CN112930177B - 含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐、酒石酸盐或者其组合的药物组合物、及其制备方法 - Google Patents

含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐、酒石酸盐或者其组合的药物组合物、及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112930177B
CN112930177B CN201980071219.1A CN201980071219A CN112930177B CN 112930177 B CN112930177 B CN 112930177B CN 201980071219 A CN201980071219 A CN 201980071219A CN 112930177 B CN112930177 B CN 112930177B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
alkylcarbamoyl
tablet
capsule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980071219.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112930177A (zh
Inventor
曹在平
曹重明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CrystalGenomics Inc
Original Assignee
CrystalGenomics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020180129576A external-priority patent/KR102678356B1/ko
Application filed by CrystalGenomics Inc filed Critical CrystalGenomics Inc
Publication of CN112930177A publication Critical patent/CN112930177A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112930177B publication Critical patent/CN112930177B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐化合物(在下文中被称为CG200745PPA)或其衍生物的药物组合物，并且可以提供形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的药物组合物。通过提供呈各种形式的组合物，当口服给药困难时，可以选择并容易地施用合适的形式。

Description

含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐、酒石 酸盐或者其组合的药物组合物、及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐化合物、烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐化合物或者其组合的药物组合物。
另外，本发明涉及用于制备该药物组合物的方法。
背景技术
组蛋白是与真核细胞核中的DNA结合的碱性蛋白质，并且在各组蛋白分子中的特定赖氨酸残基的氨基上发生可逆的组蛋白乙酰化。该组蛋白乙酰化反应与染色质高级结构的形成或细胞分裂周期有关，因此其参与基因信息表达的调节，并且稳定地受组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)调节。已知这些酶通过乙酰化中和存在于组蛋白的氨基末端的赖氨酸残基(在H4的情况下有4个残基)的正电荷以诱导转录活性，或者通过脱乙酰化再次释放电荷以抑制转录，由此诱导组蛋白乙酰化水平的平衡，从而在转录水平下调节基因表达。
最近已发现HDAC在促进细胞增殖中发挥作用，因为其在不良环境条件(如缺氧、低葡萄糖和细胞癌变)中被高度表达以抑制细胞增殖的表达。因此，认为其是对细胞癌变和分化的调节中的重要因素。也就是说，虽然染色质的高度乙酰化抑制细胞增殖并促进分化，但HDAC在通过组蛋白的脱乙酰化而诱导细胞增殖中发挥了关键作用。这得到了通过用HDAC抑制剂治疗而抑制细胞增殖或血管生成的结果的支持。需要开发具有较高选择性和优异的药用功效的HDAC抑制剂。因此，本发明人证实了烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺作为HDAC抑制剂的可能性，并因此已对此进行了研究。
然而，因为烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺具有吸收大气中水分的性质，所以会出现易受物理化学稳定性影响的问题。用于去除由水分吸收所产生的相关物质的大量纯化操作会增加生产成本，并且高吸湿性导致难以保持固体状态，从而导致难以大批量生产固体制剂。存在的缺点在于需要单独的冷冻储存装置或方法(例如包装)。
因此，需要研究作为稳定的HDAC抑制剂的药物组合物，其具有快速表达效果并且便于制造。
发明内容
技术问题
本发明提供包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺盐酸盐化合物、烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐化合物或者其组合的形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的药物组合物。
另外，本发明提供用于制备该药物组合物的方法。
解决问题的方案
为了解决以上问题，本发明提供了包含式1的化合物(烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐)、式2的化合物(烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐)或者其组合的形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的药物组合物。
