DE69532580T2 - Neue antagonistische verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue δ-Opioidrezeptor-Antagonisten und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und deren Verwendung in der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Opiodantagonisten waren in der Opioidforschung unentbehrlich als Hilfsmittel. Zum Beispiel ist das Hauptkriterium für die Klassifizierung eines agonistischen Effekts als opioidrezeptor-vermittelt, die Fähigkeit der bekannten Opioidantagonisten Naloxon und Naltrexon, diesen Effekt reversibel in einer kompetitiven Art zu antagonisieren. Die Brauchbarkeit von Naloxon und Naltrexon zu diesem Zweck stammt von der Tatsache, dass sie universale Opioidantagonisten sind; es ist so, dass sie imstande sind, die agonistischen Effekte, welche durch mehrere Opioidrezeptortypen vermittelt werden, zu antagonisieren.
  • Da es nun sicher erwiesen ist, dass es mindestens drei Opioidrezeptortypen gibt (μ, κ und δ), wurde es in zunehmendem Maß ersichtlich, dass selektive Opioidrezeptor-Antagonisten wertvolle pharmakologische Hilsmittel für die Identifizierung von Rezeptortypen sind, die in der Interaktion mit Opioid-Agonisten involviert sind. Einer der größten Vorteile von selektiven Opioid-Antagonisten ist deren Nützlichkeit bei der Untersuchung der Interaktionen von endogenen Opioid-Peptiden und neuen Opioid-Agonisten mit Opioidrezeptor-Typen. Überdies, da es manchmal nicht leicht ist, zwischen μ, κ und δ opioidrezeptor-vermittelten agonistischen Effekten zu unterscheiden, ob die pharmakologischen Effekte ident sind (z. B. Antinozizeption oder Inhibition einer Preparation von glatten Muskeln durch Agonisten), haben selektive Antagonisten ganz klar eine breitere Einsatzmöglichkeit als Hilfsmittel als selektive Agonisten. Die allgemeine Nützlichkeit von selektiven Antagonisten als pharmakologische Werkzeuge hängt von der Wechselbeziehung der in vitro und in vivo Aktivität ab. Das kann leichter mit nicht-peptidischen Liganden erreicht werden, da sie generell die Blut-Hirn-Schranke überwinden können und deswegen in vivo peripher verabreicht werden können. Auch sind sie weniger empfindlich gegenüber einer Metabolisierung als Peptide.
  • Zusätzlich zu deren Verwendungen als pharmakologische Hilsmittel wurde beschrieben, dass selektive nicht-peptidische Opioid-Antagonisten das Potential für klinische Verwendungen bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen haben, bei denen endogene Opioide eine regulierende Rolle spielen. Diese inkludieren zum Beispiel Erkrankungen der Nahrungsaufnahme, Schock, Obstipation, mentale Erkrankungen, ZNS-Verletzungen, Alkoholismus und Immunfunktion (Immunstimulation oder -suppression) (P. S. Portoghese et al., J. Med. Chem., Vol 34: 1757–1762, 1991).
  • Nicht-peptidische, kompetitive, δ-selektive Opioid-Antagonisten wurden kürzlich entdeckt. Die Prototypen sind: Cyprodime für μ- (H. Schmidhammer et al., J. Med. Chem., Vol. 32: 418–421, 1989; H. Schmidhammer et al., J. Med. Chem., Vol. 33: 1200–1206, 1990), Norbinaltorphimine für κ- (P. S. Portoghese et al., J. Med. Chem., Vol. 30: 238–239, 1987) und Naltrindole für δ-Opioidrezeptoren (P. S. Portoghese et al., J. Med. Chem., Vol. 31: 281–282, 1988).
  • Diese Verbindungen (Cyprodime, Norbinaltorphinine und Naltrindole) werden als pharmakologische Hilfsmittel benutzt. Sie wurden tritiummarkiert und können als rezeptorselektive Liganden in Opioidrezeptor-Bindungsstudien benutzt werden, um die Affinitäten von neuen Liganden zu verschiedenen Rezeptoren zu bestimmen und um herauszufinden, ob eine Verbindung für einen bestimmten Rezeptor selektiv ist.
  • Ein Ziel der gegenständlichen Erfindung war es, neue, hoch selektive δ-Opioidrezeptor-Antagonisten mit hoher Aktivität zu finden. Ein weiteres Ziel war es, hoch selektive δ-Opioidrezeptor-Antagonisten mit hoher immunsuppressiver Aktivität zu finden. Die hohe Selektivität für δ-Opioidrezeptoren würde ungünstige Nebenwirkungen, die durch die Interaktion mit anderen Rezeptoren hervorgerufen werden, hintanhalten. Noch ein anderes Ziel war es, Verbindungen zu finden, die einen schützenden Effekt für Gehirnzellen aufweisen. Das Problem mit δ-Opioidrezeptor-Antagonisten, welche aus dem Stand der Technik bekannt sind, ist, dass sie nicht hoch selektiv sind.
  • Stand der Technik
  • Gewisse Opioid-Agonisten, vertreten durch Morphin, welche an μ-Rezeptoren wirken, sind bekannt dafür, dass sie immunsuppressive Effekte zeigen. Der Agonist Enkephalin, das an δ-Opioidrezeptoren wirkt, zeigt immunstimulierende Effekte (Plotnikoff, Enkephalins and Endorphins, Stress and Immune System, Plenum Press, 1986). Obwohl eine Anzahl von Berichten bezüglich der immunsuppressiven Effekte von Agonisten des μ-Rezeptors veröffentlicht wurden, ist es schwierig, eine immunsupressive Substanz zu entwickeln, die agonistisch auf μ-Rezeptoren wirkt, da solche Agonisten entscheidende Nebenwirkungen wie Sucht, Atemdepression, Obstipation etc. zeigen. Kürzlich wurde berichtet, dass δ-selektive Opioid-Antagonisten immunsuppressive Effekte haben. Siehe EP 456 833 , EP 485 636 and EP 614 898 .
  • Konzept der Erfindung
  • Die gegenständliche Erfindung liefert neue Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    R1 C1-C10-Alkenyl; C4-C10-Cycloalkylalkyl worin Cycloalkyl C3-C6-Cycloalkyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist; C4-C10-Cycloalkenylalkyl worin Cycloalkenyl C3-C6-Cycloalkenyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C8-C 16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist;
    R2 C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkenyloxy; C7-C16-Arylalkyloxy worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyloxy C1-C6-Alkyloxy ist; C7-C16-Arylalkenyloxy worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyloxy C1-C6-Alkenyloxy ist;
    R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; C1-C6-Alkenyl; C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; Hydroxy(C1-C6)alkyl; Alkoxyalkyl worin Alkoxy C1-C6-Alkoxy und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; CO2H; CO2(C1-C6 alkyl) ist;
    R4 Hydroxy, C1-C6-Alkoxy; C7-C16-Arylalkyloxy worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyloxy C1-C6-Alkyloxy ist; C1-C6-Alkenyloxy; C2-C10-Alkyloxyalkoxy worin Alkyloxy C1-C4-Alkyloxy und Alkoxy C1-C6-Alkoxy ist;
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff; OH; C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkyl; Hydroxyalkyl worin Alkyl C1-C6-Alkyl ist; Halogen; Nitro; Cyano; Thiocyanato; Trifluormethyl; CO2H; CO2(C1-C6-Alkyl); CONH2; CONH(C1-C6-Alkyl); CON(C1-C6-Alkyl)2; Amino; C1-C6-Monoalkylamino; C1-C6-Dialkylamino; C5-C6-Cycloalkylamino; SH; SO3H; SO3(C1-C6-alkyl); SO2(C1-C6-alkyl); SO2NH2; SO2NH(C1-C6-alkyl); SO2NH (C7-C20-arylalkyl); SO(C1-C6-alkyl) sind; oder R5 und R6 zusammen einen Phenylring bilden, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit Halogen, Nitro, Cyano, Thiocyanato; C1-C6-Alkyl; Trifluormethyl; C1-C6-Alkoxy, CO2H, CO(C1-C6-alkyl), Amino, C1-C6-Monoalkylamino, C1-C6-Dialkylamino, SH; SO3H; H; SO3(C1-C6-Alkyl), SO2(C1-C6-Alkyl), SO(C1-C6-Alkyl), und
    X Sauerstoff; Schwefel; CH = CH oder NR9 ist, worin R9 H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; C1-C6-Alkanoyl ist,
    und pharmakologisch akzeptable Salze davon.
  • Mit Aryl sind die folgenden Definitionen die ganze Patentanmeldung hindurch gemeint.
  • Aryl kann unsubstituiert oder mono- oder di- oder trisubstituiert sein, unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, CO2H, CO2(C1-C3)alkyl, CONH2, CONH(C1-C3-alkyl), CON(C1-C3-alkyl)2, CO(C1-C3-alkyl), Amino, (C1-C3 Monoalkyl)amino, (C1-C3-Dialkyl)amino, C5-C6-Cycloalkylamino, (C1-C3-Alkanoyl)amino, SH, SO3H, SO3(C1-C3-alkyl), SO2(C1-C3-alkyl), SO(C1-C3-alkyl), C1-C3-Alkylthio oder C1-C3-Alkanoylthio.
