JPH07126279A - アシルアミノ糖誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１０】 （式中、Ｑは硫黄原子、酸素原子又は置換基を有してい
てもよいイミノ基、Ｒ¹は置換基を有していてもよいア
リール基等、Ｒ² はアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基又はトリシクロアルキル基、Ａｌｋは低級アルキ
レン基を表す。）で示されるアシルアミノ糖誘導体。 【効果】 この化合物は、白血球増加作用及び／又は優
れた感染防御作用を示すため、感染防御薬或いは抗感染
強化薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、感染防御作用及び／又
は白血球増加作用を有する新規アシルアミノ糖誘導体及
びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】白血球のうち、特に好中球、マクロファ
ージ及びリンパ球の生体内機能を高めることにより細
菌、真菌感染防御効果、抗腫瘍効果あるいは広範囲な免
疫学的効果を発現することが知られている。

【０００３】このような効果、特に感染防御効果が認め
られる化合物としては、例えば、糖の１位にＮ−アシル
−Ｎ−アルキルアミノ基が置換した化合物が知られてい
る（特公平1-40036 号）。

【０００４】一方、カルボハイドレート リサーチ(Car
bohydrate Research), 45(1975), 65 〜７２頁にはメチ
ル６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−メチル
アセタミド−α−Ｄ−グルコピラノシドが開示されてい
るが、該化合物の薬理活性は何も開示されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来公知の
アシルアミノ糖誘導体と較べて、優れた感染防御作用及
び／又は白血球増加作用を有する新規化合物を提供する
ものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明に係るアシルアミ
ノ糖誘導体は一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｑは硫黄原子、酸素原子又は置換
基を有していてもよいイミノ基、Ｒ¹はアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、置換基を有していてもよい
アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選
ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する単環もしくは二
環式複素環式基、Ｒ² は（１）アルキル基、アルケニル
基又はアルキニル基（窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する単環もし
くは二環式複素環式基又はアリール基で置換されていて
もよい）又は（２）トリシクロアルキル基、Ａｌｋは低
級アルキレン基を表す。）で示される。

【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕は、糖の６位にＮ−
アシル−Ｎ−アルキルアミノ基又はＮ−アシル−Ｎ−ア
ルケニルアミノ基等を導入した構造的特徴を有し、１位
置換体と比較して、優れた感染防御作用及び／又は白血
球増加作用を示すため、感染防御薬或いは抗感染強化薬
として有用な医薬化合物である。

【００１０】本発明におけるアリール基の例としては、
フェニル基、ナフチル基等があげられる。また、窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテ
ロ原子を含有する単環もしくは二環式複素環式基の具体
例としては、ベンゾフラニル基、ピリジル基、チエニル
基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、
ピラゾリル基、ピロリル基、ピラジニル基、インドリル
基、キノリル基、ベンゾチエニル基等があげられる。更
に、本発明におけるアリール基及びイミノ基は置換基を
有していてもよく、アリール基上の置換基としては低級
アルキル基があげられ、イミノ基上の置換基としては、
アルカノイル基、アルキニルカルボニル基、ハロゲン原
子で置換されていてもよいベンゾイル基、含窒素又は含
硫複素単環式基置換カルボニル基（例えば、チエニルカ
ルボニル基、ピリジルカルボニル基）、エステル化され
ていてもよいカルボキシル基等があげられる。エステル
化されたカルボキシル基の例としては、例えば低級アル
キルエステル、フェニル低級アルキルエステル等があげ
られ、このうち、ベンジルエステルが好ましい。

【００１１】トリシクロアルキル基の例としては、アダ
マンチル基があげられる。

【００１２】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
Ｑが硫黄原子、酸素原子又は（１）エステル化されてい
てもよいカルボキシル基、（２）アルカノイル基、
（３）アルキニルカルボニル基、（４）ハロゲン原子で
置換されていてもよいベンゾイル基及び（５）含窒素又
は含硫複素単環式基置換カルボニル基から選ばれる基で
置換されていてもよいイミノ基、Ｒ¹ がアルキル基、１
〜２個のアルキル基で置換されていてもよいフェニル
基、ナフチル基又はピリジル基、Ｒ² がアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基又はトリシクロアルキル基、
Ａｌｋがトリメチレン基又はテトラメチレン基である化
合物があげられる。

