KR20220012222A - 방향족 화합물의 고체 형태 및 그 제조 방법 - Google Patents

방향족 화합물의 고체 형태 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20220012222A
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홍메이 송
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물의 고체 형태, 이러한 고체 형태의 제조 방법, 이러한 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물, 및 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어 상기한 고체 형태의 용도에 관한 것이다.

Description

방향족 화합물의 고체 형태 및 그 제조 방법
본 발명은 2019년 5월 24일자 중국 출원 번호 201910448548.5를 기반으로 하며 이에 대해 우선권을 주장하며, 이 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 (E)-2-(4-(3-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-3-옥소-1-프로펜-1-일)-2,6-다이메틸페녹시)-2-메틸-프로피온산 (이하, "식 (I)의 화합물"로 지칭됨)의 결정질 형태 또는 비정질 형태, 그 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 그 용도에 관한 것이다.
비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)은, 단순 지방 간 (SFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH) 및 관련 간경변을 비롯해, 간의 조직병리학적 변화가 알코올성 간 질환과 비슷하지만 과도한 알코올 섭취 이력이 없는 임상 병리 증후군의 일종이며, NAFLD 진행의 중요한 중간 단계가 NASH이다. 인슐린 내성 및 이와 관련한 복수의 대사 증후군들의 높은 유병률로 인해, NAFLD/NASH 발병이 점차 증가하고 있다. 현재, NASH는 만성 바이러스성 간염 및 알코올성 간 질환 다음으로 간경변의 중요한 전조 병증 중 하나가 되었으며, 건강한 사람에서의 비정상적인 혈청 트랜스아미나제가 일반적인 요인이다. NASH에 대한 효과적인 예방과 치료는 만성 간 질환으로의 진행을 방지하고, 간경변뿐 아니라 간 질환-관련 불능 및 사망 발생을 낮춰 줄 것으로 기대된다. 비-알코올성 지방 간 질환은 현대 의학 분야에서 직면한 새로운 도전이며, 비-알코올성 지방 간-관련 질환을 치료하기 위한 약물 개발은 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 따라서, 비-알코올성 지방 간-관련 질환을 치료하기 위한 효과적이고 안전한 약물이 시급히 요구되고 있다.
본 출원인에 의해 제출된 국제 특허 출원 PCT/CN2018/115615에는 새로운 구조를 가진 페녹시아세트산 화합물이 개시되어 있으며, 이 화합물은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 작용자로서 양호한 약동학 및 약력학 특성을 생체내 및 시험관내에서 가지고 있으며, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 질환 또는 병태를 치료 또는 예방할 가능성을 가지고 있다. 따라서, 이러한 약물에 대한 추가적인 연구와 개발, 및 약학적 제제를 제조하는데 적합한 이의 결정질 또는 비정질 형태를 수득하는 것이 의약 분야에서 시급하게 요구되고 있다.
본 발명의 일 측면은 식 (I)의 화합물 (E)-2-(4-(3-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-3-옥소-1-프로펜-1-일)-2,6-다이메틸페녹시)-2-메틸-프로피온산의 결정질 형태, 특히 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 및 식 (I)의 화합물의 비정질 형태를 제공한다.
Figure pct00001
본 발명의 다른 측면은, 식 (I)의 화합물의 임의의 고체 형태를 무기산 또는 유기산과 반응시켜 고체를 석출시키는 단계, 및 석출된 고체를 분리 및 건조하는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D, E 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태의 제조 방법을 제공한다. 고체를 석출시키는 방법은, 기체-고체 침투 방법, 반용매 결정화 방법, 실온에서 현탁 및 교반 방법, 고온에서 현탁 및 교반 방법, 기체-액체 침투 방법, 실온에서 슬로우 증발법, 서냉 방법 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 특히 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 특히 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환 또는 병태를 개체에서 치료하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 특히 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환 또는 병태를 개체에서 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 특히 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 다음과 같은 유익한 특성들 중 한가지 이상을 가진다:
i) 높은 용해성, 높은 용해 속도, 낮은 흡습성, 높은 유동성 또는 유의하게 개선된 점성.
ii) 우수한 물리적 및 화학적 안정성, 예를 들어, 비-제한적으로, 광 안정성, 열 안정성, 고습 내성 등. 예를 들어, 우수한 광 안정성은 보관 및 수송 중에 결정질 형태의 신뢰성을 보장할 수 있어 이로써 제조 안전성이 보장되고, 결정질 형태는 빛 영향을 방지하기 위한 특수 포장이 필요 없으므로 비용을 절감할 수 있으며, 결정질 형태가 빛 영향으로 분해되지 않게 방지할 수 있어 제조 안전성 및 장기 보관 후 효능을 개선할 수 있으며, 결정질 형태를 섭취한 환자가 햇빛 노출로 인한 제제의 광과민성을 우려하지 않도록 할 수 있다. 우수한 열 안정성은 결정을 장기간 안정적으로 유지시키며, 표준 제제 제조 공정에 적합해지게 할 수 있다. 양호한 물리적 및 화학적 안정성은 결정질 형태를 제품 제조에 더 적합하게 만들고 제조를 더 용이하게 해준다.
iii) 대사 개선, 생체이용성 증가, 독성 감소 또는 안전성 증가.
iv) 대규모 생산에 적합하고, 편리하며, 비용 절감됨.
도 1: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A의 XRPD 패턴;
도 2: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A의 DSC 그래프;
도 3: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A의 TGA 그래프;
도 4: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B의 XRPD 패턴;
도 5: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B의 DSC 그래프;
도 6: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B의 TGA 그래프;
도 7: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C의 XRPD 패턴;
도 8: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C의 DSC 그래프;
도 9: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C의 TGA 그래프;
도 10: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D의 XRPD 패턴;
도 11: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D의 DSC 그래프;
도 12: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D의 TGA 그래프;
도 13: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E의 XRPD 패턴;
도 14: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E의 DSC 그래프;
도 15: 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E의 TGA 그래프;
도 16: 식 (I)의 화합물의 비정질 형태의 XRPD 패턴.
정의
아래에서 달리 정의되지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가지는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 기술에 대한 내용은 당업자에게 자명한 기술적 변화 또는 등가의 기술을 비롯하여, 당해 기술 분야에서 통상 이해되는 기술을 지칭하는 것으로 의도된다. 하기 용어들은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 여겨지지만, 그럼에도 불구하고 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 다음과 같이 정의를 제시한다.
본원에서, 용어 "포함하는", "비롯하여", "갖는", "함유하는" 또는 "수반하는" 및 기타 변형어들은 포괄적이거나 개방적인 의미이며, 언급되지 않은 다른 요소, 방법 또는 단계를 배제하는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "약"은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 언급된 수치가 허용가능한 표준 오차 범위 내인, 예컨대 ±0.05, ±0.1, ±0.2, ±0.3, ±1, ±2 또는 ±3 등인 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "고체 형태"는 식 (I)의 화합물 및 식 (I)의 화합물의 염에 대한 모든 고체 형태들, 예를 들어 결정질 형태 또는 비정질 형태를 포괄한다.
본원에서, 용어 "비정질"은 3차원으로 무질서하게 정렬된 임의의 고체 물질을 지칭한다. 일부 경우에, 비정질 고체는 XRPD 결정학, 고상 핵 자기 공명 (ssNMR) 분광학, 시차 주사 열량측정법 (DSC) 또는 이들 기술들의 일부 조합을 비롯한 공지 기술들에 의해 규명될 수 있다. 아래 예시된 바와 같이, 비정질 고체는 통상적으로 넓은 피크 하나 또는 2개를 가진 분산형 XRPD 패턴을 가진다 (즉, 베이스 폭 2θ 약 5°이상).
본원에서, "결정질 형태" 또는 "결정"은 비정질 고체 물질과 대조적으로 3차원으로 질서 정연하게 정렬되는 임의의 고체 물질을 지칭하며, 충분히-정의된 피크들을 가진 특징적인 XRPD 패턴을 가진다.
본원에서, 용어 "X-선 분말 회절 패턴 (XRPD 패턴)"은 실험적으로 관찰된 회절 패턴 또는 이로부터 유래된 파라미터를 지칭한다. XRPD 패턴은 통상적으로 피크 위치 (가로 좌표) 및 피크 강도 (세로 좌표)에 의해 특정된다.
본원에서, 용어 "2θ"는 X-선 회절 실험에서 실험을 통해 확립된 각도 (°)로 표시되는 피크 위치를 의미하며, 이는 통상적으로 회절 패턴에서 가로 좌표의 단위이다. 실험에서, 입사빔이 특정 격자 평면과 각도 θ를 형성할 때 반사가 회절되면, 반사된 빔은 2θ 각도로 기록되는 것으로, 설정된다. 본원에 언급된 특정 결정질 형태의 특이적인 2θ 값은 본원에 기술된 X-선 회절 실험 조건에서 측정된 2θ 값 (각도로 표시)을 의미하는 의도로 이해되어야 한다.
본원에서, 용어 "열 중량 분석 (TGA) 그래프"는 열 중량 분석기에 의해 기록된 곡선을 의미한다.
본원에서, 용어 "시차 주사 열량 측정 (DSC) 그래프"는 시차 주사 열량계에 의해 기록된 곡선을 의미한다.