[式1]
[式2]
在式1或2中，
R1是未取代的或者被选自由卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、硫苯基、咪唑、咪唑烷基C1-3烷基(imidazolidyl C1-3 alkyl)、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、羟基苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧代吡咯烷基、C1-3烷氧基苯基、二-C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基和三氟甲氧基苯基组成的组中的一种或多种取代基取代的C1-3烷基；未取代的或者被C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代的吡咯烷；被C1-3烷基或C3-8环烷基取代的派啶；呋喃；或者C3-8环烷基；
条件是将未取代的C1-2烷基和被C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基排除。
根据实施方案，基于100重量份的片剂或胶囊剂，包衣层的含量可以为1至10重量％。
根据实施方案，该组合物可以是具有液体或冻干形式的用于注射的药物组合物。
根据实施方案，可提供一种包含式1的化合物、式2的化合物或者其组合的用于抗癌剂的药物组合物。
根据另一方面，本发明提供用于制备形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的药物组合物的方法，该方法包括：
1)将有机溶剂加入烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物或其衍生物，以提取游离碱，以及
2)将磷酸或酒石酸加入该游离碱的溶液。
根据实施方案，该方法还可包括额外地加入一溶剂，所述溶剂的溶解度比步骤1)中的有机溶剂的溶解度低。
根据实施方案，步骤1)的有机溶剂可包括选自由甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈和乙酸乙酯组成的组中的一种或多种。
根据实施方案，溶解度比步骤1)中的有机溶剂的溶解度低的溶剂可包括选自由醇类(包括甲醇、乙醇和丙醇)、四氢呋喃、乙腈和丙酮组成的组中的一种或多种。
根据实施方案，所述方法还可以包括利用高温减压灭菌法或无菌过滤法进行灭菌。
下面的详细描述中包含本发明各实施方案的其他细节。
本发明的效果
根据本发明的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐化合物、烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐化合物、或者其组合，能够提高针对水分的稳定性，同时保持性质，例如药用功效和有效量。另外，通过改善吸湿性，可以简化制剂的生产和商业化过程。尤其是，通过在制造工艺期间维持稳定性以防止相关物质的产生，能够提供具有安全性和易于制造的化合物和药物组合物。
附图说明
图1是显示包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐的片剂的溶出模式的图。
图2是显示包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐的胶囊剂的溶出模式的图。
图3是显示对实施例12中所产生的相关物质的量进行测量的结果的图。
图4是显示含水量的变化的图。
图5是对在各实施例和对比例中所产生的相关物质的量进行比较的图。
图6是显示根据贮存温度在实施例13中所产生的相关物质的量的图。
图7是显示根据贮存温度在实施例14中所产生的相关物质的量的图。
图8是显示包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐的具有冻干形式的注射用组合物的外观的照片。
具体实施方式
因为可以在本发明中做出各种修改和变型，所以在附图中图解说明了具体实施方案并且将在详细说明中详细地进行描述。然而，应当理解的是本发明并非旨在限制于这些具体实施方案，而是包括落在本发明精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。在以下对本发明的描述中，如果确定对已知功能的详细说明会使本发明的主旨难以理解，则应省略该详细说明。
如本文中所使用的，术语“药物组合物”可与“药理学组合物”和“药学上可接受的组合物”互换地描述，并且是指对给药的受试者相对无毒且具有无害的有效作用的任何组合物。另外，其可指任何有机或无机化合物制剂，其中由该组合物产生的副作用不会减弱药物的疗效，并且不会对给药该化合物的受试者造成严重刺激且不减弱该化合物的生物活性和性质。
如本文中所使用的，术语“待给药的受试者”、可与“待施用的受试者”、“待给药的个体”和“待给药的生物体”互换地使用，并且可指需要HDAC抑制的任何动物，包括人类。
在下文中，将对根据本发明的实施方案的包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐化合物、烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐化合物或者其组合的药物组合物进行更详细的描述。
已证实了烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的可能性(韩国专利号0814092)。为了提高针对水分的稳定性，同时保持烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的性质，例如药用功效和有效量，本发明人已对各种类型可接受盐中的物理化学性能上最理想且稳定形式的盐进行了研究。
具体地，本发明提供包含式1的化合物(烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐)、式2的化合物(烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐)或者其组合的药物组合物。
