均可增加5 ng/dL之血中睪九素濃度。此劑量比例性可幫助醫師判斷使用劑量。因AndroGel®供應爲2.5 g之包裝（包含25 φ mg睪九素），每2.5 g包裝平均將可使總血中睪九素濃度之 Cavg增加 125 ng/dL。 ♦ 表28(g):穿皮拖以睪九素後第30,90及180天之Net AUC0-24 (nmol*h/L) T貼片 T娜 5.0 g/曰 T娜 10.0 ε/日第30天 154± 18 268 ± 28 446 ± 30 第90天 157 ±20 263 ± 29 461 ±28 第180天 160 ±25 250 ±32 401 土 27 AUCo.24相較於治療前基線之增加量，10.0 g/日組和 5.0 g/日分別爲睪九素貼片組之在2.7和1.7倍。 129 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰血中游離睪九素濃度之藥物動力學方法血中游離睾九素濃度的測定是以免疫放射測定法(RIA) 測量經一整夜平衡透析後之透析液。使用試劑同於睪丸素分析時所使用。以平衡透析測血中游離睪九素濃度時，其最低定量限度估計爲22 pmol/L。將無類固醇之血清摻入於成年男性正常範圍內，量漸增的睪九素，可回收漸增游離睪九素，且回收量變異係數爲11.0-18.5%。成年男性血中游離睪九素同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲15%及16.8°/c^UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中游離睪九素濃度爲3.48-17.9 ng/dL (121-620 pmol/L)。藥物動力學結果一般而言’如表29，血中游離睪九素之藥物動力學參數反射出前述之總睪九素濃度特徵。起始基線時，三組的平均血中游離睪九素濃度（Cavg)皆位於正常成年男性範圍之下限。最高血中游離睪丸素濃度出現在早晨8至10 時，最低値出現在8至16小時之後。此數據與血中睪九素每日輕微變化程度一致。圖13(a)顯示三治療組第一天24小時內之藥動性質。施以睪九素貼片後血中游離睪九素濃度最高値出現於12小時後’較AndroGel®組提早約四小時。而後睪九素貼片組之血中游離睪九素濃度開始下降，其時AndroGel®組血中游離睪九素濃度則仍在持續上升中。 130 1339122

11058piO 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰圖.13(b)和13(c)顯不第30及9〇天AndroGel®治療組游離睪丸素之藥動特性類似於睾九素。投以AndroGel® 後三治療組之平均血中游離睪九素濃度均位於正常範圍內。相仿於總睪九素之結果’〖〇·〇 g/日組血中游離睪九素之Cavg是5.0 g/日組之1.4倍，且是睪丸素貼片組之K7 倍。並且，睾九素貼片組之累積比率(accumulation ratio)較 > ^ 10.0 g/日組和5.0 g/日組略低。 φ 圖· 13(d)顯示第180天依最終治療組計算之血中游離睪九素濃度。血中游離睪九素濃度大致與血中總睪九素之模式相仿。24小時內藥動參數與這些始終維持初始劑量之患者在第30及90天之結果類似。再者，這些調整劑量至 7.5 g/日of AndroGel®的患者並非同質的。自5.0調至 7.5 g/日之患者其游離睪九素Cavg仍保持較維持在5.0 g/ 日者低29%。自10.0調至7.5 g/日之患者其游離睪九素 Cavg仍較維持在ΗΚ0 g/日者高11%。圖.13(e)-(g)顯示三治療組經180天治療期內血中游 • 離睪九素濃度。血中游離睪九素濃度再次顯示類似於總睾九素。三組平均血中游離睪丸素濃度皆位於正常範圍，且 ^ 10.0 g/日組持續有較其餘兩組爲高之血中游離睪九素濃度。 131 1339122 修正日期:99年6月14曰 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本天 1L) lax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (n^dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio)_ 萝3(1大 Cavg (ng/aL) Cmax (ng/dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)_ N = 20 6.80 土 4.82 10.10 土 7.79 13 9 ^0.0-24.3) 3:24 ' 1.8 (0.0-24.0) 最初_劑*=>$1甲泊療期 g τ·禽淵日τ_貼片界0

Cavg (ng/31

Cmax

Cavg (ng/dL)

Cmax (n‘dL)

Tmax* (hr)

Cmin (ng/dL)

Tmin* (hr) N = 53 4.52 + 3.35 5.98 ±4.25 4.0 (0.0-24.5) 3.23 ±2.74 8.0 (0.0-24.2) 0.604 土 0.342 N = 53 7.50 ±4.83 10.86 士 7.45 16.0 (0.0-25.3) 4.30 ±3.33 0.0 0.0-24.1) 47 11.12 士 6.22 16.93 土 10.47 8.0 (0.0-27.8) 6.99 ±3.82 4.0 (0.0-24.1) 0.853 士 0.331 1.635 土 0.820

2D 4.27 土 3.45 6.06 土 5.05 2.0 微 24.0)+ 2:62 _ 9.9 (0.0-16.0) 0.674 士 0.512 JN= 7.81 土 3.94 11.62 士 6.34 8.0 ^0.0-26.3)+ 3:10 ~ 3.5 (0.0-24.1) 0.872 土 0.510 1.479 土 0.925 N = 20 4.64 ±3.10 6.91 ±4.66 13.5 (0.0-24.2) 3.14土2.14 4.0 (0.0-23.3) 0.756 土 0.597 N= 19 9.94 ± 5.04 15.36 土 7.31 15.7 (2.0-24.0) 3.88 ±2.73 0.0 0.0-24.2) 16.18 土 8.18 25.14 土 10.80 8.0 (0.0-24.3) 9.99 ±7.19 11.4 溫4J) 土 0.449 2.065 土 1.523 N = 58 4.20 + 3.33 5.84 ±4.36 2.1 (0.0-24.1) 3.12 ±2.68 8.0 【0.0-24.0) 0.634 土 0.420 N = 57 8.93 ±6.09 13.20 士 8.61 23 5 (1.8-24.3) 4·40 ± 3·94 0.0 (0.0-23.9) N = 55 13.37 土 7.13 19.36 土 9.75 8.0 (0.0-24.3) 8.25 ± 5.22 7 8 (0.0-25.8) 0.861 士 0.412 1.953 士 1.626 N = 76 4.82 土 3.64 6.57 土 4.90 ^ Ο ^0-24.0^ 2:88 ~ 7.9 (0.0-24.0) 0.614 i 0.362 Ν = 74 9.04 士 4.81 12.02 土 6.14 12.0 ^724¾ 3.52 0.0 (0.0-24.0) Ν = 70 8.12 土 4.15 11.48 土 5.78 8.0 ^0.0-24.0)^ 3:20 一 2.0 (0.0-24.8) b.929 土 0.311 0.980 士 0.387 士土土畢天 (ng/L)

Cmax (n^dL)

Tmax* (hr)

Cmin (ng/dL) N = 45 12.12 7.78 18.75 12.90 4.0 (0.0-24.0) 7.65 ±4.74 N = 20 8.06 土 3.78 10.76 土 4.48 9.7 (0.0-24.0)+ 2:86 ~ N = 18 17.65 8.62 25.29 12.42 8.0 (0.0-24.0) 10.56 6.07 N = 55 13.11 5.97 18.61 8.20 8.0 (0.0-25.2) 8.40 ±4.57 N = 64 8.50 土 5.04 12.04 土 6.81 11.6 ^0.0-25.0^ 3:70 " 132 1339122 修正日期:99年6月Μ曰

11058piO 爲92105579號中文說明書無劃線修正本

Tmin* (hr) Flue Index (ratio) Accum Ratio (ratio)_ 最灘樂劑M=>，伸洎療期皆=>句㈣M日 8.0 L9 5.9 4.0 (0.0-24.0) (0.0-24.0) (0.0-24.1) 0.913 土 b.815 ± 6.870 土 0.492 0.292 0.401 1.755 ±1.916 ± 1.843 土 0.983 1.816 0.742 4.0 (0.0-24.8) 0.812 土 0.335 2.075 土 1.866 T，貼片 2.0 (0.0-24.1) 0.968 土 0.402 1.054 土 0.498 大 Cavg Sg/dL) Cmax (n^dL) Tmax* (hr) Cmin (ng/dL) Tmin* (hr) Flue Index 〔ratio) Accum Ratio (ratio) 11.01 5.24 16.21 7.32 7.9 (0.0-24.0) 7.18 土 3.96 9.9 (0.0-24.2) 0.897 ± 0.502 1.712 士 1.071 N = 18 7.80 4.63 11.36 6.36 2.0 ^0.0-23.9) 4.06 N= 19 ±14.14 土 7.73 22.56 士 12.62 7 8 (6.0-24.0) 9.54 ±6.45 土土 7.9 (0.0-24.0) 0.838 土 0.378 N = 48 12.77 5,70 18.58 9.31 8.0 (0.0-24.0) 8,23 土 4.01 11.8 N = 41 7.25 4.90 10.17 5.90 11.1 (0.0-24.0) 3.90 i 4.20 2.5 8.0 (0.0-23.2) (0.0-27.4) (0.0-25.7) 0.950 土 b.815 ± b.967 i 0.501 ΝΑ ).815 土 0.397 2.134 土 1.989 _ .967 士 0.370 1.001 土 0.580 血中DHT濃度

血液樣品經高錳酸鉀處理、並經萃取後，以免疫放射測定法(RIA)測量血中DHT濃度。此分析法使用之方法及試劑是由DSL (Webster，TX)提供。DHT抗血清的交互反 φ 應力爲：對3-β雄烷二醇爲6.5%，對3-α雄烷二醇爲1.2%，對3-α雄烷二醇尿甘酸爲0.4%，對睪九素爲0.4% (經高錳 ^ 酸鉀處理、並經萃取後），而對其他類固醇爲0.01%。對睪 '九素之低交互反應力又經近一步確認，將無類固醇血清摻 , 入35 nmol/L (1,000 pg/dL)睪九素，在將此樣品進彳了 DHT 分析。其測量結果爲低於0.1 nmol/L之DHT。血中DHT 之最低定量限度爲0.43 nmol/L。加入不同濃度自0.43 nmol/L至9 nmoI/L之DHT，計算其平均準確度（回收率）爲 101%，且分布於83至114%。正常成年男子其同日內或 133 1339122

11058piC 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲7.8%及 16.6%。據UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中DHT 濃度爲 30.7-193.2 ng/dL (1.06-6.66 nmoI/L)。如表30,治療前平均血中DHT濃度爲36至42 ng/dL，在三初始治療組中，均接近於正常範圍下限。治療前無患者之DHT濃度高於正常範圍上限。儘管幾乎一半 (103名）患者之DHT濃度低於下限。圖14顯示治療後不同治療組之DHT濃度有統計學上有意義之差異。施以AndroGel®之患者DHT濃度較貼片組爲高，且有劑量相關性。明確地說，施以睪丸素貼片後平均血中DHT濃度升至基線之約1.3倍。相對地’ 5.0 g/日組及10.0 g/日AndroGel®組血中DHT濃度則分別增加至3.6及4.8倍。依初始治—(平均土標準偏差) 第〇天第30天第60天第90天第120 天第150 天第180 5.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 73 N = 69 N = 70 N = 67 N = 65 N = 63 fsj = 65 36.0 土 117.6 土 122.4 土 130.1 土 121.8 士 144.7 士 143.7 士 19.9 74.9 99.4 99.2 89.2 110.5 105.9 __-^ 10.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 78 N = 78 N = 74 N = 75 N = 68 N = 67 42.0 士 200.4 土 222.0 士 207.7 土 187.3 土 189.1 土 206.1 士 29.4 127.8 126.6 111.0 97,3 102.4 105.9 ----1 T-貼片 N = 76 N = 73 N = 68 N = 66 N = 49 N = 46 N = 49 37.4 土 50.8 士 49.3 土 43.6 土 53.0 土 54.0 土 52.1 * 21.4 34.6 27.2 26.9 52.8 42.5 Mi-— Across RX 0.6041 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 L ---- 表 30: DHT 濃度（ng/dL) —観蔡曰 134 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰 DHT濃度之增加可能歸因於皮膚內5 α -還原晦之濃度與區域。例如，推測因囊皮膚內大量5α -還原腺導致 TESTODERM®貼片DHT濃度之增加。相對而言， ANDRODERM® 和 TESTODERM TTS® 貼片貝[J 未使 DHT 濃度有太大變化。乃因爲此貼片表面積小且非陰囊皮膚內5 α -還原晦少。據推測AndroGel®將提高DHT濃度，因此凝膠施用於大範圍皮膚上，使得睪九素接觸到較多量之酵素。至今，DHT濃度提高尙未發現有任何臨床上之副作用。此外，有證據顯示高DHT濃度可能可抑制前列腺癌。 DHT/T 比 UCLA-Harbor中心報導正常成年男子DHT/T比爲 0.052-0.328。本例中三治療組在第〇天之平均比皆處於正常範圍。如圖15及表31，在180天治療期顯示出治療方法相關與濃度相關之增加。特別地，AndroGel®治療組顯示出最大幅的DHT/T比增加。然而，再所有觀察日內三組之平均比皆維持在正常範圍內。 135 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表 31: DHT/T 比觸一觀察日依初始治舰(3 明土標3 輸差）第〇天第30天第60天第90天第120 天第150 天第180 天 5.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 73 0.198 土 0.137 N = 68 0.230 土 0.104 N = 70 0.256 土 0.132 N = 67 0.248 土 0.121 N = 65 0.266 士 0.119 N = 62 0.290 土 0.145 N = 64 0.273 土 0.160 10.0 g/ 曰 T-凝膠 N = 78 0.206 士 0.163 N = 77 0.266 土 0.124 N = 74 0.313 士 0.160 N = 74 0.300 土 0.131 N = 68 0.308 土 0.145 N = 67 0.325 土 0.142 N = 71 0.291 土 0.124 T-貼片 N = 76 0.204 土 0.135 N = 73 0.192 + 0.182 N = 68 0.175 土 0.102 N = 65 0.175 士 0.092 N = 49 0.186 土 0.134 N = 46 0.223 士 0.147 N = 46 0.212 土 0.160 Across RX 0.7922 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0002