본원에서, X선 회절 피크 위치에 대해 "실질적으로 동일한"이라는 표현은 대표적인 피크의 위치 및 강도의 편차를 고려하는 것을 의미한다. 예를 들어, 당해 기술 분야의 당업자라면, 피크 위치 (2θ)가 통상적으로 0.1 내지 0.2° 정도의 일부 편차가 있을 것이며, 회절 측정에 사용된 장치에 따라 또한 일부 편차가 있을 것임을 알 것이다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 상대적인 피크 강도가 장치에 따라 편차가 있을 것이며, 결정화도 수준, 바람직한 배향성, 준비된 샘플의 표면 및 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 기타 인자들로 인해 달라질 것이며, 주로 정성적인 측정으로서 간주되어야 함을 알 것이다. 마찬가지로, 본원에서, DSC 그래프 및 TGA 그래프에 대해 "실질적으로 동일한"이라는 표현은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 분석 기법과 관련한 편차를 내포하는 것으로 의도된다.
본원에서, 용어 "양용매"는 본 발명의 용도의 화합물 (I) 또는 화합물 (I)의 염을 용해하기 위해 사용되는 용매를 지칭한다.
본원에서, 용어 "반용매"는 양용매 중에서 결정화될 물질의 용해성을 떨어뜨는 용매를 지칭한다.
본원에서, 용어 "반용매 결정화 방법"은 양용매를 반용매와 조합 사용함으로써 양용매 중에서 결정화할 물질의 용해성을 떨어뜨리는 방법을 지칭한다. 용매 첨가 순서와 관련하여, 반용매 결정화 방법은 반용매 첨가법과 역순 반용매 첨가법 (reversed anti-solvent addition method)으로 나눌 수 있다. 반용매 첨가법은 결정화할 물질을 양용매에 용해한 다음 여기에 반용매를 첨가하여, 결정을 석출시키는 방법이고, 반면 역순 반용매 첨가법은 결정화할 물질을 양용매에 용해한 다음 용해된 용액을 반용매에 투입하여 결정을 석출시키는 방법이다.
본원에서, 용어 "탄화수소"는, 예를 들어, 알칸, 할로겐화 알칸, 알켄, 알킨 및 방향족 탄화수소를 포함한, 탄소수 1-10의 탄화수소를 지칭하며, 다이클로로메탄, 트리클로로메탄 (클로로포름), n-헥산, n-헵탄 및 톨루엔을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "알코올"은, 예를 들어 탄소수 1-10의 알코올을 지칭하며, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 (n-프로판올), 2-프로판올 (이소프로판올), 1-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "에테르"는, 예를 들어 탄소수 2-6의 에테르를 지칭하며, 체인 에테르 및 사이클릭 에테르 (예, 푸란 (테트라하이드로푸란 등) 및 다이옥산)를 포함하며, 특히, 다이에틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이옥산, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 아니솔 및 다이메톡시에탄을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "니트릴"은, 예를 들어, 탄소수 2-6의 니트릴을 지칭하며, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "케톤"은, 예를 들어, 탄소수 2-6의 케톤을 지칭하며, 아세톤, 부타논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 다이에틸 케톤을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "에스테르"는, 예를 들어, 탄소수 3-10의 에스테르를 지칭하며, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 이소프로페이트, 다이메틸 카보네이트 및 부틸 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "유기산"은, 예를 들어, 탄소수 1-10의 유기산을 지칭하며, 포름산 및 아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "설폰"은, 예를 들어, 탄소수 2-10의 설폰 또는 설폭사이드를 지칭하며, 다이메틸설폭사이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "아미드"는, 예를 들어, 탄소수 1-10의 아미드를 지칭하며, 다이메틸포름아미드 또는 다이메틸아세트아미드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다..
본원에서, 용어 "질소-함유 헤테로사이클"은, 예를 들어, 질소 원자를 하나 이상 가진 탄소수 3-10의 질소-함유 헤테로사이클을 지칭하며, N-메틸피롤리돈을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 수치 범위 (예, "1-10") 및 하위 범위 (예, "2-10", "2-6", "3-10") 등은 수치 범위의 모든 수치 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)를 망라하며, 정수 수치로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서, 실선 (
Figure pct00002
), 물결선 (
Figure pct00003
), 속이 채워진 쇄기 기호 (
Figure pct00004
) 또는 파선형 쇄기 기호 (
Figure pct00005
)는 본 발명의 화합물의 화학 결합을 표시하기 위해 본원에서 사용될 수 있다. 비대칭적인 원자에 대한 결합을 나타내는데 사용된 실선은 원자 위치에서 모든 가능한 입체이성질체들 (예를 들어, 특이적인 거울상 이성질체, 라세믹 혼합물 등)을 포괄함을 표시하는 것으로 의도된다. 비대칭적인 원자에 대한 결합을 나타내는데 사용된 물결선은, 그 결합이 속이 채워진 쇄기 기호 (
Figure pct00006
) 결합 또는 파선형 쇄기 (
Figure pct00007
) 기호 결합임을 표시하는 것으로 의도된다. 비대칭적인 원자에 대한 결합을 나타내는데 사용된 속이 채워진 쇄기 기호 또는 파선형 쇄기 기호는, 도시된 바와 같은 입체이성질체가 존재하는 의미로 의도된다. 라세믹 혼합물로 존재할 경우, 속이 채워진 쇄기 기호 또는 파선형 쇄기 기호는 절대 입체화학보다는 상대적인 입체화학을 정의하기 위해 사용된다.
여러가지 장치 유형 또는 여러가지 검사 조건들이 약간씩 상이한 DSC 그래프들을 제시할 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, Mettler Toledo DSC1 시차 주사 열량측정기를 사용해 DSC 그래프를 수득할 수 있다. 본원에서, DSC 그래프에 대해 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 대표적인 특징적인 피크의 위치를 고려하는 것이다. 예를 들어, 당해 기술 분야의 당업자라면, 특징적인 피크의 위치가 통상적으로 5℃ 정도의 일부 편차가 있을 것임을 알 것이다. 다형체를 함유한 고체 샘플의 경우, DSC 검사의 가열 속도는 DSC 그래프에 더 많은 영향을 미친다. 가열 속도가 빠를수록 장치의 열적 히스테리시스 (hysteresis) 효과가 명백하고, 고 융점의 고체 결정질 형태는 매우 늦게 재결정화되므로, DSC 그래프에는 흔히 저융점 결정질 형태의 용융 흡열 피크만 표시된다. 보통 수준의 가열 속도에서는, DSC 그래프에는 피크 2개, 즉 저융점의 결정질 형태의 용융 흡열 피크와 고융점의 결정질 형태의 용융 흡열 피크가 표시되고, 더 느린 가열 속도에서는 장치의 열적 히스테리시스 효과가 약해 피크 3개, 즉 저융점 결정질 형태의 용융 피크, 재결정화의 발열 피크, 고융점 결정질 형태의 용융 흡열 피크가 표시된다. 당업자라면, 전술한 상이한 DSC 그래프에 상응하는 가열 속도의 결정이 검사 샘플의 무게, 형태, 입자 크기 및 분포에 따라 달라질 것임을 알 것이다 (참조문헌: Giron D. Thermal analysis and calorimetric methods in the characterisation of polymorphs and solvates [J]. Thermochimica Acta, 1995, 248:1-59).
식 (I)의 화합물의 고체 형태, 식 (I)의 화합물의 염, 또는 이들의 결정질 형태는, 경사법 (decantation), 원심분리, 증발, 중력식 여과법 (gravity filtration), 흡입 여과법 또는 임의의 기타 가압 또는 감압하 고체 회수법을 비롯한 방법으로 회수할 수 있다. 회수된 고체는 선택적으로 건조 처리할 수 있다. 본 출원에서 "건조"는, 용매의 잔류량이 국제의약품규제조화 위원회 (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, "ICH")의 지침에 제시된 한계 범위까지 감소될 때까지, 감압 (바람직하게는, 진공) 하에 수행된다. 용매의 잔류량은 용매의 유형에 따라 결정되지만, 약 5000 ppm, 또는 바람직하게는 약 4000 ppm, 또는 더 바람직하게는 약 3000 ppm을 초과하진 않는다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 콘 진공 건조기, 회전식 진공 건조기, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 신속 건조기 등에서 수행할 수 있다. 건조는, 생산물의 품질이 저하되지 않는 한, 대기압 또는 감압 (바람직하게는 진공) 하에, 원하는 결과를 달성할 수 있는 임의의 요망한 시간 (예를 들어, 약 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 10시간, 15시간, 20시간, 24시간 또는 밤새) 동안, 약 100℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 60℃ 미만, 약 50℃ 미만, 약 30℃ 미만 또는 임의의 기타 적정 온도에서 수행할 수 있다. 건조는, 원하는 생산물의 품질이 수득될 때까지 임의의 원하는 횟수로 수행할 수 있다. 건조된 생산물은 선택적으로 파쇄 작업을 이행하여, 원하는 입자 크기로 제조할 수 있다. 생산물은 건조하기 전 또는 건조한 후 분쇄 또는 미분화될 수 있다. 입자 크기를 줄이기 위해 사용할 수 있는 기법으로는, 비-제한적으로, 볼 밀링 (ball milling), 롤러 밀링 (roller milling)뿐 아니라 해머 밀링 (hammer milling) 및 제트 밀링 (jet milling) 등이 있다.