  • In einer bevorzugten Darstellung
    wird R1 ausgewählt aus Allyl, Cinnamyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl;
    R2 wird ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy am aromatischen Ring substituiert mit F, Cl, NO2, CN, CF3, CH3 oder OCH3; Allyloxy, Cinnamyloxy or 3-Phenylpropyloxy;
    R3 wird ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Allyl;
    R4 wird ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy, Methoxymethoxy oder Acetyloxy;
    R5 und R6 werden einzeln und unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl; CO2H; CO2 CH3, CONH2; CONH CH3, CH3, SH; SO2NH2; N(CH3)2, SO2 CH3; und
    X wird ausgewählt aus O, NH, N CH3, N-benzyl, N-allyl.
  • In einer besonders bevorzugten Darstellung ist R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl;
    R2 wird ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Benzyloxy am aromatischen Ring substituiert mit Chlor;
    R3 wird ausgewählt aus Wasserstoff oder CH3;
    R4 ist Hydroxy
    R5 und R6 werden einzeln unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, CO2H, CONH2, SO2NH2 or SO2CH3; und
    X wird ausgewählt aus O oder NH.
  • Die derzeit beste bekannte Methode ist, die Verbindungen der Beispiele 1, 6, 8, 18, 24, 41 und 42 zu verwenden.
  • Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind als immunsuppressive Mittel und/oder as Analgetika, und auch nach ZNS-Verletzungen verwendbar, wobei sie einen schützenden Effekt auf Gehirnzellen ausüben.
  • Frühere Studien (vgl. Seite 3), die mit δ-selektiven Opioid-Antagonisten durchgeführt worden waren, zeigten, dass diese Verbindungsklasse immunsuppressive Effekte aufweisen. Daher können die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung zur Unterdrückung der Abstoßung von Transplantaten nach Organtransplantationen und zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, z. B. der rheumatoiden Arthritis und/oder als Analgetika verwendet werden.
  • Pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I sind auch in der Erfindung enthalten. Geeignete Salze sind anorganische Salze wie HCl-Salz, HBr-Salz, Schwefelsäure-Salz, Phosphorsäure-Salz. Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäuresalz, Salicylsäuresalz, Fumarsäuresalz, Maleinsäuresalz, Bernsteinsäuresalz, Asparaginsäuresalz, Zitronensäuresalz, Oxalsäuresalz, Orotsäuresalz, können auch gemäß der Erfindung benutzt werden, obwohl die Salze nicht hierauf baschränkt sind.
  • Herstellung
  • Die Verbindungen die in der Formel (I) dargestellt sind, können durch die folgende Verfahren erhalten werden:
  • Thebain der Formel
    Figure 00070001
    wird mit Dialkylsulfaten, Fluorsulfonsäurealkylestern, Alkylsulfonsäurealkylestern, Arylsulfonsäurealkylestern, Alkylhalogeniden, Aralkylhalogeniden, Alkylsulfonsäurearalkylestern, Arylsulfonsäurearalkylestern, Arylalkenylhalogeniden, oder Chloroformaten behandelt, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Diethylether unter Verwendung einer starken Base wie n-Butyllithium, Lithiumdiethylamid oder Lithiumdiisopropylamid bei niedrigen Temperaturen (–20 to – 80°C) (s. Boden et al., J. Org. Chem., Vol. 47: 1347–1349, 1982; Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 71: 642–647, 1988), wobei die Verbindungen der Formel II entstehen
    Figure 00070002
    worin
    R C1-C6-Alkyl; C1-C6-Alkenyl; C7-C16-Aralkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; Alkoxyalkyl worin Alkoxy C1-C6-Alkoxy und Alkyl C1-C6 alkyl ist; CO2(C1-C6 alkyl) ist; Die substituierten Thebainderivative (Formel (II)) oder Thebain werden in die entsprechenden 14-Hydroxycodeinone entsprechend der Formel III umgewandelt
    Figure 00080001
    worin
    R wie oben definiert ist oder Wasserstoff ist, Durch Reaktion mit Perameisensäure (s. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 71: 1801–1804, 1988) oder m-Chlorperbenzoesäure bei einer Temperatur im Bereich von 0 and 60°C. Das bevorzugte Verfahren ist die Reaktion mit Perameisensäure bei 0–10°C (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 71: 1801–1804, 1988). Diese 14-Hydroxycodeinone werden mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Aralkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden, Chloroformaten behandelt, in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran unter Verwendunge einer starken Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natriumamid, wobei Verbindungen der Formel (IV),
    Figure 00080002
    worin
    R1 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist, C1-C6-Alkanoyl, C7-C20-Arylalkanoyl worin Aryl C6-C14-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C7-C20-Arylalkenoyl worin Aryl C6-C14-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkenoyl ist;
    R2 Wasserstoff; C1-C6-Alkyl; C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; Alkoxyalkyl worin Alkoxy C1-C6-Alkoxy und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; CO2(C1-C6-alkyl) ist; welche weiter durch katalytische Hydrierung reduziert werden, wobei ein Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle und Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Eisessig verwendet werden, und Verbindungen der Formel (V) entstehen
    Figure 00090001
    worin
    R1 C1-C6-Alkyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C1-C6-Alkanoyl, C7-C16-Arylalkanoyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkanoyl C1-C6-Alkanoyl ist; und R2 Wasserstoff; C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; Alkoxyalkyl worin Alkoxy C1-C6-Alkyl ist; CO2(C1-C6 alkyl) ist.
  • Danach kann die N-Demethylierung durchgeführt werden indem Chloformate oder Bromcyan verwendet werden, wobei die Intermediate der Formel (VI) erhalten werden,
    Figure 00090002
    worin
    R1 und R2 wie oben in Formel (IV) definiert sind; und R3 CO2CHClCH3, CO2CH=CH2, CO2CH2CCl3, CO2CH2CH3, CO2Ph, CN oder dergleichen ist.
  • Die Carbamat-Intermediate der Forme (VI) können durch Rückflusserhitzen in Alkoholen gespalten werden (im Falle von 1-Chlorethylcarbamaten), durch Zufügen von Halogenwasserstoffen oder Halogen und darauffolgendes Rückflusserhitzen in Alkoholen (im Falle von Vinylcarbamaten), oder durch reduktive Spaltung unter Verwendung von Zink in Eisessig oder Methanol (im Falle von 2,2,2-Trichlorethylcarbamaten). Andere Carbonate können durch die Verwendung von wässriger Säure, Alkali oder Hydrazin gespalten werden. Die Cyanamid-Intermediate der Formel (VI) können mittels saurer Hydrolyse gespalten werden. Alkylierung der entsprechenden N-Nor-Derivative der Formel (VII),
    Figure 00100001
    worin
    R1 und R2 wie oben in Formel (V) definiert sind, kann mit Alkenylhalogeniden, Cycloalkylalkylhalogeniden, Cycloalkenylalkylhalogeniden, Aralkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden durchgeführt werden, in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, wobei Derivate der Formel (VIII) erhalten werden,
    Figure 00100002
    worin
    R1 und R2 wie oben in Formel (V) definiert sind, und
    R3 C1-C6-Alkenyl; C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C 10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; C4-C 10-Cycloalkylalkyl worin Cycloalkyl C3-C6-Cycloalkyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist; C4-C10-Cycloalkylalkenyl worin Cycloalkenyl C3-C6-Cycloalkenyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist.
  • Etherspaltung kann durchgeführt werden mit Bortribromid (in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform bei ungefähr 0°C), 48% Bromwasserstoffsäure (Rückfluss), oder anderen gut bekannten Reagentien zur Etherspaltung. Die resultierenden Phenole der Formel (IX),
    Figure 00110001
    worin
    R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, werden mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten, Sulfonsäureestern, Aralkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden alkyliert oder mit Carbonsäurechloriden oder Kohlensäureestern acetyliert, wobei Verbindungen der Formel (X) erhalten werden,
    Figure 00110002
    worin
    R1, R2 und R3 wie oben definiert sind; und
    R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; C1-C6-Alkanoyl, C7-C16-Arylalkanoyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkanoyl C1-C6-Alkanoyl ist, C2-C10-Alkyloxyalkyl worin Alkyloxy C1-C4-Alkyloxy und Alkyl C1-C6-Alkyl ist.
  • Wahlweise können die Verbindungen der Formel (I), worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist und R3 Wasserstoff ist, auf einem kürzeren Weg erhalten werden, wenn entweder von Naloxon (XIVa) oder Naltrexon (XIVb) ausgegangen wird.
    Figure 00120001
    (XIVa): Naloxone – R ist Allyl
    (XIVb): Naltrexone – R ist Cyclopropylmethyl.
  • Die 3-Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel (XIV) wird durch Alkylierung mit Benzylbromid, Methoxymethylbromid, Ethoxymethylbromid oder Tritylchlorid (Triphenylmethylchlorid) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dichloromethan in der Gegenwart einer Base geschützt, wobei Verbindungen der Formel (XV) erhalten werden,
    Figure 00120002
    worin
    R Allyl oder Cyclopropylmethyl ist und Y = CH2Ph, CH2OCH3, CH2OC2H5 oder C(Ph)3 ist.
  • Diese Verbindungen werden alkyliert, alkenyliert, cycloalkylalkyliert, arylalkyliert oder arylalkenyliert mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Arylalkylhalogeniden oder Arylalkenylhalogeniden, in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, wobei eine starke Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natriumamid verwendet wird. Die resultierenden 6-0,14-0-dialkylierten Verbindungen der Formel (XVI),
    Figure 00120003
    worin
    R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; und
    R2 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkoxy ist, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; und Y wie oben definiert ist;
    können in verdünnten Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure hydrolysiert werden, wobei Verbindungen der Formel (XVII) erhalten werden,
    Figure 00130001
    worin
    R1 Allyl oder Cyclopropylmehtyl ist; und
    R2 wie oben definiert ist (Formel XVI).
  • Wenn R2 Alkenyl oder Arylalkenyl ist, kann die Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert werden, wobei die entsprechenden gesättigten Derivate erhalten werden. Weitere Umwandlung in die Verbindungen der Formel (I) ist unten beschrieben.
  • Wahlweise können die Verbindungen der Formel (I), worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist und R3 Wasserstoff ist, auch auf dem folgenden Weg hergestellt werden: Die Carbonylgruppe in Position 6 des Naloxons (XVa) und Naltrexons (XVb) wird jeweils durch Reaktion mit Ethylenglykol in Gegenwart einer Säure (z. B. Methansulfonsäure) bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C geschützt, wobei die Ketale der Formel (XVIII) erhalten werden,
    Figure 00140001
    worin R Allyl oder Cyclopropylmethyl ist.
  • Die 3-Hydroxygruppe dieser Ketale wird durch Alkylierung mit Benzylbromid, Methoxymethylbromid, Ethoxymethylbromid oder Tritylchlorid in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dichlormethan in Gegenwart einer Base geschützt, wobei Verbindungen der Formel (XIX) erhalten werden,
    Figure 00140002
    worin R Allyl oder Cyclopropylmethyl ist und Y wie oben definiert ist.
  • Diese Verbindungen werden alkyliert, alkenyliert, arylalkyliert oder arylalkenyliert mit Dialkylsuflaten, Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Arylalkylhalogeniden oder Arylalkenylhalogeniden in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, wobei eine starke Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natriumamid verwendet wird. Die resultierenden Verbindungen der Formel (XX),
    Figure 00150001
    worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist, R2 wie oben definiert ist (Formel (XVI)) und Y wie oben definiert ist,
    können in verdünnten Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure hydrolysiert werden (ein typisches Gemisch für eine Hydrolyse ist: konzentrierte HCl : MeOH : H2O 3/6/1 v/v/v), wobei Verbindungen der Formel (XVII) erhalten werden. Verbindungen der Formel (I), worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist, R3 Wasserstoff ist und X NH oder O ist, können aus den Verbindungen der Formel (XVII), wie unten beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 wie oben definiert ist und X ist NH, werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VIII), (X) oder (XIII) mit Phenylhydrazin oder substituiertem Phenylhydrazin in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder Eisessig in Gegenwart von Methansulfonsäure, HCl oder HBr erhalten. Am aromatischen Ring mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Trifluormethyl, CO2H, CO2(C1-C6-Alkyl), CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, SO2NH2, SO2(C1-C6-Alkyl) oder dergleichen substituiertes Phenylhydrazin kann verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20 und 160°C, bevorzugt im Bereich von 20 und 80 °C, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 wie oben definiert ist und X ist O, werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VIII), (IX), (X) oder (XIII) mit O-Phenylhydroxylamin oder substituiertem (am aromatischen Ring) O-Phenylhydroxylamin in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder Eisessig in Gegenwart von Methansulfonsäure, HCl oder HBr erhalten. Am aromatischen Ring mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Trifluormethyl, CO2H, CO(C1-C6-Alkyl), CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, SO2NH2, SO2(C1-C6-Alkyl) oder dergleichen substituiertes O-Phenylhydroxylamin kann verwendet werden.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele, die auf die Erfindung nicht einschränkend auszulegen sind, detaillierter beschrieben.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Synthese von 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-ethoxy-3-hydroxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 1).
  • Ein Gemisch aus 14-O-Ethyl-5-methylnaltrexon (H. Schmidhammer et al, Helv. Chim. Acta, Vol. 76: 476–480, 1993) (580 mg, 1,51 mmol), Phenylhydrazin Hydrochlorid (394 mg, 2,72 mmol) und 7 ml Eisessig wurde 23 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 80 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand (615 mg bräunliches Schaumharz) wurde in wenig MeOH gelöst und Et2O/HCl wurde zugegeben. So wurden 550 mg (95%) der Verbindung 1 isoliert. Zur Analyse wurde eine kleine Menge aus MeOH umkristallisiert. Smp. > 260°C (Zers.) IR (KBr): 3200 (+NH, NH, OH)cm–1. CI-MS: m/z 457 (M+ + 1). 1H-NMR ((d6)DMSO): δ 11,34, 9,21 und 8,55 (3 s, +NH, NH, OH), 7,32 (m, 2 arom. H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1 arom. H), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 1 arom. H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 arom. H); 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 arom. H), 1,86 (s, CH3-C(5)), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3CH2O). Analyse berechnet für C29 H32N2O3·HCl·H2O (511,06): C 68,16, H 6,90, N 5,48, Cl 6,94; gefunden: C 67,87, H 6,88, N 5,30, Cl 7,28.
  • Beispiel 2
  • Synthese von 17-Allyl-6,7-dihydro-4,5α-epoxy-14-ethoxy-3-hydroxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 2).
  • Ein Gemisch aus 14-O-Ethyl-5-methylnaloxon (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 76: 476–480, 1993) (1 g, 2,66 mmol), Phenylhydrazin Hydrochlorid (577 mg, 3,99 mmol) und 15 ml Eisessig wurde 24 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 80 ml, 1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 80 ml, 1 × 30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,3 g gelb-braunes Schaumharz) wurde mittels Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch, Aktivität IV, Eluierung mit CH2Cl2) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das auf dem üblichen Weg in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt wurde und aus MeOH/Diethylether kristallisiert wurde, wobei 200 mg (17%) der Titelverbindung 2 erhalten wurden. Smp. 168–170°C. IR (KBr): 3200(+NH,OH)cm–1. CI-MS: m/z 443 (M+ + 1). 1H-NMR (CD3OD): δ 7,39 (dd, J = 7,8, 7,8 HZ, 2 arom. H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1 arom.H), 7,01 (t = 7,8 Hz, 1 arom. H), 6,67 (s, 2 arom. H), 6,02 (m, 1 olef. H), 5,72 (m, 2 olef. H), 1,99 (s, CH3-C(5)), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, CH3). Analyse berechnet für C28H30N2O3·HCl·1,5 H2O (506,05): C 66,46, H 6,77 N 5,54, Cl 7,01; gefunden: C 66,55, 6,68, N 5,39, Cl 6,98.
  • Beispiel 3
  • Synthese von 6,7-Dehydro-4,5α-epoxy-14-ethoxy-3-hydroxy-5-methyl-17-(2-phenyl)ethyl-6,7-2',3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 5).
  • Ein Gemisch aus 4,5α-Epoxy-l4-ethoxy-3-methoxy-5-methylmorphinan-6-on Hydrochlorid (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 76, 476–480, 1993) (3,0 g, 7,88 mmol), Kaliumcarbonat (3,9 g, 28,2 mmol), 2-Phenylethylbromid (1,41 ml, 10,4 mmol) und 20 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde bei 80°C (Badtemperatur) 2h lang gerührt. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von 130 ml H2O, wurde das Gemisch mit Diethylether (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 70 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (3,6 gelbes Öl) wurde aus MeOH kristallisiert, wobei 2,1 g (70%) 4,5α-Epoxy-14-ethoxy-3-methoxy-5-methyl-l7-(2-phenyl)ethylmorphinan-6-on (Verbindung 3) erhalten wurden. Smp. 86–89°C. IR (KBr): 1725 (CO) cm 1. CI-MS: m/z 448 (M+ + 1). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,21 (m, 5 arom. H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H, 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H.), 3,85 (s, OCH3), 1,60 (s, CH3-C(5)), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, CH3). Analyse berechnet für C28H33NO4 (447,55): C 75,14, H 7,43, N 3,13; gefunden: C 75,04, H 7,69, N 3,26.
  • Eine Lösung der Verbindung 3 (1,5 g, 3,35 mmol) in 5 ml 48% HBr wurde 30 min rückflusserhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und wieder eingedampft (dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt), wobei ein grauer, kristalliner Rückstand (1,7 g) erhalten wurde, der mit heißem MeOH behandelt wurde, was 950 mg (63%) der Verbindung 4 lieferte. Smp. > 270°C. IR (KBr): 1720 (CO) cm–1. CI-MS: m/z 434 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,38 und 8,48 (2 s, +NH, OH), 7,33 (m, 5 arom. H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 1,51 (s, CH3-C(5)), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, CH3). Analyse berechnet für C27H31NO4. HBr (514,45): C 63,04, H 6,27, N 2,72, Br 15,53; gefunden: C 63,15, H 6,48, N 2,61, Br 15,37.
  • Ein Gemisch aus Verbindung 4 (700 mg, 1,61 mmol), Phenylhydrazin Hydrochlorid (513 mg, 3,54 mmol), und 15 ml Eisessig wurde 6 h lang rückflusserhitzt. Das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 80 ml, 1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 80 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (600 mg schwach braunes Schaumharz) wurde auf dem üblichen Weg in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt und aus MeOH/Diethylether kristallisiert, wobei 360 mg (51%) der Titelverbindung 5 als schwach rosa Kristalle erhalten wurden. Smp. > 225°C. IR (KBr): 3400 and 3200 (+NH, NH, OH). CI-MS: m/z 507 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,34, 9,19 und 8,97 (+NH, NH, OH), 7,34 (m, 7 arom. H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1 arom.), 6,94 (t, J = 7,9 Hz, 1 arom. H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 1,87 (s, CH3-C(5)), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, CH3). Analyse berechnet für C33H34N2O3·HCl·2 H2O (579,14): C 68,44, H 6,79, N 4,84, Cl 6,12; gefunden: C 68,81, H 6,55, N 4,72, Cl 6,40.
  • Beispiel 4
  • Synthese von 17-Allyl-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-methoxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 6).
  • Ein Gemisch aus 14-O-Methyl-5-methylnaloxon (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 77: 1585–1589, 1994) (1,0 g, 2,8 mmol), Phenylhydrazin Hydrochlorid (728 mg, 5,04 mmol) und 15 ml Eisessig wurde 24 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 80 ml, 1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 80 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,1 g bräunliches Schaumharz) wurde auf dem üblichen Weg in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt und aus Aceton kristallisiert, wobei 190 mg (19%) der Titelverbindung 6 als schwach braune Kristalle erhalten wurden. Smp. > 280°C. IR (KBr): 3200 (+NH, NH, OH), 1H-NMR: δ 7,32 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 2 arom. H), 7,06 (t, J = 7,9 Hz, 1 arom. H), 6,93 (t, = 7,9 Hz, 1 arom. H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,02 (m, 1 olef. H), 5,63 (m, 1 olef. H), 3,15 (s, OCH3), 2,07 (s, CH3-C(5)). Analyse berechnet für C27H28N2O3·HCl·1,7 H2O. 0,9 MeOH (524,44): C 64,41, H 7,09, N 5,22; gefunden: C 64,44, H 6,87, N 4,94.
  • Beispiel 5
  • Synthese von 6,7-Dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-methoxy-5-methyl-17-(2-phenyl)ethyl-6,7-2',3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 9).
  • Ein Gemisch aus 4,5α-Epoxy-3,14-dimethoxy-5-methylmorphinan-6-on Hydrochlorid (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 77: 1585–1589, 1994) (2,24 g, 6,12 mmol), Kaliumcarbonat (3,0 g, 21,9 mmol), 2-Phenylethylbromid (1,05 ml, 7,74 mmol) und 15 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde bei 80°C (Badtemperatur) 2 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen und Zusatz von 110 ml H2O, wurde das Gemisch mit Diethylether (3 × 60 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 70 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,9 g gelbes Öl) wurde auf dem üblichen Weg in das Hydrobromid-Salz umgewandelt und aus MeOH kristallisiert, wobei 1,4 mg (63%) 4,5α-Epoxy-3,14-dimethoxy-5-methyl-l7-(2-phenyl)ethylmorphinan-6-on Hydrobromid (Verbindung 7) als farblose Kristalle erhalten wurden. Eine kleine Menge dieses Materials wurde aus MeOH zur Analyse umkristallisert. Smp. 94–96°C. IR (KBr): 3400 (+NH), 1720 (CO)cm–1. CI-MS: m/z 434 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,15 (s, +NH), 7,30 (m, 5 arom. H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom.), 3,87 (s, OCH3-C(3)), 3,58 (s, OCH3-C(14)), 1,60 (s, CH3-C(5)). Analyse berechnet für C27H31NO4·HBr (514,44): C 63,04, H 6,27, N 2,72; gefunden: C 63,18, H 6,60, N 2,39.
  • Eine Lösung der Verbindung 7 (1,4 g, 3,32 mmol) in 5 ml 48% HBr wurde 30 min rückflusserhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und wieder eingedampft (dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt), wobei ein bräunlicher, kristalliner Rückstand (1,8 g) erhalten wurde, der mit heißem MeOH behandelt wurde, was 590 mg (42%) der Verbindung 8.HBr lieferte. Eine kleine Menge wurde zur Analyse umkristallisiert. Smp. > 316°C. IR (KBr): 3400 (+NH, OH), 1722 (CO)cm–1. CI-MS: m/z 420 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,95 und 8,45 (2s, +NH, OH), 6,90 (m, 5 arom. H), 6,23 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2 arom. H), 2,97 s, OCH3), 1,08 (s, CH3-C(5)). Analyse berechnet für C26H29NO4·HBr. 0,2 MeoH (506,85): C 62,09, H 6,13, N 2,76, Br 16,77; gefunden: C 61,79, H 6,18, N 2,63, Br 16,12.
  • Ein Gemisch aus Verbindung 8.HBr (468 mg, 0,93 mmol), Phenylhyrazin Hydrochlorid (343 mg, 2,36 mmol) und 15 ml Eisessig wurde 7 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 70 ml, 1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 80 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (410 mg schwach braunes Schaumharz) wurde auf dem üblichen Weg in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt und aus MeOH/Diethylether kristallisiert, wobei 390 mg (83%) der Titelverbindung 9 als schwach rosa Kristalle erhalten wurden. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation einer kleinen Menge dieses Materials aus MeOH/Diethylether erhalten. Smp. 257–260°C (Zers.). IR (KBr): 3460 (+NH, NH, OH) cm–1. CI-MS: m/z 493 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,30, 9,20 und 9,05 (3 s, +NH, NH, OH), 7,25 (m, 7 arom. H), 7,10 (t, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,96 (t, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,59 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2 arom. H), 3,32 (s, OCH3), 1,87 (s, CH3-C(5)). Analyse berechnet für C32H32N2O3·HCl. 3,7 MeOH (647,63): C 66,21, H 7,44, N 4,33; gefunden: C 66,04, H 7,13, N 4,60.
  • Beispiel 6
  • Synthese von 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-methoxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 10).
  • Ein Gemisch aus 14-O-Methyl-5-methylnaltrexon (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 77: 1585–1589, 1994) (620 mg, 1.68 mmol), Phenylhydrazin Hydrochlorid (365 mg, 2,52 mmol), und 7 ml Eisessig wurde 17,5 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 70 ml, 1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 80 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,11 g braunes Schaumharz) wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 230–240 "mesh", mobile Phase CH2Cl2/MeOH 90 : 9) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein schwach gelbes Schaumharz erhalten wurde, das in MeOH gelöst und mit etherischer HCl behandelt wurde, was 520 mg (65%) der Verbindung 10 als farblose Kristalle lieferte. Zur Analyse wurde eine kleine Probe aus MeOH umkristallisiert. Smp. > 250°C (Zers.). IR (KBr): 3515 und 3220 (+NH, NH, OH) cm–1. CI-MS: m/z 443 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,30, 9,12, 8,93 (3 s,+NH, NH, OH), 7,34 (m, 2 arom. H), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 6,95 (t, J = 8,3 HZ, 1 arom. H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 arom. H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 arom. H), 3,24 (s, OCH3), 1,87 (s, CH3-C(5)). Analyse berechnet für C28H30N2O3·HCl. 0,7 H2O (491,67): C 68,41, H 6,64, N 5,70, Cl 7,21; gefunden: C 68,52, H 6,86, N 5,65, Cl 7,48.
  • Beispiel 7
  • Synthese von 17-Allyl-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-5-methyl-14-n-propyloxy-6,7-2',3'-indolomorphinan. CH3SO3H (Verbindung 15).
  • Ein Gemisch aus 7,8-Dihydro-5-methyl-14-n-propyloxycodeinon (beschrieben in unserer mitanhängigen Applikation mit Prorität 18. Mai 1994)) (9; 2,67 g, 7,19 mmol), KHCO3 (3,6 g, 35,93 mmol), 1-Chlorethylchloroformat (4,73 ml, 43,12 mmol) und 35 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluss 3,5 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das anorganische Material abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (4,67 g gelbes Öl von 17-(1-Chlorethoxy)-carbonyl-4,5α-epoxy-3-methoxy-5-methyl-14-n-propyloxymorphinan-6-on (Verbindung 11); rein nach DC) wurde nicht weiter gereinigt und charakterisiert. Eine Lösung der Verbindung 11 in MeOH wurde 1 h lang rückflusserhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand (3,54 g schwach braunes Schaumharz) wurde aus 2,5 ml MeOH/2 ml Diethylether kristallisiert, wobei 1,68 g (66%) 4,5α-Epoxy-3-methoxy-5-methyl-14-n-propyloxy-morphinan-6-on Hydrochlorid (Verbindung 12) erhalten wurden.
  • Smp. 186–188°C. IR (KBr): 3425 (+NH2), 1725 (CO)cm–1. EI-MS: m/z 357 (M+). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,11 und 8,15 (2 breite s, +NH2), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 3,78 (s, CH3O), 1,48 (s, CH3-C(5)), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, CH3). Analyse berechnet für C21H27NO4·HCl. 0,6 MeOH (413,14): C 62,80, H 7,42, N 3,39, Cl 8,58; found: C 62,66, H 7,34, N 3,40, Cl 8,98. Ein Gemisch aus Verbindung 12 (1,45 g, 3,68 mmol), Allylbromid (0,36 ml, 4,06 mmol), Kaliumcarbonat (2,9 g, 20,8 mmol) und 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde bei 80°C (Badtemperatur) 1,5 h lang gerührt. Der anorganische Festkörper wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei 1,7 g eines gelblichen öligen Rückstands erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die organische Phase wurde mit H2O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,375 g eines schwach gelben Öls) wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei 1,28 g (88%) 17-Allyl-4,5α-epoxy-3-methoxy-5-methyl-14-n-propyloxymorphinan-6-one (Verbindung 13) als schwach gelbe Kristalle erhalten wurden. Smp. 122–124°C. IR (KBr): 1720 (CO)cm–1. EI-MS: m/z 397 (M+). 1H-NMR (CDCl3): δ 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 5,79 (m, 1 olef. H), 5,13 (m, 2 olef. H), 3,84 (s, OCH3), 1,60 (s, CH3-C(5)), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, CH3). Analyse berechnet für C24H31NO4 (397,51): C 72,52, H 7,86, N 3,52; gefunden: C 72,14, H 7,76, N 3,44. Eine 1 M Lösung Bortribromid in CH2Cl2 (10,8 ml) wurde einer eisgekühlten Lösung der Verbindung 13 (577 mg, 1,45 mmol) in 75 ml CH2Cl2 auf einmal zugefügt. Nach dem Rühren bei 0– 5°C für 2 h, wurde ein Gemisch aus 20 g Eis und 4 ml konz. NH4OH zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (600 mg bräunliches Schaumharz) wurde auf dem üblichen Weg in das Hydrobromid-Salz umgewandelt und aus MeOH kristallisiert, wobei 314 mg (47%) 17-Allyl-4,5α-epoxy-3-hydroxy-5-methyl-14-n-propyloxymorphinan-6-on Hydrobromid (Verbindung 14) erhalten wurden. Smp. 244–247°C (Zers.). IR (KBr): 3441 and 3332 (+NH, OH), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 5,92 (m, 1 olef. H), 5,67 (m, 2 olef. H), 1,49 (s, CH3-C(5)), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, CH3).
  • Ein Gemisch aus Verbindung 14 (300 mg, 0,65 mmol), Phenylhydrazin Hydrochlorid (187 mg, 1,29 mmol) und 30 ml Eisessig wurde 7,5 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3 × 80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (325 mg bräunliches Schaumharz) wurde auf dem üblichen Weg in das Methansulfonat- Salz umgewandelt und aus MeOH/Diethylether kristallisiert, wobei 264 mg (74%) der Titelverbindung 15 erhalten wurden. Umkristallisation einer kleinen Menge diese Materials aus Ethanol lieferte eine analytische Probe. Smp. > 256°C. FAB-MS: m/z 457 (M+ + 1), 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,29, 9,17 und 8,45 (3 s, +NH, NH, OH), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2 arom. H), 7,10 (t, J = 8,2 Hz, 1 arom: H), 6,94 (t, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,59 (s, 2 arom. H), 5,90 (m, 1 olef. H), 5,68 (m, 2 olef. H), 1,88 (s, CH3-C(5)), 0,55 (t, J = 7,3 Hz, CH3). Analyse berechnet für C29H32N2O3H. 0,5 H2O (561,70): C 64,15, H 66.4 , N 4.99, S 5.72; gefunden: C 64,08, H 6,87, N 5,09, S 5,87.
  • Beispiel 8
  • Synthese von 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-5-methyl-14-n-propyloxy-6,7-2,3'-indolomorphinan. CH3SO3H (Verbindung 18).
  • Ein Gemisch aus 4,5α-Epoxy-3-methoxy-5-methyl-14-n-propyloxymorphinan-6-on Hydrochlorid (Verbindung 12 des Beispiels 7) (1,46 g, 3,71 mmol), Kaliumcarbonat (2,24 g, 16,24 mmol), Cyclopropylmethylchlorid (0,43 ml, 4,44 mmol) und 15 ml wasserfreies N,N-Dimethylformamid wurde bei 85°C (Badtemperatur) 36 h lang gerührt. Der anorganische Festkörper wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 30 ml CH2Cl2 wurde mit H2O (3 × 30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,69 g orange-gelbes Öl) wurde in in Diethylether gelöst und mit ethersicher HCl behandelt, wobei 920 mg (55%) 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3-methoxy-5-methyl-14-n-propyloxymorphinan-6-on Hydrochlorid (Verbindung 16) als farbloses Pulver erhalten wurden. Smp. 156–158°C. IR (KBr): 3400 (+NH), 1723 (CO) cm–1. CI-MS: m/z 412 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (s, +NH), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 3,79 (s, OCHS), 1,51 (s, CH3-C(5)), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, CH3). Analyse berechnet für C25H33NO4·HCl. 0,6 H2O (458,81): C 65,45, H 7,73, N 3,05, Cl 7,73; gefunden: C 65,45, H 7,85, N 3,08, Cl 7,84.
  • Eine 1 M Lösung von Bortribromid in CH2Cl2 (7,3 ml) wurde auf einmal einer eisgekühlten Lösung der Verbindung 16 (480 mg, 0,97 mmol) in 50 ml CH2Cl2 zugefügt. Nach 50 minütigem Rühren bei 0–5°C, wurde ein Gemisch aus 13 g Eis and 3 ml konz. NH4OH zugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (45 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (204 mg schwach braunes Schaumharz) wurde mit 0,5 ml heißem MeOH behandelt, wodurch 302 mg (55%) 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3-hydroxy-5-methyl-14-n-propyloxymorphinan-6-on (Verbindung 17) erhalten wurden. Smp. 184– 186°C. IR (KBr): 3390 (OH), 1720 (CO)cm–1. CI-MS: m/z 397 (M+ + 1). 1H-NMR (CDCl3): δ 10,24 (broad s, OH), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 1,62 (s, CH3-C(5)), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, CH3). Analyse berechnet für C24H31NO4. 0,6 MeOH (416,74): C 70,90, H 8,08, N 3,36; gefunden: C 70,76, H 7,73, N 3,52.
  • Ein Gemisch aus Verbindung 17 (230 mg, 0,58 mmol), Phenylhydrazin Hydrochlorid (142 mg, 0,98 mmol) und 23 ml Eisessig wurde 3,5 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (2 × 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (262 mg gelb-braunes Schaumharz) wurde auf dem üblichen Weg in das Methansulfonat-Salz umgewandelt und aus MeOH/Diethylether kristallisiert, wobei 204 mg (62%) der Verbindung 15 erhalten wurden. Smp. 295–298 (Zers.) FAB-MS: m/z 471 (M+ + 1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,27, 9,12 und 8,46 (3s, +NH, NH, OH), 7,14 (m, 4 arom. H), 6,59 (s, 2 arom. H), 1,90 (s, CH3-C(5)), 0,67 (t, J = 7,3 Hz, CH3) Analyse berechnet für C30H34N2O3. CH3SO3H. 1,5 H2O (584,74): C 62,71, H 6,96, N 4,72, S 5,40; gefunden: C 62,67, H 6,96, N 4,79, S 5,40.
  • Die Beispiele 9–26 veranschaulichen weitere Verbindungen, die gemäß einer der oben beschriebenen Methoden hergestellt werden können.
  • Beispiel 9
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-14-(2',6'-dichlorobenzyloxy)-4,5α-epoxy-14-3-(methoxymethoxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan (Verbindung 21).
  • Smp. 180–182°C. 1H NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 7,23 (m, 1 arom. H) 7,14 (m, 2 arom. H), 7,03 und 7,01 (2 d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,84 (d, J, 8,3 Hz, 1 arom. H) 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 5,56 (s, H-C(5)), 5,32 und 4,68 (2 d, J = 8,7, 8,7 Hz, OCH2Ar), 5,16 und 5,05 (2 d, J = 6,6, 6,6 Hz, OCH2O), 3,41 (s, CH3O).
  • Beispiel 10
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-14-(2',6'-dichlorobenzyloxy)-4,5α-epoxy-3-hydroxy-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan (Verbindung 22).
  • Smp. 193–195°C (Zers). 1H NMR (CDCl3): δ 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,24 (m, 1 arom. H) 7,14 (m, 2 arom. H), 703 und 7,01 (2 d, J = 7,3 Hz, 1 arom. H), 6,64 (d, J, 8,1 Hz, 1 arom. H) 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 arom. H), 5,58 (s, H-C(5)), 5,32 und 4,68 (2 d, J = 8,6 Hz, OCH2 Ar).
  • Beispiel 11
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-14-(3'-nitrobenzyloxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan (Verbindung 23).
  • 1H NMR (CDCl3): δ 8,25 (s, 1 arom. H), 7,28 (m, 4 arom. H), 7,15 (m, 1 arom. H) 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 5,66 (s, H-C(5)), 5,17 und 5,07 (2 d, J = 6,6 Hz, OCH2O) 4,92 und 4,44 (2 d, J = 11,5 Hz, OCH2Ar), 3,42 (s, CH3O).
  • Beispiel 12
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(3'-nitrobenzyloxy)-6, 7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan hydrochloride (Verbindung 24).
  • Smp. > 230°C (Zers.). 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, OH), 9,15 (broad s, +NH), 7,84 (s, 1 arom. H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 arom. H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 arom. H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1 arom. H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 arom. H), 6,98 (m, 1 arom. H) 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 arom. H) 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 6,03 (s, H-C(5)), 4,98 und 4,87 (2 d, J = 14, 14 Hz, OCH2Ph).
  • Beispiel 13
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-14-(2-naphtylmethoxy)-6,7-2'-3'-benzo[b]furanmorphinan (Verbindung 25).
  • Smp. 198–201°C. 1H NMR (CDCl3): δ 7,72–7,08 (m, 11 arom. H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 arom. H), 5,68 (s, H-C(5)), 5,17 und 5,07 (2 d, J = 6,6, 6,6 Hz, OCH2O), 5,01 und 4,57 (2 d, J = 11,2, 11,2 Hz, OCH2Ar), 3,42 (s, CH3O).
  • Beispiel 14
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(2'-naphtylmethoxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 26).
  • Smp. > 215°C. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,42 (s, OH), 9,00 (broad s, +NH), 7,68–6,85 (m, 11 arom. H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 6,67 (d, 7 = 8 Hz, 1 arom. H), 6,04 (s, H-C(5)), 4,92 (s, OCH2Ar).
  • Beispiel 15
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-(2'-fluorbenzyloxy)-3-(methoxymethoxy)-6,7-2'-3'-benzo[b]furanmorphinan (compound 27).
  • 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,56 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,49 (d, 7 = 8 Hz, 1 arom. H), 7,31 (m, 1 arom. H), 7,21 (m, 1 arom . H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz), 5,72 (s, H- C(5)), 5,06 und 5,01 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH2O), 4,89 und 4,57 (2 d, 7 = 11,6, 11,6 Hz, OCH2 Ar), 3,33 (s, CH3O).
  • Beispiel 16
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-(2'-fluor-benzyloxy)-3-hydroxy-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 28).
  • Smp. > 215°C. 1H NMR (CDCl3): δ 9,45 (s, OH), 9,04 (broad s, +NH), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H) 7,31–6,73 (m, 7 arom. H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 5,98 (s, H-C(5)), 4,81 und 4,84 (2 d, J = 12 Hz, OCH2 Ar).
  • Beispiel 17
  • 14-Cinnamyloxy-l7-(cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-6,7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan (Verbindung 29).
  • Smp. 156–159°C. 1H NMR (CDCl3): δ 7,47 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,28–7,07 (m, 7 arom. H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,38 (d, J = 16 Hz, 1 olef. H), 6,13 (m, 1 olef. H), 5,68 (s, H-C(5)), 5,16 und 5,06 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH2O), 4,46 und 4,11 (2 m,OCH2Ar), 3,42 (s, CH3O).
  • Beispiel 18
  • 14-Cinnamyloxy-l7-cyclopropylmethyl-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-6,7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan Salicylat (Verbindung 30).
  • 1H NMR (CDCl3): δ 7,94 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,30–6,73 (m, 12 arom. H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 5,96 (s, 2 olef. H), 5,55 (s, H-C(5)), 4,33–4,02 ( m, OCH2Ar).
  • Beispiel 19
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-methoxy-3-(methoxymethoxy)-6, 7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan (compound 31).
  • 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.7.56 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,32 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 arom. H), 5,64 (s, H-C(5)), 5,05 und 5,00 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH2O), 3,32 (CH3O).
  • Beispiel 20
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-methoxy-6,7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 32).
  • M. p. > 240°C. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (s, OH), 9,17 (breites s, +NH), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 7,36 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 arom. H), 7,27 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 arom. H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 5,90 (s, H-C(5)), 3,35 (s, CH3O).
  • Beispiel 21
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-14-(2'-chlorbenzyloxy)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-6,7-2'-3'-(N-methoxymethylindolo)morphinan (Verbindung 33).
  • 1H NMR (CDCl3): δ 7,56 (m, 1 arom. H), 7,44 (m, 1 arom. H), 7,37–7,17 (m, 3 arom . H), 7,01 (m, 1 arom. H), 6,91 (m, 1 arom. H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom. H), 6,59 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1 arom. H), 5,90 (s, H-C(5)), 5,82 und 5,55 (2 d, J = 11,2, 11,2 Hz, NCH2O), 5,13 und 5,03 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH2O), 4,98 und 4,56 (2 d, J = 13, 13 Hz, OCH2Ar), 3,40 und 3,26 (2 s, 2 CH3O).
  • Beispiel 22
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-14-(2'-chlorbenzyloxy)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-6, 7-2'-3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 34).
  • M. p. > 250°C (Zers.). 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,38 (s, NH), 9,38 (s, OH), 8,76 (breites s, +NH), 7,34–6,85 (m, 8 arom. H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H), 5,93 (s, H-C(5)), 4,80 und 4,67 (2 d, J = 13, 13 Hz, OCH2 Ar).
  • Beispiel 23
  • Synthese von 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-3,14-dimethoxy-4,5α-epoxy-6,7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan (Verbindung 35).
  • Natriumhydrid (144 mg, 6 mmol; erhalten aus 240 mg 60% Natriumhydrid-Dispersion in Öl durch Waschungen mit n-Hexan) wurde einer Lösung von Naltriben Methansulfonat (P. S. Portoguese et al., J. Med. Chem., Vol. 34: 1715–1720, 1991) (500 mg, 0.97 mmol) in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid at 0°C zugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C 15 nun und dann bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde Dimethylsulfat (380 μl, 4 mmol) zugefügt und das Rühren wurde zuerst bei 0°C 30 min und dann bei Raumtemperatur 3 h lang fortgesetzt. Der Überschuss Natriumhydrid wurde durch Zugabe von MeOH und H2O zerstört. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit H2O (2 × 30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 × 30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde, der aus MeOH umkristallisiert wurde, um 320 mg (74 %) der Verbindung 35 zu liefern. Smp. 221–224°C (Zers.). 1H NMR (CDCl3): δ 7,47–7,14 (m, 4 arom. H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,59 (d, 7 = 8,4 Hz, 1 arom . H), 5,62 (s, H-C(5)), 3,78 (s, CH3O-C(3)), 3,31 (s, CH3O-C(14)).
  • Beispiel 24
  • 17(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(3'-chlorbenzyloxy)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 39).
  • 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, OH), 8,59 (broad s, +NH), 7,53–6,90 (m, 8 arom. H), 6,65 (s, 2 arom. H), 6,03 (s, H-C(5)), 4,74 und 4,62 (2 d, J = 13,6, 13,6 Hz, OCH2(3'-ClPh)). Analyse berechnet für C33H30ClNO4·HCl. 1,5 H2O: C 65,67, H 5,68, N 2,32; gefunden: C 65,31, H 5,37, N 2,33.
  • Beispiel 25
  • 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(2'-chlorbenzyloxy)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 41).
  • Smp. > 220°C. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, OH), 8,59 (broad s, +NH), 7,56–6,90 (m, 8 arom. H), 6,66 (m, 2 arom. H), 6,03 (s, H-C(5)), 4,74 (s, OCH2(2-ClPh)). Analyse berechnet für C33H30ClNO4·HCl. 1,5 H2O: C 65,67, H 5,68, N, 2,32. Gefunden: C 65,72, H 5,48, N 2,25.
  • Beispiel 26
  • 14-Allyloxy-l7-(cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-1'-allyl-6,7-2',3'-indolomorphinan Hydrochlorid (Verbindung 42).
  • NMR der freien Base (farbloses Öl) 1H NMR (CDCl3): δ 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 7,24 (m, 1 arom. H), 7,15 (m, 1 arom. H), 7,03 (m, 1 arom. H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 arom. H), 6,08 (m, 1 olef. H), 5,76 (m, 1 olef. H), 5,72 (s, H-C(5)), 5,15–4,75 (m, 6 H, CH2N,2 CH2 = C), 4,24 und 3,92 (2 dd, J = 12,4, 4,8 Hz, CH2O).
  • Die freie Base wurde in Ethylether gelöst und mit einer HCl/Ether-Lösung bei 0°C behandelt. Isolierung des Niederschlags lieferte die Titelverbindung 42 als Festkörper.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Für die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung kann der aktive Bestandteil als Injektion, Kapsel, Tablette, Suppositorium, Lösung oder dergleichen formuliert werden. Eine orale Formulierung und Injektion werden bevorzugt verwendet. Die pharmazeutische Formulierung kann den δ-selektiven Antagonisten alleine oder kann auch Hilsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Verdünnungsmittel, isotonische Agentien, Antiseptika und dergleichen enthalten. Die pharmazeutische Formulierung kann die oben beschriebenen Bestandteile in einer Menge von 1–95 (auf das Gewicht bezogen), bevorzugt 10–60% (auf das Gewicht bezogen) enthalten. Die Dosis des aktiven Bestandteils kann abhängig vom Zweck der Administration, der Administrationsart und dem Zustand des Patienten passend ausgewählt werden. Der aktive Bestandteil kann in Dosen zwischen 1 mg und 1 g pro Tag verabreicht werden, im Falle der Verabreichung mittels Injektion, und in Dosen zwischen 10 mg und 5 g pro Tag im Falle oraler Verabreichung. Die bevorzugte Dosis für Injektionen ist 20–500 mg pro Tag.
  • Biologische Studien
  • δ-Antagonismus wurde mittels der elektrisch stimulierten Präparation des Längsmuskels des Meerschweinchen-Ileums (GPI; enthält μ und κ Opioidrezeptoren) und der Präparation des Vas Deferens der Maus (MVD; enthält μ, κ und δ Opioidrezeptoren) (H. Schmidhammer et al., J. Med. Chem., Vol. 32: 418–421, 1989; H Schmidhammer et al., J. Med. Chem., Vol. 33: 1200–1206, 1990) bestimmt. Die Aktivität der Verbindung 1 bezüglich Inhibition der Unterdrückung der Kontraktion der Organe wurde mit drei rezeptorselektiven Agonisten (DAMGO, μ; Cl 977, κ; DPDPE, δ) gemessen. Die Verbindung zeigte δ-selektiven Opioidantagonismus mit sehr guten μ/δ und κ/δ Selektivitätsverhältnissen.
  • Schlussfolgerung
  • Die pharmakologischen Studien der neuen Morphinanderivate der Formel (I) der gegenwärtigen Erfindung haben gezeigt, dass diese Verbindungen Selektivität für δ-Opioidrezeptoren haben und dass sie effektiv sind als Opioidantagonisten.

Claims (15)

  1. Eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00320001
    worin R1 C1-C10-Alkenyl; C4-C10-Cycloalkylalkyl worin Cycloalkyl C3-C6-Cycloalkyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist; C4-C10-Cycloalkenylalkyl worin Cycloalkenyl C3-C6-Cycloalkenyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist; R2 C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkenyloxy; C7-C16-Arylalkyloxy worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyloxy C1-C6-Alkyloxy ist; C7-C16-Arylalkenyloxy worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyloxy C1-C6-Alkenyloxy ist; R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; C1-C6-Alkenyl; C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; Hydroxy(C1-C6)alkyl; Alkoxyalkyl worin Alkoxy C1-C6-Alkoxy und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; CO2H; CO2(C1-C6 alkyl) ist; R4 Hydroxy, C1-C6-Alkoxy; C7-C16-Arylalkyloxy worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyloxy C1-C6-Alkyloxy ist; C1-C6-Alkenyloxy; C2-C10-Alkyloxyalkoxy worin Alkyloxy C1-C4-Alkyloxy und Alkoxy C1-C6-Alkoxy ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff; OH; C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkyl; Hydroxyalkyl worin Alkyl C1-C6-Alkyl ist; Halogen; Nitro; Cyano; Thiocyanato; Trifluormethyl; CO2H; CO2(C1- C6-Alkyl); CONH2; CONH(C1-C6-Alkyl); CON(C1-C6-Alkyl)2; Amino; C1-C6-Monoalkylamino; C1-C6-Dialkylamino; C5-C6-Cycloalkylamino; SH; SO3H; SO3(C1-C6-alkyl); SO2(C1-C6-alkyl); SO2NH2; SO2NH(C1-C6-alkyl); SO2NH (C7-C20-arylalkyl); SO(C1-C6-alkyl) sind; oder R5 und R6 zusammen einen Phenylring bilden, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit Halogen, Nitro, Cyano, Thiocyanato; C1-C6-Alkyl; Trifluormethyl; C1-C6-Alkoxy, CO2H, CO(C1-C6-alkyl), Amino, C1-C6-Monoalkylamino, C1-C6-Dialkylamino, SH; SO3H; H; SO3(C1-C6-Alkyl), SO2(C1-C6-Alkyl), SO(C1-C6-Alkyl), und X Sauerstoff; Schwefel; CH = CH oder NR9 ist, worin R9 H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; C1-C6-Alkanoyl ist, und worin Aryl unsubstituiert oder mono- oder di- oder trisubstituiert ist, unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, CO2H, CO2(C1-C3)alkyl, CONH2, CONH(C1-C3-alkyl), CON(C1-C3-alkyl)2, CO(C1-C3-alkyl), Amino, (C1-C3 Monoalkyl)amino, (C1-C3-Dialkyl)amino, C5-C6-Cycloalkylamino, (C1-C3-Alkanoyl)amino, SH, SO3H, SO3(C1-C3-alkyl), SO2(C1-C3-alkyl), SO(C1-C3-alkyl), C1-C3-Alkylthio oder C1-C3-Alkanoylthio ist; und pharmakologisch akzeptable Salze davon.
  2. Eine Verbindung des Anspruchs 1, worin R1 aus Allyl, Cinnamyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl ausgewählt wird; R2 aus Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy substituiert am aromatischen Ring mit F, Cl, NO2, CN, CF3, CH3 oder OCHS; Allyloxy, Cinnamyloxy or 3-Phenylpropyloxy ausgewählt wird; R3 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Allyl ausgewählt wird; R4 aus Hydroxy oder Methoxy ausgewählt wird; R5 und R6 beide unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Nitro; Cyano; Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl; CO2H; CO2 CH3; CONH2; CONH CH3; SH; SO2NH2; N(CH3)2; SO2CH3 ausgewählt werden; X aus Sauerstoff; NH oder NCH3, N-Benzyl, N-allyl ausgewählt wird.
  3. Eine Verbindung des Anspruchs 1, in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
  4. Eine Verbindung des Anspruchs 1, worin das Salz ein anorganisches Salz ist.
  5. Eine Verbindung des Anspruchs 1, worin das Salz ein organisches Salz ist.
  6. Eine Verbindung des Anspruchs 1, welche die Verbindung 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-ethoxy-3-hydroxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl; 17-Allyl-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-ethoxy-3-hydroxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl; 6,7-Dehydro-4,5α-epoxy-14-ethoxy-3-hydroxy-5-methyl-l7-(2-phenyl)ethyl-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl; 17-Allyl-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-methoxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl; 6,7-Dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-methoxy-5-methyl-17-(2-phenyl)ethyl-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-methoxy-5-methyl-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl; 17-Allyl-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-5-methyl-14-n-propyloxy-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-5-methyl-14-n-propyloxy-6,7-2', 3'-indolomorphinan × CH3SO3H; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-14-(2',6'-dichlorobenzyloxy)-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-14-(2',6'-dichlorobenzyloxy)-4,5α-epoxy-3-hydroxy-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-14-(3'-nitrobenzyloxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan × HCl; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(3'-nitrobenzyloxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan × HCl; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-14-(2'-naphthylmethoxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(2'-naphthylmethoxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan × HCl; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-(2'-fluorbenzyloxy)-3-(methoxymethoxy)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorphinan; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-(2'-fluorbenzyloxy)-3-hydroxy-6,7-2', 3'-benzo[b]furanomorphinan × HCl; 14-Cinnamyloxy-l7-(cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-6,7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan; 14-Cinnamyloxy-l7-(cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-6,7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan Salicylat; 17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-14-methoxy-3-(methoxymethoxy)-6,7-2'-3'-benzo[b]furanomorphinan; 17-(Cyclopropylmethyl)-14-(2'-chlorbenzyloxy)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-(methoxymethoxy)-6,7-2',3'-(N-methoxymethylindolo)morphinan; 17-(Cyclopropylmethyl)-14-(2'-chlorbenzyloxy)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl; 17(Cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(3'-chlorbenzyloxy)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorphinan × HCl; 17-(Cyclopropylmethyl)-6, 7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14-(2'-chlorbenzyloxy)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorphinan × HCl; 14-Allyloxy-l7-(cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3-hydroxy-1'-allyl-6,7-2',3'-indolomorphinan × HCl ist;
  7. Eine Verbindung des Anspruchs 1 für den Gebrauch in der Therapie.
  8. Eine Verbindung des Anspruchs 1 für den Gebrauch als Medikament gegen rheumatische Erkrankungen.
  9. Eine Verbindung des Anspruchs 8, worin die rheumatische Erkrankung rheumatoide Arthritis ist.
  10. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.
  11. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 10, worin die rheumatische Erkrankung rheumatoide Arthritis ist.
  12. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung der Abstoßung von Transplantaten nach Organtransplantationen.
  13. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerzen.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung des Anspruchs 1 als aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff enthält.
  15. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, worin i) Thebain der Formel
    Figure 00370001
    mit Dialkylsulfaten, Fluorsulfonsäurealkylestern, Alkylsulfonsäurealkylestern, Arylsulfonsäurealkylestern, Alkylhalogeniden, Aralkylhalogeniden, Alkylsulfonsäurearalkylestern, Arylsulfonsäurearalkylestern, Arylalkenylhalogeniden, oder Chloroformaten behandelt wird, wobei Verbindungen der Formel (II) entstehen
    Figure 00370002
    worin R C1-C6-Alkyl; C1-C6-Alkenyl; C7-C16-Aralkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; Alkoxyalkyl worin Alkoxy C1-C6-Alkoxy und Alkyl C1-C6 alkyl ist; CO2(C1-C6 alkyl) ist; ii) (II) reagiert mit Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure bei einer Temperatur im Bereich von 0–60°C und liefert
    Figure 00380001
    iii) (III) wird mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Aralkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden unter Verwendung einer starken Base behandelt, wobei Verbindungen der Formel (IV) erhalten werden
    Figure 00380002
    worin R1 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C 1-C6-Alkyl ist, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist, R2 Wasserstoff; C1-C6-Alkyl; C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; Alkoxyalkyl worin Alkoxy C1-C6-Alkoxy und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; CO2(C1-C6-alkyl) ist; iv) katalytische Hydrierung von (IV) liefert die Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00390001
    worin R1 und R2 wie oben in Formel (IV) definiert sind; v) (V) wird N-demethyliert, wobei die Verbindungen der Formel (VI) erhalten werden
    Figure 00390002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind; und R3 CO2CHClCH3, CO2CH=CH2, CO2CH2CCl3, CO2CH2CH3, CO2Ph or CN ist; vi) (VI) wird gespalten, wobei die Verbindungen der Formel (VII) erhalten werden
    Figure 00390003
    worin R1 und R2 wie oben in Formel (V) definiert sind; vii) die Verbindungen (VII) werden alkyliert, wobei Verbindungen der Formel (VIII) erhalten werden
    Figure 00400001
    worin R1 und R2 wie oben in Formel (V) definiert sind; und R3 C1-C6-Alkenyl; C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; C4-C10-Cycloalkylalkyl worin Cycloalkyl C3-C6-Cycloalkyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist; C4-C10-Cycloalkylalkenyl worin Cycloalkenyl C3-C6-Cycloalkenyl und Alkyl C1-C4-Alkyl ist; viii) Etherspaltung von (VIII) wird durchgeführt, wobei Verbindungen der Formel (IX) erhalten werden
    Figure 00400002
    worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind; ix) (IX) wird alkyliert oder alkenyliert, wobei Verbindungen der Formel (X) erhalten werden
    Figure 00410001
    worin R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind; und R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C7-C16-Aralkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; C2-C10-Alkyloxyalkyl worin Alkyloxy C1-C4-Alkyloxy und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, x) (IX) oder (X) reagiert mit Phenylhydrazin oder substituiertem Phenylhydrazin wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden
    Figure 00410002
    worin R1, R2, R3 and R4 wie oben definiert sind; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff; OH; C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkyl; Hydroxyalkyl worin Alkyl C1-C6-Alkyl ist; Halogen; Nitro; Cyano; Thiocyanato; Trifluormethyl; CO2H; CO2(C1-C6-alkyl); CONH2; CONH(C1-C6-alkyl); CON(C1-C6-alkyl)2; Amino; C1-C6-Monoalkylamino; C1-C6-Dialkylamino; C5-C6-Cycloalkylamino; SH; SO3H; SO3(C1-C6-alkyl); SO2(C1-C6-alkyl); SO2NH2; SO2NH(C1-C6-alkyl); SO2NH (C7-C20-arylalkyl); SO(C1-C6-alkyl) sind; oder R5 und R6 zusammen einen Phenylring bilden, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit Halogen, Nitro, Cyano, Thiocyanato; C1-C6-Alkyl; Trifluormethyl; C1-C6-alkoxy, CO2H, CO(C1-C6-alkyl), Amino, C1-C6-Monoalkylamino, C1-C6-Dialkylamino, SH; SO3H; SO3(C1-C6-alkyl), SO2(C1-C6-alkyl), SO(C1-C6-alkyl), und X Sauerstoff; Schwefel; CH = CH, oder NR9 ist, worin R9 H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkyl ist, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; C1-C6-Alkanoyl ist, xi) (IX) or (X) reagiert mit O-Phenylhydroxylamin oder substituiertem O-Phenylhydroxylamin wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden
    Figure 00420001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind und X O ist; xii) Thebain wird in 14-Hydroxycodeinon dieser Formel umgewandelt,
    Figure 00420002
    welches weiter umgewandelt wird in Verbindungen der Formel (I),
    Figure 00430001
    worin R3 H ist, im wesentlichen auf die gleiche Art, wie es für die 5-substituierte Serie von Verbindungen beschrieben ist; xvii) Verbindungen der Formel (I), worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist und R3 H ist, werden erhalten, entweder von Naloxon (XIVa) oder von Naltrexon (XIVa) ausgehend.
    Figure 00430002
    (XIVa): Naloxone – R ist Allyl (XIVb): Naltrexone – R ist Cyclopropylmethyl, wobei die 3-Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel (XIV) durch Alkylierung mit Benzylbromid, Methoxymethylbromid, Ethoxymethylbromid oder Tritylchlorid (Triphenylmethylchlorid) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dichloromethan in Gegenwart einer Base geschützt wird, wobei Verbindungen der Formel (XV) erhalten werden
    Figure 00430003
    worin R Allyl oder Cyclopropylmethyl ist und Y = CH2Ph, CH2OCH3, CH2OC2H5 oder C(Ph)3 ist. Wenn besagte Verbindungen in Lösungsmitteln alkyliert, alkenyliert, cycloalkylalkyliert, arylalkyliert oder arylalkenyliert werden mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Arylalkylhalogeniden oder Arylalkenylhalogeniden, wobei eine starke Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natriumamid verwendet wird, entstehen 6-0,14-0-dialkylierte Verbindungen der Formel (XVI)
    Figure 00440001
    worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; und R2 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C7-C16-Arylalkyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkyl C1-C6-Alkoxy ist, C7-C16-Arylalkenyl worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C1-C6-Alkenyl ist; und Y wie oben definiert ist; besagte Verbindungen können in verdünnten Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure hydrolysiert werden, wobei Verbindungen der Formel (XVII) erhalten werden
    Figure 00440002
    worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; und R2 wie oben definiert ist (Formel XVI). xviii) die Carbonylgruppe in Position 6 des Naloxons der Formel (XIVa) und Naltrexons der Formel (XIVb) wird jeweils bei einer Temperatur zwischen 20 und 200°C geschützt, wobei Ketale der Formel (XVIII) erhalten werden,
    Figure 00450001
    worin R Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; xix) die 3-Hydroxygruppe in (XVIII) wird durch Alkylierung mit Benzylbromid, Methoxymethylbromid, Ethoxymethylbromid oder Tritylchlorid geschützt, wobei Verbindungen der Formel (XIX) erhalten werden
    Figure 00450002
    worin R Allyl oder Cyclopropylmethyl ist, und Y wie oben definiert ist; xx) (XIX) wird alkyliert, alkenyliert, arylalkyliert oder arylalkenyliert, wobei Verbindungen der Formel (XX) erhalten werden,
    Figure 00450003
    worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist, R2 wie oben in Formel (XVI) definiert ist und Y auch wie oben definiert ist; xxi) (XX) wird hydrolysiert und es werden Verbindungen der Formel (XVII) erhalten, welche weiter in Verbindungen der Formel (I) überführt werden, worin R1 Allyl oder Cyclopropylmethyl ist, R3 H ist und X NH oder O ist, genauso wie für die 5-substituierten Analoga beschrieben. Abstrakt Neue Morphinanderivate der Formel
    Figure 00460001
    ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, ein Prozess für deren Herstellung und deren Gebrauch in der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
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