ITMI961839A1

ITMI961839A1 - Derivati benzammidici 2-sostituiti antagonisti del neuropeptide y

Info

Publication number: ITMI961839A1
Application number: IT96MI001839A
Authority: IT
Inventors: Giorgio Bertolini; Massimo Pinori; Andrea Zaliani; Paolo Mascagni
Original assignee: Italfarmaco Spa
Priority date: 1996-09-06
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 1998-03-06
Also published as: IT1293567B1

Description

DERIVATI BENZAMM1DICI 2-SOSTITUITI ANTAGONISTI DEL NEUROPEPTIDE Y

La presente invenzioni si riferisce a composti caratterizzati da una porzione benzammidica sostituita In posizione 2, ed al loro uso come antagonisti del neuropeptide Y.

Il neuropeptide Y (da qui in poi “NPY") è un neurotrasmettitore costituito da 36 amminoacidi ed ammìdato in posizione N-terminale. Noto e studiato da una dozzina d'anni, è uno dei peptidi a più ampia ed abbondante distribuzione nel corpo umano, dove svolge un importante ruolo fisiologico sia di per sé, sia interagendo con altri neurotrasmettitori, in patologie quali l'ipertensione, obesità e, in generale, le disfunzioni alimentari, l'ansietà, la depressione, le disfunzioni sessuali e del sonno, l'emorragia sub-aracnoide. Il rilascio dell'ormone luteinizzante (Dhanoa D.S., Exp. Opin. Ther.· Patents, 1995, 5(5):391-396; Grundemar L. e Hàkanson R, TiPS Revìews, 25. 153-159, maggio 1994; Stanley B.G. et al., Peptides, 25, 581-587, 1992). Sono stati al momento per esso Identificati alcuni recettori, tra i quali Y1 e Y2, e altri sono stati ipotizzati, quali Y3 e Yl-iike.

EP-A-614 911 e FR-A-2 701 480 rivendicano dipeptidi contenenti gruppi sulfamoile ed ammidino, antagonisti per il recettore Y1 ed in grado di esercitare un'attività ipotensiva nell'animale da laboratorio per via orale (Serradeil-Le Gal C. et al; Neurosci. Soc., Abstract, 376-14, Miami, Florida, USA). Un'altra classe dì antagonisti per II recettore Y1 sono i derivati amminoacidici descritti in WO9417035 che hanno mostrato una buona costante di affinità per questo recettore In cellule di ratto.

E' stato ora sorprendentemente trovato che derivati benzammidici sostituiti in posizione 2 sono in grado di antagonizzare gli effetti di NPY.

Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula (I)

dove R e R' sono indipendentemente idrogeno o un gruppo (C impalchile;

Y è un atomo di idrogeno, idrossi, ammino, un gruppo R"-COO- o R“-CONH, dove R" rappresenta idrogeno, (C1-6)falchile, adamantile. adamantil-metile, indolile, oppure rappresenta un anello benzenico condensato;

X è un atomo di ossigeno oppure un gruppo -NR"- dove R" è idrogeno o un gruppo (C1-4) alchile .

Un'altro aspeto dell'invenzione riguarda l'uso dei composti di formula (I) come agenti lìpolitici, anoressizzanti, antidepressivi, vasodilatatori, ansiolitici, utili nel trattamento di disfunzioni sessuali, gastro-intestinali e del sonno, antinfiammatori, antiallergici, immunomodulatori, e in tuti quegli stati patologici NPY-dìpendenti.

I composti di formula (I) possono venire sintetizzati attraverso due schemi di reazione. Il primo vede la condensazione tra l'ammina di formula (II)

dove R e R‘ sono come sopra definiti, e il composto dì formula (III)

dove Υ' è H, un gruppo idrossi o ammino primario, oppure un residuo benzenico condensato, e X' è OH o NHR'", dove R“’ è come sopra definito, attivato per trattamento con un agente condensante, quale N,N'-dicicloesilcarbodiimmlde (DCC) oppure N-(dimetilamminopropil)-N‘-etilcarbodlìmmide (EDCI), in presenza dì N-ìdrosslsuccinimmide o idrossibenzotriazolo. In solventi inerti quali acetonitrile, eteri (ad es, tetraidrofurano, da qui In poi THF), solventi clorurati (ad es. cloruro di metilene, cloroformio) o dimetilformammlde (DMF), a temperature comprese tra circa -15°C e la temperatura di riflusso del solvente usato, per un tempo compreso tra circa 10 minuti e circa 4 ore. In alternativa. Il composto di formula (III) può essere attivato come imidazolide per trattamento con carbonlldiimidazolo in solventi Inerti quali acetonitrile, eteri (ad es. THF), solventi clorurati (ad es. cloruro di metilene, cloroformio) o DMF, alle stesse condizioni di reazione sopra esposte. Il composto di formula (Ili) attivato è fatto reagire con l'ammina di formula (li) in presenza di un'ammina terziaria, quale trietilammlna o etildiisopropilammina, in solventi Inerti quali acetonitrile, eteri (ad es. THF), solventi clorurati (ad es. cloruro di metilene, cloroformio) o DMF, a temperature comprese tra circa -15°C e la temperatura di riflusso del solvente, per un tempo compreso tra circa 1 e circa 24 ore. Dal che si ottiene il composto di formula (IV)

dove R, R’, X' e V sono come sopra definiti.