식 (I)의 화합물의 결정질 형태 및 비정질 형태 및 그 제조 방법
식 (I)의 화합물의 결정질 형태
본 발명의 과제는 아래 나타낸 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A를 제공하는 것이다:
Figure pct00008
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A를 제공한다. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 11.1±0.2°, 11.5±0.2°, 16.2±0.2°, 17.0±0.2°, 19.0±0.2° 및 24.9±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.3±0.2°, 11.1±0.2°, 11.5±0.2°, 16.0±0.2°, 16.2±0.2°, 16.9±0.2°, 19.0±0.2°, 20.9±0.2° 및 24.9±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.3±0.2°, 8.2±0.2°, 11.1±0.2°, 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 16.0±0.2°, 16.2±0.2°, 16.9±0.2°, 19.0±0.2°, 20.9±0.2°, 24.0±0.2° 및 24.9±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2°
7.26 21.11 30.72
8.20 21.97 31.05
10.16 22.39 31.56
11.12 23.04 31.72
11.52 23.22 31.87
11.75 23.42 32.46
11.89 23.96 32.72
12.98 24.17 33.41
13.63 24.39 33.44
14.60 24.91 33.91
15.22 25.24 34.33
15.70 25.55 34.44
16.04 25.84 35.13
16.15 26.20 35.44
16.52 27.02 35.72
16.96 27.45 36.36
17.79 27.55 36.85
18.47 28.01 37.50
19.03 28.36 38.09
20.44 28.67 38.43
20.59 29.36 38.94
20.78 29.88 39.25
20.94 30.49 -
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 강도, %
7.26 13.24 25.55 2.62
8.20 5.71 25.84 6.43
10.16 2.34 26.20 2.54
11.12 65.90 27.02 15.51
11.52 81.34 27.45 1.09
11.75 19.21 27.55 21.88
11.89 28.37 28.01 0.67
12.98 17.53 28.36 3.21
13.63 8.39 28.67 15.64
14.60 3.70 29.36 0.90
15.22 3.27 29.88 0.64
15.70 14.33 30.49 3.27
16.04 35.21 30.72 2.81
16.15 100.00 31.05 2.87
16.52 25.02 31.56 0.96
16.96 83.21 31.72 3.28
17.79 1.00 31.87 3.07
18.47 21.66 32.46 1.15
19.03 93.62 32.72 6.10
20.44 6.63 33.41 0.56
20.59 10.46 33.44 7.90
20.78 11.29 33.91 4.93
20.94 32.98 34.33 2.42
21.11 19.69 34.44 2.16
21.97 6.94 35.13 3.04
22.39 4.38 35.44 0.18
23.04 13.75 35.72 2.23
23.22 15.19 36.36 5.22
23.42 2.26 36.85 0.23
23.96 24.06 37.50 0.44
24.17 21.31 38.09 1.08
24.39 3.75 38.43 0.11
24.91 72.14 38.94 2.06
25.24 4.53 39.25 1.44
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, %
7.26 12.17 13.24 25.55 3.48 2.62
8.20 10.77 5.71 25.84 3.45 6.43
10.16 8.70 2.34 26.20 3.40 2.54
11.12 7.95 65.90 27.02 3.30 15.51
11.52 7.68 81.34 27.45 3.25 1.09
11.75 7.52 19.21 27.55 3.23 21.88
11.89 7.44 28.37 28.01 3.18 0.67
12.98 6.81 17.53 28.36 3.14 3.21
13.63 6.49 8.39 28.67 3.11 15.64
14.60 6.06 3.70 29.36 3.04 0.90
15.22 5.82 3.27 29.88 2.99 0.64
15.70 5.64 14.33 30.49 2.93 3.27
16.04 5.52 35.21 30.72 2.91 2.81
16.15 5.48 100.00 31.05 2.88 2.87
16.52 5.36 25.02 31.56 2.83 0.96
16.96 5.22 83.21 31.72 2.82 3.28
17.79 4.98 1.00 31.87 2.81 3.07
18.47 4.80 21.66 32.46 2.76 1.15
19.03 4.66 93.62 32.72 2.73 6.10
20.44 4.34 6.63 33.41 2.68 0.56
20.59 4.31 10.46 33.44 2.68 7.90
20.78 4.27 11.29 33.91 2.64 4.93
20.94 4.24 32.98 34.33 2.61 2.42
21.11 4.21 19.69 34.44 2.60 2.16
21.97 4.04 6.94 35.13 2.55 3.04
22.39 3.97 4.38 35.44 2.53 0.18
23.04 3.86 13.75 35.72 2.51 2.23
23.22 3.83 15.19 36.36 2.47 5.22
23.42 3.80 2.26 36.85 2.44 0.23
23.96 3.71 24.06 37.50 2.40 0.44
24.17 3.68 21.31 38.09 2.36 1.08
24.39 3.65 3.75 38.43 2.34 0.11
24.91 3.57 72.14 38.94 2.31 2.06
25.24 3.53 4.53 39.25 2.29 1.44
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 회절각 (2θ) 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한, XRPD 피크 위치들을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 약 142±5℃ (초기 온도)에서 특징적인 피크를 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 약 130℃ 내지 160℃의 범위에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 온도에서 특징적인 피크를 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 특징적인 피크 위치를 가진 DSC 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 비-용매화물이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 무수 결정이다.
식 (I)의 화합물의 결정 형태 B
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B를 제공한다. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.5±0.2°, 10.8±0.2°, 12.4±0.2°, 14.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 25.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.5±0.2°, 10.8±0.2°, 12.4±0.2°, 14.7±0.2°, 14.8±0.2°, 15.0±0.2°, 16.4±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.2±0.2°, 23.4±0.2° 및 25.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.5±0.2°, 10.8±0.2°, 12.4±0.2°, 14.7± 0.2°, 14.8±0.2°, 15.0±0.2°, 16.4±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 19.2±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.2±0.2°, 23.4±0.2°, 25.3±0.2°, 28.5±0.2°, 30.3±0.2°, 33.8±0.2°, 35.8±0.2° 및 36.8±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2°
7.53 20.14 30.10
10.84 20.88 30.27
12.37 21.24 31.47
14.75 21.88 32.25
14.87 22.57 33.84
15.51 23.44 34.89
16.41 24.87 35.24
17.07 25.33 35.79
18.18 26.23 36.80
19.19 27.68 37.39
19.39 28.51 -
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 강도, %
7.53 30.72 23.44 33.27
10.84 64.96 24.87 7.00
12.37 97.13 25.33 53.29
14.75 76.59 26.23 8.84
14.87 17.87 27.68 16.34
15.51 68.91 28.51 24.56
16.41 30.76 30.10 9.16
17.07 90.10 30.27 29.56
18.18 100.00 31.47 13.69
19.19 19.99 32.25 4.21
19.39 9.41 33.84 39.08
20.14 20.38 34.89 5.85
20.88 14.52 35.24 2.80
21.24 42.86 35.79 14.91
21.88 17.98 36.80 15.90
22.57 9.51 37.39 2.88
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, %
7.53 11.73 30.72 23.44 3.79 33.27
10.84 8.15 64.96 24.87 3.58 7.00
12.37 7.15 97.13 25.33 3.51 53.29
14.75 6.00 76.59 26.23 3.39 8.84
14.87 5.95 17.87 27.68 3.22 16.34
15.51 5.71 68.91 28.51 3.13 24.56
16.41 5.40 30.76 30.10 2.97 9.16
17.07 5.19 90.10 30.27 2.95 29.56
18.18 4.88 100.00 31.47 2.84 13.69
19.19 4.62 19.99 32.25 2.77 4.21
19.39 4.57 9.41 33.84 2.65 39.08
20.14 4.41 20.38 34.89 2.57 5.85
20.88 4.25 14.52 35.24 2.54 2.80
21.24 4.18 42.86 35.79 2.51 14.91
21.88 4.06 17.98 36.80 2.44 15.90
22.57 3.94 9.51 37.39 2.40 2.88
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 피크 위치들을 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 약 64±5℃ 및 142±5℃ (초기 온도)에서 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 약 55℃ 내지 80℃의 범위 및 130℃ 내지 150℃의 범위에서 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 온도에서 특징적인 피크를 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 특징적인 피크 위치가 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 약 60±10℃에서 5% 내지 8%의 중량 감소, 바람직하게는 6% 내지 7%의 중량 감소, 더 바람직하게는 6.7%의 중량 감소가 존재하는 열중량 분석 (TGA) 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 중량 감소가 발생하는 온도가 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B는 식 (I)의 화합물 : 용매의 몰 비가 1:0.5인 에테르 용매화물이다.