【００１３】薬効上好ましい化合物としては、Ｑが酸素
原子又はベンジルオキシカルボニル基で置換されたイミ
ノ基、Ｒ¹ がフェニル基、Ｒ² がヘプタデシル基、Ａｌ
ｋがトリメチレン基又はテトラメチレン基である化合物
があげられ、とりわけ、Ｑが酸素原子、Ｒ¹ がフェニル
基、Ｒ² がヘプタデシル基、Ａｌｋがトリメチレン基で
ある化合物が好ましい。

【００１４】本発明の目的物〔Ｉ〕は、光学活性体及び
その混合物のいずれをも包含する。

【００１５】本発明の目的物〔Ｉ〕は遊離の形でも又そ
の薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも医薬用途に用
いることができる。このような塩としては、例えばアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩などの金属塩、アミノ
酸塩、有機酸塩（コハク酸、マレイン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸等）、鉱酸塩（塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
等）等をあげることができる。

【００１６】本発明の目的物〔Ｉ〕は、経口投与及び非
経口投与のいずれでも使用でき、経口もしくは非経口投
与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として用いること
ができる。また医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の
如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如
き液体製剤であってもよい。更に非経口投与する場合に
は、注射剤の形で用いることができる。

【００１７】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１〜１００ｍｇ／
ｋｇであるのが好ましい。

【００１８】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、例えば
一般式〔ＩＩ〕

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中、記号は、前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミノ糖化合物又はその塩と一般式
〔ＩＩＩ〕

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、記号は、前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルボン酸化合物、その塩又はその反
応性誘導体とを反応させることにより製造することがで
きる。

【００２３】アミノ糖化合物〔ＩＩ〕又はその塩とカル
ボン酸化合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との縮合反応は、適
当な溶媒中、脱水剤の存在下に実施することができる。
脱水剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等があ
げられる。アミノ糖化合物〔ＩＩ〕の塩としては、塩酸
塩等の鉱酸塩又は、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ
酸塩、修酸塩等の有機酸塩等慣用の塩を用いることがで
きる。一方、カルボン酸化合物〔ＩＩＩ〕の塩として
は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等慣用の塩を
用いることができ、これらの塩はアミノ糖化合物〔Ｉ
Ｉ〕との反応に際しては、予め遊離カルボン酸として反
応に供するのが好ましい。

【００２４】又、アミノ糖化合物〔ＩＩ〕又はその塩と
カルボン酸化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体との縮合反
応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在又は非存在下に実施
することができる。反応性誘導体としては、例えば、酸
ハライド、混酸無水物、活性エステル等、酸アミド縮合
に常用されるものをいずれも用いることができる。脱酸
剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸ア
ルカリ金属；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等
の炭酸水素アルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の水酸化アルカリ金属；トリエチルアミン等の
トリ低級アルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピ
リジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアニリン等の芳
香族アミン類等があげられる。

【００２５】反応溶媒としては、いずれの縮合反応にお
いても反応に影響を及ぼさない不活性溶媒であればよ
く、例えば、水；クロロホルム、ジクロロメタン、１、
２−ジクロルエタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系
溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素；ピリジン、ルチジン、コリジン等の芳香族アミン系
溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチ
ルホルムアミド等のアミド系溶媒；或いはこれらの混合
溶媒等を用いることができる。また、これら縮合反応
は、冷却下から溶媒の沸点、例えば−２０℃〜７０℃、
とりわけ０℃〜室温で好適に実施することができる。

【００２６】上記で得られる本発明の目的物〔Ｉ〕は、
必要とあれば相互変換することも可能である。例えば、
Ｑがイミノ基である化合物〔Ｉ〕は、Ｑがエステル化さ
れているカルボキシル基で置換されたイミノ基、例えば
ベンジルオキシカルボニルイミノ基である化合物〔Ｉ〕
を接触還元して製造することもでき、また、Ｑがアルカ
ノイル基、アルキニルカルボニル基、ハロゲン原子で置
換されていてもよいベンゾイル基又は含窒素又は含硫複
素単環式基置換カルボニル基から選ばれる基で置換され
ているイミノ基である化合物〔Ｉ〕は、Ｑが置換されて
いないイミノ基である化合物〔Ｉ〕と対応カルボン酸化
合物又はその反応性誘導体を反応させることにより製造
することができる。

