KR20210043561A - 비분지형 링커를 갖는 아미노산 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

비분지형 링커를 갖는 아미노산 화합물 및 사용 방법 Download PDF

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KR20210043561A
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카테리나 레프테리스
모린 라일리
다렌 핀켈스타인
니콜 쿠퍼
크리스토퍼 베일리
제이콥 차
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플라이언트 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00370
(A)
(여기서 R1, R2, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b, R21, n, 및 G는 본원에 기술된 바와 같음). 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적 조성물은 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 비특이성 간질성 폐렴 (NSIP)과 같은 섬유증을 치료하는 데 유용한 αVβ6 인테그린 억제제이다.

Description

비분지형 링커를 갖는 아미노산 화합물 및 사용 방법
관련 출원
본원은 2018년 6월 27일에 출원된 미국 가출원 제62/690,939호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 전술한 출원은 그 전체 내용이 원용에 의해 본원에 포함된다.
많은 질환의 병리학적 특징인 섬유증은 손상된 조직을 복구하는 신체의 자연적인 능력의 기능 장애로 인해 발생한다. 치료하지 않고 방치하면 섬유증은 중요한 장기의 반흔을 유발하여 돌이킬 수 없는 손상과 궁극적인 장기 부전을 야기할 수 있다.
비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 환자는 단순 지방증에서 비알코올성 지방간염 (NASH)으로 진행한 다음 섬유증으로 진행할 수 있다. 간 섬유증은 초기 단계에서는 가역적이지만 진행성 간 섬유증은 간경변으로 이어질 수 있다.
사구체 경화증과 요세관간질성 섬유증을 특징으로 하는 신장 섬유증은 다양한 만성 신장 질환 (CKD)의 최종적인 공통 징후이다. 초기 원인과 관계없이, 진행성 CKD는 종종 광범위한 조직 반흔을 초래하며, 이는 신장 실질의 파괴와 말기 신부전, 투석이나 신장 교체가 필요한 치명적인 병태를 초래한다.
경피증은, 주로 섬유증, 혈관 변화 및 자가면역을 특징으로 하는 복잡하고 가변적인 병태의 스펙트럼을 포함한다. 경피증 장애 스펙트럼은 섬유증의 공통된 특징을 공유하여, 피부가 경화되거나 두꺼워진다. 일부 환자들의 경우, 이러한 경화는 제한된 영역에서만 발생하지만, 다른 환자들에서는 다른 주요 기관으로 퍼질 수 있다.
심근 경색 후, 심장 구조 재형성은 염증 반응과 연관되어, 경색 부위에 반흔을 형성한다. 이 반흔 형성은 섬유 조직 침착의 결과이며, 이는 심장 기능 감소 및 심장 내의 전기 활동의 중단을 초래할 수 있다.
크론병은 병인이 알려지지 않은 만성 질환으로 의학적 또는 외과적 치료 환경에서도 진행되는 경향이 있다. 장 섬유증은 크론병의 가장 흔한 합병증 중 하나이며 소장과 결장에서의 협착 형성을 초래한다.
특발성 폐 섬유증 (IPF)은 병인이 알려지지 않은 만성, 진행성 섬유화 질환이며, 성인에서 발생하며 폐로 제한된다. IPF에서는, 폐 조직이 두꺼워지고 뻣뻣해지며 반흔이 생긴다. 폐 섬유증이 진행됨에 따라, 폐가 산소를 혈류로 전달하기가 더 어려워지고 장기가 제대로 기능하는 데 필요한 산소를 공급받지 못한다. IPF는 현재 미국에서 연간 약 200,000 명의 사람들에서 발생하며, 그 결과 연간 40,000 명의 사망을 초래한다. IPF 진단을 받은 환자는 진행성 호흡 곤란을 경험하며, 결국 완전한 호흡 부전을 경험한다.
원발성 담즙 간경변으로도 알려진 원발성 담즙 담관염 (PBC)은 간의 손상과 섬유증을 유발하는 만성 간 질환이다. 이는 간의 소담관의 느리고 점진적인 파괴로 인해 초래되며, 담즙 및 기타 독소가 간에 축적되도록 하고, 이는 담즙 정체로 지칭되는 병태이다. 시간이 지남에 따라, 이는 간과 담도 둘 모두에서 반흔와 섬유증을 일으킨다.
비특이성 간질성 폐렴 (NSIP)은, 폐의 작은 기낭을 둘러싸고 분리하는 조직에서 발생하는 희귀 질환이다. 폐포라고 불리는 이 기낭은 폐와 혈류 사이에서 산소와 이산화탄소의 교환이 일어나는 곳이다. 간질성 폐렴은 폐포의 망사형 벽에 염증이 생기는 질환이다. 흉막 (폐와 폐의 개별 엽을 보호하고 완충하는 얇은 막)에도 염증이 생길 수 있다. NSIP에는 두 가지 주요 형태 (세포성 및 섬유성)가 존재한다. 세포성 형태는 주로 간질 세포의 염증에 의해 정의된다. 섬유성 형태는 폐 조직의 두꺼워짐과 반흔에 의해 정의된다. 이 반흔은 섬유증으로 알려져 있으며 비가역적이다. 폐 조직이 두꺼워지거나 반흔이 생기면, 이는 효과적으로 기능하지 못한다. 호흡의 효율성이 떨어지고 혈액 내 산소 수준이 낮아진다. (문헌 [Kim 등, Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292; Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584; Kinder 등, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697])
장기적인 환자 생존 또는 종합적 증상에 영향을 미치는 것으로 입증된 옵션이 현재 시중에 나와 있지 않기 때문에, 이용가능한 치료 과정이 거의 없다. 섬유성 질환의 치료에 대한 필요가 존재한다.
αVβ6 인테그린은 상피 세포에서 발현되며, 전환 성장 인자-β1 (TGFβ1)의 잠복-관련 펩티드에 결합하고 TGFβ1 활성화를 매개한다. αVβ6 인테그린의 발현 수준은 폐 및 담관 세포 손상 후 현저하게 증가하고, 조직 섬유증에서 중요한 생체내 역할을 수행한다. 증가된 수준은 또한 IPF 및 NSIP 환자의 사망률 증가와 관련이 있다.
원발성 경화성 담관염 (PSC)은 담관 염증, 및 담관을 없애는 섬유증을 포함한다. 결과적으로, 장으로의 담즙의 흐름이 방해되어 간경변 및 후속적인 합병증, 예를 들어 간부전 및 간암을 초래할 수 있다. αVβ6의 발현은 PSC 환자의 간 및 담관에서 증가한다.
본 개시내용은 섬유증 치료에 유용할 수 있는 αVβ6 인테그린 억제제를 제공한다.
본원은 αVβ6 인테그린 억제제인 아미노산 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 섬유성 질환과 같은 αVβ6 인테그린에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 개시한다.
일 양태에서, 본원은 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 염 (예를 들어, 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 제공한다.
일 양태에서, 본원은 또한, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 염 (예를 들어, 이의 약학적으로 허용가능한 염), 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어 인간)에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증 (예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증 (예를 들어 PBC)이다.
또 다른 양태에서, 본원은 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체 (예를 들어 인간)에서 섬유성 질환의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증 (예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 PBC이다. 일부 구현예에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 NAFLD, NASH, CKD, 경피증, 크론병, NSIP, PSC, PBC에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되거나, 또는 심근 경색에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다.
본원은 또한, 섬유성 질환의 치료를 위한, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 본원에 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 키트는, 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법과 같은 본원에 기술된 방법에 따른 사용 설명서를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본원은 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형의 합성에 유용한 화합물 중간체를 제공한다.
도 1, 표 1은 화합물 번호 1-124의 화학 구조를 나타낸다.
도 2, 표 B-2는 본원에 개시된 다양한 화합물에 대한 생물학적 데이터를 나타낸다.
본 개시내용은 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 변형 또는 이의 염, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 섬유성 질환 치료에 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
정의
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 단수 표현은 하나 이상을 의미한다.
본원에서, 값 또는 매개 변수에 대한 "약"의 언급은 그 값 또는 매개 변수 자체에 관한 구현예들을 포함 (및 기술)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
본원에서, "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 의미하고 포함한다. 특정 알킬기는, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C20 알킬"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C10 알킬"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C10 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C6 알킬"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C4 알킬")이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알킬렌"은, 알킬과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 알킬렌기는, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C20 알킬렌"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C10 알킬렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C10 알킬렌"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C6 알킬렌"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C5 알킬렌"), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C4 알킬렌"), 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C1-C3 알킬렌")이다. 알킬렌의 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 부틸렌 (-CH2(CH2)2CH2-), 이소부틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2-), 펜틸렌 (-CH2(CH2)3CH2-), 헥실렌 (-CH2(CH2)4CH2-), 헵틸렌 (-CH2(CH2)5CH2-), 옥틸렌 (-CH2(CH2)6CH2-) 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 올레핀계 불포화 부위를 갖고 (즉, 적어도 하나의, 화학식 C=C의 모이어티를 갖고) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 의미하고 포함한다. 알케닐기는 "시스" 또는"트랜스" 배열을 가질 수 있거나, 또는 대안적으로 "E" 또는"Z" 배열을 가질 수 있다. 특정 알케닐기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C20 알케닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C10 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C4 알케닐")이다. 알케닐기의 예는 에테닐 (또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알케닐렌"은, 알케닐과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 알케닐렌기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C20 알케닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C10 알케닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C10 알케닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C6 알케닐렌"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C4 알케닐렌"), 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C3 알케닐렌")이다. 알케닐렌기의 예는 에테닐렌 (또는 비닐렌) (-CH=CH-), 프로페닐렌 (-CH=CHCH2-), 1,4-부트-1-에닐렌 (-CH=CH-CH2CH2-), 1,4-부트-2-에닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 1,6-헥스-1-에닐렌 (-CH=CH-(CH2)3CH2-) 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알키닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 아세틸렌계 불포화 부위를 갖고 (즉, 적어도 하나의, 화학식 C≡C의 모이어티를 갖고) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 의미하고 포함한다. 특정 알키닐기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C20 알키닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C10 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C4 알키닐")이다. 알키닐기의 예는 에티닐 (또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 프로파길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알키닐렌"은, 알키닐과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 알키닐렌기는, 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C20 알키닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C10 알키닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C10 알키닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C6 알키닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C4 알키닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것들 ("C2-C3 알키닐렌")이다. 알키닐렌의 예는 에티닐렌 (또는 아세틸레닐렌) (-C≡C-), 프로피닐렌 (-C≡CCH2-) 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서, "시클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C3-C10은 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 시클릭 1가 탄화수소 구조를 의미하고 포함한다. 시클로알킬은 시클로헥실과 같이 단일 고리로 구성될 수 있거나, 또는 아다만틸과 같이 다중 고리로 구성될 수 있다. 하나 초과의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합, 스피로 또는 가교되거나, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 시클로알킬기는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들이다. 바람직한 시클로알킬은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C8 시클로알킬"), 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C6 시클로알킬"), 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 ("C3-C4 시클로알킬") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "시클로알킬렌"은, 시클로알킬과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 시클로알킬렌은, 융합, 스피로 또는 가교되거나, 또는 이들의 조합일 수 있는 다중 고리 또는 단일 고리로 구성될 수 있다. 특정 시클로알킬렌기는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들이다. 바람직한 시클로알킬렌은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C8 시클로알킬렌"), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C6 시클로알킬렌"), 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 ("C3-C4 시클로알킬렌") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬렌의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 노르보르닐렌 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬렌은 동일한 고리 탄소 원자 또는 상이한 고리 탄소 원자들을 통해 나머지 구조에 부착될 수 있다. 시클로알킬렌이 2개의 상이한 고리 탄소 원자들을 통해 나머지 구조에 부착되는 경우, 연결 결합은 서로에 대해 시스- 또는 트랜스일 수 있다. 예를 들어, 시클로프로필렌은 1,1-시클로프로필렌 및 1,2-시클로프로필렌 (예를 들어 시스-1,2-시클로프로필렌 또는 트랜스-1,2-시클로프로필렌) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서, "시클로알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 올레핀계 불포화 부위를 갖고 (즉, 적어도 하나의, 화학식 C=C의 모이어티를 갖고) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C3-C10은 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 시클릭 비방향족 1가 탄화수소 구조를 의미하고 포함한다. 시클로알케닐은 시클로헥세닐과 같이 단일 고리로 구성될 수 있거나, 또는 노르보르네닐과 같이 다중 고리로 구성될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 불포화 시클릭 탄화수소 ("C3-C8 시클로알케닐")이다. 시클로알케닐기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 노르보르네닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "시클로알케닐렌"은, 시클로알케닐과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다.
본원에서, "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 이 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있다. 특정 아릴기는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C14 아릴")이다. 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 아릴기는, 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서, 모구조 (parent structure)에 연결될 수 있다. 일 변형에서, 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 아릴기는, 방향족 고리 위치에서, 모구조에 연결된다.
본원에서, "아릴렌"은, 아릴과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다. 특정 아릴렌기는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 것들 ("C6-C14 아릴렌")이다.
본원에서, "헤테로아릴"은, 1 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 갖는 불포화 방향족 시클릭기를 의미한다. 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어 피리딜, 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 이 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있다. 특정 헤테로아릴기는, 1 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 14-원 고리, 1 내지 8개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 고리, 1 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원, 6-원 또는 7-원 고리이다. 일 변형에서, 특정 헤테로아릴기는 1 내지 6개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 5-원, 6-원 또는 7-원 고리이다. 또 다른 변형에서, 특정 헤테로아릴기는 1 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 방향족 고리이다. 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴기는, 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서, 모구조에 연결될 수 있다. 일 변형에서, 적어도 하나의 고리가 비방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴기는, 방향족 고리 위치에서, 모구조에 연결된다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자에서 모구조에 연결될 수 있다.
본원에서, "헤테로아릴렌"은, 헤테로아릴과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다.
본원에서, "헤테로사이클", "헤테로시클릭"또는 "헤테로시클릴"은, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고 1 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 1 내지 6개의 고리 헤테로원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소 등을 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 시클릭기를 의미한다. 하나 초과의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 융합된 고리계에서, 융합된 고리 중 하나 이상이 시클로알킬 또는 아릴일 수 있지만, 헤테로아릴기는 제외된다. 헤테로시클릴기는 임의로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 헤테로시클릴기는, 1 내지 13개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 14-원 고리, 1 내지 11개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 고리, 1 내지 9개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 고리, 1 내지 7개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 고리, 1 내지 5개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 6-원 고리이다. 일 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2, 1 내지 3, 또는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 비방향족 고리를 포함한다.
본원에서, "헤테로시클릴렌"은, 헤테로시클릴과 동일하지만 2가의 원자가를 갖는 잔기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 원자 번호 9 내지 85를 갖는 17족 원소를 의미한다. 바람직한 할로기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 라디칼을 포함한다. 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환된 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 지칭될 수 있으며, 예를 들어, 디할로아릴, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은, 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그런 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개의 ("트리") 할로기로 치환된 아릴 또는 알킬을 의미하며, 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위 내에 속한다. 각각의 수소가 할로기로 대체된 알킬기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 바람직한 퍼할로알킬기는 트리플루오로메틸 (-CF3)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 알콕시기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소의 각각의 H를 할로겐으로 대체한 알콕시기를 의미한다. 퍼할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시 (-OCF3)이다.
"카르보닐"은 C=O기를 의미한다.
"티오카르보닐"은 C=S기를 의미한다.
"옥소"는 =O 모이어티를 의미한다.
"D"는 중수소 (2H)를 의미한다.
"임의로 치환된"은, 달리 명시되지 않는 한, 특정 기가, 그 기에 대해 나열된 동일하거나 상이할 수 있는 치환기들 중 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)으로 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미한다. 일 구현예에서, 임의로 치환된 기는 하나의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 기는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 2 내지 5개의 치환기를 갖는다. 일 구현예에서, 임의로 치환된 기는 비치환된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서, "개체"는 영장류, 인간, 소, 말, 고양이, 개 또는 설치류를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 포유 동물을 의미한다. 일 변형에서 상기 개체는 인간이다.
본원에서, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 목적하는 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인한 하나 이상의 증상의 감소, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화 (예를 들어, 질환의 악화 예방 또는 지연), 질환의 확산 예방 또는 지연, 질환의 발생 또는 재발 지연, 질환의 진행 지연 또는 늦춤, 질환 상태 개선, 질환의 완화 (부분적 또는 전체적) 제공, 질환을 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 다른 약물의 효과 향상, 질환의 진행 지연, 삶의 질 향상, 및/또는 생존 연장. "치료"에 또한 포함되는 것은 섬유증의 병리학적 결과의 감소이다. 본 발명의 방법은 이러한 치료의 양태들 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
본원에서, 용어 "유효량"은 특정 치료 형태에서 유효해야 하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉, 목적하는 치료 종말점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제 (예를 들어, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는, 하나 이상의 다른 제제와 함께 투여되는 경우 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 공동 투여된 화합물들 중 임의의 것의 적합한 용량은 임의로, 상기 화합물들의 조합된 작용 (예를 들어, 부가 또는 상승 효과)으로 인해 감소될 수 있다.
"치료적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 생성하기에 충분한, 화합물 또는 이의 염의 양을 의미한다.
본원에서, "단위 투여 형태"는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 또는 병용 요법을 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "제어 방출 (controlled release)"은, 약물의 방출이 즉각적이 아닌 약물-함유 제제 또는 이의 분획을 의미하며, 즉 "제어 방출" 제제를 사용할 때, 투여가 흡수 풀 (absorption pool) 내로의 약물의 즉각적인 방출을 초래하지 않는다. 이 용어는 장기간에 걸쳐 약물 화합물을 점진적으로 방출하도록 설계된 데포 (depot) 제제를 포함한다. 제어 방출 제제는, 일반적으로 약물 화합물을 목적하는 방출 특성 (예를 들어 pH-의존성 또는 pH-비의존성 용해도, 다양한 정도의 수용해도 등)을 갖는 담체, 중합체 또는 다른 화합물과 혼합하고, 상기 혼합물을 목적하는 전달 경로에 따라 제형화하는 것을 포함하는, 다양한 약물 전달 시스템을 포함할 수 있다 (예를 들어, 코팅된 캡슐, 이식가능한 저장소 (implantable reservoir), 생분해성 캡슐을 포함하는 주사액 등).
본원에서 "약학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하며, 예를 들어, 상기 물질은 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 그것이 함유된 조성물의 다른 구성 요소들 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성 및 제조 시험의 필수 표준을 충족하고/거나 미국 식품 의약국 (U.S. Food and Drug administration)에서 작성한 비활성 성분 안내서 (Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 유리 (비염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하고 개체에게 약물 또는 의약품으로 투여될 수 있는 염이다. 예를 들어, 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; (2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기와 배위 결합할 때 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 제조 공정에서 계내에서, 또는 유리 산 또는 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 각각 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 후속 정제 동안 단리함으로써 제조될 수 있다.
본원에서, 용어 "부형제"는 약물 또는 의약품의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질, 예를 들어, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제를 의미한다. 부형제라는 용어는, 결합제, 붕해제, 코팅, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 저작정용 물질, 감미료 또는 향료, 현탁제/겔화제 또는 습식 과립화제로 사용되는 임의의 물질을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 결합제는 예를 들어, 카보머, 포비돈, 잔탄 검 등을 포함하고; 코팅은 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅 등을 포함하고; 압축/캡슐화 보조제는 예를 들어 탄산칼슘, 덱스트로스, 프룩토스 dc (dc = "직접 압축성 (directly compressible)"), 허니 dc (honey dc), 락토스 (무수화물 또는 일수화물; 임의로 아스파탐, 셀룰로스 또는 미정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스를 포함하고; 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로스 나트륨, 젤란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하고; 저작정용 물질은 예를 들어, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스 (일수화물, 임의로 아스파탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁제/겔화제는 예를 들어 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 잔탄 검 등을 포함하고; 감미료는 예를 들어, 아스파탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 및 습식 과립화제는 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 10% 이하의 불순물을 함유하는 조성물, 예를 들어 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 또는 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서, "포함하는" 것으로 기술된 양태 및 구현예는 "구성된" 및 "본질적으로 구성된"을 포함하는 것으로 이해된다.