식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C를 제공한다. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.8±0.2°, 14.6±0.2°, 17.1±0.2°, 21.6±0.2° 및 22.7±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.8±0.2°, 14.6±0.2°, 15.6±0.2°, 17.1±0.2°, 20.4±0.2°, 20.6±0.2°, 21.6±0.2°, 22.7±0.2°, 29.3±0.2°, 29.6±0.2° 및 31.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.8±0.2°, 9.6±0.2°, 10.8±0.2°, 12.7± 0.2°, 13.1±0.2°, 14.6±0.2°, 15.6±0.2°, 17.1±0.2°, 18.6±0.2°, 20.4±0.2°, 20.6±0.2°, 21.1±0.2°, 21.6±0.2°, 22.3±0.2°, 22.7±0.2°, 23.6±0.2°, 27.2±0.2°, 27.8±0.2°, 28.7±0.2°, 29.3±0.2°, 29.6±0.2° 및 31.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2°
7.77 22.33 30.22
9.62 22.67 30.93
10.78 23.57 31.27
12.68 23.76 31.66
13.11 24.04 32.03
14.63 24.57 32.23
15.64 25.30 32.92
16.47 25.50 33.56
17.06 25.67 34.24
18.59 25.93 34.55
19.88 27.23 35.44
20.30 27.81 36.06
20.43 28.69 36.51
20.87 29.31 37.51
21.05 29.33 37.83
21.58 29.58 38.60
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 강도, %
7.77 26.37 22.33 1.76 30.22 1.36
9.62 5.81 22.67 34.18 30.93 2.81
10.78 8.02 23.57 10.41 31.27 13.38
12.68 3.61 23.76 2.84 31.66 2.50
13.11 1.52 24.04 3.69 32.03 2.88
14.63 47.86 24.57 1.82 32.23 3.78
15.64 17.92 25.30 1.02 32.92 0.39
16.47 5.36 25.50 2.14 33.56 0.51
17.06 100.00 25.67 1.55 34.24 0.82
18.59 7.05 25.93 0.93 34.55 3.83
19.88 2.42 27.23 3.67 35.44 1.62
20.30 9.12 27.81 4.03 36.06 2.07
20.43 11.94 28.69 3.41 36.51 2.62
20.87 15.76 29.31 16.03 37.51 1.71
21.05 9.45 29.33 1.62 37.83 1.30
21.58 38.08 29.58 12.67 38.60 1.60
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, %
7.77 11.38 26.37 25.67 3.47 1.55
9.62 9.19 5.81 25.93 3.43 0.93
10.78 8.20 8.02 27.23 3.27 3.67
12.68 6.98 3.61 27.81 3.21 4.03
13.11 6.75 1.52 28.69 3.11 3.41
14.63 6.05 47.86 29.31 3.04 16.03
15.64 5.66 17.92 29.33 3.04 1.62
16.47 5.38 5.36 29.58 3.02 12.67
17.06 5.19 100.00 30.22 2.95 1.36
18.59 4.77 7.05 30.93 2.89 2.81
19.88 4.46 2.42 31.27 2.86 13.38
20.30 4.37 9.12 31.66 2.82 2.50
20.43 4.34 11.94 32.03 2.79 2.88
20.87 4.25 15.76 32.23 2.78 3.78
21.05 4.22 9.45 32.92 2.72 0.39
21.58 4.11 38.08 33.56 2.67 0.51
22.33 3.98 1.76 34.24 2.62 0.82
22.67 3.92 34.18 34.55 2.59 3.83
23.57 3.77 10.41 35.44 2.53 1.62
23.76 3.74 2.84 36.06 2.49 2.07
24.04 3.70 3.69 36.51 2.46 2.62
24.57 3.62 1.82 37.51 2.40 1.71
25.30 3.52 1.02 37.83 2.38 1.30
25.50 3.49 2.14 38.60 2.33 1.60
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, XRPD 피크 위치들이 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 약 103±5℃ 및 141±5℃ (초기 온도)에서 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 약 80℃ 내지 115℃ 범위 및 130℃ 내지 150℃의 범위에서 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 온도에서 특징적인 피크를 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 특징적인 피크 위치가 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 약 80℃~100℃에서 7% 내지 11%의 중량 감소, 바람직하게는 중량 감소 8% 내지 10%, 더 바람직하게는 중량 감소 9.2%가 존재하는 열중량 분석 (TGA) 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 중량 감소가 발생하는 온도가 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C는 식 (I)의 화합물 : 용매의 몰 비가 1:0.5인 에틸 아세테이트 용매화물이다.
식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D를 제공한다. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 10.8±0.2°, 14.6±0.2°, 14.7±0.2°, 20.3±0.2°, 21.4±0.2°, 26.5±0.2° 및 31.2±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 10.8±0.2°, 13.1±0.2°, 14.6±0.2°, 14.7±0.2°, 17.0±0.2°, 20.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 26.5±0.2° 및 31.2±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.6±0.2°, 10.8±0.2°, 13.1±0.2°, 14.6±0.2°, 14.7±0.2°, 15.4±0.2°, 16.1±0.2°, 17.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 22.5±0.2°, 23.3±0.2°, 23.5±0.2°, 26.5±0.2°, 30.2±0.2°, 31.2±0.2° 및 32.1±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2°
7.65 20.30 26.47
10.76 20.50 27.48
13.12 20.73 28.03
14.56 20.98 30.20
14.68 21.36 31.16
15.39 22.48 32.06
16.15 23.25 32.85
16.96 23.52 34.76
19.50 24.69 35.20
19.86 25.27 37.35
20.10 26.02 -
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 강도, %
7.65 21.23 20.30 56.69 26.47 100.00
10.76 60.50 20.50 29.39 27.48 10.36
13.12 49.64 20.73 31.87 28.03 12.42
14.56 74.92 20.98 40.35 30.20 15.04
14.68 53.96 21.36 85.73 31.16 53.82
15.39 23.44 22.48 15.11 32.06 17.19
16.15 28.42 23.25 14.22 32.85 3.74
16.96 44.87 23.52 16.46 34.76 3.14
19.50 6.17 24.69 6.27 35.20 8.08
19.86 11.48 25.27 7.16 37.35 4.44
20.10 41.65 26.02 5.47 - -
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, %
7.65 11.55 21.23 22.48 3.95 15.11
10.76 8.21 60.50 23.25 3.82 14.22
13.12 6.74 49.64 23.52 3.78 16.46
14.56 6.08 74.92 24.69 3.60 6.27
14.68 6.03 53.96 25.27 3.52 7.16
15.39 5.75 23.44 26.02 3.42 5.47
16.15 5.48 28.42 26.47 3.36 100.00
16.96 5.22 44.87 27.48 3.24 10.36
19.50 4.55 6.17 28.03 3.18 12.42
19.86 4.47 11.48 30.20 2.96 15.04
20.10 4.41 41.65 31.16 2.87 53.82
20.30 4.37 56.69 32.06 2.79 17.19
20.50 4.33 29.39 32.85 2.72 3.74
20.73 4.28 31.87 34.76 2.58 3.14
20.98 4.23 40.35 35.20 2.55 8.08
21.36 4.16 85.73 37.35 2.41 4.44
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 도 10에 도시된 것과 실질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, XRPD 피크 위치들이 도 10에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는 약 84±5℃ 및 142±5℃ (초기 온도)에서 특징적인 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는 약 75℃ 내지 100℃ 범위 및 130℃ 내지 155℃의 범위에서 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 온도에서 특징적인 피크를 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는, 특징적인 피크 위치가 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는 약 70℃ 내지 120℃에서 8% 내지 12%의 중량 감소, 바람직하게는 중량 감소 9% 내지 11%, 더 바람직하게는 중량 감소 10.1%가 존재하는 열중량 분석 (TGA) 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는 중량 감소가 발생하는 온도가 도 12에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는 도 12에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D는 식 (I)의 화합물 : 용매의 몰 비가 1:0.5인 이소프로필 아세테이트 용매화물이다.