【００２７】上記相互変換反応はいずれも常法に従って
実施することができる。接触還元は、例えば、溶媒中、
ギ酸アンモニウム及びパラジウム−炭素存在下で実施す
ることができ、また、対応カルボン酸化合物又はその反
応性誘導体との縮合反応は、溶媒中、脱水剤（ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
等）の存在下、又は脱酸剤（炭酸アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、トリ低級アルキ
ルアミン、芳香族アミン類等）の存在下もしくは非存在
下に実施することができる。

【００２８】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば、
一般式〔ＩＶ〕

【００２９】

【化８】

【００３０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式〔Ｖ〕

【００３１】

【化９】

【００３２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物とを常法に従い、例え
ば、反応促進剤（例えば、ヨウ化ナトリウム等）の存在
下又は非存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール等）
中もしくは無溶媒で、加熱（例えば、５０〜１８０℃）
反応させて製造することができる。

【００３３】なお、本明細書中において、アルキル基と
しては、炭素数１〜２１のアルキル基があげられ、アル
ケニル基及びアルキニル基としては、炭素数２〜１７の
アルケニル基及びアルキニル基があげられる。アルカノ
イル基としては炭素数２〜２２のアルカノイル基があげ
られる。また、低級アルキル基及び低級アルキレン基と
しては炭素数１〜６、とりわけ１〜４のアルキル基及び
アルキレン基があげられる。さらに、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、低級アルキル基及び低級アル
キレン基としては、直鎖及び分岐鎖のものが含まれる。

【００３４】

【実施例】

実施例１ メチル６−デオキシ−６−（３−フェニルチオプロピ
ル）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノシド１．２ｇのテト
ラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．９７ｇ
を水１ｍｌに溶解した水溶液を加え、冷却、攪拌しなが
らオクタデカノイルクロリド１．１７ｇのテトラヒドロ
フラン溶液を滴下し、室温で終夜攪拌する。メタノール
２ｍｌを加え、更に１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮
し、得られた残査をクロロホルム抽出する。クロロホル
ム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られた残査をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝４０：１）で精製して、メチル６−デオキシ
−６−〔Ｎ−オクタデカノイル−Ｎ−（３−フェニルチ
オプロピル）アミノ〕−α−Ｄ−グルコピラノシド１．
２９ｇを得る。

【００３５】MASS(m/z): 610 IR ^neat ν _max (cm ^-1): 1620 実施例２−１３ 後記参考例１−９で得た対応原料化合物と対応カルボン
酸化合物とを実施例１と同様に処理して、下記第１〜２
表記載の化合物を得る。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】実施例１４ メチル６−デオキシ−６−｛Ｎ−オクタデカノイル−Ｎ
−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェニ
ルアミノ）プロピル〕アミノ｝−α−Ｄ−グルコピラノ
シド９．６７ｇのエタノール１３０ｍｌ溶液に１０％パ
ラジウム−炭素４．０ｇ、ギ酸アンモニウム１２．４ｇ
を加え、３時間、加熱還流する。反応液をろ過し、ろ液
を減圧濃縮する。得られた残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製して、メチル６−デオキシ−６−〔Ｎ−
オクタデカノイル−Ｎ−（３−フェニルアミノプロピ
ル）アミノ〕−α−Ｄ−グルコピラノシド５．５ｇを得
る。

【００３９】MASS(m/z): 593 IR ^neat ν _max (cm ^-1): 1620 実施例１５−２１ メチル６−デオキシ−６−〔Ｎ−オクタデカノイル−Ｎ
−（３−フェニルアミノプロピル）アミノ〕−α−Ｄ−
グルコピラノシドと対応カルボン酸化合物とを実施例１
と同様に処理して、下記第３〜４表記載の化合物を得
る。