[式1]
[式2]
在式1或(2)中，
R1是未取代的或者被选自由卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、硫苯基、咪唑、咪唑烷基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、羟基苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧代吡咯烷基、C1-3烷氧基苯基、二-C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基和三氟甲氧基苯基组成的组中的一种或多种取代基取代的C1-3烷基；未取代的或者被C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代的吡咯烷；被C1-3烷基或C3-8环烷基取代的派啶；呋喃；或C3-8环烷基，
条件是将未取代的C1-2烷基和被C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基排除。
另外，根据具体实施方案，R1可以是N,N-二甲基丙胺。
本发明可提供含有磷酸盐或酒石酸盐的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物，例如式1的化合物或式2的化合物。作为烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物的优选化合物可选自由下列化合物组成的组：
1)(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)(E)-N1-(3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
4)(E)-N1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
8)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
9)(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
14)(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1)-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
17)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，
18)(E)-N1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
19)(E)-N1-(1-环戊基派啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
20)(E)-N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
21)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
22)(E)-N1-(1-(环己烷羰基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
23)(E)-3-(8-(羟基氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧代-2-辛烯酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
24)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(吡咯烷-3-基)2-辛烯二酰胺，
25)(E)-N1-(1-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
26)(E)-N1-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
27)(E)-N1-(1-环丙基派啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
28)(E)-N1-(1-乙基派啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
29)(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
30)(E)-N8-羟基-N1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
31)(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基派啶-4-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，和
32)(E)-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。
根据本发明的另一实施方案，提供用于制备包含式1的化合物、式2的化合物或者其组合的药物组合物的方法，包括：
1)将有机溶剂加入到烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物或其衍生物中，以提取游离碱，以及
2)将磷酸或酒石酸加入到游离碱的溶液中。
根据实施方案，该烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物可以为固体、凝胶或溶液的形式，其中溶液的形态可指完全溶解于有机溶剂的状态或悬浮状态。
根据实施方案，有机溶剂可包括选自由甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈和乙酸乙酯组成的组的一种或多种。例如，它可包括选自由甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)组成的组的一种或多种，其具有相对较高的溶解度。