하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다: 아세트산에 대해 AcOH; ACN, 아세토니트릴; anhyd, 무수의; aq, 수성; tBoc 또는 BOC, tert-부톡시카르보닐; br, 넓은 (스펙트럼); ℃, 섭씨 온도; calcd, 계산됨; CBZ, 벤질옥시카르보닐; compd, 화합물; concd, 농축된; concn, 농도; δ, SiMe4로부터 다운 필드로의 ppm 단위의 NMR 화학적 이동; d, 날짜; 이중선 (스펙트럼); DCE, 1,2-디클로로에탄; DCM, 디클로로메탄; DMA, 디메틸아세트아미드; DMAP, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘; DME, 1,2-디메톡시에탄; DMF, 디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭사이드; EA, 에틸 아세테이트; equiv, 당량; Et, 에틸; g, 그램; GC, 가스 크로마토그래피; h, 시간; Hz, 헤르츠; IR, 적외선; J, NMR 결합 상수; K, 켈빈; L, 리터; μ, 마이크로; m, 다중선 (스펙트럼); 밀리; M, 몰 (리터당 몰), 메가; M+, 모분자 이온; max, 최대; Me, 메틸; MHz, 메가헤르츠; min, 분, 최소; mM, 밀리몰 (리터당 밀리몰); mol, 몰; MOM, 메톡시메틸; mp, 융점; MS, 질량 분석법; MW, 분자량; m/z, 질량 대 전하 비율; N, 노르말 농도 (리터당 당량); nm, 나노미터; NMP, N-메틸피롤리돈; NMR, 핵자기 공명; PE, 석유 에테르; Ph, 페닐; ppm, 백만분율; Pr, 프로필; iPr, 이소프로필; PSI, 평방 인치당 파운드; q, 사중선 (스펙트럼); redox, 환원-산화; rel, 상대적; Rf, 크로마토그래피 머무름 인자; rt, 실온; s, 단일선 (스펙트럼), 초; t, 삼중선 (스펙트럼); TEA, 트리에틸아민; THF, 테트라히드로푸란; TLC, 박층 크로마토그래피; UV, 자외선; vis, 가시광선; vol, 부피; v/v, 단위 부피당 부피의 비율; wt, 중량; w/w, 단위 중량당 중량의 비율.
화합물
본원은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00001
(A)
(여기서,
R1은 수소이고;
R2는 R12로 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일, R12로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일, R12로 임의로 치환된 6-아미노피리딘-2-일, 또는 R12로 임의로 치환된 (피리딘-2-일)아미노이고;
G는 -C(O)R3 또는 R4이고;
R3은 -OR3a, -NR3bR3c, R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R3e로 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬, R3f로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, R3i로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알케닐이고;
R4는 R4a로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R4b로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, R4c로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, R4d로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 R4e로 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R3a는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R3a의 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 R3g로 임의로 치환되고;
R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R3b 및 R3c의 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 R3h로 임의로 치환되고;
R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
각각의 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R4a, R4b, R4c, R4d, 및 R4e는 독립적으로 옥소 또는 R12이고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 할로겐, 중수소, -CN, -OR13, -SR13, -NR14R15, -NO2, -C=NH(OR13), -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR14R15, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR14R15, -S(O)R13, -S(O)2R13, -NR13S(O)R14, -NR13S(O)2R14, -S(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, 또는 -P(O)(OR13)(OR14)이고, R12의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C6-C14 아릴은 독립적으로 R12a로 임의로 치환되고;
각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)OR18, -CN, -S(O)R16, -S(O)2R16, -P(O)(OR16)(OR17), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R12a의 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 및 C1-C6 알킬은 독립적으로 R12b로 임의로 치환되고;
각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 옥소, -OH 또는 할로겐이고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R13의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 R13a로 임의로 치환되고;
각각의 R13a는 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, -P(O)(OR19)(OR20), 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R14은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R14 및 R15의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R14 및 R15의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나;
또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R20은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R19 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R21은 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이고,
단, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 또는 이의 염 이외의 것임).
화학식 (A)의 다양한 구현예에서, R21은 수소 또는 중수소이다. R21은 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. R21은 중수소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다. R21은 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C4 알키닐이다. R21은 C1-C2 알킬, C1-C2 알케닐, 또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C2 알키닐이다. R21은 중수소로 임의로 치환된 메틸이다. R21이 결합된 탄소는 R 배열 또는 S 배열이다. 예를 들어, R21은 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필이고 R21이 결합된 탄소는 R 배열이다. R21은 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필이고 R21이 결합된 탄소는 S 배열이다.
다양한 구현예에서, R21은 수소이고 R3은 -OR3a, -NR3bR3c, R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R3e로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, R3f로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이다.
일 구현예에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 개시한다:
Figure pct00002
(I)
(여기서,
R1은 수소이고;
R2는 R12로 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일, R12로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일, R12로 임의로 치환된 6-아미노피리딘-2-일, 또는 R12로 임의로 치환된 (피리딘-2-일)아미노이고;
G는 -C(O)R3 또는 R4이고;
R3은 -OR3a, -NR3bR3c, R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R3e로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 R3f로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고;
R4는 R4a로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R4b로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, R4c로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, R4d로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 R4e로 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R3a는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R3a의 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 R3g로 임의로 치환되고;
R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R3b 및 R3c의 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 R3h로 임의로 치환되고;
R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
각각의 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4a, R4b, R4c, R4d, 및 R4e는 독립적으로 옥소 또는 R12이고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 할로겐, 중수소, -CN, -OR13, -SR13, -NR14R15, -NO2, -C=NH(OR13), -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR14R15, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR14R15, -S(O)R13, -S(O)2R13, -NR13S(O)R14, -NR13S(O)2R14, -S(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, 또는 -P(O)(OR13)(OR14)이고, R12의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C6-C14 아릴은 독립적으로 R12a로 임의로 치환되고;
각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)OR18, -CN, -S(O)R16, -S(O)2R16, -P(O)(OR16)(OR17), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R12a의 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 및 C1-C6 알킬은 독립적으로 R12b로 임의로 치환되고;
각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 옥소, -OH 또는 할로겐이고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R13의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 R13a로 임의로 치환되고;
각각의 R13a는 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, -P(O)(OR19)(OR20), 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R14은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R14 및 R15의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R14 및 R15의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나;
또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R20은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
또는 R19 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
단, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 또는 이의 염 이외의 것임).
일 변형에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 N(R1)G 모이어티를 갖는 탄소는 "S" 배열이다. 또 다른 변형에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 CO2H 및 N(R1)G 모이어티를 갖는 탄소는 "R" 배열이다. 본원은 또한 화학식 (I)의 화합물의 혼합물을 포함하며, 이는 정해진 화합물의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 및 상이한 화학식의 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
본원의 설명에서, 특정 모이어티의 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태는, 마치 설명들의 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 R2와 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태는, 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, G의 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태와 조합될 수 있다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 및 이의 염 이외의 것이다. 일부 구현예에서, 본원의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 표 1X의 화합물 번호 1x 내지 4x 중 하나 이상으로부터 선택된 화합물 이외의 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 본원에 상술된 화합물을 사용하는 방법은 표 1X에 열거된 화합물 및 이의 염을 비롯한 화학식 (I)의 화합물 중 임의의 것을 포함한다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
일 변형에서, 본원에 개시된 구현예 중 임의의 것에서, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 또는 이의 염을 배제할 수 있다.
Figure pct00003
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 구현예에서, R3은 R3e로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 R3f로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용되며, 여기서 추가로 R3은 R3e로 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬이다.
본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서,
a. G가 -C(O)R3이고 R3이 R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 경우,
i. R3은 R3d로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이거나;
ii. R3은 2-5개의 R3d로 치환된 C1 알킬이거나;
iii. R3은 적어도 하나의 R3d로 치환된 C1 알킬이고, R3d는 R12a로 추가로 치환되고;
b. G가 -C(O)R3이고 R3이 -OR3a인 경우, R3a는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
c. G가 -C(O)R3이고 R3이 -NR3bR3c인 경우,
i. R3b 및 R3c는 수소 이외의 것이거나;
ii. R3b 또는 R3c 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
화학식 (I) 또는 화학식 (A)의 일부 구현예에서, G는 -C(O)R3이다. 이러한 구현예에서, R3이 R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 경우, R3은 (1) R3d로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; (2) 2 또는 3개의 R3d로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 적어도 하나의 R3d로 치환된 C1 알킬 중 하나이고, 상기 적어도 하나의 R3d는 적어도 하나의 R12로 추가로 치환된다. 추가로, 이러한 구현예에서, R3이 -NR3bR3c인 경우, R3b 및 R3c는 수소 이외의 것인 R3b 및 R3c에 대해 본원에 기술된 임의의 값이거나, 또는 R3b 또는 R3c 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 또한, 이러한 구현예에서, R3이 -OR3a인 경우, R3a는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 이러한 구현예에서, n은 1이고; R1, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이고; 화학식 (A)의 경우, R21은 수소이고; 표시된 -CO2H기가 결합된 탄소는 S 배열이고; R2는 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일이다.
화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염의 다양한 구현예에서, n은 1이고; R1, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이고; 화학식 (A)의 경우, R21은 수소이고; 표시된 -CO2H기가 결합된 탄소는 S 배열이고; R2는 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일이고; G는 -C(O)R3이다. 이러한 구현예에서, R3이 R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 경우, R3은 (1) R3d로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; (2) 2 또는 3개의 R3d로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3d로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 여기서 상기 단일 R3d가 페닐인 경우, R3d는 적어도 하나의 R12로 치환된다. 추가로, 이러한 구현예에서, R3이 -NR3bR3c인 경우, R3b 및 R3c 중 하나는 C1-C6 알킬이고, R3b 및 R3c 중 다른 하나는 H이며, C1-C6 알킬인, R3b 및 R3c 중 하나는 (1) R3h로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; (2) 0, 2, 또는 3개의 R3h로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3h로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 여기서 상기 단일 R3h가 페닐인 경우, 상기 단일 R3h는 적어도 하나의 R12a로 치환된다. 일부 구현예에서, 상기 단일 R3h를 치환하는 적어도 하나의 R12a는 중수소 또는 옥소 이외의 R12a에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다. 또한, 이러한 구현예에서, R3이 -OR3a이고 R3a가 C1-C6 알킬인 경우, R3a는 (1) R3g로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; (2) 0, 2, 또는 3개의 R3g로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3g로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 여기서 상기 단일 R3g가 페닐인 경우, 상기 단일 R3g는 적어도 하나의 R12a로 치환된다. 일부 구현예에서, 상기 단일 R3g를 치환하는 적어도 하나의 R12a는 중수소 또는 옥소 이외의 R12a에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다.
상기 단일 R3d가 페닐인 이전 단락의 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 R12는 하기 중 하나 이외의 R12에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다: 메틸; C1-C2 알킬; C1-C3 알킬; C1-C4 알킬; C1-C5 알킬; 또는 C1-C6 알킬. 예를 들어, 상기 단일 R3d는 메틸 또는 에틸 이외의 R12에 대해 본원에 기술된 적어도 하나의 값으로 치환된 페닐일 수 있다. 상기 단일 R3g가 페닐이거나 또는 상기 단일 R3h가 페닐인 이전 단락의 여러 구현예에서, 상기 적어도 하나의 R12a는 하기 중 하나 이외의 R12a에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다: 중수소 및 메틸; 중수소 및 C1-C2 알킬; 중수소 및 C1-C3 알킬; 중수소 및 C1-C4 알킬; 중수소 및 C1-C5 알킬; 또는 중수소 및 C1-C6 알킬. 예를 들어, 상기 단일 R3g는 중수소, 메틸, 또는 에틸 이외의 R12a에 대해 본원에 기술된 적어도 하나의 값으로 치환된 페닐일 수 있다. 추가로, 예를 들어, 상기 단일 R3h는 중수소, 메틸, 또는 에틸 이외의 R12a에 대해 기술된 적어도 하나의 값으로 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염의 다양한 구현예에서, n은 1이고; R1, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이고; 화학식 (A)의 경우, R21은 수소이고; 표시된 -CO2H기가 결합된 탄소는 S 배열이고; R2는 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일이고; G는 -C(O)R3이다. 이러한 구현예에서, R3이 R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 경우, R3은 (1) R3d로 임의로 치환된 C3-C6 알킬; (2) 2개의 R3d (여기서 적어도 하나의 R3d는 메틸 이외의 R3d에 대해 본원에 기술된 임의의 값임)로 치환된 C1 알킬, 또는 3개의 R3d로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3d로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 상기 단일 R3d는 적어도 하나의 R12로 임의로 치환된 페닐 이외의 R3d에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다. 추가로, 이러한 구현예에서, R3이 -NR3bR3c인 경우, R3b 및 R3c 중 하나는 C1-C6 알킬이고, R3b 및 R3c 중 다른 하나는 H이며, C1-C6 알킬인, R3b 및 R3c 중 하나는 (1) R3h로 임의로 치환된 C3-C6 알킬; (2) 0, 2, 또는 3개의 R3h로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3h로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 상기 단일 R3h는 R12a로 임의로 치환된 페닐 이외의 R3h에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다. 또한, 이러한 구현예에서, R3이 -OR3a이고 R3a가 C1-C6 알킬인 경우, R3a는 (1) R3g로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; (2) 0, 2, 또는 3개의 R3g로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3g로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 상기 단일 R3g는 R12a로 임의로 치환된 페닐 이외의 R3h에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다.
화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염의 다양한 구현예에서, n은 1이고; R1, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이고; 화학식 (A)의 경우, R21은 수소이고; 표시된 -CO2H기가 결합된 탄소는 S 배열이고; R2는 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일이고; G는 -C(O)R3이다. 이러한 구현예에서, R3이 R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 경우, R3은 (1) R3d로 임의로 치환된 C3-C6 알킬; (2) 2개의 R3d (여기서 적어도 하나의 R3d는 메틸 이외의 R3d에 대해 본원에 기술된 임의의 값임)로 치환된 C1 알킬, 또는 3개의 R3d로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3d로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 상기 단일 R3d는 적어도 하나의 R12로 임의로 치환된 C6-C14 아릴 이외의 R3d에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다. 추가로, 이러한 구현예에서, R3이 -NR3bR3c인 경우, R3b 및 R3c 중 하나는 C1-C6 알킬이고, R3b 및 R3c 중 다른 하나는 H이며, C1-C6 알킬인, R3b 및 R3c 중 하나는 (1) R3h로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; (2) 0, 2, 또는 3개의 R3h로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3h로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 상기 단일 R3h는 R12a로 임의로 치환된 C6-C14 아릴 이외의 R3h에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다. 또한, 이러한 구현예에서, R3이 -OR3a이고 R3a가 C1-C6 알킬인 경우, R3a는 (1) R3g로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; (2) 0, 2, 또는 3개의 R3g로 치환된 C1 알킬; 또는 (3) 단일 R3g로 일치환된 C1 알킬 중 하나이고, 상기 단일 R3g는 R12a로 임의로 치환된 C6-C14 아릴 이외의 R3g에 대해 본원에 기술된 임의의 값이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
화학식 (A) 또는 (I) 또는 이의 염의 일부 구현예에서, R7a 및 R7b는 각각 수소이다. R7a 및 R7b는 각각 중수소이다. R7a 및 R7b는 각각 할로겐이며, 예를 들어, R7a 및 R7b는 각각 불소이다. R7a 및 R7b는 각각 불소이고, R5a, R5b, R6a, R6b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이다.
화학식 (I) 또는 이의 염의 일부 구현예에서, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
화학식 (I) 또는 이의 염의 일부 구현예에서, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 중수소이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 일부 구현예에서, R3b, R3c, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b R11a, R11b, R12, R12a, R12b, R13, R13a, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 또는 R20 중 적어도 하나는 중수소이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용되며, 여기서 추가로 R21은 중수소이다.
화학식 (I) 또는 이의 염의 일부 구현예에서, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이고, n은 1이고, 화학식 (I-A)의 화합물로 표시된다:
Figure pct00004
(I-A),
(여기서 R2 및 G는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음). 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용되며, 여기서 추가로 R21은 수소이다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 (I-B) 또는 (I-C)로 표시된다:
Figure pct00005
(I-B) 또는
Figure pct00006
(I-C),
(여기서 R2, R3, 및 R4는 화학식 (A) 또는 (I)에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 (I-A) 또는 이의 염의 일부 구현예에서, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소이고, n은 1이고, R2는 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일이고, 화학식 (II)의 화합물로 표시된다:
Figure pct00007
(II),
(여기서 G는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음). 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용되며, 여기서 추가로 R21은 수소이다.
G가 -C(O)R3인 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II-A)를 갖거나 이의 염이다:
Figure pct00008
(II-A)
(여기서 R3은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음). 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
화학식 (II-A)의 화합물의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-1)를 갖거나 이의 염이다:
Figure pct00009
(II-A-1)
(여기서 R3f는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, m은 1, 2, 또는 3임). 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
화학식 (II-A)로 표시되는 화합물의 일부 구현예에서, R3으로 표시되는 기는, 가능한 경우, 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같이, 4개 이하의 R3g로 임의로 치환된 -OR3a이다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 (II-A-2) 또는 (II-A-2a)로 표시된다.
Figure pct00010
표시된 아제티디닐기에 대한 R3g의 적합한 값은 C1-C6 알킬, -C(O)OR13, -S(O)2R13 등을 포함하며, 여기서 R13은 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같다. 여러 구현예에서, 표시된 아제티디닐기는 C1-C3 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, 및/또는 -S(O)2-C1-C6 알킬로 치환된다. 예를 들어, 상기 아제티디닐기는 N-t-Boc로 치환된다.
화학식 (II-A)로 표시되는 화합물의 일부 구현예에서, R3으로 표시되는 기는 -NR3bR3c이고, 여기서 R3b 및 R3c는 화학식 (A) 또는 (I)에 대해 본원에 기술된 바와 같고, R3b 및 R3c는, 가능한 경우, 4개 이하의 R3h로 추가로 임의로 치환되고, R3h는, 가능한 경우, 옥소 또는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 R12를 나타내며, 예를 들어 화학식 (II-A-3) 또는 (II-A-3a)의 구현예이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
R3b 및 R3c의 적합한 값은 C1-C6 알킬 등을 포함한다. 예를 들어, R3b 및 R3c는 각각 에틸을 나타낸다.
화학식 (II-A)로 표시되는 화합물의 일부 구현예에서, R3으로 표시되는 기는 R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며, R3d는, 가능한 경우, 옥소 또는 R12이고, R12는, 가능한 경우, 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같이, R12a로 추가로 임의로 치환된다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-4), (II-A-4a), (II-A-4b), 또는 (II-A-4c) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
표시된 C1-6 알킬기에 적합한 값은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 펜탄-3-일, t-부틸 등을 포함한다. 이러한 알킬기는 하나 이상 및 4개 이하의 R12기, 예를 들어 히드록시, CH3SO2NH-, NH2SO2-, 및 표시된 페닐, 피롤리디닐 및 피리딜 기로 임의로 치환된다. 표시된 각각의 페닐, 피롤리디닐 및 피리딜 기는, 가능한 경우, 4개 이하의 R12a기로 추가로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 표시된 C1-6 알킬은 OH, 페닐, 2-클로로페닐, 피롤리딘-2-일, N-tBOC-피롤리딘-2-일 및/또는 피리딘-4-일 중 3개 이하로 치환된 메틸을 나타낸다. 여러 구현예에서, 표시된 C1-6 알킬은 2-CH3SO2NH, 2-NH2SO2, 2-OH, 1-OH, 및/또는 1-페닐 중 4개 이하로 임의로 치환된 에틸을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 표시된 C1-6 알킬은, 가능한 경우, 3-메톡시, 3-CH3SO2, 2-(피리딘-3-일), 2-(테트라히드로피란-4-일) 및/또는 페닐 중 4개 이하로 임의로 치환된 프로프-1-일 또는 프로프-2-일을 나타낸다.
화학식 (II-A)로 표시되는 화합물의 일부 구현예에서, R3으로 표시되는 기는 모노시클릭, 축합 비시클릭 또는 가교 비시클릭이고, 예를 들어, C3-C12 시클로알킬, 예를 들어, R3e로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이며, R3e는, 가능한 경우, R12; 또는 R3i로 임의로 치환된 C3-C12, 예를 들어, C3-C8 시클로알케닐이고, R3i는, 가능한 경우, 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같이, 옥소 또는 R12를 나타낸다. 이러한 기는 예를 들어 시클로헥사닐, 예를 들어 시클로헥산-1-일; 시클로헥세닐, 예를 들어 시클로헥센-1-일; 비시클로펜타닐, 예를 들어 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일; 비시클로옥타닐, 예를 들어 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일; 및 아다만타닐, 예를 들어 아다만탄-1-일을 포함한다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-5a), (II-A-5b), (II-A-5c), (II-A-5d), 또는 (II-A-5e) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00016
이러한 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 R12에 대해 본원에 포함된 기들 중 임의의 것, 예를 들어 일부 구현예에서, C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, -NR14R15, -NR13C(O)R14, 및/또는 -NR13C(O)OR14기로 치환되며, 여기서 R13, R14, 및 R15는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같다. 여러 구현예에서, 이러한 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 C1-C3 알킬, -NH2, -NHC(O)-C1-C6 알킬, 및/또는 -NHC(O)O-C1-C6 알킬로 치환된다. 여러 구현예에서, 이러한 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는, 가능한 경우, 1-Me, 4-아세트아미도, 4-NH2, 및/또는 4-tBOC-NH로 치환된 시클로헥사닐을 포함한다. 다양한 구현예에서, 이러한 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는, 예를 들어, 2-페닐로 치환된 시클로헥사닐을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는, 예를 들어, 4-NH2 또는 4-tBOC-NH로 치환된 비시클로옥타닐을 포함한다.