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】実施例２２−２８ 後記参考例１０−１４で得た対応原料化合物と対応カル
ボン酸化合物とを実施例１と同様に処理するか、又は、
得られた化合物を実施例１又は１４と同様に処理して、
下記第５表記載の化合物を得る。

【００４３】

【表５】

【００４４】参考例１ メチル６−トシル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｇの
トルエン８０ｍｌ溶液に、３−フェニルチオプロピルア
ミン１４．４ｇを加え、４時間加熱還流する。

【００４５】反応液を減圧濃縮し、得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；テトラヒドロ
フラン）で精製して、メチル６−デオキシ−６−（３−
フェニルチオプロピル）アミノ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド７．０ｇを得る。

【００４６】MASS(m/z): 344 IR ^neat ν _max (cm ^-1): 3350 参考例２−１４ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第６
〜７表記載の化合物を得る。

【００４７】

【表６】

【００４８】

【表７】

【００４９】

【発明の効果】本発明の目的物であるアシルアミノ糖誘
導体〔Ｉ〕は、糖の６位にアシルアミノ基を導入した構
造的特徴を有し、公知化合物である１位置換体と比較し
て、優れた感染防御作用を示すため、感染防御薬或いは
抗感染強化薬として有用な医薬化合物である。

【００５０】具体的には、細菌、真菌感染防御効果を示
し、人間及び動物における感染病に対する一般的な予防
に対して有用であるとともに、先天性の又は後天性の免
疫不全、特に放射線治療又は免疫抑圧活性を有する物質
を用いる治療後における激しい一次的変調状態による後
天性の免疫不全に対して好適に用いることができる。

【００５１】また本発明の化合物は白血球増加作用も有
する。さらに、本発明の化合物は、好ましくは免疫不全
を相殺するために、抗感染及び抗癌性の抗生物質あるい
は他の化学療法剤又は他の薬剤処置と組み合わせて投与
することもできる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｑは硫黄原子、酸素原子又は置換基を有してい
   てもよいイミノ基、Ｒ¹はアルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又
   は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２
   個のヘテロ原子を含有する単環もしくは二環式複素環式
   基、Ｒ² は（１）アルキル基、アルケニル基又はアルキ
   ニル基（これらの基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
   から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する単環もし
   くは二環式複素環式基又はアリール基で置換されていて
   もよい）又は（２）トリシクロアルキル基、Ａｌｋは低
   級アルキレン基を表す。）で示されるアシルアミノ糖誘
   導体又はその薬理的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｑが硫黄原子、酸素原子又は（１）エス
   テル化されていてもよいカルボキシル基、（２）アルカ
   ノイル基、（３）アルキニルカルボニル基、（４）ハロ
   ゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基及び
   （５）含窒素又は含硫複素単環式基置換カルボニル基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよいイミノ基、Ｒ¹ が
   アルキル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されてい
   てもよいフェニル基、ナフチル基又はピリジル基、Ｒ²
   がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はトリシ
   クロアルキル基、Ａｌｋがトリメチレン基又はテトラメ
   チレン基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 含窒素又は含硫複素単環式基がチエニル
   基又はピリジル基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｑが酸素原子又はベンジルオキシカルボ
   ニル基で置換されたイミノ基、Ｒ¹ がフェニル基、Ｒ²
   がヘプタデシル基である請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｑが酸素原子、Ａｌｋがトリメチレン基
   である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｑは硫黄原子、酸素原子又は置換基を有してい
   てもよいイミノ基、Ｒ¹はアルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又
   は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２
   個のヘテロ原子を含有する単環もしくは二環式複素環式
   基、Ａｌｋが低級アルキレン基を表す。）で示されるア
   ミノ糖誘導体又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ² は、（１）アルキル基、アルケニル基又は
   アルキニル基（これらの基は窒素原子、酸素原子及び硫
   黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する単
   環もしくは二環式複素環式基又はアリール基で置換され
   ていてもよい）又は（２）トリシクロアルキル基を表
   す。）で示されるカルボン酸化合物、その塩又はその反
   応性誘導体とを反応させることを特徴とする、一般式
   〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   アシルアミノ糖誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の
   製法。