根据实施方案，所述方法还可以包括额外地加入一溶剂，所述溶剂的溶解度比步骤1)中的有机溶剂的溶解度低。例如，溶解度比步骤1)中的有机溶剂的溶解度低的溶剂可包括选自由醇类(包括甲醇、乙醇和丙醇)、四氢呋喃、乙腈和丙酮组成的组的一种或多种。例如，在将有机溶剂加入到烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物中之后，观察到沉淀(亦即盐的形成)，如果有必要，可额外地加入溶解度比所加入的有机溶剂的溶解度低的溶剂以观察到沉淀。可重复加入具有较低溶解度的溶剂2至5次(例如2次)，以获得盐。
本发明的药物组合物可以以片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的形式提供。具体地，药物组合物可以以任何方便的形式提供，例如形式为片剂、微丸剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或散剂其适合于用水或其他合适的液体介质重构。另外，其可以以口服给药或注射的形式提供。
用于口服给药的该药物组合物可包含选自由微晶纤维素、甘露糖醇乳糖和乳糖组成的组中的至少一种稀释剂；选自由滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和山嵛酸甘油酯组成的组中的至少一种润滑剂；以及选自由聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素组成的组中的至少一种黏合剂。另外，例如，基于100重量％的片剂或胶囊剂，包括的包衣层的含量可以为1至10重量％。具体地，例如，包衣层可包含水溶性包衣基质材料，并且可使用常用的包衣基质材料。更具体地，例如包衣层包含包衣基质材料，该材料包括聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚丙烯酸衍生物，并且例如可使用选自由和羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成的组中的一种或两种或更多种，例如可使用含有/>的具有相对优异的阻挡水分和光线效果的聚乙烯醇。
当制备用于口服给药的颗粒剂组合物时，鉴于不稳定的水分稳定性的性质，优选不使用纯化水作为结合溶剂。在制造工艺期间，可使用可以容易地去除的乙醇。硬脂酸镁(其是在用于口服给药的常规组合物中所使用的润滑剂)可能不适合于与根据本发明的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺混合，因此可以使用替代物。
根据实施方案，除了如上所述添加剂以外，可以加入与该化合物具有优异相容性的药用辅料。
注射组合物可以以液体形式提供，因为烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺组分是易溶于水的水溶性物质。使用通常用于提高难溶性物质的溶解度的增溶剂和其他添加剂不是必需的。优选使用最小量的添加剂，因为该注射组合物可能与添加剂具有不稳定的相容性。更具体地，该注射组合物可以通过溶解于经氮气吹扫的注射用水然后冷冻干燥而制备。
根据实施方案，所述方法还可以包括灭菌。灭菌方法可包括干热灭菌、加压或减压灭菌、过滤灭菌、气体灭菌、辐射灭菌等。在过滤灭菌法中，可使用硝基纤维素膜滤器，例如可使用具有0.45μm或0.2μm孔径的过滤器。在本发明中，所述方法还可以包括利用高温减压灭菌法或无菌过滤法进行灭菌。
根据本发明的另一实施方案，可以提供如上所述的含有式1的化合物、式2的化合物或者其组合作为有效成分的用于抗癌剂的药物组合物。
在下文中，将对本发明的各实施方案进行详细描述，使得本领域技术人员可以容易地实施本发明。然而，本发明可具体化为许多不同的形式，并且不应理解成限制于本文中所陈述的实施方案。
实施例1至4
为了制备方便给药和易于制造的片剂组合物，基于相容性研究的结果，使用烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐和如表1中所示的在组合物中具有确定稳定性的添加剂来制备片剂组合物。
将(E)-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺磷酸盐化合物(CG200745PPA)用作烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐。下表中重量的单位为mg。
由于CG200745PPA的流动性差的性质，通过使用乙醇作为粘合剂的制粒方法而不是直接压片方法来制备片剂组合物。另外，由于CG200745PPA原料的特性，当在压片过程中经受压片压力时，片剂与冲头可能难以分离。因此，增加了所加入辅料的比率，从而使主要成分对外观的影响最小化。
另外，在表2中，根据当在压片机中对片剂进行冲压时组合物阻塞的程度，脱模可表示为良好和不良。根据对压片机表面的粘冲(sticking)程度，粘冲可表示为○：非粘冲、X：粘冲、和△：良好。根据压片后片剂的层的开裂，压盖(capping)可表示为○：无压盖、和X：发生压盖。通过目测对脱模和粘冲进行了评价，并且通过用手向片剂施加物理力使片剂分离而对压盖的程度进行了评价。
[表1]
[表2]
作为实施例1至4的结果，发现即使当主要成分与辅料的比率为2:8时，片剂仍堵塞在冲头中，使得片剂难以排出，并且发生混合物粘附到冲头表面的粘冲现象。即使改变润滑剂的类型或者增加润滑剂的量，这些问题仍未得到显著改善。
实施例5至8
为了改善粘冲现象，通过增加辅料的量并降低主要成分的量(如表3中所示)来制造片剂。另外，表4示出了压片评价的结果。
[表3]
[表4]
实施例9和10
CG200745PPA可以用作抗癌剂。大部分待给药的受试者是正接受化学治疗的患者。因此，如果增大片剂尺寸，则片剂不仅非常难以服用，而且在服用片剂时也有排斥的恐惧。因此，在本发明中，旨在对此加以改善。制备了对制造有较少物理影响且工艺简单(例如压片工艺)的胶囊制剂组合物。如表5的组合物中所示，为了方便给药，使用最小量的可以制造的辅料，并且为了简化工艺，采用了直接混合。另外，表7示出了根据如表6中所示(GeneralChapters；1174，USP)的休止角测量标准并使用休止角测试仪和粘冲程度对流动性进行评价的结果。
将EMBO CAPS(硬胶囊剂，由Suheung制造)用于胶囊剂#0和胶囊剂#1。
[表5]
[表6]
[表7]
组合物的评价 胶囊剂# 休止角 粘冲 质量偏差
