DE60215195T2

DE60215195T2 - Derivate morphinähnlicher opioidverbindungen

Info

Publication number: DE60215195T2
Application number: DE60215195T
Authority: DE
Inventors: Roy William Camberwell JACKSON; Rupika Kamani Glen Waverley SUBASINGHE
Original assignee: Monash University; Neuro Therapeutics Ltd
Current assignee: Monash University; Neuro Therapeutics Ltd
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2022-08-10
Also published as: EP1423392B1; AU2002322169B2; EP1423392A4; JP2005500373A; WO2003014122A1; US7199129B2; EP1423392A1; ATE341552T1; US20040242616A1; DE60215195D1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Derivate von Verbindungen mit Opiatrezeptor-Agonist- oder Antagonist-Aktivität, wie Analgetika oder Verbindungen mit vergleichbarer pharmakologischer Aktivität. Insbesondere betrifft die Erfindung Derivate von morphinartigen Opioidverbindungen, bei denen ein Amidin oder Guanidin, das mit wenigstens einer aromatischen Gruppe substituiert ist, mit dem tertiären Stickstoffatom des morphinartigen Opioids verbunden wird.
Hintergrund der Erfindung
Es ist nicht bekannt, dass irgendein Dokument Stand der Technik bildet. Derzeit wird eine große Anzahl an therapeutischen Verbindungen bei der Behandlung von Zuständen wie Allergien, Diarrhöe, Migräne und anderen Zuständen und bei der Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz verwendet. Diese Verbindungen schließen Verbindungen mit analgetischen oder vergleichbaren Aktivitäten wie Anti-Tussive, Anti-Depressionsmittel, lokale Anästhetika, Anti-Hypertensive, Anti-Asthmatika, Antihistamine und Anti-Serotonine ein.
Allerdings weisen viele der therapeutischen Verbindungen der oben aufgezählten Art unerwünschte Nebeneffekte wie die Atemdepression auf, die durch Opiate verursacht wird. Insbesondere weisen viele Arzneimittel, welche aufgrund ihrer Wirkung auf das periphere Nervensystem geeignet sind, unerwünschte Nebeneffekte im Zentralnervensystem auf.
Somit sind Opiate die bekanntesten leistungsfähigsten Analgetika, aber ihre Verwendung ist zu einem großen Ausmaß durch ihre Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Atemdepression und der Fähigkeit, eine Sucht und physikalische Abhängigkeit hervorzurufen, beschränkt.
US 3,341,538 offenbart Benzazocinverbindungen, Verfahren zu deren Verwendung, Verfahren zu deren Herstellung und Intermediate, die in den Verfahren verwendet werden. Die Verbindungen sind nicht-toxische Analgetika mit einer Aktivität in der gleichen Größenordnung wie Codein oder Morphin.
Trotz intensiver Bemühungen, Morphinanaloga und verwandte Opioide zu entwickeln, welche die analgetische Aktivität erhalten, welche aber keinen schädlichen Einfluss auf das Zentralnervensystem und auf den Darm ausüben, war der Erfolg beschränkt. Wir haben versucht, die Fähigkeit von biologisch aktiven Verbindungen, die Blut-Hirn-Schranke durch Einarbeiten einer hochpolaren Gruppe in die Molekularstruktur zu durchqueren, zu modifizieren. Somit haben wir gezeigt, dass Derivate des 2N-Atoms von Mianserin, das eine Guanidingruppe umfasst, eine H₁- und 5-Hydroxytryptamin-Aktivität umfasst, aber keine merkbare Aktivität im Zentralnervensystem. Dagegen zeigte eine Verbindung, bei der das 2N-Atom von Mianserin mit einer Harnstoffgruppe substituiert wurde, noch eine verstärkte Zentralnervensystemaktivität (Jackson et al; Clin. Ex. Pharmacol. Physiol., 1992, 19, 17-23 und unser US-Patent Nr. 5,049,637).