Se Υ' = H, OH, o un residuo benzenico condensato, si procede all’acilazlone del gruppo X' con lndol-2-llcarbonilcloruro in presenza di una ammìna terziaria, quale trietilammina o etildiisopropiiammina, in solventi inerti quali acetonltrile. eteri (ad es. THF), solventi clorurati (ad es. cloruro di metilene, cloroformio) o DMF, a temperature comprese tra circa -15°C e la temperatura dì riflusso del solvente usato, per un tempo compreso tra circa 1 minuto e circa 12 ore. Si ottiene così il composto di formula (I)

dove R, R’, X sono come sopra definiti e Y è idrogeno, idrossi, o un residuo benzenico condensato. Nel caso in cui Y=OH il composto può essere sottoposto ad acilazione su tale gruppo utilizzando il cloruro acilico desiderato in presenza di una ommina terziaria, quale trietilammina o etildiisopropiiammina, in solventi Inerti quali acetonitrile, eteri (ad es. THF), solventi clorurati (ad es. cloruro di metilene, cloroformio) o DMF a temperature comprese tra circa -15°C e la temperatura di riflusso del solvente usato, per un tempo compreso tra circa 1 e circa 12 ore, a dare II desiderato composto di formula (I) in cui Y è R'-COO-,

Se nel composto di formula (IV) Y‘ = NH2- prima si procede all'acilazione del gruppo Y', come già spiegato sopra, e il risultante composto di formula (V)

dove R. R'. X' sono come sopra definìti, e Y è R‘-CONH-, viene odiato sul gruppo X1 con l'ìndol-2-ilcarbonilcloruro utilizzando le condizioni sperimentali già descritte.

Un metodo alternativo per produrre un composto di formula (IV)

dove R, R' sono come sopra definiti, X'=NH2 e Y'=H, R'-COO-, R'-CONH- oppure un residuo benzenlco condensato, consiste nel far reagire i'ammina di formula (II) con l'anidride isatoica (VI)

dove Y'=H, R'-COO-, R'-CONH- oppure un residuo benzenico condensato, in solventi eterei, quali THF (THF), diossano, in presenza di una ammlna terziaria, quale trietilammina o etildiisopropilammina a temperature comprese tra circa -15°C e la temperatura di riflusso del solvente usato, per un tempo compreso tra circa 1 e circa 12 ore.

Di seguito vengono forniti esempi di attuazione dell'invenzione.

ESEMPIO 1

2-((2-lndolil)carbossammidoì-N-f2-(benzilammlnocarbonil)etil]benzammide

A. Una soluzione di DCC (93,2 g, 0,45 mol) in acetonitrile (300 mi) è stata gocciolata In una di acido 3-tert-butossicarbonilammino propionico (85 g, 0,45 mol) e N-idrossisuccinimide (51 ,7 g, 0,45 mol) In acetonitrile (700 mi), La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi aggiunta una soluzione di benzilammina (49.2 mi, 0,45 mol) In acetonitrile (250 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Il precipitato formatosi è stato filtrato via e II solvente evaporato sotto vuoto. II grezzo risultante è stato ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica è stata lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 107 g di N-benzil-3-tert-butossicarbonilammino proplonammide (Resa 86%) che è stata utilizzata come tale nel passaggio successivo.

1H-NMR (200 MHz, DMSO) d 8.4 (t, I H), 7.29 (m, 5H), 6.82 (t, IH), 4,28 (d, 2H), 3,17 (q, 2H), 2.32 (†, 2H), 1 ,40 (s. 9H).

B. Una soluzione 3N di acido cloridrico in etere etilico (200 mi) è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto di A, (107 g, 0,39 mol) in cloroformio (200 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per un notte, quindi il solido precipitato è stato filtrato, lavato con etere etilico e seccato a dare 75,6 g di N-benzil-3-amminopropionammide cloridrato (Resa 90%).

1H-NMR (200 MHz, DMSO) d 8,73 (t, IH), 7,29 (m, 5H), 4,29 (d, 2H), 3, (t. 2H), 2,59 (t. 2H).

C. Trietilammina (3,8 mi, 27,6 mmol) è stata aggiunta lentamente ad una soluzione del prodotto di B. (5,9 g, 27.6 mmol) e anidride isatoica (3 g, 19,4 mmol) in diossano (200 mi) e la miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grazzo così ottenuto è stato cristallizzato da acetato di etile a dare 3,5 g di 2-ammino-N-(2-(benzilammino carbonil)etil)benzammide (Resa 61%) che è stata usata come tale nei passaggio successivo,

D. Cloruro di tionile (1 ,3 mi, 18 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-indolcarbosslllco (1 ,45 g, 9 mmol) in cloroformio (50 mi) e acetonitriie (50 mi). La soluzione risultante è sta† aagitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi si è aggiunta trletilammina (2,5 mi, 18 mmol) seguita da una soluzione del prodotto dì C. (2,5 g. 8,4 mmol) in acetonitriie (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte, poi i solventi sono stati evaporati a pressione ridota e il grezzo ridisciolto in acetato di etile. La soluzione organica è stata lavata con acqua e la fase organica seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 4 g di grezzo che è stato purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eiuente n-esano/acetato di etile 1 :1) e il prodoto risultante è stato cristallizzato da acetato di etile a dare 1 ,1 g del prodoto del titolo (Resa 30%). p.f. 259-260°C (acetato di etile).