实施例9 1 46 △ 均值9％
实施例10 0 47 X 均值7％
实施例11和12
为了改善流动性，制备颗粒剂形式的混合物，并且根据表8制备能够填充于胶囊剂#1中的组合物。另外，表9示出了流动性、粘冲程度和质量偏差。
[表8]
[表9]
组合物的评价 胶囊剂# 休止角 粘冲 质量偏差
实施例11 1 29 X 3％或更少
实施例12 1 31 X 3％或更少
用颗粒剂填充的胶囊剂显示良好的流动性和很小的质量偏差。由于混合物的大体积特性，当填充入胶囊剂#1中时，认为290mg的总重量是有问题的。因此，选择混合物总重量为260mg的组合物。
实验例1：片剂溶出的评价
根据韩国药典的溶出试验方法2(桨法(paddle method)，装置2)，使实施例8的制剂经历体外溶出试验。在所有4种溶液中进行溶出试验，结果如图1和表10所示。
[表10]
实验例2：胶囊剂溶出的评价
以与实验例1相同的方式，根据韩国药典的溶出试验方法2(桨法，装置2)，使实施例12的制剂经历体外溶出试验。在所有4种溶液中进行溶出试验，结果如图2和表11所示。
[表11]
实验例3：实施例12的胶囊组合物的相关物质的评价
为了对实施例12的相关物质的变化量进行评价，将实施例12的组合物置于加速条件室中(45℃±2，75％±5)，并且对所产生的相关物质的量进行测量达6个月。就所产生相关物质的量的测量而言，对实施例12的组合物进行预处理，然后根据韩国药典的通用试验方法的液相色谱法进行测试以确定所产生相关物质的峰面积(单独的相关物质为0.2％或更少，总相关物质为1.0％，测量设备：HPLC LC-2030C_Shimadzu)。结果如表12和图3所示。在表12中，所产生的相关物质的量是用％表示。另外，图3是在加速条件下在28分钟时对相关物质进行测量的结果，并且参考值为0.2％。
[表12]
RT：停留时间
如表12和图3中所示，除了RT 28.3分钟的峰以外，所产生的其他相关物质的量不显著。此外，已确认RT 28.3分钟的峰的相关物质的量符合在加速条件下6个月的单独相关物质的标准。
实验例4：稳定性的评价
为了对根据本发明的化合物的稳定性进行评价，在对比例1中使用了烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物，在实施例13中使用了烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐，在实施例14中使用了烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐。使用(E)-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺化合物作为烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺。通过观察在室温(20-25℃，50％或更少)、长期(25±2℃和60±5％RH)、加速(40±2℃和75±5％RH)和苛刻(60±2℃)条件下贮存时间的变化，对稳定性进行评价。
实验例4-1：含水量变化的评价
为了对含水量的变化进行评价，将根据各实施例和对比例的化合物在开放状态下在室温(20至25℃，50％或以下)下存放，用初始含水量与3天后含水量之间的差异来测量该变化，并且将结果示于图4。根据韩国药典通用试验法的测定含水量的方法中的容量滴定法(卡尔费休(Karl Fischer)法)来测量含水量(测量设备：701KF_Metrohm)。
如图4中所示，在对比例1的情况下，含水量增加约3％，在实施例13的情况下，含水量增加2％，并且在实施例14的1情况下，含水量的变化非常小(为约0.01％)。
实验例4-2：外观变化的评价
为了对根据各对比例和各实施例的化合物的外观变化进行评价，将各化合物在开放状态下根据下面的表13中所示的条件进行存放，然后观察外观变化。
[表13]
如表13中所示，在对比例1的情况下，由于水分被吸收，在经过1天(24小时)后，外观从泡沫变为高度粘稠的液体或凝胶，并且在实施例14的情况下，可以发现无论条件如何，外观保持不变。
实验例4-3：含量变化的评价
为了对根据各实施例的化合物的含量变化进行评价，将各化合物在开放状态下或者在聚乙烯瓶包装(加入硅胶)中存放以测量含量的变化。就含量的测量而言，对各对比例和各实施例的化合物进行预处理，然后根据韩国药典的通用试验法的液相色谱法对溶液进行测试以确定CG200745的峰面积(测量设备：HPLC LC-2030C_Shimadzu)。根据标准和本申请人的测试方法，含量标准为CG200745的含量对应于指示量的95.0～105.5％。
在开放状态下的测量结果示于下面的表14，并且在瓶包装中的测量结果示于下面的表15。
[表14]
N.T：由于观察到外观的变化，未进行测试。
[表15]
N.T：由于观察到外观的变化，未进行测试。
总结实验例4的结果，发现在实施例13的的情况下，在室温条件下含量保持在某个水平，并且在实施例14的情况下，无论包装条件、加热和湿度如何，含量保持不变。
实验例5：相关物质的变化量的比较
为了对根据比较例和实施例的化合物的相关物质的变化量进行评价，将各化合物在开放状态下在室温下存放3天，然后以与实验例3相同的方式对所产生的相关物质的量进行测量，并且将结果示于图5。如图5所示，在对比例1中，相关物质的量增加约10％，而在实施例13，该量增加0.05％，并且在实施例14中，该量增加0.02％，相对不显著。
另外，就根据实施例13和14的化合物而言，将根据温度和贮存期所产生的相关物质的量的变化示于图6和图7。如图6所示，在相对较低的温度下，实施例13中所产生的相关物质的量保持在某个范围。如图7所示，不论贮存温度和贮存期如何，实施例14中所产生的相关物质的量在某个范围内保持不变(为约0.22％)。
实施例15
因为CG200745PPA是可以给药至癌症患者以治疗癌症的抗癌药，所以应当根据患者的病况来考虑各种给药途径。因此，对于口服给药有困难的受试者，给药途径可包括静脉内或肌内注射。为此，存在液体形式或者在使用前立即稀释的冻干形式的注射剂。将表16所示的组合物溶解在用氮气吹扫的注射用水中，并冻干，其中所述组合物不使用增溶剂和其它添加剂以改善溶解状态下的稳定性和与其它添加剂的相容性。
[表16]
原料 实施例15
1 CG200745PPA 125
2 注射用水(比重1.0g/mL) 加至5mL
3 氮气 适量(q.s.)
