ES2584827T3

ES2584827T3 - Compuestos de tetrahidropirrolotiazina

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Publication number: ES2584827T3
Application number: ES13715556.0T
Authority: ES
Inventors: James Peter Beck; Steven James Green; Jose Eduardo Lopez; Brian Michael Mathes; Dustin James Mergott; Warren Jaye Porter; Zoran Rankovic; Yuan Shi; Brian Morgan Watson; Jr. Leonard Larry Winneroski
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2012-04-03
Filing date: 2013-03-27
Publication date: 2016-09-29
Anticipated expiration: 2033-03-27
Also published as: US8889856B2; JP2015512445A; US20140256933A1; HRP20160674T1; TWI572610B; DK2836495T3; TW201400491A; EP2836495B1; ME02404B; SI2836495T1; CY1117688T1; RS54899B1; AR090474A1; US20140094454A1; CN104185635A; US8772282B2; US8629270B2; JO3143B1; PT2836495T; WO2013151832A1

Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en;**Fórmula** R1 es H o F; R2 es H, -CH2OH, alquilo C1-C3,**Fórmula** R3 es H, F o CN; R4 es H, F; o CN; y R5 es H, -CH3 o -OCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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El Esquema 2 ilustra la formación in situ de la oxima y la conversión posterior para formar el isoxazol bicíclico para proporcionar el compuesto (10), Etapa 8. Se trató clorhidrato de N-[(4-metoxifenilmetil]hidroxilamina con el compuesto (3) en una base orgánica tal como trietilamina a la que se añadió etóxido de titanio (IV) y con 5 calentamiento proporcionaron el compuesto 10. Una pirrolidina protegida con BOC del isoxazol bicíclico se desprotegió en condiciones ácidas bien conocidas en la técnica. Una pirrolidina protegida con alilo puede desprotegerse usando un ácido tal como el ácido N,N-dimetilbarbitúrico con un catalizador tal como el tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La pirrolidina protegida con carboxibencilo puede desprotegerse usando yodotrimetilsilano. Después, la pirrolidina desprotegida puede hacerse reaccionar en una reacción de sustitución 10 nucleófila aromática (SNAr) con una pirimidina aromática sustituida o no sustituida usando una base orgánica tal como diisopropiletilamina, trietilamina o N,N,N',N'-tetrametilguanidina para proporcionar el isoxazol bicíclico protegido sustituido deseado (Etapas 1 y 2 de la Etapa 9). El grupo protector del isoxazol bicíclico, 4-metoxil bencilo (PMB), se desprotegió posteriormente en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto 11, (Etapa 3 de la Etapa 9). El compuesto 11 se trató con isotiocianato de benzoílo en un disolvente aprótico polar tal como THF para 15 proporcionar la tiourea (12, Etapa 10). El anillo de isoxazol puede abrirse con cinc en polvo en HOAc o Ni Raney en condiciones de hidrogenación, (13, Etapa 11). Después, el compuesto hidroxi (13) se trató con 1-cloro-N,N,2trimetilpropenilamina o 1,1'carbonildiimidazol para formar la tiazina condensada protegida con pirrolidina (14, Etapa 12). La amida de la tiazina puede desprotegerse con una base orgánica tal como piridina y clorhidrato de metilhidroxilamina en un disolvente aprótico polar tal como etanol o una base inorgánica tal como hidróxido de litio

20 en metanol para proporcionar compuestos de Fórmula I en la etapa 13.

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El Esquema 3 representa el isoxazol bicíclico protegido (9) que puede tratarse con benzotioisocianato para proporcionar el compuesto (15, Etapa 14), tratarse con cinc en polvo en HOAc para proporcionar el compuesto (17, Etapa 15) y después el anillo de tiazina puede formarse como se ha descrito en el Esquema 2, Etapa 12 para 5 proporcionar el compuesto 18, etapa 18. En la Etapa 19, la pirrolidina (18) puede desprotegerse y heteroarilarse como se ha descrito en el Esquema 2 (Etapas 1 y 2 de la Etapa 9) para proporcionar la tiazina condensada protegida con pirrolidina (Compuesto 14, Esquema 2). Después, la amida de la tiazina puede desprotegerse como se ha descrito en el Esquema 2 (Etapa 13) para proporcionar compuestos de Fórmula I. Como alternativa, el isoxazol bicíclico protegido puede tratarse primero con Zn en polvo en HOAc o Ni Raney en condiciones de

10 hidrogenación (16, Etapa 16), seguido de la reacción con benzotioisocianato para proporcionar el compuesto 17, Etapa 17. Después, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse en las Etapas 18 y 19 como se han descrito anteriormente.

