ES2197904T3 - Derivados de melatonina para uso en el tratamiento de trastornos de sincronizacion. - Google Patents
Derivados de melatonina para uso en el tratamiento de trastornos de sincronizacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PREVE UN METODO DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE DESINCRONIZACION USANDO VARIOS ANALOGOS DE MELATONINA. LA INVENCION SE REFIERE ASI MISMO A FORMULACIONES FARMACEUTICAS APROPIADAS PARA SU USO EN TAL METODO.
Description
Derivados de melatonina para uso en el
tratamiento de trastornos de sincronización.
La presente invención se refiere a un nuevo
medicamento que trata los trastornos de desincronización en
mamíferos así como a sus formulaciones farmacéuticas apropiadas
para los mismos.
La melatonina, representada por la siguiente
estructura
se denomina sistemáticamente como
N-[2-(5-metoxi-3-indolil)etil]acetamida.
La denominación común del compuesto incluye
N-acetil-5-metoxitriptamina
y
N-acetil-O-metilserotonina.
La melatonina es una hormona de la glándula pineal que tiene una
actividad inhibidora de la ovulación, Chu et al.,
Endocrinology, 75, 238 (1964), así como actividad
contra las células MCF-7 del cáncer de mama
humana, Blask et al., J. Neural. Transm. [Supp.], 21,
433 (1986) y para el tratamiento del carcinoma de mama de
mamíferos, Blask et al., Neuroendocrinol. Lett.,
9(2), 63 (1987). Además, se sabe que la melatonina
facilita la recuperación del ``síndrome de la desacomodación
horaria'', Arendt et al., Ergonomics, 30, 1379
(1987), provoca sueño, Waldhausser et al.,
Psychopharmacology, 100, 222, (1990) y minimiza los
trastornos de los ritmos circadianos de función y rendimiento
corporales, Patente de los Estados Unidos nº: 4.600.723 y
5.242.941.
Varios análogos de melatonina de fórmula
en la
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es hidrógeno, haloacetilo, alcanoílo
C_{1}-C_{5}, benzoílo o benzoílo sustituido con
halo o metilo;
R^{5}y R^{6} son, individualmente, hidrógeno
o halo; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
siempre que cuando R^{2} sea hidrógeno, al
menos uno de R^{5} y R^{6} sea halo, se han preparado también y
han demostrado tener actividad inhibidora de la ovulación (véase
las patentes de los EE.UU. nº 4.997.845 y 4.614.807). Se ha
determinado también que dichos análogos son activos en el
tratamiento de los carcinomas de mama hormonodependientes en la
patente de los EE.UU nº 5.196.435..
Se describen análogos de melatonina en el
documento EP-A-0 578 620 y se
describe la 6-cloromelatonina en Brain Research,
495 (2), 1989, 349-354 y en Chronobiologia,
21 (1-2), January-June 1994,
89-92.
Finalmente, la Socilitud de patente europea
513.702 describe que la melatonina y sus análogos de la fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son idénticos o
diferentes y son hidrógeno o halógeno, se pueden utilizar en el
tratamiento de los trastornos del sueño y en medicación
preanestésica. Dicha descripción no explica o sugiere la utilización
de análogos de melatonina para tratar los trastornos de
desincronización.
Nuestro objetivo es proporcionar un nuevo
medicamento para tratar los trastornos de desincronización
empleando ciertos análogos conocidos de melatonina. Se cree que el
presente medicamento proporciona un medio más eficaz (en términos de
actividad, perfil de efectos secundarios y duración de la acción)
para tratar dichos trastornos que los conocidos previamente.
Además, se cree que los análogos de melatonina utilizados en el
presente medicamento están totalmente exentos de toxicidad en las
dosis requeridas para el tratamiento y, de por sí, un objeto
adicional de la presente invención es proporcionar un medicamento
eficaz y seguro para tratar los trastornos de desincronización.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto de Fórmula (I).
en la
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilo sustituido;
R^{4} es hidrógeno, haloacetilo, alcanoílo
C_{1}-C_{5}, benzoílo o benzoílo sustituido con
halo o metilo;
R^{5} y R^{6} son, cada uno individualmente
hidrógeno o halo; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
para preparar un medicamento para tratar los
trastornos de desincronización.