ESEMPIO 2

2-i(2-lndolil)carbonllossil-N-f2-(benzilamminocarbonil)etillbenzammlde

A. Una soluzione di DCC (4,5 g, 21,7 mmol) in acetonitrile (30 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido salicilico (3 g, 21,7 mmol) e N,N'-idrossisuccinimide (2,5 g, 21 ,7 mmol) in acetonitrile (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è aggiunta una sospensione del composto dell'Esempio l.B. (7 g, 32,6 mmol) e trietilammina (4,5 mi, 32,6 mmol) in acetonitrile (50 mi). La miscela di reazione è stata quindi agitata a temperatura ambiente per 2 ore, poi il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato ridisciolto in acetato di etile e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anìdrlflcata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 7 g di grezzo che, ricristaiiizzato da acetato di etile, ha dato 2,1 g di 2-idrossi-N-(2-(benzilammino carbonil)etil)-benzammide (Resa 32%) che è sta† usata come tale nel passaggio successivo.

B. Cloruro di tienile (22 mi, 30 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-lndolcarbossilico (1,62 g, 10 mmol) in toluene (32 mi) e DMF (1 mi), La miscela è stata posta a riflusso per 20 minuti, quindi si è evaporato il toluene a pressione ridotta e il grezzo risultante è stato ridisciolto In cloruro di metilene (50 mi). La soluzione risultante è stata aggiunta ad una del prodotto del punto A. (1 g, 3,3 mmol) e trietilammina (4,2 mi, 30 mmol) in acetonltrile/cloruro di metilene 1:1 (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta e ii grezzo ridlsciolto in cloruro di metilene. La soluzione è stata lavata con acqua e la fase organica seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 2,8 g di grezzo

B. Cloruro di tionile (1 ,8 mi, 25,7 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una soluzione di acido 2-lndolcarbossitìco CI -38 g, 8.6 mmol) in toluene (27 mi) e DMF (1,2 mi). La miscela di reazione è stata posta a riflusso per 20 minuti, quindi si è evaporato il toluene a pressione ridotta e ìi grezzo così ottenuto è stato ridisciolto in acetonitrlle/cloruro di metilene 1 :1 (50 mi). La soluzione risultante è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto ottenuto in A. (1 g, 2,87 mmol) e trletilammina (1 ,2 mi, 8,6 mmol) in acetonitrile/cloruro di metilene 1 :1 (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta e il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene. La soluzione è stata lavata con acqua, e la fase organica seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 2,6 g dì grezzo che, purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 9:1) e cristallizzato da cloruro di metilene/etere etilico ha fornito 200 mg del prodotto del titolo (Resa 15%). p.f. 233-235°C (cloruro di metilene/etere etilico).

ESEMPIO 4

2.4-Dif(2-indolil)carbonilossil-N-f2-(benziìamminocarbonli)etillbenzammlde e 4-idrossi-2-f(2-indolil)carbonllossl1-N-f2-(benzilamminocarbonil)etinbenzammide

che, purificato su colonna cromatografica dì gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) e cristallizzato da acetonltrlle ha dato 310 mg del pro¬

dotto del titolo (Resa 21%). p.f. 194-195°C (acetonltrlle).

ESEMPIO 3

3-f(2-lndolil)carbonilossi)-N-f2-(benzllammlnocarbonil)etil)naftalen-2-carbossammi-de A, Una soluzione di DCC (3,3 g, 15,9 mmol) in acetonitrile (30 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido 3-idrossi-2-naftalencarbossilico (3 g, 15,9 mmol) e N-idrossisuccinimide (1 ,8 g, 15,9 mmol) in acetonitrile (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è aggiunta una sospensione del composto dell'Esempio 1 ,B. (5,1 g, 23,9 mmol) e trietilammina (3,3 mi, 23,9 mmol) In acetonitrile/cloruro di metilene (100 mi), La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte, quindi il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato rldisciolto in acetato di etile e la soluzione lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 3 g di prodotto grezzo che, ricristallfzzato da acetato di etile, ha dato 1 g di 3-idrossi-N-(2-(benzilamminocarbonil)etil)naftalen-2-carbossammide (Resa 18%) che è stata usata come tale per il passaggio successivo.

A. Una soluzione di DCC (4,7 g, 22,7 mmol) in acetonitrile (50 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido 2,4-dllsrosslbenzolco (3,5 g. 22,7 mmol) e N-idrossisucclnlmide (2,6 g, 22,7 mmol) in acetonitrile (130 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è aggiunta una sospensione del prodotto dell'Esempio 1 ,B. (7,3 g, 34 mmol) e trietilammina (4,7 mi, 34 mmol) In acetonitrile (100 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo così ottenuto è stato ridisciolto in acetato di etile e la soluzione lavata con acqua. La fase organica è stata anldrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 6,5 g di un grezzo che, purificato s colonna cromatografica di gel di silice (eluente cloroformio/acetone 8:2), ha dato 2,45 g di 2,4-diidrossi-N-(2-(benzilamminocarbonil)-etil)benzammlde (Resa 34%).

(t, 2H).

B. Cloruro di tionile (2,3 mi. 31 ,5 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-indolcarbossilico (1 ,69 g, 10,5 mmol) in toluene (33 mi) e DMF (1,6 mi). La miscela di reazione è stata posta a riflusso per 20 minuti, quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridotta e il grezzo così ottenuto ridisciolto in acetonitrlle/cloruro di metilene 1 :1 (35 mi). La soluzione è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto fi A. (2,2 g, 7 mmol) e trietilammina (1 mi, 7 mmol) in acetonitrile/cloruro di metilene 1 :1 (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta, il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anìdrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 3.4 g di grezzo che, purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) ha fornito due prodotti puri che sono stati cristallizzati da cloruro di metilene a dare:

a) 373 mg di 2,4-di((2-indolil)cabonllossl)-N-(2-(benzf!ammlnocarbonlì)etil)benzammide (Resa 10%) p.f. 260-262°C (cloruro di metilene)

b) 240 mg di e 4-idrossl-2-((2-indolil)carbonilossi)-N-(2-(benzilammino carbonil)-etiljbenzammide (Resa 7%) p.f. 208-210°C (cloruro di metilene).

ESEMPIO 5

4-((Adamant-l-H)acetllossn-2-f(2-indolil)carbonilossn-N-f2-benzllamminocarbonll)etillbenzammide

Una soluzione di (adamant-1 -inacetii cloruro (214 mg, LO immol) in DMF (1 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (200 mi, 1 ,4 mmol) e del prodotto dell'Esempio 4,b (220 mg, 0.48 mmol) in DMF (3 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore. quindi fa DMF è stata evaporata sotto alto vuoto. Il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anldrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo risultante è stato purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) e successiva cristallizzazione da cloruro di metilene/etere etilico a dare 140 mg del prodotto del titolo (Resa 46%). p.f. 89-92°C (cloruro di metllene/etere etilico).

ESEMPIO 6

4-f(AdamanM-illcarbonllossll-2-((2-indolil)carbonilossil-N-f2-(benzilamminocarbonil) etillbenzammide

Una soluzione di (adamant-l-il)carbonil cloruro (260 mg. 1 ,3 mmol) in DMF (1 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (270 mi, 1 ,9 mmol) e di composto dell'Esempio 4,b) (220 mg, 0,48 mmol) in DMF (3 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 6 ore, quindi la DMF è stata evaporata sotto alto vuoto, il grezzo così ottenuto ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrificata seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo risultante è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 9:1) e successiva cristallizzazione da cloruro di metilene/etere etilico a dare 130 mg di prodotto del titolo (Resa 44%). p.f. 133-137°C (cloruro dì metilene/etere etilico).

ESEMPIO 7

5-f(Adaman†-l-il)carbonilossl)-2-f(2-indolil)carbonilossi)-N-f2-(benzllamminocarbonil) etilìbenzammlde

A. Una soluzione dì DCC (13,3 g, 64,8 mmot) in acetonitrile (140 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido 2,5-diidrossibenzoico (10 g, 64,8 mmol) e N-idrossisuccinlmide (7,5 g. 64,8 mmol) in acetonitrile (370 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è aggiunta una sospensione del composto dell'Esempio 1 ,8. (20,9 g, 97,3 mmol) e trletilammina (13,5 mi, 97,3 mmol) in acetonitrile (200 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, poi il precipitato formatosi è stato filtrato via e II solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo così ottenuto è stato ridisciolto in acetato di etile e la soluzione organica lavata con acqua: La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 20,7 g di prodotto grezzo che, purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eiuente cloroformio/acetone 7:3), ha dato ottenendo 12,75 g di 2,5-diidrossi-N-(2-(benzilamminocarbonìl)etil) benzammide (Resa 63%).

B. Cloruro di tienile (4,2 mi, 53,3 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-lndolcarbossilico (3,08 g, 19,09 mmol) in toluene (60 mi) e DMF (3 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 20 minuti- quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridotta e il grezzo ridisciolto in THF (63 mi). La soluzione è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto del punto A. (6 g, 19,09 mmol) e trietilammina (2,6 mi, 19,09 mmol) In THF (90 mi). La miscela dì reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è evaporato il solvente evaporato a pressione ridotta, il grezzo è stato ridisciolto In cloruro di metilene e la soluzione organica favata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 10,2 g di grezzo che, purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eiuente cloruro di metilene/acetone 7:3) e trattato con acetato di etile a caldo, ha dato 2,22 g di S-idrossi^-^-indoliOcarbonilossil-N-fé-ibenzilammino-carboniDetiObenzammide (Resa 25%) che è stato usato come tale nel passaggio successivo.

C. Una soluzione di (adamant-1 -incarbonii cloruro (1,56 g, 7,8 mmol) in DMF (4 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (1,36 mi, 9,84 mmol) e del prodotto del punto B. (1 g, 2,2 mmol) in DMF (12 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore, quindi la DMF è stata evaporata sotto alto vuoto. Il grezzo così ottenuto rldiscìoito In cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo risultante è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di sìlice (eluente cloruro di metllene/acetone 9:1) ottenendo 70 mg del prodotto del titolo (Resa 6%). p.f. 202-206°C (cloruro di metilene/etere etilico).