In unserer internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/AU99/00062 (WO99/38869) haben wir gezeigt, dass Verbindungen, die durch Verknüpfen einer hochgeladenen Gruppe an das tertiäre Stickstoffatom eines morphinartigen Opioids mit einer Spacergruppe nicht nur zentrale Nebenwirkungen vermindert, sondern auch die Aktivität bei gewünschten peripheren Rezeptoren erhält. Wir glauben, dass dies ein Ergebnis der verminderten Lipophilie der Verbindung und ihrer entstandenen verminderten Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchqueren, ist. Insbesondere solche Verbindungen, welche bei Opioidrezeptoren eine Aktivität zeigen, erhalten eine analgetische Aktivität, entgegengesetzt zu dem zuvor akzeptierten Stand der Technik, welcher lehrt, dass die analgetischen Effekte von morphinartigen Opioiden von dem ZNS übertragen werden. Die Selektivität dieser Verbindungen für periphere Opioidrezeptoren macht sie nicht für die Behandlung von Schmerzen ohne sedative Effekte oder Suchteffekte geeignet, sondern macht sie auch für die Behandlung von AIDS und ähnlichen Immunmangelerkrankungen nützlich.
Wir haben nun überraschenderweise festgestellt, dass Verbindungen dieser allgemeinen Art, bei der eines oder beide Stickstoffatome in der Amidin- oder Guanidingruppe mit einer Arylgruppe substituiert sind, eine bemerkenswert hohe analgetische Aktivität zusammen mit einer verminderten Toxizität aufweisen. Diese Verbindungen weisen auch die gewünschte verminderte Fähigkeit auf, die Blut-Hirn-Schranke zu durchqueren.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I
bereit, in der
YN ein morphinähnlicher opioider Rest der Formel II ist,
wobei
R^a gleich H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Carboxyalkyl oder eine O-schützende Gruppe ist;
R^b gleich H, OH, geschütztes Hydroxy, C_1-4-Alkanoyloxy oder C_1-4-Alkoxy ist oder, wenn C6 keine Doppelbindung zu C7 und keine endoetheno- oder endoethano-Brücke zu C14 aufweist, R^b gleich =O oder =CH₂ sein kann;
R^c gleich H, OH oder geschütztes Hydroxy ist;
R^d gleich H oder C_1-4-Alkyl ist;
R^e gleich H, CN, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-8-Alkenyl,
ist,
wobei R^f gleich H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl und R^g gleich C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl ist, wobei jede dieser drei Gruppen optional durch Aryl substituiert ist, oder R^g gleich substituiertes Aryl (der/die Substituent(en) an der Aryl-Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogenalkyl), Tetrahydrofuranyl, C_1-4-Alkoxy ist;
und wobei der Sauerstoff zwischen C4 und C5 vorhanden sein kann oder nicht, wie durch die gestrichelten Linien dargestellt;
wobei die Klammern um die Gruppe zwischen C6 und C14 darstellen, dass die Gruppe vorhanden sein kann oder nicht, und die Gruppe, wenn sie vorhanden ist, eine endoetheno- oder endoethano-Brücke sein kann, wie durch die gestrichelte Linie dargestellt;
und wobei die gestrichelte Linie zwischen C6, C7, C8 und C14 darstellt, dass entweder null, eine oder zwei Doppelbindungen vorhanden ist/sind, wobei die eine Doppelbindung entweder zwischen C6 und C7 oder C7 und C8, und die zwei Doppelbindungen zwischen C6 und C7 und C8 und C14 auftreten;
X