總雄激素（DHT + T睪九素） UCLA-Harbor中心報導正常成年男子雄激素總濃度爲 372 to 1,350 ng/dL。如圖16及表32，本例中三治療組在第〇天之平均總雄激素濃度皆處於正常範圍下限。在所有治療觀察日二AndroGel®組平均總雄激素濃度均處於正常範圍。而睾丸素貼片組患者平均總雄激素濃度於第60及120 天皆勉強位於正常範圍內，但與第30, 90, 150和180天則低於正常範圍下限。 136 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日表32:總雄激素濃度（DHT +T) (ng/dL) 酶一觀察日依初始治趣(平均士標準偏差）第〇天第30 天第60 天第90 天第 120 天第 150 天第 180 天 5.0 g/ N = N = >j — 70 N = N = N = N = 曰 73 68 丄N / U 617 + 67 65 62 64 T-凝 281 土 659 土 U 1 / 工 49Q 690 土 574 土 631 士 694 土膠 150 398 431 331 384 412 10.0 g/ N = N = Μ — 74 N = N = N = N = 曰 78 77 1 ΠΟ -1- 74 68 67 71 T-凝 307 土 974 土 1丄 Q〇fi 921 士 827 土 805 土 944 土膠 180 532 〇VO 420 361 383 432 N = N = XT — AC N = N = N = N = T-貼 76 73 IN — 0〇 7Q9 + 65 49 46 46 片 282 土 369 土 99Q 330 土 378 土 364 士 355 土 159 206 173 250 220 202 Across 0.739 0.000 0.0001 0.000 0.000 0.000 0.000 RX 5 1 1 1 1 1 雌二醇(E2)濃度血中E2濃度乃爲直接測量而不經萃取過程，試劑來源爲ICN (Costa Mesa, CA)。其同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲6.5%及7.1%。據 UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中雌二醇濃度爲 7.1 至 46.1pg/mL(63tol69pmol/L)。血中雌二醇之最低定量限度爲18 pmol/L。雌二醇抗體對雌素酮之交叉反應力爲6.9%，對雌馬固酮爲〇.4%，對其他測試之類固醇則小於0.01%。加入不同濃度自18 pmol/L至275 pmol/L之雌二醇，計算其平均準確度(回收率)爲99.1%，且分布於95 至 101%。 137 1339122 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰圖17描述了經180天實驗之雌二醇濃度。三組治療前平均雌二醇濃度皆爲23-24 pg/mL。於實驗期間’睪九素貼片組平均增加雌二醇濃度9.2%，而在5,〇 g/曰AndroGel® 及1〇.〇8/日八11(1!'〇〇610組則分別爲3〇.9%及45.5%°其皆位於正常範圍內。表33:雌二醇濃度(pg/mL) 贿一觀察日依初始治腕(平均土標準偏塾第〇天第30 天第60 天第90 天第120 天第150 天第180 天 5.0 g/日 T挪 N = 73 23.0 土 9.2 N = 69 29.2 土 11.0 N = 68 28‘1 土 10.0 N = 67 31.4 土 11,9 N = 64 28.8 土 9.9 N = 65 30.8 士 12.5 N = 65 32.3 土 13.8 10.0 g/日 T挪 N = 78 24.5 土 9.5 N = 78 33.7 土 11.5 N = 74 36.5 土 13.5 N = 75 37.8 土 13.3 N = 71 34.6 土 10.4 N = 66 35.0 土 11.1 N = 71 36.3 土 13.9 T-貼片 N = 76 23,8 土 8.2 N = 72 25.8 土 9.8 N = 68 24.8 士 8.0 N = 66 25.7 土 9.8 N = 50 25.7 土 9.4 N = 49 27.0 士 9.2 N = 49 26.9 土 9.5 Across RX 0.625 9 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0009 0.0006

一般認爲雌二醇對維持骨骼正常甚爲重要。此外，雌二醇對血中脂肪濃度也有正面影響。血中性賀爾蒙結合球蛋白（SHBG)濃度 138 1339122 11058pif3 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度是以螢光免疫分析法 (“FIA”)測量，由 Delfia (Wallac，Gaithersberg，MD)負責提供。其同日內或同次分析以及異曰或異次分析精密度係數分別爲5%及12%。血中性賀爾蒙結合球蛋白之最低定量限度爲0.5 nmol/L。據UCLA-Harbor中心估計正常成年男 ' 性血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度爲0.8至46.6 nmol/L。 % 如圖18及表34本例中三治療組在起始基線之平均 φ 血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度皆處於正常範圍。在所有治療觀察日三組平均血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度均未見重大變化。而睪九素替代法治療後患者平均血中性賀爾蒙結合球蛋白濃度於三組皆略見下降。變化最大者是在10.0 g/ 日 AndroGel®組。表34:血中性賀爾蒙結合味蛋白濃度(ng/mL) ^?^^一街容1=1 依初始治A(平均土標準偏差）第〇天第30 天第60 天第90 天第120 天第150 天第180 天 5.0 g/ N = 73 N = 69 N = 69 N = 67 Ν = 66 Ν = 65 Ν = 65 曰 26.2 土 24.9 土 25.9 土 25·5 土 25.2 土 24.9 土 24.2 土 T-凝膠 14.9 14.0 14.4 14.7 14.1 12.9 13.6 10.0 g/ N = 78 N = 78 N = 75 Ν = 75 Ν = 72 Ν = 68 Ν = 71 曰 26.6 士 24.8 土 25.2 土 23.6 士 25.5 士 23.8 土 24.0 土 τ·凝膠 17.8 14.5 15.5 14.7 16.5 12.5 14.5 T-貼片 N = 76 N = 72 N = 68 Ν = 66 Ν = 50 Ν = 49 Ν = 49 30.2 土 28.4 土 28.2 土 28.0 土 26.7 土 26.7 土 25.8 土 22.6 21.3 23.8 23.6 16.0 16.4 15.1 Across RX 0.3565 0.3434 0.5933 0.3459 0.8578 0.5280 0.7668 促性腺激素（Gonadotropins) 139 1339122 U058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰血中濾泡刺激素（FSH)、黃體激素（LH)是以高靈敏度及專一性之固相螢光免疫分析法（“FIA”)測量，試劑是由 Delfia (Wallac，Gaithersberg，MD)負責提供。黃體激素(LH) 之同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲4.3%及11%。濾泡刺激素(FSH)之同曰內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲5.2%及12%。二者之最低定量限度均爲0.2 IU/L。據UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中濾泡刺激素(FSH)、黃體激素（LH)濃度分別爲 1.0-6.9 及 1.0-8.1 U/L。濾泡剌激素(FSH) 表35(a)-(d)顯示180天治療期血中濾泡刺激素濃度，依性腺功能障礙成因而分：（1)原發性，（2)續發性，（3) 老化相關或(4)原因未明者。如上述，原發性性腺功能障礙患者顯示出完整之回饋機制，但其睪九並不分泌睪九素。因此，若增加血中睪九素濃度應可降低血中濾泡刺激素濃度。例如，94名患者被診斷爲原發性性腺功能障礙，針對這些患者分析’在三組中其第〇天平均濾泡刺激素濃度爲21-26 mlU/mL，高於正常範圍之上限。如圖19(a)及表35(a)，治療期間三治療組之平均濾泡刺激素濃度皆下降。然而’只有10.0 g/曰 AndroGel®組在頭90天治療後平均濃度會降回正常範圍° 10.0 g/日AndroGel®組約需120天以達到穩定狀態。5.0 g/ 曰AndroGel®組顯示最初之下降狀態在30天前便結束，而在第120天再次顯示下降狀態，且持續至治療期結束° 140 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日畢丸素貼片組的平均濾泡刺激素濃度在30天後即達到穩定，但其値略高於正常範圍。表35(a):原發性性腺功障礙者於每一觀察曰血中濾泡刺激素濃度 (mIU/mL) m 罐治翻 i(平均土標準偏 \m 人數 N 5g/曰人數N 10 g/日人數N T-貼片第〇天 26 21.6 ± 21.0 33 20.9 土 15.9 34 25.5 ± 25.5 第30天 23 10.6 土 15.0 34 10.6 ± 14.1 31 21.4 ± 24.6 第60天 24 10.8 ± 16.9 32 7.2 ± 12.6 31 21.7 ± 23.4 第90天 24 10.4 土 19.7 31 5.7 士 10.1 30 19.5 士 20.0 第120 天 24 8.1 土 15.2 28 4.6 ± 10.2 21 25.3 土 28.4 第150 天 22 6.7 土 15.0 29 5.3 ± 11.0 21 18.6 士 24.0 第180 天 24 6.2 士 11.3 28 5.3 ± 11.2 22 24.5 土 27.4 續發性性腺功能障礙患者其睪九素負向回饋系統作用 φ 不良。如圖19(b)，44名診斷爲續發性性腺功能障礙患者其平均血中濾泡刺激素濃度於治療其中逐漸下降，而睪九 ' 素貼片組患者此下降並未顯著具統計上意義。5.0 g/曰

AndroGel®組患者在第30天前平均血中濾泡刺激素濃度下，降約35%，直至第60天前並未再繼續下降，而第90天後，患者平均濾泡刺激素濃度顯現緩慢回升至治療前數値。第 30天前，所有10.0 g/日AndroGel®組之患者均濾泡刺激素濃度皆低於下限。 141 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表35(b):續發性性腺功障礙者於每一觀察日血中滤泡刺激素濃度 (mIU/mL) 依初始治麵(平均士標準偏差)(Mean ± SD) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/曰人數 Ν Τ-貼片第0天 17 4.2 ± 6.6 12 2.1 ±1.9 15 5.1 ±9.0 第30天 16 2.8 ±5.9 12 0.2 ±0.1 14 4.2 ± 8.0 第60天 17 2.8 ±6.1 12 0,2±0·1 13 4.2 ± 7.4 第90天 15 2.9 ±5.6 12 0.2 ±0.1 14 4.9 ± 9.0 第120天 14 3.0 ±6.1 12 0.1 ±0.1 12 6.1 ± 10.7 第150天 14 3.5 ±7.5 12 0.2 ± 0.2 11 4.6 ± 6.5 第180天 14 3.7 ±8.6 12 0.1 ±0.1 12 4.9 ± 7.4 25名患者診斷爲老化相關之性腺功能障礙。如圖 19(c), 5.0 g/日AndroGel®組治療前之平均血中濾泡剌激素濃度高於正常範圍。此組平均濾泡刺激素濃度在第30天之前達正常範圍，且於第90及180天下降大於50%。10.0 · g/日AndroGel®組平均濾泡刺激素濃度下降更爲快速。所有6名患者在第30天之前即降至低於下限，而在剩餘治療期內均維持此濃度。六名接受睪九素片之患者平均濾泡剌 · 激素濃度未顯示出一致模式，然而持續治療後，整體而言 ‘ 顯現降低趨勢。表35(c):老化性性腺功障礙者於每一觀察日血中滅泡刺激素濃度 (mIU/mL) 142 1339122 11058pif3 爲92l〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期年6月Η曰依初始治魏(平均土標準偏差) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/日人數 Ν Τ-貼片第〇天 13 8.0 土 9.1 6 5.2 土 1.9 6 4.7 ±1.7 第30天 12 4.6 ± 7.4 6 0.4 土 0.3 6 3.7 ±2.0 第60天 12 3.9 ± 6.6 6 0.3 ± 0.3 4 4.3 ±3.3 第90天 11 3.8 ±7.0 6 0.4 ± 0.7 4 3.5 土 1.9 第120天 11 4.2 ± 8.3 6 0.4 土 0.7 4 4.2 土 3.3 第150天 11 4.3 ±8.1 5 0.2 ± 0.2 4 3.4 ±2.7 第180天 11 4.0 ± 7.2 6 0·2±0.2 4 2.7 土 2.1 此試驗中64名患者患有原因未明之性腺功能障礙。如圖19(d)，所有三組患者皆顯示出顯著且相對快速的濾泡刺激素濃度下降，尤以10.0 g/日AndroGel®組爲最。1〇.〇 g/ 日AndroGel®組平均濾泡刺激素濃度在第30天之前即下降約90%，而在剩餘治療期內均維持此濃度。5·0 g/曰 ® AndroGel®組平均濾泡刺激素濃度在第30天之前即下降約 75%，而在剩餘治療期內均維持此濃度。21名接受睪九素 > 片之患者在第30天之前即下降50%，此降低趨勢持續至第 ’ 90天，其時平均濾泡剌激素濃度値僅有治療前的三分之一。表35⑻：成因未明之性腺功障礙者於每一観察曰血中濾泡刺激素濃度(mIU/mL) 獅始治療組(平均土標準偏差） 143 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰人數 N 5g/曰人數 Ν 1〇 g/日人數 N T-貼片第〇天 17 4.0 ± 1.8 26 4.1 ± 1.6 21 3.7± 1.4 第30天 17 1.1 ± 1.0 26 0,5 土 0.5 21 1.8 ±0.8 第60天 16 1.1 ± 1.1 26 0.3 ± 03 18 1.6± 1.0 第90天 17 1‘1±1·1 25 0.4 ±0.7 18 1.2 ±0.9 第120天 16 1.2± 1.4 26 0.4 ±0.6 12 1.4 ± 1.0 第150天 17 1.4± 1.4 23 0.3 ± 0.5 13 1.4± 1.2 第180天 16 1.0 ±0.9 24 0.4 土 0.4 11 1.3 ±0.9 數據顯示所有四類患者回饋抑制濾泡刺激素分泌功能在某些程度下運作。原發性性腺功障礙者其濾泡刺激素下降程度及速度皆顯示劑量相關關係。此回饋抑制功能之靈敏度再續發性及老化性性腺功障礙組皆降低，其中只有投以最高劑量睪丸素者對濾泡刺激素分泌有顯著且延長的影響。相對地，在原因未明之性腺功障礙患者中，其回饋抑制機制即使於低劑量睪九素治療組皆甚靈敏。