식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E를 제공한다. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 10.8±0.2°, 14.7±0.2°, 15.8±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2° 및 23.8±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 10.8±0.2°, 13.1±0.2°, 14.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.8±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 19.2±0.2°, 22.7±0.2°, 23.5±0.2° 및 23.8±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.8±0.2°, 10.8±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 13.1±0.2°, 14.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.8±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 19.2±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 21.7±0.2°, 22.7±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2°, 27.6±0.2°, 27.8±0.2°, 30.1±0.2° 및 32.0±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2° 2θ (°) ± 0.2°
7.83 20.41 27.82
10.80 20.97 28.64
12.28 21.25 29.47
12.70 21.73 30.11
13.11 22.14 30.24
14.67 22.71 30.80
14.96 23.50 31.20
15.65 23.80 31.99
15.79 24.10 32.86
16.63 24.66 33.72
17.18 25.19 34.74
18.55 25.86 35.81
19.16 27.26 37.45
19.88 27.60 39.06
20.09 - -
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 강도, %
7.83 16.81 23.80 100.00
10.80 34.11 24.10 8.67
12.28 22.22 24.66 7.19
12.70 14.98 25.19 5.39
13.11 28.79 25.86 6.65
14.67 51.18 27.26 3.91
14.96 23.83 27.60 11.40
15.65 27.21 27.82 10.16
15.79 59.94 28.64 2.13
16.63 34.09 29.47 3.99
17.18 48.99 30.11 12.27
18.55 5.32 30.24 9.15
19.16 32.61 30.80 2.17
19.88 15.45 31.20 9.49
20.09 12.58 31.99 16.03
20.41 3.30 32.86 8.86
20.97 18.40 33.72 5.58
21.25 12.65 34.74 5.53
21.73 16.01 35.81 5.79
22.14 13.20 37.45 7.05
22.71 18.95 39.06 3.69
23.50 19.75 - -
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 다음과 같은 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다:
2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, % 2θ (°) ± 0.2° 면간 간격, d(Å) 강도, %
7.83 11.28 16.81 23.80 3.74 100.00
10.80 8.18 34.11 24.10 3.69 8.67
12.28 7.20 22.22 24.66 3.61 7.19
12.70 6.97 14.98 25.19 3.53 5.39
13.11 6.75 28.79 25.86 3.44 6.65
14.67 6.03 51.18 27.26 3.27 3.91
14.96 5.92 23.83 27.60 3.23 11.40
15.65 5.66 27.21 27.82 3.20 10.16
15.79 5.61 59.94 28.64 3.11 2.13
16.63 5.33 34.09 29.47 3.03 3.99
17.18 5.16 48.99 30.11 2.97 12.27
18.55 4.78 5.32 30.24 2.95 9.15
19.16 4.63 32.61 30.80 2.90 2.17
19.88 4.46 15.45 31.20 2.86 9.49
20.09 4.42 12.58 31.99 2.80 16.03
20.41 4.35 3.30 32.86 2.72 8.86
20.97 4.23 18.40 33.72 2.66 5.58
21.25 4.18 12.65 34.74 2.58 5.53
21.73 4.09 16.01 35.81 2.51 5.79
22.14 4.01 13.20 37.45 2.40 7.05
22.71 3.91 18.95 39.06 2.30 3.69
23.50 3.78 19.75 - - -
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 도 13에 도시된 것과 실질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, XRPD 피크 위치들이 도 13에 도시된 바와 실질적으로 동일하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는 약 81±5℃ 및 140±5℃ (초기 온도)에서 특징적인 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는 약 75℃ 내지 110℃ 범위 및 130℃ 내지 155℃의 범위에서 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는 도 14에 도시된 것과 실질적으로 동일한 온도에서 특징적인 피크를 포함하는 DSC 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는, 특징적인 피크 위치가 도 14에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는 약 70℃ 내지 120℃에서 7% 내지 11%의 중량 감소, 바람직하게는 중량 감소 8% 내지 10%, 더 바람직하게는 중량 감소 8.8%가 존재하는 열중량 분석 (TGA) 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는 중량 감소가 발생하는 온도가 도 15에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는 도 15에 도시된 것과 실질적으로 동일한 TGA 그래프를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E는 식 (I)의 화합물 : 용매의 몰 비가 1:0.5인 다이메틸 카보네이트 용매화물이다.
식 (I)의 화합물의 비정질 형태
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 회절 피크가 존재하지 않는 XRPD 패턴을 가진, 식 (I)의 화합물의 비정질 형태를 제공한다. 일부 구현예에서, 비정질 형태는 도 16에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 가진다.
본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물을 용기에서 용매에 용해하여 투명 용액을 제조하고 (필요에 따라, 용액을 여과하여 투명한 용액을 수득할 수 있으며; 여과 후 용매는 필요에 따라 보충 첨가됨); 소형 구멍 또는 틈만 남기고 용기를 (예를 들어, 밀봉 필름을 사용해) 밀봉하고, 이후 투명 용액을 정치시켜 용매를 증발하여, 결정질 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 실온에서의 슬로우 증발법을 이용해 결정질 형태를 제조한다. 일부 구현예에서, 실온에서의 슬로우 증발법으로 결정질 형태를 제조하는 경우, 용매로는 비-제한적으로 알코올, 에테르 또는 에스테르, 예를 들어 메탄올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 다이메틸 카보네이트, 또는 이들 용매 2종 이상으로 제조된 혼합 용매를 포함한다. 일부 구현예에서 실온에서의 슬로우 증발법으로 결정질 형태를 제조하는 경우, 식 (I)의 화합물 : 용매의 중량/부피 비율 (mg/mL)은 (1~50) : 1, 바람직하게는 (1~30) : 1이다. 일부 구현예에서, 투명 용액을 여과에 의해 수득한 후, 동일한 유형의 용매를 소정량 추가 첨가하며; 바람직하게는, 보충 용매 : 오리지널 용매의 부피 비는 20 : 1~5이다. 일부 구현예에서, 정치는 실온에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명에서 실온에서 슬로우 증발법에 의한 결정질 형태의 제조시 사용되는 용매 및 그에 따른 결과물은 아래와 같이 예시된다:
용매 고체 결정질 형태
메탄올 결정질 형태 A
에틸 에테르 결정질 형태 B
에틸 아세테이트 결정질 형태 C
이소프로필 아세테이트 결정질 형태 D
다이메틸 카보네이트 결정질 형태 E
본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물을 용매에 첨가하고, 형성된 혼합물을 가열 및 교반하여 식 (I)의 화합물을 용해한 다음, 형성된 투명 용액을 정치시키고 (필요에 따라, 용액을 여과하여 투명 용액을 수득할 수 있음), 서서히 냉각시켜 결정질 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 서냉 방법을 이용하여 결정질 형태를 제조한다. 일부 구현예에서 서냉 방법을 이용해 결정질 형태를 제조하는 경우, 용매로는 비-제한적으로 방향족 탄화수소 또는 에테르, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 톨루엔 또는 이소프로필에테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 서냉 방법을 이용해 결정질 형태를 제조하는 경우, 서냉은 0.1 내지 0.5℃/min, 바람직하게는 0.1 내지 0.3℃/min, 더 바람직하게는 0.1 ℃/min의 냉각 속도로 수행된다. 일부 구현예에서, 형성된 혼합물이 가열되는 온도는 50℃ 내지 90℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 예를 들어 65℃, 70℃ 또는 75℃이다. 일부 구현예에서, 냉각 종료시 온도는 실온 또는 0℃ 내지 10℃, 예를 들어 3℃, 5℃ 또는 7℃이다. 일부 구현예에서, 서냉 방법을 이용해 결정질 형태를 제조하는 경우, 식 (I)의 화합물 : 용매의 중량/부피 비율 (mg/mL)은 (5~120) : 1, 바람직하게는 (10~100) : 1이다. 일부 구현예에서, 교반 시간은 10 내지 50분; 바람직하게는 30분이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 서냉 방법에 의한 결정질 형태의 제조시 사용되는 용매 및 그에 따른 결과물은 하기와 같이 예시된다:
용매 고체 결정질 형태
톨루엔 결정질 형태 A
이소프로필 에테르 결정질 형태 A
본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 반용매 첨가법을 이용해 결정질 형태를 제조하며, 그 방법은, 비-제한적으로, 식 (I)의 화합물을 양용매에 용해하여 투명 용액을 제조하고 (필요에 따라, 용액을 여과하여 투명 용액을 수득할 수 있으며; 수득한 투명 용액은 필요에 따라 가열할 수 있음), 이후 투명 용액에 반용매를 첨가하고, 교반하여 (교반은 단열 (insulation), 실온 또는 냉각 조건 (예를 들어, 0℃ 또는 20℃, 바람직하게는 0℃ 또는 10℃, 예컨대 0℃, 5℃ 또는 10℃로 냉각)에서 수행될 수 있음) 결정질 형태를 석출시키거나, 또는 정치시켜 (예를 들어, 실온에서 정치)(바람직하게는, 동시에 용매를 슬로우 증발시켜) 결정질 형태를 석출하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 반용매 첨가법으로 결정질 형태를 제조하는 경우, 양용매로는, 비-제한적으로, 알코올, 케톤, 니트릴 또는 에테르 (사이클릭 에테르 또는 체인 에테르 등), 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 아세톤, 부타논, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 반용매 첨가법으로 결정질 형태를 제조하는 경우, 반용매로는, 비-제한적으로, 무기 용매, 예를 들어 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 반용매 첨가법으로 결정질 형태를 제조하는 경우, 양용매 : 반용매의 부피 비는 4 : (1~5), 바람직하게는 4 : 3이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 : 양용매의 중량/부피 비 (mg/mL)는 (120~80) : 1, 바람직하게는 100 : 1이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 반용매 첨가법에 의한 결정질 형태 제조에 사용되는 용매 및 그에 따른 결과물은 하기와 같이 예시된다:
용매 고체 결정질 형태
양용매 반용매
메탄올 물 결정질 형태 A
에탄올
이소프로판올
n-프로판올
n-부탄올
아세톤
부타논
아세토니트릴
테트라하이드로푸란
본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 실온에서의 현탁 및 교반 방법을 이용해 결정질 형태를 제조하며, 이 방법은, 비-제한적으로, 식 (I)의 화합물의 고체 형태 (예를 들어, 비정질 형태)를 용매에 첨가하여 현탁물을 수득하고, 이를 실온에서 교반한 다음 분리하여 결정질 형태를 수득하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 실온에서의 현탁 및 교반 방법을 이용해 결정질 형태를 제조하는 경우, 용매로는, 비-제한적으로, 무기 용매 (예를 들어, 물) 및 유기 용매 (예를 들어, 알칸, 에테르 또는 방향족 탄화수소), 예를 들어 물, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, n-펜탄, 이소프로필 에테르 또는 톨루엔, 또는 이들 용매들로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 실온에서의 현탁 및 교반 방법을 이용해 결정질 형태를 제조하는 경우, 식 (I)의 화합물 : 용매의 중량/부피 비 (mg/mL)는 (10~50) : 1, 바람직하게는 (20~40) : 1이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명에서 실온에서의 현탁 및 교반 방법에 의해 결정질 형태를 제조하는데 사용되는 용매 및 그에 따른 결과물은 다음과 같이 예시된다:
용매 고체 결정질 형태
물 결정질 형태 A
n-헥산
n-헵탄
클로로헥산
n-펜탄
이소프로필 에테르
톨루엔
본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 반용매 첨가법을 이용해 비정질 형태를 제조하며, 그 방법은, 비-제한적으로, 식 (I)의 화합물을 양용매에 용해하여 투명 용액을 제조한 다음 투명 용액에 반용매를 첨가하여 비정질 형태를 석출하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 반용매 첨가법으로 비정질 형태를 제조하는 경우, 양용매로는, 비-제한적으로, 에스테르 및 에테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에테르 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 반용매 첨가법으로 비정질 형태를 제조하는 경우, 반용매로는, 비-제한적으로, 탄화수소, 예를 들어 n-헵탄을 포함한다.
본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 감압 농축 방법을 이용해 비정질 형태를 제조하며, 그 방법은, 비-제한적으로, 식 (I)의 화합물을 양용매에 용해하여 투명 용액을 제조한 다음 이 용액을 감압 하에 농축하여 비정질 형태를 석출하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 감압 농축 방법으로 비정질 형태를 제조하는 경우, 양용매로는, 비-제한적으로, 알코올, 예를 들어 메탄올 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 감압 농축 방법으로 비정질 형태를 제조하는 경우, 식 (I)의 화합물 : 용매의 중량/부피 비 (mg/mL)는 (10~50) : 1, 바람직하게는 (20~40) : 1이다.
국제 특허 출원 PCT/CN2018/115615의 공개공보 WO2019105234A1은, 본 발명의 식 (I)의 화합물, 예를 들어 실시예 5의 제조 방법을 기술하고 있으며, 또한 화합물의 치료학적 활성이 기술되어 있으며, 이는 실험예 1-4를 비롯한 약리학적 검사를 참조한다. 본 발명에서, WO2019105234A1의 전문이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태는 PPAR δ에 대해 명백한 작용제 효과를 가지며, HepG2 세포 및 HEK293 세포에 대한 독성이 낮고, hERG에 대한 명확한 저해 효과가 없고, 심장 QT 시간을 연장하는 잠재적인 위험이 없다.
약학적 조성물 및 용도
본 발명의 다른 과제는 하기를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
i) 본 발명의 식 (I)의 화합물의 고체 형태, 특히 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합; 및
ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체.
본 발명의 다른 과제는, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는, 개체에서 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는, 개체에서 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D 또는 E, 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 본 발명에서 언급되는 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 포함한다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 타당한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한, 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보강제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.
본 발명의 약학적 조성물에 이용가능한 약제학적으로 허용가능한 담체로는, 비-제한적으로, 멸균 액체, 예를 들어 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원으로부터 유래된 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함한다. 약학적 조성물을 정맥내 투여하는 경우, 담체의 예는 물이다. 또한, 액체 담체로서, 특히 주사제에 대해, 생리 식염수 및 글루코스를 수용액으로 사용하는 것도 가능하다. 적합한 약학적 부형제로는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 말토스, 백악, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 탈지분유, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 또한, 조성물은 필요에 따라 습윤제, 유화제 또는 pH 완충화제를 소량 포함할 수 있다. 경구 제제는 약제 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 적합한 담체에 대한 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)에 언급되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 전신으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 적합한 경로, 예를 들어, 주사, 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내 또는 경피 투여에 의해; 또는 경구, 볼, 경비, 경점막, 국소 투여에 의해서와 같은 적절한 경로를 통해 투여하거나, 또는 안과용 제제의 형태로 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 이러한 투여 경로에서, 적절한 제제 형태로 투여될 수 있다.
제제 형태는 고체 제제, 반고체 제제, 액체 제제 또는 기체 제제일 수 있으며, 비-제한적으로, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지 (lozenges), 경질 캔디, 산제, 스프레이제, 크림제, 연고, 좌제, 겔, 파스타제, 로션제, 연고, 수성 현탁제, 주사 용액제, 현탁제, 엘릭실제 (elixir), 시럽제를 포함한다.
본원에 언급된 약학적 조성물은 당해 기술 분야에 널리 공지된 임의 방법으로, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 당-코팅, 분쇄 (milling), 유화, 동결 건조 및 기타 처리에 의해 제조할 수 있다.
본원에서, 용어 "치료학적 유효량"은, 투여 후 치료할 병태의 한가지 이상의 증상을 어느 정도까지 완화하는 화합물의 양을 의미한다.
용량 용법은 원하는 최상의 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스를 투여하거나, 수회 분할 투여를 일정 기간 동안 투여하거나, 또는 치료 상황의 시급성에 따라 용량을 비례적으로 줄이거나 또는 늘릴 수 있다. 용량 값은 완화할 질환 또는 병태의 유형과 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 1회 투여 또는 다회 투여를 포함할 수 있음에 유념하여야 한다. 또한, 임의의 특정 개체에 대해, 구체적인 투여량 용법은 개체의 필요에 따라 그리고 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문가적 판단에 따라 일정 시간 동안 조정되어야 함을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물의 투여량은 치료할 개체, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 처리 및 주치의 판단에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 유효량은 약 0.0001 내지 약 50 mg / 체중 kg / 일 (day), 예를 들어, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일 (단일 투여 또는 분할 투여)이다. 체중이 70 kg인 인간의 경우, 이는 최대 약 0.007 mg/day 내지 약 3500 mg/day, 예를 들어, 약 0.7 mg/day 내지 약 700 mg/day로 첨가된다. 일부 경우에, 전술한 범위의 하한 이하의 용량 수준도 충분할 수 있지만, 다른 경우에는, 어떠한 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 더 고 용량으로 여전히 사용할 수 있으며, 단 고 용량은 하루 동안 여러개의 소량으로 나누어 투여된다.
약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 양은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 적절하게는 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 300 mg, 더 바람직하게는 1 내지 150 mg, 특히 바람직하게는 1 내지 50 mg, 예를 들어 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg 및 25 mg일 수 있다.
달리 명시되지 않은 한, 본원에서, 용어 "치료하는"은 이 용어가 사용되는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화하거나 또는 진행을 저해하거나, 또는 이러한 장애 또는 병태 또는 이러한 장애 또는 병태의 한가지 이상의 증상을 예방하는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "개체"는 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 인간 개체의 예로는 본원에 기술된 바와 같은 질환을 앓고 있는 인간 개체 (환자로 지칭됨) 또는 정상 개체를 포함한다. 본 발명에서, "비-인간 동물"은 비-포유류 (예, 조류, 양서류, 파충류)와 같은 척추 동물 및 인간을 제외한 영장류, 가축 및/또는 축산 동물 (예, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유류를 모두 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 들어 보다 상세히 예시될 것이다. 본 발명의 실시예는 본 발명의 기술적인 해법을 예시하기 위해 사용되는 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면 필연적이지 않은 개선 및 조정을 행할 수 있을 것이며, 이 역시 여전히 본 발명의 보호 범위에 포함된다.
본 실험에 사용된 검사 장치에 대한 정보 및 방법:
방법 1: X-선 분말 회절 (XRPD)
X`Pert3 분말 타입 분말 회절기를 사용하였다. 장치는 Cu 타겟, Cu Kα1=1.5406A, 단색 방사, 전압: 40 kV, 전류: 40 mA 여기로 조사하였으며, 실온에서 검출시 절대 스캔을 이용하였다. 검출 범위는 3.5°에서 40°였으며, 스텝 간격은 0.013°이고, 지속 시간은 50s이고, 스캔은 1회 수행하였다.
방법 2: 시차 주사 열량측정 분석 (DSC)
장치 정보: DSC2500(TA)
검사 방법: 열 분석법 (중국 약전, 2015 Edition, Four General Rules 0661)
검사 조건: 가열 속도: 10℃/분, 시작 온도: 35.0℃
샘플 준비: 검사 샘플 약 2~5 mg을 칭량하여, 60 ㎕ 용량의 구멍이 뚫린 알루미늄 도가니에 넣어 펼치고, 빈 알루미늄 도가니를 기준 물질로 사용하였으며, 이후 샘플을 로딩하여 측정하였다.
방법 3: 열중량 분석 (TGA)
장치 정보: Mettler-Toledo TGA
검사 방법: 열 분석 방법 (중국 약전, 2015 Edition, Four General Rules 0661)
검사 조건: 시작 온도: 35.0℃, 종료 온도: 500.0℃, 승온 속도: 10℃/분
실험에 사용한 화합물 샘플의 준비 방법:
식 (I)의 화합물 샘플은 국제 특허 출원번호 PCT/CN2018/115615의 실시예 5에 기술된 방법에 따라 준비하였다.
실시예 6 및 7에서 사용한 식 (I)의 화합물의 비정질 형태 샘플은 실시예 12에 기술된 방법에 따라 준비하였다.