En una etapa opcional, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I puede formarse mediante la reacción de una base libre apropiada de Fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado 15 en un disolvente adecuado en condiciones convencionales. De forma adicional, la formación de dichas sales puede producirse simultáneamente tras la desprotección de un grupo protector de nitrógeno. La formación de dichas sales es bien conocida y apreciada en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould, P. L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R. J., y col. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 4: 427-435

20 (2000); y Berge, S. M., y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977). Un experto habitual en la materia apreciará que el compuesto de Fórmula I se convierte fácilmente en, y puede aislarse como, una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de clorhidrato.

Preparaciones y Ejemplos

Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran adicionalmente la invención. A menos que se indique otra cosa, los

25 compuestos que se ilustran en el presente documento se nombran y se numeran usando Symyx® Draw versión 3.2 (Symyx Solutions, Inc.) o IUPACNAME ACDLABS.

Preparación 1

2-Cloro-5-fluoro-4-isopropil-pirimidina

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solución de agua/bicarbonato de sodio acuoso saturado 1:1) y diclorometano (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo oleoso/amorfo de color rojo. El residuo se diluyó con hexanos (50 ml) y diclorometano (5 ml) y se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con una solución de hexanos/diclorometano (~50 ml, 7:3). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos/diclorometano (gradiente de dos etapas de 70:30 a 60:40 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título (13,33 g, 89 %). RMN 1H (CDCl3) δ 4,27 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,3, 4,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 1H).

Preparación 12

1-(4-Bromo-2-tienil)-2-(dialilamino)etanona

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A 1-(4-bromotiofen-2-il)etanona (10 g, 48,8°mmol) en metanol (98 ml) y diclorometano (163 ml) se le añadió tribromuro de tetra-n-butilamonio (28,8 g, 58,5°mmol). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 50 ºC para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano para proporcionar 2-bromo-1-(4-bromo-2-tienil)etanona en bruto. A una solución de la 2-bromo-1-(4bromo-2-tienil)etanona en bruto en acetonitrilo (200 ml) se le añadió carbonato de potasio (20,2 g, 146°mmol) y dialilamina (9,48 g, 97,5°mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. EN/EM (m/e): (79Br/81Br) 300/302 (M+H).

Preparación 13

2-(Dialilamino)-1-(5-fluoro-2-tienil)etanona

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A una solución agitada de 2-bromo-1-(5-fluorotiofen-2-il)etanona (13,28 g, 59,53°mmol) en acetonitrilo (298 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadieron carbonato de potasio (10,70 g, 77,39°mmol) y dialilamina (9,54 ml, 77,39°mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante 16 horas y después se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y agua (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (9:1) para proporcionar el compuesto del título (12,45 g, 87 %) en forma de un aceite de color amarillo. EN/EM (m/e): 240 (M+H).

El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 13 usando la etanona apropiada y no se usa nada de carbonato de potasio.

Tabla 3

Prep. n.º: Nombre químico Estructura Datos físicos

14: 2-(Dialilamino)-1-tiazol-5-iletanona imagen14 RMN 1H (CDCl3): δ (ppm) 3,15 (d, J = 6,4, 4H), 3,72 (s, 2H), 5,10 (m, 4H), 5,81 (m, 2H), 8,67(s, 1H), 9,30 (s, 1H).

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El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 30 con el fenilo sustituido apropiado en lugar del tiofeno.

Tabla 4

Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e)

31: 6a-(3-Bromofenil)-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4c]isoxazol-5-carboxilato de bencilo imagen20 403,405 (M+H)

Preparación 32 6a-(2-Trimetilsililtiazol-5-il)-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol-5-carboxilato de bencilo

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Una solución a -78 ºC de 2-trimetilsililtiazol (383 mg, 2,44°mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató gota a gota con una solución de n-butil litio (1,52 ml, 2,44°mmol, 1,6 M en hexanos) y la reacción se agitó a -78 ºC durante 10 minutos para proporcionar una suspensión espesa de color naranja. La suspensión se trató con eterato de trifluoruro 10 de boro (205 µl, 1,62°mmol) para proporcionar una mezcla de color rojo y después se añadió una solución de (3aR)3,3a,4,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]isoxazol-5-carboxilato de bencilo (200 mg, 812°µmol) inmediatamente en tolueno (2 ml) a esta mezcla. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 20 minutos en atmósfera de nitrógeno. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado y se calentó a temperatura ambiente. Se añadieron agua y bicarbonato de sodio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas

15 se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 5 % al 100 % en gradiente de hexanos, para proporcionar el compuesto del título (245 mg, 75 %). EN/EM (m/e): 404 (M+H).