멀티시클릭 기, 예를 들어 가교 비시클릭 또는 축합 비시클릭 화합물의 부착 지점 또는 치환기가 상기 멀티시클릭 기의 한 고리를 가로지르는 결합에 의해 화학 구조 내에 일반적으로 표시되는 각각의 일반 구조의 경우, 상기 멀티시클릭 기의 임의의 고리의 임의의 적합한 고리 원자에 대한 부착이 표시된 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, II-A-6b에 대해 상기에 표시된 인다닐기에서, 상기 인다닐기는 페닐 고리와 축합된 시클로펜틸 고리로 간주된다. 다양한 구현예에서, 상기 인다닐기는 표시된 카르보닐기에, 가능한 경우, 시클로펜틸 고리로부터 선택된 위치, 즉 상기 인다닐기의 위치 1, 2 또는 3 중 하나에, 또는 페닐 고리, 즉, 상기 인다닐기의 위치 4, 5, 6 또는 7에 결합된다. 마찬가지로, 각각의 R12는, 가능한 경우, 시클로펜틸 고리로부터 선택된 위치, 즉 상기 인다닐기의 위치 1, 2 또는 3 중 하나에, 또는 페닐 고리, 즉, 상기 인다닐기의 위치 4, 5, 6 또는 7에 결합된다.
화학식 (II-A)로 표시되는 화합물의 일부 구현예에서, R3으로 표시되는 기는 모노시클릭, 축합 비시클릭 또는 가교 비시클릭이고, 예를 들어, R3f로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R3f는, 가능한 경우, 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같이, R12를 나타낸다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, R3은 아제티디닐, 예를 들어 아제티딘-2-일 또는 아제티딘-3-일; 피롤리디닐, 예를 들어 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-2-일; 테트라히드로푸라닐, 예를 들어 테트라히드로푸란-3-일; 티아졸리디닐, 예를 들어 티아졸리딘-4-일; 피페리디닐, 예를 들어 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일; 테트라히드로피라닐, 예를 들어 테트라히드로-2H-피란-3-일 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일; 피페라지닐, 예를 들어 피페라진-1-일; 모르폴리닐, 예를 들어 모르폴린-3-일 또는 모르폴린-4-일; 디히드로피리디닐, 예를 들어 1,6-디히드로피리딘-3-일; 크로마닐, 예를 들어 크로만-4-일; 아자비시클로노나닐, 예를 들어 아자비시클로[3.3.1]노난-9-일; 옥사비시클로헵타닐, 예를 들어 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-일; 또는 옥사비시클로옥타닐, 예를 들어 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일을 나타낸다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-6a), (II-A-6b), (II-A-6c), (II-A-6d), (II-A-6e), (II-A-6f), (II-A-6g), (II-A-6h), (II-A-6i), (II-A-6j), (II-A-6k), (II-A-6l), 또는 (II-A-6m) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00017
이러한 포화 또는 불포화 3-원 내지 12-원 모노시클릭 헤테로시클릴기는, R12에 대해 본원에 포함된 기들, 예를 들어 일부 구현예에서, 할로겐, -OR16, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, -NR16R17, 또는 -NR16C(O)OR18로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; -C(O)R13; -C(O)OR13; -S(O)2R13; 시아노; 할로겐; C6-C14 아릴; 및/또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 중 4개 이하로 치환되고, 여기서 R13, R16, R17, 및 R18은 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같다. 여러 구현예에서, 이러한 포화 또는 불포화 3-원 내지 12-원 모노시클릭 헤테로시클릴기는, R12에 대해 본원에 포함된 기들, 예를 들어 일부 구현예에서, 할로겐, -OH, 페닐, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, -NH2, 또는 -NH-C(O)O-C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; -C(O)-C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬; -C(O)-O-C1-C6 알킬; -S(O)2-C1-C6 알킬; -S(O)2-(C6-C14 아릴); 시아노; 할로겐; C6-C14 아릴; 및/또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 중 4개 이하로 치환된다. 일부 구현예에서, 아제티디닐기는, 가능한 경우, 예를 들어 N-벤질, 3-메틸 및/또는 N-tBOC로 치환된다. 여러 구현예에서, 피롤리디닐기는, 가능한 경우, 2-Me, 3-Me, 5-Me, N-(3-메톡시프로파노일), N-페닐, N-벤질, N-피리디닐, N-(피리딘-3-일)메틸, N-(피리딘-4-일)메틸, N-(피리미딘-2-일)메틸, N-(피리미딘-4-일)메틸, 및/또는 N-SO2Ph 중 4개 이하로 치환된다. 다양한 구현예에서, 테트라히드로푸라닐기는 3개 이하의 Me, 예를 들어 3-Me로 치환된다. 일부 구현예에서, 티아졸리디닐기는 예를 들어 5,5-디-Me 및/또는 N-SO2Ph로 치환된다. 여러 구현예에서, 피페리디닐기는, 가능한 경우, 3-Me, 4-Me, 3,3-디-F, 2,6 디-Me, N-(3-메톡시프로파노일), N-아세틸, N-t-부틸카르보닐, N-tBOC, N-CH3SO2, 4-CF3, N-(3-플루오로프로필), N-(3,3,3-트리플루오로프로필), 4-(2,2-디플루오로에틸), 및/또는 N-(1-메틸 피라졸-4-일)메틸) 중 4개 이하로 치환된다. 일부 구현예에서, 테트라히드로피라닐기는, 가능한 경우 2-Me, 3-Me, 4-Me, 6-Me, 4-HOCH2-, 4-NH2CH2-, 4-CN, 4-CF3, 4-F, 4-페닐, 및/또는 4-tBoc-NH메틸 중 4개 이하로 치환된다. 여러 구현예에서, 테트라히드로피란-4-일기는 2-Me, 2,2-디-Me, 2,2,6,6-테트라-Me, 3-Me, 4-Me, 6-Me, 4-HOCH2-, 4-CF3, 4-F, 또는 4-페닐 중 하나로 치환된다. 다양한 구현예에서, 모르폴리노기는 알킬, 예를 들어 메틸, 예를 들어 3,5-디메틸 및/또는 tBOC, 예를 들어 N-tBOC로 치환된다.
G가 -R4인 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II-B)를 갖거나 이의 염이다:
Figure pct00018
(II-B)
(여기서 R4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음). 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
예를 들어, 화학식 (II-B)로 표시되는 화합물의 다양한 구현예에서, R4로 표시되는 기는 4개 이하의 R4a로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며, R4a는, 가능한 경우, 옥소 또는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 R12를 나타낸다. 적합한 알킬기는 예를 들어 메틸 또는 에틸을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 (II-B-1a) 또는 (II-B-1b) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00019
이러한 알킬기에 적합한 치환기는 C6-C14 아릴, 할로겐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 에틸은 1-Ph, 1-(테트라히드로피란-4-일), F, 예를 들어 2,2,2-트리-F 및/또는 1-(피리딘-3-일)로 치환된다. 메틸은 예를 들어 Ph, 4-메틸테트라히드로피란-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일 또는 퀴놀린-8-일로 치환된다.
화학식 (II-B)로 표시되는 화합물의 일부 구현예에서, R4로 표시되는 기는 4개 이하의 R4b로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이며, R4b는, 가능한 경우, 옥소 또는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 R12를 나타낸다. 적합한 시클로알킬기는 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 (II-B-2a) 또는 (II-B-2b) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00020
이러한 시클로알킬기에 적합한 치환기는 옥소, C6-C14 아릴, 할로겐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 메틸, 에틸, Ph, 테트라히드로피란-4-일, F, Cl, 피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일 또는 퀴놀린-8-일을 포함한다.
화학식 (II-B)로 표시되는 화합물의 여러 구현예에서, R4로 표시되는 기는 4개 이하의 R4c로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이며, R4c는, 가능한 경우, 옥소 또는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 R12를 나타낸다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 (II-B-3a) 또는 (II-B-3b) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00021
화학식 (II-B)로 표시되는 화합물의 일부 구현예에서, R4로 표시되는 기는 4개 이하의 R4e로 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, R4e는, 가능한 경우, 옥소 또는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 R12를 나타낸다. 적합한 헤테로아릴기는 예를 들어 피라졸릴, 예를 들어 피라졸-4-일; 피리미디닐, 예를 들어 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일; 퀴나졸리닐, 예를 들어 퀴나졸린-4-일; 또는 피라졸릴, 예를 들어 피라졸-4-일을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 (II-B-4a), (II-B-4b), (II-B-4c), (II-B-4d), 또는 (II-B-4e) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00022
이러한 헤테로아릴기에 적합한 치환기는 C1-C6 알킬, -NR14R15, -S(O)2R13, 할로겐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및/또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 R13, R14, 및 R15는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 바와 같다. 일부 구현예에서, 이러한 헤테로아릴기에 적합한 치환기는 C1-C3 알킬, -NH-C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2-C1-C6 알킬, 할로겐, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 및/또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 피라졸릴에 대한 치환기는 예를 들어 1-Me (즉, N-Me), 3-Me 또는 5-Me를 포함한다. 피리미디닐에 대한 치환기는 예를 들어, 6-NMe2, 6-SO2프로필, 6-(피롤리딘-1-일), 6-(모르폴린-1-일), 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일), 5-(피리딘-3-일), 및/또는 5-(피리딘-4-일)을 포함한다. 퀴놀리닐에 적합한 치환기는 할로, 예를 들어 8-Br을 포함한다.
화학식 (II-B)로 표시되는 화합물의 다양한 구현예에서, R4로 표시되는 기는 4개 이하의 R4d로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이며, R4d는, 가능한 경우, 옥소 또는 화학식 (I) 또는 (A)에 대해 본원에 기술된 R12를 나타낸다. 적합한 아릴기는 예를 들어 페닐, 인다닐 또는 인데닐을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 (II-B-5a) 또는 (II-B-5b) 중 어느 하나로 표시된다.
Figure pct00023
이러한 아릴기에 적합한 치환기는 옥소 (예를 들어, 포화 인다닐 또는 인데닐 탄소에 대해), C6-C14 아릴, 할로겐, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 메틸, 에틸, Ph, 테트라히드로피란-4-일, F, Cl, 피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일 또는 퀴놀린-8-일을 포함한다.
본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 -C(O)R3이다. 일 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 0-5개의 R3d로 치환된 C1-C6 알킬이다 (예를 들어, R3은 비치환된 C4-C5 알킬 또는 0-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬임). 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 1-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이다. 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 1-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이고, R3d 중 적어도 하나는 -OR13이다 (예를 들어, R13은 수소 또는 C1-C6 알킬임). 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 1-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이고, R3d 중 적어도 하나는 0-5개의 할로겐으로 치환된 C6-C14 아릴이다 (예를 들어, R3d는 비치환된 페닐 또는 1-4개의 할로겐으로 치환된 페닐임). 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 2-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이고, 적어도 하나의 R3d는 비치환된 페닐이고 적어도 하나의 R3d는 OR13이다. 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 1-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이고, R3d 중 적어도 하나는 0-5개의 -C(O)OR16로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이다 (예를 들어, R3d는 적어도 하나의 -C(O)OR16으로 치환된 피롤리디닐임). 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 1-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이고, R3d 중 적어도 하나는 0-5개의 -C(O)OR16로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고 (예를 들어, R3d는 적어도 하나의 -C(O)OR16으로 치환된 피롤리디닐임), R16은 C1-C4 알킬이다. 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 1-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이고, R3d 중 적어도 하나는 0-5개의 R12a로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다 (예를 들어, R3d는 비치환된 피리디닐임). 또 다른 변형에서, G는 -C(O)R3이고, 여기서 R3은 1-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬이고, R3d 중 적어도 하나는 -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, 또는 -S(O)2NR14R15이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 -C(O)R3이고, R3은 0-5개의 R3e로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다 (예를 들어, R3은 0-5개의 C1-C3 알킬로 치환된 시클로헥사닐이거나, 또는 R3은 비시클로[1.1.1]펜타닐임). 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
또 다른 구현예에서, 본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 G는 -C(O)R3이고 R3은 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴 (예를 들어, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 모르폴리닐)이며, 이는 0-5개의 R3f로 독립적으로 치환된다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, R3은 1-5개의 R3f로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3f는, 할로겐, -NR16R17, -NR16C(O)OR18, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C6-C14 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 0-5개의 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3f의 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-C14 아릴은 0-5개의 R12b로 독립적으로 치환된다. R3은 1-5개의 R3f로 치환되고, 적어도 하나의 R3f는, 할로겐, -NR16R17, -NR16C(O)OR18, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C6-C14 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 0-5개의 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬인 구현예에서, R3f가 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-C14 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1-5개의 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬인 경우, 이러한 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-C14 아릴은 추가로 0-5개의 R12b로 독립적으로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 전술한 구현예의 일 양태에서, 적어도 하나의 R3f는 0-5개의 플루오로, -NH2, -NHC(O)O-t-부틸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐로 치환된 C1-C2 알킬이다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, R3은 1-5개의 R3f로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3f는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C6-C14 아릴이고, 이들 각각은 0-5개의 R12a로 독립적으로 치환된다. 전술한 구현예의 일 양태에서, 적어도 하나의 R3f는 비치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 비치환된 C6-C14 아릴이다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 R3f는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C6-C14 아릴이고, 이들 각각은 1-5개의 R12a로 독립적으로 치환된다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 R3f는 피리디닐 또는 페닐이고, 이들 각각은 독립적으로 임의로 치환된다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 R3f는 치환된 피리디닐 또는 치환된 페닐이다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 R3f는 비치환된 피리디닐 또는 비치환된 페닐이다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, R3은 1-5개의 R3f로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3f는 -C(O)R13, -C(O)OR13, 또는 -S(O)2R13이다. 전술한 구현예의 일 양태에서, R13은 독립적으로, 0-5개의 -OR18로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R18은 0-5개의 중수소, 할로겐 또는 옥소로 치환된 C1-C6 알킬이다. 전술한 구현예의 또 다른 양태에서, R3은 2개 이상의 R3f로 치환되고, 여기서 각각의 R3f는 C1-C6 알킬, -C(O)R13, 및 -C(O)OR13로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
또 다른 구현예에서, 본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 -C(O)R3이고 R3은 -OR3a이다. 전술한 구현예의 일 양태에서, R3a는 C1-C6 알킬 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 0-5개의 R3g로 독립적으로 치환된다. 전술한 구현예의 일 양태에서, R3a는 C1-C4 알킬 (예를 들어, t-부틸) 또는 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐)이고, 이들 각각은 0-5개의 R3g로 독립적으로 치환된다. 이들 양태 중 임의의 것에서, 일 변형에서, R3g는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -C(O)OR13이고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
또 다른 구현예에서, 본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 -C(O)R3이고 R3은 -NR3bR3c이다. 전술한 구현예의 일 양태에서, R3b 및 R3c는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 전술한 구현예의 일 양태에서, R3b 및 R3c 둘 모두는 C2 알킬이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 -C(O)R3이고, R3은
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, 및
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로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
본원은 또한 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 -C(O)R3이고, R3은
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, 및
Figure pct00107
로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 -C(O)R3이고, R3은 이 단락에 표시된 이전의 구조들 모두로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한, 이 단락에 표시된 이전의 구조들 중 임의의 것 내의 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들) 또는 삼중수소 원자(들)로 농축된, 예를 들어, 대체된 구현예를 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체된다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체된다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화 (모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화 (모든 수소가 삼중수소로 대체됨)된다. 일부 구현예에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체된다.
본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 G는 R4이고 R4는 0-5개의 R4a로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어 C1-C2 알킬)이고; R4가 1-5개의 R4a로 치환되는 경우, 적어도 하나의 R4a는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴 (예를 들어 10-원 헤테로시클릴, 예를 들어 벤조-1,4-디옥사닐), 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 (예를 들어 9-원 내지 10-원 헤테로아릴, 예를 들어, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐), 또는 C6-C14 아릴 (예를 들어 C6 아릴, 예를 들어, 페닐)이고, 이들 각각은 0-5개의 (예를 들어, 0 또는 1개의) R12a로 독립적으로 치환된다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
본원은 또한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 개시하며, 여기서 G는 R4이고, R4는 0-5개의 (예를 들어, 0-3개의) R4e로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 (예를 들어, 피리미디닐, 예를 들어 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-2-일)이다. 일 변형에서, R4의 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 (예를 들어, 피리미디닐, 예를 들어 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-2-일)은 비치환된다. 일 변형에서, R4의 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 1-5개의 R4e로 치환된다. 또 다른 변형에서, 상기 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 1-5개의 R4e로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R4e는 C1-C6 알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, -NR14R15, 또는 -S(O)2R13이고, R4e의 C1-C6 알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 0-5개의 R12a로 독립적으로 치환된다. 또 다른 변형에서, 상기 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 1-5개의 R4e로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R4e는 C1-C4 알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0-5개의 할로겐으로 독립적으로 치환된다. 이들 양태 중 임의의 것에서, R4e는, 일 변형에서, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, t-부틸, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리디닐이다. 또 다른 변형에서, R4의 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 2-5개의 R4e로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R4e는 메틸이고 적어도 하나의 R4e는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 변형에서, R4는 퀴나졸리닐 또는 피라졸로피리미디닐이고, 이들 각각은 0-5개의 R4e로 독립적으로 치환된다 (예를 들어, 비치환된 퀴나졸리닐, 비치환된 피라졸로피리미디닐, 1-5개의 R4e로 치환된 퀴나졸리닐, 또는 1-5개의 R4e로 치환된 피라졸로피리미디닐). 또 다른 변형에서, R4는 1-5개의 R4e로 치환된 퀴나졸리닐 또는 피라졸로피리미디닐이고, 여기서 적어도 하나의 R4e는 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
특정 모이어티가 고려되는 경우, 그 모이어티는 임의의 이용가능한 위치에서 구조의 나머지 부분에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2-메틸피리디닐은 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에서 구조의 나머지 부분에 부착될 수 있다 (즉, 각각 2-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2 -메틸피리딘-5-일, 또는 2-메틸피리딘-6-일).
본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 R4이고, R4는
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
, 및
Figure pct00132
로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
본원은 또한 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 R4이고, R4는
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
, 및
Figure pct00137
로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 R4이고, R4는 이 단락에 표시된 이전의 구조들 모두로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원은 또한, 이 단락에 표시된 이전의 구조들 중 임의의 것 내의 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들) 또는 삼중수소 원자(들)로 농축된, 예를 들어, 대체된 구현예를 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체된다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체된다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화 (모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화 (모든 수소가 삼중수소로 대체됨)된다. 일부 구현예에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체된다.
본원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
및
Figure pct00143
.
상기에 나열된 모이어티에서 R은 모분자의 N에 대한 부착 지점을 나타낸다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다. 본원은 또한, 이 단락에 표시된 이전의 구조들 중 임의의 것 내의 임의의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 원자(들) 또는 삼중수소 원자(들)로 농축된, 예를 들어, 대체된 구현예를 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 전술한 기들의 고리 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체된다. 전술한 기들의 비환식 탄소, 예를 들어 메틸 또는 메톡시 탄소에 결합된 각각의 수소는 상응하는 동위 원소, 예를 들어 중수소 또는 삼중수소로 대체된다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들은 과중수소화 (모든 수소가 중수소로 대체됨)되거나, 또는 과삼중수소화 (모든 수소가 삼중수소로 대체됨)된다. 일부 구현예에서, 전술한 기들의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 예를 들어, 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 직접 결합된 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 전술한 기들 중 폴리시클릭 고리에서, 화합물의 나머지 부분에 결합된 고리를 치환하거나 이에 융합되는 고리의 하나 이상의 고리 탄소는 13C로 대체된다. 또한, 예를 들어, 전술한 기들의 모든 고리 탄소는 13C로 대체된다.
대표적인 화합물을 도 1, 표 1에 제시하였다.
대표적인 화합물, 예를 들어, 다양한 구현예에서, 화합물 번호 1-77, 화합물 번호 78-124, 및 화합물 번호 1-124를 도 1, 표 1에 제시하였다.
일부 구현예에서, 본원은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 (이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다.
일부 구현예에서, 본원은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 (이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다. 일부 구현예에서, 본원은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 (이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물의 염, 또는 이의 입체 이성질체이다.