黃體激素LH 黃體激素對睪丸素之反應同樣在四類患者中加以檢視。表36(a)-(d)顯示治療期黃體激素濃度。如圖20(a)及表36(a)所示，原發性性腺功障礙患者治療前黃體激素濃度約爲正常値上限之175%。三治療組於治療期黃體激素濃度皆呈下降，但只有AndroGel®治療組平 144 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日均黃體激素濃度可降至正常範圍。如同對濾泡刺激素所觀察到的，原發性性腺功障礙者其黃體激素下降程度及速度皆顯示劑量相關關係。表36(a):原發性性腺功障礙者於每一觀察日血中黃體激素濃度(mlU/inL) (平均±標準偏差) 人數 N 5g/曰人數 N 10 g/日人數 N T項占片第〇天 26 12.2 ± 12.1 33 13.9± 14.9 33 13.3 ± 14.3 第30天 23 5.6 ±7.6 34 5.9 ± 8.1 31 10.9 ± 12.9 第60天 24 6.8 ±9.0 32 4.8 ± 10.0 31 10_8± 11.8 第90天 24 5.9 ±9.5 31 4.2 ± 11.0 30 10.0 士 11.7 第120天 24 6.4 士 11.9 28 3.8 士 10.4 21 11.5± 11,5 第150天 22 4.4 ±8.5 29 4.0 ± 11-3 21 7·4 ± 6.0 第180天 24 4.8 ±6.8 28 4.0 士 11.9 22 11.2 土 10.5 續發性性腺功障礙患者對外生睪九素之反應靈免度較低。44名診斷爲續發性性腺功障礙之患者治療前平均濃度均在正常範圍下限內。三治療組於治療期平均黃體激素濃度皆呈下降，如圖20(b)及表36(b)所示。表36(b):續發性性腺功障礙者於每一觀察日血中黃體激素濃度(mIU/mL) (平均±標準偏差） 145 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:"年6月14日人數 N 5g/曰人數 N 10 g/曰人數 N T-貼片第〇天 17 1.8 ±2.6 12 1.4 ±1.8 15 1.6±3.1 第30天 16 1.1 ±2.2 12 0.2 ± 0.2 14 0·4 ± 0.4 第60天 17 1.4 ±3.8 12 0.2 ± 0.2 13 0.6 ± 0.5 第90天 15 1.2 ±2.4 12 0.2 ± 0.2 14 0.7 土 1.0 第120天 14 1.6 士 4.0 12 0.2 ± 0.2 12 0.8 ±0.8 第150天 14 1.6 ±3.5 12 0.2 ± 0.2 11 1.2 ±2.0 第180天 14 1.5 土 3.7 12 0.2 ± 0.2 12 1.4 ±2.1 25名老化引起之性腺功能障礙患者治療前平均濃度無人在正常範圍外，如圖20(c)及表36(c)所示。治療效果對AndroGel®組患者甚爲顯著但在睪九素貼片組則否。表36(c):老化性性腺功障礙者於每一観察日血中黃體激素濃度(mIU/mL) (平均±標準偏差) 人數 Ν 5g/曰人數 N 10 g/曰人數 N T-貼片第〇天 13 3.2 ± 1.1 6 2.4 ± 1.8 6 2.9 ± 0.6 第30天 12 1.1 ± 1.0 6 0.1 ±0.0 6 1.8± 1.1 第60天 12 0.8 ± 0.7 6 0.2 ± 0.3 5 3.4 ±2.8 第90天 11 0.9 ± 1.2 6 0.1 ±0_0 4 2·3±1·4 第120天 11 1.0 ±1.4 6 0.1 ±0.0 4 2.2 ± 1.4 第150天 11 1.3 士 1.5 5 0.1 ±0.0 4 1.9± 1.2 第180天 11 1.8±2.1 6 0.1 ±0.0 4 1.4± 1.0 146 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰 64名診斷爲成因不明之性腺功障礙之患者，治療前平均黃體激素濃度無人高於正常範圍上限。但有百分之五十患者黃體激素濃度低於正常範圍下限。三治療組於治療期平均黃體激素濃度皆呈相對快速地下降，如圖20(d)及表 36(d)所示。表36(d):原因不明性腺功障礙者於每一觀察日血中黃體激素濃度(mIU/mL) _ (平均±標準偏差）

人數N 日 g/

人數N

10 g/B

人數N T-貼片第〇天窠30天第60天第90天 m~~ϊ2〇天第天 150 7 1.8 1.20T 0.3 〇Τ 0.5 〇Τ 0.5 ~0~4 0.4 土士士土土 2 6_Υ 6_Ύ 6_Υ 6_ 2.5 1.5 〇3" 0.3 Έϊ 0.3όΤ 0.4 ~0Α 0.5 士士土土土 21 21 18 18 12 2.5 1.5ΤΤ 1.3 Τϊ 1.4To" 1.4TT 1.1 士土土土土 0.8 土 2 0.3 0.4 土 13 • 1 土第天 180 0.3 0.4 土 2 0.4 0.4 士 11 1.5 1.3 土總結：黃體激素與濾泡刺激素接受或睪九素貼片治療之患者僅在長期治療後顯示到達賀爾蒙穩定期。特別是黃體激素和濾泡刺激素相關數據顯示賀爾蒙至治療多週後方達穩定期。因黃體激素和濾泡刺激素對睪丸素有負向抑制作用，在這些賀爾蒙達穩定期之前睪九素亦無法真正到達穩定狀態。然而’這些賀爾蒙只能以回饋機制（某些成因的性腺功能障礙患者可能無 147 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日法作用）調控內生性睪九素（其量於性腺功能障礙患者體內起初並不高），故實際上黃體激素和濾泡刺激素濃度對真正睾九素濃度之影響可能甚小。其總結果爲即使患者睪九素濃度之Cavg、Cminand 均能於數天治療後相對地維持一致’患者睪九素濃度亦並未達賀爾蒙的穩定狀態。骨密度(BMD) 於實驗第0及180天以雙能量X光吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry (“DEXA”))測量腰椎及左髖部骨密度，機型爲 Hologic QDR 2000 或 4500 A (Hologic， Waltham, ΜΑ)。脊椎骨密度以L1至L4平均估計之。左部含華式(Wards)三角骨密度則以頸、股骨的隆起及股骨轉子間區域之平均計算。此掃描於Hologic進彳了且於中心內分析。因於某些中心缺少特殊DEXA儀器，骨密度之評估在 16個硏究中心中之13個（總227名患者中206名）進行。表37和圖21(a)-14(b)顯示治療前三組之脊椎和髖部骨密度並無不同。僅有AndroGel® 10.0 g/日組患者及從 AndroGel® 10.0調整至7.5 g/日組患者骨密度有顯著增加。6個月當中髖部骨密度約增加1%而脊椎骨密度增加 2%。5.0 g/日AndroGel®組骨密度平均分別增加0.6%及1% 在髖部和脊椎處。但睪丸素貼片組則未見增加。表37:第0及第180天骨密度濃度依最終治療組(z P均土標準僱丨差) 赚治娜 N 第〇天 N 第180天 N 第〇及第 180天變化百分比 148 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期年6月14日驗治療組 N 第〇天 N 第180天 N 第〇及第 180天變化百分比 5.0 g/日 T-凝 50 1.026 土 41 1.022 土 41 0.7 ±2.1 膠 0.145 0.145 5.0 至 7,5 g/ 16 1.007 土 15 1.011 士 15 1.0 ±4,9 曰T-凝膠 0.233 0.226 10.0 至 7.5 g/ 20 1.002 土 19 1.026 土 19 1.3 ±2.4 日T-凝膠 0.135 0.131 10.0 g/曰 T-凝 53 0.991 土 44 0.995 土 44 1.1 ±1.9 膠 0.115 0.130 T-貼片 67 0.982 土 37 0.992 土 37 -0.2 ± 2.9 0.166 0.149 脊椎 5_〇 g/日 T-凝膠 50 1.066 0.203 土 41 1.072 0.212 土 41 1.0 ±2.9 5_0 至 7.5 g/ 曰T-凝膠 16 1.060 0.229 土 15 1.077 0.217 土 15 0·4±5·5 10.0 至 7.5 g/ 日T-凝膠 19 1.049 0.175 土 19 1.067 0.175 土 18 1.4 ±3.2 10.0 g/日 T-凝膠 53 1.037 0.126 土 44 1.044 0.124 士 44 2.2 ±3,1 T-貼片 67 1.058 0.199 土 36 1.064 0.205 土 36 -0.2 ±3.4 註釋：第〇及第180天爲算術平均法而變化百分比爲幾何平均法。

脊椎及髖部骨密度起始基線値及變化程度與患者第〇天平均血中睪九素濃度並無明顯關聯。睪九素治療後脊椎及髖部骨密度變化情形亦未因患者性腺功能障礙之成因不同而有顯著差異；患者先前是否曾接受睾九素替代療法亦未造成差異。脊椎骨密度變化情形與骨密度基線値成反比，其表示骨密度初始値越低者表現出最大增加量。睪九 149 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年ό月Μ曰素治療後髖部（但脊椎則否）骨密度之增加與血中睪九素濃度有關。造骨作用指標一些血液或尿液中造骨作用指標之測量可支持上述結果。特別是，血液指標（副甲狀腺素，磷酸鋁鈉，骨鈣素，第一型前膠原蛋白之碳及氮端前胜鏈）之平均濃度於三組治療期間皆呈增加。此外，二尿液成骨作用指標(第一型前膠原蛋白之氮端前胜鏈/肌酸酐比，及鈣/肌酸酐比）顯示出骨質再吸收降低。. ΡΤΗ (副甲狀腺或趨鈣性賀爾蒙）血中ΡΤΗ濃度是以二種免疫放射測定法(IRMA)套組測量之。此分析法使用之方法及試劑是由Nichol’s Institute (San Juan Capistrano, CA)提供。血中ΡΤΗ之最低定量限度爲12.5 ng/L。其同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲6.9 %及9·6%。據UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中PTH濃度爲6.8-66.4 ng/dL。表38顯示180天治療期內ΡΤΗ濃度。圖22顯示三初始治療組治療前平均血中ΡΤΗ濃度爲均於正常範圍。治療第90天，所有患者ΡΤΗ濃度皆顯現無群組差異之統計學上有意義之增加。至第180天，此ΡΤΗ濃度增加現象仍維持。表38:每一觀察日ΡΗΤ濃度 F均土標与 1偏差） N 5g/曰 T挪 N 5 => 7.5 g/曰 T-娜 N 10 => 7.5 g/曰 T挪 N 10 g/日 T挪 N T-貼片 150 1339122 11058ρΐβ 修正日期:99年6月14日爲92105579號中文說明書無劃線修正本 Ν 5g/曰τ-mm 5 => 7.5 g/曰 T-娜

N

10 => 7·5 g/曰 T-W

N 10 g/日τ-mm Ν Τ-貼片第〇天 16.31 ± 8.81 17.70 ± 9.66 2 18.02 土 8.18 14.99 士 6.11 15.60 士 6.57 ο ο 第130天一第190天一第112天|第118天 · 4 9 4 4 6 4 6 17.91 ± 10.36 21.32 ± 11.47 21.19 ± 11.42 22.85 土 12.89 18.33 ± 8.02 2 0 17.45 士 5.67 18.04 土 8.95 2 18.33 ± 10.92 2 9 21.25 ± 10.96 21.42 ± 13.20 21.34 ± 11.08 9 2 9 17.10 土 6.04 19.62 土 9.,96 21.02 土 10.66 4 20.01 土 9.77 22.93 士 12.57 25.57 土 15.59 21.45 ± 13.71 4 4 21.07 ± 11.44 25.45 ± 16.54

SALP SALP之定量是採用免疫放射測定法（IRma)，其試劑由

Hybritech (San Diego, CA)提供。其最低定量限度爲3 8 φ 図g/L。其同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲2.9 %及6.5%。據UCLA-Harbor中心估計正常 J 成年男性血中SALP濃度爲2.4 to 16.6図g/L。治療前平均血中SALP濃度爲均於正常範圍。表39 '· 及圖23顯示治療頭90天，SALP濃度隨睪丸素濃度增加而升高，睪九素貼片組更達統計學上有意義之差距。之後血中SALP濃度於所有治療組皆處於高原期。表39:每一観察日SALP濃度依最終治親(平均士標準偏差） 151 1339122 11058ρΐΩ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月丨4曰 N 5g/曰 τ-mm N 5 => 7.5 g/曰 τ_ 娜 Ν 10 => 7.5 g/曰 τ-mm N 1〇 g/日 T挪 N T-貼片第〇 5 9.96 ± 2 12.36 土 2 10.48 土 5 9.80 土 7 10.44 天 3 5.61 0 4.62 0 3.68 8 3.57 6 3.77 第 4 10.20 士 2 11.38 土 2 11.83 士 5 9.93 士 7 10.86 30 9 6.77 0 4.09 0 4.32 8 3.88 1 3.75 天第 4 11.64 土 2 11.97 士 2 10.97 士 5 9.56 土 6 11.99 90 7 7.98 0 5.03 0 3.18 5 3.12 5 9.36 天第 4 11.71 ± 1 12.12 土 2 11.61 土 4 9.63 士 4 11,63 120 6 7.85 9 5.25 0 2.58 8 3.58 5 4J2 天第 4 11.12± 1 11.67 土 1 11.22 士 5 9.19 士 4 11.47 180 5 7.58 9 5.35 9 3.44 1 2.42 6 3.77 天骨耗素 Osteocalcin 血中骨鈣素之定量是採用免疫放射測定法（IRMA)，其試劑由Immutopics (San Clemente，CA)提供。其最低定量限度爲0.45 EgZL。其同日內或同次分析以及異日或異次分析精密度係數分別爲 5.6%及4.4%。據 UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中SALP濃度爲2,9 至 12.7 Sg/L。表40及圖24顯示治療前所有治療組平均血中骨鈣素濃度爲均於正常範圍。治療經90天，骨鈣素濃度隨睪九素濃度增加而升局’組群間無統計學上有意義之不同。之後至180天，血中骨鈣素濃度或處於一高原期，或漸降低。表40«•每一観察日骨躬素濃度 152 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 4 欧祕治魏 (平均士標準偏差） N 5g/曰 T-凝膠 N 5 => 7.5 g/日 T-麵 N 10 => 7.5 g/曰 τ-m N 10 g/ 曰 T_凝膠 Ν Τ-貼片第〇天 5 3 4.62 ± 1.55 2 0 5.01 士 2.03 2 0 4.30 ± 1.28 5 8 4.58 士 1.92 7 6 4.53 ± 1.54 第 30 天 4 9 4.63 ± 1.65 2 0 5.35 土 2.06 2 0 4.48 土 1.72 5 8 4.91 土 2.08 7 2 5.17± 1.61 第 90 天 4 7 4.91 ± 2.15 2 0 5.29 土 1.87 1 9 4.76 ± 1.50 5 5 4.83 ± 2.13 6 6 5.18± 1.53 第 120 天 4 6 4.95 ± 1.97 1 8 4.97 士 1.60 2 0 4.71 ± 1.39 4 9 4.61 士 2.01 4 7 4.98 ± 1.87 第 180 天 4 5 4.79 ± 1.82 1 9 4.89 士 1.54 1 9 4.47 ± 1.49 5 1 3.76 ± 1.60 4 6 5.15 ± 2.18 第一型前膠原蛋白之碳及氮端前胜鏈（type I procollagen) ® 第一型前膠原蛋白之碳及氮端前胜鏈之定量是採用免疫放射測定法(RIA)，其由 Incstar Corp (Stillwater, MN)提供。 * 其最低定量限度爲5 pg/L。其同日內或同次分析以及異曰 * 或異次分析精密度係數分別爲6·6 %及3.6%。據 * UCLA-Harbor中心估計正常成年男性血中第一型前膠原蛋白之碳及氮端前胜鏈濃度爲56至310 pg/L。表41及圖25顯示血中第一型前膠原蛋白之碳及氮端前胜鏈濃度通常與骨鈣素濃度有相同模式。治療前平均血 153 —1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰中二者平均濃度接近且均於正常範圍。治療後，骨鈣素濃度升高組群間，且無統計學上有意義之不同。此增加現象在第30天達高峰，之後至第120天維持在高原期。至180 前又降回初始基線濃度。