Preparación 33

N-Alil-N-[-2-hidroxiimino-2-fenil-etil]carbamato de terc-butilo

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Una mezcla de N-alil-N-fenacil-carbamato de terc-butilo (3,2 g, 11,6°mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1,2 g, 17,4°mmol) y acetato de sodio (1,4 g, 17,4°mmol) en etanol (46 ml) se agitó a 70 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma 25 de una mezcla de isómeros E y Z que se usó sin purificación adicional (3,16 g, 94 %). EN/EM (m/e): 191 (M+H-100).

Preparación 34

N-[2-(5-Fluorotiofen-2-il)-2-(hidroxiimino)etil]-N-(prop-2-en-1-il)prop-2-en-1-amina

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Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e)

46: terc-Butilo 6a-isotiazol-5-il-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4c]isoxazol-5-carboxilato imagen27 298

Preparación 47 5-Alil-6a-(5-fluoro-2-tienil)-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol

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5 A N-[2-(5-fluorotiofen-2-il)-2-(hidroxiimino)etil]-N-(prop-2-en-1-amina (4,23 g, 16,6°mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió tolueno (208 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 22,5 horas. La solución se dejó enfriar y se concentró a presión reducida hasta producir un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC (gel de sílice) eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente en una sola etapa de 80:20 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (1,949 g, 46 %). EN/EM (m/e): 255 (M+H).

10 Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente mediante el procedimiento descrito para la preparación 47 usando la oxima apropiada.

Tabla 9

Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e) (M+H)

48: 5-Alil-6a-(4-fluorofenil)-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4c]isoxazol imagen29 249

49: 5-Alil-6a-(4-bromo-2-tienil)-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4c]isoxazol imagen30 (79Br/81Br) 315/317

50: 5-Alil-6a-tiazol-5-il-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol imagen31 238

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acuosa de NaOH. Se añadió MTBE (2,969 l) y la mezcla de agitó. Un sólido de color blanco precipitó y se retiró mediante filtración con tierra de diatomeas. La mezcla se transfirió a un separador y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se lavó con MTBE (500 ml, 2 veces) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Los filtrados se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un

5 aceite de color marrón claro (240 g, 65 %). EN/EM (m/e): 333 (M+H).

Preparación 57 alternativa

Una solución de 6a-(2-tienil)-3,3a,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol-5-carboxilato de bencilo (22 g, 66,6°mmol) en ácido acético (220 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con polvo de cinc (34,8 g, 0,53 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través

10 de tierra de diatomeas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y el pH se ajustó a 10 con solución de hidróxido de sodio 2 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (21 g, 94 %). EN/EM (m/e): 333 (M+H).

Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente mediante el procedimiento alternativo de la Preparación

57.

15 Tabla 12

Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e)

58: 3-(Benzoilcarbamotioilamino)-4-(hidroximetil)3-(2-trimetilsililtiazol-5-il)pirrolidina-1carboxilato de benciloa imagen34 569 (M+H)

59: [1-Alil-4-amino-4-(4-bromo-2-tienil)pirrolidin-3il]metanolb imagen35 (79Br/81 Br) 317/319 (M+H)

60: [1-Alil-4-amino-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3il]metanolc imagen36 251 (M+H)

aLa reacción se calentó durante 1 h a 50 ºC. bLa reacción se calentó a 40 ºC durante 4 h. cLa reacción se calentó a 50 ºC durante 20 h.