如从以上结果可以看出，根据本发明的CG200745PPA化合物可以提高溶解速率同时保持性质，例如药用疗效和有效量。
因此，可以容易地将其作为与HDAC抑制有关的抗癌剂施用至待给药的受试者，例如口服给药和注射。
以上的描述只是对发明技术思想的例示，在不背离本发明基本特征的前提下，本发明所属技术领域的技术人员可以做出各种修改和变更。另外，本发明中所公开的实施方案并非旨在限制本发明的技术思想而是解释技术思想，并且本发明的技术思想的范围不受这些实施方案的限制。本发明的保护范围应当由所附权利要求进行解释，并且在与之等同的范围内的所有技术思想应当被看作是包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1. 一种包含式1化合物的药物组合物，其形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆或配制为注射剂：
[式1]
其中，R1是–CH2CH2CH2N(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊，其中所述片剂或胶囊还包括包衣层，基于100重量份的片剂或胶囊剂，其中所述包衣层的含量为1至10重量%。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中配制为注射剂的所述药物组合物是液体或冻干形式。
4.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的式1的化合物。
5.一种用于制备包含式1的化合物的药物组合物的方法，所述方法包括：
1）在第一有机溶剂中形成(E)-N1-(3-(二甲氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺的游离碱溶液，
2）将磷酸加入到所述游离碱的溶液中形成式1的化合物；以及
3）将式1的化合物灭菌；
其中所述药物组合物的形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或配制用于注射：
[式1]
其中，R1是–CH2CH2CH2N(CH3)2。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括额外地加入第二溶剂，所述溶剂的溶解度比步骤1）中的所述第一有机溶剂的溶解度低。
7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤1）的所述第一有机溶剂包括选自由甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、乙腈和乙酸乙酯组成的组的溶剂中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的方法，其中溶解度比步骤1）中的所述第一有机溶剂的溶解度低的所述第二溶剂包括选自由醇类、四氢呋喃、乙腈和丙酮组成的组的溶剂中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述醇类包括甲醇、乙醇和丙醇。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述灭菌通过高温减压灭菌法或无菌过滤法实现。
CN201980071219.1A 2018-10-29 2019-10-28 含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐、酒石酸盐或者其组合的药物组合物、及其制备方法 Active CN112930177B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0129576 2018-10-29
KR1020180129576A KR102678356B1 (ko) 2018-10-29 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염, 타르타르산염 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
PCT/KR2019/014234 WO2020091326A1 (ko) 2018-10-29 2019-10-28 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염, 타르타르산염 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112930177A CN112930177A (zh) 2021-06-08
CN112930177B true CN112930177B (zh) 2024-01-30

Family

ID=70464189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980071219.1A Active CN112930177B (zh) 2018-10-29 2019-10-28 含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐、酒石酸盐或者其组合的药物组合物、及其制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20210346321A1 (zh)
EP (1) EP3875081A4 (zh)
JP (1) JP2022504055A (zh)
CN (1) CN112930177B (zh)
AU (1) AU2019369913A1 (zh)
BR (1) BR112021006286A2 (zh)
CA (1) CA3116574A1 (zh)
MX (1) MX2021003355A (zh)
WO (1) WO2020091326A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3084160A (en) * 1958-01-09 1963-04-02 Rhone Poulenc Sa Carbamoylpiperazinylalkyl-phenthiazine derivatives
KR100711944B1 (ko) * 2005-11-01 2007-05-02 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
KR100814100B1 (ko) * 2006-11-03 2008-03-14 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
CN101300226A (zh) * 2005-11-01 2008-11-05 韩国化学研究院 对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制备方法
KR20110096028A (ko) * 2008-12-11 2011-08-26 대한민국(관리부서 질병관리본부장) 잠복성 hiv 감염 세포에서 hiv-1 프로바이러스를 재활성화시키는 히스톤 디아세틸라제 억제제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