154 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月Μ日表41:每一觀察日第一型前藤原蛋白之碳及氮端前胜鏈濃度御 m治療箱 !(平均士標準偏差） N 5g/曰 T挪 N 5 => 7.5 g/0 τ- 娜 N 10 => 7.5 g/曰 τ-mm N 10 g/日 τ-mm N T-貼片第ο 5 115.94 土 2 109.27 土 2 120.93 土 5 125.33 ± 7 122.08 天 3 43.68 0 32.70 0 28.16 8 57.57 6 ±51.74 第30 4 141.09 ± 2 141.41 士 2 147.25 土 5 149.37 士 7 139.26 天 9 64.02 0 77.35 0 49.85 8 60.61 1 ±59,12 第90 4 137.68 ± 2 129.02 ± 2 144.60 土 5 135.59 ± 6 130.87 天 7 68.51 0 60.20 9 58.20 5 51.54 6 ±49.91 第 4 140.07 士 1 133.61 土 2 139.00 土 5 128.48 土 4 130.39 120 天 6 81.48 9 54.09 0 64.96 0 45.56 6 ±42.22 第 4 119.78 ± 1 108.78 ± 1 123.51 士 5 108.52 士 4 120.74 180 天 5 49.02 9 35.29 9 39.30 1 38.98 5 土 56.10 尿液骨質反轉指標：N-telopeptide/Cr and Ca/Cr Ratios 尿液中鈣和肌酸酐之偵測是採用標準臨床化學步驟’ 以自動分析儀分析。分析地點爲UCLA-Harbor Pathology Laboratory。此步驟使用 Roche Diagnostics Systems 所製造之COBAS MIRA自動化學分析系統。其對肌酸酐分析靈敏度爲8.9 mg/dL，而其最低定量限度爲8.9 mg/dL。 UCLA-Harbor中心估計正常成年男性尿中肌酸酐濃度爲 2.1 Mm至45·1 mM。對鈣之分析靈敏度爲0.7 mg/dL，而其最低定量限度爲0.7 mg/dL。正常成年男性尿中鈣濃度爲 0.21 mM 至 7.91 mM。 N末端胜鏈是以Ostex (Seattle，WA)提供之酵素免疫分析法（enzyme-linked immunosorbant assay (“ELISA”）y^[f 155 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日量。此分析法對N末端肽最低定量限度爲5 nM bone collagen equivalent (“BCE”）。其同日內或同次分析以及異曰或異次分析精密度係數分別爲4.6%及8.9%。正常尿中鈣濃度爲48-2529 nM BCE。含高量血液/尿液骨質指標之樣品再調整體積或稀釋後再測量，以確保所有樣品是在精確度和準確度皆可接受之情況下測量。正常成年男性N末端胜/鉻比値爲13至119 nM BCE/nM Cr。如圖26和表42所示，尿液中N末端胜/鉻比値在起始時於三組中類似’但治療頭90天僅AndroGel® 10.0 g/日組顯示明顯下降。在持續AndroGel® 10.0 g/日劑量組，及自Andr〇Gel® 10·0 g/日調整至AndroGel②7·5 g/曰組，此下降持續，且其第180天時尿液中N末端胜/鉻比値低於起始基線値。睪九素貼片組於第180天前尿液中N末端胜/鉻比値亦顯示下降情形。表42:每一觀察曰N末端胜/絡比値依起始治療組(平均土標準偏差）起始治雜 N 5.0 g/曰 N 10.0 g/ 曰 T挪 N T-貼片組間 p-value 第0天 71 90.3 ± 170.3 75 98.0 ± 128.2 75 78.5 ± 82.5 0.6986 第30天 65 74.6 ± 79.3 73 58.4 ± 66.4 66 91.6 土 183.6 0.3273 第90天 62 70.4 ± 92.6 73 55.2 ± 49.1 63 75.0 土 113.5 0.5348 第120天 35 78.8 ± 88.2 36 46.6 ± 36.4 21 71.2 ± 108.8 0.2866 第180天 64 68.2 ± 81.1 70 46.9 士 43.1 47 49.4 士 40.8 0.2285 156 1339122 11058ρΐβ 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本修正曰期年6月丨4曰正常成年男性鈣/鉻比値爲0.022 to 0.745 mM/mM。圖 27顯示，尿液中鈣/鉻比値於起始時在三組中類似。治療頭 90天三組均顯示明顯下降。在持續治療至第180天時尿液中鈣/鉻比値顯示出明顯變動，但各組無顯著變化。表43:每一觀察日錦/鉻比値 4 治麵 (平均土標準 1 扁差）起始治療組 Ν 5.0 g/B τ-^m N 10.0 g/ 曰 T-mm N T-貼片組間 p-value 第0天 7 1 0.150 ± 0.113 7 5 0.174 ± 0.222 7 5 0.158 ± 0.137 0.6925 第30天 6 5 0.153 士 0.182 7 3 0.128 ± 0.104 6 6 0.152 士 0.098 0.3384 第90天 6 3 0.136 土 0.122 7 3 0.113 ± 0.075 6 3 0.146 土 0.099 0.2531 第120天 3 6 0.108 ± 0.073 3 6 0.117 ± 0.090 2 1 0.220 土 0.194 0.0518 第180天 6 4 0.114 ± 0.088 7 0 0.144 ± 0.113 4 7 0.173 土 0.108 0.0398 有趣的是，第90天鈣/鉻比値之變化量與其起始値成反比。與此相同地，N末端肽/鉻比値亦與其起始値成反比〇·=_〇.80, p=〇.0001)。故起始時骨値再吸收指標愈高之患 f ’在睪九素替代治療期間顯示的下降程度也愈大。此現示患有愈嚴重之骨質代謝疾病之性腺功能不足患者， ^睾九素替代療法之反應愈佳。 1中鈣濃度起始時血中鈣濃度並無組內差異，睪九素替代治療後亦無顯著變化。在治療間，血中鈣濃度有不明顯之變化。 157 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月μ日性慾，性表現與情緒每臨床訪視日’即治療期間第0, 30，60, 90, 120, 150 和180天’患者連續七日每日回答問卷來評估其性功能與情緒。於七天之中實驗對象需回答其是否有與性相關之白日夢、性期望、調情、性互動（即性積極度參數），和高潮、勃起、手淫、射出、性交（即性表現度參數）。七天中以〇 (無)或1 (有）紀錄數値加以分析，每一參數以患者紀錄天數之總和表示。四項性積極度參數之平均視爲性積極度平均得分’而五項性表現度參數之平均視爲性表現度平均得分（〇至7分）。同時亦對實驗對象之性慾、性享受及勃起滿意度以七分李克特式量表(0至7)及勃起程度百分比從〇至100%加以評估。實驗對象之情緒以0至7分評量，參數包含正面情緒如警覺度，友好度，活力，美好感覺；負面情緒如生氣，煩躁，悲傷，疲倦，緊張不安。計算 —週之平均得分。此問卷之細節先前已作描述且完全根據參考資料：'Wang et aL, Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & Metabolism 3578-3583 (1996) 〇性慾如圖28(a)，起始基線之性積極度於三治療組皆類似。施以睪九素穿皮治療後，總體性積極度顯示明顯改善。然而三組之得分變化並無顯著不同。 158 1339122 11058pif3 爲92l〇5579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰同時性慾也由下述反應作線性量表之評估·· （1)整體性慾，（2)無伴侶情況性活動之享受度（3)有伴侶情況性活動之享受度。如圖28(b)及表44，睪九素穿皮治療後整體性慾增加且無組群差異。無及有伴侶情況性活動之享受度（圖 28(c)及表45，46)亦皆增加。同樣地，所有治療組性表現得分皆有明顯改善。而此性表現之改進程度與睪九素穿皮劑型類型無關。表44:整體性愁自0至180天變化情形依初始治藤(平均土標準偏差）初始治黼 N 第〇天 N 第180 天 N 自〇至 180天變化各組中 p-value 5.0 g/日 T- 凝膠 69 2.1 土 1.6 63 3.5 ± 1.6 60 1.4 土 1.9 0.0001 10.0 g/曰 T- 凝膠 77 2.0 土 1.4 68 3.6 ± 1.6 67 1.5 土 1.9 0.0001 T-貼片 72 2.0 土 1.6 47 3.1 土 1.9 45 1.6 土 2.1 0.0001 各組間交互 p-value 0.8955 0.224 7 0.8579 159 1339122 表45:無伴侶情況性享受程度自〇至180天變化情形表46:有伴侶情況性享受程度自0至180天_化情形 _依初始治療組(卒均±標準偏差）-- 初始治療組 N 第 0 天 N 第 180 天 N 自〇至 180天變化各組中 p-value 5.0 g/ 曰 T-凝膠 6 4 2.1 土 2.1 55 2.6 士 2.2 4 8 0.4 ± 2.2 0.0148 10.0 g/日 T-凝膠 6 6 1.8 土 1.7 58 3.0 士 2.2 5 2 1.0 ± 2.3 0.0053 T-貼片 6 1 1.5 土 1.7 40 2.2 土 2.4 3 5 0.7 ± 2.3 0.1170 各組間交互 p-value 0.291 4 0.17 38 0.3911 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰讎始治男 m U平均土標準偏差）初始治鎌 N 第〇天 N 第180 天 N 自〇至 180天變化各組中 p-value 5.0 g/曰 T- 凝膠 60 1.5 土 1.9 5 1 1.9 土 1.9 4 4 0.8 ± 1.4 0.0051 10.0 g/ 曰 T-凝膠 63 1.2 土 1.4 5 3 2.2 土 1.9 4 8 1.1 ± 1.6 0.0001 T-貼片 66 1.4 土 1.8 4 4 2.2 土 2.3 4 0 1.0 ± 1.9 0.0026 各組間交互 p-value 0.6506 0.7461 0.6126 性表現度圖29(a)顯示起始基線之性表現度於三治療組皆類似，經治療後三組性表現度均見提昇。此外，治療後三組 160 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月Η日患者勃起滿意度之自我評估（圖29(b)及表47)及勃起百分比 (圖29(c)及表48)皆增加，且無顯著組群間差異。性功能之改善與劑量和使用傳送之方法無關。其與經由不同睪九速劑型達成之血中睪九素濃度亦無關。此資料暗示當達到一最低門檻（血中睪九素濃度可能是在偏低之正常範圍）時，性功能即正常化。增加血中睪九素濃度至正常範圍上限並不能再更提高性積極度或性表現度。

表47:勃起滿意度自0至180天變化情形挪始治 m a (平均土標免 mm) 初始治· N 第〇天 N 第180天 N 自0至180 天變化各組中 p-value 5.0 g/曰 T- 凝膠 55 2.5 土 2.1 5 7 4.3 ±1,8 4 4 1.9 ±2.0 0.0001 10.0 g/曰 T- 凝膠 64 2.9 土 1.9 5 8 4.5 ± 1.7 5 3 1.5 ±2.0 0.0001 T-貼片 45 3.4 土 2Λ 3 4 4.5 ±2.0 2 0 1.3 ±2.1 0.0524 各，組間交互 p-value 0.1117 0.7093 0.5090 表48: 勃衣初始治麒 _分比自0至180天變化情形 a (平均土標準偏差）初始治舰 N 第〇天 N 第180天 N 自0至180 天變化各組中 p-value 5.0 g/日 T- 凝膠 5 3 53.1 土 24.1 5 7 67.4 士 22.5 4 3 18.7 ±22.1 0.0001 10.0 g/ 曰 T-凝膠 6 2 59.6 土 22.1 5 9 72.0 土 20.2 5 2 10.4 ±23.4 0.0001 T-貼片 4 7 56.5 土 24.7 3 3 66.7 士 26.7 1 9 12.7 ±20.3 0.0064 各組間交互 p-value 0.3360 0.4360 0.1947 161 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年ό月14日情緒正面及負面情緒對睪九素替代法之反應見於圖30(a) 和30(b).三組在起始時正面情緒基線得分相似，且經治療後正面情緒得分均見提昇。同樣地，三組在起始時負面情緒基線得分相似，且經治療後得分均有下降，並無群組間之差異。特別是正面情緒參數，如幸福感及活力指數均有改善，而負面情緒參數如悲傷、易怒則降低。此情緒之改善於第三十天即可見，且於繼續之療程中均可維持。情緒參數之改善並非依賴於血中睪九素濃度之大量提昇。一但血中睾九素濃度升回正常範圍內低値，便可產生情緒參數之大幅改善。由此可知，性腺功能障礙男性接受睪九素療法後，其性功能及情緒對睪九素反應度乃取決於其血中睪九素濃度是否達到一位於正常範圍內低値之門檻。肌肉強度於治療之第〇, 90，和180天評估其肌肉強度。利用’，一次最大重量法 ”（〇ne-repetitive maximum (“1-RM”） technique)評量仰臥推舉及坐姿腿部推舉時之肌肉質量。所測量之肌肉群包括髖部，腿，肩，手臂及胸。”一次最大重量法”是測量肌肉針對測試項目做最大努力收縮產生的張力。經過5-10分鐘步行及伸展，此測試始於一預j|L可代表患者最大強度之重量，而後每次增加約2-10磅値至患者無法負荷額外重量。肌肉強度評估僅對227名患者中之167 人進行。16個硏究中心中有4個因儀器缺乏而無法執行此項測試。 162 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日手臂/胸及腿部推舉測試之肌肉強度反應顯示於圖 31(a)、31(b)及表49。起始時三組手臂/胸及腿部肌肉強度並無統計學上明顯之差異。一般而言，在第90及180天三治療組在手臂/胸及腿部之肌肉強度皆顯示出無組內差 ^ 異之改善。且此第90及180天所見之肌肉強度增加在腿部 * 比手臂更顯著，此現象與評估日或治療組別均無關。在第 ’ ‘ 90天調整劑量與否對肌肉強度之反應並無明顯影響。 163 1339122 11058ρίβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表49:肌肉強度-第0,90,和180天之値，及自第〇至第90天、自第0至第180天之變化量(lbs.) _依祕治療組_ 依最終治療組坐姿膝部推舉仰臥推舉實驗曰 N 平均値±標準 Ν 平均値±標準偏差(lbs.) 偏差(lbs.) 5.0 g/日 T-凝膠 0 37 356.8 土 170.0 37 100.5 ±37.4 90 30 396.4 ± 194.3 31 101.2 士 30.7 △ 0-90 30 25·8±49·2 31 4.0 ± 10.0 180 31 393.4 ± 196.6 31 99.7 土 31.4 Δ 0-180 31 19.9 ±62.4 31 1.3 ± 13.0 7.5 g/曰 T-凝膠 0 16 302.8 ±206.5 16 102.8 ±48.9 (調整自5.0 g/ 90 15 299.8 ± 193.9 15 109.5 ±47.6 曰） Δ0-90 15 17.0 ±88.4 15 5.0 ±21.3 180 14 300.6 ±203.0 14 108.5 土 49·3 Δ 0-180 14 -0.1 ±110.2 14 5.6 ±30.4 7.5 g/日 T-凝膠 0 14 363.4 ± 173.8 14 123.3 ±54.7 (調整自10·0 90 14 401.6 ± 176.6 14 134.6 土 57.5 △ 0-90 14 38.2 ±42.9 14 11.3 士 10.5 180 12 409.9 ± 180.2 14 132.3 ±61.5 Δ 0-180 12 33.9 ±67.3 14 9.0 ± 18.7 10.0 g/曰 τ- 0 45 345.9 ± 186.9 43 114.7 士 55.1 凝膠 90 43 373.5 ± 194.8 41 119.8 ±54.2 △ 0-90 43 27.6 ±45.1 41 4.6 ± 12.8 180 36 364.4 ± 189.1 34 112.0 ±45.5 Δ 0-180 36 32.2 ± 72.3 34 1.9 ± 14.8 T-貼片 0 55 310.4 ±169.7 54 99.2 ±43.1 90 46 344.9 ± 183.9 46 106.2 ±44.0 Δ0-90 46 25.4 土 37.0 46 3.2 ± 12.0 180 36 324.8 ±199.0 35 104.8 土 44.8 △ 0-180 36 15.2 土 54.7 35 2.3 土 15.7 164 1339122