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Tabla 21

Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e)

106: N-[(4aR,7aR)-7a-(4-Bromo-2-tienil)-4a,5,6,7-tetrahidro4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida, isómero 2 imagen53 (79Br/81Br) 422/424 (M+H)

107: N-(7a-Tiazol-5-il-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-il)benzamida racémica imagen54 345 (M+H)

108: N-[7a-(4-Fluorofenil)-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémica imagen55 356 (M+H)

109: N-7a-(4-Bromo-2-tienil)-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hpirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémica imagen56 79Br/81Br 422/424 (M+H)

Preparación 110 N-[(4aR,7aS)-7a-Fenil-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida,

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5 Se añadió yodotrimetilsilano (10 ml, 70°mmol) a una solución de (4aR,7aS)-2-benzamido-7a-fenil-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazina-6-carboxilato de bencilo (11 g, 23°mmol) en acetonitrilo (165 ml), se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentraron. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml) y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se recogió. El pH de esta fase acuosa se ajustó a 10 con hidróxido de sodio 2 M. Después, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se

10 secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (31 g, 63 %). EN/EM (m/e): 338 (M+H).

Preparación 111

N-[(4aR,7aR)-7a-(5-Cianotiofen-2-il)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida

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(M+H).

Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente mediante el procedimiento alternativo de la Preparación 123 usando 2-10 equivalentes de las 2-cloropirimidinas sustituidas apropiadas con trietilamina o diisopropiletilamina como base. El calentamiento varía de 3 a 24 h.

Tabla 23

Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e) (M+H)

124: N-[(4aR,7aS)-7a-Fenil-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen63 416

125: N-[7a-(4-Fluorofenil)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémica imagen64 452

126: N-[(4aR,7aR)-6-(4-lsopropilpirimidin-2-il)-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen65 464

127: N-[(4aR,7aR)-6-(4-Ciclopropilpirimidin-2-il)-7a-(2-tienil)4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamidaisómero 1 imagen66 462

128: N-[(4aR,7aR)-7a-(4-Bromo-2-tienil)-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida, isómero 2 imagen67 (79Br/81Br) 500/502

129: N-[6-(4-Ciclopropilpirimidin-2-il)-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémica imagen68 463

130: N-[6-(5-Fluoropirimidin-2-il)-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémica imagen69 441

131: N-(6-Pirimidin-2-il-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-il)benzamida racémica imagen70 423

132: N-[6-(4-lsopropilpirimidin-2-il)-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémica imagen71 465

133: N-[(4aR,7aR)-6-(5-Fluoro-4-isopropil-pirimidin-2-il)-7a-tiazol-5il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen72 483

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(continuación)

Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e) (M+H)

134: N-7a-(4-Bromo-2-tienil)-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémicaa imagen73 (79Br/81Br) 500/502

135: N-[(4aR,7aR)-6-(5-Fluoropirimidin-2-il)-7a-isotiazol-5-il4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen74 441

136: N-[(4aR,7aR)-6-[5-Fluoro-4-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-2-il]7a-isotiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida, isómero 2 imagen75 501

137: N-[(4aR,7aR)-6-[5-Fluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-2-il]7a-isotiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida, isómero 2 imagen76 499

138: N-[(4aR,7aR)-6-[5-Fluoro-4-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-2-il]7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida imagen77 501

139: N-[(4aR,7aS)-6-[5-Fluoro-4-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-2-il]7a-fenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida imagen78 494

140: N-[(4aR,7aR)-6-[5-Fluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-2-il]7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3tiazin-2il]benzamida imagen79 499

141: N-[(4aR,7aS)-6-(4-Etil-5-fluoro-pirimidin-2-il)-7a-fenil-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen80 462

142: N-[(4aR,7aS)-6-[5-Fluoro-4-(hidroximetil)pirimidin-2-il]-7afenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen81 464

143: N-[(4aR,7aS)-6-[5-Fluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-2-il]7a-fenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida imagen82 492

49

(continuación)

Prep. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e) (M+H)

144: N-[(4aR,7aR)-7a-(5-Cianotiofen-2-il)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen83 465.2

145: N-[(4aR,7aS)-6-(5-Fluoro-4-Metoxi-6-metil-pirimidin-2-il)-7afenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida imagen84 478

146: N-[7a-(4-Bromo-2-tienil)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida racémica imagen85 (79Br/81Br) 462/464

aLa mezcla de reacción se extrajo con cloroformo:alcohol isopropílico 3:1 en lugar de DCM.

Preparación 147 N-[(4aR,7aR)-6-(Pirimidin-2-il-7a-(2-tienfen-2-il)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida

imagen86

Una suspensión de N-[(4aR,7aR)-7a-(4-bromo-2-tienil)-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2

5 il]benzamida (775 mg, 1,55°mmol), Pd al 10 %/C (1,65 g, 1,6°mmol), formiato de amonio (0,977 g, 15,5°mmol) y etanol (31 ml) en un vial de tapa a rosca cerrado herméticamente se agitó a 40 ºC durante 1 hora. A la reacción se le añadió tierra de diatomeas, bicarbonato de sodio saturado (1 ml) y acetato de etilo. La suspensión bifásica se filtró a través de tierra de diatomeas y el lecho se lavó con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título

10 (0,57 g, 87 %). EN/EM (m/e): 422 (M+H).

Preparación 148

N-[6-Pirimidin-2-il-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida

imagen87

Una suspensión de N-7a-(4-bromo-2-tienil)-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida

15 racémica (40 mg, 0,0799°mmol), Pd al 10 %/C (85,06 mg, 0,0799°mmol), acetato de amonio (61,61 mg, 0,799°mmol) y etanol (2 ml) en un vaso cerrado herméticamente se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con etanol, se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con amoníaco 2 N en metanol (80 ml). La solución se concentró, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron

20 para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 59 %) EN/EM (m/e): 422 (M+H).

50

imagen88

imagen89

5

10

15

20

25

30

35

Tabla 25

Ej. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e) (M+H)

C: 7a-(4-Fluorofenil)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina racémicaa imagen90 348

D: 6-(5-Fluoropirimidin-2-il)-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina racémicab imagen91 337

aLa reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % (isopropilamina al 10 %)/hexanos seguido de una segunda purificación con una columna de ICF y elución con MeOH, MeOH:DCM 1:1, MeOH y NH3 2 N en MeOH para proporcionar el producto del título. bLa reacción se calentó a 50 ºC durante una noche y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0,5 % al 10 % de NH3 7 N en MeOH:CH2Cl2.

Difracción de rayos X de polvo, Ejemplo B

Los patrones de DRX de los sólidos cristalinos se obtuvieron en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente CuKα (λ = 1,54060 Å) y un detector Vantec, operando a 35 kV y 50 mA. La muestra se exploró entre 4 y 40 º en 2θ, con un tamaño de etapa de 0,009 º en 2θ y una velocidad de exploración de 0,5 segundos/etapa y con una divergencia de 0,6°mm, una anti-dispersión fijada en 5,28 y las rendijas del detector de 9,5°mm. El polvo seco se compactó en un soporte de muestra de cuarzo y se obtuvo una superficie lisa usando un portaobjetos de vidrio. Los patrones de difracción de la forma cristalina se recogieron a temperatura y humedad relativa ambientales. Es bien sabido en la técnica cristalográfica que, para cualquier forma cristalina dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que es resultado de factores tales como la morfología y el hábito cristalinos. Cuando los efectos de la orientación preferida están presentes, las intensidades de pico se alteran, pero las posiciones de los picos características del polimorfo permanecen inalteradas. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopeia n.º 23, National Formulary n.º 18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también es bien sabido en la técnica cristalográfica que para cualquier forma cristalina dada las posiciones de los picos angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido a una variación en la temperatura o humedad a la que se analiza una muestra, el desplazamiento de la muestra o la presencia o ausencia de un patrón interno. En el presente caso, una variabilidad de la posición del pico de ± 0,2 en 2θ tendrá en cuenta estas variaciones potenciales sin impedir la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de una forma cristalina puede hacerse basándose en cualquier combinación única de picos distinguibles (en unidades de º 2θ), normalmente los picos más prominentes. Los patrones de difracción de la forma cristalina, recogidas a temperatura y humedad relativa ambientales, se ajustaron basándose en el National Bureau of Standards (NBS) 675 picos patrón a 8,853 y 26,774 grados 2-teta.

Ejemplo cristalino B

Se añadió (4aR,7aR)-6-(5-Fluoropirimidin-2-il)-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina (76 mg) a un vial de 20 ml y se disolvió en acetona (88 %, 1,9 ml). Se añadieron alícuotas de agua (1 ml) que contenían semillas de base libre cristalina como antidisolvente. Después de la adición de 2 ml de antidisolvente la solución era de color blanco opaco y después de la adición de 4 ml de antidisolvente, la muestra era una suspensión espesa de sólido de color blanco brillante. El sólido de color blanco se aisló mediante filtración al vacío y se secó en corriente de aire y vacío en el filtro durante 10 minutos. La torta resultante de sólido de color blanco (73 mg, 96 %) se caracterizó mediante difracción de rayos X de polvo.

Una muestra preparada del Ejemplo cristalino B se caracterizó mediante un patrón de difracción de rayos X de polvo usando radiación CuKα como que tenía picos de difracción (valores de 2-teta) como se describe en la Tabla 26 a continuación, y en particular que tenía picos a 17,64 en combinación con uno o más de los picos seleccionados entre el grupo que consiste en 20,37, 21,89 y 5,84; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.

53

imagen92

imagen93

imagen94

Ejemplo 1

Clorhidrato de (4aR,7aS)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-7a-fenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina

imagen95

Una solución de N-[(4aR,7aS)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-7a-fenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2

5 il]benzamida (215 mg, 0,496°mmol), clorhidrato de O-metilhidroxilamina (207 mg, 2,48°mmol) y piridina (392 mg, 4,96°mmol) en etanol (5 ml) se agitó a 55 ºC durante 4 horas. La mezcla se inactivó con una solución de bicarbonato de sodio saturado en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:0) a hexano/acetato de etilo (0:1)

10 para proporcionar un residuo en forma de la base libre del compuesto del título. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (4 ml) y el disolvente se retiró mediante una corriente de nitrógeno. El sólido resultante se purificó adicionalmente mediante la disolución en acetonitrilo/metanol 1/1 (4 ml) y la precipitación con éter etílico (2-3 ml). El sólido se recogió y se secó a presión reducida a 50 ºC para proporcionar el compuesto del título (0,10 g, 55 %). EN/EM (m/e): 330 (M+H).

15 Los siguientes Ejemplos se prepararon esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 1, excepto cuando se muestra una base libre no existe ningún tratamiento con cloruro de hidrógeno.

Tabla 27

Ej. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e)

2: Clorhidrato de (4aR,7aS)-7a-fenil-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina imagen96 312 (M+H)

3: Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-(4-isopropilpirimidin-2-il)-7a-(2-tienil)4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina, isómero 1 imagen97 360 (M+H)

4: Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-pirimidin-2-il-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina imagen98 318 (M+H)

5: Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)-7a-(2-tienil)4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina, isómero 1 imagen99 358 (M+H)

6: Clorhidrato de 6-pirimidin-2-il-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina racémica imagen100 319 (M+H)

57

(continuación)

Ej. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e)

7: Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-(4-isopropilpirimidin-2-il)-7a-tiazol-5-il4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina, isómero 1 imagen101 361 (M+H)

8: Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-(5-fluoro-4-isopropil-pirimidin-2-il)-7atiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina imagen102 379 (M+H)

9: 6-(4-Ciclopropilpirimidin-2-il)-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina racémica imagen103 359 (M+H)

10: (4aR,7aR)-6-Pirimidin-2-il-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-amina imagen104 318 (M+H)

11: 6-Pirimidin-2-il-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-amina racémica imagen105 318 (M+H)

Ejemplo 1, procedimiento alternativo

imagen106

5 Una solución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter dietílico) (17 ml, 17°mmol) se añadió a una solución de (4aR,7aS)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-7a-fenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina (4,6 g, 14°mmol) en acetato de etilo (46 ml) y se agitaron durante una hora. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5 g, 98 %). EN/EM (m/e): 330 (M+H). El siguiente Ejemplo se preparó esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 1, procedimiento alternativo

10 excepto porque se usó diclorometano como disolvente de reacción.

58

imagen107

Se agitaron N-[7a-(4-ciano-2-tienil)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida

racémica (1,01 g, 2,17°mmol), piridina (2,64 ml, 32,6°mmol) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (1,82 g,

21,7°mmol) en etanol (250 ml) a 60 ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se

concentró. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM seguido de cloroformo:alcohol isopropílico 3:1. Las

5 fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en

bruto se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de hexano:acetato de etilo (1:0 a 0:1, durante 30 min). El

producto se separó quiralmente mediante CFS (Columna: Chiralpak AS-H 2,1 × 15°cm; 5 µ; eluyente: alcohol

metílico al 30 % con isopropilamina al 0,2 %) en CO2; caudal: 70 ml/minuto a 225 nm). El primer isómero en eluir fue

el compuesto del título (99 % de ee). Columna de análisis: Chiralpak AS-H 4,6 × 150°mm; eluyente: alcohol metílico 10 al 30 % con isopropilamina al 0,2 %) en CO2; caudal: 5,0 ml/min a UV 225 nm, TR = 1,08 minutos). EN/EM (m/e): 361

(M+H).