실시예 1
식 (I)의 화합물 샘플 50 mg을 칭량하여 메탄올 4 mL에 투입하여 투명해질 때까지 용해하고, 실온에서 증발시켜 용매를 제거한 후 고체를 석출시켜 수집하였다. 고체를 XRPD에 의해 검출하고, 수득한 XRPD 패턴을 도 1에 나타내었다. 수득된 고체는 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A이었으며, 이에 대해 시차 주사 열량측정법 분석 (DSC)을 수행하여 수득한 DSC 그래프는 도 2에 나타내고, 또한 열중량 분석 (TGA)을 수행하여 수득한 TGA 그래프는 도 3에 나타내었다.
실시예 2
식 (I)의 화합물 샘플 200 mg을 칭량하여 톨루엔 2.0 mL에 투입하여 교반하고 투명해질 때까지 70℃까지 가열한 다음 그 온도를 유지하면서 30분간 교반하고, 정치시켜 실온까지 냉각 후 고체를 석출시켜 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과, 수득된 생산물은 실시예 1에서 수득된 결정질 형태 A와 동일한 것으로 확인되었다.
실시예 3.
식 (I)의 화합물 샘플 200 mg을 칭량하여, 이소프로필 에테르 17 mL에 투입해 교반하고 투명해질 때까지 70℃까지 가열한 다음 그 온도를 유지하면서 30분간 교반하고, 정치시켜 실온까지 냉각 후 고체를 석출시켜 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과, 수득된 생산물은 실시예 1에서 수득된 결정질 형태 A와 동일한 것으로 확인되었다.
실시예 4.
식 (I)의 화합물 샘플 2.0 g을 칭량하여, 실온에서 에탄올 20 mL에 투입하여 투명해질 때까지 용해하고, 50℃까지 가열한 후 온도를 유지하면서 물 15 mL을 점적 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 형성된 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반한 후, 교반 및 실온 냉각한 다음 온도를 유지하면서 16시간 교반한 다음 여과하고, 50℃에서 6시간 동안 진공 건조하여, 고체를 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과, 수득된 생산물은 실시예 1에서 수득된 결정질 형태 A와 동일한 것으로 확인되었다.
실시예 5.
식 (I)의 화합물 샘플 50 mg 여러개를 칭량하여, 서로 다른 유리 용기에 각각 넣었다. 이를 각각 아래 표에 나타낸 임의의 양용매에서 투명해질 때까지 용해한 다음 물을 천천히 혼탁해질 때까지 점적 첨가하였다. 형성된 혼합물을 가열하고, 투명해질 때까지 용해하고, 물을 첨가해 투명해질 때까지 가열 및 용해한 후, 실온으로 냉각시켜 결정이 석출될 때까지 정치시켰다.
용매 고체 결정질 형태
양용매 반용매
메탄올 물 결정질 형태 A
에탄올 결정질 형태 A
이소프로판올 결정질 형태 A
n-프로판올 결정질 형태 A
n-부탄올 결정질 형태 A
아세톤 결정질 형태 A
부타논 결정질 형태 A
아세토니트릴 결정질 형태 A
테트라하이드로푸란 결정질 형태 A
실시예 6.
식 (I)의 화합물의 비정질 샘플 30 mg을 칭량하고, 물 1.0 mL에 첨가하여 현탁한 후 48시간 교반하고, 여과하여, 수득된 고체를 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과, 수득된 생산물은 실시예 1에서 수득된 결정질 형태 A와 동일한 것으로 확인되었다.
실시예 7.
실시예 6에서 물을 n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, n-펜탄, 이소프로필 에테르 또는 톨루엔으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 6의 방법과 비슷한 방법을 적용해 식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제조하였으며, 수득된 고체에 대해 XRPD 검출을 수행하였다. 그 결과, 수득된 고체는 실시예 1에서 수득된 결정질 형태 A와 동일한 것으로 확인되었다.
실시예 8.
식 (I)의 화합물 샘플 50 mg을 칭량하고, 에틸 에테르 2.0 mL에 첨가하여 투명해질 때까지 용해한 다음 여과하고, 수득한 여과물을 수집한 후 에틸 아테르 300 ㎕를 첨가하였다. 에틸 에테르를 실온에서 증발시켜 고체를 석출시키고, 고체를 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과를 도 4에 도시하였다. 수득한 고체는 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B이었으며, 이에 대해 시차 주사 열량측정 분석 (DSC)를 수행하여 수득한 DSC 그래프는 도 5에 도시하고, 이에 대해 열중량 분석 (TGA)을 수행하여 수득한 TGA 그래프는 도 6에 도시하였다.
실시예 9.
식 (I)의 화합물 샘플 50 mg을 칭량하고, 에틸 아세테이트 2.0 mL에 첨가하여 투명해질 때까지 용해한 다음, 여과하여 수득된 여과물을 수집한 후 에틸 아세테이트 300 ㎕를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 실온에서 증발시켜 고체를 석출시키고, 고체를 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과를 도 7에 도시하였다. 수득한 고체는 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C였으며, 이에 대해 시차 주사 열량측정 분석 (DSC)를 수행하여 수득한 DSC 그래프는 도 8에 도시하고, 이에 대해 열중량 분석 (TGA)을 수행하여 수득한 TGA 그래프는 도 9에 도시하였다.
실시예 10.
식 (I)의 화합물 샘플 50 mg을 칭량하고, 이소프로필 아세테이트 2.0 mL에 첨가하여 투명해질 때까지 용해한 다음, 여과하여 수득된 여과물을 수집한 후 이소프로필 아세테이트 300 ㎕를 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트를 실온에서 증발시켜 고체를 석출시키고, 고체를 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과를 도 10에 도시하였다. 수득한 고체는 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D이었으며, 이에 대해 시차 주사 열량측정 분석 (DSC)를 수행하여 수득한 DSC 그래프는 도 11에 도시하고, 이에 대해 열중량 분석 (TGA)을 수행하여 수득한 TGA 그래프는 도 12에 도시하였다.
실시예 11.
식 (I)의 화합물 샘플 50 mg을 칭량하고, 다이메틸 카보네이트 2.0 mL에 첨가하여 투명해질 때까지 용해한 다음, 여과하여 수득된 여과물을 수집한 후 다이메틸 카보네이트 300 ㎕를 첨가하였다. 다이메틸 카보네이트를 실온에서 증발시켜 고체를 석출시키고, 고체를 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 그 결과를 도 13에 도시하였다. 수득한 고체는 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E였으며, 이에 대해 시차 주사 열량측정 분석 (DSC)를 수행하여 수득한 DSC 그래프는 도 14에 도시하고, 이에 대해 열중량 분석 (TGA)을 수행하여 수득한 TGA 그래프는 도 15에 도시하였다.
실시예 12.
식 (I)의 화합물 샘플 200 mg을 칭량하고, 메탄올 20 ml에 투명해질 때까지 용해한 다음 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 고체가 석출되었으며, 이를 수집하였다. 수득한 고체에 대해 XRPD 검출을 실시하고, 수득한 XRPD 패턴을 도 16에 나타낸 바, 비정질인 것으로 확인되었다.
실시예 13.
식 (I)의 화합물 샘플 30 mg을 칭량하고, 에틸 아세테이트에 실온에서 첨가해 투명해질 때까지 용해한 다음, n-헵탄을 다량의 고체가 석출되도록 천천히 첨가한 후, 고체를 여과 및 수집하였다. 수득한 고체는 XRPD에 의해 검출하였으며, 이의 XRPD 패턴에 회절 피크는 존재하지 않아, 수득된 생산물이 비정질인 것으로 확인되었다.
실시예 14.
식 (I)의 화합물 샘플 30 mg을 칭량하고, 메틸 tert-부틸 에테르에 실온에서 첨가해 투명해질 때까지 용해한 다음, n-헵탄을 다량의 고체가 석출되도록 천천히 첨가한 후, 고체를 여과 및 수집하였다. 수득한 고체는 XRPD에 의해 검출하였으며, 이의 XRPD 패턴에 회절 피크는 존재하지 않아, 수득된 생산물이 비정질인 것으로 확인되었다.
실시예 15.
식 (I)의 화합물 샘플 30 mg을 칭량하고, 이소프로필 에테르에 실온에서 첨가해 투명해질 때까지 용해한 다음, n-헵탄을 다량의 고체가 석출되도록 천천히 첨가한 후, 고체를 여과 및 수집하였다. 수득한 고체는 XRPD에 의해 검출하였으며, 이의 XRPD 패턴에 회절 피크는 존재하지 않아, 수득된 생산물이 비정질인 것으로 확인되었다.
실험예 1: 랫 약동학 (PK) 실험
결정질 형태 A 샘플을 SD 수컷 랫에 위내 경로 (PO)를 통해 투여하여, 이의 약동학 특징을 조사하였다. 용량은 5 mg/kg이었으며, 0.5% MC (메틸셀룰로스 소듐)를 용매로 사용해, 결정질 형태 A의 현탁물을 준비하였다. 투여군의 경우, 전혈 샘플을 PO 투여 전 (0시간) 및 투여 후 0.083시간, 0.17시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 경과시 채혈하였다. 전혈 샘플은 EDTA.K2로 항-응고 처리하였으며, 이를 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하여 향후 검사를 위해 -80℃에서 보관하였다. 본 실험에서는 병렬 검사로 각 군에 동물 3마리씩 사용하였다.