일 변형에서, 본원에 상술된 화합물은 (2-피발아미도-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-에틸부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-페닐피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-벤질피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-메틸-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(2-(피리딘-4-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리미딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-벤질아제티딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(3-메톡시프로파노일)-3-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(메틸설포닐)부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3,3-디에틸우레이도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메톡시부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(테트라히드로푸란-3-카르복사미도)노난산; 2-((((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일)옥시)카르보닐)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)옥시카르보닐아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; 2-(1-아세틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-설파모일프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-(메틸설폰아미도)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-메틸테트라히드로푸란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; 2-(8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(크로만-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(프로필설포닐)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(피리미딘-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((8-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(벤질아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((퀴놀린-4-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((퀴놀린-6-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((퀴놀린-8-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일카르복사미도)노난산; 2-(2-(피리딘-4-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)노난산; 2-(2,6-디메틸피페리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복사미도)노난산; 2-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(아다만탄-1-카르보닐아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-아세트아미도-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(5,5-디메틸-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-[(1-아세틸-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐)아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸-1-피발로일피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 5,5-디플루오로-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 5,5-디플루오로-2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-[[2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로피란-4-일-에틸]아미노]노난산; 및 2-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 또는 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 변형에서, 본원에 상술된 화합물은 (S)-2-피발아미도-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(2-에틸부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-페닐피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-벤질피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(2-메틸-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(2-(피리딘-4-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(피리미딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-벤질아제티딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((2S,3S)-1-(3-메톡시프로파노일)-3-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-(메틸설포닐)부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(3,3-디에틸우레이도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-메톡시부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-카르복사미도)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-카르복사미도)노난산; (S)-2-((((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일)옥시)카르보닐)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)옥시카르보닐아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; (S)-2-(1-아세틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(3-설파모일프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(3-(메틸설폰아미도)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; (S)-2-((1R,3s,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1R,3r,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-크로만-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-크로만-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (R)-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((6-(프로필설포닐)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(피리미딘-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((8-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(벤질아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((퀴놀린-4-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((퀴놀린-6-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((퀴놀린-8-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-(7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-((2R)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-((2S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(2-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((R)-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일카르복사미도)노난산; (S)-2-(2-(피리딘-4-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(((S)-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)노난산; (S)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((2R,6S)-2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복사미도)노난산; (2S)-2-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1R,5S,9S)-3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((1R,5S,9R)-3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-(아다만탄-1-카르보닐아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-아세트아미도-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-((S)-5,5-디메틸-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (R)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-2-[(1-아세틸-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐)아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-메틸-1-피발로일피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-2-(4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-5,5-디플루오로-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (R)-5,5-디플루오로-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (S)-5,5-디플루오로-2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; (2S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로피란-4-일-에틸]아미노]노난산; (2S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로피란-4-일-에틸]아미노]노난산; 및 (S)-2-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 또는 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원은 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 (이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 번호 1-77 중 하나 이상의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 구현예에서, 본원은 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 (이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 도 1의 화합물 번호 1-77 중 하나 이상의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원은 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 (이의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124 중 하나 이상의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 화합물의 모든 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 기술된 화합물의 임의의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태, 및 임의의 호변 이성질체 또는 다른 형태를 비롯한 임의의 또는 모든 입체 화학적 형태를 포함한다. 입체 화학이 화학 구조 또는 명칭에 명시적으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 명칭은 표시된 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하도록 의도된다. 또한, 특정 입체 화학적 형태가 표시된 경우, 다른 입체 화학적 형태 또한 본 발명에 의해 기술되고 포함되는 것으로 이해된다. 상기 화합물의 결정질 또는 비정질 형태와 같은 상기 화합물의 모든 형태가 본 발명에 또한 포함된다. 또한 상기 화합물의 전구 약물, 용매화물 및 대사 산물이 본 개시내용에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 이의 특정 입체 화학적 형태를 포함한 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 또한 의도된다. 화합물의 라세미, 비라세미, 거울상 이성질체 풍부 (enantioenriched) 및 스케일믹 (scalemic) 혼합물이 포함되도록, 임의의 비율의 본 발명의 화합물의 2개 이상의 입체 화학적 형태의 혼합물을 비롯한, 임의의 비율의 본 발명의 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 본 발명에 포함된다. 하나 이상의 3차 아민 모이어티가 상기 화합물에 존재하는 경우, N-옥사이드가 또한 제공되고 기술된다. 상이한 호변 이성질체들로 표시될 수 있는 화학 구조는, 어느 하나의 호변 이성질체가 방향족으로 간주되는 경우, 방향족으로 간주된다. 예를 들어, 피리딘-2(1H)-온 구조 (
Figure pct00144
)는 이의 호변 이성질체인 2-히드록시피리딘 (
Figure pct00145
)으로 인해 방향족으로 간주된다.
본원에 기술된 화합물은 αVβ6 인테그린 억제제이다. 일부 경우에서, 상기 화합물이 αVβ6 인테그린뿐만 아니라 다른 인테그린을 억제하는 것이 바람직하다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린, 및 αVβ1, αVβ3, αVβ5, α2β1, α3β1, α6β1 인테그린, α7β1 및 α11β1 중 하나 이상을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린, αVβ3 인테그린 및 αVβ5 인테그린을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α2β1 인테그린을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린, α2β1 인테그린 및 α3β1 인테그린을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α6β1 인테그린을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α7β1 인테그린을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린 및 α11β1 인테그린을 억제한다.
일부 경우에서, 다른 인테그린의 억제를 피하는 것이 바람직하다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 선택적 αVβ6 인테그린 억제제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 α4β1, αVβ8 및/또는 α2β3 인테그린을 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α4β1 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 αVβ8 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α2β3 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 αVβ8 인테그린 및 α4β1 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 동위 원소-표지된 (isotopically-labeled) 및/또는 동위 원소-농축된 (isotopically-enriched) 형태를 의도한다. 본원의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 자연적이지 않은 비율의 동위 원소를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 동위 원소-표지되며, 예를 들어 본원에 기술된 화학식 (I)의 동위 원소-표지된 화합물 또는 이의 변형이며, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원소의 동위 원소로 대체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 염소의 동위 원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl를 포함한다. 중수소 (2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위 원소의 혼입은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구 사항으로 인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 경우에서 바람직할 수 있다. 화학식 (A)의 상응하는 구현예를 제공하기 위해, 화학식 (I)에 대한 구현예의 상기 설명이 화학식 (A)에도 동일하게 적용된다.
본 발명의 동위 원소-표지된 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 표준 방법 및 기술에 의해, 또는 상응하는 비표지된 시약 대신에 적절한 동위 원소-표지된 시약으로 대체하는 첨부된 실시예에 기술된 것들과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 기술된 화합물들 중 임의의 것의 임의의 또는 모든 대사 산물을 포함한다. 상기 대사 산물은 기술된 화합물들 중 임의의 것의 생체내 변환에 의해 생성된 임의의 화학 종, 예를 들어 상기 화합물의 대사의 중간체 및 생성물을 포함할 수 있다.
본원은, 적합한 용기 내에 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제조 물품을 제공한다. 상기 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전적재된 주사기, 정맥주사용 백(i.v. bag) 등일 수 있다.
바람직하게는, 본원에 상술된 화합물은 경구로 생체 이용가능하다. 그러나, 상기 화합물은 또한 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 하나 또는 수개의 화합물은 활성 성분으로서의 상기 화합물 또는 화합물들을 당업계에 공지된 약리학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 약제의 제조에 사용될 수 있다. 약물의 치료적 형태에 따라, 상기 담체는 다양한 형태일 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은, 하기에 일반적으로 기술되고 이하 실시예에 보다 구체적으로 기술된 다수의 공정 (예를 들어, 하기 실시예에 제공된 반응식)에 의해 제조될 수 있다. 하기의 공정 설명에서, 표시된 화학식에서 사용된 경우, 그 기호는 본원의 화학식과 관련하여 상기에 기술된 기를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
특정 화합물의 특정 거울상 이성질체를 수득하고자 하는 경우, 이는 거울상 이성질체를 분리 또는 분할하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 거울상 이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분 입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체와 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서 상기 부분 입체 이성질체는 임의의 편리한 수단, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있고, 목적하는 거울상 이성질체가 회수될 수 있다. 다른 분할 공정에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우, 특정 거울상 이성질체는 기술된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 수득될 수 있다.
화합물의 특정 이성질체를 수득하거나 또는 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 경우, 크로마토그래피, 재결정 및 기타 통상적인 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 용매화물 및/또는 다형체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 고려된다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 결정화 공정 동안 종종 형성된다. 상기 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 상기 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열 (crystal packing arrangement)을 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 특성 및 전기적 특성, 안정성, 및/또는 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정화 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 요인으로 인해 단결정 형태가 지배적일 수 있다.
본원에서 제공된 화합물들은 반응식들, 절차들 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 하기에 열거된 반응식들의 변환을 위한 반응 조건은 하기의 절차들에 제공된다. 하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 A에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 Rx는 카르복실 보호기이고 R은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 R3이다.
반응식 A
Figure pct00146
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 B에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 Rx는 카르복실 보호기이고 R은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 R4이다.
반응식 B
Figure pct00147
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 C에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 Rx는 카르복실 보호기이고 Y는 분자의 -C(O)N(H)- 부분을 R3 모이어티의 나머지 부분과 연결하는 분자 부분을 나타낸다.
반응식 C
Figure pct00148
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 D에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 X는 할라이드이고 Rx는 카르복실 보호기이이다. Het라는 표현을 포함하는 고리는 임의의 헤테로방향족 고리일 수 있는 것으로 이해된다.
반응식 D
Figure pct00149
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 E에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 Y는 분자의 -C(O)N(H)- 부분을 R3 모이어티의 나머지 부분과 연결하는 분자 부분을 나타내고 Rx는 카르복실 보호기이다.
반응식 E
Figure pct00150
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 F에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 X는 할라이드이고, Rx는 카르복실 보호기이고 R은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 R4e, 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형이다. Het라는 표현을 포함하는 고리는 임의의 헤테로방향족 고리일 수 있는 것으로 이해된다.
반응식 F
Figure pct00151
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 G에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 Rx는 카르복실 보호기이고 R은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 R4a, 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형이다.
반응식 G
Figure pct00152
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 H에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 Rx는 카르복실 보호기이고 R은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 R4a, 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형이다.
반응식 H
Figure pct00153
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 I에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 Rx는 카르복실 보호기이고 R은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 R3, 또는 본원에 상술된 임의의 적용 가능한 변형이다.
반응식 I
Figure pct00154
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 J에 따라 제조될 수 있다.
반응식 J
Figure pct00155
하기에 표시된 최종 생성물은 반응식 K에 따라 제조될 수 있다.
반응식 K
Figure pct00156
상기 반응식들은 적절한 시약 및 출발 물질의 선택에 의해 본 발명의 다양한 화합물에 도달하도록 변형될 수 있는 것으로 이해된다. 보호기들 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌 [P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 염을 제조하는 추가적인 방법이 실시예에 제공된다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본원에서 교시된 제조 방법은, 예를 들어 목적하는 화합물을 제공할 출발 물질을 선택함으로써, 화학식 (I)의 범위 내에 속하는 추가 화합물을 제공하도록 조정될 수 있다. 화학식 (I)에 대해 반응식 A-K에서 상기에 표시된 생성물의 합성은 화학식 (A)에 대해 또한 수행될 수 있다.
약학적 조성물 및 제제
화학식 (I), (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 및 (II-B)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 도 1, 표 1의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 염, 또는 이의 혼합물을 비롯한 본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 약학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 화학식 (A), (I), (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 도 1, 표 1의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 염, 또는 이의 혼합물을 비롯한 본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 약학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 제어 방출을 위한 조성물이다.
본원에 상술된 화합물은, 일 양태에서, 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술된다. 일 구현예에서, 조성물은 35% 이하의 불순물을 가질 수 있으며, 여기서 상기 불순물은 상기 조성물의 대부분을 구성하는 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 나타내며, 예를 들어, 도 1, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물의 조성물은 35% 이하의 불순물을 함유할 수 있으며, 여기서 상기 불순물은 도 1, 표 1의 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 나타낸다. 일 구현예에서, 조성물은 25% 이하의 불순물을 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 조성물은 20% 이하의 불순물을 함유할 수 있다. 추가 구현예에서, 본원에 상술된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물은 실질적으로 순수한 화합물의 조성물로서 제공된다. "실질적으로 순수한" 조성물은 10% 이하의 불순물을 포함하며, 예를 들어 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 또는 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 상술된 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 10% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 9% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 7% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 3% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 1% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 0.5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은, 상기 조성물이 10% 이하 또는 바람직하게는 5% 이하 또는 더욱 바람직하게는 3% 이하 또는 더욱 바람직하게는 1% 이하의 불순물 또는 가장 바람직하게는 0.5% 이하의 불순물을 함유함을 의미하며, 이 불순물은 상이한 입체 화학적 형태의 화합물 일 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 (S) 화합물의 조성물은, 상기 조성물이 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하 또는 0.5% 이하의, 상기 화합물의 (R) 형태를 함유함을 의미한다.
일 변형에서, 본원의 화합물은 인간과 같은 개체에 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형에서, 본 발명은 본원에 상술된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 상기 정제된 형태, 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상술된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본원에 상술된 화합물 또는 이의 염은, 경구, 점막 (예를 들어 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구 (예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 비롯한 임의의 이용가능한 전달 경로를 위해 제형화될 수 있다. 화합물 또는 이의 염은 적합한 담체와 함께 제형화되어, 정제, 캐플릿 (caplet), 캡슐 (예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카세제 (cachet), 트로키 (troche), 로젠지 (lozenge), 검, 분산액, 좌약, 연고, 습포제 (찜질제), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸 (예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입기), 젤, 현탁액 (예를 들어 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 유화액 또는 유중수 액체 유화액), 용액 및 엘릭서를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 전달 형태를 제공할 수 있다.
본원에 기술된 하나 또는 수개의 화합물 또는 이의 염은, 활성 성분으로서의 상기 화합물 또는 화합물들 또는 이의 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 상기에 언급된 것들과 조합함으로써, 약학적 제제와 같은 제제의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료적 형태 (예를 들어 경피 패치 대 경구 정제)에 따라, 상기 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 재습윤제, 유화제, 감미료, 염료, 조절제 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 제제는 또한 유용한 치료 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 약학적 제제는 공지된 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제제는 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 기술된 화합물은 일반적으로 허용가능한 경구 조성물의 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제 및 경질 또는 연질 쉘 내의 젤 캡슐, 유화액 또는 현탁액으로 개체 (예를 들어, 인간)에 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아레이트 또는 이의 염 등이다. 연질 쉘을 갖는 젤 캡슐을 위한 허용가능한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 재습윤제, 유화제, 감미료, 염료, 조절제 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 중 임의의 것은 기술된 임의의 투여 형태의 정제로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 10 mg 정제로 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 포함하는 조성물이 또한 기술된다. 일 변형에서, 상기 조성물은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 인간용 또는 수의학용 약제로 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 본원에 기술된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
사용 방법
본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들어 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물은 본원에 제공된 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 또한 시험관내 방법, 예를 들어 스크리닝 목적을 위해 및/또는 품질 관리 분석을 수행하기 위해 화합물 또는 조성물을 세포에 투여하는 시험관내 방법에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 또는 (II-B)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서 상기 개체는 인간이다. 상기 개체, 예를 들어 인간은 치료를 필요로 할 수 있으며, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 인간일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원은 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체 (예를 들어 인간)에서 섬유성 질환의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공한다. 지연된 발생은, 개체에 섬유성 질환이 발생하지 않은 경우, 예방을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일 양태에서 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 섬유성 질환 발생에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심된다. 섬유성 질환의 위험 인자는, 개체의 연령 (예를 들어 중년기 또는 노년), 염증의 존재, 섬유성 질환의 발생과 관련된 하나 이상의 유전적 요소의 존재, 섬유증에 대한 감수성 증가와 관련된 것으로 여겨지는 약물 치료 또는 수술 (예를 들어 방사선학) 또는 섬유증과 관련된 것으로 여겨지는 의학적 병태와 같은 병력, 흡연 이력, 직업적 및/또는 환경적 인자의 존재, 예를 들어 섬유성 질환의 발생과 관련된 오염 물질에 대한 노출을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 섬유성 질환이 발생할 위험이 있는 개체는 NAFLD, NASH, CKD, 경피증, 크론병, NSIP, PSC, PBC에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이거나, 또는 심근 경색에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 조직, 예를 들어 폐 (폐 섬유증), 간, 피부, 심장 (심장 섬유증), 신장 (신장 섬유증) 또는 위장관 (위장 섬유증) 의 섬유증이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증 (예를 들어 IPF), 간 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증 (예를 들어 PBC)이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증, 예를 들어 특발성 폐 섬유증 (IPF)이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 섬유성 비특이성 간질성 폐렴 (NSIP)이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 간 섬유증, 예를 들어 감염성 간 섬유증 (HCV, HBV와 같은 병원체 또는 기생충으로부터 유래하며, 예를 들어 주혈흡충병), NASH, 알코올성 지방증 유발 간 섬유증 및 간경변이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 담도 섬유증이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 신장 섬유증, 예를 들어 당뇨병성 신경화증, 고혈압성 신경화증, 국소 분절 사구체 경화증 ("FSGS"), 및 조영제 유발 신증으로 인한 급성 신장 손상이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 전신 및 국소 경화증 또는 경피증, 켈로이드 및 비후반흔, 또는 수술 후 유착이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 죽상동맥경화증 또는 재발협착증이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 위장 섬유증, 예를 들어 크론병이다.
일부 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 심장 섬유증, 예를 들어 심근 경색 후 섬유증 및 유전성 심근병증이다.
일 양태에서, 본원은, 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 또는 (II-B)의 화합물, 도 1, 표 1의화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일 양태에서, 본원은, 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본원은 또한, 섬유성 질환 치료용 약제 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 또는 (II-B)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 본원은 또한, 섬유성 질환 치료용 약제 제조에서의, 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은, 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 또는 (II-B)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원은, 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한, 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 또는 (II-B)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다. 본원은 또한, 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한, 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 또는 (II-B)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원은 또한, 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법 중 하나에서, 상기 화합물은 선택적 αVβ6 인테그린 억제제이다. 이러한 방법 중 다른 것에서, 상기 화합물은 α4β1, αVβ8 및/또는 α2β3 인테그린을 실질적으로 억제하지 않는다. 이러한 방법 중 또 다른 것에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α4β1 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 이러한 방법 중 또 다른 것에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 αVβ8 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 이러한 방법 중 추가적인 것에서, 상기 화합물은 αVβ6 인테그린을 억제하지만 α2β3 인테그린은 실질적으로 억제하지 않는다. 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 개체에서 αVβ6 인테그린, 및 αVβ1, αVβ3, αVβ5, α2β1, α3β1, α6β1 인테그린, α7β1 및 α11β1 중 하나 이상을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 αVβ6 인테그린, αVβ3 인테그린 및 αVβ5 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α2β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 αVβ6 인테그린, α2β1 인테그린 및 α3β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α6β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α7β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원은 αVβ6 인테그린 및 α11β1 인테그린을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 구현예들 모두에서, 일 양태에서, 상기 억제 방법은 이를 필요로 하는 개체, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체를 위한 것이며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1), 또는 (II-B)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 구현예들 모두에서, 일 양태에서, 상기 억제 방법은 이를 필요로 하는 개체, 예를 들어 섬유성 질환에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 개체를 위한 것이며, 상기 방법은 화학식 (A) 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 예를 들어, 화학식 (I-A), (II), (II-A), (II-A-1, 2, 3, 또는 4), (II-A-1a), (II-A-2a), (II-A-3a), (II-A-4a, 4b, 또는 4c), (II-A-5a, 5b, 5c, 5d, 또는 5e), (II-A-6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 또는 6m), (II-B), (II-B-1a 또는 1b), (II-B-2a 또는 2b), (II-B-3a 또는 3b), (II-B-4a, 4b, 4c, 4d, 또는 4e), 또는 (II-B-5a 또는 5b)의 화합물, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
기술된 방법 중 임의의 것에서, 일 양태에서, 상기 개체는 인간, 예를 들어 상기 방법을 필요로 하는 인간이다. 상기 개체는 섬유성 질환 진단을 받았거나 섬유성 질환에 걸린 것으로 의심되는 인간일 수 있다. 상기 개체는, 검출 가능한 질병은 없지만 섬유성 질병 발생에 대한 하나 이상의 위험 인자를 가진 인간일 수 있다.
키트
본 발명은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공하며, 이는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염, 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약리학적 조성물을 포함한다. 상기 키트는 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 일 변형에서, 상기 키트는 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다. 상기 키트는 본원에 기술된 용도 중 임의의 하나 이상에 사용될 수 있으며, 따라서 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
키트는 일반적으로, 적절한 포장을 포함한다. 상기 키트는 본원에 기술된 임의의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 구성 요소 (하나 초과의 구성 요소가 존재하는 경우)는 별도의 용기에 포장되거나, 또는 일부 구성 요소들은 교차 반응성 및 유통 기한이 허락하는 경우 단일 용기 내에 조합될 수 있다. 키트의 하나 이상의 구성 요소는 멸균될 수 있고/거나 멸균 포장 내에 포함될 수 있다.
상기 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원은, 충분한 용량의 본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 치료적 유효량) 및/또는 본원에 상술된 질환 (예를 들어, 섬유증)에 유용한 제2 약학적 활성 화합물을 포함하여, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 초과와 같은 장기간 동안 개체에게 효과적인 치료를 제공하는 키트를 제공할 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 상기 화합물 및 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
상기 키트는, 일반적으로 서면 설명서인 설명서의 세트를 임의로 포함할 수 있지만, 본 발명의 방법의 구성 요소(들)의 사용과 관련한 설명서를 포함하는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)도 허용가능하다. 상기 키트에 포함된 설명서는 일반적으로 상기 구성 요소들 및 개체에 대한 이들의 투여에 대한 정보를 포함한다.