11058piO 爲92l〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰身體組成身體組成是以雙能量X光吸收測定法DEXA於實驗第〇, 90，及丨8〇天測量之（採用儀器Hologic 2000或 4500A系列）。評估僅對227名患者中之168人進行。16個硏究中心中有3個因儀器缺乏而無法執行此項測試。所有身體組成測定集中分析且於Hologic (Waltham，ΜΑ)進行。起始時三組之身體總質量（“TBM”）、身體非脂肪總質量（“TLN”）、脂肪百分比（“PFT”)及體脂肪總質量（“TFT”)並無統計學上明顯之差異。如圖32(a)及表50,所有治療組身體總質量（“TBM”)皆有增加，此乃因其身體非脂肪總質量 (“TLN”)增加之故。圖32(b)及表50顯示在經90天睪九素治療後，10.0 g/日AndroGel®組明顯較它組顯示出更大身體非脂肪總質量(“TLN”)增加量。第180天時三組中此增加或維持或更見提昇。圖32(c)、（d)顯示所有AndroGel®治療組脂肪百分比 (“PFT”)及體脂肪總質量(“TFT”)皆有減少。第90天時TFT 在5.0g/日和l〇.〇g/日AndroGel®組明顯降低，但睪九素貼片組則無變化。此降低於第180天時仍維持。相應地，PFT於第90及180天於AndroGel®治療組明顯較低，而在睪九素貼片組則未見明顯下降。 TLN增加和TFT下降與睪九素替代法之關聯顯示與睪丸素貼片及不同劑量AndroGel®所達成的血中睪九素濃度明顯相關。投以10.0 g/日睪九素凝膠較睪九素貼片或5.0 g/ 曰睪九素凝膠組增加更多TLN。此變化在第90天時甚爲 165 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰顯著，且在第180天時或維持或更明顯。儘管患者自先前的睾九素替代療法退出達6週，此身體組成之變化仍然明顯。TFT和PFT之降低亦與達成之睪九素濃度有關，且組群間有差異。180天療程後，睪九素貼片組TFT和PFT 並未降低。在AndroGel® (5.0至10.0 g/日）90天治療後TFT 和PFT降，第180天時於5.0和7.5 g/日組此下降仍維持。若持續使用較高劑量AndroGel®，則會下降更多。 166 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表50:身體組成參數（DEXA) 自第〇至第90天、自第0至第180天之平均變化量 _依驗治療組依驗治療組自第0至第90天平均變化j K N 體脂肪總質量 TFT (g) 身體非脂肪總質量 TLN (g) 身體總質量 TBM (g) 身體脂肪百分比 PFT 5.0 g/日 T-凝膠 43 -782 土 2105 1218 土 2114 447±1971 -1.0 ± 2.2 7.5 g/日(調整自5.0 g/曰） 12 -1342 士 3212 1562 士 3321 241± 3545 -1.0 ± 3.1 7.5 g/日((調整自 10.0 g/曰） 16 -1183 土 1323 3359 土 2425 2176 土 2213 -2,0 士 1.5 10_0 g/曰 T-凝膠 45 -999 土 1849 2517 土 2042 1519 土 2320 -1.7 ± 1.8 T-貼片 52 11±1769 1205 土 1913 1222 土 2290 -0.4 ± 1.6 依最終治療組自第0至第181 9天平均變傾 N 體脂肪總質量 TFT(g) 身體非脂肪總質量 TLN (g) 身體總質量 TBM (g) 身體脂肪百分比 PFT 5‘0 g/曰 T-凝膠 38 -972 士 3191 1670 土 2469 725 ± 2357 -1.3 ± 3.1 7.5 g/日(調整自5.0 g/曰） 13 -1467 土 3851 2761 士 3513 1303 土 3202 -1.5 士 3.9 7.5g/曰((調整自 10.0 g/曰） 16 -1333 土 1954 3503 士 1726 2167 土 1997 -2.2 士 1.7 10.0 g/曰 T-凝膠 42 -2293 土 2509 3048 ± 2284 771 ±3141 -2.9 土 2.1 T-貼片 34 293 士 2695 997 ± 2224 1294 土 2764 -0.3 士 2.2 167 1339122 11058pif3 爲92l〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日脂質量變及血液化學起始時血中總膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白膽固醇濃度在三組並無顯著不同。施以睪丸素穿皮治療，對血中總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇濃度（圖12(d)) ’以及三酸甘油酯濃度(數據未在此顯示）並無整體影響’亦並無組內差異。若將全體視爲一組，血中總膽固醇濃度隨時間有顯著變化（p=0.0001)，第30，90,180 天濃度明顯低於第〇天。約70至95%患者在睪九素替代治療期間血中脂質量變無顯著變化。起初總膽固醇濃度高者約有17.2, 20.4和 12.2%(分別屬睪丸素貼片組、八11(11'〇〇61@5.0§/日組及 AndroGel® 10.0 g/日組)會在第180天降回正常範圍。血中高密度脂蛋白膽固醇濃度則有9.8, 4.0, 9.1和12.5%患者 (分別屬睪九素貼片組、AndroGel® 5.0 g/日組、AndroGel® 7.5 g/日組及AndroGel® 10.0 g/日組）會在第180天降回正常範圍。任一組腎或肝功能測試皆未有臨床上顯著之變化。皮膚過敏於每次臨床訪視日，以下列指數進行皮膚過敏之評估: 〇 =無紅斑；1 =極微的紅斑；2 =中等的紅斑且輪廓分明; 3=劇烈的紅斑氣浮腫；4 =劇烈的紅斑並有浮腫及熱感/腐蝕。每日施用試驗劑量之AndroGel®較使用加強滲透之貼片有較高之耐受度。AndroGel® 5_0 g/日組有三名（5.7%)， AndroGel® 10.0 g/日組有三名（5,3%)出現極微的過敏（紅 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰斑）。貼片組有65.8%患者有極微的至嚴重的皮膚過敏（中等的至劇烈的紅斑並肩：浮腫及熱感/腐蝕）。16名貼片組患者因皮膚過敏而中止試驗，其中I4名於施藥處有中等的至劇烈的紅斑並有浮腫及熱感/腐蝕。無患者因對 AndroGel®有皮膚不良反應而中斷試驗。AndroGel®因其爲一開放式系統且醇類含量低’故可提高耐受度及提高睾九素療法之繼續使用率。此外，由分配及交回之AndroGel®瓶重量差異判斷，第1至90天平均順從度在5.0 g/日及10_0 g/日AndroGel® 組分別爲93.1%及96.0%。第91-180天三AndroGel®治療組平均順從度皆高於93%。相對地’由分配及交回之貼片數判斷，睪九素貼片組丨-9〇天平均順從度爲65% ’ 91-180 天爲74%。根據患者紀錄，睪九素貼片組順從度低的原因和皮膚反應之關係最大。表51:皮膚相關不良反應發生率：自第1至180天贿棚始治者_ 5.0 g/曰T邊膠 N = 53 10.0 g/日 Τ«ίϋ 膠 Ν = 57 Τ-貼片 Ν = 73 合計 16 (30.2%) 18(31.6%) 50 (68.5%) 施用部位反應 3 (5.7% 3 (5.3%) 48 ―瘡 1 (1.9%) 7 (12.3%) (65.8%) 疼 4 (7.5%) 4 (7.0%) 3 (4.1%) 虫膚病 2 (3.8%) 1 (1.8%) 2 (2.7%) k膚乾燥 2 (3.8) 0 (0.0%) 1 (1.4%) 出汗 0 (0.0%) 2 (3.5%) 1 (1.4%) 無法評估之反應 2 (3.6%) 1 (1.7%) 0 (0.0%) 囊腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (2.7%) 血醣濃度 169 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰表52顯示依最終治療組，試驗開始前血醣濃度高於 100 mg/dl之患者每一觀察日之血醣濃度。表52:患者血醣濃度(平均;mg/dL) N 5 g/day T-凝膠 N 5 => 7.5 g/day τ-mm N 10 => 7.5 g/day T挪 Ν 10 g/day T權 Ν Τ-貼片第1 天 14 161.9 5 208.6 4 172 18 158.3 20 148.6 第 30 天 14 148.7 5 223.4 4 108.3 18 123.5 20 129.4 第 90 天 14 145.1 5 197.0 4 111.8 18 119.1 20 141.1 第 120 天 14 147.0 5 187.0 4 156.5 18 131.6 13 146.5 第 180 天 14 154.4 5 214.6 4 134.8 18 132.0 13 134.1 表53顯示依初始治療組，試驗開始前血醣濃度高於 110 mg/dl之患者第0至180天之血醣濃度變化。 170 1339122 11058pif3 爲9以〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日表53:患者血醣濃度變化 _(平均；mg/dL)_ 初始治蘭 N 第1 天 N 第180 天第〇至 180天變化 5.0 g/day 丁· 凝膠 19 174.2 1 9 170.3 -3.9 10.0 g/day T-凝膠 22 160.8 2 2 132.5 -28.3 T-貼片 20 148.6 1 3 146.5 -2.1 表53顯示依初始治療組，所患者第0至180天之平均血醣濃度變化。表 54: 3 P均麵 L獄平均；m g/dL：初始治療組 N 第1 天 N 第90 天 N 第180 天 5.0 g/day T- 凝膠 69 119.8 69 115.1 54 111.7 7.5 g/day T-凝膠 N A NA N A NA 40 121.3 10.0 g/day T-凝膠 75 111.4 75 99.0 56 100.3 T-貼片 71 110.3 68 108.2 71 107.8 例2:凝膠傳送劑型及設備本發明亦應用於一分配及包裝凝膠之方法。一具體實例爲，本發明包含喔手動啷筒，其每次擠壓可遞送約2.5 g 之睾九素凝膠。另一具體實例爲，此凝膠包裹於一具有聚乙烯內層之金屬薄片包裝內。每一包裝含約2.5 g之睪九素凝膠。患者可經自此包裝之孔狀邊緣將其撕開而取出凝 171 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰膠。然而，因14酸異丙酯會與聚乙烯內層結合，故需另加入額外之14酸異丙酯以確保此凝膠達到藥劑學上遞送之效果。特別是經由金屬薄片包裝分配凝膠時，凝膠組成內需使用約41%或更多之14酸異丙酯(即加入約0.705 g取代表5所列之〇.5 g)以平衡此現象。 » 例+與其他藥物並用以治療男性勃起功能瞳礙之方法 · 如前述，使用AndroGel®穿皮施以睪九素可增加性腺功 _ 能不足男性之性慾和性表現。本例應用於AndroGel®與其他藥物並用以治療男性勃起功能障礙。此藥物包括任一可有效抑制磷雙酯水解晦活性之藥劑。適當的磷雙酯水解膊抑制劑包括，但不限於第三類磷雙酯水解胞抑制劑(cAMP-專一 -cGMP抑制形)，第四類磷雙酯水解臈抑制劑（高結合度-高專一性cAMP形）以及第五類磷雙酯水解晦抑制劑 (cGMP專一形此外可與本發明並用之抑制劑尙有第五類磷雙酯水解晦抑制劑以外之cGMP專一形磷雙酯水解晦抑制劑。籲第三類磷雙酯水解晦抑制劑之實例包含但不限於：二氫吡啶類如中氨力農(amrinone)、米力農(milrinone)、咪唑類 · (imidazolones)如依諾昔酮（enoximone)和匹諾昔酮 (piroximone)、二氫噠曉酮（dihydropyridazinones)如伊馬哩 - 阻（imazodan)、5·甲基伊馬哩阻（5-methyl-imazodan)、因度理唑咀（indolidan)及 ICI1 1 18233，奎諾酮（quinolinone)類化合物如西洛思它邁（cilostamide)、西洛他唑（cilostazol)及 172 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰維司力農（vesnarinone)以及其他分子如被摩拉丹 (bemoradan)、anergrelide、砂脈哩咀（siguazodan)、崔昆森 (trequinsin)、匹莫苯（pimobendan)、SKF-94120、 SKF-95654、力薩基農（lixazinone)及愛索馬嗤（isomazole)。 . 第四類磷雙酯水解晦抑制劑之實例包含但不限於洛利普蘭（rolipram)及其衍生物如 RO20-1724，氮酮 " (nitraquazone)及其衍生物如 CP-77059 、RS-25344-00,黃 _ 嘌呤（xanthine)衍生物如丹布非林（denbufylline)、 ICI63197，以及其他化合物如EMD54622, LAS-31025及依塔若雷（etazolate)。第五類磷雙酯水解膊抑制劑之實例包含但不限於扎普司特（zaprinast), MY5445,雙喃達莫（dipyridamole)和昔多芬(sildenafil)。其他第五類磷雙酯水解晦抑制劑見於：PCT 申請號WO 94/28902與WO 96/16644。一較常用之例爲第五類磷雙酯水解晦抑制劑如VIAGRA® (昔多芬檸檬酸鹽 USP)。 Φ PCT申請號WO 94/28902中敘述之化合物含皮酢林密陡酮（pyrazolopyrimidinones)。