– eine direkte Bindung ist,
– ein optional substituiertes, verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkylen ist, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und optional ein oder zwei Heteroatome in der Alkylkette enthält, oder
– ein optional substituiertes, verzweigtes oder geradkettiges Alkylen ist, das 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist; und

Vorzugsweise ist R gleich H, Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, ein Heterozyklus oder ein substituierter Heterozyklus.
Vorzugsweise ist R' gleich Phenyl, substituiertes Phenyl, ein Heterozyklus oder ein substituierter Heterozyklus.
Vorzugsweise ist R'' gleich H, Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, ein Heterozyklus oder substituierter Heterozyklus ist.
Es ist bevorzugt, dass mindestens einer der Reste R' und R'' nicht gleich H ist.
Vorzugsweise ist in jedem Fall der Heterozyklus oder substituierte Heterozyklus heteroaromatisch bzw. substituiert heteroaromatisch.
Vorzugsweise ist der Substituent an der Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe eine C_1-6-Alkylgruppe, wie Methyl oder Ethyl, Halogenalkyl (einschließlich Di- und Tri-Halogenalkyle, wie Trifluormethyl), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Halogenalkoxy, Nitro, Alkylthio, Thiol oder Halogen.
Vorzugsweise ist der Rest YN ein Rest einer Verbindung, die aus der Gruppe, die aus Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, O-Carboxymethylmorphin, O-Acetylmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Oxymorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Thebain, Metopon, Etorphin, Acetorphin, Ketobemidon, Ethoheptazin, Diprenorphin (M5050), Buprenorphin, Phenomorphan, Levorphano, Pentazocin, Eptazocin, Metazocin, Dihydroetorphin und Dihydroacetorphin besteht, ausgewählt ist.
Vorzugsweise ist der Rest YN ein Morphin-, Codein-, Buprenorphin- oder Diprenorphinrest.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
KRS-5-150
KRS-6-79
KRS-6-26
KRS-6-85
In einem zweiten Aspekt wird durch die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, zur Verfügung gestellt, welches den Schritt

(a) Umsetzen einer Vorstufe für den Rest YN-X-(NH)_{0 oder 1-} mit einer Vorstufe für den Rest
oder
(b) Umsetzen einer Vorstufe für den Rest YN- mit einer Vorstufe für den Rest
wobei YN-, X, R, R' und R'' wie in Formel I definiert sind, enthält.

Wenn das Verfahren durch den oben beschriebenen Weg (a) durchgeführt wird, enthält die Reaktion vorzugsweise einen der folgenden Schritte:

(i) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit einer Verbindung der Formel
wobei x gleich 2 oder 3 ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in welcher R'' gleich H ist;
(ii) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit Cyanogenbromid, um ein Cyanamid zu erhalten (YN-CN oder YN-X-NH-CN) und dann Umsetzen des Cyanamids mit R'NH₂Z, wobei Z ein Säureadditionssalz ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der R gleich H und R' gleich H ist;
(iii) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit RN=C=NR', um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der R'' gleich H ist; oder
(iv) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit einer Verbindung der Formel
und/oder Formel

Wenn das Verfahren durch den oben beschriebenen Weg (b) durchgeführt wird, enthält die Reaktion vorzugsweise die folgenden Schritte:

(1) Umsetzen der Verbindung [Hydroxy-Schutzgruppe]-O-X-NH₂ mit (i) einer Verbindung der Formel
wobei x gleich 2 oder 3 ist; (ii) RN=C=NR' oder (iii) einer Verbindung der Formel
und/oder Formel
um eine Verbindung der Formel IV
zu bilden,
(2) Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe von der Verbindung der Formel IV und Bromieren der entschützten Verbindung, wobei ein bromiertes Produkt gebildet wird und
(3) Umsetzen des bromierten Produkts der vorangegangenen Stufe mit YN-H, um die Verbindung der Formel I zu bilden.