절차
본원에서 제공된 화합물들은, 절차들 및 실시예에 의해 예시된 반응식들에 따라 제조될 수 있다. 절차들을 따를 때 온도, 농도, 반응 시간 및 기타 매개 변수에 약간의 변형이 수행될 수 있으며, 이는 상기 절차들의 결과에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
절차 A
Figure pct00157
DMF 중의 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트의 용액에 DIPEA (10 당량) 및 이어서 카르복실산 (1.1 당량) 및 HATU (1.1 당량)를 첨가하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하면서 실온에서 반응을 교반시켰다. 출발 물질이 소모되었을 때, 반응을 1 N NaOH로 희석하고 EA로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표시된 화합물을 수득하였다. 일부 구현예에서, 반응 생성물의 아미드 모이어티에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R3이다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 B
Figure pct00158
IPA, DMF 또는 DMSO와 같은 용매 중의 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트의 용액에 할로겐화 헤테로아렌 및 과량의 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 이어서, LCMS에 의해 측정하였을 때 완료될 때까지 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키거나 다음 단계에 직접 사용하였다. 아민 상의 상응하는 헤테로시클릭 R기를 첨가하기 위해, 할로겐화 헤테로시클릴이 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 생성물의 아민 모이어티에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R4이다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 C
Figure pct00159
THF/MeOH/H2O 또는 THF/EtOH/H2O와 같은 적절한 용매 혼합물 중의 표시된 에스테르의 용액에 LiOH (3-5 당량)를 첨가하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하면서 실온에서 반응을 교반시켰다. 완료시, 반응을 농축시키고 역상 분취 HPLC로 정제하여 표시된 카르복실산을 TFA염으로서 수득하였다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 아민 모이어티에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R4이다. 일부 구현예에서, 출발 물질의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 D
Figure pct00160
DMSO 중의 표시된 할로겐화 헤테로사이클의 용액에 토식산 일수화물 및 표시된 아민을 첨가하였다. LCMS에 의해 측정하였을 때 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 EA로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜 표시된 생성물을 미정제 혼합물로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. 일부 구현예에서, X는 할라이드이다. N이라는 표현을 포함하는 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 임의의 헤테로방향족 고리인 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, N이라는 표현을 포함하는 고리는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R4이다. 일부 구현예에서, 반응 생성물의 질소 원자에 부착된 2개의 R기 중 하나는 R14이고, 반응 생성물의 질소 원자에 부착된 다른 R기는 R15이고, 여기서 R14 및 R15는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 상기 질소 원자에 부착된 2개의 R기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 R12를 형성하고, 여기서 R12는 R12a로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R12a 는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 E
Figure pct00161
MeOH 중의 표시된 아민 (1 당량)의 용액에 0℃에서 알데히드 (1.3 당량), NaBH3CN (2.5 당량) 및 아세트산 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안, 또는 LCMS가 생성물 형성이 완료되었음을 나타낼 때까지, 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 처리하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 회전 증발에 의해 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 역상 분취 TLC (PE:EA 1:1)로 정제하여 표시된 생성물을 수득하였다.
일부 구현예에서, 반응 생성물의 메틸렌 모이어티에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R4a이다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 F
Figure pct00162
표시된 아민 (1 당량)의 용액을 DCE 중에서 제조하고, AcOH를 첨가하여 반응 혼합물을 pH 6으로 조정한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 케톤 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였으며, 이때 LCMS는 표시된 생성물의 존재를 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 분취 TLC (PE:EA, 1:1)로 정제하여 표시된 생성물을 수득하였다. 일부 구현예에서, 반응 생성물의 메틸렌 모이어티에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R4a이다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 G
Figure pct00163
DCM 중의 표시된 아민 (1 당량)의 용액에 DIPEA (10 당량) 및 이어서 산 염화물 (4 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 일부 구현예에서, 반응 생성물의 아미드 모이어티에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R3이다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 H
Figure pct00164
DCM 또는 MeOH 중의 표시된 BOC-보호된 아민의 용액에 1,4-디옥산 또는 디에틸 에테르 중의 TFA 또는 HCl을 과량으로 첨가하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 반응을 실온에서 교반하였다. 이어서, 회전 증발에 의해 반응을 농축시켜 표시된 생성물을 염으로서 수득하였고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다. 일부 구현예에서, Y는 화합물의 -C(O)N(H)- 부분을 R3 모이어티의 나머지 부분과 연결하는 분자 부분을 나타낸다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 I
Figure pct00165
DCM 중의 표시된 아민 (1.0 당량)의 용액에 DIPEA (4 당량) 및 이어서 산 염화물 또는 무수물 (2 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하고 출발 물질의 소모에 대해 LCMS로 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 역상 분취 HPLC로 정제하여 표시된 생성물을 수득하였다. 일부 구현예에서, Y는 화합물의 -C(O)N(H)- 부분을 R3 모이어티의 나머지 부분과 연결하는 분자 부분을 나타낸다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴 모이어티의 질소 원자에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R3f이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴 모이어티의 질소 원자에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R12a이다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 J
Figure pct00166
MeOH 중의 아민 (1 당량), 알데히드 (1.5 당량) 및 NaBH3CN (5 당량)의 혼합물을, LCMS에 의해 측정하였을 때 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였고, 이를 분취 TLC 또는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표시된 생성물을 수득하였다. 일부 구현예에서, Y는 화합물의 -C(O)N(H)- 부분을 R3 모이어티의 나머지 부분과 연결하는 분자 부분을 나타낸다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴 모이어티의 질소 원자에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R3f이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴 모이어티의 질소 원자에 부착된 R기는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같은 R12a이다. 일부 구현예에서, 출발 물질 및 반응 생성물의 에스테르 모이어티에 부착된 R기는 카르복실산 보호기이다.
절차 K
Figure pct00167
tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트. DMF (1 mL) 및 THF (3 mL) 중의 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 염산염 (390 mg, 1.22 mmol)의 용액에 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 (326 mg, 1.34 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.85 mL, 4.9 mmol), 및 HATU (510 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DCM 중의 0-15% MeOH로 용리하는 FCC로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로- 1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (614 mg, 92% 수율)를 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 545.4 [M+H]+, 실측치 545.4.
절차 L
Figure pct00168
(S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소논-8-에노에이트: THF (2500 mL) 중의 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (250 g, 1.0 mol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 30분 동안 부트-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드 (1.0 M, 1.2 L, 1.2 당량)를 적가한 다음, 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 5:1)는 새로운 스팟이 나타났음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4CI (500 mL)로 켄칭시키고 분리하였다. 수성층을 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA = 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 g, 0.63 mol, 61% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 300.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.74 - 5.84 (m, 1 H) 4.88 - 5.21 (m, 3 H) 4.27 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.42 - 2.62 (m, 4 H) 2.32 (q, J=7.06 Hz, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H).
(S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-8-에노에이트: AcOH (2 L) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소논-8-에노에이트 (200 g, 670 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설포노하이드라지드 (147 g, 788 mmol, 1.18 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음 NaBH(OAc)3 (566 g, 2.67 mol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 용액을 35℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA = 5:1)는 새로운 스팟이 나타났으며 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축시키고 냉수 (12 L)에 붓고 EA로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3 (1.2 L) 및 염수 (1.2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA = 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (105 g, 368 mmol, 55.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.72 - 5.82 (m, 1 H) 4.87 - 5.07 (m, 3 H) 4.17 - 4.38 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 1.69 - 1.86 (m, 1 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.21 - 1.50 (m, 15 H).
(S,E)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10- 옥소운데스-8-에노에이트: DCM (800 mL) 중의 부트-3-엔-2-온 (62.6 g, 893 mmol, 74.5 mL, 3.00 당량) 및 Grubbs 촉매 2세대 (12.6 g, 14.9 mmol, 0.0500 당량)의 용액에 40℃에서 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-8-에노에이트 (85.0 g, 297 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA = 5:1)는 새로운 스팟이 나타났음을 보여주었고, LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 용액을 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA = 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (62.9 g, 192 mmol, 64.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 228.4 (M+H-BOC)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.67 - 6.90 (m, 1 H) 6.07 (dt, J=15.99, 1.38 Hz, 1 H) 5.00 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 2.15 - 2.28 (m, 5 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.43 - 1.50 (m, 11 H) 1.31 - 1.39 (m, 4 H); 키랄 SFC 방법: 컬럼: Daicel CHIRALPAK® AD-3 (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA), 3 μm, 0.46 x 10 cm, 4.0 mL/min, 220 nm, 상 A = CO2, 상 B = MeOH (0.05% IPA), Rt1 = 1.14 min, Rt2 = 1.29 min, 100% ee.
(S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10- 옥소운데카노에이트: MeOH (400 mL) 중의 (S,E)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10- 옥소운데스-8-에노에이트 (100 g, 305 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (30g, 10% 순도)를 첨가하고, 플라스크를 진공화시키고 H2 가스 (15 psi)로 퍼지시켰다. 반응 플라스크를 20℃에서 14시간 동안 H2 풍선 (15 psi) 분위기 하에 방치하였다. TLC (PE:EA = 5:1)는 출발 물질이 소모되었고 새로운 스팟이 검출되었음을 보여주었다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (300 g, 911 mmol, 99.4% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.89 - 5.07 (m, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.41 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 1.78 (br dd, J=12.96, 5.14 Hz, 1 H) 1.51 - 1.66 (m, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.23 - 1.36 (m, 8 H).
(S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9-(1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트: EtOH (200 mL) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10- 옥소운데카노에이트 (20.0 g, 60.7 mmol, 1.00 당량)의 용액에 L-프롤린 (3.49 g, 30.4 mmol, 0.500 당량) 및 2-아미노니코틴알데히드 (7.41 g, 60.7 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 13시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA, 1:1)는 새로운 스팟이 Rf =0.16로 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (2000 mL)로 희석하고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (120 g, 289 mmol, 31.7% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z =416.2 (M+H)+; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.08 (dd, J=4.19, 1.98 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.16, 1.98 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.05, 4.30 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 4.90 - 5.14 (m, 1 H) 4.21 - 4.35 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 1.88 (quin, J=7.50 Hz, 2 H) 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.53 - 1.67 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 1.29 - 1.48 (m, 8 H); 키랄 SFC 방법: 컬럼: Daicel CHIRALPAK® AD-3 (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA), 3 μm, 0.46 x 10 cm, 2.5 mL/min, 220 nm, 상 A = CO2, 상 B = MeOH (0.05% IPA), Rt1 = 3.25 min, Rt2 = 3.45 min, 99.6% ee.
(S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트: MeOH (200 mL) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9-(1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (22.0 g, 52.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (6 g, 10% 순도)를 첨가하였다. 플라스크를 진공화시키고 H2 (50 Psi)로 재충전한 다음 25℃에서 5시간 동안 유지하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었으며, 생성물 질량을 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었다. 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: XTIMATE® (Welch Materials, Hurst, TX); C18 10 μm 250 mm x 50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-I];B%: 50%-73%, 20 min)로 정제하여 표제 화합물 (77.9 g, 179 mmol, 48.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 420.2 (M+H)+; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.05 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 5.01 (br d, J=8.33 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 4.21 - 4.36 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 2.69 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.42 - 2.59 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.72 - 1.84 (m, 1 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.30 (br s, 8 H); 키랄 SFC 방법: Daicel CHIRALPAK® AD-3 (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA), 3 μm, 0.46 x 10 cm, 2.5 mL/min, 220 nm, 상 A = CO2, 상 B = MeOH (0.05% IPA), Rt1 = 3.04 min, Rt2 = 3.32 min, 99.5% ee.
메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 10 mL의 DCM 중의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (1.6 g, 3.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1,4-디옥산 (7.6 mL, 30 mmol, 8.0 당량) 중의 4 N HCl을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축시켜 표제 화합물을 끈적한 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
절차 M
Figure pct00169
(S)-2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. THF:MeOH:H2O (3:1:1) 중의 메틸 (S)-2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (113 mg, 0.225 mmol)의 용액에 수산화 리튬 (22 mg, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH: H2O (1:1)로 희석하고 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 40% 수율)을 박막으로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 491.3 [M+H]+, 실측치 491.3.
절차 N
Figure pct00170
(S)-메틸 2-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 0℃에서 건조 DMF (2.5 mL) 및 THF (5 mL) 중의 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (250 mg, 702 μmol, HCl) 및 CDI (125 mg, 772 μmol)의 용액에 Et3N (220 mg, 2.18 mmol)을 첨가 하고, 이를 30분 동안 교반하였다. DMF (2.5 mL) 중의 (3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린 (117 mg, 772 μmol, HCl)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고 EA (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O (5 mL)로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC (SiO2, PE:EA = 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 326 μmol, 46.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 461.3 [M+H]+, 실측치 461.2. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ ppm 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 4.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H), 4.39 - 4.55 (m, 1 H), 3.72 - 3.89 (m, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 5 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 3.32 (br d, J=4.41 Hz, 2 H), 2.62 (t, J=6.17 Hz, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 1.65 - 1.87 (m, 4 H), 1.49 - 1.56 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 14 H).
절차 O
Figure pct00171
메틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-메틸헵트-6-에노에이트. DMF (90 mL) 중의 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-메틸헵트-6-에노산 (9.00 g, 23.7 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (6.56 g, 47.4 mmol) 및 MeI (6.73 g, 47.4 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)에 붓고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 FCC (EA 중 2% 내지 12% 석유 에테르)로 정제하여 8.6 g의 표제 화합물 (92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ ppm 7.78 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 5.53 - 5.86 (m, 2 H) 4.88 - 5.08 (m, 2 H) 4.39 (br s, 2 H) 4.20 - 4.27 (m, 1 H) 3.77 (br s, 3 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.04 (br s, 1 H) 1.70 - 1.91 (m, 1 H) 1.59 (br s, 3 H) 1.31 - 1.47 (m, 1 H) 1.07 - 1.24 (m, 1 H).
절차 P
Figure pct00172
tert-부틸 (S)-3-(((1-에톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)옥시)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트. DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시카르보닐옥시-3-메틸-아제티딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.3 mmol)의 용액에 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (120 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
절차 Q
Figure pct00173
(S) -N-((S)-1-시아노-4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드. THF (3 mL) 중의 4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥타날 (128 mg, 0.43 mmol)의 용액에 실온에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (63 mg, 0.52 mmol) 및 이어서 티타늄(IV) 에톡사이드 (247 mg, 1.085 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30시간 동안 환류시켰으며, 이때 (S)-N-(4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드가 생성되었고 즉시 사용되었다. 별도의 반응 플라스크에서, THF (2 mL) 중의 i-PrOH (33 μL, 0.43 mmol)의 용액에 디에틸알루미늄 (톨루엔 중 1 M, 0.645 mL, 0.645 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중의 미리 생성된 중간체를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EA 및 H2O로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수성상을 분리하고 EA로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 분취 역상 HPLC로 정제하여 (S)-N-((S)-1-시아노-4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 427.2 [M+H]+.
절차 R
Figure pct00174
(S)-2-아미노-5,5-디플루오로-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 1,4-디옥산:H2O (1:1, 1 mL) 중의 (S)-N-((S)-1-시아노-4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (35 mg, 82 μmol)의 용액에 실온에서 H2SO4 (45 μL, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 분취 역상 HPLC 정제로 (S)-2-아미노-5,5-디플루오로-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 342.1 [M+H]+.
절차 S
Figure pct00175
tert-부틸 3-((((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시)카르보닐)옥시)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트. ACN (50 mL) 중의 tert-부틸 3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1.09 g, 5.81 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (2.98 g, 11.6 mmol) 및 DIPEA (2.02 mL, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 농축시키고 추가 정제없이 사용하였다.
합성 실시예
기술된 합성 실시예의 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물들을 제조하기 위해 용이하게 조정될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은, 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭기를 적절하게 보호함으로써, 기술된 것들 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 또는 반응 조건에 대한 통상적인 변형을 실시함으로써, 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하기 위한 적용 가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
화합물 1: (S)-2-피발아미도-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 피발산으로 시작하여, 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 390.3 [M+H]+, 실측치 390.1.
화합물 2: (S)-2-((S)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, 피리딘-2-일-L-프롤린을 사용한 절차 A 및 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 480.3 [M+H]+, 실측치 480.3.
화합물 3: (S)-2-((R)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, 피리딘-2-일-D-프롤린을 사용한 절차 A 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 480.3 [M+H]+, 실측치 480.3.
화합물 4: (S)-2-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, 2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로판산을 사용한 절차 A 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 453.3 [M+H]+, 실측치 453.0.
Figure pct00176
에틸 (S)-2-(2-에틸부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 실온에서 DCM (0.5 mL) 중의 에틸 (2S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 비스 염산염 (70 mg, 0.2 mmol, 1 당량)의 혼합물에 DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 용해를 돕기 위해 혼합물을 초음파 처리하였다. 2-에틸부타노일 클로라이드 (0.04 mL, 0.3 mmol)를 천천히 첨가함으로써 혼합물을 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 LCMS는 생성물 질량을 나타내었고, 반응을 농축시키고 다음 반응에 직접 사용하였다.
화합물 5: (S)-2-(2-에틸부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-(2-에틸부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여 반응식 I 및 절차 C를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 404.3 [M+H]+, 실측치 404.3.
Figure pct00177
에틸 (S)-2-(모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 실온에서 DCM (0.5 mL) 중의 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 비스 염산염 (60 mg, 0.17 mmol, 1 당량)의 혼합물에 DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 용해를 돕기 위해 혼합물을 초음파 처리하였다. 혼합물에 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. LCMS가 표제 화합물의 질량을 나타낼 때까지 실온에서 2일 동안 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 다음 반응에 직접 사용하였다.
화합물 6: (S)-2-(모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-(모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여 절차 C와 함께 반응식 I을 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 419.3 [M+H]+, 실측치 419.3.
화합물 7: (2S)-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 446.3 [M+H]+, 실측치 446.3.
화합물 8: (S)-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 432.2 [M+H]+, 실측치 432.3.
화합물 9: (S)-2-((S)-1-페닐피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, (S)-1-페닐피롤리딘-2-카르복실산을 사용한 절차 A 및 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 479.3 [M+H]+, 실측치 479.3.
화합물 10: (S)-2-((S)-1-벤질피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (S)-1-벤질피롤리딘-2-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 493.3 [M+H]+, 실측치 493.0.
화합물 11: (S)-2-(2-메틸-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, 2-메틸-2-페닐프로판산을 사용한 절차 A 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 452.3 [M+H]+, 실측치 452.3.
Figure pct00178
에틸 (S)-2-((S)-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 0.5 mL MeOH 중의 에틸 (S)-2-((S)-피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1 당량)의 용액에 피리미딘-2-카르브알데히드(0.018 mL, 0.19 mol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 40℃에서 10분 동안 혼합물을 가열한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (12 mg, 0.19 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 추가로 2시간 동안 계속 가열하였다. 미정제 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 12: (S)-2-((S)-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-((S)-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트의 미정제 혼합물을 사용하여 절차 C와 함께 반응식 E를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 495.3 [M+H]+, 실측치 495.3.
Figure pct00179
에틸 (S)-2-((S)-피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 절차 A를 사용하여 (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 제조하였다. (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (334 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)을 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중의 4 N HCl로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응을 농축시킨 다음 EA와 공비혼합하고 동결시켜 황색 페이스트를 수득하였다. 이어서 물질을 RP-HPLC로 정제하여 201 mg (48% 수율)의 표제 화합물을 황색을 띠는 점성 오일인 TFA염으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00180
에틸 (S)-2-((S)-1-(2-(피리딘-4-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 0.5 mL MeOH 중의 에틸 (S)-2-((S)-피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1 당량)의 용액에 이소니코틴알데히드 (0.01 mL, 0.15 mol, 2 당량)를 첨가하였다. 40℃에서 10분 동안 혼합물을 가열한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (9.5 mg, 0.15 mmol, 2 당량)를 첨가하고 추가로 1시간 동안 계속 가열하였다. 미정제 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 13: (S)-2-((S)-1-(2-(피리딘-4-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-((S)-1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트의 미정제 혼합물을 사용하여 절차 C와 함께 반응식 E를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 494.3 [M+H]+, 실측치 494.3.
Figure pct00181
에틸 (S)-2-((S)-1-(피리미딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 0.5 mL MeOH 중의 에틸 (S)-2-((S)-피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1 당량)의 용액에 피리미딘-4-카르브알데히드 (0.018 mL, 0.19 mol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 40℃에서 10분 동안 혼합물을 가열한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (12 mg, 0.19 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 추가로 2시간 동안 계속 가열하였다. 미정제 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 14: (S)-2-((S)-1-(피리미딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-2-((S)-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산의 미정제 혼합물을 사용하여 절차 C와 함께 반응식 E를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 495.3 [M+H]+, 실측치 495.3.
Figure pct00182
에틸 (S)-2-((S)-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 0.5 mL MeOH 중의 에틸 (S)-2-((S)-피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1 당량)의 용액에 3-피리딘카르복스알데히드 (0.018 mL, 0.19 mol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 40℃에서 10분 동안 혼합물을 가열한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (12 mg, 0.19 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 추가로 2시간 동안 계속 가열하였다. 미정제 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 15: (S)-2-((S)-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-((S)-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트의 미정제 혼합물을 사용하여 절차 C와 함께 반응식 E를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 494.3 [M+H]+, 실측치 494.3.
화합물 16: (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 517.3 [M+H]+, 실측치 517.3.
화합물 17: (S)-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2-클로로페닐아세트산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 458.2 [M+H]+, 실측치 458.2.
화합물 18: (S)-2-((3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (3S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 531.3 [M+H]+, 실측치 531.4.
화합물 19: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 517.3 [M+H]+, 실측치 517.3.
화합물 20: (S)-2-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 2-[(2S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일]아세트산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 517.3 [M+H]+, 실측치 517.3.
화합물 21: (S)-2-((S)-1-벤질아제티딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 사용한 절차 A, 절차 H, J, 및 C와 함께 반응식 E를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 479.3 [M+H]+, 실측치 479.2.
Figure pct00183
에틸 (S)-2-((2S,3S)-1-(3-메톡시프로파노일)-3-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘- 2-일)노나노에이트. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 절차 A에 따라 에틸 (S)-2-((2S,3S)-3-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 합성하였다. THF (0.5 mL) 중의 에틸 (S)-2-((2S,3S)-3-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (17 mg, 0.038 mmol, 1 당량) 및 3-메톡시프로피온산 (5 mg, 0.5 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 HATU (17 mg, 0.05 mmol, 1.2 당량) 및 이어서 DIPEA (0.04 mL, 0.2 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반 한 후 농축시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
화합물 22: (S)-2-((2S,3S)-1-(3-메톡시프로파노일)-3-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2-[(2S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일]아세트산으로 시작하여 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 503.3 [M+H]+, 실측치 503.3.
Figure pct00184
에틸 (S)-2-((R)-피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산을 사용하여 절차 A에 따라 에틸 (S)-2-((R)-피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 합성하였다. 에틸 (S)-2-((R)-피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (72 mg, 0.12 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 4 N HCl을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 미정제 잔류물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
화합물 23: (S)-2-((R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-((R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용하여 반응식 E 및 절차 C뿐만 상기 설명에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 503.3 [M+H]+, 실측치 503.3.
화합물 24: (S)-2-(4-(메틸설포닐)부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-메틸설포닐부탄산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 454.2 [M+H]+, 실측치 454.3.
화합물 25: (S)-2-((R)-2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (R)-(-)-만델산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 440.2 [M+H]+, 실측치 440.3.
화합물 26: (S)-2-((S)-2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (S)-(-)-만델산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 440.2 [M+H]+, 실측치 440.3.
화합물 27: (S)-2-((R)-3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (2S)-2-(3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용하여 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여, 제1 용리 피크로서 역상 컬럼 크로마토그래피에 의한 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체 중 하나를 수득하였다. 벤질 중심에서의 절대 입체화학은, 도 1의 화합물 27에 대한 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 할당되지 않았다. LCMS 이론적 m/z = 454.3 [M+H]+, 실측치 454.3.
화합물 28: (S)-2-((S)-3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (2S)-2-(3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용하여 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여, 제2 용리 피크로서 역상 컬럼 크로마토그래피에 의한 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체 중, 화합물 27과 비교하여, 다른 하나를 수득하였다. 벤질 중심에서의 절대 입체화학은, 도 1의 화합물 28에 대한 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 할당되지 않았다. LCMS 이론적 m/z = 454.3 [M+H]+, 실측치 454.3.
화합물 29: (S)-2-(3,3-디에틸우레이도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 디에틸카르바믹 클로라이드를 사용한 절차 G 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 I에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 405.3 [M+H]+, 실측치 405.3.
화합물 30: (S)-2-(4-메톡시부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-메톡시부탄산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 405.5. [M+H]+, 실측치 406.4.
화합물 31: (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-카르복사미도)노난산 및 (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-카르복사미도)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 테트라히드로푸란-3-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 403.5. [M+H]+, 실측치 404.3.
화합물 32: (S)-2-((((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일)옥시)카르보닐)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, tert-부틸 3-(카르복시옥시)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 R 및 이어서 절차 C에 따라 tert-부틸 3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시카르보닐옥시-3-메틸-아제티딘-1-카르복실레이트를 생성하여 반응식 I에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 519.3. [M+H]+, 실측치 519.3.
화합물 33: (2S)-2-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)옥시카르보닐 아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, tert-부틸 3-(카르복시옥시)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 R 및 이어서 절차 C에 따라 tert-부틸 3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시카르보닐옥시-3-메틸-아제티딘-1-카르복실레이트를 생성하여 반응식 I에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 505.3. [M+H]+, 실측치 505.3.
화합물 34: (S)-2-(피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 이어서 절차 H 및 C를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 417.3. [M+H]+, 실측치 417.3.
화합물 35: (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 418.3. [M+H]+, 실측치 418.3.
화합물 36: (S)-2-(1-아세틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A, H, I, 및 C를 사용하여 반응식 E에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 459.3. [M+H]+, 실측치 459.2.
화합물 37: (S)-2-((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 및 (S)-2-((S)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-3-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 494.3. [M+H]+, 실측치 495.3.
화합물 38: (S)-2-(3-설파모일프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 3-설파모일프로판산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 441.2. [M+H]+, 실측치 441.2.
화합물 39: (S)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 495.3. [M+H]+, 실측치 495.3.
화합물 40: (S)-2-(3-(메틸설폰아미도)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 3-(메틸설폰아미도)프로판산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 455.2. [M+H]+, 실측치 455.3.
화합물 41: (S)-2-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 및 (S)-2-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 3-메틸테트라히드로푸란-3-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여 부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 418.3 [M+H]+, 실측치 418.3.
화합물 42: (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-(트리플루오로메틸)테트라히드로피란-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 486.3 [M+H]+, 실측치 486.3.
화합물 43: (S)-2-((1R,3s,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 및 (S)-2-((1R,3r,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여 부분 입체 이성질체의 혼합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 444.3 [M+H]+, 실측치 444.3.
화합물 44: (S)-2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-메틸시클로헥산-1-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-메틸시클로헥산카르복실산으로 시작하여, 메틸 (S)-2-(1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 또한 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 430.2 [M+H]+, 실측치 430.3.
화합물 45: (S)-2-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산으로 시작하여 절차 K 및 M를 사용하여 반응식 A에 따라 또한 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 400.2 [M+H]+, 실측치 400.2.
화합물 46: (S)-2-((S)-크로만-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 및 (S)-2-((R)-크로만-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 크로만-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여 부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 466.3 [M+H]+, 실측치 466.3.
화합물 47: (S)-2-((R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 및 (S)-2-((S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 3-메틸테트라히드로피란-3-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여 부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 432.3 [M+H]+, 실측치 432.3.
화합물 48: (S)-2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘- 2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 사용한 절차 A 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 J에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 547.3. [M+H]+, 실측치 547.4.
화합물 49: (S)-2-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 3-메틸테트라히드로피란-3-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 494.3 [M+H]+, 실측치 494.3.
Figure pct00185
화합물 50: (S)-2-(4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 사용한 절차 A를 사용하여 반응식 J에 따라 제조하였다. 최종 BOC 제거는 하기를 사용하여 달성하였다: (S)-2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (280 mg, 0.51 mmol, 1 당량)을 1 mL DCM으로 희석하고 2.55 mL의, 물 (10 당량) 중의 2 M HCl 로 18시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 헥산과 공비혼합하였다. 이어서 생성물을 1:1 ACN:H2O로 희석하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 폼 (foam) (190 mg, 83% 수율)으로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 447.3. [M+H]+, 실측치 447.3.
화합물 51: (R)-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로 치환한 것을 제외하고, (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트의 합성에 대한 절차 L에 따라 제조하여, 메틸 (R)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 디하이드로클로라이드염을 수득하였다. 메틸 (R)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 사용한 절차 B 및 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 432.3 [M+H]+, 실측치 432.3.
Figure pct00186
메틸 (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. 1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산을 사용하여 절차 A에 따라 tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 합성하였다. DCM (1.5 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량)의 미정제 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 남은 출발 물질이 존재하지 않음을 보여주었다. 반응을 농축시키고 역상 분취 HPLC로 정제하여 304 mg의 표제 화합물을 TFA 부가물로서 수득하였다 (71% 수율).
화합물 52: (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용하여 절차 C를 사용하였다. LCMS 이론적 m/z = 431.3 [M+H]+, 실측치 431.3.
화합물 53: (S)-2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여 절차 K 및 M를 사용하여 반응식 A에 따라 또한 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 436.2 [M+H]+, 실측치 436.2.
화합물 54: (S)-2-((6-(프로필설포닐)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-클로로-6-(프로필설포닐)피리미딘으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 490.2 [M+H]+, 실측치 490.0.
화합물 55: (S)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘- 2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 사용한 절차 B 및 에틸 (S)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 438.3 [M+H]+, 실측치 438.0.
화합물 56: (S)-2-((5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 2-클로로-5-(피리딘-3-일)피리미딘을 사용한 절차 B 및 에틸 (S)-2-((5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 461.3 [M+H]+, 실측치 461.0.
화합물 57: (S)-2-((1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 사용한 절차 B 및 에틸 (S)-2-((1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 424.2 [M+H]+, 실측치 424.0.
Figure pct00187
6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-올. MeOH (15.0 mL) 중의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.00 g, 30.1 mmol), 아세트산 (3.13 g, 30.1 mmol), 및 메탄이미드아미드의 혼합물에 25℃에서 MeONa (2.80 g, 71.9 mmol, 2.39 당량)를 조금씩 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 25℃에서 12시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 및 H2O (90 mL, V:V=1:2) 로 희석하고 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축시켜 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-올 (2.75 g, 18.8 mmol, 62.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00188
4-클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘. POCl3 (25.0 mL) 중의 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-올 (2.57 g, 17.6 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼지시킨 다음, 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA, 10:1, Rf = 0.53)는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜 POCl3를 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 NaHCO3, 물 및 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 4.86 mmol, 27.6% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 58: (S)-2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘을 사용한 절차 B 및 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 434.2 [M+H]+, 실측치 434.2.
화합물 59: (S)-2-((5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 2-클로로-5-(피리딘-4-일)피리미딘을 사용한 절차 B 및 에틸 (S)-2-((5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 461.3 [M+H]+, 실측치 461.0.
화합물 60: (S)-2-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 절차 B에서 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4,6-디클로로피리미딘으로 시작하여, 절차 D에서 모르폴린을 사용하고, 절차 C를 사용하여 반응식 F에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 469.3 [M+H]+, 실측치 469.1.
화합물 61: (S)-2-((6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 절차 B에서 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4,6-디클로로피리미딘으로 시작하여, 절차 D에서 피롤리딘을 사용하고, 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 F에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 453.3 [M+H]+, 실측치 453.2.
화합물 62: (S)-2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘- 2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용한 절차 B 및 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 438.3 [M+H]+, 실측치 438.2.
화합물 63: (S)-2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용한 절차 B 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 424.2 [M+H]+, 실측치 424.2.
화합물 64: (S)-2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 사용한 절차 B 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 424.2 [M+H]+, 실측치 424.2.
Figure pct00189
(S)-에틸 2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. DMSO (2.00 mL) 중의 (S)-에틸 2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (200.00 mg, 448.45 μmol, 1.00 당량), 4,4-디플루오로피페리딘 (706.71 mg, 4.48 mmol, 10.00 당량, HCl) 및 TsOH.H2O (8.53 mg, 44.85 μmol, 0.10 당량)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고 EA로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수 (30 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (180.00 mg, 339.21 μmol, 75.64% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 531.3. [M+H]+, 실측치 531.1.
Figure pct00190
화합물 65: (S)-2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 절차 B에서 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4,6-디클로로피리미딘으로 시작하여, 상기 설명을 사용하여 반응식 F에 따라 제조하여, (S)-에틸 2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 수득하였고, 하기 방법에 의해 이를 표제 화합물로 전환하였다: ACN (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중의 (S)-에틸 2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (180 mg, 339 μmol, 1.00 당량), HCl (12 M, 121 μL, 10.0 당량), AcOH (20.4 mg, 0.339 mmol, 19.4 μL, 1.00 당량)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart (YMC Co., Ltd., Kyoto, Japan) C18 150x30 mm 5 μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-I];B%: 30%-50%, 12 min)로 정제하여 (S)-2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (2 mg, 0.004 mmol, 1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 503.3 [M+H]+, 실측치 503.2.
화합물 66: (S)-2-((6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 절차 B에서 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4,6-디클로로피리미딘으로 시작하여, 절차 D에서 디메틸아민을 사용하고, 절차 C를 사용하여 반응식 F에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 427.3. [M+H]+, 실측치 427.2.
화합물 67: (S)-2-(피리미딘-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 에틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작한 다음, 3-클로로피리미딘을 사용한 절차 B 및 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 384.2 [M+H]+, 실측치 384.2.
화합물 68: (S)-2-((8-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 8-브로모-4-클로로퀴나졸린을 사용한 절차 B 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 512.2 [M+H]+, 실측치 513.2.
화합물 69: (S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-클로로퀴나졸린을 사용한 절차 B 및 이어서 절차 C를 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 434.3 [M+H]+, 실측치 434.3.
Figure pct00191
(S)-메틸 2-(((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8 -나프티리딘-2-일)노나노에이트: MeOH (3 mL) 중의 (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 염산염 (150 mg, 0.421 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 질소 하에 0℃에서 AcOH (25 mg, 0.42 mmol, 24 μL, 1.0 당량), NaBH3CN (66 mg, 1.0 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드 (90 mg, 0.55, 55 μL, 1.3 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 표제 화합물의 질량을 보여주었다. 혼합물을 6 mL NaHCO3 용액으로 처리하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수 및 Na2SO4로 세척하고 회전 증발에 의해 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였고, 이를 분취 TLC (PE:EA, 1:1)로 정제하여 (S)-메틸 2-(((2,3-디히드로벤조 [b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (130 mg, 0.23 mmol, 55% 수율, HPLC 순도 83%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 468.3 [M+H]+, 실측치 468.5.
화합물 70: (S)-2-(((2,3-디히드로벤조 [b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드로 시작하여 절차 E 및 C를 사용하여 반응식 G에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드를 사용한 절차 E 및 메틸 (S)-2-(((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M을 사용하여 반응식 G에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 454.3 [M+H]+, 실측치 454.2. 400 MHz 1H NMR, 메탄올-d 4, δ ppm 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 6.61 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.26 (s, 4 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 3.93 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.51 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 1.95 (dt, J=11.36, 5.79 Hz, 4 H) 1.70 (br d, J=7.28 Hz, 2 H) 1.39 (br s, 8 H).
화합물 71: (S)-2-(벤질아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 벤즈알데히드로 시작하여 절차 E 및 C를 사용하여 반응식 G에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 벤즈알데히드를 사용한 절차 E로 시작하여 절차 F 및 B를 사용하여 반응식 G에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 396.2 [M+H]+, 실측치 396.2.
화합물 72: (S)-2-((퀴놀린-4-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 퀴놀린-4-카르브알데히드로 시작하여 절차 E 및 C를 사용하여 반응식 H에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 퀴놀린-4-카르브알데히드를 사용한 절차 E 및 메틸 (S)-2-((퀴놀린-4-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M을 사용하여 반응식 G에 따라 또한 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 447.2 [M+H]+, 실측치 447.2.
화합물 73: (S)-2-((퀴놀린-6-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 퀴놀린-6-카르브알데히드로 시작하여 절차 E 및 C를 사용하여 반응식 G에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 퀴놀린-6-카르브알데히드를 사용한 절차 E로 시작하여 메틸 (S)-2-((퀴놀린-6-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M을 사용하여 반응식 G에 따라 또한 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 447.2 [M+H]+, 실측치 447.2.
화합물 74: (S)-2-((퀴놀린-8-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 퀴놀린-8-카르브알데히드로 시작하여 절차 E 및 C를 사용하여 반응식 G에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 퀴놀린-8-카르브알데히드를 사용한 절차 E 및 메틸 (S)-2-((퀴놀린-8-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M으로 시작하여 반응식 G에 따라 또한 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 447.2 [M+H]+, 실측치 447.2.
Figure pct00192
(2S)-메틸 2-((1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트: DCE (3 mL) 중의 (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (300 mg, 939.14 μmol, 1 당량)의 혼합물을 AcOH에 의해 pH = 6으로 조정하였다. N2 하에 0℃에서 NaBH(OAc)3 (497.61 mg, 2.35 mmol, 2.5 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반하면서 아세토페논 (169.25 mg, 1.41 mmol, 164.32 μL, 1.5 당량)을 혼합물에 첨가하였다. LCMS는 목적하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. NaHCO3 용액을 사용하여 혼합물을 켄칭시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수 및 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 TLC (PE:EA=0:1)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 236.31 μmol, 25.16% 수율, 91% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 424.2 [M+H]+, 실측치 424.2. 키랄 순도: 41:58.
화합물 75: (S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 및 (S)-2-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 아세토페논으로 시작하여 절차 I 및 C를 사용하여 반응식 H에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 아세토페논을 사용한 절차 E 및 메틸 (2S)-2-((1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M으로 시작하여 반응식 G에 따라 또한 제조하여 벤질 위치에서의 부분 입체 이성질체의 혼합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 410.2 [M+H]+, 실측치 410.2.
화합물 76: (S)-2-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-메틸 2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드로 시작하여 절차 E 및 C를 사용하여 반응식 G에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 사용한 절차 E로 시작하여 메틸 (S)-2-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M를 사용하여 반응식 G에 따라 또한 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 436.2 [M+H]+, 실측치 436.2.
화합물 77: (S)-2-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산으로 시작하여, 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에 HATU와 같은 아미드 커플링 시약을 사용하여 제조하여, tert-부틸 (S)-3-(((S)-1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득할 수 있다. 이어서, tert-부틸 (S)-3-(((S)-1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트는, THF:MeOH:물 3:1:1의 혼합물 중의 수산화 리튬으로 처리하고 역상 분취 HPLC로 정제함으로써, (S)-2-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산으로 전환될 수 있다.
화합물 78: (2S)-2-(7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 절차 K를 사용한 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산, 절차 M을 사용한 메틸 (2S)-2-(7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, 반응식 A에 따라 제조하여 이성질체의 혼합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 430.3 [M+H]+, 실측치 430.4.
화합물 79: (2S)-2-((2R)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 화합물 78에 따라 제조하고 하기와 같이 키랄 SFC에 의해 분리하여, 표제 화합물을 백색 고체 (6.74 mg, 15.7 μmol, 5.80% 수율, 100% 순도)로서 및 도 1의 화합물 79에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 옥소비시클로헵탄에서의 할당되지 않은 절대 입체화학의 이성질체의 62:37 혼합물로서 수득하였다: 분리 (컬럼: Daicel CHIRALPAK® IC, Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 42%-42%, 10 min) 및 분취 HPLC (중성 조건, 컬럼: XTIMATE® (Welch Materials, Hurst, TX); C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-40%, 10 min. 컬럼: HUAPU C8 Extreme BDS 150*30 5 μm (Dalian Institute of Chemical Physics, CAS 457, Zhongshan, China); 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-40%, 10 min). LCMS 이론적 m/z = 430.3 [M+H]+, 실측치 430.4.
화합물 80: (2S)-2-((2S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 화합물 79에 따라 제조하였고, 도 1의 화합물 80에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 옥소비시클로헵탄에서의 할당되지 않은 절대 입체화학의 이성질체의 47:53 혼합물로서 단리되었다. LCMS 이론적 m/z = 430.3 [M+H]+, 실측치 430.2.
화합물 81: (S)-2-(2-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산으로 시작하여, 메틸 (S)-2-(2-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 460.3 [M+H]+, 실측치 460.3.
화합물 82: (2S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(((S)-1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 553.3 [M+H]+, 실측치 553.3.
화합물 83: (2S)-2-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여, 메틸 (2S)-2-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 O 및 A를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 446.3 [M+H]+, 실측치 446.3.
화합물 84: (S)-2-((S)-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여, 메틸 (2S)-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여, 도 1의 화합물 84에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란의 4-위치에서의 할당되지 않은 절대 입체화학의 제1 용리 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 446.3. [M+H]+, 실측치 446.3.
화합물 85: (S)-2-((R)-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여, 메틸 (2S)-2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하여, 도 1의 화합물 85에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란의 4-위치에서의 할당되지 않은 절대 입체화학의 제2 용리 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 446.3. [M+H]+, 실측치 446.3.
화합물 86: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산으로 시작하여, tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 585.3. [M+H]+, 실측치 585.3.
화합물 87: (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여, 메틸 (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 474.3. [M+H]+, 실측치 474.6.
화합물 88: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘- 2-일)노난산. 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-카르복실산 및 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, 절차 K 및 M 및 tert-부틸 (S)-4-(2,2-디플루오로에틸)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 581.3 [M+H]+, 실측치 581.3.
화합물 89: (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]- 2-일카르복사미도)노난산. 3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 및 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트로 시작하여, 메틸 (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-카르복사미도)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 490.3 [M+H]+, 실측치 490.3.
화합물 90: (S)-2-(2-(피리딘-4-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 2-(피리딘-4-일)아세트산으로 시작하여, 메틸 (S)-2-(2-(피리딘-4-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 425.2 [M+H]+, 실측치 425.2.
화합물 91: (S)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복실산으로 시작하여, 메틸 (S)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 543.3. [M+H]+, 실측치 543.3.
화합물 92: (S)-2-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드를 사용한 절차 E 및 메틸 (S)-2-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M으로 시작하여 반응식 G에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 418.3 [M+H]+, 실측치 418.3.
화합물 93: (S)-2-(((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(피리딘-3-일)에타논을 사용한 절차 E 및 메틸 (2S)-2-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M으로 시작하여 반응식 G에 따라 제조하여, 도 1의 화합물 93에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 알파-메틸 피리딜 중심에서의 할당되지 않은 절대 입체화학의 부분 입체 이성질체의 74:26 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 411.3 [M+H]+, 실측치 411.2.