其例包括 5-(2-乙氧基-5-馬 * 林乙醯苯基)-1-甲基-3-異丙基-1,6-雙羥-7氫-皮酢林[4,3-d] '· 密啶 -7- 酮 ’ (5-(2-ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-l-methyl-3-n-propy l-l，6-dihydro-7H-p yrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one)，5-(5-馬林乙醯-2-異丙氧苯基）-l_甲基-3-異丙基-1，6-雙羥-7-氫-皮酢林 [4,3-d] 密啶 -7- 酮 173 1339122 11058ρίΩ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰 (5-(5-morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl) -1 -methyl-3-n-pr opyl-1,6-dihydro-7-H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one), 5-[2-乙氧基-5·(4-甲基-1·哌嗪硫基)-苯基]1-甲基-3-異丙基 -1,6-雙羥-7-氫-皮酢林[4,3-d]密啶-7-酮 (5-[2-ethoxy-5-(4-methyl -1 -piperazinylsulfonyl)-phenyl] 1 -m ethyl-3-n-propyl-l，6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7 -one)，5-[2-allyloxy-5-(4-甲基-1-哌嗪硫基）-苯基]-1-甲基 -3-異丙基-1,6-雙羥-7-氫-皮酢林[4,3-d]密啶-7-酮 0 (5-[2-allyloxy-5-(4-methyl-1 -piperazinylsulfonyl)-phenyl] -1 -methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidi n-7-one), 5-[2-乙氧基-5-[4-(2-丙基）-哌嗪硫基）-苯基]-1- 甲基-3-異丙基-1,6-雙羥-7氫-皮酢林[4,3-d]密啶-7-酮 (5-[2-ethoxy-5-[4-(2-propyl)-l-piperazinylsulfonyl)-phenyl] -1 -methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi din-7-one)，5-[2-乙氧基·5-[4-(2-羥乙基）-1-哌嗪硫基）苯基]-1-甲基-3-異丙基-1，6-雙羥-7Η-皮酢林[4,3-d]密啶-7-酮 5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyisulfonyl)ph ❿ enyl]-l-methyl-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]p yrimidin-7-one)，5-[5-[4-(2-羥乙基）-1-哌嗪硫基]-2-異丙氧 · 苯基]-1-甲基兒1-3-異丙基-1，6-雙羥-7氫-皮酢林[4,3-d]密啶 -7- 酮 - (5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylsulfonyl]-2-n-propox yphenyl]-l -methy-1-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidin-7-one), 5[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-峨曉幾基）苯 174 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰基]_1_甲基-3-異丙基-1,6-雙羥-7氫-皮酢林[4,3-d]密啶-7-酮 (5[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylcarbonyl)phenyl]-1 -m ethyl-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7 -one)，以及5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑）苯基]-1·甲基-3-異丙基-1，6-雙羥-7氫-皮酢林[4,3-d]密啶-7-酮 (5-[2-ethoxy-5-(l-methyl-2-imidazolyl)phenyl]-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihyd ro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one) ° PCT申請號WO 96/16644中敘述之化合物含gdseolic acid衍生物、2-苯基瞟玲酮（2-phenylpurinone)衍生物、苯基皮啶酮（phenylpyridone)衍生物、融合與濃縮的嘧啶、嘧 D定酮嚼Π定(pyrimidopyrimidine)衍生物、嘿卩令化合物、奎哩琳（quinazoline)化合物、苯基喃陡（phenylpyrimidinone)衍生物、imidazoquinoxalinone衍生物或硫哩嗓H令（aza)相似物、苯基皮D定酮（phenylpyridone)衍生物及其他。其例包括 1，3-雙甲基-5-苯基皮酢林[4,3-d]嘧啶-7-酮 (1，3-dimethyl-5-benzylpyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7-one)， 2-(2-丙氧苯基）-6-瞟卩令酮 2-(2-propoxyphenyl)-6-purinone, 6-(2-丙氧苯基）-1,2-雙羥-2-氧吡啶-3-甲酰胺 6- (2-propoxyphenyl)-l,2-dihydro-2-oxypyridine-3-carboxam ide，2-(2-丙氧苯基）-皮啶[2,3-d]嘧啶-4(3氫）-酮 2-(2-propoxyphenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)-one, 7-甲基硫代雙-4-氧-2-(2-丙氧苯基)-3,4-雙羥-嘧啶[4,5-d]嘧啶酮 7- methylthio-4-oxo-2-(2-propoxyphenyl)-3,4-dihydro-pyrimi do[4,5-d]pyrimidine，6-羥基-2-(2-丙氧苯基）嘧啶-4-甲醯胺 175 1339122 H058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰 6-hydroxy-2-(2-propoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxamide, 1-乙基-3-methylirnidazo[l,5a]喹喔啉-4(5 氫）-酮 l-ethyl-3-methylirnidazo[l，5a]quinoxalin-4(5H)-one, 4-苯甲胺 -6- 氯 -2-( 1-imidazoloyl) 奎哩琳 4- phenylmethylamino-6-chloro-2-(l -imidazoloyl)quinazoline， 5- 乙基-8-[3-(N-環已基1-N-甲醯胺）-丙氧基]-4,5-雙羥-4-氧- 皮碇酮 [3,2-e]-皮洛[l，2-a]吡嗪 5-ethyl-8-[3-(N-cyclohexyl-N-methylcarbamoyl)-propyloxy] -4,5-dihydro-4-oxo-pyrido[3,2-e]-pyrrolo[l,2-a]pyrazine, 5'-甲基-3·-(苯甲基）-螺[環戊烷-1，7’(8’氫M3重）-米唑並[2，lb] 嘌呤 ]4’(5’ 氫）- 酮 5'-methyl-3'-(phenylmethyl)-spiro [cyclopentane-1,7'(8Ή)-(3 ，11)-11^(1&2〇[2，11)]?111411]4’(5'11)-〇116，1-[6-氯-4-(3,4-雙氧苯甲烷）-胺基奎酢啉-2-)派啶-4-羧酸，(6R，9S)-2-(4-三氟甲基-苯）甲基-5-甲基-3,4,5,6a，7,8,9,9a-八氫環戊[4,5]-米達酢 [2,1-b]- 嘌呤 -4- 酮 1- [6-chloro-4-(3,4-methylenedioxybenzyi)-aminoquinazolin- 2- yl)piperidine-4-carboxylic acid, (6R, 9S)-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)methyl-5-methyl-3,4,5,6a,7, 8,9,9a-octahydr ocyclopent[4,5]-midazo[2,1 -b]-purin-4-one， 1·淑丁基-3-苯甲基-6-(4-吡啶基）皮酢林[3,4-d]-嘧啶-4-酮 1 -t-butyl-3-phenylmethyl-6-(4-pyridyl)pyrazolo[3,4-d]-pyri mid-4-one，1-環戊院-3·甲基-6-(4-皮陡）-4,5-雙經-1氮-皮酢林 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 176 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 1 -cyclopentyl-3-methyl-6-(4-pyridy 1)-4,5-dihydro- lH-pyraz olo[3,4-d]pyrimid-4-one, 2-丁基-1-(2-氯苯）6-乙氧基-羰基苯米酢 2-butyl-l-(2-chlorobenzyl)6-ethoxy-carbonylbenzimidazole, 和2·(4-羰基派啶）-4-(3,4-雙氧甲烷-苯甲基）胺-6-氮唑琳 « « 2-(4-carboxypiperidino)-4-(3,4-methylenedioxy-benzyl)amin ‘ o-6-nitroquinazoline，以及2-苯基-8-乙氧基環己米酢 • 2 -phenyl-8-ethoxycycloheptimidazole 〇其他可與本發明並用之他第五類磷雙酯水解晦抑制劑尙有：IC-351 (IC0S); 4-溴-5-(皮啶甲基胺)-6-[3-(4-氯苯)丙氧基 ]-3(2 氫）噠嗪酮 4-bromo-5-(pyridylmethylamino)-6-[3-(4-chlorophenyl)prop oxy]-3(2H)pyridazi none; l-[4-[(l，3-苯並雙氧基-5-甲基）胺]-6-氯-2-奎唑啉]-4-派啶·羧酸，單鈉鹽 1 - [4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amiono]-6-chloro-2-quin azolinyl]-4-piper idine-carboxylic acid, monosodium salt; • (+)-順-5,63,7,9,9，如-六氫-2-[4-(三氟甲基）-苯甲基-甲基-環戊烷-4,5]米酢 [2，l-b]嘌呤-4(3H)酮 (+)-cis-5,6a，7,9,9,9a-hexahydro-2-[4-(trifluoromethyl)-phen , ymmethyl-5-meth '* yl-cyclopent-4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)one;夫拉洛西林（furazlocillin);順-2-己基-5-甲基-3,4,5,6a,7,8,9,9a-八氫環戊 [4,5] 米酢 [2，l-b] 嘌呤 -4- 酮 cis-2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahydrocyclopent[4 177 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰，5]imidazo[2，l-b]purin-4-one; 3-乙醯-1-(2-氯苯基）-2-丙基引朵 -6- 羧酸甲酯 3- acetyl-l-(2-chlorobenzyl)-2-propylindole-6-carboxylate; 4- 溴-5-(3-皮啶甲基胺)-6-(3-(4-氯苯）丙氧基）-3-(2氫）噠嗪酮 4-bromo-5-(3-pyridylmethylamino)-6-(3-(4-chlorophenyl)pr opoxy)-3-(2H)pyridazinone; 1-甲基-5-(5-馬林乙醯-2-異丙氧基本)-3異丙基-1，6·雙氫-7氫-皮酢林（4,3-d)嘧啶-7-酮 1 -methyl-5-(5-morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl)-3-n-pr opyl-1,6-dihydro-7 H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one; l-[4-[(l,3-雙氧苯基-5-甲基）胺]-6-氯-2-奎唑啉]]吡啶羧酸， 1 -[4-[(l,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-6-chloro-2-quina zolinyl]-4-piperi dinecarboxylic acid 單鈉鹽； Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; see WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome);與 Sch-51866。其他磷雙酯水解晦抑制劑可用於本發明此方法者尙有：無專一性之磷雙醋水解晦抑制劑如茶鹼類 (theophylline), IBMX，己酮可可鹼(Pentoxifylline)，罌粟鹼 (papaverine)，及血管擴張劑如肼苯達嗪（hydralazine)。如必要，這些活性成分可以下述形式施用：鹽類，醋類，胺類，前驅物，衍生物等，若此鹽類，酯類，胺類，前 178 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14日驅物，衍生物形式在藥學上能適當應用，即於本方法中有效。活性成分之鹽類，酯類，胺類，前驅物，衍生物可經由有機合成化學方法之標準程序製備，其描述例見於參考文獻· J. March, Advanced Organic Chemistry： Reactions. Mechanisms and Structure、 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience，1992)。舉例說明，化合物之酸基鹽是經 > ‘ 一般慣常方法由原鹼形與適當酸類反應製得。通常，原形 φ 藥物先溶解於極性高之有機溶劑如甲醇或乙醇，而後再加入酸類。生成之鹽類可能形成沉澱，或可藉由加入極性低之溶劑將其帶出。可用於此製備方式之適當酸類包括所有的有機酸，如醋酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲基磺酸，乙基磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等，以及無機酸類，如：氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等。與適當鹼類反應，此酸基鹽可再轉變爲原形。在此特別喜好的有效成分酸基鹽爲鹵化物鹽，如這 • 些以氫氯酸或氫溴酸製備者。特別喜好的有效成分鹼形爲鹼金屬鹽類，如鈉鹽，銅鹽。酯類的製備需要將分子結構 ' 中的氫氧根和/或羰基功能基化。這些酯類通常是自由醇基 ' 之醯基取代衍生物，換言之，該部份來自於分子式RCOOH ，中的羧酸類（R爲醯基，且偏好爲較短碳鏈之醯基）。需要時酯類可經由一般氫化裂解反應或水解轉化爲酸類。氨基化合物和前驅藥物亦可由此領域之已知技術或適當文獻中敘述之方法製備。例如，氨基化合物可由酯類與適當胺反 179 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰應物反應製造，或由酐或氯化醯與氨或烷基胺反應得之。前驅藥物通常經由部分的共價連接而得，其可產生一治療活性低之化合物’經個體內代謝作用後才修飾成爲具療效之形式。其他可用於治療勃起障礙之化合物還包括：（a)己酮可可鹼(TRENTAL®); (b)育亨賓鹽酸鹽(ACTIBINE®，YOCON®， YOHIMEX®); (c)阿撲嗎啡（apomorphine) (UPRIMA®); (d)前列地爾 alprostadil (the MUSE® system, TOPIGLAN®， CAVERJECT®); (e)罌粟鹼 papaverine (PAVABID®， CERESPAN®); (f)酚妥拉明 phentolamine (VASOMAX®， REGITINE®),及其複方鹽類，酯類，胺類，前驅物，衍生物及異構物。含睪九素之凝膠，如AndroGel®可用以增加上述藥物對性腺功能正常或不良者勃起障礙之療效。相對VIAGRA® 主要作用在引發及維持勃起生理機制，本發明使用之睪九素凝膠占生理優勢，且同時刺激性慾及性表現。睪九素凝膠可控制氧化氮合成基因表現。見期邗：Reilly et al.， Androgenic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, 18 J. Andrology 110 (1997); Park et al., Effects of Androgens on the Expression of Nitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavernosum, 83 BJU Ιντ^. 327 (1999).因此睾九素和其他雄激素明顯與勃起障礙有關。見期刊：Lugg et al., 77ie Λο/e 〇/