Ejemplo 16

Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina

imagen108

15 Una solución de N-[(4aR,7aR)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-7a-(2-tienil) 4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida (645 mg, 1,47°mmol), clorhidrato de O-metilhidroxilamina (613 mg, 7,34°mmol) y piridina (1,16 g, 14,7°mmol) en etanol (10 ml) se agitó a 55 ºC durante 4 horas. La mezcla se inactivó con una solución de bicarbonato de sodio saturado en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó

20 mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) a hexano/acetato de etilo (0:1). El residuo se purificó adicionalmente repartiendo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa ácida se recogió y se ajustó el pH a >8 con hidróxido de sodio 5 N. La fase acuosa básica se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la base libre. La base libre se disolvió en diclorometano. A la solución se le añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en

25 diclorometano, seguida de éter dietílico (10 ml). El sólido de color blanco resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,40 g, 74 %). EN/EM (m/e): 336 (M+H). Los siguientes Ejemplos se prepararon esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 16.

Tabla 29

Ej. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e)

17a: Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-[5-fluoro-4-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-2-il]-7a-isotiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-amina, isómero 2 imagen109 397 (M+H)

18b: Clorhidrato de (4aR,7aS)-6-(4-etil-5-fluoro-pirimidin-2-il)-7afenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina imagen110 358 (M+H)

19b: Clorhidrato de [2-[(4aR,7aS)-2-amino-7a-fenil-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]-5-fluoro-pirimidin-4il]metanol imagen111 360 (M+H)

aLa reacción se agitó durante 18 horas a 60 ºC; bLa reacción se agitó durante 2,5 días a temperatura ambiente.

Ejemplo cristalino 16

30 Se colocó (4aR,7aR)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-7a-(2-tienil)-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina (177 mg) en un vial. El sólido se mezcló con acetona (3 ml) mientras se agitaba a 1000 rpm proporcionando una solución

60

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Se añadió hidróxido de litio (91,45 mg, 2,18°mmol) a una solución de N-[(4aR,7aR)-6-(5-fluoropirimidin-2-il)-7aisotiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida, isómero 2 (190 mg, 0,44°mmol) en metanol (8 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas 5 se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 % al 3 % de amoníaco 7 Nmetanol en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de la base libre (118 mg, 82 %). La base libre se disolvió en un pequeño volumen de diclorometano y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico (390 µl, 390°µmol) durante 5 minutos. Los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el

10 producto del título en forma de una sal de cloruro de hidrógeno (130 mg, 0,34°mmol, 79 %). EN/EM (m/e): 337 (M+H), [α]D20 = -23,1 (C = 1,0, EtOH). Los siguientes Ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo 23.

Tabla 31

Ej. n.º: Nombre químico Estructura EN/EM (m/e) (M+H)

24: Clorhidrato de 2-[2-[(4aR,7aR)-2-amino-7a-isotiazol-5-il4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]-5-fluoropirimidin-4-il]propan-2-ol, isómero 2 imagen114 395

25: Clorhidrato de (4aR,7aR)-6-[5-fluoro-4-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-2-il]-7a-tiazol-5-il-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-amina imagen115 397

26: Clorhidrato de (4aR,7aS)-6-[5-fluoro-4-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-2-il]-7a-fenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-amina imagen116 390

27: Clorhidrato de 2-[2-[(4aR,7aR)-2-amino-7a-tiazol-5-il4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]-5-fluoropirimidin-4-il]propan-2-ol imagen117 395

28: Clorhidrato de 2-[2-[(4aR,7aS)-2-amino-7a-fenil-4,4a,5,7tetrahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]-5-fluoro-pirimidin-4il]propan-2-ol imagen118 388

29: Clorhidrato de (4aR,7aS)-6-(5-fluoro-4-isopropilpirimidin-2-il)-7a-fenil-4,4a,5,7-tetrahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-aminaa imagen119 372

aLa reacción se calentó 4 horas y se purificó con un gradiente del 0,5 % al 10 % de amoniaco 7 N/metanol en diclorometano.

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Claims

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