화합물 94: (S)-2-(((S)-1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 화합물 93에 따라 제조하여, 도 1의 화합물 94에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 알파-메틸 피리딜 중심에서의 할당되지 않은 절대 입체화학의 부분 입체 이성질체의 35:65 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 411.3 [M+H]+, 실측치 411.2.
화합물 95: (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용한 절차 E 및 메틸 (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)노나노에이트를 사용한 절차 M으로 시작하여 반응식 G에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 428.3 [M+H]+, 실측치 428.2.
화합물 96: (S)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘으로 시작하여, 메틸 (S)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 N을 사용하여 반응식 K에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 445.3 [M+H]+, 실측치 445.2.
화합물 97: (S)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 N에서 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘으로 시작하여 반응식 K에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 431.3. [M+H]+, 실측치 431.2.
화합물 98: (S)-2-((2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘으로 시작하여, 메틸 (S)-2-((2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 N을 사용하여 반응식 K에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 431.3. [M+H]+, 실측치 431.3.
화합물 99: (S)-2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-((3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 N에서 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린으로 시작하여 반응식 K에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 447.3 [M+H]+, 실측치 447.3.
화합물 100: (S)-2-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 N에서 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린으로 시작하여 반응식 K에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 447.3 [M+H]+, 실측치 447.3.
Figure pct00193
tert-부틸 (3R,5S)-4-(((S)-1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. THF (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 (3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트; 염산염 (200 mg, 800 μmol)의 혼합물에 0℃에서 CDI (130 mg, 800 μmol) 및 TEA (250 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (218 mg, 613 μmol)를 첨가하고, 반응을 18시간 동안 교반하였다. 수성상을 EA로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 분취 TLC (EA:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 560.4. [M+H]+, 실측치 560.3.
Figure pct00194
메틸 (S)-2-((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. EA (1 mL) 중의 tert-부틸 (3R,5S)-4-(((S)-1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (247 mg, 441 μmol)의 혼합물에 0℃에서 HCl/EA (4 M, 4.41 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공에서 농축시켜 140 mg의 표제 화합물을 미정제 황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS 이론적 m/z = 460.3. [M+H]+, 실측치 460.1.
Figure pct00195
메틸 (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((2R,6S)-2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복사미도)노나노에이트. DMF (2 mL) 중의 메틸 (S)-2-((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (140 mg, 280 μmol, HCl)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 K2CO3 (78 mg, 560 μmol) 및 메틸 요오드화물 (60 mg, 420 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성상을 EA로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC (EA:MeOH = 10:1)로 정제하여 44 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 474.3. [M+H]+, 실측치 474.3.
화합물 101: (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((2R,6S)-2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복사미도)노난산. 메틸 (S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-((2R,6S)-2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복사미도)노나노에이트를 사용하여 절차 M에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 400 MHz 1H NMR, 메탄올-d 4, δ ppm 7.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.23 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.04 - 4.16 (m, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 2.70 - 2.82 (m, 4 H) 2.64 (t, J=7.64 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H) 1.67 (br d, J=6.60 Hz, 2 H) 1.29 - 1.41 (m, 14 H). LCMS 이론적 m/z = 460.3. [M+H]+, 실측치 460.3.
화합물 102: (2S)-2-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산으로 시작하여, 메틸 (2S)-2-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 M 및 K를 사용하여 반응식 E에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 457.6 [M+H]+, 실측치 457.3.
화합물 103: (S)-2-((1R,5S,9S)-3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8 -나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (2S)-2-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 I 및 메틸 (2S)-2-(3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 제조하여, 도 1의 화합물 103에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 아미드 탄소에서의 절대 입체화학이 할당되지 않은 제1 용리 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 499.3 m/z [M+H]+, 실측치 499.3. 400 MHz 1H NMR, 메탄올-d4, δ ppm 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 6.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 4.02 (br d, J=13.45 Hz, 1 H) 3.42 - 3.51 (m, 3 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 2.78 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 - 2.67 (m, 3 H) 2.33 (br s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.10 - 2.14 (m, 1 H) 1.55 - 2.03 (m, 11 H) 1.55 - 2.03 (m, 1 H) 1.30 - 1.46 (m, 9 H).
화합물 104: (S)-2-((1R,5S,9R)-3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8 -나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (2S)-2-(시스-3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 제조하여, 도 1의 화합물 104에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 아미드 탄소에서의 절대 입체화학이 할당되지 않은 제2 용리 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 499.3 m/z [M+H]+, 실측치 499.3. 400 MHz 1H NMR, 메탄올-d 4, δ ppm 7.45 (dd, J=7.28, 5.07 Hz, 1 H) 6.51 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 4.29 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 3.67 - 3.85 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.13 - 3.28 (m, 1 H) 2.78 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.64 (br t, J=7.61 Hz, 2 H) 2.57 (br s, 1 H) 2.21 - 2.36 (m, 2 H) 2.07 (d, J=2.65 Hz, 3 H) 1.59 - 2.00 (m, 11 H) 1.47 - 1.57 (m, 1 H) 1.36 (br s, 8 H).
화합물 105: (S)-2-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산을 사용한 절차 A, (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 사용한 절차 H, (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용한 절차 J 및 메틸 (S)-2-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 E에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 525.3 [M+H]+, 실측치 525.4.
화합물 106: (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 사용한 절차 A 및 메틸 (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 557.4 [M+H]+, 실측치 557.3.
화합물 107: (2S)-2-(아다만탄-1-카르보닐아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (3r,5r,7r)-아다만탄-1-카르복실산을 사용한 절차 A 및 메틸 (S)-2-((3S,5S,7S)-아다만탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 468.3 [M+H]+, 실측치 468.3.
화합물 108: (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 . 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산을 사용한 절차 A 및 메틸 (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 545.4 [M+H]+, 실측치 545.3.
화합물 109: (S)-2-(4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 사용한 절차 H를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 445.3 [M+H]+, 실측치 445.3.
화합물 110: (S)-2-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 사용한 절차 H를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 457.3 [M+H]+, 실측치 457.3.
화합물 111: (S)-2-(4-아세트아미도-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. (S)-2-(4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 사용한 절차 I를 사용하여 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 487.3 [M+H]+, 실측치 487.3.
화합물 112: (S)-2-((S)-5,5-디메틸-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (S)-5,5-디메틸-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-4-카르복실산을 사용한 절차 A 및 메틸 (S)-2-((S)-5,5-디메틸-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 589.2 [M+H]+, 실측치 589.2.
화합물 113: (R)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 (페닐설포닐)-L-프롤린을 사용한 절차 A 및 메틸 (S)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 = 543.3 [M+H]+, 실측치 543.3.
화합물 114: (S)-2-(4-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산을 사용한 절차 A, tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 H, 메틸 (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 3,3,3-트리플루오로프로판알을 사용한 절차 J 및 메틸 (S)-2-(4-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 E에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 527.3 [M+H]+, 실측치 527.3.
화합물 115: (2S)-2-[(1-아세틸-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐)아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산을 사용한 절차 A, tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 H, 메틸 (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 아세트산 무수물을 사용한 절차 I 및 메틸 (S)-2-(1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 E에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 473.3 [M+H]+, 실측치 473.3.
화합물 116: (S)-2-(4-메틸-1-피발로일피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산을 사용한 절차 A, tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 H, 메틸 (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 피발로일 클로라이드를 사용한 절차 I 및 메틸 (S)-2-(4-메틸-1-피발로일피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 E에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 515.4 [M+H]+, 실측치 515.3.
Figure pct00196
메틸 (S)-2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트. ACN (0.5 mL) 중의 메틸 (S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (99.99 mg, 0.225 mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산 세슘 (146.56 mg, 0.450 mmol, 2 당량) 및 1-브로모-3-플루오로프로판 (30 μL, 0.337 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 이때 LCMS는 부분 전환을 나타냈다. 반응을 1시간 동안 50℃로 가열하였고, 이때 LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (3x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 반응에 직접 사용하였다.
화합물 117: (S)-2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산을 사용한 절차 A, tert-부틸 (S)-4-((1-메톡시-1-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난-2-일)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 절차 H, 및 메틸 (S)-2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 E에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 491.3 [M+H]+, 실측치 491.3.
화합물 118: (S)-2-(4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 사용한 절차 A 및 메틸 (S)-2-(4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트를 사용한 절차 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 448.3 [M+H]+, 실측치 448.2.
Figure pct00197
7-에톡시-4,4-디플루오로-7-옥소헵탄산. 에탄올 중의 디에스테르 (5.00 g, 19.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고; 에탄올 중의 KOH (1.22 g, 21.8 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석하고 헥산:EA (3:1)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl로 산성화하고 EA로 추출하였다. 유기상을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2.88 g의 표제 화합물을 백색 고체 (65% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 225.21 [M+H]+.
Figure pct00198
에틸 4,4-디플루오로-7-히드록시헵타노에이트. 빙욕조 내의 THF 중의 산 (2.88 g, 12.8 mmol)의 냉각된 용액에 BH3/THF 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 및 이어서 물로 처리하고 EA로 추출하고 농축시키고 FCC (헥산:EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 211.127 [M+H]+.
Figure pct00199
에틸 4,4-디플루오로-7-옥소헵타노에이트. 실온에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 알코올 (1.1 g, 5.2 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane) (2.7 g, 6.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 용액으로 처리한 다음 NaHCO3의 포화 수성 용액을 천천히 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ 9.82 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.04 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Figure pct00200
에틸 (E)-4,4-디플루오로-9-옥소데스-7-에노에이트. DMF (10 mL) 중의 에틸 4,4-디플루오로-7-옥소헵타노에이트 (1.08 g, 5.20 mmol) 및 1-(트리페닐포스포라닐리덴)-2-프로판온 (1.99 g. 6.24 mmol)의 혼합물을 80℃로 10시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산:EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 249.2 [M+H]+. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ 6.79 (dt, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 15.9, 1.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.46 (dtd, J = 9.8, 6.6, 1.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.36 - 1.16 (m, 3H).
Figure pct00201
에틸 4,4-디플루오로-9-옥소데카노에이트. 에틸-4,4-디플루오로-9-옥소데스-7-에노에이트 (2.17 g, 8.72 mmol)를 함유하는 플라스크에 10 중량% Pd/C (244 mg)를 채운 다음 MeOH (30 mL)로 희석하였다. 플라스크를 진공화시키고 H2로 3주기 동안 재충전한 다음 H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 251.1 [M+H]+. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 20.4, 7.4 Hz, 4H), 2.28 - 2.08 (m, 5H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00202
에틸 4,4-디플루오로-8-(1,8-나프티리딘-2-일)옥타노에이트. EtOH (20 mL) 중의 에틸 4,4-디플루오로-9-옥소데카노에이트 (2.18 g, 8.70 mmol) 및 2-아미노피리딘-3-카르브알데히드 (1.17 g, 9.57 mmol)의 혼합물에 L-프롤린 (501 mg, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고 FCC (헥산:EA = 1:1 to 1:3)로 정제하여 에틸 4,4-디플루오로-8-(1,8-나프티리딘-2-일)옥타노에이트 (1.36 g, 46% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 337.1 [M+H]+. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ 9.09 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.17 (tdd, J = 16.6, 8.9, 6.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 4H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Figure pct00203
에틸 4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥타노에이트. 에틸 4,4-디플루오로-8-(1,8-나프티리딘-2-일)옥타노에이트 (1.36 g, 4.04 mmol)를 함유하는 플라스크에 20 중량% Pd(OH)2/C (57 mg. 0.40 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 MeOH (15 mL)로 처리하였다. 플라스크를 진공화시키고 H2로 3주기 동안 재충전한 다음 H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FCC (헥산:EA)로 정제하여 에틸 4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥타노에이트를 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 341.142 [M+H]+.
Figure pct00204
4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥타날. 빙욕조 내의 THF (15 mL) 중의 에틸 8-(8-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-4,4-디플루오로옥타노에이트 (830 mg, 2.17 mmol)의 냉각된 용액에 LiBH4/THF 용액 (4.34 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 299.1 [M+H]+. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 2.71 (dt, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.72 (tt, J = 16.1, 7.1 Hz, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.23 (s, 9H).
Figure pct00205
4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥타날. DCM (3 mL) 중의 DMSO (116 μL, 1.63 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 옥살릴 클로라이드 (72 μL, 0.82 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (1 mL) 중의 4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥탄-1-올 (163 mg, 0.550 mmol)의 용액 및 이어서 Et3N (0.46 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 400 MHz 1H NMR, CDCl3, δ 9.81 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 2.76 - 2.52 (m, 4H), 1.88 (tt, J = 16.3, 7.5 Hz, 5H), 1.70 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.33 - 1.07 (m, 2H).
Figure pct00206
화합물 119: (S)-5,5-디플루오로-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 물:ACN (1:3, 1 mL)의 혼합 용매 중의, 절차 S를 사용하여 생성된 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (6.0 mg, 22 μmol), (S)-2-아미노-5,5-디플루오로-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (5.0 mg, 15 μmol), 및 NaHCO3 (7.0 mg, 73 μmol)의 용액을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분취 역상 HPLC로 정제하여 (S)-5,5-디플루오로-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 수득하였다. LCMS (ESI+): m/z = 468.2 [M+H]+. 400 MHz 1H NMR, 메탄올-d 4, δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 8.3, 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 4H), 2.02 - 1.83 (m, 6H), 1.76 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).
화합물 120: (R)-5,5-디플루오로-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥타날을 사용한 절차 Q, (R)-N-((R)-1-시아노-4,4-디플루오로-8-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)옥틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용한 절차 R, 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 사용한 절차 S로부터 생성된 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 및 (S)-2-아미노-5,5-디플루오로-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산을 사용한 절차 P에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 468.3 [M+H]+, 실측치 468.3. 400 MHz 1H NMR, 메탄올-d 4, δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 8.4, 7.8, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.95 (tq, J = 14.6, 5.1, 3.7 Hz, 6H), 1.76 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).
화합물 121: (S)-5,5-디플루오로-2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. IPA (0.5 mL) 중의 (S)-2-아미노-5,5-디플루오로-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (5 mg, 0.01 mmol)의 용액에 4-클로로퀴나졸린 (4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 470.3 [M+H]+, 실측치 470.3.
Figure pct00207
화합물 122 및 123: DCM (1 mL) 중의 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 (66 mg, 0.21 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 (45 mg, 0.25 mmol)의 용액에 NaBH3CN (16 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다.
화합물 122: (2S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-[[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로피란-4-일-에틸]아미노]노난산. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 분취 HPLC로 정제하여, 도 1의 화합물 123에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 트리플루오로메틸 입체중심에서의 절대 입체화학이 할당되지 않은 제1 용리 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 472.3 [M+H]+, 실측치 472.3.
화합물 123: (2S)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-[[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로피란-4-일-에틸]아미노]노난산. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 분취 HPLC로 정제하여, 도 1의 화합물 123에 대해 물결 모양 결합으로 표시된 바와 같이, 트리플루오로메틸 입체중심에서의 절대 입체화학이 할당되지 않은 제2 용리 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 이론적 m/z = 472.3 [M+H]+, 실측치 472.3.
Figure pct00208
화합물 124: (S)-2-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산. 메틸 (S)-2-아미노-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노나노에이트 및 4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로 시작하여 절차 A 및 C를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. LCMS 이론적 m/z = 442.3. [M+H]+, 실측치 443.2.
생물학적 실시예
실시예 B1 - 고체상 인테그린 αVβ6 결합 분석
PBS 중의 재조합 인간 인테그린 αVβ6 (2 μg/mL)로 마이크로플레이트를 코팅하였다 (100 μL/웰 25℃, 밤새). 코팅 용액을 제거하고 세척 완충액 (0.05% 트윈 20; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 세척하였다. 37℃에서 2시간 동안 200 μL/웰의 차단 완충액 (Block Buffer) (1% BSA; 5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 플레이트를 차단하였다. 결합 완충액 (0.05% BSA, 2.5% 수크로스, 0.5 mM MnCl2, 1x TBS 중) 중의 재조합 TGFβ1 LAP (0.67 μg/mL) 및 시험 화합물의 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 25℃에서 2시간 동안 배양하고 세척한 다음 비오틴-항-hLAP와 함께 1시간 동안 배양하였다. 과산화 효소-접합된 스트렙타비딘에 의해, 결합된 항체를 검출하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값은 4-매개 변수 로지스틱 회귀로 계산하였다.
제1 시리즈의 예시 화합물에 대한 αVβ6 인테그린 억제에 대해 얻은 IC50 값을 표 B-1에 나타냈다. 시험된 화합물은 합성 실시예 섹션에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물 샘플이며, 실시예에 표시된 입체 화학적 순도를 갖는다.
Figure pct00209
실시예 B2 - 개시된 화합물은 고체상 분석에서 α V β 6 를 강력하게 억제한다
고체상 인테그린 αVβ6 결합 분석에서의 시험을 위해 제2 시리즈의 예시 화합물을 선택하였다. 시험된 화합물은 합성 실시예 섹션에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물 샘플이며, 실시예에 표시된 입체 화학적 순도를 갖는다. 실시예 B1에서와 같이, PBS 중의 재조합 인간 인테그린 αVβ6 (2 μg/mL)로 마이크로플레이트를 코팅하였다 (100 μL/웰 25℃, 밤새). 코팅 용액을 제거하고 세척 완충액 (0.05% 트윈 20; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 세척하였다. 37℃에서 2시간 동안 200 μL/웰의 차단 완충액 (Block Buffer) (1% BSA; 5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 플레이트를 차단하였다. 결합 완충액 (0.05% BSA, 2.5% 수크로스, 0.5 mM MnCl2, 1x TBS 중) 중의 재조합 TGFβ1 LAP (0.67 μg/mL) 및 시험 화합물의 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 25℃에서 2시간 동안 배양하고 세척한 다음 비오틴-항-hLAP와 함께 1시간 동안 배양하였다. 과산화 효소-접합된 스트렙타비딘에 의해, 결합된 항체를 검출하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값은 4-매개 변수 로지스틱 회귀로 계산하였다.
실시예 B3 - 개시된 화합물은 고체상 분석에서 α V β 1 를 강력하게 억제한다
제1 및 제2 시리즈의 예시 화합물을 고체상 인테그린 αVβ1 결합 분석에서 시험하였다. 시험된 화합물은 합성 실시예 섹션에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물 샘플이며, 실시예에 표시된 입체 화학적 순도를 갖는다. 실시예 B1 및 실시예 B2와 유사하게, PBS 중의 재조합 인간 인테그린 αVβ1 (2 μg/mL)로 마이크로플레이트를 코팅하였다 (100 μL/웰 25℃, 밤새). 코팅 용액을 제거하고 세척 완충액 (0.05% 트윈 20; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 세척하였다. 37℃에서 2시간 동안 200 μL/웰의 차단 완충액 (Block Buffer) (1% BSA; 5% 수크로스; 0.5 mM MnCl2; 1x TBS 중)으로 플레이트를 차단하였다. 결합 완충액 (0.05% BSA, 2.5% 수크로스, 0.5 mM MnCl2, 1x TBS 중) 중의 재조합 TGFβ1 LAP (0.67 μg/mL) 및 시험 화합물의 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 25℃에서 2시간 동안 배양하고 세척한 다음 비오틴-항-hLAP와 함께 1시간 동안 배양하였다. 과산화 효소-접합된 스트렙타비딘에 의해, 결합된 항체를 검출하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값은 4-매개 변수 로지스틱 회귀로 계산하였다.
실시예 B4 - 개시된 화합물은 인간 α V β 6 인테그린을 강력하게 억제한다
앞서 설명한 바와 같이 (문헌 [Ullman EF 등, Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5426-5430, June 1994]) ALPHASCREEN® (Perkin Elmer, Waltham, MA) 근접 분석 (proximity-based assay) (비드 기반, 비방사성 증폭 발광 근접 균질 분석 (bead-based, non-ra디oactive Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))을 사용하여 αVβ6 인테그린 생화학적 효능에 대해 제1 및 제2 시리즈의 예시 화합물을 시험하였다. 인간 인테그린 αvβ6에 대한 결합의 억제제의 효능을 측정하기 위해, 억제제 화합물과 인테그린을 재조합 TGFβ1 LAP 및 비오틴화된 항-LAP 항체 및 수용체 및 공여체 비드와 함께, 제조업체의 권장 사항에 따라 배양하였다. 수용체 비드는 스트렙타비딘으로 코팅되었다. 수용체 비드는 인간 인테그린 αvβ6 상의 6xHis-태그와의 결합을 위한 니트릴로트리아세트산 Ni 킬레이트제를 가졌다. 모든 배양은 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM의 각각의 CaCl2 및 MgCl2로 보충된 0.1% BSA에서 실온에서 수행되었다. 시약 첨가 순서는 하기와 같았다: 1. αVβ6 인테그린, 시험 억제제 화합물, LAP, 비오틴화된 항-LAP 항체 및 수용체 비드를 모두 함께 첨가하였다. 2. 2시간 후, 공여체 비드를 첨가하였다. 30분 추가로 배양한 후 샘플을 판독하였다.
680 nm에서 공여체 비드를 여기시키고 Biotek Instruments (Winooski, VT, USA) SynergyNeo2 다중 모드 플레이트 판독기를 사용하여 520-620 nm에서 생성된 형광 신호를 측정함으로써, 인테그린 결합을 평가하였다. 형광 출력을 50% 감소시키는 데 필요한 억제제 농도를 측정함으로써 화합물 효능을 평가하였다. IC50 측정을 위한 데이터 분석은 Dotmatics ELN 소프트웨어 (Core Informatics Inc., Branford, Ct)를 사용하여 비선형 4-매개 변수 로지스틱 회귀 분석에 의해 수행되었다.
실시예 B5 - 개시된 화합물은 인간 α V β 1 인테그린을 강력하게 억제한다
실시예 B4에 기술된 ALPHASCREEN® 근접 분석을 사용하여 αVβ1 인테그린 생화학적 효능에 대해 제1 및 제2 시리즈의 예시 화합물을 시험하였다. 인간 인테그린 αvβ1에 대한 결합의 억제제의 효능을 측정하기 위해, 억제제 화합물과 인테그린을 비오틴화된 정제 인간 피브로넥틴 및 수용체 및 공여체 비드와 함께, 제조업체의 권장 사항에 따라 배양하였다. 수용체 비드는 스트렙타비딘으로 코팅되었다. 수용체 비드는 인간 인테그린 αvβ1 상의 6xHis-태그와의 결합을 위한 니트릴로트리아세트산 Ni 킬레이트제를 가졌다. 모든 배양은 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM의 각각의 CaCl2 및 MgCl2로 보충된 0.1% BSA에서 실온에서 수행되었다. 시약 첨가 순서는 하기와 같았다: 1. αVβ1 인테그린, 시험 억제제 화합물, 비오틴화된 피브로넥틴 및 수용체 비드를 모두 함께 첨가하였다. 2. 2시간 후, 공여체 비드를 첨가하였다. 30분 추가로 배양한 후 샘플을 판독하였다.
680 nm에서 공여체 비드를 여기시키고 Biotek Instruments (Winooski, VT, USA) SynergyNeo2 다중 모드 플레이트 판독기를 사용하여 520-620 nm에서 생성된 형광 신호를 측정함으로써, 인테그린 결합을 평가하였다. 형광 출력을 50% 감소시키는 데 필요한 억제제 농도를 측정함으로써 화합물 효능을 평가하였다. IC50 측정을 위한 데이터 분석은 Dotmatics ELN 소프트웨어 (Core Informatics Inc., Branford, Ct)를 사용하여 비선형 4-매개 변수 로지스틱 회귀 분석에 의해 수행되었다.
실시예 B1, B2, B3, B4 및 B5의 조합된 억제 결과
도 2, 표 B-2는, 고체상 분석에서의 αVβ1 및 αVβ6 인테그린의 억제 및 근접 ALPHASCREEN® 분석에서의 인간 αVβ1 및 αVβ6 인테그린의 억제에 대한 실시예 B1, B2, B3, B4 및 B5의 IC50 데이터를 나타낸다. IC50 데이터는 다음의 4가지 범위로 표시된다: 50 nM 미만; 50 nM 내지 250 nM 미만; 250 nM 초과 내지1000 nM 미만; 및 1000 nM 이상.
간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원과 같은 모든 참고 문헌은 그 전체 내용이 원용에 의해 본원에 포함된다.
이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 전술한 발명을 어느 정도 상세하게 기술하였지만, 약간의 변경 및 변형이 실시될 것이라는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (117)

  1. 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00210
    (A)
    (여기서,
    R1은 수소이고;
    R2는 R12로 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일, R12로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일, R12로 임의로 치환된 6-아미노피리딘-2-일, 또는 R12로 임의로 치환된 (피리딘-2-일)아미노이고;
    G는 -C(O)R3 또는 R4이고;
    R3은 -OR3a, -NR3bR3c, R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R3e로 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬, R3f로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴,
    R3i로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알케닐이고;
    R4는 R4a로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R4b로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, R4c로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, R4d로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 R4e로 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R3a는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R3a의 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 R3g로 임의로 치환되고;
    R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, R3b 및 R3c의 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴은 독립적으로 R3h로 임의로 치환되고;
    R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
    각각의 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R4a, R4b, R4c, R4d, 및 R4e는 독립적으로 옥소 또는 R12이고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 할로겐, 중수소, -CN, -OR13, -SR13, -NR14R15, -NO2, -C=NH(OR13), -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR14R15, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C(O)NR14R15, -S(O)R13, -S(O)2R13, -NR13S(O)R14, -NR13S(O)2R14, -S(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, 또는 -P(O)(OR13)(OR14)이고, R12의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C6-C14 아릴은 독립적으로 R12a로 임의로 치환되고;
    각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)OR18, -CN, -S(O)R16, -S(O)2R16, -P(O)(OR16)(OR17), C3-C8 시클로알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 또는 C1-C6 알킬이고, R12a의 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14 아릴, 및 C1-C6 알킬은 독립적으로 R12b로 임의로 치환되고;
    각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 옥소, -OH, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R13의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 R13a로 임의로 치환되고;
    각각의 R13a는 독립적으로 할로겐, 중수소, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, -P(O)(OR19)(OR20), 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R14은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R14 및 R15의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴이고, R14 및 R15의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C14 아릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, -OH 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나;
    또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, -OR18, -NR19R20, 또는 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R17은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R20은 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이거나;
    또는 R19 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져, 중수소, 할로겐, 옥소, 또는 중수소, 옥소, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R21은 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 중수소, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이고,
    단, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 또는 이의 염 이외의 것임).
  2. 제1항에 있어서, R21은 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필이고 R21이 결합된 탄소는 R 배열 또는 S 배열인, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R7a 및 R7b 둘 모두가 수소, 중수소 또는 불소인, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R21은 수소이고 상기 화합물은 화학식 (I)로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00211
    (I),
    (여기서, G가 -C(O)R3인 경우, R3은 -OR3a, -NR3bR3c, R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R3e로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 R3f로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고 각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 옥소, -OH, 또는 할로겐임).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 각각 중수소인, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3b, R3c, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b R11a, R11b, R12, R12a, R12b, R13, R13a, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 또는 R20 중 적어도 하나는 중수소인, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제8항에 있어서, R2는 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일이고, 화학식 (II)의 화합물로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00212
    (II).
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R3e로 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 R3f로 임의로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴인, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    a. G가 -C(O)R3이고 R3이 R3d로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 경우,
    i. R3은 R3d로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이거나;
    ii. R3은 2-5개의 R3d로 치환된 C1 알킬이거나;
    iii. R3은 적어도 하나의 R3d로 치환된 C1 알킬이고, R3d는 R12a로 추가로 치환되고;
    b. G가 -C(O)R3이고 R3이 -OR3a인 경우, R3a는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
    c. G가 -C(O)R3이고 R3이 -NR3bR3c인 경우,
    i. R3b 및 R3c는 수소 이외의 것이거나;
    ii. R3b 또는 R3c 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C6 알킬인,
    화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -C(O)R3인, 화합물 또는 이의 염.
  15. 제14항에 있어서, R3은 0-5개의 R3d로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  16. 제15항에 있어서, R3은 비치환된 C4-C5 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  17. 제15항에 있어서, R3은 0-5개의 R3d로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  18. 제17항에 있어서, R3은 1-5개의 R3d로 치환되고 R3d 중 적어도 하나는 -OR13인, 화합물 또는 이의 염.
  19. 제18항에 있어서, R13은 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  20. 제17항에 있어서, R3은 1-5개의 R3d로 치환되고 R3d 중 적어도 하나는 0-5개의 할로겐으로 치환된 C6-C14 아릴인, 화합물 또는 이의 염.
  21. 제20항에 있어서, R3d는 비치환된 페닐 또는 1-4개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  22. 제17항에 있어서, R3은 2-5개의 R3d로 치환되고 적어도 하나의 R3d는 비치환된 페닐이고 적어도 하나의 R3d는 OR13인, 화합물 또는 이의 염.
  23. 제17항에 있어서, R3은 1-5개의 R3d로 치환되고 R3d 중 적어도 하나는 0-5개의 -C(O)OR16으로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴인, 화합물 또는 이의 염.
  24. 제23항에 있어서, R3d는 적어도 하나의 -C(O)OR16으로 치환된 피롤리디닐인, 화합물 또는 이의 염.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, R16은 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  26. 제17항에 있어서, R3은 1-5개의 R3d로 치환되고 R3d 중 적어도 하나는 0-5개의 R12a로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 염.
  27. 제26항에 있어서, R3d는 비치환된 피리디닐인, 화합물 또는 이의 염.
  28. 제17항에 있어서, R3은 1-5개의 R3d로 치환되고 R3d 중 적어도 하나는 -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, 또는 -S(O)2NR14R15인, 화합물 또는 이의 염.
  29. 제14항에 있어서, R3은 0-5개의 R3e로 치환된 C3-C8 시클로알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  30. 제29항에 있어서, R3은 0-5개의 C1-C3 알킬로 치환된 시클로헥사닐인, 화합물 또는 이의 염.
  31. 제29항에 있어서, R3은 비시클로[1.1.1]펜타닐인, 화합물 또는 이의 염.
  32. 제14항에 있어서, R3은 0-5개의 R3f로 치환된 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴인, 화합물 또는 이의 염.
  33. 제32항에 있어서, R3은 0-5개의 R3f로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴인, 화합물 또는 이의 염.
  34. 제33항에 있어서, R3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 0-5개의 R3f로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1-5개의 R3f로 치환되고, 적어도 하나의 R3f는, 할로겐, -NR16R17, -NR16C(O)OR18, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C6-C14 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 0-5개의 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬이고, R3f의 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-C14 아릴은 0-5개의 R12b로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  36. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R3f는 0-5개의 플루오로, -NH2, -NHC(O)O-t-부틸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐로 치환된 C1-C2 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  37. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1-5개의 R3f로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3f는5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C6-C14 아릴이고, 이들 각각은 0-5개의 R12a로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  38. 제37항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R3f는 비치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 비치환된 C6-C14 아릴인, 화합물 또는 이의 염.
  39. 제37항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R3f는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C6-C14 아릴이고, 이들 각각은 1-5개의 R12a로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  40. 제37항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R3f는 피리디닐 또는 페닐이고, 이들 각각은 독립적으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  41. 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R3f는 치환된 피리디닐 또는 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  42. 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R3f는 비치환된 피리디닐 또는 비치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  43. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1-5개의 R3f로 치환되고, 적어도 하나의 R3f는 -C(O)R13, -C(O)OR13, 또는 -S(O)2R13인, 화합물 또는 이의 염.
  44. 제43항에 있어서, 각각의 R13은 독립적으로, 0-5개의 -OR18로 치환된 C1-C6 알킬이고, R18은 0-5개의 중수소, 할로겐 또는 옥소로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  45. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 2개 이상의 R3f로 치환되고, 각각의 R3f는 C1-C6 알킬, -C(O)R13, 및 -C(O)OR13로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  46. 제14항에 있어서, R3은 -OR3a인, 화합물 또는 이의 염.
  47. 제46항에 있어서, R3a은 C1-C6 알킬 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 0-5개의 R3g로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  48. 제47항에 있어서, R3a는 0-5개의 R3g로 치환된 t-부틸인, 화합물 또는 이의 염.
  49. 제47항에 있어서, R3a는 0-5개의 R3g로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴인, 화합물 또는 이의 염.
  50. 제49항에 있어서, R3a는 0-5개의 R3g로 치환된 아제티디닐인, 화합물 또는 이의 염.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3g는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -C(O)OR13이고, R13은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  52. 제14항에 있어서, R3은 -NR3bR3c인, 화합물 또는 이의 염.
  53. 제52항에 있어서, R3b 및 R3c는 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  54. 제53항에 있어서, R3b 및 R3c 둘 모두는 C2 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  55. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G가 R4인, 화합물 또는 이의 염.
  56. 제55항에 있어서, R4는 0-5개의 R4a로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  57. 제56항에 있어서, R4는 0-5개의 R4a로 치환된 C1-C2 알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, R4는 1-5개의 R4a로 치환되고, 적어도 하나의 R4a는 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C6-C14 아릴이고, 이들 각각은 0-5개의 R12a로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  59. 제58항에 있어서, 적어도 하나의 R4a는 10-원 헤테로시클릴, 9-원 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C6 아릴이고, 이들 각각은 0-5개의 R12a로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  60. 제59항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R4a는 퀴놀리닐, 피롤로피리디닐, 또는 페닐이고, 이들 각각은 0-5개의 R12a로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R4a는 0-1개의 R12a로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  62. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R4a는 비치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  63. 제55항에 있어서, R4는 0-5개의 R4e로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 염.
  64. 제63항에 있어서, R4는 0-3개의 R4e로 치환된 피리미디닐인, 화합물 또는 이의 염.
  65. 제64항에 있어서, R4는 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-2-일이고, 이들 각각은 0-3개의 R4e로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  67. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1-5개의 R4e로 치환되고, 적어도 하나의 R4e는 C1-C6 알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, -NR14R15, 또는 -S(O)2R13이고, R4e의 C1-C6 알킬, 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 0-5개의 R12a로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  68. 제67항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R4e는 C1-C4 알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0-5개의 할로겐으로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  69. 제68항에 있어서, 상기 적어도 하나의 R4e는 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, t-부틸, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리디닐인, 화합물 또는 이의 염.
  70. 제67항에 있어서, R4는 2-5개의 R4e로 치환되고 적어도 하나의 R4e는 메틸이고 적어도 하나의 R4e는 트리플루오로메틸인, 화합물 또는 이의 염.
  71. 제63항에 있어서, R4는 퀴나졸리닐 또는 피라졸로피리미디닐이고, 이들 각각은 0-5개의 R4e로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  72. 제71항에 있어서, R4는 비치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  73. 제71항에 있어서, R4는 1-5개의 R4e로 치환되고 적어도 하나의 R4e는 C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 염.
  74. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -C(O)R3이고 R3이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    , 및
    Figure pct00296
    .
  75. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G가 R4이고 R4가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    , 및
    Figure pct00326
    .
  76. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3b, R3c, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b R11a, R11b, R12, R12a, R12b, R13, R13a, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, 또는 R21 중 적어도 하나는 중수소인, 화합물 또는 이의 염.
  77. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-A), (I-B), 또는 (I-C)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00327
    (I-A),
    Figure pct00328
    (I-B) 또는
    Figure pct00329
    (I-C).
  78. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-1)로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00330
    (II-A-1).
  79. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-2) 또는 (II-A-2a)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00331
    또는
    Figure pct00332
    .
  80. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(II-A-3) 또는 (II-A-3a)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00333
    또는
    Figure pct00334
    .
  81. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-4), (II-A-4a), (II-A-4b), 또는 (II-A-4c)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    , 또는
    Figure pct00338
    .
  82. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-5a), (II-A-5b), (II-A-5c), (II-A-5d), 또는 (II-A-5e)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    , 또는
    Figure pct00343
    .
  83. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-A-6a), (II-A-6b), (II-A-6c), (II-A-6d), (II-A-6e), (II-A-6f), (II-A-6g), (II-A-6h), (II-A-6i), (II-A-6j), (II-A-6k), (II-A-6l), 또는 (II-A-6m)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    , 또는
    Figure pct00356
    .
  84. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-B-1a) 또는 (II-B-1b)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00357
    또는
    Figure pct00358
    .
  85. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-B-2a) 또는 (II-B-2b)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00359
    또는
    Figure pct00360
    .
  86. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-B-3a) 또는 (II-B-3b)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00361
    또는
    Figure pct00362
    .
  87. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-B-4a), (II-B-4b), (II-B-4c), (II-B-4d), 또는 (II-B-4e)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    , 또는
    Figure pct00367
    .
  88. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-B-5a) 또는 (II-B-5b)로 표시되거나, 전술한 것들 중 임의의 것의 염인, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00368
    또는
    Figure pct00369
    .
  89. 화합물 또는 이의 염으로서, 도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  90. 화합물 또는 이의 염으로서, 상기 화합물이,
    도 1, 표 1의 화합물 번호 1-77로부터 선택되거나;
    도 1, 표 1의 화합물 번호 78-124로부터 선택되거나;
    도 1, 표 1의 화합물 번호 1-124로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  91. 화합물 또는 이의 염으로서, (2-피발아미도-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-에틸부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-페닐피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-벤질피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-메틸-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(2-(피리딘-4-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리미딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-벤질아제티딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(3-메톡시프로파노일)-3-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(메틸설포닐)부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-히드록시-2-페닐프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3,3-디에틸우레이도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메톡시부탄아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(테트라히드로푸란-3-카르복사미도)노난산; 2-((((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일)옥시)카르보닐)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)옥시카르보닐아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; 2-(1-아세틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-설파모일프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-(메틸설폰아미도)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-메틸테트라히드로푸란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; 2-(8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(크로만-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(프로필설포닐)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(피리미딘-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((8-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(벤질아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((퀴놀린-4-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((퀴놀린-6-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((퀴놀린-8-일메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-페닐에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)노난산; 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일카르복사미도)노난산; 2-(2-(피리딘-4-일)아세트아미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)노난산; 2-(2,6-디메틸피페리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3,5-디메틸모르폴린-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복사미도)노난산; 2-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(3-아세틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(아다만탄-1-카르보닐아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-아세트아미도-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(5,5-디메틸-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-[(1-아세틸-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐)아미노]-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-메틸-1-피발로일피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 2-(4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 5,5-디플루오로-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 5,5-디플루오로-2-(퀴나졸린-4-일아미노)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산; 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-[[2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로피란-4-일-에틸]아미노]노난산; 및 2-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미도)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  92. 약학적 조성물로서, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  93. 이를 필요로 하는 개체에서 섬유성 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 위장 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 또는 담즙성 섬유증인, 방법.
  95. 키트로서, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 키트.
  96. 제95항에 있어서, 섬유성 질환의 치료를 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
  97. 개체에서 αVβ6 인테그린을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  98. 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 섬유성 질환 치료용 약제 제조에서의 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  100. 대상에서 적어도 하나의 인테그린을 조절하는 방법으로서, 상기 적어도 하나의 인테그린은 αV 서브유닛을 포함하고, 상기 방법은 유효량의 하기를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  101. 제100항에 있어서, 상기 조절은 상기 대상에서 상기 적어도 하나의 인테그린을 억제하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 제100항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인테그린은 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  103. 제100항에 있어서,
    상기 대상은, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 방사선 유발 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 간질환 유발 섬유증, 알포트 증후군, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 원발성 담즙 담관염, 쓸개즙 폐쇄증, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 경피증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신장 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환 및 크론병으로 구성된 군으로부터 선택된 섬유성 질환에 걸렸거나 걸릴 위험이 있고;
    상기 방법은 상기 대상에서 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 중 하나 또는 둘 모두를 억제하여,
    상기 대상에서 상기 섬유성 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  104. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 NASH에 대한 치료를 필요로 하고, 상기 대상에게 투여되는 유효량은 적어도 αVβ1 인테그린을 억제하여 상기 대상의 NASH를 치료하는 데 효과적인, 방법.
  105. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 IPF에 대한 치료를 필요로 하고, 상기 대상에게 투여되는 유효량은 적어도 αVβ6 인테그린을 억제하여 상기 대상의 IPF를 치료하는 데 효과적인, 방법.
  106. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 PSC에 대한 치료를 필요로 하고, 상기 대상에게 투여되는 유효량은 αVβ6 인테그린 및 αVβ1 인테그린 중 적어도 하나를 억제하여 상기 대상의 PSC를 치료하는 데 효과적인, 방법.
  107. 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 하기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  108. 제107항에 있어서, 상기 조절은 상기 세포에서 TGFβ 활성화를 억제하는 단계를 포함하는, 방법.
  109. 제107항에 있어서, 상기 TGFβ 활성화는 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 중 적어도 하나에 의해 상기 세포에서 매개되는, 방법.
  110. 이를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법으로서,
    치료적 유효량의, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상은 치료를 필요로 하는 적어도 하나의 조직을 갖고, 상기 조직은,
    TGFβ 활성화 및/또는 발현;
    αVβ1 인테그린 활성 및/또는 발현; 또는
    αVβ6 인테그린 활성 및 발현 중 적어도 하나의 증가된 수준을 갖고;
    상기 적어도 하나의 증가된 수준은 상기 조직의 건강한 상태에 비해 증가된, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상에서 αVβ6 인테그린에 비해 αVβ1 인테그린을 선택적으로 억제하는, 방법.
  112. 제110항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상에서 αVβ1 인테그린에 비해 αVβ6 인테그린을 선택적으로 억제하는, 방법.
  113. 제110항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상에서 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 둘 모두를 억제하는, 방법.
  114. 제110항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상에서 적어도 하나의 다른 αV-함유 인테그린에 비해 αVβ1 인테그린 및 αVβ6 인테그린 둘 모두를 선택적으로 억제하는, 방법.
  115. 제110항에 있어서, 상기 αVβ1 인테그린은 상기 대상에서의 하나 이상의 섬유아세포에서 억제되는, 방법.
  116. 제111항에 있어서, 상기 αVβ6 인테그린은 상기 대상에서의 하나 이상의 상피 세포에서 억제되는, 방법.
  117. 제110항에 있어서, 상기 대상에서의 적어도 하나의 조직은 폐 조직, 간 조직, 피부 조직, 심장 조직, 신장 조직, 위장 조직, 담낭 조직 및 담관 조직 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
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