Gemäß einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzung, zusammen mit einem pharmazeutisch oder tierärztlich akzeptablen Träger zur Verfügung.
Gemäß einem vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung eines Zustandes oder Symptoms, der/das durch opioide Rezeptoraktivierung verhindert, reduziert oder gelindert wird, zur Verfügung.
Gemäß einem fünften Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Reduzierung der Aktivität eines morphinähnlichen Opioids auf das zentrale Nervensystem, enthaltend den Schritt der Verknüpfung des Stickstoffatoms des morphinähnlichen Opioids mit dem Rest zur Verfügung,
wobei X, R, R' und R'' wie oben definiert sind.
Gemäß einem sechsten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von
zur Verfügung, wobei X, R, R' und R'' wie oben definiert bei der Herstellung eines Medikaments, enthaltend die Verbindung der Formel I zur Verwendung in der Behandlung und/oder Vorbeugung eines Zustandes oder eines Symptoms, der/das durch opioide Rezeptoraktivierung verhindert, reduziert oder gelindert wird, wobei die Aktivität des morphinähnlichen Opioid-Restes YN auf das zentrale Nervensystem reduziert wird, ist.
Gemäß einem siebten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung als Medikament zur Verfügung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Unser Ziel war es, Modifikationen der bevorzugten Verbindungen, die in unserer früheren Anmeldung WO-A-99/38869 beschrieben sind, zu untersuchen, um deren Bio-Verfügbarkeit zu verbessern. In diesen bevorzugten Verbindungen ist die stark basische Gruppe Guanidin, welche bei einem physiologischen pH-wert protoniert wird, und es wird somit erwartet, dass sie nicht lipophil ist und somit nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu durchschreiten. Allerdings umfasst die allgemeine Formel, die in WO-A-99/38869 offenbart ist, nicht Verbindungen, bei denen der Guanidin-Anteil mit einer aromatischen Gruppe substituiert ist.
Arylguanidine wurden nicht in unserer früheren Studie berücksichtigt, da von den Extra-Kohlenstoffatomen in den aromatischen Ringen erwartet wurde, dass sie sie weniger lipophil machen. Darüber hinaus würde eine aromatische Ringsubstitution zu einer geringeren Basizität führen und würde somit möglicherweise die Salzbildung zu solch einem Ausmaß verringern, dass eine signifikante Menge der freien Base vorhanden sein würde, so dass die Verbindung die Blut-Hirn-Schranke durchqueren könnte. Der Einfluss der aromatischen Ringsubstitution auf den ID₅₀-Wert der am stärksten bevorzugten Verbindungen von WO-A-99/38869, welche wir als Guanidinmorphinverbindungen bezeichnen, war nicht bekannt, aber es wurde nicht erwartet, dass er vorteilhaft ist.
Völlig unerwartet haben wir herausgefunden, dass, wenn ein aromatischer Ringsubstituent zu dem Guanidinanteil zugegeben wird, sowohl die analgetische Aktivität als auch der ID₅₀-Wert zunahm, ohne irgendeinen Beweis, dass die Verbindung das zentrale Nervensystem (ZNS) betritt. Darüber hinaus zeigte die aromatische ringsubstituierte Verbindung eine verminderte Toxizität im Vergleich zu den früheren Verbindungen.
Eine Anzahl von Begriffen vom Stand der Technik wird in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, und sie werden unten für das vollständige Verstehen des Umfangs der Erfindung beschrieben.
Der Ausdruck "umfassend" bedeutet "einschließend, aber nicht begrenzt darauf" und somit hat das Wort "umfassend" eine entsprechende Bedeutung.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf einzelne, polynukleare, konjugierte und verbundene Reste von aromatischen Kohlenwasserstoffen mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen wie Phenyl, Biphenyl, Terphenyl, Quaterphenyl, Phenoxyphenyl, Naphthhyl, Anthryl und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf eine gerade Kette, verzweigt, mono- oder polyzyklische gesättigte Kohlenwasserstoffkette, mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, am stärksten bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Sekundärbutyl, tert-Butyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, 2-Ethyldodecyl, Tetradecyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, sofern nicht anders angegeben. In einigen Fällen sind die Alkylgruppen C_1-4-Alkylgruppen. Wenn dieser Begriff entweder alleine oder in einem Verbindungswort, wie "gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkoxy" verwendet wird, bezieht sich dieser Ausdruck auf geradkettige, verzweigte oder zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von solchen Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und tert-Butyl.
Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf eine gerade Kette, verzweigte, mono- oder poly-zyklische, ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, am stärksten bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 1-Heptenyl, 3-Heptenyl, 1-Octenyl, 1-Nonenyl, 2-Nonenyl, 3-Nonenyl, 1-Decenyl, 3-Decenyl, 1,3-Butadienyl, 1,4-Pentadienyl, 1,3-Hexadienyl, 1,4-Hexadienyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und dergleichen, sofern nicht anderweitig angegeben.
Der Ausdruck "Alkynyl" bezieht sich auf eine geradkettige, verzweigte, mono- oder poly-zyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, am stärksten bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethynyl, 1-Propynyl, 1- und 2-Butynyl, 2-Methyl-2-propynyl, 2-Pentynyl, 3-Pentynyl, 4-Pentynyl, 2-Hexynyl, 3-Hexynyl, 4-Hexynyl, 5-Hexynyl, 10-Undecynyl, 4-Ethyl-1-octyn-3-yl, 7-Dodecynyl, 9-Dodecynyl, 10-Dodecynyl, 3-Methyl-1-dodecyn-3-yl, 2-Tridecynyl, 11-Tridecynyl, 3-Tetradecynyl, 7-Hexadecynyl, 3-Octadecynyl und dergleichen, sofern nicht anderweitig angegeben.
Der Ausdruck "Alkylen", "Alkenylen" und "Alkynylen" sind divalente radikale Äquivalente der Begriffe "Alkyl", "Alkenyl" bzw. "Alkenyl". Die beiden Bindungen, die die Alkylene, Alkenylene oder Alkynylene zu den benachbarten Gruppen verbinden, können von den gleichen Kohlenstoffatomen oder von verschiedenen Kohlenstoffatomen in dem divalenten Rest abstammen.
Der Ausdruck "Heterozyklus" bezieht sich auf eine zyklische Aklyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele schließen ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppen ein, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl oder Tetrazolyl;
gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino oder Piperazinyl;
ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthalten wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Quinolyl, Isoquinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl oder Tetrazolopyridazinyl;
ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die ein Sauerstoffatom, wie Pyranyl oder Furyl, enthält;
ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome, wie Thienyl enthält;
ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome wie Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl enthält;
gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome wie Morpholinyl enthält;
ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome wie Benzoxazolyl oder Benzoxadiazolyl enthält;
ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 2 Stickstoffatome wie Thiazolyl oder Thiadiazolyl enthält;
gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome wie Thiazolidinyl enthält; und
ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome wie Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl-Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält.
Der Ausdruck "heteroaromatisch" bezieht sich auf irgendeine ungesättigte heterozyklische Verbindung, die oben definiert ist, die auch aromatisch ist.
Geeignete Substituenten schließen Halogen-, Alkyl-, Alken-, Alkyn-, Aryl-, heterozyklische, Halogenalkyl-, Halogenalken-, Halogenalkyn-, Acyl-, Acyloxy-, Hydroxy-, Amino-, substituierte Aminogruppen, wie NH-Acyl-, Alkylamino-, Nitro-, Thio-, Alkylthio-, Carboxy-, Sulfonsäuregruppen, Sulfoxide, Sulfonamide, quaternäre Ammoniumgruppen und Alkoxygruppen wie Methoxy, Alkenyloxy, Alkynyloxy, Halogenalkoxy, Halogenalkenyloxy, Halogenalkynyloxy ein und sind vorzugsweise F, Cl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylamino oder Carboxy.
Halogen bedeutet Cl, F, Br oder I.