KR100814092B1 (ko) 2006-11-03 2008-03-14 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
US8053435B2 (en) * 2006-11-03 2011-11-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same
KR101978364B1 (ko) * 2017-06-15 2019-05-14 크리스탈지노믹스(주) 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3084160A (en) * 1958-01-09 1963-04-02 Rhone Poulenc Sa Carbamoylpiperazinylalkyl-phenthiazine derivatives
KR100711944B1 (ko) * 2005-11-01 2007-05-02 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
CN101300226A (zh) * 2005-11-01 2008-11-05 韩国化学研究院 对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制备方法
KR100814100B1 (ko) * 2006-11-03 2008-03-14 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
CN101573327A (zh) * 2006-11-03 2009-11-04 韩国化学研究院 对组蛋白脱乙酰酶具有抑制作用的萘氧基丙烯基衍生物及包含其的药学组合物
KR20110096028A (ko) * 2008-12-11 2011-08-26 대한민국(관리부서 질병관리본부장) 잠복성 hiv 감염 세포에서 hiv-1 프로바이러스를 재활성화시키는 히스톤 디아세틸라제 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021003355A (es) 2021-08-11
WO2020091326A1 (ko) 2020-05-07
KR20200047996A (ko) 2020-05-08
JP2022504055A (ja) 2022-01-13
AU2019369913A1 (en) 2021-05-06
CA3116574A1 (en) 2020-05-07
CN112930177A (zh) 2021-06-08
EP3875081A4 (en) 2022-07-06
BR112021006286A2 (pt) 2021-07-06
EP3875081A1 (en) 2021-09-08
US20210346321A1 (en) 2021-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0510419B1 (pt) Comprimido revestido e método para preparar um comprimido revestido.
UA112083C2 (uk) Капсульована лікарська форма, яка містить монтелукаст і левоцетиризин
JP6895548B2 (ja) アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩及びその製造方法
JP2020533396A (ja) Ｇｓｋ１２７８８６３の結晶形及びその製造方法並びに医薬用途
JP2019031550A (ja) フマル酸モノメチルプロドラッグ組成物
JPWO2018190294A1 (ja) エスシタロプラム医薬組成物
AU2011334679B2 (en) Formulations comprising methylthioninium chloride
CN112930177B (zh) 含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐、酒石酸盐或者其组合的药物组合物、及其制备方法
RU2816889C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фосфат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида, тартрат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или их комбинацию, и способ ее получения
KR102678356B1 (ko) 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염, 타르타르산염 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
CN115141229B (zh) 抗组胺类化合物及其制备方法和用途
JP7102200B2 (ja) コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物
JP2001139462A (ja) 新規製剤
KR20230128040A (ko) 비정질 고체 분산물
JP4860164B2 (ja) シームレスカプセル
RU2780646C1 (ru) Новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3h-1,4-бензодиазепин-2-она и ее фармацевтическое применение
CH641775A5 (fr) N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment.
JP2020189815A (ja) デュロキセチン製剤およびその安定化方法
JPS63208519A (ja) 発癌促進物質抑制剤
RU2199314C1 (ru) Антибактериальное средство в виде таблеток и способ его получения
RU2545833C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения
KR20210027305A (ko) 둘록세틴이 함유된 안정한 다중코팅 정제 조성물
JP6340270B2 (ja) 安定なモンテルカストナトリウム含有経口固形医薬組成物、その製造方法、およびモンテルカストナトリウムの類縁物質生成抑制方法
CN113476420A (zh) 一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法
JPS63179826A (ja) 発癌プロモ−タ−抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant