JP2009167147A

JP2009167147A - 環状化合物

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Publication number: JP2009167147A
Application number: JP2008010074A
Authority: JP
Inventors: Takashi Takahashi; 孝志高橋; Takayuki Doi; 隆行土井; Ichiro Tsuchiguro; 一郎土黒; Hiroshi Koda; 洋供田; Satoshi Omura; 智大村
Original assignee: Rikogaku Shinkokai
Current assignee: Rikogaku Shinkokai
Priority date: 2008-01-21
Filing date: 2008-01-21
Publication date: 2009-07-30

Abstract

【課題】ボーベリオライドの天然骨格が誘起する置換基の空間体配置を保存したまま骨格構造を簡略化し、その化学合成効率を向上せしめ、水溶性や薬物動態も改善される市場性の高い動脈硬化の予防治療薬を提供する。
【解決手段】式(1)を有する環状化合物。

［式（１）において、ＹはＣＨ₂,ＣＨ₂-ＣＨ_2,叉はＣＨ＝ＣＨ、ｎは０叉は１、Ｒ_1,Ｒ_3,Ｒ₄はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基（基中に複素原子を有してもよく、また置換基で置換されていてもよい)、叉はアミノ基（Ｒ₄のみ)、Ｒ₂は少なくとも１つの芳香環を有するアリール基またはアラルキル基(基中に複素原子を有してもよく、また置換基で置換されていてもよい）。］
【選択図】なし

Description

本発明は、ＡＣＡＴ阻害作用および動脈硬化予防・治療効果を有する新規環状化合物に関する。

ボーベリオライドは、社団法人北里研究所の大村智、供田洋らにより糸状菌Beauveria sp. FO-6979 の培養により得られる天然物、マクロファージの泡沫化を阻害することにより、動脈硬化を予防する作用を有することが知られている。ボーベリオライドは、アシルCoA : コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）を阻害し、マウスモデルにおいて、抗アテローム活性を有するシクロデプシペプチドであり、Ｌ−フェニルアラニン（L-Phe)、Ｌ−アラニン（L-Ala)、Ｄ−アローイソロイシン（D-allo-Ile) および３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸（HMA)からなる、環状ペプチド構造を有する化合物である。
特開２００２−２７５１９４号公報

ボーベリオライドの天然骨格そのものは一方においては動脈硬化の予防効果は高く、その潜在能力は高く評価されている。しかしながら、他方においては微生物の培養により生産されるものであるため、生産性が低く、化学合成を行うにも複雑な工程が必要であり、合成効率が悪く、また、水への溶解性が低いため医薬としての製剤化が困難である等、医薬品への応用は容易ではなかった。
C & E News／January 19, 2004, p14 頁

ボーベリオライドについて天然骨格そのものが誘起する複数の置換基の空間配置が、活性発現に非常に重要であることが示唆されている。本発明者らは、それら置換基の立体構造の空間配置を保存したまま骨格構造を簡単化できれば、その天然物の化学合成が容易になり合成効率が向上し、化合物の水溶性や薬物動態も改善された市場性の高い動脈硬化の予防・治療薬が創出できるであろうと考えた。そこで本発明者らは、優れたACAT阻害作用、抗アテローム活性を保有する、ボーベリオライドIII を参考にして、化学合成法により同様な活性を有する新規化合物の研究を行った。ボーベリオライドの活性と同等の活性を有する化合物の構造として、ボーベリオライドIII を構成するD-Allo-Ile、HMA, L-PheのボーベリオライドIII の構造中の立体構造、配位性に着目し、それらの構造上の相互関係を維持するような新規化合物を合成した。

先ず本発明者らは、ボーベリオライドIII の構造において、D-Allo-Ileの２位の炭素原子、HMA の４位の炭素原子、およびL-Phe の３位の炭素原子の、各炭素原子間の立体配位の相互関係に着目し、これら立体配位相互関係を調べた結果、ボーベリオライドが有するACAT阻害活性および動脈硬化の予防・治療効果の活性発現には、これらの立体構造配位の相互関係が一定の配位関係にあることが重要であることを見出した。そこで本発明者らは、これらの立体構造配位の相互関係を参考にして、それらを維持する構造を構築した化合物を合成した。
本発明は、下記一般式(1)

［式中、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂-ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨ、ｎは０または１、Ｒ_1,Ｒ_3,Ｒ₄はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また、置換基で置換されていてもよい）、またはアミノ基（Ｒ₄のみ）を示し、Ｒ₂は少なくとも１つの芳香環を有するアリール基またはアラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また、置換基で置換されていてもよい）］を示す環状化合物である。
本発明はまた、下記一般式(1)

［式中、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂-ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨ、ｎは０または１、Ｒ_1,Ｒ_3,Ｒ₄はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また、置換基で置換されていてもよい）、またはアミノ基（Ｒ₄のみ）を示し、Ｒ₂は少なくとも１つの芳香環を有するアリール基またはアラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また、置換基で置換されていてもよい）］を示すを有効成分とするACAT阻害剤またはアテローム活性を有する医薬である。

上記一般式中の置換基が表すアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基で、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、１−エチルエチル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基などが挙げられる。

前記一般式中の置換基が表すアルケニル基としては、好ましくは炭素数２〜２０のアルケニル基で、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、たとえばビニル基、１−プロペン基、２−プロペン基、１−メチル−１−ビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル− 2−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル− 4−ペンテニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基などが挙げられる。

前記一般式中の置換基が表すアルキニル基としては、好ましくは炭素数２〜２０のアルキニル基で、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよく、たとえばアセチレン基、１−プロピン基、２−プロピン基、１−ブチン基、２−ブチン基、１−ペンチン基、１−ヘキチン基などが挙げられる。また、一般式中の置換基が表すアリール基としては、好ましくは炭素数６〜２０のアリール基で、たとえばフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。更に一般式中の置換基が表すアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜２０のアラルキル基で、たとえばベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、ナフチルメチレン基などが挙げられる。

前記一般式において、置換基中に有してもよい複素原子とは、反応を妨げない限り（一時的に保護基で保護する場合も含む）どのような複素原子でもよいが、たとえば酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子などが挙げられる。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基のどの位置に存在してもよく、複素原子が単一あるいは他の複素原子と一緒になって有してもよい。また、これらを複数有してもよい。例えば、酸素原子では水酸基、エーテル基、窒素原子では１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基、硫黄原子ではチオール基、チオエーテル基などを形成して有する。酸素原子と炭素原子ではカルボニル基、カルボキシル基、エステル基、カーボネート基、硫黄原子と酸素原子ではスルホニル基、スルフィニル基、スルホキシル基、リン原子と酸素原子ではリン酸基、リン酸エステル基などを形成して有する。酸素原子と炭素原子と窒素原子ではアミド基、カルバメート基、ウレア基、硫黄原子と酸素原子と窒素原子ではスルホンアミド基などを形成して有する。また、アリール基あるいはアラルキル基に存在すると、例えばピリジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、ピリジニルメチル基、キノリニルメチル基などが挙げられる。

上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基が有してもよい置換基としては、反応を妨げない限り（一時的に保護基で保護する場合も含む）どのような置換基であってもよいが、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、窒素原子、硫黄原子、水酸基、上述したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基が挙げられ、これらの基によって、アセタール体、チオアセタール体を形成してもよい。

これら置換基には、環構造が含まれていてもよく、そのような環構造としてはたとえばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などの飽和シクロアルカン環；シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環などのシクロアルケン環；フェニル基などのアリール基、ベンジル基などのアラルキル基などが挙げられ、これら環上の水素原子が上記置換基で置換されていてもよい。

本発明の化合物の構造と、活性発現に重要な３つの置換基の原子間距離と角度の測定方法は理論計算による立体配座解析を行ない、原子間距離 (A-B,B-C)とその成す角度 (A-B-C)を予測した。理論計算はMacroModel Ver.6.0上で行ない、力場にはMMFF94S を用いた。Monte Carlo 法により様々な初期配座を発生させ、真空中で構造最適化を行った。最安定配座から３Kcal/mol以内に存在する安定配座の各々について原子間距離 (A-B,B-C)とその成す角度 (A-B-C)を求め、取り得る範囲の一例をまとめると表１のようになる。

前記した本発明の化合物は、以下のようにして合成される。ここにおいて、前記３つの置換基を連結する骨格の例示として請求項１の化合物において表２に示す構造を有する化合物を採用した。

先ず、標的化合物を合成するためのビルディングブロックは以下の表３に示す合成経路により合成される。次に、各骨格Ａ, Ｂ, Ｃ及びＤは以下の表４、表５、表６、及び表７に示す合成経路でそれぞれ合成される。

標的化合物を合成するためのビルディングブロック合成：実施例１〜１１の化合物の合成法は下記表３に示す。

骨格Ａの合成：実施例１２〜２１の化合物の合成法は下記表４に示す。

骨格Ｂの合成：実施例２２〜２６の化合物の合成法は下記表５に示す。

骨格Ｃ, Ｄの合成：実施例２７〜３５の化合物の合成法は下記表６に示す。

骨格Ｃの別法：実施例３６〜３７の化合物の合成法は下記表７に示す。

有機合成化学における固相合成法は、従来の液相合成法に比べて、反応の後処理をはじめとする合成操作が簡便であり、コンビナトリアルケミストリーの適用が容易となる。本発明者らは、骨格Ｄについて下記表８に示す固相合成経路を見出し、本発明化合物のコンビナトリアルライブラリーを構築することを可能にした。

骨格Ｄの固相合成：実施例３８の化合物の合成法は下記表８に示す。

骨格Ｄの固相合成経路によるライブラリー合成：実施例３９〜８６。実施例３８の固相合成経路を活用して、コンビナトリアルライブラリーにより本発明化合物を例示した。表９に骨格Ｄの本ライブラリーに適用した各セグメントR¹、R²、R³、R⁴を示した。誘導体はR¹-R²-R³-R⁴の連結した構造をとる。更に、骨格Ｃのライブラリーは、骨格Ｄの本ライブラリーから実施例３４に示した方法によって調製が可能である。

本例示により調製した８１組の誘導体を表１０及び表１１に示す。第７工程後に得た各ジアステレオ混合物はHPLC精製あるいはシリカゲルカラムクロマト精製により分離を試みた。分離操作後、TLC 分析（シリカゲル60F₂₅₄、メルク社製、展開溶媒クロロホルム／メタノール）において、Rf値がより大きい化合物をｕ，より小さい化合物をｄ、分離しない混合物をｃと表記した。

次に、本発明によって得られた化合物の生物学的性状について説明する。
(1)マウス腹腔マクロファージ内コレステリルエステル（CE）生成阻害作用、マクロファージ内トリシルグリセロール（TG) 生成阻害作用について測定した。これらの活性測定は国際公開番号WO2005/047312A1 に記載の方法に準じて行った。マウス腹腔マクロファージ内でのコレステリルエステル形成は西川らの方法（J.Biol.Chem. 265巻、5226-5231 頁、1990年) を一部改変して行った。

マウス腹腔より単離したマクロファージを6.8 % リポ蛋白質欠乏血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（6.8 % LPDS-DMEM 培地）に2.0 x 10⁵cells/mlで懸濁して、48穴マイクロプレート(Corning社製）あるいはスライドチャンバー (Nunc社製）に0.25 ml ずつまく。次に、5 % 炭酸ガスインキュベータ内で37℃で２時間培養を行った後、付着しない細胞をハンクス液（Hank's solution)で洗浄することにより除去する。洗浄後、6.8 % LPDS-DMEM 培地で１時間培養した後、本物質（2.5 μl メタノール溶液）、リポソーム（10μl の0.3 M グルコース中にホスファチジルコリン／ホスファチジルセリン／ジセチルホスフェート／コレステロール＝10 : 10 : 2 : 15 (nmol) の組成から構成されている）及び［１-¹⁴C］オレイン酸（５μl, 0.05 μCi、1 nmol) を添加し、さらに14時間培養した。

培養上清を除去し、細胞内中性脂質をヘキサン0.6 mlとイソプロパノール0.4 mlを加えて２回抽出した。これを濃縮後、ＴＬＣ（シリカゲルプレート、厚さ0.5 mm, メルク社製）にスポットし、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（70 : 30 : 1, v/v) の溶媒で展開し、分離した［¹⁴Ｃ］コレステリルオレート（CE）と［¹⁴Ｃ］トリアシルグリセロール（TG）の量をBAS 2000（富士フイルム社製）で定量した。その測定結果、12個の本発明化合物およびその誘導体が［¹⁴Ｃ］CEの形成を選択的に阻害し、67個の本発明化合物およびその誘導体が［¹⁴Ｃ］CEと［¹⁴Ｃ］TGの両者の形成を選択的に阻害し、そのIC₅₀値（μＭ）を表１２及び表１３に示した。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。なお、融点に関しては結晶系や不純物の混入度合いで、実施例中に示した数値と異なる数値を示す可能性がある。
実施例１

Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの合成文献記載の方法（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,(1994),1969-1974)で合成したＮ−（tert−ブトキシカルボニル) −Ｄ−アロイソロイシン500 mg (2.16 mmol)に対し、0 ℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液10 mL を添加した。室温で30分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮することで、Ｄ−アロイソロイシン塩酸塩320 mgを得た。上記化合物を水10 mL とジオキサン4 mLで溶解した後、０℃で炭酸カリウム528 mg (3.82 mmol)、(9Ｈ−フルオレン−9 −イル）メトキシカルボニルクロリド593 mg (2.29 mmol)のジオキサン溶液(12 mL) を順次添加した。室温で２時間撹拌した後、ヘキサン８mLを添加、撹拌、ヘキサン層を除去することを２回行った。０℃で３Ｎ塩酸を添加することで溶液を酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0-3) することにより、表題化合物591 mg (２段階収率77 %) を白色固体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.81 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.0-1.3(m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.43 (dd, J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.51 (d, J=7 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7 Hz, 2H), 8.9 (br s, CO₂H)。
融点 : 140-145℃、
MS (ESI+) m/z 132.2, 179.3, 354.3 (M + 1), 376.3 (M + Na) 。
実施例２

Ｎ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシンの合成
文献記載の方法（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,(1994),1969-1974)で合成し、塩酸塩を除去したＤ−アロイソロイシンメチルエステル900 mg (5.84 mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(6 mL)に対し、窒素雰囲気下、ピリジン1.4 mL (18 mmol)を添加した。０℃で無水酢酸1.1 mL (12 mmol)を添加した後、室温で１時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、３Ｎ塩酸で２回、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して得られたＮ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシンメチルエステルの粗精製物をテトラヒドロフラン16 mL で溶解した後、水酸化リチウム一水和物500 mg (12 mmol)の水溶液(4 mL)を０℃で添加した。

室温で７時間撹拌した後、水30 mL を添加した。溶液中のテトラヒドロフランを主とする溶媒を減圧留去した後、エーテルで洗浄した。０℃で３Ｎ塩酸を添加することで溶液を酸性とした後、2 % メタノール／クロロホルムで４回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 2 - 5) することにより、表題化合物687 mg (２段階収率64 %) を白色固体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CD₃OD) : 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.3 Hz, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 4.52 (m, 1H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CD₃OD) : 12.1, 15.1, 22.3, 27.3, 38.1, 56.8, 173.6, 175.3 。
融点 : 157-159℃、
MS (ESI+) m/z 128.2, 156.2, 174.3 (M + 1), 196.3 (M + Na) 。
実施例３

（Ｓ）−２−メチルヘキサン−１−オールの合成
文献記載の方法（J.Comb.Chem.,(2006),8,103-109)で合成した（Ｓ）−４−イソプロピル−３− [（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル] オキサゾリジン−２−オン5.67 g (23.5 mmol)に対し、窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン70 mL を添加した。０℃に冷却したこの溶液に、水素化アルミニウムリチウム890 mg (23.5 mmol)を４分割してゆっくり添加した。同一温度で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液16 mL と３Ｎ塩酸40 mL を順次、注意深く添加した。

得られた溶液をエーテル250 mLで抽出した後、抽出液を３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクーゲルロール蒸留装置（85-130℃、2.6 kPa)で精製し、表題化合物2.26 g（収率83 %) を透明液体として得た。残った蒸留残渣からエーテル／ヘキサンの混合溶媒で結晶化させることにより、（Ｓ）−4 −イソプロピルオキサゾリジン−2 −オン1.7 g （収率56 %) を白色結晶として回収した。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.86-0.92 (m, 6H), 1.07-1.40 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 3.41 (dd, J=6.3, 8.6 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 14.2, 16.7, 23.0, 29.3, 32.9, 35.8, 68.5 。
実施例４

（3S）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルヘプタンニトリルの合成
（Ｓ) −2 −メチルヘキサン−1 −オール1.20 g (10.3 mmol)に対し、窒素雰囲気下で乾燥塩化メチレン20 mL 、トリエチルアミン5.0 mL (36 mmol)、ジメチルスルホキシド3.7 mL (52 mmol)を添加した。０℃に冷却したこの溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体3.76 g (23.6 mmol)を添加し、室温で１時間撹拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液と１Ｎ塩酸を順次添加した後、エーテルで抽出した。

抽出液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を低温で注意深く減圧留去した。得られた (Ｓ) −2 −メチル−1 −ヘキサナールの粗精製物に対して、乾燥塩化メチレン30mLと硫酸マグネシウム2.1 g を添加した。この溶液にベンジルアミン1.12 mL (10.3 mmol) を室温で添加して10分間撹拌した後、０℃でトリメチルシリルシアニド2.06 mL (15.4 mmol) を添加して、室温で30分間撹拌した。

反応液をろ過した後、エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=20 : 1 ）することにより、表題化合物1.77 g（２段階収率74 %) を透明液体として得た。なお、２位と３位のジアステレオ混合比は、HPLC分析より55 : 45 であった（HPLC分取条件：使用カラムSenshu PakSilica-3301-N, 8φ x 300 mm （センシュー科学）、カラム温度20℃、ヘキサン／酢酸エチル=88/12（一定）、流速2.0 mL/min, UV波長254 nmでの面積比により算出。RTはそれぞれ10.4 min, 12.4 min。各々の立体化学は未決定）。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.88 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 3.34 (d, J=5.3 Hz, 1H x 0.6), 3.39 (d, J=5.6 Hz,1H x 0.4), 3.79 (d, J=13.2 Hz, 1H x 0.6), 3.81 (d, J=13.2 Hz, 1H x 0.4), 4.08 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H)。
MS (ESI+) m/z 114.1, 231.3 (M + 1)。
実施例５

（3S）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルヘプタン酸塩酸塩の合成
（3S）−2 −（ベンジルアミノ）−3 −メチルヘプタンニトリル1.75 g (7.60 mmol,ジアステレオ混合物）に対し、室温で濃塩酸114 mLを添加して110 ℃で10時間、還流撹拌した。得られた反応液の塩酸を減圧留去した後、再び濃塩酸114 mLを添加して110 ℃で26時間、還流攪拌した。塩酸を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 10 - 20) することにより、表題化合物1.24 g (収率57%,ジアステレオ混合物）を薄褐色粉末として得た。

¹H NMR (270 Mz, CD₃OD) : 0.83-0.92 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H x 0.5), 1.07 (d, J=7.3 Hz, 3H x 0.5), 1.0-1.6 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 3.75 (m, 1H x 0.5), 3.83 (m, 1H x 0.5), 4.15-4.35 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 5H)。
MS (ESI+) m/z 204.4, 250.3 (M + 1), 272.3 (M + Na)。
実施例６

（3S）−２−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] アミノ−３−メチルヘプタン酸の合成
（3S）−2 −（ベンジルアミノ）−3 −メチルヘプタン酸塩酸塩730 mg (2.55 mmol,ジアステレオ混合物）をエタノール50 mL に溶解し、窒素雰囲気下で10 %パラジウム／炭素1.0 g を添加した。系内の窒素を水素で置換した後、常圧水素雰囲気下、60℃で12時間撹拌した。系内の水素を窒素で置換した後、10 %パラジウム／炭素をろ別した。ろ液を減圧濃縮することで、(3S)−2 −アミノ−3 −メチルヘプタン酸塩酸塩354 mgを粗精製物として得た。

これをジオキサン水溶液(1：１,10.8 mL) で溶解し、重曹粉末0.46 g (5.5 mmol) 、(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルクロリド300 mg (2.17 mmol)のジオキサン溶液(5.4 mL)を順次添加した。室温で１時間攪拌した後、水で希釈し、エーテル／ヘキサン混合溶媒を添加・攪拌し、上層（有機層）を除去した。０℃で３Ｎ塩酸を添加することで溶液を酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (クロロホルム／メタノール=100 : 2 - 3) することにより表題化合物471 mg（２段階収率48 %, ジアステレオ混合物）を白色固体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 6H), 1.1-1.5 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 1H), 4.24(t,J=6.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.25 (d, J=9.6 Hz, 1Hx 0.6), 5.33 (d, J=8.9 Hz, 1H x 0.4), 7.15-7.5 (m, 4H), 7.61 (d, J=7 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7 Hz, 2H), 8.8-9.4 (br s, CO₂H)。
融点 : 49-53℃、
MS (ESI+) m/z 160.4, 179.3, 204.3, 382.3 (M + 1), 404.3 (M + Na)。
実施例７

（3S）−２−[ ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ] −３−メチルヘプタン酸の合成
（3S）−2 −（ベンジルアミノ) −3 −メチルヘプタン酸塩酸塩420 mg (1.47 mmol,ジアステレオ混合物）をジオキサン水溶液(1：1, 9 mL)で溶解し、室温で炭酸カリウム0.81g (5.9 mmol), ジ−tert−ブチルジカーボネート1.35 mL (5.88 mmol) を添加した。この溶液を40℃で36時間攪拌した後、酢酸エチルと水で希釈した。０℃で３Ｎ塩酸を添加することで水層を酸性とした後、酢酸エチル層を分離した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 1) することにより表題化合物355 mg (収率71 %, ジアステレオ混合物）を白色固体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.7-1.0 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 6H), 1.4 (s, 9H), 2.0-2.4 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.2-4.7 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H)。
融点 : 122-125℃、
MS (ESI+) m/z 204.4, 250.2, 294.3, 372.3 (M + Na)。
実施例８

（3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸エチルの合成
100 mLオートクレイブを窒素で置換しながら、文献記載の方法（J.Comb.Chem.,(2006),8,103-109)で合成した（Ｓ）−4 −メチル−3 −オキソオクタン酸エチル1.1 g (5.5 mmol)のエタノール溶液(5.5 mL)、RuCl2 [(S)−binap] 26 mg (33μmol)を添加した。水素で２度置換した後、水素9.0 MPa で加圧しながら30℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=20 : 1 - 2)することにより、表題化合物1.05 g（収率定量的）を透明液体として得た。ジアステレオマー過剰率は1H NMR分析により、92−94 %deであった。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.87 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7 Hz, 3H), 1.0-1.6 (m, 7H), 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.40 (dd, J=9.2, 16.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=3.3, 16.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J=3.6 Hz, OH), 3.85 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.3 Hz, 2H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 14.1, 14.2, 14.9, 23.0, 29.4, 32.0, 37.9, 38.2, 60.7,71.9, 173.7 。
MS (ESI+) m/z 139.1, 185.3, 225.3 (M + Na) 。
実施例９

（3S,4S)−３−アミノ−４−メチルオクタン酸エチルの合成
（3R,4S)−3 −ヒドロキシ−4 −メチルオクタン酸エチル725 mg (3.58 mmol)に対し、窒素雰囲気下、乾燥塩化メチレン12 mL で溶解し、2,6 −ルチジン2.5 mL (21 mmol)を添加した。０℃でクロロメチルスルホニルクロリド0.96 mL (11 mmol) を滴下した後、同一温度で15分間攪拌した。反応液をエーテルで希釈した後、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去することにより、(3R,4S）−3 −クロロメチルスルホニルオキシ−４−メチルオクタン酸エチルの粗精製物を得た。本粗精製物を N,N−ジメチルスルホキシド7 mL、水0.7 mLで溶解し、室温でアジ化ナトリウム0.68 g (10 mmol)を添加した。40℃で20分間攪拌した後、エーテル／ヘキサン混合溶媒 (1 : 1)で希釈した。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル＝40 : 1）することにより、(3S,4S) −３−アジド−４−メチルオクタン酸エチルと(4S,2E) −４−メチル−2 −オクテン酸エチルの混合物683 mg（各々の混合比 7：３）を液体として得た。本混合物を窒素雰囲気下、エタノール10 mL に溶解し、10 %パラジウム／炭素0.3 g を添加した。窒素を水素で置換した後、常圧水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。系内の水素を窒素で置換した後、10 %パラジウム／炭素をろ別した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 2 - 3) することにより、表題化合物311 mg (３段階収率38 %) を黄色液体として得た。
MS (ESI+) m/z 114.3, 139.1, 188.4, 202.3 (M + 1), 224.3 (M + Na) 。
実施例１０

（3S,4S)−３−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] アミノ−４−メチルオクタン酸の合成
（3S,4S)−3 −アミノ−4 −メチルオクタン酸エチル150 mg (0.745 mmol) をジオキサン3.8 mLに溶解し、０℃で水酸化リチウム一水和物94 mg (2.2 mmol)の水溶液(3.8 mL)を添加した。同一温度で20分間攪拌した後、(9Ｈ−フルオレン−9 −イル）メトキシカルボニルクロリド289 mg (1.12 mmol)のジオキサン溶液(2.2 mL)を添加した。室温で６時間攪拌した後、水で希釈しエーテル／ヘキサン混合溶媒（1 : 1)を添加・攪拌し、上層（有機層）を除去した。０℃で３Ｎ塩酸を添加することで溶液を酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 3) することにより表題化合物144 mg（収率49 %) を白色結晶として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.54 (dd, J=5.6, 16 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.40(d, J=6.9 Hz, 2H), 5.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.3 Hz, 2H) 。
融点 : 79-82℃、
MS (ESI+) m/z 174.3, 396.3 (M + 1), 418.3 (M + Na) 。
実施例１１

（3S,4S)−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルオクタン酸の合成
(3S,4S)−３−アミノ−4 −メチルオクタン酸エチル142 mg (0.705 mmol) をジオキサン3.5 mLに溶解し、０℃で水酸化リチウム一水和物94 mg (2.24 mmol) の水溶液(3.5 mL)を添加した。同一温度で20分間攪拌した後、ジ−tert−ブチルジカーボネート0.26 mL (1.13 mmol) を添加した。室温で６時間攪拌した後、酢酸エチルと水で希釈した。０℃で３Ｎ塩酸を添加することで水層を酸性とした後、酢酸エチル層を分離した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 2) することにより、表題化合物168 mg（収率82 %) を白色結晶として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-0.9 (m, 6H), 1.11 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.83 (d, J=9.2 Hz, 1H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃): 14.1, 15.0, 22.9, 28.4, 29.1, 33.1, 36.3, 37.6, 51.4, 79.5, 155.8, 177.0。
融点：97-101℃、
MS (ESI+) m/z 114.1, 139.2, 158.3, 174.3, 218.3, 296.4 (M + Na)。
実施例１２

（R)−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−フェネチルアセトアミドの合成
フェネチルアミン363 mg (3.00 mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(9 mL)に、０℃で N−α−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルグリシン一水和物908 mg (3.30 mmol),N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.78 mL (4.5 mmol)、1 −ヒドロキシベンゾトリアゾール446 mg (3.30 mmol)、1 −エチル−3 −(3−ジメチルアミノプロピル）−3 −エチルカルボジイミド一塩酸塩632 mg (3.30 mmol)を順次添加した。室温で一終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、表題化合物の粗精製物1.16 mg （収率107 %)を白色粉末として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.3 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.5-1.8 (m, 6H), 2.81(d,J=7 Hz, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.84 (dd, J=6.6, 8.9 Hz, 1H), 5.18 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.3 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 26.0, 26.1, 28.4, 29.7, 35.8, 40.4, 40.6, 59.6, 79.7,126.5, 128.6, 128.7, 138.8, 155.9, 171.7。
融点 : 165-169℃、
MS (ESI+) m/z 261.3, 305.3, 361.4 (M + 1), 383.3 (M + Na)。
実施例１３

（R)−２−ベンジルアミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−フェネチルアセトアミドの合成
(R)−２− (tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−フェネチルアセトアミドの粗精製物1.22 g (3.39 mmol)に０℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチル18 mL を添加し、室温で30分間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮することでα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンフェネチルアミド塩酸塩1.01 gを得た。得られた粗精製物をメタノール14mLで溶解し、室温でベンズアルデヒド0.69 mL (6.8 mmol)を添加した。５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.43 g (6.8 mmol) を添加し、２時間攪拌した。

この反応液に再びベンズアルデヒド0.69 mL (6.8 mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.21g (3.4 mmol)を順次添加した後、室温で２時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 1) することにより、表題化合物0.60 g（収率51 %) を白色結晶として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.9-1.3 (m, 5H), 1.5-1.8 (m, 7H), 2.83 (dt, J=2.3, 6.9 Hz, 2H), 2.93 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.57-3.64 (m, 3H), 7.1-7.4 (m, 11H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 26.28, 26.34, 26.4, 28.3, 30.3, 35.9, 39.8, 41.4, 53.6, 68.0, 126.6, 127.3, 128.2, 128.6, 128.7, 128.8, 139.0, 139.7, 173.4。
融点 : 100-105℃、
MS (ESI+) m/z 202.3, 351.3 (M + 1) 。
実施例１４

（3S）−２−[ ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ] −３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミドの合成
（3S) −２− [ベンジル (tert−ブトキシカルボニル）アミノ] −３−メチルヘプタン酸100 mg (0.286 mmol、ジアステレオ混合物）の乾燥塩化メチレン溶液1.2 mLに対し、窒素雰囲気下、室温でフェネチルアミン72μL (0.57 mmol) 、N,N −ジイソプロピルエチルアミン73μL (0.43 mmol) 、HATU 163 mg (0.43 mmol) を順次添加した。同一温度で24時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=7 : 1) することにより、表題化合物124 mg（収率95 %, ジアステレオ混合物）を白色粉末として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.72 (d, J=6.6 Hz, 3H x 0.4), 0.75-1.0 (m, 3H x 0.6 + 3H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 6.58 (br s, 1H), 7.1-7.3 (m, 10H) 。
MS (ESI+) m/z 353.5, 397.5, 475.5 (M + Na) 。
実施例１５

（3S) −２−ベンジルアミノ−３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミドの合成
(3S) −２− [ベンジル (tert−ブトキシカルボニル）アミノ] −3 −メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド124 mg (0.274 mmol、ジアステレオ混合物）に０℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチル1.8 mLを添加し、室温で９時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で中和した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、表題化合物97 mg （収率定量的、ジアステレオ混合物）を薄黄色粘体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.76 (d, J=6.9 Hz, 3H x 0.4), 0.8-0.9 (m, 3H), 0.89 (d,J=6.9 Hz, 3H x 0.6), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.89 (m, 1H x 0.6), 2.00 (m, 1H x 0.4), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.99 (d, J=4.3 Hz, 1H x 0.6), 3.05 (d, J=3.3 Hz, 1H x 0.4), 3.47-3.65 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 10H)。
MS (ESI+) m/z 204.5, 263.5, 353.5 (M + 1)。
実施例１６

（R)−１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オンの合成
(R)−２−ベンジルアミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−フェネチルアセトアミド1.20 g(3.42 mmol) 、パラホルムアルデヒド0.55 g (17 mmol)、ベンゾトリアゾール0.61 g (5.1 mmol) のベンゼン溶液34 mL に対し、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物0.32 g (1.7 mmol) を添加し、90℃で２時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=10 - 7 : 1 ）することにより、表題化合物1.20 g（収率96 %) を透明液体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 1.1-1.3 (m, 4H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.78(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.06 (br s, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.48 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=1.7, 5.9 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 10H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 26.5, 26.6, 28.0, 29.6, 34.0, 40.7, 42.4, 60.7, 69.8,70.5, 126.6, 127.4, 128.5, 128.6, 128.8, 138.4, 172.8 。
MS (ESI+) m/z 202.4, 363.4 (M + 1) 。
実施例１７

１−ベンジル−５−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オンの合成
実施例１６と同様に合成操作を行うことにより、(3S)−２−ベンジルアミノ−３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド97 mg (0.27 mmol、ジアステレオ混合物）から表題化合物88 mg(収率88 %, ジアステレオ混合物）を得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃)：0.8-0.9 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.3 Hz, 3H x 0.4), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H x 0.6), 1.1-1.5 (m, 6H), 1.8 (m, 1H x 0.6), 1.9 (m, 1H x 0.4), 2.80(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.13 (br s, 1H x 0.6), 3.23 (br s, 1H x 0.4), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.59 (m,1H), 3.96 (d, J=13 Hz, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 10H) 。
実施例１８

（R)−５−シクロヘキシル−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オンの合成
100 mLオートクレイブに窒素雰囲気下、(R) −１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オン1.15 g (3.17 mmol)のエタノール溶液(16 mL) と10 %パラジウム／炭素0.16 gを添加した。系内の窒素を水素で置換した後、水素圧0.5 MPa 、60℃で12時間攪拌した。系内の水素を窒素で置換した後、10 %パラジウム／炭素をろ別した。ろ液にトリエチルアミン0.1 mLを添加した後、減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 2) することにより、表題化合物0.68 g（収率80 %) を白色結晶として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 1.0-1.4 (m, 5H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.0 (br s, NH), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.32 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=7.3, 13.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=7.3, 13.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J=16.9 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃)： 26.1, 26.2, 26.4, 27.0, 29.9, 34.1, 39.9, 42.5, 64.2,126.6, 128.6, 128.7, 138.6, 174.3 。
融点 : 81-85℃、
MS (ESI+) m/z 112.1, 134.2, 273.3 (M + 1), 295.1 (M + Na)。
実施例１９

５−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オンの合成
実施例１８と同様に合成操作を行うことにより、１−ベンジル−５−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オン88 mg (0.24 mmol、ジアステレオ混合物）から表題化合物41 mg(収率62 %, ジアステレオ混合物）を得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃)： 0.77 (d, J=6.9 Hz, 3H x 0.4), 0.8-1.0 (m, 3H), 0.98 (d,J=6.9 Hz, 3H x 0.6), 1.1-1.5 (m, 6H), 1.6-2.0 (m, 1H + NH), 2.86 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J=3.6 Hz, 1H x 0.6), 3.4-3.6 (m, 1 + 0.4H), 3.63 (m, 1H), 4.13 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H)。
MS (ESI+) m/z 114.1, 134.2, 275.4 (M + 1), 297.3 (M + Na)。
実施例２０

Ｎ−｛(2R,3S) −１−[ (R) −５−シクロヘキシル−４−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成
(R) −５−シクロヘキシル−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オン30 mg (0.11 mmol) と N,N−ジイソプロピルエチルアミン38μL (0.22 mmol) の乾燥塩化メチレン溶液(0.55 mL) に対し、窒素雰囲気下、０℃でＮ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシン29 mg (0.16 mmol) 、PyBrop 63 mg (0.16 mmol)を順次添加した。室温で24時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0.5) することにより、表題化合物33 mg(収率70 %) を白色固体として得た。なお、本化合物はNMR 測定で２つの配座異性体 (約6 : 4)として観測された。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃)： 0.6-2.1 (m, 20H), 1.98 (s, 3H x 0.4), 2.01 (s, 3H x 0.6), 2.9 (m, 2H), 3.36 (m, 1H x 0.4), 3.65 (m, 2H x 0.6), 3.95 (m, 1H x 0.4), 4.21(d, J=2.3 Hz, 1H x 0.6), 4.36 (dd, J=7.3, 9.1 Hz, 1H x 0.6), 4.4-4.5 (m, 3H x 0.4), 4.63 (d, J=5.6 Hz, 1H x 0.6), 4.9 (m, 1H), 6.08 (d, J=9.2 Hz, 1H x 0.4), 6.24 (d, J=9.2 Hz, 1H x 0.6), 7.2-7.4 (m, 5H)。
融点 : 56-60℃、
MS (ESI+) m/z 134.2, 273.3, 428.4 (M + 1), 450.3 (M + Na)。
実施例２１

Ｎ−｛（2R,3S)−１−[(R)−５−（(S) −ヘキサン−２−イル）−４−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド、及びＮ−｛(2R,3S）−１−[(S)−５−（(S) −ヘキサン−２−イル）−４−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成

実施例２０と同様に合成操作を行うことにより、５−((S)−ヘキサン−２−イル）−３−フェネチルイミダゾリジン−４−オン20mg (73μmol,ジアステレオ混合物）からＮ−｛(2R,3S）−１− [5 −((S)−ヘキサン−２−イル) −４−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド26 mg （収率83 %, ジアステレオ混合物）を得た。このジアステレオ混合物は、HPLC分取によって表題の二化合物に分離した。(1) RT: 4.2-4.8 min, 5.2 mg ( 収率17 %) 、(2) RT: 4.8-5.7 min, 10.0 mg（収率32 %) 、HPLC分取条件：使用カラムInertsil ODS-3, JET20.0 x 80.0mm (GL Sciences)、カラム温度20℃、流速15 mL/min,グラジエント H2O/acetonitrile 40/60 (0 min) →8 min →30/70 (0 min) 。

(1) RT: 4.2-4.8 min
¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 12H), 1.0-1.6 (m, 8H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.69-3.86 (m, 2H), 4.84 (dd, J=1.3, 8.9 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=5.3, 9.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J=9.2 Hz, 1H),6.30 (dd, J=1.3, 5.6 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 11.7, 14.2, 14.4, 15.9, 22.9, 23.3, 26.4, 29.0, 32.0,34.3, 34.8, 37.3, 47.7, 52.7, 59.7, 108.1, 117.0, 126.8, 128.7, 128.9, 138.0, 165.2, 170.3, 171.1 。
MS (ESI+) m/z 275.4, 452.5 (M + Na)。

(2) RT: 4.8-5.7 min
¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 9H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.0-1.6 (m, 8H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.91 (dd, J=1.3, 8.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=3.3, 9.2 Hz, 1H), 5.52(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=1.3, 5.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 5H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 12.0, 13.9, 14.1, 15.5, 22.9, 23.4, 27.0, 28.8, 32.5,34.3, 34.7, 38.1, 47.6, 51.3, 59.3, 106.9, 117.1, 126.8, 128.7, 128.9, 138.0, 164.3, 169.9, 170.6 。
MS (ESI+) m/z 275.4, 452.5 (M + Na)。
実施例２２

（3S,4S)−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェネチルオクタンアミドの合成
（3S,4S)−３−(tert −ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルオクタン酸100 mg (0.366 mmol) の乾燥塩化メチレン溶液(1.1 mL)に対し、窒素雰囲気下、室温でフェネチルアミン70μL (0.56 mmol) 、N,N −ジイソプロピルエチルアミン128 μL (0.735 mmol)、HATU 180 mg (0.476 mmol)を順次添加した。同一温度で一終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=5 : 1) することにより、表題化合物133 mg（収率97 %) を白色粉末として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 2.37 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 2.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 14.1, 15.0, 22.9, 28.4, 29.1, 33.3, 35.8, 36.8, 40.2,40.8, 51.7, 79.5, 126.5, 128.6, 128.8, 139.0, 156.2, 171.1。
融点 : 144-147℃、
MS (ESI+) m/z 277.4, 321.4, 377.5 (M + 1), 399.4 (M + Na)。
実施例２３

（3S,4S)−３−ベンジルアミノ−４−メチル−Ｎ−フェネチルオクタンアミドの合成
（3S,4S)−３−(tert −ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェネチルオクタンアミド100 mg (0.265 mmol) に対し、０℃で４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液1.5 mLを添加し、室温で30分間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮することで、(3S,4S) −３−アミノ−４−メチル−４−フェネチルオクタンアミド一塩酸塩84.7 mg を得た。得られた粗精製物をメタノール1.1 mLで溶解し、室温でベンズアルデヒド54μL (0.53 mmol) を添加した。５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム33 mg (0.53 mmol) を添加し、２時間攪拌した。

この反応液に再びベンズアルデヒド54μL (0.53 mmol) とシアノ水素化ホウ素ナトリウム17 mg (0.27 mmol) を順次添加した後、２時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 2) することにより表題化合物78 g（収率80 %) を透明液体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.0-1.5(m, 6H), 1.7 (m, 1H), 1.81 (br s, NH), 2.09 (dd, J=8.9, 15.5 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=3.3, 15.5 Hz, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.48 (dd, J=5.9, 6.9 Hz, 2H), 3.60 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.7 1 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 10H), 7.94 (br s, 1H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 14.1, 16.5, 23.0, 29.6, 30.9, 34.4, 35.7, 36.6, 40.3,51.0, 59.5, 126.4, 127.2, 128.2, 128.5, 128.6, 128.8, 139.3, 139.9, 172.6 。
MS (ESI+) m/z 204.5, 367.5 (M + 1), 389.6 (M + Na) 。
実施例２４

（6S) −１−ベンジル−６−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−フェネチルテトラヒドロピリミジン−４(1H)−オンの合成
（3S,4S)−３−ベンジルアミノ−４−メチル−Ｎ−フェネチルオクタンアミド77 mg (0.21 mmol) 、パラホルムアルデヒド34 mg (11 mmol) 、ベンゾトリアゾール38 mg (0.32 mmol) のベンゼン溶液2.1 mLに対し、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物20 mg (0.11 mmol) を添加し、90℃で４時間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=10 - 7 : 1 ）することにより、表題化合物69 mg （収率87 %) を白色固体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.90 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.0-1.6(m, 7H), 2.31 (dd, J=8.6, 17.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=5.6, 17.1 Hz, 1H), 2.6-2.9 (m, 3H), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.56 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 14.2, 16.2, 23.1, 29.0, 32.0, 32.8, 34.1, 35.7, 46.9,52.6, 62.0, 65.7, 126.5, 127.4, 128.6, 128.6, 128.7, 128.9, 138.5, 139.0, 168.8 融点：92-95 ℃、
MS (ESI+) m/z 134.4, 260.5, 289.4 (M + 1), 311.5 (M + Na)。
実施例２５

（6S) −６−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−フェネチルテトラヒドロピリミジン−４(1H)−オンの合成
（6S) −１−ベンジル−６−((S)−ヘキサン−２−イル）−３−フェネチルテトラヒドロピリミジン−４(1H)−オン30 mg (79 μmol)を窒素雰囲気下、エタノール1.6 mLに溶解し、10 %パラジウム／炭素80 mg を添加した。系内の窒素を水素で置換した後、常圧水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。系内の水素を窒素で置換した後、10 %パラジウム／炭素をろ別した。ろ液にトリエチルアミン0.1 mLを添加した後、減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 1) することにより、表題化合物18 mg （収率79 %) を白色結晶として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.85-0.92 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 2.13 (dd, J=11.5, 17.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J=4.6, 17.2 Hz, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.88 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.46 (dt, J=7.3, 13.5 Hz, 1H), 3.57 (dt, J=7.3, 13.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 14.2, 15.1, 23.0, 29.2, 32.4, 33.9, 36.8, 37.4, 46.4,57.1, 63.9, 126.6, 128.6, 128.9, 139.3, 168.5 。
融点 : 74-77℃、
MS (ESI+) m/z 134.4, 260.5, 289.4 (M + 1), 311.5 (M + Na)。
実施例２６

Ｎ−｛(2R,3S）−１−｛(6S)−６−［(S) −ヘキサン−２−イル］−４−オキソ−３−フェネチルテトラヒドロピリミジン−１(2H)−イル｝｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成
（6S) −６−((S)−ヘキサン−２−イル）−３−フェネチルテトラヒドロピリミジン−４(1H)−オン8.0 mg (28μmol)と N,N−ジイソプロピルエチルアミン22μL (0.13 mmol) の乾燥塩化メチレン溶液(0.28 mL) に対し、窒素雰囲気下、室温でＮ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシン14 mg (81 μmol)とPyBrop 38 mg (81μmol)を順次添加した。

24時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール= 100 : 0 - 0.2)することにより、表題化合物9.6 mg（収率78 %) を無色粘体として得た。なお、本化合物はNMR 測定で複数の配座異性体として観測された。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃): 0.7-1.9 (m, 22H), 2.0 (m, 3H), 2.45-2.65 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 2H), 4.1-4.5 (m, 1H), 4.7-4.9 (m, 1.6H),5.28 (d, J=11.9 Hz, 0.1H), 5.43 (d, J=11.6 Hz, 0.3H), 5.93 (d, J=8.9 Hz, 0.3H), 6.0-6.2 (m, 0.7H), 7.2-7.35 (m, 5H) 。
MS (ESI+) m/z 289.3, 311.3, 444.4 (M + 1), 466.4 (M + Na)。
実施例２７

2, 2−ジメトキシ−Ｎ−（フェネチル）エタンアミンの合成
フェネチルアミン2.96 mL (23.6 mmol) とクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール1.80 mL (15.7 mmol) を140 ℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(9 mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 2) することにより、表題化合物1.73 g（収率55 %) を薄茶液体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 1.3 (m, NH), 2.76 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H),2.86-2.93 (m, 2H), 3.35 (s, 6H), 4.45 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 36.5, 51.1, 51.3, 54.0, 103.9, 126.1, 128.4, 128.7, 139.9。
実施例２８

（R)−２−シクロヘキシル−Ｎ−（2,2 −ジメトキシエチル）−２−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −Ｎ−（フェネチル）アセトアミドの合成
2,2-ジメトキシ−Ｎ−（フェネチル）エタンアミン250 mg (1.23 mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(6 mL)に対し、窒素雰囲気下、０℃でＮ−α− [(9H −フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシン493 mg (1.29 mmol)、N,N −ジイソプロピルエチルアミン0.32 mL (1.8 mmol)、HATU 540 mg (1.42 mmol) を順次添加した。室温で一終夜攪拌した後、エーテルで希釈した。この溶液を３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=5 : 1) することにより、表題化合物574 mg (収率82 %) を白色粉末として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.9-1.2 (m, 5H), 1.4-1.8 (m, 6H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.97 (dd, J=6.3, 13.9 Hz, 1H), 3.1-3.7 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.69 (dd, J=4.3, 13.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.2-4.5 (m, 4H), 5.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 9H), 7.54 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 2H) 。
融点 : 57-60℃、
MS (ESI+) m/z 539.4, 571.5 (M + 1), 593.4 (M + Na) 。
実施例２９

（3S) −Ｎ−（2, 2−ジメトキシエチル）−２−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミドの合成
（3S) −２−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] アミノ−3 −メチルヘプタン酸200 mg (0.52 mmol,ジアステレオ混合物）の乾燥塩化メチレン溶液(2.6 mL)に対し、窒素雰囲気下、０℃で 2,2−ジメトキシフェニル−Ｎ−フェネチルエタンアミン0.21 g (1.0 mmol), N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.13 mL (0.74 mmol) 、HATU 237mg(0.624 mmol)を順次添加した。室温で一終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル=5 - 3 :1)することにより表題化合物268 mg（収率89 %, ジアステレオ混合物）を得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.9-1.0 (m, 6H), 1.1-1.8 (m, 6H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.83(t, J=7.3 Hz, 2H x 0.4), 2.91 (t, J=7.3 Hz, 2H x 0.6), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.2-3.9 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H, 2CH₃), 4.23 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.2-4.7 (m, 4H), 5.48 (d, J=9.6 Hz, 1H x 0.4), 5.54 (d, J=9.6 Hz, 1H x 0.6), 7.1-7.4 (m, 9H), 7.61 (d,J=7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H) 。
MS (ESI+) m/z 573.5 (M + 1)。
実施例３０

（2R,3S)−２−アセトアミド−N −｛(R) −１−シクロヘキシル−２−[(2, 2−ジメトキシエチル）（フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミドの合成
(R) −２−シクロヘキシル−Ｎ−(2,2−ジメトキシエチル）−２− [(9H −フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −Ｎ−フェネチルアセトアミド100 mg (0.177 mmol) に対し、20 %ピペリジン／塩化メチレン溶液2.0 mLを添加し、室温で30分間攪拌した。

この反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 1 - 4) することにより、(R) −２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−(2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ−フェネチルアセトアミド57 mg （収率92 %) を無色液体として得た。上記化合物34 mg (98 μmol)の乾燥DMF/塩化メチレン溶液（1 : 4,1.0 mL) に対し、窒素雰囲気下、室温で N,N−ジイソプロピルエチルアミン51μL (0.29 mmol) 、Ｎ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシン26 mg (0.15 mmol) を添加した。

この溶液に０℃でPyBrop 69 mg (0.15 mmol)を添加し、室温で12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液（1 : 1)、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0.5 - 2) することにより、表題化合物24 mg （収率49 %) を得た。なお、本化合物はNMR 測定で２つの配座異性体（約6 : 4)として観測された。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-0.95 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 5H), 1.35-1.5 (m, 1H), 1.5-1.9 (m, 7H), 2.03 (s, 3H x 0.4), 2.04 (s, 3H x 0.6), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.06(dd, J=5.9, 13.9 Hz, 0.6H), 3.2-3.46 (m, 7H), 3.5-3.8 (m, 2H), 3.93-4.15 (m, 0.4H), 4.38-4.5 (m, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 6.06-6.1 (m, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H) 。
MS (ESI+) m/z 472.5, 504.5 (M + 1), 526.5 (M + Na).
実施例３１

（2R,3R)−２−アセトアミド−N −｛１−［(S) −ヘキサン−２−イル］−２−[(2, 2−ジメトキシエチル）（フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミドの合成
（3S) −Ｎ−(2,2−ジメトキシエチル）−２− [(9H −フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド46 mg (80 μmol,ジアステレオ混合物）に対し、20 %ピペリジン／塩化メチレン溶液1.0 mLを添加し、室温で30分間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 1 - 4) することにより、(3S)−Ｎ−(2,2−ジメトキシエチル）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド29 mg(収率定量的、ジアステレオ混合物）を無色液体として得た。

上記化合物29 mg (80 μmol)の乾燥塩化メチレン(0.4 mL)に対し、窒素雰囲気下、室温で N,N−ジイソプロピルエチルアミン28μL (0.16 mmol) 、Ｎ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシン21 mg (0.12 mmol) を添加した。この溶液に０℃でHATU 46 mg (0.12 mmol)を添加し、室温で８時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液（1 : 1)、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 1) することにより、表題化合物39.6 mg （収率98 %, ジアステレオ混合物）を透明液体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 12H), 1.0-1.6 (m, 8H), 1.6-2.0 (m, 2H), 2.01-2.03 (m, 3H, CH₃C(O)), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.2-4.0 (m, 3H), 3.38-3.40 (m, 6H, 2OCH₃), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.80-4.95 (m, 1H), 6.21-6.28 (m, 1H), 6.46-6.56 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H) 。
MS (ESI+) m/z 178.3, 474.4, 506.5 (M + 1), 528.5 (M + Na)。
実施例３２

Ｎ−｛(2R,3S）−１−[(R)−２−シクロヘキシル−３−オキソ−４−フェネチル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成
（2R,3S)−２−アセトアミド−Ｎ−｛(R) −１−シクロヘキシル−２− [(2,2−ジメトキシエチル）（フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミド34 mg (68 μmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.45 mL) に対し、室温で濃塩酸0.28 mL を添加した。同一温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 1) することにより、表題化合物29 mg （収率97 %) を白色固体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.81 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.0-1.8(m, 14H), 2.03 (s, 3H), 2.89 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.79 (d,J=8.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=4.9, 9.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=1.7, 5.6 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 11.7, 14.4, 23.4, 25.9, 26.0, 26.5, 29.3, 29.5, 29.8,34.8, 37.5, 38.4, 47.6, 52.6, 60.1, 108.0, 116.8, 126.8, 128.7, 128.9, 138.0, 164.7, 170.2, 170.9 。
MS (ESI+) m/z 285.3, 399.4, 440.5 (M + 1), 462.3 (M + Na).
実施例３３

Ｎ−｛(2R,3S) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R,3S）−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成

実施例３２と同様に合成操作を行うことにより、(2R,3S) −２−アセトアミド−Ｎ−｛1 −［(S) −ヘキサン−２−イル］−２− [(2,2−ジメトキシエチル)(フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミド107 mg (0.211 mmol、ジアステレオ混合物）からＮ−｛(2R,3S）−１−｛2 −［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−4 −フェネチル−3,4 −ジヒドロピラジン−1(2H) −イル｝−3 −メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド86 mg （収率92 %, ジアステレオ混合物）を得た。このジアステレオ混合物は、HPLC分取によって表題の二化合物に分離した。HPLC分取条件：使用カラムInertsil SIL 100A, 20 x 50 mm (GL Sciences) 、カラム温度20℃、流速20 mL/min 、グラジエントヘキサン／酢酸エチル=35/65 (一定) 。

(1) HPLC分取でのRTが1.4 min の化合物：無色粘体
¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.80 (d, J=7 Hz, 3H), 0.81-0.90 (m, 6H), 0.90 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.0-1.6 (m, 8H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.9 Hz, 2H),3.68-3.88 (m, 2H), 4.83 (dd, J=1, 8.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=5.6, 8.9 Hz, 1H), 5.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=1, 5.6 Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 5H)。

¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 11.7, 14.1, 14.4, 15.9, 22.9, 23.3, 26.5, 29.0, 32.1,34.3, 34.8, 37.4, 47.7, 52.8, 59.8, 108.1, 117.0, 126.8, 128.7, 128.9, 138.1, 165.0, 170.3, 171.1.
MS (ESI+) m/z 259.4, 287.3, 464.4 (M + Na).

(2) HPLC分取でのRTが2.2 min の化合物：白色粉末
¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 9H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.0-1.8 (m, 10H), 2.01 (s, 3H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.58-3.72 (m, 1H), 3.73-3.90 (m, 1H), 4.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=3.3, 8.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J=5.9Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 5H)。

¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 12.0, 13.9, 14.1, 15.5, 22.9, 23.4, 27.0, 28.9, 32.5,34.3, 34.7, 38.1, 47.6, 51.4, 59.4, 106.9, 117.1, 126.8, 128.7, 128.9, 138.0, 164.3, 169.9, 170.6 。
融点: 131-136 ℃、
MS (ESI+) m/z 259.4, 287.3, 442.4 (M + 1), 464.4 (M + Na)。
実施例３４

Ｎ−｛(2R,3S）−１−[(R)−２−シクロヘキシル−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成
窒素置換した100 mLオートクレイブにＮ−｛(2R,3S）−１− [(R) −２−シクロヘキシル−３−オキソ−４−フェネチル−3,4 −ジヒドロピラジン−1(2H) −イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド7.0 mg (16μmol)のメタノール溶液 2mLと10 %パラジウム／炭素20 mg を添加した。水素で２度置換した後、水素1.0 MPa で加圧しながら室温で６時間攪拌した。系内の水素を窒素で置換した後、10 %パラジウム／炭素をろ別した。ろ液を減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 2) することにより、表題化合物3.4 mg（収率48 %) を白色固体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.86 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.0-2.0(m, 14H), 2.01 (s, 3H), 2.8-2.96 (m, 2H), 3.13 (dd, J=4.6, 8.2 Hz, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.73 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=5.3, 9.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 12.0, 14.2, 23.3, 26.0, 26.3, 26.6, 26.8, 29.8, 30.7,33.7, 38.0, 41.0, 41.7, 47.0, 48.9, 52.1, 60.2, 126.7, 128.7, 128.9, 138.7, 167.5, 170.1, 170.7 。
融点 : 53-57℃、
MS (ESI+) m/z 287.3, 442.4 (M + 1), 464.4 (M + Na) 。
実施例３５

Ｎ−｛(2R,3S）−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R,3S) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成

実施例３３で得たＮ−｛(2R,3S）−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,4 −ジヒドロピラジン−1(2H) −イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド或いはＮ−｛(2R,3S）−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−1(2H) −イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドであるHPLC分取でのRTが1.4 min の化合物5.0 mg (11μmol)あるいはRTが2.2 min の化合物5.0 mg(11 μmol)に対し、実施例３４と同様に合成操作を行うことによりそれぞれ3.4 mg（収率68 %) と2.7 mg（収率54 %) の表題化合物を得た。

(1) 実施例３３におけるHPLC分取でのRTが1.4 min の化合物から得られた生成物：無色粘体
¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.0 (m, 12H), 1.0-1.5 (m, 8H), 1.5-1.8 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.8-4.86 (m, 1H), 6.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 12.0, 14.2, 16.5, 23.0, 23.3, 26.8, 29.3, 33.4, 33.8,37.2, 37.9, 41.0, 47.3, 49.2, 52.2, 59.6, 77.3, 126.7, 128.7, 128.9, 138.8, 167.9, 170.1, 170.8 。
MS (ESI+) m/z 261.3, 289.4, 444.3 (M + 1), 466.4 (M + Na)。

(2) 実施例３３におけるHPLC分取でのRTが2.2 min の化合物から得られた生成物：無色粘体
本化合物はNMR 測定で２つの配座異性体（約3 : 1)として観測された。
¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 0.8-1.1 (m, 12H), 1.1-1.8 (m, 9H), 2.01 (s, 3H), 2.0-2.08 (m, 1H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.90-3.90 (m, 5.4-5.6H), 4.08 (d, J=7.6 Hz, 0.2-0.3H), 4.3-4.5 (m, 0.2-0.3H), 4.88-4.94 (m, 0.7-0.8H), 4.97-5.02 (m, 0.2-0.3H), 6.13-6.22 (m, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H)。
MS (ESI+) m/z 261.3, 289.4, 444.4 (M + 1), 466.4 (M + Na)。
実施例３６

（R)−３−シクロヘキシル−１−フェネチルピペラジン−２−オンの合成
（R)−２−シクロヘキシル−Ｎ−(2,2−ジメトキシエチル）−２− [(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −Ｎ−フェネチルアセトアミド50 mg (89 mmol) のアセトニトリル溶液(3.2 mL)に対し、室温で濃塩酸0.36 mL を添加し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンと共沸することにより、(R) −(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−シクロヘキシル−３−オキソ−４−フェネチル−3,4 −ジヒドロピラジン−1(2H) −カルボキシラート87 mg を得た。

この粗精製物を窒素雰囲気下、エタノール3.55 mL に溶解し、10 %パラジウム／炭素35.5 mg を添加した。系内の窒素を水素で置換した後、常圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。系内の水素を窒素で置換した後、10 %パラジウム／炭素をろ別した。ろ液を減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 10 ）することにより、表題化合物24 mg （２段階収率96 %) を透明粘体として得た。

¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 1.0-1.4 (m, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.4 (br s, NH), 2.83-3.00 (m, 2 H), 2.88 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.05-3.11 (m,1H), 3.29-3.39 (m, 2H), 3.45 (dt, J=7, 13.5 Hz, 1H), 3.76 (dt, J=7.6, 13.5 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H) 。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 22.7, 26.4, 26.8, 27.1, 30.1, 33.7, 40.3, 42.5, 48.8,49.4, 64.1, 126.4, 128.5, 128.9, 139.0, 169.6 。
MS (ESI+) m/z 259.4, 287.5 (M + 1), 309.4 (M + Na) 。
実施例３７

Ｎ−｛(2R,3S）−１−[(R)−２−シクロヘキシル−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル] −３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成
（R)−３−シクロヘキシル−１−フェネチルピペラジン−２−オン20 mg (70 μmol)の乾燥 DMF／塩化メチレン溶液（1 : 4, 0.7 mL)に対し、窒素雰囲気下、室温で N,N−ジイソプロピルエチルアミン37μL (0.21 mmol) 、Ｎ−アセチル−Ｄ−アロイソロイシン19 mg (0.11 mmol) を添加した。

この溶液に０℃でHATU 40 mg (0.11 mmol)を添加し、室温で24時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液（1 : 1)、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 0 - 2.5) することにより、表題化合物24 mg （収率77 %) を白色固体として得た。
¹H, ¹³C NMR およびMSは実施例３４で合成した化合物と同一であった。
実施例３８

固相合成法によるＮ−｛(2R,3S）−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R,3S）−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
20 mL リザーバー (20μm フリット付、バリアン社製）に、ブロモアセタールレジン500 mg (Advanced ChemTech, 0.9 mmol/g, 0.45 mmol) を入れ、室温で２mol/L のフェネチルアミン／DMSO溶液5 mLを添加した。室温で30分間振とうした後、60℃で一終夜放置した。反応溶液を廃棄した後、DMSO（10 mL x 2)、DMF (10 mL x 1) 、塩化メチレン（10 mL x 1)、DMF (10 mL x 1) 、塩化メチレン（10 mL x 1)、メタノール（10 mL x 1)、塩化メチレン（10 mL x 1)で順次、レジンを洗浄した。一終夜減圧乾燥することによって、レジンに担持された 2,2−アルコキシ−Ｎ−フェネチルエタンアミン0.52 gを得た。

第２工程
20 mL リザーバー (20μm フリット付、バリアン社製）中のレジンに担持された 2,2−アルコキシ−Ｎ−フェネチルエタンアミン0.52 gに対し、(3S)−２− [(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] アミノ−３−メチルヘプタン酸286 mg (0.75 mmol)の乾燥塩化メチレン溶液4.0 mL、 N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.15 mL (0.90 mmol) 、HATU 285 mg (0.75 mmol) を順次添加した。室温で一終夜振とうした後、反応溶液を廃棄した。

リザーバー中のレジンを塩化メチレン（10 mL x 1)、メタノール（10 mL x 1)、塩化メチレン (10 mL x 1)、DMF (10 mL x 1) 、塩化メチレン（10 mL x 1)、メタノール（10mL x 1) 、塩化メチレン（10 mL x 1)で順次洗浄した。一終夜減圧乾燥することによって、レジンに担持された (3S) −Ｎ−(2,2−アルコキシエチル）−２− [(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド0.78 gを得た。

第３工程
20 mL リザーバー（20μm フリット付、バリアン社製）レジンに担持された(3S)−Ｎ−(2,2−アルコキシエチル）−２− [(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド0.78 gに対し、20 %ピペリジン／塩化メチレン溶液4.5 mLを添加した。室温で６時間振とうした後、反応溶液と塩化メチレン(10 mL x 2) による洗浄液を回収した。回収液を減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム100 %)することにより、１−［(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル］ピペリジン115 mg (0.437 mmol) を白色粉末として回収した。

リザーバー中のレジンを塩化メチレン (10 mL x 1)、メタノール（10 mL x 1)、DMF (10 mL x 1) 、塩化メチレン（10 mL x 1)、メタノール（10 mL x 1)、塩化メチレン（10 mL x 1)で順次洗浄した。一終夜減圧乾燥することによって、レジンに担持された(3S)−Ｎ−(2,2−アルコキシエチル）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド0.71 gを得た。回収した１−［(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル］ピペリジンのモル数から、レジンの担持量は0.62 mol/gと算出された。

1 −［(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル］ピペリジンの物性：
¹H NMR (270 Mz, CDCl₃) : 1.4-1.8 (m, 6H), 2.5-2.6 (m, 4H), 2.59 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.05 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H)。
¹³C NMR (67.8 Mz, CDCl₃) : 24.7, 26.4, 44.9, 55.0, 63.2, 119.7, 125.5, 126.7, 127.0, 141.1, 146.8 。
MS (ESI+) m/z 179.4, 264.5 (M + 1) 。

第４工程
6 mLリザーバー (20μm フリット付、バリアン社製）中のレジンに担持された(3S)−Ｎ−(2,2−アルコキシエチル）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェネチルヘプタンアミド100 mg (62μmol)、Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシン75 mg (0.21 mmol) 、HATU 81 mg (0.21 mmol)に対し、乾燥塩化メチレン1.0 mL、N,N −ジイソプロピルエチルアミン54μL (0.21 mmol) を順次添加した。室温で一終夜振とうした後、反応溶液を廃棄した。

リザーバー中のレジンを塩化メチレン (5 mL x 1）、メタノール (5 mL x 1）、DMF (5mL x 1) 、塩化メチレン (5 mL x 1) 、メタノール (5 mL x 1）、塩化メチレン (5 mL x1)で順次洗浄した。一終夜減圧乾燥することによって、レジンに担持された（2R,3S)−２− [(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −Ｎ−｛１−［(S) −ヘキサン−２−イル］−２− [(2,2−アルコキシエチル）（フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミドを得た。

第５工程
第４工程で得られたレジンに担持された (2R,3S)−２− [(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ] −Ｎ−｛1 −［(S) −ヘキサン−２−イル］−２− [(2,2−アルコキシエチル） (フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミドに対し、20 %ピペリジン／塩化メチレン溶液2 mLを添加し、室温で一終夜振とうした。

反応溶液を廃棄した後、リザーバー中のレジンを塩化メチレン（10 mL x 1 ）、メタノール（5 mL x 1）、DMF (5 ml x 1)、塩化メチレン (5 mL x 1）、メタノール (5 mLx 1)、塩化メチレン (5 mL x 1) で順次洗浄した。一終夜減圧乾燥することによって、レジンに担持された（2R,3S)−２−アミノ−Ｎ−｛1 −［(S) −ヘキサン−２−イル］−２− [(2,2−アルコキシエチル）（フェネチル）アミノ] −2-オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミドを得た。

第６工程
6 mLリザーバー（20μm フリット付、バリアン社製）中のレジンに担持された (2R,3S)−２−アミノ−Ｎ−｛1 −［(S) −ヘキサン−２−イル］−２− [(2,2−アルコキシエチル）（フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミド51 mg に対し、0.8 M ピリジン／塩化メチレン溶液1.0 mLを添加した。室温で無水酢酸34μL (0.36 mmol, 0.4 M に相当) を添加し、一終夜振とうした。

反応溶液を廃棄した後、リザーバー中のレジンを塩化メチレン (10 mL x 1)、メタノール (5 mL x 1）、DMF (5 mL x 1)、塩化メチレン(5 mL x 1)、メタノール (5 mL x 1）、DMF (5 mL x 1)、塩化メチレン (5 mLx 1)、メタノール(5 mL x 1)、塩化メチレン (5 mL x 1）で順次洗浄した。一終夜減圧乾燥することによって、レジンに担持された（2R,3S)−２−アセトアミド−Ｎ−｛1 −［(S) −ヘキサン−２−イル］−２− [(2,2−アルコキシエチル）（フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミド52 mg を得た。

第７工程
6 mLリザーバー（20μm フリット付、バリアン社製）中のレジンに担持された (2R,3S)−２−アセトアミド−Ｎ−｛1 −［(S) −ヘキサン−２−イル］−２− [(2,2−アルコキシエチル）（フェネチル）アミノ] −２−オキソエチル｝−３−メチルペンタンアミド51.0 mg に対し、室温で濃塩酸／テトラヒドロフラン溶液（1 : 9, 1.0 mL)を添加した。同一温度で３時間攪拌した後、反応液をろ別した。

更に、テトラヒドロフラン (2 mL x 3) でゆすぎ、反応液と洗浄液を合わせた溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール=100 : 1) することにより、ジアステレオ混合物としてＮ−｛(2R,3S）−１−｛２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−1(2H) −イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド13.6 mg を得た。

このジアステレオ混合物は、purif α2 （モリテックス社）によるシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル系）によって、Ｎ−｛(2R,3S）−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−1(2H) −イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R,3S) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,4 −ジヒドロピラジン−1(2H) −イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アセトアミドの二化合物に分離した。1H, ¹³C NMR およびMSは前述の実施例３３で合成した２化合物と同一であった。

なお、実施例３８から８６で合成した化合物は主に、HPLC分析のRTとLRMSの値で分析した。HPLC分析条件：使用カラム Inertsil ODS-3,3 μm, 4.6 x 76 mm (GL Sciences)、カラム温度40℃、流速 1 mL/min 、グラジエント H2O／メタノール 20/80 (0 min)→ 5 min→ 0/100 (2.5 min)

RT = 2.67 min の化合物5.5 mg, MS (ESI+) m/z 259.4, 287.3, 464.4 (M + Na) 。
RT = 3.02 min の化合物5.0 mg, MS (ESI+) m/z 259.4, 287.3, 442.4 (M + 1), 464.4 (M + Na)。
前述の実施例３８に準じて、以下の実施例３９〜８６に示す固相合成を行った。各実施例の第６工程でレジン量を約50 mg 使用して、各表題化合物を得た。
実施例３９

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α− [(9Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

第５工程
実施例３８の第５工程と同様に行った。
第６工程
実施例３８の第６工程と同様に行った。
第７工程
実施例３８の第７工程と同様に行った。

RT = 3.03 min の化合物 : 1-1u-1-1 0.8 mg, MS (ESI+) m/z 259.0, 287.1, 413.1, 490.2(M + Na) 。
RT = 3.49 min の化合物 : 1-1d-1-1 2.4 mg, MS (ESI+) m/z 259.0, 287.1, 468.1 (M + 1), 490.1 (M + Na)。
実施例４０

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,4 −ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに 2,2−ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.99 min の化合物 : 2-1u-1-1 0.4 mg, MS (ESI+) m/z 335.1, 363.1, 566.2 (M + Na) 。
RT = 4.11 min の化合物 : 2-1d-1-1 1.8 mg, MS (ESI+) m/z 335.1, 363.0, 413.1, 544.1 (M + 1), 566.2 (M + Na) 。
実施例４１

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりにベンジルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.60 min の化合物 : 3-1u-1-1 2.8 mg, MS (ESI+) m/z 245.0, 273.0, 413.1, 476.1 (M + Na)。
RT = 3.04 min の化合物 : 3-1d-1-1 1.0 mg, MS (ESI+) m/z 245.0, 273.0, 413.1, 453.1 (M + 1), 476.1 (M + Na) 。
実施例４２

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに３−フェニルプロピルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(９H −フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.25 min の化合物 : 4-1u-1-1 3.6 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 301.0, 504.1 (M + Na) 。
RT = 3.66 min の化合物 : 4-1d-1-1 1.2 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 301.0, 413.1, 482.0 (M + 1), 504.1 (M + Na) 。
実施例４３

メチル（1R) −１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1R) −１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

第１工程
実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

第５工程
実施例３８の第５工程と同様に行った。
第６工程
無水酢酸の代わりに同濃度のクロロギ酸メチルを原料に用いて、実施例３８の第６工程と同様に行った。
第７工程
実施例３８の第７工程と同様に行った。

RT = 3.34 min の化合物 : 1-1u-1-2 1.8 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.1, 484.2 (M + 1), 506.1 (M + Na)。
RT = 3.67 min の化合物 : 1-1d-1-2 4.0 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 484.2 (M + 1), 506.1 (M + Na) 。

1-1u-1-2の¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) : 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.9-1.8 (m, 18H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.77 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.43 (dd, J=7.2, 9.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.54(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.35 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 5H) 。
実施例４４

メチル（1R) −１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1R) −１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに2,2 −ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[9H −フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 4.1-4.2 minのジアステレオ混合物 : 2-1c-1-2 0.6 mg, MS (ESI+) m/z 363.0, 413.1, 560.1 (M + 1), 582.1 (M + Na)。
実施例４５

メチル（1R）−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1R）−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

RT = 3.2-3.5 minのジアステレオ混合物 : 3-1c-1-2 4.6 mg, MS (ESI+) m/z 273.0, 413.1, 492.1 (M + Na)。
実施例４６

メチル（1R) −１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−３,4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1R）−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,4 −ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに３−フェニルプロピルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.5-4.2 minのジアステレオ混合物 : 4-1c-1-2 1.2 mg, MS (ESI+) m/z 301.0, 413.1, 498.1 (M + 1), 520.1 (M + Na)。
RT = 3.93 min の化合物 : 4-1d-1-2 4.2 mg, MS (ESI+) m/z 301.0, 413.1, 498.1 (M + 1), 520.1 (M + Na)。

4-1d-1-2の¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) : 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.0-2.0 (m, 20H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.57(dd, J=4.8, 8.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H)。
実施例４７

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

第５工程
実施例３８の第５工程と同様に行った。
第６工程
無水酢酸、ピリジンの代わりにピラジン−２−カルボン酸（0.3 M)、HATU（0.3 M)およびジイソプロピルエチルアミン（0.45 M）を用いて、実施例３８の第６工程と同様に行った。
第７工程
実施例３８の第７工程と同様に行った。

RT = 3.80 min の化合物 : 1-1u-1-3 2.4 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.1, 532.3 (M + 1), 554.2 (M + Na).
RT = 4.03 min の化合物 : 1-1d-1-3 4.0 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.1, 532.3 (M + 1), 554.2 (M + Na).
実施例４８

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 4.6-5.0 minのジアステレオ混合物 : 2-1c-1-3 7.6 mg, MS (ESI+) m/z 335.2, 363.2, 608.3 (M + 1), 630.3 (M + Na) 。
実施例４９

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.41 min の化合物 : 3-1u-1-3 1.8 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 413.1, 518.3 (M+ 1), 540.2 (M + Na)。
RT = 3.79 min の化合物 : 3-1d-1-3 4.4 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 413.1, 518.3 (M +1), 540.2 (M + Na)。
実施例５０

Ｎ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1R)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.9-4.6 minのジアステレオ混合物 : 4-1c-1-3 4.8 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.0, 546.2 (M + 1), 568.3 (M + Na) 。
RT = 4.39 min の化合物 : 4-1d-1-3 3.8 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.0, 413.2, 546.2 (M + 1), 568.3 (M + Na) 。
実施例５１

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.90 min の化合物 : 1-1u-2-1 1.6 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.1, 490.2 (M+ Na) 。
RT = 3.50 min の化合物 : 1-1d-2-1 2.0 mg, MS (ESI+) m/z 259.1, 287.1, 413.1, 468.1 (M + 1), 490.1 (M + Na)。
実施例５２

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに2,2 −ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.80 min の化合物 : 2-1u-2-1 2.2 mg, MS (ESI+) m/z 335.1, 363.1, 413.1, 566.2 (M + Na) 。
RT = 4.32 min の化合物 : 2-1d-2-1 5.2 mg, MS (ESI+) m/z 335.2, 363.2, 413.1, 544.3 (M + 1), 566.3 (M + Na)。

2-1d-2-1の¹H NMR (400 Mz,CDCl₃) : 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.9-2.0 (m, 18H), 2.01 (s, 3H), 3.85 (dd, J=7.7, 13.0 Hz, 1H), 4.13-4.44 (m, 2H), 4.83 (dd, J=4.8, 8.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.98 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H)。
実施例５３

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりにベンジルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.55 min の化合物 : 3-1u-2-1 2.0 mg, MS (ESI+) m/z 245.0, 273.0, 285.1, 476.2 (M + Na)。
RT = 3.22 min の化合物 : 3-1d-2-1 5.0 mg, MS (ESI+) m/z 245.1, 273.1, 413.1, 476.2 (M + Na)。
実施例５４

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに３−フェニルプロピルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.20 min の化合物 : 4-1u-2-1 4.0 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 301.0, 413.1, 504.2 (M + Na)。
RT = 3.70 min の化合物 : 4-1d-2-1 1.8 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 301.0, 413.1, 482.2 (M + 1), 504.2 (M + Na) 。
実施例５５

メチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

RT = 3.22 min の化合物 : 1-1u-2-2 1.2 mg, MS (ESI+) m/z 274.1, 287.1, 413.1, 484.2 (M + 1), 506.1 (M + Na) 。
RT = 3.65 min の化合物 : 1-1d-2-2 0.4 mg, MS (ESI+) m/z 274.1, 287.1, 413.2, 484.2 (M + 1), 506.2 (M + Na) 。
実施例５６

メチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2Ｈ) −イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,4 −ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに２，２−ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 4.17 min の化合物 : 2-1u-2-2 1.0 mg, MS (ESI+) m/z 274.2, 363.0, 413.1, 518.0, 582.3 (M + Na) 。
RT = 4.60 min の化合物 : 2-1d-2-2 2.4 mg, MS (ESI+) m/z 363.2, 413.3, 560.3 (M + 1), 582.3 (M + Na)。
実施例５７

メチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,4 −ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,4 −ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

RT = 3.02 min の化合物 : 3-1u-2-2 3.2 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 470.2 (M + 1), 492.2 (M + Na)。
RT = 3.48 min の化合物 : 3-1d-2-2 3.2 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 413.2, 492.2 (M+ Na) 。
実施例５８

メチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマート及びメチル（1S) −１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチルカルバマートの合成

RT = 3.54 min の化合物 : 4-1u-2-2 0.8 mg, MS (ESI+) m/z 301.0, 413.1, 498.2 (M+ 1), 520.2 (M + Na)。
RT = 4.09 min の化合物 : 4-1d-2-2 2.0 mg, MS (ESI+) m/z 301.1, 413.2, 498.3 (M+ 1), 520.3 (M + Na)。
実施例５９

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.69 min の化合物 : 1-1u-2-3 3.2 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.2, 532.3 (M+ 1), 554.3 (M + Na)。
RT = 4.18 min の化合物 : 1-1d-2-3 4.0 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.1, 532.3 (M +1), 554.3 (M + Na)。
実施例６０

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに2, 2−ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−シクロヘキシルグリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 4.58 min の化合物 : 2-1u-2-3 3.6 mg, MS (ESI+) m/z 335.2, 363.2, 413.2, 608.3 (M+1), 630.3 (M+Na).
RT = 4.97 min の化合物 : 2-1d-2-3 4.6 mg, MS (ESI+) m/z 335.2, 363.2, 413.2, 608.3 (M+1), 630.3 (M+Na).
実施例６１

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.33 min の化合物 : 3-1u-2-3 4.6 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 413.1, 518.2 (M + 1), 540.2 (M + Na)。
RT = 3.88 min の化合物 : 3-1d-2-3 3.8 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 413.1, 540.2 (M + Na) 。
実施例６２

Ｎ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(1S)−１−シクロヘキシル−２−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−２−オキソエチル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 4.01 min の化合物 : 4-1u-2-3 4.6 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.0, 413.2, 546.3 (M + 1), 568.3 (M + Na) 。
RT = 4.47 min の化合物 : 4-1d-2-3 5.4 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.0, 546.3 (M + 1), 568.3 (M + Na)。

4-1u-2-3の¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) : 0.72 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.0-2.0 (m, 20H), 2.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=7.2, 14 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=7.2, 14 Hz, 1H), 4.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=8, 9 Hz, 1H), 5.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H), 8.34 (d, J=9 Hz, 1H),8.56 (s, 1H), 8.76 (d, J=2 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)。
実施例６３

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.5-3.3 minのジアステレオ混合物 : 1-1c-3-1 7.0 mg, MS (ESI+) m/z 259.1, 287.1, 476.3 (M + 1), 498.2 (M + Na).
実施例６４

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,２−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに2, 2−ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.2-4.0 minのジアステレオ混合物 : 2-1c-3-1 11.6 mg, MS (ESI+) m/z 335.1, 363.2, 552.3 (M + 1), 574.3 (M + Na).
実施例６５

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりにベンジルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.37 min の化合物 : 3-1u-3-1 6.4 mg, MS (ESI+) m/z 245.0, 273.2, 484.2 (M+ Na) 。
RT = 2.72 min の化合物 : 3-1d-3-1 4.6 mg, MS (ESI+) m/z 245.1, 273.1, 484.2 (M+ Na) 。

3-1d-3-1の¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) : 0.81 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.90 (m, 3H), 1.0-1.4(m, 6H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 3.02-3.05 (m, 2H), 4.45 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.48 (d, J=5.8 Hz,1H), 5.68 (dd, J=1.5, 5.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H).
実施例６６

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに３−フェニルプロピルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.92 min の化合物 : 4-1u-3-1 6.4 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.1, 490.2 (M+ 1), 512.2 (M + Na).
RT = 3.36 min の化合物 : 4-1d-3-1 4.2 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.1, 490.2 (M+ 1), 512.2 (M + Na).
実施例６７

メチル（2R) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマート及びメチル（2R) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

RT = 2.8-3.4 minのジアステレオ混合物 : 1-1c-3-1 3.2 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 492.2 (M + 1), 514.2 (M + Na).
実施例６８

メチル（2R) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマート及びメチル（2R) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに2,2 −ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.5-4.1 minのジアステレオ混合物 : 2-1c-3-2 1.4 mg, MS (ESI+) m/z 363.1, 413.1, 568.2 (M + 1), 590.2 (M + Na)。
実施例６９

メチル（2R) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマート及びメチル（2R) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

RT = 2.5-3.1 minのジアステレオ混合物 : 3-1c-3-2 4.0 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 413.1, 478.2 (M + 1), 500.2 (M + Na)。
実施例７０

メチル（2R) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマート及びメチル（2R) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

RT = 3.1-4.3 minのジアステレオ混合物 : 4-1c-3-2 4.8 mg, MS (ESI+) m/z 301.2, 506.3 (M + 1), 528.2 (M + Na)。
実施例７１

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.0-3.7 minのジアステレオ混合物 : 1-1c-3-3 8.0 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 540.2 (M + 1), 562.2 (M + Na).
実施例７２

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.7-4.5 minのジアステレオ混合物 : 2-1c-3-3 10.0 mg, MS (ESI+) m/z 335.2, 363.2, 616.3 (M + 1), 638.3 (M + Na).
実施例７３

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 2.7-3.5 minのジアステレオ混合物 : 3-1c-3-3 9.4 mg, MS (ESI+) m/z 273.1, 526.3 (M + 1), 548.2 (M + Na) 。
実施例７４

Ｎ−｛(2R)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,４−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2R)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3,4 −ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.3-4.0 minのジアステレオ混合物 : 4-1c-3-3 9.2 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.1, 554.3 (M + 1), 576.3 (M + Na)。
実施例７５

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[()H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.61 min の化合物 : 1-1u-4-1 2.0 mg, MS (ESI+) m/z 259.2, 287.1, 476.3 (M+ 1), 498.2 (M+Na)。
RT = 2.90 min の化合物 : 1-1d-4-1 1.2 mg, MS (ESI+) m/z 259.0, 287.1, 413.0, 476.1 (M+1), 498.1 (M+Na) 。
実施例７６

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに2, 2−ジフェニルエチルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりにＮ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.27 min の化合物 : 2-1u-4-1 4.6 mg, MS (ESI+) m/z 335.1, 363.1, 413.1, 552.1 (M + 1), 574.1 (M + Na) 。
RT = 3.81 min の化合物 : 2-1d-4-1 7.2 mg, MS (ESI+) m/z 335.1, 363.2, 413.2, 552.2 (M + 1), 574.3 (M + Na) 。

2-1u-4-1の¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) : 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 (t, J=7 Hz, 3H),0.8-1.4 (m, 6H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.81 (dd, J=5.8, 13.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=7.8, 13.5 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 5.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95-7.4 (m, 15H)。
実施例７７

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりにベンジルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.37 min の化合物 : 3-1u-4-1 6.2 mg, MS (ESI+) m/z 245.1, 273.2, 413.1, 462.2 (M + 1), 484.2 (M + Na) 。
RT = 2.75 min の化合物 : 3-1d-4-1 4.6 mg, MS (ESI+) m/z 245.1, 273.1, 462.3 (M+ 1), 484.2 (M + Na)。
実施例７８

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アセトアミドの合成

第１工程
フェネチルアミンの代わりに３−フェニルプロピルアミンを原料に用いて、実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.97 min の化合物 : 4-1u-4-1 6.2 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.1, 490.3 (M+ 1), 512.2 (M + Na)。
RT = 3.34 min の化合物 : 4-1d-4-1 5.0 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 301.1, 490.2 (M+ 1), 512.2 (M + Na)。

4-1d-4-1の¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) : 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.0-1.5 (m, 6H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.59 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 2H), 4.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.22 (dt, J=5.8, 8.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H) 。
実施例７９

メチル（2S) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマート及びメチル（2S) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

第１工程
実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−フェニルアラニングリシンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 2.90 min の化合物 : 1-1u-4-2 0.8 mg, MS (ESI+) m/z 274.1, 287.1, 413.2, 492.2 (M + 1), 514.2 (M + Na) 。
RT = 3.08 min の化合物 : 1-1d-4-2 1.2 mg, MS (ESI+) m/z 274.1, 287.1, 413.1, 492.1 (M + 1), 514.1 (M + Na) 。
実施例８０

メチル（2S) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2,2 −ジフェニルエチル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマート及びメチル（2S) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

RT = 3.80 min の化合物：2-1c-4-2 1.8 mg, MS (ESI+) m/z 363.1, 413.1, 568.2 (M +1),590.2 (M + Na) 。
実施例８１

メチル（2S) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマート及びメチル（2S) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

RT = 2.56 min の化合物：3-1u-4-2 1.6 mg, MS (ESI+) m/z 273.0, 413.1, 478.1 (M +1), 500.0 (M + Na)。
RT = 2.81 min の化合物：3-1d-4-2 2.8 mg, MS (ESI+) m/z 272.9, 413.1, 478.1 (M +1), 500.0 (M + Na)。
実施例８２

メチル（2S) −１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートおよびメチル（2S) −１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートの合成

RT = 3.28 min の化合物：4-1u-4-2 1.4 mg, MS (ESI+) m/z 274.2, 301.2, 413.2, 506.3 (M + 1), 528.2 (M + Na)。
RT = 3.52 min の化合物：4-1d-4-2 1.8 mg, MS (ESI+) m/z 274.2, 301.2, 413.2, 506.3 (M + 1), 528.2 (M + Na)。
実施例８３

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−フェネチル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

第１工程
実施例３８の第１工程と同様に行った。
第２工程
実施例３８の第２工程と同様に行った。
第３工程
実施例３８の第３工程と同様に行った。
第４工程
Ｎ−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｄ−アロイソロイシンの代わりに、Ｎ−α−[(9H−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル] −Ｌ−フェニルアラニンを原料に用いて、実施例３８の第４工程と同様に行った。

RT = 3.07 min の化合物：1-1u-4-3 4.4 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.2, 540.3 (M +1), 562.3 (M + Na).
RT = 3.44 min の化合物：1-1d-4-3 3.6 mg, MS (ESI+) m/z 287.1, 413.2, 540.2 (M +1), 562.3 (M + Na).
実施例８４

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（2, 2−ジフェニルエチル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.8−4.8 min のジアステレオ混合物：2-1c-4-3 9.8 mg, MS (ESI+) m/z 335.2, 363.2, 616.3 (M + 1), 638.3 (M + Na).
実施例８５

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−ベンジル−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 2.87 min の化合物：3-1u-4-3 2.0 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 413.2, 526.3 (M +1), 548.2 (M + Na).
RT = 2.7−3.6 min のジアステレオ混合物：3-1c-4-3 6.0 mg, MS (ESI+) m/z 273.2, 413.1, 526.3 (M + 1), 548.2 (M + Na).

3-1u-4-3の¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) : 0.75 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.0-1.2 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 3H), 1.7-1.8 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 2H), 4.29 (d, J=15 Hz, 1H), 4.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J=15 Hz, 1H), 5.31 (dt, J=7, 8.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.05-7.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 8H), 8.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.75 (d, J=2 Hz, 1H), 9.33 (d, J=2 Hz, 1H)。
実施例８６

Ｎ−｛(2S)−１−｛(R) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド及びＮ−｛(2S)−１−｛(S) −２−［(S) −ヘキサン−２−イル］−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−3, 4−ジヒドロピラジン−１(2H)−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドの合成

RT = 3.50 min の化合物：4-1u-4-3 3.2 mg, MS (ESI+) m/z 301.1, 413.3, 554.3 (M +1), 576.3 (M + Na).
RT = 3.3−4.2 min のジアステレオ混合物：4-1c-4-3 7.2 mg, MS (ESI+) m/z 301.2, 413.2, 554.3 (M + 1), 576.3 (M + Na).

本発明の化合物は、天然物のボーベリオライド化学構造骨格そのものが誘起する複数の置換基の空間配置が、天然物の活性発現に非常に重要であることに基づいて、それら置換基の立体構造の空間配置を保存したまま、骨格構造を簡略化でき、その天然物の化学合成を容易にし、合成効率を向上化せしめ、化合物の水溶性や薬物動態も改善される市場性の高い動脈硬化の予防治療薬が創出されることが期待される。

Claims

下記一般式（１）

［式中、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂-ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨ、ｎは０または１、Ｒ₁,Ｒ_3,Ｒ₄はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また、置換基で置換されていてもよい）またはアミノ基（Ｒ₄のみ）、Ｒ₂は少なくとも１つの芳香環を有するアリール基又はアラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また置換基で置換されていてもよい）を示す］を有する環状化合物。
下記一般式（２）

（式中Ｙは、ＣＨ₂、ＣＨ₂-ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨ、ｎは０または１であり、

である）を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（３）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（４）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（５）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（６）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（７）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（８）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（９）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（１０）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（１１）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（１２）

を有する請求項１に記載の環状化合物。
下記一般式（１）

［式中、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂-ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨ、ｎは０または１、Ｒ₁,Ｒ_3,Ｒ₄はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また、置換基で置換されていてもよい）またはアミノ基（Ｒ₄のみ）、Ｒ₂は少なくとも１つの芳香環を有するアリール基又はアラルキル基（これらの基は基中に複素原子を有してもよく、また置換基で置換されていてもよい）を示す］を有効成分とするＡＣＡＴ阻害剤または抗アテローム活性を有する医薬。