( )

ESEMPIO 8

5-((Adamant-l-ll)acetllossll-2-f(2-indolil)carbonilossil-N-f2-benzilamminocarbonil)etillbenzammide

Una soluzione di (adamant-l-il)acetll cloruro (0,93 g, 4,4 mmol) In DMF (4 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trletilammina (909 mi, 6,6 mmol) e del composto dell’Esempio 7,B. (1 g, 2,18 mmol) in DMF (14 mi), La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi la DMF è stata evaporata sotto alto vuoto, il grezzo risultante ridisciolto In cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo è stato purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 9:1) e successiva cristallizzazione da cloruro di metilene/etere etilico a dare 330 mg del prodotto del titolo (Resa 24%). p.f. 141 -144°C (cloruro di metilene/etere etilico).

ESEMPIO 9

5-(2,2-dimetilDroplonllossl)-2-[(2-indolil)carbonilossi)-N-f2-(benzllamminocarbonil)etillbenzammide

Una soluzione di 2,2-dimetilpropìonll cloruro (726 mi, 5,9 mmol) In DMF (5 mi) è stato aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (1 ,2 mi, 11,8 mmol) e dell'Esempio 7.B. (1 ,8 g, 3,93 mmol) in DMF (14 mi). La miscela di reazione è stato agitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi la DMF è stato evaporata sotto alto vuoto. Il grezzo è stato ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica è stato lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anldrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo risultante è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente toluene/THF 8:2) e successiva cristallizzazione da cloruro di metilene/etere etilico a dare 190 mg del prodotto del titolo (Resa 9%), p.f, 183-185°C (cloruro di metìlene/etere etilico).

ESEMPIO 10

4-((Adamant-)-H)carbossammido)-2-i(2-indolil)carbonilossiì-N-f2-(benzllammino-carboniDetillbenzammide

A. Una soluzione di DCC (1 ,8 g, 8,85 mmol) in THF (20 mi) è stata gocciolata In una soluzione di acido 4-ammino-2-idrossibenzoico (1.35 g, 8,85 mmol) e N-idrossisucclnlmlde (1 g, 8,85 mmol) in THF (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora. quindi aggiunta una sospensione de! composto dell'Esempio 1,B. (2,85 g, 13.3 mmol) e trletilammlna (1,84 mi, 13,3 mmol) (n THF (40 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 12 ore, quindi il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato ridisciolto in acetato di etile e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anldrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 2,04 g di prodotto grezzo che, purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloroformlo/acetone 9:1), ha fornito 550 mg di 4-ammino-2-idrossi-N-(2-(benzilammino carbonll)etil) benzammide (Resa 20%).

B. Una soluzione di (adamant-1 -ll)carbonil cloruro (407 mg, 2.05 mmol) in THF (6 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (239 mi. 1 ,7 mmol) e del composto del punto A. (600 mg, 1 ,9 mmo!) In THF (9 mi). Lo miscelo di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è evaporato Il solvente sotto vuoto, il grezzo risultante è stato ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione tampone a pH 7. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata, ii grezzo è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metllene/acetone 8:2) e per trattamento del solido ottenuto con acetato di etile a caldo ha dato 410 mg di 4-((adamant-l-il)-carbos-sammido)-2-idrossi-N-(2-(benzilamminocarbonlt)etll)benzammlde (Resa 45%) .

C. Cloruro di tioniie (780 mi, 10.5 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-indolcarbossilico (568 mg, 3.5 mmol) in toluene (13 mi) e DMF (650 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 20 minuti, quindi si è evaporato il toluene a pressione ridotta e il grezzo così ottenuto è stato ridisciolto in DMF (16 mi). La soluzione è stata aggiunta ad una soluzione del composto del punto B. e (400 mg, 0,8 mmol) e trietilammina (1,09 mi. 7,9 mmol) in DMF (10 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore, quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta, il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato dì sodio anidro ed evaporata a dare 980 mg di grezzo che, purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) e cristallizzato da THF/etere etilico, ha dato 170 mg del prodotto del titolo (Resa 33%). p.f. 140-144°C (THF/eter© etilico)

ESEMPIOl 1

4-((Adamant-l-il)aceammidol-2-f(2-indolil)carbonllossil-N-i2-(benzilammino-carbonil-tillbenzammide

A. Una soluzione di (adamant-1 -inacetii cloruro (356 mg, 1,67 mmol) In THF (5 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (200 mi, 1,4 mmol) e del composto dell'Esempio 10A (500 mg, 1 ,6 mmol) in THF (8 mi), La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi il solvente è stato evaporata sotto vuoto. Il grezzo così ottenuto ridlsclolto In cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione tampone a pH 7. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo risultante è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) e per trattamento del solido ottenuto con acetato di etile a caldo si sono avuti 110 mg dì 4-((adamant-l-ll)-acetammido)-2-idrossl-N-(2-(benzilamminocarbonll)etil)benzammide (Resa 14%).

B. Cloruro di tionile (630 mi, 8,6 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-indolcarbossilico (464 mg, 2,9 mmol) in toluene (10 mi) e DMF (500 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 20 minuti, quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridotta e il grezzo così ottenuto rldìsclolto in DMF (10 mi). La soluzione è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto del punto A. (470 mg, 0,96 mmol) e trietllammlna (1 ,06 mi, 7,7 mmol) in DMF (5 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore, quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta, il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 850 mg di grezzo che. purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metllene/acetone 8:2) e cristallizzato da THF/etere etilico, ha datoottenendo 160 mg del prodotto del titolo (Resa 26%). p.f. 224-227°C (THF/etere etilico)

ESEMPIO 12

5-f(Adamant-l-il)carbossammido)-2-f(2-lndolillcarbonilossn-N-i2-(benzilammino carbonilletillbenzammide

A. Una soluzione di DCC (4 g, 19,6 mmol) in THF (50 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido 5-annmino-2-idrossibenzoico (3 g, 19,6 mmol) e N-idrossisuccinlmlde (2,3 g, 19,6 mmol) In THF (100 mi). La miscela è stala agitata a temperatura ambiente per 1 ora, poi aggiunta una sospensione del composto dell'Esempio 1 ,B. (6,3 g, 29,3 mmol) e trietilammina (4,06 mi, 29,3 mmol) In THF (1500 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 12 ore, il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 3,5 g di grezzo che, purificato tramite colonna cromatografica su gel di silice (eluente acetato di etile), ha fornito 1 ,7 mg di 5-ammlno-2-idrossì-N-(2-(benzììammino-carbonil)etil)-benzammide (Resa 28%).

B. Una soluzione di (adamant-1 -incarbonii cloruro (543 mg, 2,73 mmol) in THF (6 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (318 mi, 2,29 mmol) e del prodotto del punto A. (800 mg, 2.55 mmol) in THF (9 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi il solido formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporata sotto vuoto. Il grezzo così ottenuto è stato ridlscioito in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione tampone a pH 7. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo è stato purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) e, per trattamento del solido ottenuto con acetato di etile a caldo, ha fornito 1 ,1 mg di 5-i(adamant-l-il)carbossammido)-2-ldrossl-N-(2-(benzilamminocarbonil)-etil)

benzammide (Resa 91%).

C. Cloruro di tionile (1 ,58 mi, 21 ,6 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-indolcarbossilico (1,22 mg, 7,6 mmol) in toluene (25 mi) e DMF (1 ,3 mD. La miscela è stata scaldata a riflusso per 20 minuti, quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridotta e il grezzo risultante ridisciolto In THF/acetonitrile (5 mi). La soluzione è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto del punto B. (900 mg, 1 ,89 mmol) e trletllammlna (1 ,34 mi, 9,6 mmol) in THF (10 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore, quindi I solventi sono stati evaporati a pressione ridotta, il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrificata seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 1 ,6 g di grezzo che, purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eluenfe: cloruro di metilene/acetone 8:2) e cristallizzato da cloruro di metilene/ etere etilico ha dato 62 mg del prodotto del titolo (Resa 6%). p.f. 144-145°C (cloruro di metilene/etere etilico)

ESEMPIO 13

5-f(Adamant-l-il)carbonilossiì-2-f(2-indolil)carbossammido)-N-f2-(benzilammino carbonlDetillbenzamnnide

A. Una soluzione di carbonildiimidazolo (7,4 g, 45.7 mmol) in THF-DMF 1 :2 (125 mi) è stata gocciolata In una soluzione di acido 2-ammino-5-idrossibenzoico (7 g, 45,7 mmol) In THF-DMF 1:2 (210 mi), La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi aggiunta una sospensione del composto dell'Esempio l.B. (9,8 g, 45,7 mmol) e trietiiammina (6,3 mi, 45,7 mmol) In in THF-DMF 1 :2 (84 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte, quindi il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato rìdisciolto in acetato di etile e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo così ottenuto è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene/metanolo 9:1) a dare 3,8 g di 2-amm!no-5-idrossi-N-(2-(benziiammlno-carbonil)etll)benzammide (Resa 27%).

B. Cloruro di tionile (1 mi, 13,6 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-indolcarbossilico (720 mg, 4,47 mmol) In toluene (14 mi) e DMF (0,7 mi). La miscela di reazione è stata posta a riflusso per 20 minuti, quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridotta e i! grezzo rìdisciolto in acetonltrile (40 mi). La soluzione così ottenuta è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto del punto A. (1,4 g, 4,47 mmol) e trietiiammina (0.62 mi, 4,5 mmol) In THF (50 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore, quindi il solvente è stato evaporato a pressione ridotta, il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 2,4 g di grezzo che, purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metllene/acetato di etile) ha dato 560 mg di 5-idrossi-2-((2-indolil)carbossammido)-N-(2-(benzilammino carbonii)etil)benzammide (Resa 27%),

C. Una soluzione di (adamant-1 -incarbonii cloruro (768 mg, 3,9 mmol) in THF (2 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trletilammina (0,54 mi, 3,9 mmol) e del prodotto del punto A. (290 g, 0,6 mmol) in THF (4 mi), La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore, quindi il solvente è stato evaporato sotto vuoto, il grezzo risultante ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente esano/acetato di etile 1 :1) a dare 164 mg del prodotto del titolo (Resa 42%). p.f. 252-254°C (esano-acetato di etile).

ESEMPIO 14.

5-((Adamant-l-il)acetllossl)-2-((2-lndolil)carbossammidol-N-r2-(benzilannmino carboniletillbenzammide

Una soluzione di (adamant-l-ll)acetll cloruro (321 mg, 1 ,5 mmol) in THF (1 mi) è stata aggiunta a 0°C ad una soluzione di trietilammina (209 mi, 1 ,5 mmol) e del prodotto dell'Esempio 13,B. (230 mg, 0,5 mmol) (in THF (3 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi il solvente è stato evaporato sotto vuoto, il grezzo così ottenuto ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata anidrifìcata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo è stato purificato su colonna cromatografica di gel di silice (eluente esano/acetato di etile 1 : 1) a dare 144 mg del prodotto del titolo (Resa 45%). p.f. 197-199°C (esano/acetato di etile).

ESEMPIO 15

2,4-Dif(2-indolll)carbonilossil-N-f2-fbénzilmetilammlnocarbonÌl)etil)benzammide A. N-(dimetilamminopropil)-N‘-etilcarbodimìde (4,4 g, 22,8 mmol) é stata aggiunta ad una soluzione di acido 3-†er†-butossicarbonilammino propionlco (3,6 g, 19 mmol) e N-idrossìsucclnlmide (2,6 g, 19 mmol) in cloruro di metilene/DMF 4: 1 (35 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è aggiunta una soluzione di benzilmetilammina (2,4 mi, 19 mmol) in cloruro di metilene (36 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte, poi i solvente sonostati evaporati sotto vuoto. Il grezzo è stato ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo risultante è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di. silice (etuente acetato di etile) ottenendo 5,4 g di N-benzil-N-metil-3-tert-butossicarbonilammino proplonammide (Resa 97%).

B. Una soluzione 3N di acido cloridrico In etere etilico (30 mi) è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto del punto A. (5,4 g, 18,5 mmol) In etere etilico (30 mi). La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per una notte, poi il solido precipitato è stato filtrato, lavato con etere etilico e seccato a dare 3, ? g di N-benzil-N-metil-3-ammlnopropionammlde cloridrato (Resa 73%).

C. Una soluzione di DCC (1 ,57 g, 7,6 mmol) in acetonitrlle (17 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido 2,4-dlldrossibenzoico (1 ,17 g, 7,6 mmol) e N-idrossisuccinimide (0,88 g, 7,6 mmol) in acetonitrile (43 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora. quindi aggiunta una sospensione del prodoto del punto B. (2,6 g, 11,4 mmol) e trietilommlna (1 ,6 ml, 11,4 mmol) in acetonltrlle (26 ml). La miscela di reazione è stato agitata quindi a temperatura ambiente per 4 ore, quindi il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato soto vuoto. Il grezzo così otenuto è stato ridisciolto in acetato di etile e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrifìcata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo è stato purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloroformio/acetone 8:2) a dare 1 ,9 g di 2,4-diidrossi-N-(2-(benzilmetilamminocarbonil)-etilbenzammide (Resa 76%).

D. Cloruro dì tìonlie (2,4 mi, 33 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-lndolcarbossilico (1 ,77 g, 11 mmol) in toluene (35 mi) e DMF (1 ,8 ml). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 20 minuti, quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridota e il grezzo così otenuto ridisciolto in acetonitrile (30 mi). La soluzione risultente è stata aggiunta ad una soluzione del prodoto di C. (1 ,8 g, 5,5 mmol) e trietiiammina (2,2 mi, 15,9 mmot) in acetonltrlle (30 ml). La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridota, il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrifìcata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 3,4 g di grezzo che, purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) e tratato a caldo con etere etilico ha dato 780 mg del prodotto del titolo (Resa 23%) p.f. 187-189°C (etere etilico).

ESEMPIO 16

2-f(2-lndolll)corbossommldo)-N-f2-(benzilmetilammlnocarboniletinbenzammicle A. Trletìlammlna (242 mi, 1 ,75 mmol) è stata aggiunta lentamente ad una soluzione del composto dell'Esempio 15,B. (400 mg, 1 ,75 mmol) e anidride isatoica (189 mg, 1,2 mmol) in diossano (15 mi) e la miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Il precipitato formatosi è stato filtrato via e II solvente evaporato a pressione ridotta a dare 500 mg di 2-ammino-N-(2-(benzilmetilammino-carbonil)etll)benzammide grezzo che è stato usato come tale nel passaggio successivo.

B. Cloruro di tionile (352 mi, 4,8 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-ìndolcarbosslllco (260 mg, 1 ,6 mmol) in toluene (5 mi) e DMF (0,3 mi). La soluzione così ottenuta è stata scaldata a riflusso per 20 minuti, quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridotta e il grezzo ridisciolto In acetonitrile (7 mi). La soluzione è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto del punto A. (500 mg, 1 ,6 mmol) e trietllammina (0.2 mi, 1 ,45 mmol) in acetonitrile (7 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte.

quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta, il grezzo ridisciolto in acetato di etile e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata. Il grezzo è stato purificato su colonna cromatografica di gel dì sìlice (cloruro dì metììene/acetone 9:1) a dare 70 mg del prodotto de! titolo (Resa 10%). p.f. 189-191 °C (cloruro di metilene)

ESEMPIO 17

2.4-Dli(2-indolil)carbonilossil-N-metil-N-(2-(benziiqmminocarbonll)etillbenzammide A. Una soluzione di di-tert-butl! dicarbonato (39g, 179 mmol) In THF (70 mi) è stata a 0°C ad una soluzione di acido 3-metilamminopropionico (25g, 179 mmol) in una soluzione IN di idrossido di sodio (358 mi) e THF (150 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Il THF è stato evaporato e la fase acquosa lavata con etere etilico, poi acidificata con HCI 5N ed estratta con etere etilico. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 31.5 g di acido 3-tert-butossicarboniimetilammlno propionico (Resa 87%) che è stato usato come tale nel passaggio successivo,

B. Una soluzione di DCC (31 ,7 g, 153 mmol) in acetonitrlle (150 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido 3-ter†-butossicarbonilmetilammino propionico (31 g, 153 mmol) e N-idrosslsuccinimlde (17,6 g, 153 mmol) in acetonltrile (150 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi sì è aggiunta una soluzione di benzllammina (16,7 mi, 153 mol) in acetonitrlle (100 mi). La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per una notte, quindi il precipitato formatosi è stato filtrato via e il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante è stato ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrìficata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 35 g di N-benzil-3-tert-butossicarbonilmetllammino propionammide. Il prodotto così ottenuto è stato discolto In etere etilico (200 mi) e si è aggiunta una soluzione 3N di acido cloridrico in etere etìlico (30 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per un notte, quindi il solido precipitato è stato filtrato, lavato con etere etilico e seccato a dare 3,1 g di N-benzil-3-metilamminopropionammide cloridrato (Resa 86%).

C. Una soluzione di N-(dimetilamminopropil)-N,-etilcarbodiimide (746 g, 3,9 mmol) in DMF (1 ,7 mi) è stata gocciolata in una soluzione di acido 2,4-diidrossìbenzolco (500 mg, 3,2 mmol) e N-idrossibenzotriazolo (438 mg. 3,2 mmol) in cloruro di metilene (6 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, quindi si è aggiunta una sospensione del prodotto del punto B. (742 mg, 3,2 mmol) e trietilammina (0,45 mi, 3,2 mmol) in cloruro dì metilene/DMF 4:1 (10 mi). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per una notte, quindi il precipitato formatosi è stato filtrato via e II solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo così ottenuto è stato ridisciolto In acetato di etile e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 630 mg di 2,4-dlldrossi-N-metil-N-(2-(benzilammlnocarbonil)etillbenzammide (Resa 60%).

D. Cloruro di tionile (0,78 mi, 10,6 mmol) è stato aggiunto a 0°C ad una sospensione di acido 2-indolcarbossilico (570 mg, 3,5 mmol) in toluene (11 ml) e DMF (0,6 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 20 minuti, quindi il toluene è stato evaporato a pressione ridotta e il grezzo così ottenuto ridisciolto in acetonitrile/THF 1 : 1 (10 ml.) La soluzione è stata aggiunta ad una soluzione del prodotto del punto C. (580 mg. 1 ,7 mmol) e trietilammina (0,98 mi, 7,1 mmol) in acetonitrile/THF 1:1 (10 ml). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore, quindi i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta, il grezzo ridisciolto in cloruro di metilene e la soluzione organica lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a dare 1 ,1 g di grezzo che, purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene/acetone 8:2) e trattamento a caldo con etere etilico ha fornito 50 mg del prodotto del titolo (Resa 6%) p.f. 263-

265°C (etere etilico).

L'attività del composti della presene Invenzione è stata evidenziata mediante un saggio di inibizione del legame dì NPY trlzlato ai recettori presenti nel tessuto cerebrale di ratto. In particolare è stato applicato il saggio descritto da MArtel, J.C. et al., Mol. Pharmacol. 494-502 (1990), che prevede l'uso di membrane ottenute da omogenato di tessuto cerebrale (corteccia e ippocampo) di ratto. I composti sono stati incubati per 90 minuti a 37°C prima dell'aggiunta di 3H-NPY (0,5 nM). In queste condizioni essi hanno mostrato di inibire di più del 50% il legame specifico di NPY a concentrazioni comprese tra 0,01 e 10 μΜ.

Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso del composti di formula (I) come agenti lipolitici, anoresslzzanti, antidepressivi, vasodilatatori, ansiolitici, utili nel trattamento di disfunzioni sessuali, gastro-intestinali e del sonno, antinfiammatori, antiallergici, Immunomodulatori. e in tutti quegli stati patologici NPY-dipendenti, con attinenza agli atti e agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazlone in composizioni farmaceutlche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono compresse, confetti, creme, pomate e fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per .quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con I comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.

I dosaggi di principio attivo possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato che , può venire somministrato una o più volte giorno a secondo delle esigenze terapeutiche.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composti d i formula (I) dove R e R‘ sono indipendentemente idrogeno o un gruppo (C falchile; Y è un atomo di idrogeno, idrossi, ammino, un gruppo R"-COO- o R’-CONH, dove R" rappresenta idrogeno, CC i falchile, adamantile, adamantìl-metile, indolile, oppure rappresenta un anello benzenico condensato; X è un atomo di ossigeno oppure un gruppo -NR"'- dove R"' è idrogeno o un gruppo (C1-C4)alchile, , Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 agenti lipolitici, anoressizzantl, antidepressivi, vasodilatatori, ansiolitici, utili nel trattamento di disfunzioni sessuali, gastro-intestinali e del sonno, antinfiammatori, antiallergici, immunomodulatori, e in tutti quegli stati patologici NPY-dipendentl.