Las siguientes definiciones se refieren a los
diversos términos utilizados anteriormente y a lo largo de toda la
descripción.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a los radicales
alifáticos lineales y ramificados de 1 a 4 átomos de carbono que
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{4}" se refiere a los radicales
alifáticos ramificados y rectos de 1 a 4 átomos de carbono tales
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi.
El término "haloacetilo" se refiere a
cloroacetilo, bromoacetilo, fluoroacetilo y yodoacetilo.
El término "alcanoílo
C_{1}-C_{5}" comprende formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, \Box-metilpropionilo,
varelilo, \Box-metilbutirilo,
\Box-metilbutirilo y pivaloílo.
El término "benzoílo sustituido con halo"
define grupos mono- y dihalobenzoílo. Grupos monohalobenzoilo
específicos son clorobenzoílo, bromobenzoílo, fluorobenzoílo y
yodobenzoílo.
Los grupos dihalobenzoilo incluyen aquellos en
los que los dos sustituyentes halo son idénticos. Los grupos
dihalobenzoílo típicosincluyen 2,4-diclorobenzoilo,
2,4-dibromobenzoilo,
2,4-difluorobenzoilo y
2,4-diyodobenzoilo.
El término "benzoílo sustituido con metilo"
contempla metilbenzoílo dimetilbenzoílo y trimetilbenzoílo.
El término "fenilo sustituido" se refiere a
un anillo de fenilo que está sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionado en el grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4}. Así los ejemplo de dicho término
comprende 4-clorofenilo,
2-fluorofenilo, 3-yodofenilo,
4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo,
4-metilfenilo, 2-etilfenilo,
3-n-propilfenilo,
4-isopropilfenilo,
4-n-butilfenilo,
3-t-butilfenilo,
4-sec-butilfenilo,
3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo,
3-etoxifenilo,
2-n-propilfenilo,
4-isopropoxifenilo,
3-isobutoxifenilo,
4-t-butoxifenilo,
3-etoxi-4-metoxifenilo
y similares.
Mientras que se cree que todos los compuestos
de Fórmula I son útiles para tratar los trastornos de
desincronización presentados en la memoria, se prefieren algunos de
dichos compuestos para dicho uso. Los compuestos preferidos de
Fórmula I incluyen aquellos compuestos en los que R^{1} es
alquilo C_{1}-C_{4} (especialmente metilo),
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
(especialmente metilo) y R^{4} es hidrógeno.
De dichos compuestos preferidos, los compuestos
particularmente preferidos incluyen aquellos en los que R^{2} y
R^{7} son, cada uno independientemente, alquilo
C_{1}-C_{4} (preferentemente metilo). Los
compuestos más preferidos para su utilización en la presente
invención incluyen
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida,
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida,
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
y
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida.
Para los fines de la presente invención se prefiere especialmente el
último compuesto.
Los compuestos empleados en la presente invención
en los que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} tiene
un centro asimétrico en el átomo de carbono al cual está unido
dicho sustituyente R^{2} (es decir, el átomo de carbono \Box).
De por sí, dichos compuesto sustituido con R^{2} pueden existir
como mezcla racémica o como estereoisómeros individuales. Se
contemplan todos estos tipos de compuestos para su utilización en
la presente invención.
Los compuestos empleados en la utilización de la
presente invención tienen un centro asimétrico en el átomo de
carbono al cual está unido el sustituyente R^{2} (es decir, el
átomo de carbono \Box. De por sí, los compuestos pueden existir
como mezcla racémica o como estereoisómeros individuales. Se
contemplan todos estos tipos de compuestos para su utilización en
la presente invención.
La siguiente lista muestra los compuestos
representativos apropiados para su utilización en la presente
invención.
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-butil-2-(5-metoxi-6-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-propoxi-6-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-propil-2-(5-isopropoxi-6-yodoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-etoxi-6-bromoindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-etoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-propil-2-(5-butoxi-6-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-propil-2-(5-metoxi-7-bromoindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-t-butoxi-7-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-etoxi-7-yodoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-isopropoxi-7-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-bromoindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-etil-2-(5-propoxi-7-cloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-s-butoxi-7-fluoroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-butil-2-(5-etoxi-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-7-fluoroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-isopropoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-propil-2-(5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-butoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloro-7-bromoindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bromo-7-yodoindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-etoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-t-butoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-butoxi-6-bromo-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dibromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-t-butil-2-(5-metoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-etoxi-6-fluoro-7-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-s-butoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-propil-2-(5-isopropoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bromo-7-yodoindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-etoxi-6-bromo-7-cloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6,7-dibromoindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-isopropil-2-(5-butoxi-6-bromo-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-dicloro-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(1-acetil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-butil-2-(1-acetil-5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(1-acetil-5-isopropoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-propionil-5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-propionil-5-etoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(1-propionil-5-butoxi-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-pivaloil-5-etoxi-6-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-propil-2-(1-cloroacetil-5-metoxi-6-bromo-7-fluoroindol-3-
il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(1-bromoacetil-5-etoxi-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(1-valeril-5-isopropoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-butiril-5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(1-benzoil-5-t-butoxi-7-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[[2-isopropil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-7-fluoroindol-3-
il]etil]]formamida
N-[[2-metil-2-[1-(4-bromobenzoil)-5-etoxi-6,7-dicloroindol-3-
il]etil]]propionamida
N-[[2-etil-2-[1-(2,4-diclorobenzoil)-5-metoxi-7-bromoindol-3-
il]etil]]propionamida
N-[[2-metil-2-[1-(2,4-difluorobenzoil)-5-propoxi-6-cloroindol-3-
il]etil]]formamida
N-[[2-metil-2-[1-(2[1-(4-yodoenzoil)-5-etoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-
il]etil]]acetamida
N-[[2-etil-2-[1-(2-metilbenzoil)-5-metoxiindol-3-il]etil]]propionamida
N-[[2-metil-2-[1-(4-fluorobenzoil)-5-etoxiindol-3-il]etil]]formamida
N-[[2-metil-2-[1-(2,6-dimetilbenzoil)-5-etoxiindol-3-il]etil]]acetamida
N-[[2-etil-2-[1-(2,6-dimetilbenzoil)-5-etoxiindol-3-il]etil]]acetamida
N-[[2-etil-2-[1-(2,4,6-trimetoxibenzoil)-5-metoxi-6-cloroindol-3-
il]etil]]propionamida
N-[[2-metil-2-[1-(2,4,6-trimetoxibenzoil)-5-metoxiindol-3-il]etil]]formamida
N-[2-etil-2-[1-pivaloilo-5-isopropoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-[1-cloroacetil-5-metoxiindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-propoxiindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-s-butoxiindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-etoxiindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-propoxiindol-3-il)etil]formamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]formamida;
y similares
Los compuestos empleados en esta invención son
conocidos en la técnica o pueden realizarse mediante procedimientos
descritos en la técnica. Las publicaciones representativas que
muestra la preparación de los compuestos de fórmula I incluyen las
patentes de los Estados Unidos n^{os} 4.087.444, 4.614.807 y
4.997.845.
Los compuestos de Fórmula I, tal y como se
utilizan en esta invención, son útiles en el tratamiento de los
trastornos de desincronización en mamíferos. Dichos trastornos se
originan cuando los ritmos circadianos normales de un mamífero como
el de la latencia de sueño, el nivel de alerta, el apetito y la
sed, la temperatura corporal, la actividad cardiovascular, la
necesidad urinaria, la eliminación de electrolitos o la actividad
mitótica no están sincronizadas con el modelo día/noche. Dicha
desincronización, que puede deberse no sólo a viajes sino también a
cambios en la rutina diaria como cambios producidos por un desfase
temporal debido a periodos de ahorro de luz solar o a un cambio de
turno de trabajo (de días a noches, etc.) o por una exposición
inadecuada o inapropiada a la luz solar o a la luz artificial
particularmente brillante, se denomina a menudo denominada ''jet
lag`` (desacomodación horaria). Una discusión de los ritmos
circadianos desincronizados, y sus causas, se presenta en las
Patentes de los Estados Unidos n^{os} 4.600.723 y 5.242.941.