혈장 샘플은 단백질을 석출시켜 처리한 다음 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. WinNonlin 6.3 소프트웨어를 사용해, 약동학 파라미터를 비-구획 모델을 이용해 계산하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1: 랫 혈액에서 PO 투여된 화합물 결정질 형태 A에 대한 약동학 파라미터
투여 경로 용량 AUClast Cmax
mg/kg h*ng/mL ng/mL
PO 5 777 522
표 1에 나타낸 바와 같이, 용량 5 mg/kg이 PO로 투여된 결정질 형태 A는 랫 혈장에서 양호한 노출성을 나타내었다.
실험예 2: 안전성 검사
본 실험예에서는, 결정질 형태 A의 화학적 안정성을 고온 및 고습 검사에 의해 평가하였다.
순도 검사 방법: 고 성능 액체 크로마토그래피 (Chinese Pharmacopoeia, 2015 Edition, Four General Rules 0512)로 순도를 검사하였다.
크로마토그래피 컬럼: 페닐 결합된 실리카 겔을 충전제로 사용;
이동상 A: 5mM 암모늄 아세테이트 (pH 4.0);
이동상 B: 아세토니트릴 (+0.05% 아세트산);
검출 파장: 230nm.
용출 조건: 농도구배 용출.
실험예 2-1: 고온 안정성 검사
결정질 형태 A를 밀봉된 깨끗한 유리 용기에 넣어 유리 용기를 60℃ 정온 건조 오븐에 넣은 후 11일 및 30일에 각각 샘플을 취해 불순물 함량을 검출하였으며, 순도 결과는 표 2에 나타내었다.
표 2: 결정질 형태 A의 고온 안정성 데이터
시간 순도/%
0일 99.51
11일 99.53
30일 99.54
표 2로부터, 결정질 형태 A의 순도는 고온 조건에서 유의한 변화가 없다는 것을 알 수 있었다. XRPD 검사 결과는, 결정질 형태가 30일 보관 후 변화가 없는 것으로 나타나, 결정질 형태 A는 고온 내성인 것으로 확인되었다.
실험예 2-2: 고습 안정성 검사
식 I의 화합물의 결정질 형태 A를 ≤5mm 두께의 개방형 배양 접시에 균일하게 도포하고, 정온 인큐베이터에 넣어 실온 (25±2℃) 및 상대 습도 92.5% RH 하에 두었다. 11일 및 30일에 각각 샘플을 취해 불순물 함량을 검출하였으며, 순도 결과는 표 3에 나타내었다.
표 3: 결정질 형태 A의 고습 안정성 데이터
시간 순도/%
0일 99.51
10일 99.53
30일 99.54
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 결정질 형태 A의 순도는 고습 조건 하에 유의한 변화가 없었으며, XRPD 검사 결과, 결정질 형태는 30일간 보관 후 변화가 없었으며, 즉 고습 내성을 나타내었다.
전술한 구체적인 구현예들은 본 발명을 추가적으로 상세히 설명해준다. 그러나, 본 발명의 전술한 내용 범위는 열거된 구현예들로 제한되지 않으며, 본 발명의 내용에 기반하여 구현되는 모든 기술적인 해법들이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A로서,
    Figure pct00009

    상기 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A가, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 11.1±0.2°, 11.5±0.2°, 16.2±0.2°, 17.0±0.2°, 19.0±0.2° 및 24.9±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.3±0.2°, 11.1±0.2°, 11.5±0.2°, 16.0±0.2°, 16.2±0.2°, 16.9±0.2°, 19.0±0.2°, 20.9±0.2° 및 24.9±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.3±0.2°, 8.2±0.2°, 11.1±0.2°, 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 16.0±0.2°, 16.2±0.2°, 16.9±0.2°, 19.0±0.2°, 20.9±0.2°, 24.0±0.2° 및 24.9±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는, XRPD 패턴을 가지며;
    바람직하게는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A가 도 1에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 가지고;
    바람직하게는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A가 DSC 그래프에서 약 130℃ 내지 160℃의 범위에서 흡열 피크를 갖는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A.
  2. 제1항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 반용매 첨가법, 실온에서의 슬로우 증발법, 실온에서의 현탁 및 교반법 및 서냉 방법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B로서,
    Figure pct00010

    상기 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B가, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.5±0.2°, 10.8±0.2°, 12.4±0.2°, 14.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 25.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.5±0.2°, 10.8±0.2°, 12.4±0.2°, 14.7±0.2°, 14.8±0.2°, 15.0±0.2°, 16.4±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.2±0.2°, 23.4±0.2° 및 25.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.5±0.2°, 10.8±0.2°, 12.4±0.2°, 14.7±0.2°, 14.8±0.2°, 15.0±0.2°, 16.4±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 19.2±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.2±0.2°, 23.4±0.2°, 25.3±0.2°, 28.5±0.2°, 30.3±0.2°, 33.8±0.2°, 35.8±0.2° 및 36.8±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는, XRPD 패턴을 가지며;
    바람직하게는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B가 도 4에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B.
  4. 제3항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 B의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 실온에서의 슬로우 증발법인, 방법.
  5. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C로서,
    Figure pct00011

    상기 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C가, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 7.8±0.2°, 14.6±0.2°, 17.1±0.2°, 21.6±0.2° 및 22.7±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.8±0.2°, 14.6±0.2°, 15.6±0.2°, 17.1±0.2°, 20.4±0.2°, 20.6±0.2°, 21.6±0.2°, 22.7±0.2°, 29.3±0.2°, 29.6±0.2° 및 31.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.8±0.2°, 9.6±0.2°, 10.8±0.2°, 12.7±0.2°, 13.1±0.2°, 14.6±0.2°, 15.6±0.2°, 17.1±0.2°, 18.6±0.2°, 20.4±0.2°, 20.6±0.2°, 21.1±0.2°, 21.6±0.2°, 22.3±0.2°, 22.7±0.2°, 23.6±0.2°, 27.2±0.2°, 27.8±0.2°, 28.7±0.2°, 29.3±0.2°, 29.6±0.2° 및 31.3±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는, XRPD 패턴을 가지며;
    바람직하게는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C가 도 7에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C.
  6. 제5항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 C의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 실온에서의 슬로우 증발법인, 방법.
  7. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D로서,
    Figure pct00012

    상기 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D가, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 10.8±0.2°, 14.6±0.2°, 14.7±0.2°, 20.3±0.2°, 21.4±0.2°, 26.5±0.2° 및 31.2±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 10.8±0.2°, 13.1±0.2°, 14.6±0.2°, 14.7±0.2°, 17.0±0.2°, 20.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 26.5±0.2° 및 31.2±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.6±0.2°, 10.8±0.2°, 13.1±0.2°, 14.6±0.2°, 14.7±0.2°, 15.4±0.2°, 16.1±0.2°, 17.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 22.5±0.2°, 23.3±0.2°, 23.5±0.2°, 26.5±0.2°, 30.2±0.2°, 31.2±0.2° 및 32.1±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는, XRPD 패턴을 가지며;
    바람직하게는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D가 도 10에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D,
  8. 제7항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 D의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 실온에서의 슬로우 증발법인, 방법.
  9. 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E로서,
    Figure pct00013

    상기 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E가, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 10.8±0.2°, 14.7±0.2°, 15.8±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2° 및 23.8±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 10.8±0.2°, 13.1±0.2°, 14.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.8±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 19.2±0.2°, 22.7±0.2°, 23.5±0.2° 및 23.8±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는;
    바람직하게는, 7.8±0.2°, 10.8±0.2°, 12.2±0.2°, 12.7±0.2°, 13.1±0.2°, 14.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.8±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 19.2±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 21.7±0.2°, 22.7±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2°, 27.6±0.2°, 27.8±0.2°, 30.1±0.2° 및 32.0±0.2°의 회절각 (2θ)에서 특징적인 피크들을 포함하는, XRPD 패턴을 가지며;
    바람직하게는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E가 도 13에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E.
  10. 제9항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 E의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 실온에서의 슬로우 증발법인, 방법.
  11. 식 (I)의 화합물의 비정질 형태로서,
    Figure pct00014

    상기 비정질 형태가, Cu-Kα 조사를 이용해 측정하여 2θ(°)로 나타낼 경우, 회절 피크가 없는 XRPD 패턴을 가지는, 식 (I)의 화합물의 비정질 형태.
  12. 제11항에 따른 식 (I)의 화합물의 비정질 형태의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 반용매 첨가법 및 실온에서의 슬로우 증발법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D, E 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태; 및
    하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    약학적 조성물.
  14. 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련한 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어, 제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D, E 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태의 용도.
  15. 개체에서 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련한 질환을 치료하는 방법으로서,
    제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D, E 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태를 이를 필요로 하는 개체에 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
    예를 들어, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환이 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 포함하는, 방법.
  16. 제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체에서 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련한 질환의 치료에 이용하기 위한 것이며,
    예를 들어, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR)와 관련된 질환이 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A, B, C, D, E 또는 식 (I)의 화합물의 비정질 형태.
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