Function, 16 J. Andrology 2 (1995); Penson et al., 180 1339122

11058pif3 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月〗4日

Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectile Function In the Rat, 55 BIOLOGY OF Reproduction 576 (1996); Traish et al., Effects of Castration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model, 140 ENDOCRINOLOGY 1861 (1999).此外，睪九素替代法可恢復氧化氮活性。見期刊：Baba et al. Delayed Testosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat Penis, BJU Int5l 953 (2000); Garban et al., Restoration of Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens, 53 Biology of Reproduction 1365 (1995); Marin et al.， Androgen-dependent Nitric Oxide Release in Rat Penis Correlates with Levels of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, 61 Biology OF Reproduction 1012 (1999). 如同於此揭露的，足量的血中睪九素濃度對勃起® 爲重要。一具體實例爲，依例一中描述之方法施以 AndroGel®，依處方要求給予治療勃起障礙藥物。如，通常在性行爲之前20-40分鐘服用50 mg VIAGRA®。此並用给療之法特別適用於性腺功能不足而需提高睪九素濃度之爯性，以同時達到整體加強VIAGRA®功效和性體驗之效。其可致一協同作用。AndroGel®最好應使用足夠天數，以趣保睾九素濃度達穩定狀態。一諭示例爲，對1〇名超過18歲之男性經隨機分配投 181 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰以：（a) 5.0 g/日之AndroGel®以傳送50 mg/日睪九素至皮膚，其中10%或5 mg可被吸收)持續30天’至少經1 天AndroGel®治療後，性交前一小時再服用50 mg昔多芬檸檬酸鹽（sildenafil citrate) (b)10.0 g/日之 AndroGel® 以傳送100 mg/日睪九素至皮膚，其中10%或10 mg可被吸收)持續30天，至少經1天AndroGel®治療後’性交前一小時再服用50 mg昔多芬檸檬酸鹽（sildenafil citrate)或 (c)5.0 g/日之AndroGel®以傳送50 mg/日睪九素至皮膚，其中10%或5 mg可被吸收)持續30天，性交前不再施以其他藥物。性慾、勃起及性表現以同前例之法加以硏究。申請者預期採合倂治療時所有測試參數皆較佳。第十二實施例治療患者轚症之方法在一八週、隨機分配、與安慰劑對照之臨床試驗中，收納22名睪九素濃度偏低(1 350 ng/dl)之治療無效之頑固性憂鬱症患者，除持續使用目前之抗憂鬱療法外，對其施以睾九素穿皮凝膠，證明其抗憂鬱反應以HAM-D和CGI-嚴重度量表評估，皆優於安慰劑，但此優勢未見予以BDI 評估時。對30-65歲在過去至少四周內正使用足量抗憂鬱劑(如製造商所定義），但仍持續符合DSM-IV定義爲成人憂鬱症之症狀的男性，加以飾g。此舖選設計於一天之中睾九素量最高時進行 U〇am前）.患者再接受面訪以 DSM-IV(SCID)評估確定其是否符合診斷爲成人憂鬱症， 182 1339122 11058ρίβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日其後又以 American Urological Association (AUA) Symptom Index做良性前列腺肥大症評估。得分超過14分者納入試驗。之後採取收納患者之血液樣本測量睪丸素及血清護腺特異抗原（PSA)濃度。選取其中清晨睪九素濃度偏低（100-350 ng/dl;正常範 * 圍，270-1070 ng/dl)且血清護腺特異抗原正常（< 1.5 、 ng/ml 於 30-39 歲男性，< 2.5 ng/ml 於 40-49 歲男性，< 3.5 φ ng/ml於50-59歲男性，< 4.0 ng/ml於60-69歲男性）者，參加第二次篩選。患者接受：1)基本人口統計學詢問；2)其餘SCID項目；3)關於先前抗憂鬱劑療法歷史之詢問；4) HAM-D; 5) BDI; 6)臨床整體印象（Clinical Global Impression Scale (CGI)); 7)病史；8)身體檢查，含維生徵象，身高，體重，前列腺肛門指診(digital rectal examination); 9) 化學，血液學，尿液分析及人體免疫缺損病毒血清學之實驗室檢測；10)心電圖（EKG); and 11)以測徑器測量體脂肪病估算其去脂肪重指數(FFMI)，其爲本實驗試所硏發之肌 • 肉強度測量法。顯示下述狀況之患者將被排除：1)過去一年中任何因物質使用而產生憂鬱症（或曾使用危禁代謝類 ' 固醇）；2)目前或過去患有精神病；3)雙相情感性障礙 bipolar disorder患者；4)前列腺肛門指診有任何異狀；或 * 5)根據病史及健檢顯示有其他臨床上明顯疾病。符合收納條件之患者開始第一週施以單肓之安慰劑。所有患者被要求必須與其他規定藥物一起’繼續依相同劑量使用其正在使用中之抗憂鬱藥物。 183 1339122 11058ρίβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰走巳始某線（第0调患者接受HAM-D，BDI，and CGI-疾病嚴重度得分;不良反應；生命徵像的評估。同時審視其實驗室篩選測試結果及心電圖。排除下述患者：a)安慰劑治療後HAM-D或BDI得分至少或50%改善者；b)實驗室篩選測試結果及心電圖異常者。其餘患者經隨機分配，每曰給予10 g之1%畢九素凝膠或安慰劑達7天。藥物及安慰劑包裝相同，其中含2.5 g之AndroGel或安慰劑。第1週:患者接受HAM-D, BDI，and CGI(疾病嚴重度及相對於起始之改善度）得分;不良反應；生命徵象的評估。患者在早晨施用凝膠後4小時採取血液樣品以偵測睪九素濃度。第_ 2, 4, 6, Μ周:患者於第2, 4, 6, 8週接受HAM-D，BDI， and CGI得分;不良反應；生命徵象的評估。第8週時，患者額外偵測其血清護腺特異抗原，並測量體重集體脂肪。之後取消雙盲並修正治療方式。第8週前若患者有下列情況將被排除：1)不論任何原因自院退出；2)調查人員發現其顯示出臨床上顯著之不良反應；3)無法遵從此草案之要求。統-13十學分析.以Fisher’s確切槪率檢驗(Fisher's exact test) 法分析各組起始基線性質之分類變量，而以t_檢定分析其連續變量。患者定義爲二母體族群：（1)意向治療組 (intent-to-treat)，爲至少具有一項有效的療效程度，和（2) 完整組（completers)，其爲完成8週試驗之患者。 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰根據草案定義，主要療效分析爲比較各組HAM-D，BDI 及CGI-嚴重度於治療期間改變速率之重複測量隨機回歸分析，此方法見於Diggle et al.及Gibbons et al.著作。以一模型表示結果變量包括治療期、時間、治療-時間之交互作用。自第〇(起始）至第8週（隨機分配後)時間爲一連續變量。治療-時間之交互作用（或單位時間內變化速率，或相對於時間之變化斜率）用以表示療效測量。爲計算個體觀察之相互關係，藉SAS套裝軟體中之PROC GENMOD，使用一般估計方程式計算參數之標準偏差並以復對稱作爲操作共變異數（working covariance) ° 結果之次要分析有二：1)意向治療分析，採用所有完成至少一次起始基線後評估之患者最後一次觀察結果；2)完成分析，採用完成8週完整隨機試驗之患者之結果。使用 ^檢定法比較各組之間HAM-D，BDI及CGI-嚴重度自始至終的改變。對於實驗室測試如體脂肪、去脂肪重指數，利用起始點和終點之均數差，以ί-檢定法對各組進行比較。利用變換等級數據（斯皮爾曼等級相關Spearman rank correlation) 計算其相關係數。所有統計試驗法皆爲雙尾，且其 alpha=0.05 〇戴募及參與者流動:患者平均（SD)年齡爲46.9 (9.2)歲， (分布於30-65);所有56名患者PSA和BPH均達到於上述硏究中所描述之標準。儘管可異選側再一天中睪九素濃度最高時測量，患者之總睾九素濃度仍明顯低於其同年齡 185 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日正常範圍，（1.27),其中位數（四分位距interquartile range) 僅爲376 (301，477) ng/dl。睪九素濃度與年齡成反比，但其關係較弱（Spearman p=-0.25; P = 0.06)。24 名（43.6%) 患者總睪九素濃度低或等於350 ng/dl。起始基線時其總睾九素濃度中位數爲292 (266,309) ng/dl。其餘22名患者於第〇週時隨機分組。其中3 (14%)名於追蹤其退出，而19 (86%)名完成完整8週試驗（圖33)。__ 美55 _患者於飾選時人㈡搬學及臨床赌_ 特徵隨機分配於睪隨機分配於安慰 11 10

種族高加索人非洲美人婚姻狀況已婚者單身者離婚性取向異性戀同性戀 8 8 2 1 2 1 11 10

M§dl. 年齢（years) 身高（cm) 體重（kg) 體脂肪百分比 48.9 177 93.3 28 5 非脂肪重量指數（kg/m2) 21.2 前列腺特異抗原（ng/ml) 0.8 總睪九素濃度（ng/dl) 293 漢式憂鬱量表指數 21.8 Hamilton Depression Rating Scaleb 49.5 181 104.5 30.4 22 0.8 267 21.3 186 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本貝克憂鬱指標 Beck Depression Inventory15 23.1 23.6 臨床整體印象 4.7 4.3 Clinical Global Impression · Severityb 修正日期:99年6月 14日所陳述爲起始値；其餘變量爲篩選時之値患者起始特徵:除接受安慰劑組之患者體重略高外，12名經隨機分配接受投以睪九素患者與10名接受安慰劑之患者於篩選時特性並無顯著不同（表55)。患者所使用之抗憂鬱療法包括：血清素回收抑制劑SSRI’s (5人在睪九素組，8人在安慰劑組）、丁氨苯丙酮bupropion (2名睪九素組患者）、丁氨苯丙酮加上血清素回收抑制劑(2名安慰劑組患者）、萬拉法新venlafaxine (3名睾九素組患者）、奈法哗酮 nefazodone (1名睪九素組患者）及派醋甲酯methylphenidate (1名睪九素組患者）。療效分析:採用22名患者至少一項度量結果作首要療效分 φ 析，顯示睾九素組之漢式憂鬱量表指數HAM-D明顯較安慰劑組下降（圖34)。無論在HAM-D之生長或情感作用徵 - 狀次級量表得分均有改善(表28)。睪九素同時亦與臨床整 - 體印象CGI-severity得分有明顯相關（圖35)。但在貝克：0 ,· 憂鬱指標BDI得分上則否（圖36)。所有改變速率顯示於表56。結束點分析結果相似於長期分析結果，但統計學效力略低。 187 -B39122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無畫！I線修正本修正曰期:99年6月14曰表56 結果測量自始雜之異（SD)，依治療齡列意向治療 a 完整組 b 安慰劑安酬睪鳩結果錢 N=10 N=ll N=9 N=10 HAM-D, 總得分 -0.3 (4.0) -7.4(7.1) -1.1 (3.2) -8.8 (6.0) HAM-D 情感作用次級量表 0.0(1.5) -2.1 (3.4) -0.2 (1.4) -2.7 (2.9) HAM-D，活力次級量表 -0.7 (2.5) -3.2 (2.0) -0.9 (2.5) -3.5(1.8) BDI,總得分 -2.0 (5.2) -5.5 (8.7) -2.4 (5.3) -6.8 (7.8) CGI-嚴重度 -0.2 (0.6) -0.9(1.4) -0.3 (0.5) -1.2(1.0) CGI-改善 3.90 (0.88) 3.09(1.14) 3.67 (0.50) 2.9 (0.99) a-結束點爲最後一次觀察時；包括所有至少完成一次起始後訪視之患者。b-結束點爲第8週於試驗完整組當中，接受睪九素和安慰劑之患者再體脂肪百分比[-2.8(1.7)%乂8.-1_9(2_6)%;1 = 0.90，（^=17，卩= 0.38]或肌肉重量 FFMI [1.1 (0.9) vs. 0.6 (1.2) kg/meter2; t = 1.03, df= 17, p = 0.32]上並無顯著不同。睪丸素組第1週平均睪九素濃度爲789 (519) ng/dl，而在安慰劑組爲 249 (68) ng/dl (t=3.26, df = 19, p = 0.004)。値得注意的是，11名睪九素組中有3人睪九素濃度增加量170 1339122 11058pif3 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月丨4日 ng/dl;此3人同時在憂鬱症狀之改善上亦較差（終結時 CGI-severity改變量分別爲〇, 〇，1)。餘下8人第1週增力口量皆匕200 ng/dl;其中4人（50%)與安慰劑組10人比較 CGI-severity得分至少改善2分（Fisher’s確切槪率檢驗p = 0.023,雙尾）。睪九素凝膠對憂鬱之心理層面改進有幫助 (如HAM-D內沮喪情緒、罪惡感、心理焦慮項目），與其對 ^ 生理層面之幫助程度相類（如HAM-D內關於睡眠，食慾, φ 性慾，生理徵狀之項目）。初步的數據顯示投以較低劑量睪九素於女性，可能也具抗憂鬱之療效。本申請內容中所有引證之參考資料皆經明確授權。除非另外指出，本發明之實施將使用於此技術內慣例的藥理學及製劑學技巧。僅管此發明以特殊舉例形式描述，需知其他利用本發明槪念之具體實例亦爲可能並未脫離此發明之領域。本發明定義乃根據於此所主張之要素，以及任何其他修飾，變形，或符合此構成原則精神及範圍之相等物。 # 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神 ^ 和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護 '' 範圍當視後附之申請專利範圍所界定者爲準。 • 「圖式簡單說明1 第1(a)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每曰5g的AndoGel®、每日的i〇g And〇Gel®、或睾九素貼片前二十四小時內血液中的睪九素濃度（依最初治 189 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰療組）。第1(b)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第一天二十四小時內血液中的睪九素濃度（依最初治療組）。第1(c)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第三十天二十四小時內血液中的睾丸素濃度 (依最初治療組）。第1(d)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每曰5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第九十天二十四小時內血液中的睪九素濃度 (依最初治療組）。第1(e)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睾九素貼片後第一百八十天二十四小時內血液中的睪九素濃度（依最初治療組）。第1(f)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在接受每日5g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的睪丸素濃度。

Figure No. 1(g)爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在接受每日l〇g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的睪九素濃度。第1(h)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在接 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日受睾丸素貼片後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的睪九素濃度。第2(a)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第一天，二十四小時內血液中的游離睪丸素濃度（依最初治療組）。 ~ 第2(b)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分 • 別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第三十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度（依最初治療組）。第2(c)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第九十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度（依最初治療組）。第2(d)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睾 • 九素貼片後第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度（依最初治療組）。 ' 第2(e)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分、別每日5g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十及 '•第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪丸素濃度。 Figure No· 2(f)爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別每日10g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度。 191 1339122

11058piD 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰第2(g)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺宫能不足男性在接受睪九素貼片後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度。

Figure No. 3爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中的雙氧睪固酮 (DHT)濃度（依最初治療組）。第4圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中的雙氧睪固酮（DHT) 與睪丸素濃度比（依最初治療組）。第5圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九 _貼片後第零至一百八十天，血液中的雄激素總濃度（含 _氧睪固酮（DHT)與睾九素）（依最初治療組）。第6圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪丸寨貼片後第零至一百八十天，血液中雌二醇（E2)總濃度 (依最初治療組）。第7圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別 _受每曰5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九 $貼片後第零至一百八十天，血液中性荷爾蒙結合球蛋白 (SHBG)濃度（依最初治療組）。第8(a)圖爲一曲線圖表顯示患有初發性性腺功能低下 192 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:卯年6月14曰症男性在分別接受每曰5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中濾泡刺激素（FSH)濃度（依最初治療組）。第8(b)圖爲一曲線圖表顯示患有續發性性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中濾 % 泡刺激素（FSH)濃度（依最初治療組）。Figure No. 8(c)爲 φ 一曲線圖表顯示患有老化相關性性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的l〇g AndoGel®、或睪丸素貼片後第零至一百八十天，血液中濾泡刺激素（FSH) 濃度（依最初治療組）。第8(d)圖爲一曲線圖表顯示患有原因未明之性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中濾泡刺激素（FSH)濃度（依最初治療組）。第9(a)圖爲一曲線圖表顯示患有初發性性腺功能低下 _ 症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 ’ （LH)濃度（依最初治療組）。 .. 第9(b)圖爲一曲線圖表顯示患有續發性性腺功能低下、症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g

AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 (LH)濃度（依最初治療組）。第9(c)圖爲一曲線圖表顯示患有老化相關性性腺功能 193 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正曰期:99年6月14曰低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的i〇g AndoGel® '或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 (LH)濃度（依最初治療組）。第9(d)圖爲一曲線圖表顯示患有原因未明之性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的i〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 (LH)濃度（依最初治療組）。第10(a)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每日的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，性衝動指數得分。第10(b)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每曰的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，性慾總指數得分。第10(c)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的7.5g AndoGel®、每日的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，與伴侶性享受程度得分。第11(a)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每日的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，性表現指數得分。第11(b)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分 1339122

11058piD 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月Μ曰別接受每日5g的AndoGel®、每日的7 5g AndoGel®、每日的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，勃起滿意程度指數得分。第11(c)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分、別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel® '每日的10g AndoGel®或睪丸素貼片後第零至一百八十天，勃起 ^ 程度（百分比)得分。 φ 第12(a)圖爲—曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的1〇g AndoGel®、或睪九素貼片前二十四小時內血液中的睪九素濃度（依最初治療組）。第12(b)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的1〇g And〇Gel®、或睪九素貼片後第一天二十四小時內血液中的睪九素濃度 (依最初治療組）。第12(c)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在 •.分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10gAndoGel®、或睪九素貼片後第三十天二十四小時內血液中的睪九素濃度 ’ （依最初治療組）。 ' 第12(d)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在 . 分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第九十天二十四小時內血液中的睾九素濃度 (依最初治療組）。第12(e)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在 195 1339122 ll〇58pi〇爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰分別接受每日5g的AndoGel®、每日的lOgAndoGel®、或睪九素貼片後第一百八十天二十四小時內血液中的睪九素濃度（依最初治療組）。第12(f)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在接受每日5g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的睪九素濃度。第12(g)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在接受每日l〇g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的睪九素濃度。第12(h)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在接受睪九素貼片後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的睪九素濃度。第13(a)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪丸素貼片後第一天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度（依最初治療組）。第13(b)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第三十天，二十四小時內血液中的游離睾九素濃度（依最初治療組）。第13(c)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第九十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度（依最初治療組）。 1339122 11058pifi 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日第13(d)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度（依最初治療組）。第13(e)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在 • 分別每日5g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十 … 及第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪九素濃度。 φ 第13(f)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別每日l〇g的AndoGel®後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪丸素濃度。第13(g)圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在接受睪九素貼片後第零、第一、第三十、第九十及第一百八十天，二十四小時內血液中的游離睪丸素濃度。第14圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪丸素貼片後第零至一百八十天，血液中的雙氧睪固酮（DHT) φ 濃度（依最初治療組）。第15圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別 , 接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪丸 .素貼片後第零至一百八十天，血液中的雙氧睪固酮（DHT) * ，與睪九素濃度比（依最初治療組）。第16圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪丸素貼片後第零至一百八十天，血液中的雄激素總濃度（含 197 1339122

11058piQ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰雙氧睪固酮（DHT)與睪九素）（依最初治療組）。第Π圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每曰5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中雌二醇（E2)總濃度 (依最初治療組）。第18圖爲一曲線圖表顯示生殖腺官能不足男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中性荷爾蒙結合球蛋白 (SHBG)濃度（依最初治療組）。第19(a)圖爲一曲線圖表顯示患有初發性性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的I0g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中濾泡刺激素（FSH)濃度（依最初治療組）。第19(b)圖爲一曲線圖表顯示患有續發性性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中濾泡刺激素（FSH)濃度（依最初治療組）。Figure No· 19(c) 爲一曲線圖表顯示患有老化相關性性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪丸素貼片後第零至一百八十天，血液中濾泡刺激素（FSH) 濃度（依最初治療組）。第19(d)圖爲一曲線圖表顯示患有原因未明之性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，血液中濾 198 1339122

11058piB 爲921〇5579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日泡刺激素（FSH)濃度（依最初治療組）。第20(a)圖爲一曲線圖表顯示患有初發性性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®'每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 m (LH)濃度（依最初治療組）。 * 第20(b)圖爲一曲線圖表顯示患有續發性性腺功能低、下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g φ AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 (LH)濃度（依最初治療組）。第20(c)圖爲一曲線圖表顯示患有老化相關性性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 (LH)濃度（依最初治療組）。第20(d)圖爲一曲線圖表顯示患有原因未明之性腺功能低下症男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g - AndoGel® '或睪九素貼片後第零至一百八十天，黃體激素 • (LH)濃度（依最初治療組）。第21(a)圖爲一長條圖顯示性腺功能低下男性在經分 ' 別接受每日5g的AndoGel®、每曰的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片治療一百八十天後，髖部骨骼礦物質密度(BMD) * 之變化。第21(b)圖爲一長條圖顯示性腺功能低下男性在經分別接受每日5g的AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®、或睪九素貼片治療一百八十天後，脊椎骨骼礦物質密度（BMD) 199 1339122 11058ρίβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14曰之變化。第22圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下之男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，副甲狀腺素(PTH)濃度（依最初治療組）。第23圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下之男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，磷酸鋁鈉（SALP)濃度（依最初治療組）。第24圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下之男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，骨鈣素（osteocalcin)濃度 (依最初治療組）。第25圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下之男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，第一型膠原纖維（Type I procollagen)濃度（依最初治療組）。第26圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下之男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的10g AndoGel®、或睪九素貼片後第零至一百八十天，氮末端胜鏈/鉻 (N-telopeptide/Cr ratio)濃度比（依最初治療組）。第27圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下之男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的10g AndoGel®、或睾九素貼片後第零至一百八十天，鈣/鉻（Ca/Cr ratio)濃度比 1339122 11058ρΐβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日 (依最初治療組）。第28(a)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每曰5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每日的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，性衝動指數得分。 ‘，· 第28(b)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分、別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每曰 φ 的l〇g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，性慾總指數得分。第28(c)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel® '每日的7.5g AndoGel®、每日的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，與伴侶性享受程度得分。第29(a)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的7.5g AndoGel®、每曰的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，性表 • 現指數得分。第29(b)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分 ' 別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每日的l〇g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，勃起、滿意程度指數得分。第29(c)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的7.5g AndoGel®、每曰的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天，勃起 201 1339122 11058pif3 爲92105579號中文說明書無劃線修正本修正日期:99年6月14日程度（百分比)得分。第30(a)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每臼的7 5g AndoGel®、每日的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至—百八十天，正面情緖指數得分。第30(b)圖爲一曲線圖表顯示性腺功能低下男性在分別接受每曰5g的AndoGel®、每日的7 5g And〇Gel®、每日

的10g AndoGel®或睪九素貼片後第零至一百八十天’負面情緒指數得分。第31(a)圖爲一長條圖顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的7 5g And〇Gd®、每日的 l〇g AndoGel®或睪九素貼片後第九十及第一百八十天，腿部力量強度變化情形。第31(b)圖爲一長條圖顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的7 5g And〇Gel®、每日的

1〇g AndoGel®或睪九素貼片後第九十及第一百八十天，手臂力量強度變化情形。第32(a)®!爲一長：條_顯示性腺功能低下男性在分別接受每曰5g的AndoGel®、每日的7 5g And〇Gei®、每日的 1〇g AndoGel®或睪九素貼片後第九十及第—百八十天，總體重變化情形。第32(b)®!爲一長條廣I顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每曰的7 5g And〇Gei®、每日的 1〇g AndoGel®或睪九素貼片後第九十及第—百八十天，去 202 11058pif4 脂肪體重變化情形。第32(c)圖爲一長條圖顯不性腺功產低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每日的 10g AndoGel®或睪丸素貼片後第九十及第一百八十天，體脂肪重量變化情形。第32(d)圖爲一長條圖顯示性腺功能低下男性在分別接受每日5g的AndoGel®、每日的7.5g AndoGel®、每曰的 10g AndoGel®或睪九素貼片後第九十及第—百八十天，體脂肪百分比變化情形。第3；3圖爲一流程圖顯示實驗對象在—長度爲八週，隨機分配，與安慰劑對照之抗憂鬱臨床試驗流程。此試驗使用睪九素透皮凝膠爲治療藥％。第34圖貞-麵瞧⑦賴對象在—顏爲八週， ϋ機分配，使用睪丸素胃皮§膨爲治療劃_安慰劑對照之抗憂鬱臨床_過程中1漢式憂鬱指組旨數。…、第35圖貞-麵關;^賴對象在—長度爲八週，隨機分配，㈣睪九雜皮_爲治__安慰劑對照之抗憂鬱臨床試驗過程中，、床療效指歸分情形。第36圖貞-直線_系實驗對象在—择度爲八週，關分配，使用敎素透皮•爲治療藥_安慰劑對照之抗憂醫臨床試驗過程中’其貝克憂鬱量表指數。 [主要元件符號說明] «Μ、、

Claims

1339122 11058pif4 爲第92105579號中文專利範圍無劃線修正本修正日期:"年U月】0日七、申請專利範圍： 1. 一種組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，其係用於一主體以治療預防或降低發展成爲抑鬱症之可能性，該組成包含： i) 約0.01%至約70%(w/w)與睪九素生成相關類固醇； ii) 約0.01%至約50% (w/w)穿透加強劑； iii) 約0.01%至約50% (w/w)稠化劑；及 iv) 約30°/。至約98% (w/w)低階醇類； 0 其中該組成之百分比是以重量百分比爲根據，且該組成之百分比的總和不超過100%。 2. 如申請專利範圍第1項所述組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，此處所用之與睪九素生成相關該類固醇爲睪九素。 3. 如申請專利範圍第1項所述組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，此處所用之低階醇類係選自於乙醇(ethanol) 與異丙醇（isopropanol)所組成之族群。 • 4.如申請專利範圍第1項所述組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，此處所用之低階醇爲乙醇。 5. 如申請專利範圍第1項所述組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，此處所用之穿透加強劑爲宣蔻酸異丙酯 (isopropyl myristate) ° 6. 如申請專利範圍第1項所述組成用以製備透過皮膚施用 .的藥劑之應用’此處所用之稠化劑爲多丙嫌酸(polyacrylic acid) ° 1339122 11058pif4 爲第92105579號中文專利範圍無劃線修正本修正日期:99年12月10日 7.如申請專利範圍第1項所述組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，此處所用之與睾九素生成相關該類固醇爲睪九素、該低階醇爲乙醇、該穿透加強劑爲宣蔻酸異丙酯 (isopropyl myristate)而該稠化劑爲多丙烯酸（polyacrylic

acid) ° 8. 如申請專利範圍第1-7項任一項所述組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，此處該主體在治療前血中睪九素濃度小於約300 ng/dl。 9. 如申請專利範圍第1項所述組成用以製備透過皮膚施用的藥劑之應用，該組成包括：

i)約0.1%至約10% (w/w)睪九素； Π)約0.1%至約5%(w/w)穿透加強劑； iii) 約0.1%至約5% (w/w)稠化劑；及 iv) 約45%至約90% (w/w)低階醇類。 10.—種應用如申請專利範圍第1-7項任一項所述該組成與一治療劑以製備一套組之應用，該套組係用於一主體以治療預防或降低發展成爲抑鬱症之可能性，其中該組成包含： i) 約0·01%至約7〇%(w/w)與睾九素生成相關類固醇： ii) 約0.01%至約50°/。（w/w)穿透加強劑； iii) 約0.01%至約50% (w/w)稠化劑；及 iv) 約30%至約98% (w/w)低階醇類；其中該組成之百分比是以重量百分比爲根據’且該

205 1339122 11058pif4 爲第92105579號中文專利範圍無劃線修正本修正日期:99年12月10日組成之百分比的總和不超過100% ;以及其中該治療劑包含一抗憂鬱劑，一性賀爾蒙結合球蛋白合成抑制劑或一雌激素，而該組成施用量與該治療劑施用量相加成達到對抑鬱症具有療效之一劑量。 11. 如申請專利範圍第10項所述應用該組成與治療劑以製備套組之應用，此處所述該治療劑是可以以口服、透過皮膚、通過靜脈、肌肉內或由黏膜組織直接吸收之方式給予。 12. —種套組，用於一主體以治療預防或降低發展成爲抑 ® 鬱症之可能性，包括如申請專利範圍第1-7項任一項所述該組成與一治療劑，其中該組成包含： i) 約0.01%至約70% (w/w)與睪九素生成相關類固醇； ii) 約0.01%至約50% (W/W)穿透加強劑； iii) 約0.01°/。至約50%(w/w)稠化劑；及 iv) 約30%至約98% (w/w)低階醇類； φ 其中該組成之百分比是以重量百分比爲根據，且該組成之百分比的總和不超過100% ;以及其中該治療劑包含一抗憂鬱劑，一性賀爾蒙結合球蛋白合成抑制劑或一雌激素，而該組成施用量與該治療劑施用量相加成達到對抑鬱症具有療效之一劑量。 1339122 11058ρϊβ 爲92105579號中文說明書無劃線修正本四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（35 )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：無修正日期:99年6月14日五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：