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos
de Fórmula I son útiles en el tratamiento de los trastornos de
desincronización de los ritmos circadianos en mamíferos. Dicho
tratamiento comprende administrar a un mamífero (preferentemente un
ser humano) que necesite dicho tratamiento una cantidad suficiente
de uno o más compuestos de la Fórmula I de manera que se consiga la
intervención terapéutica o profiláctica deseada. Los compuestos se
pueden administran por una variedad de vías que incluyen la oral,
la rectal, la transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intranasal. Se prefieren las vías oral y transdérmica. No importa
cual sea la vía de administración elegida, dicha administración se
lleva a cabo mediante composiciones farmacéuticas preparadas por
técnicas bien conocidas en las ciencias farmacéuticas.
El tratamiento según la presente invención abarca
el tratamiento de trastornos de desincronización de manera
profiláctica (es decir, usando los compuestos de Fórmula I para
tratar un trastorno de desincronización en un mamífero susceptible a
dicha afección antes de que ocurra de hecho la afección). Dicho
tratamiento puede ser especialmente apropiado en aquellos ejemplos
donde el paciente está a punto de realizar un vuelo con cambio de
zona horaria o está a punto de cambiar de un turno laboral de día a
un turno laboral de noche o viceversa.
El tratamiento de los trastornos de
desincronización según la presente invención conlleva el desfase de
los ritmos circadianos por la administración de un compuesto de
Fórmula I. La presente invención se puede utilizar para adelantar o
retrasar la fase de los ritmos circadianos en mamíferos. El
adelantamiento de fase de los ritmos circadianos se lleva a cabo
administrando un compuesto de Fórmula I a un paciente en cualquier
momento entre el comienzo habitual de la fase de sueño normal del
paciente y 10 horas antes de este periodo de tiempo
(preferentemente entre 3 y 8 horas). El adelanto de fase de los
ritmos circadianos es particularmente útil para aliviar el ''jet
lag`` (desacomodación horaria) producido por los viajes de oeste a
este y para mejorar la función y el rendimiento corporales cuando
se pasa de un turno de día a un turno de noche.
El retardo de fase de los ritmos circadianos, por
otra parte, se lleva a cabo administrando un compuesto de Fórmula I
a un paciente aproximadamente entre 11 y 19 horas antes del inicio
de una fase de sueño normal del paciente. El retraso de fase de
los ritmos circadianos es particularmente útil para aliviar el ''jet
lag`` (desacomodación horaria) causado por los viajes de este a
oeste y para mejorar el rendimiento y la función corporales cuando
se pasa de un turno de noche a un turno de día.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente
invención utiliza composiciones farmacéuticas. En la elaboración de
estas composiciones, se mezclarán normalmente uno o más
ingredientes activos con un vehículo, o se diluirán mediante un
vehículo, o se encerrarán dentro de un vehículo que puede tener la
forma de una cápsula, una bolsita un sobre u otros recipientes.
Cuando un vehículo sirve como diluyente, puede ser un material
sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o
medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones
pueden tener forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas,
bolsitas, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones,
disoluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio
líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta un 10% en peso
del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras,
supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados
estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, la sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico,
alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución
salina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos,
talco, estearato magnésico y aceite mineral.. Las formulaciones
pueden incluir además, agentes lubricantes, agentes humectantes,
agentes emulgentes y de suspensión, agentes conservantes, agentes
edulcorantes y agentes aromatizantes. Se pueden además, formular
las composiciones de manera a proporcionar una liberación rápida,
sostenida o retardada del ingrediente activo después de la
administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las composiciones se formulan, preferentemente,
en forma de dosificación unitaria, de manera que cada dosificación
contiene entre 0,1 y 25 mg, más habitualmente entre 0,5 y 5 mg, del
ingrediente activo. El término ''forma de dosis unitaria`` se
refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado
para producir el efecto terapéutico o profiláctico deseado, junto
con uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos
apropiados.
Los compuestos empleados en la presente invención
son eficaces en un intervalo de dosificación de 0,1 mg/día a 25
mg/día para tratar los trastornos de desincronización. De este
modo, el término ''cantidad eficaz`` utilizado en la memoria se
refiere a un intervalo de dosificación de entre 0,1 y 25 mg de
ingrediente activo por día. En el tratamiento de humanos adultos,
se prefiere el intervalo que va de 0,1 a 5 mg de ingrediente
activo por día, en dosis únicas o divididas.
En algunos pacientes, la cantidad de compuesto de
Fórmula I requerida para obtener la resincronización de los ritmos
circadianos puede ser superior a 25 mg/día. En estos pacientes, la
mayoría de los cuales son de mayor edad, la glándula pineal ya no
es capaz de segregar su hormona principal, la melatonina. Dicha
pérdida de secreción de melatoinina afecta al modelo de ritmo
circadiano normal del paciente produciendo así una
''desincronización no funcional``. Para resincronizar dichos
pacientes, se debe administrar al paciente una cantidad suficiente
de un compuesto de Fórmula I para compensar la pérdida de
melatonina segregada por parte del paciente. En muchos casos, esta
cantidad será superior a 25 mg/día, ya que, mientras la cantidad de
melatonina requerida para obtener un modelo de ritmo circadiano
normal es normalmente baja, la cantidad de melatonina requerida
para obtener la resincronización de un paciente ''desincronizado no
funcional`` necesita ser bastante superior para proporcionar un
nivel sostenido de melatonina en el cuerpo durante varias horas. El
tratamiento según la presente invención engloba también el
tratamiento de los trastornos de desincronización no funcional y
los trastornos de desincronización normal (es decir, aquellos en
los que se obtiene la resincronización utilizando pequeñas dosis de
un compuesto de Fórmula I junto con la propia melatonina segregada
por el paciente).
Los siguientes ejemplos de formulaciones pueden
emplear como ingrediente activo cualquiera de los compuestos de
Fórmula I.
Se preparan cápsulas duras de gelatina apropiadas
para tratar un trastorno de desincronización utilizando los
siguientes ingredientes:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}
\+ Cantidad (mg/cápsula) \\
( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol
\+ \\ 3-il)etil]acetamida \+ 10 \\
Almidón secado \+ 200 \\ Estearato magnésico \+ 10
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 220
mg.
Se prepara un comprimido para tratar trastornos
de desincronización utilizando los siguientes ingredientes:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}
\+ Cantidad (mg/comprimido) \\
(-)-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol
\+ \\ 3-il)etil]acetamida \+ 5 \\
Celulosa microcristalina \+ 400 \\ Dióxido de silicio \+ 10 \\
Ácido estearático \+ 5
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
comprimen para formar un comprimido que tiene un peso de 420
mg.
Se prepara una disolución de aerosol apropiada
para tratar trastornos de desincronización que contiene los
siguientes componentes:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}
\+ Peso \\
( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-fluoroindol
\+ \\ 3-il)etil]acetamida \+ 0,25 \\
Etanol \+ 29,75 \\ Propulsor 22 \+ \\ (Clorodifluorometano) \+
70,00
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propulsor 22, enfriado a -30ºC y se
transfiere a un dispositivo de llenado. Después, la cantidad
requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se
diluye con el resto del propulsor. Se ajustan entonces unidades de
válvula al contenedor.
Se preparan unos comprimidos apropiados para
tratar trastornos de desincronización que contienen cada uno 1 mg
de ingrediente activo, como sigue:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}
\+ Peso \\
(+)-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol
\+ \\ 3-il)etil]acetamida \+ 1 mg \\
Almidón \+ 44 mg \\ Celulosa microcristalina \+ 35 mg \\
Polivinilpirrolidona \+ \\ (como disolución al 10% en agua) \+ 4
mg \\ Carboximetilalmidón sódico \+ 4,5 mg \\ Estearato magnésico
\+ 0,5 mg \\ Talco \+ 1 mg \\ \+
- - - - - - - - \\ Total
\+ 90 mg
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se hacen pasar a través de un tamiz con una abertura de 354 \mum
(tamiz EEUU con número de malla 45) y se mezcla perfectamente. La
disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos
resultantes y que se hacen pasar a través de un tamiz con una
abertura de 1410 \mum (tamiz EEUU con número de malla 14). Los
gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se
hacen pasar a través de un tamiz con abertura de 1.000 \mum (tamiz
EEUU con número de malla 18). El carboximetilalmidón sódico, el
estearato magnésico y el talco, que previamente se han hecho pasar
a través de un tamiz con abertura de 250 \mum (tamiz EEUU con
número de malla 60), se añaden entonces a los gránulos que, después
de la mezcla, se comprimen por una máquina pastillera para producir
pastillas, cada una con un peso de 90 mg.
\newpage
Se preparan cápsulas apropiadas para tratar
trastornos de desincronización, conteniendo cada una 10 mg de
medicamento, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
(-)-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6,7-dicloroindol\+\cr
3-il)etil]acetamida \+ 10 mg\cr
Almidón \+ 59 mg\cr Celulosa microcristalina \+ 59 mg\cr
Estearato magnésico \+ 2 mg\cr \+
- - - - - - - - - -\cr
Total \+ 130
mg\cr}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato magnésico se mezclan y se pasan a través de un tamiz
con una abertura de 354 \mum (tamiz EEUU con número de malla 45),
y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 130
mg.
Se preparan supositorios apropiados para tratar
trastornos de desincronización, conteniendo cada uno 20 mg de
ingrediente activo, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
( \pm )-N-[2-etil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol\+\cr
3-il)etil]acetamida \+ 20 mg\cr
glicéridos de ácido graso saturado a \+ 2.000
mg\cr}
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz con abertura de 250 \mum (tamiz EEUU con número de malla
60) y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados
previamente mezclados utilizando el mínimo de calor necesario. La
mezcla se vierte entonces dentro de un molde de supositorio de
capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Se preparan suspensiones apropiadas para tratar
trastornos de desincronización, conteniendo cada una 5 mg de
medicamento por 5 ml de dosis, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol\+\cr
3-il)etil]acetamida \+ 5 mg\cr
Carboximetilcelulosa sódica \+ 50 mg\cr Jarabe \+ 1,25 ml\cr
Disolución de ácido benzoico \+ 0,10 ml\cr Aromatizante \+ cantidad
suficiente\cr Colorante \+ cantidad suficiente\cr Agua purificada
a \+ 5
ml\cr}
El medicamento se hace pasar a través de un tamiz
con abertura de 354 \mum (tamiz EEUU con número de malla de 45) y
se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para
formar una pasta sin grumos. La solución de ácido benzoico, el
aroma y el colorante se diluye con algo de agua y se añade agitando.
Se añade entonces suficiente agua para producir el volumen
requerido.
\newpage
Se preparan cápsulas apropiadas para tratar un
trastorno de desincronización, conteniendo cada una 15 mg de
medicamento, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6,7-dicloroindol\+\cr
3-il)etil]acetamida \+ 15 mg\cr
Almidón \+ 164 mg\cr Celulosa microcristalina \+ 164 mg\cr
Estearato magnésico \+ 22 mg\cr \+
- - - - - - - - -\cr
Total \+ 365
mg\cr}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato magnésico se mezclan, y se hacen pasar a través un
tamiz con abertura de 354 \mum (tamiz EEUU con número de malla
45) e introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 365
mg.
Claims (8)
1. La utilización de un compuesto de Fórmula
en la
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilo sustituido en el
que un anillo fenilo está sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados en el grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, haloacetilo, alcanoílo
C_{1}-C_{5}, benzoílo o benzoílo sustituido con
halo o metilo;
R^{5 }y R^{6} son cada uno independientemente
hidrógeno o halo; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
para preparar un medicamento para tratar los
trastornos de desincronización.
2. El uso según la reivindicación 1 que utiliza
un compuesto en el que R^{4} es hidrógeno.
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 que utiliza un compuesto en el que R^{1} es
alquilo C_{1}-C_{4}.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que utiliza un compuesto en el que R^{3}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 que utiliza un compuesto en el que R^{7}
es alquilo C_{1}-C_{4}.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 que utiliza un compuesto en el que R^{2}
es metilo.
7. El uso según la reivindicación 1 que utiliza
un compuesto seleccionado entre
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida;
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida;
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida;
o
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida;
8. El uso según la reivindicación 7 que utiliza
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida;
(+)N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida;
o (-)-
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida;
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