Der Ausdruck "optional substituiert" bezieht sich auf eine Gruppe, welche mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist oder nicht, ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkynyl, Halogenaryl, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogenalkoxy, Halogenalkenyloxy, Halogenaryloxy, Nitro, Nitroalkyl, Nitroalkenyl, Nitroalkynyl, Nitroaryl, Nitroheterocyclyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenylamino, Alkynylamino, Arylamino, Diarylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, Acyl, Alkenylacyl, Alkynylacyl, Arylacyl, Acylamino, Diacylamino, Acyloxy, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfenyloxy, Heterocyclyl, Heterocycloxy, Heterocyclamino, Halogenheterocyclyl, Alkylsulfenyl, Arylsulfenyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Mercapto, Alkylthio, Benzylthio, Acylthio, phosphorhaltige Gruppen und dergleichen. In einigen Fällen in dieser Beschreibung, bei denen Substituenten vorhanden sind, wurden bevorzugte Substituenten erwähnt.
Schutzgruppen können im Allgemeinen aus irgendwelchen der Gruppen, die in der Literatur beschrieben sind oder dem erfahrenen Chemiker bekannt sind, dass sie für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet sind, ausgewählt werden und können über konventionelle Verfahren eingeführt werden.
Schutzgruppen können durch irgendein herkömmliches Verfahren, das in der Literatur beschrieben ist oder dem erfahrenen Chemiker als geeignet zum Entfernen der betreffenden Schutzgruppe bekannt ist, entfernt werden, wobei solche Verfahren derart gewählt sind, dass sie ein effektives Entfernen der Schutzgruppe mit einem minimalen Einfluss auf Gruppen irgendwo in dem Molekül durchführen.
Beispiele von Hydroxylschutzgruppen schließen Niederalkylgruppen (z.B. t-Butyl), Niederalkenylgruppen (z.B. Allyl); niedere Alkanoylgruppen (z.B. Acetyl); niedere Alkoxycarbonylgruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl); niedere Alkenyloxycarbonylgruppen (z.B. Allyloxycarbonyl); arylniedere Alkoxycarbonylgruppen (z.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p- Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(niederalkyl)silyl (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkyl- (z.B. Benzyl)Gruppen ein. Eine Acetylgruppe wird bevorzugt.
Verfahren, die zum Entfernen von Hydroxyschutzgruppen geeignet sind, schließen beispielsweise die saure, basische Metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Hydrierung und für Gruppen, wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl, photolytisch ein.
Der Ausdruck "morphinartiges Opioid" wird hier im breitesten Sinne verwendet und bezieht sich auf irgendwelche Verbindungen, natürlich oder synthetisch, mit einer morphinartigen Wirkung. Der Begriff umfasst Morphin und dessen natürlichen und semisynthetischen Derivate zusammen mit anderen chemischen Klassen an Arzneimitteln mit pharmakologischen Wirkungen, die denen von Morphin ähnlich sind. Verbindungen in diesen Gruppen weisen eine agonistische (einschließlich kompetitiv oder teilweise agonistische) Aktivität auf wenigstens einen der Opiatrezeptoren auf. Somit weisen diese Verbindungen wahrscheinlich die Kapazität auf, Analgetika für Atemdepression, gastrointestinalen Spasmus und/oder morphinartige physikalische Abhängigkeit herzustellen. Gruppen der Verbindungen in dieser Klasse schließen Morphinane (bei denen die C7- bis C8-Doppelbindung eine Einfachbindung ist und gegebenenfalls das Ethersauerstoffatom zwischen Positionen 4 und 5 entfernt wird), Morphinone und Dihydromorphinone (bei denen die OH-Gruppe an C6 durch =O ersetzt ist und gegebenenfalls die C7- bis C8-Doppelbindung eine Einfachbindung ist und auch gegebenenfalls das Ethersauerstoffatom zwischen C4 und C5 nicht vorhanden ist), Diels-Alder-Addukte von Thebain (bei denen eine Endoethenbrücke zwischen C6 und C14 oder eine Endoethanbrücke zwischen C6 und C14 und gegebenenfalls eine C7-Substitution vorliegt), Benzomorphane (bei denen der Cycloalkenring und der Tetrahydrofuranring nicht vorhanden sind) und Phenylpiperidine ein. Solche Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt; siehe zum Beispiel "The Pharmacological Basis of Therapeutics" (Herausgeber A.G. Gilman et al; siebte Auflage, 1985, Kapitel 22). Es ist klar, dass alle Verbindungen, die in Tabelle 1 von PCT/AU00/00062 angegeben sind, für die Verwendung in der Erfindung geeignet sind.
Die Restform des morphinartigen Opioids wird durch das morphinartige Opioid mit dem Atom oder der Gruppe dargestellt, bei dem der Stickstoff des morphinartigen Opioids entfernt wurde.
Strukturmäßig schließen die morphinartigen Opioidreste die Reste von Formel II und III, die oben definiert sind, ein.
Die Reste, die durch die Struktur von Figur II umfasst sind, können in eine Anzahl von Gruppen unterteilt werden:

(a) die Morphinderivate, bei denen eine einzelne Doppelbindung zwischen C7 und C8 (oder C6 und C8 im Fall von Pseudokodein) und bei dem keine Brückengruppe zwischen C6 und C14 vorliegt;
(b) die Morphinanderivate, bei denen keine Doppelbindung zwischen C6, C7, C8 und C14 vorhanden sind und keine Brückengruppe zwischen C6 und C14 (einschließlich einer Unterklasse, bei denen R^b H ist und eine andere, bei der R^b =CH₂ ist);
(c) die Morphinonderivate, bei denen R^b =O ist und bei denen keine Brückengruppe zwischen C6 und C14 vorliegt (einschließlich der Unterklasse von Dihydromorphinonen, bei denen auch keine Doppelbindungen zwischen C6, C7, C8 und C14 vorliegen); und
(d) die Thebainderivate (Diels-Alder-Addukte von Thebain), bei denen eine Endoetheno- oder ein Endoethanobrücke zwischen C6 und C14 (einschließlich der besonders wichtigen Unterklasse, bei der R^e (Figur) ist), vorliegt.

Die Reste, die von der Struktur von Figur III umfasst sind, können in eine Anzahl von Gruppen unterteilt werden, einschließlich:

(e) Benzomorphanderivate, bei denen Bindungen, die durch die gestrichelten Linien angegeben sind, vorhanden sind; und
(f) Phenylpiperidine, bei denen die Bindungen durch die gestrichelten Linien angegeben sind, nicht vorhanden sind (einschließlich der wichtigen Unterklasse, bei der Rⁱ C_1-4-Alkanoyl ist).

Für die Synthese der Verbindungen von Formel I werden die Vorläufer für Restverbindungen verwendet. Ein Vorläufer für einen Rest ist entweder:

– eine Verbindung, die den Rest enthält, der an eine funktionelle Gruppe gekuppelt ist, die während der Reaktion entfernt wird, um den Rest an einen anderen Rest zu kuppeln; oder
– eine Verbindung, von der der Rest durch eine chemische Umlagerung während der Reaktion gebildet wird, mit einem Entfernen des Atoms oder der Gruppe von der Verbindung.

Für die erste Art an Vorläufer werden geeignete Gruppen in Abhängigkeit von der Reaktion untersucht und können zum Beispiel ein Wasserstoff, ein Amin, ein Halogen, Alkohol und so weiter sein.
Dem Fachmann ist es klar, dass die Verbindungen der Formel I modifiziert werden können, um pharmazeutisch verträgliche Derivate davon bei irgendeiner funktionellen Gruppe in den Verbindungen von Formel I bereitzustellen. Von besonderem Interesse solcher Derivate sind Verbindungen, die an der Carboxylfunktion, an den Hydroxylfunktionen oder an den Guanidino- oder Aminogruppen modifiziert sind. Somit schließen wichtige Verbindungen C_1-6-Alkylester wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylester, Arylester wie Phenyl-, Benzoylester und C_1-6-Acetylester der Verbindungen von Formel I ein. Dementsprechend bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Derivat" irgendein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Salz von solch einem Ester einer Verbindung der Formel I oder irgendeine andere Verbindung ein, welche bei der Verabreichung an den Empfänger in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder eines biologisch aktiven Metabolits oder Restes davon bereitzustellen.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I schließen solche ein, die von pharmazeutisch verträglichen Kationen, anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet werden. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen schließen Salze von pharmazeutisch verträglichen Kationen wie Natrium, Kalium, Lithium, Kalzium, Magnesium, Ammonium und Alkylammonium; die Zugabe von Säuresalzen von pharmazeutisch verträglichen anorganischen Säuren wie Salz-, Orthophosphor-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Kohlen-, Bor-, Sulfamin- und Hydrobrominsäuren; oder Salze von pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Butter-, Tartar-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, Zitronen-, Lactin-, Mucin-, Gluconin-, Benzoin-, Succinin-, Oxal-, Phenylessig-, Methansulfon-, Trihalogenmethansulfon-, Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Salicyl-, Sulfanilin-, Aspartin-, Glutamin-, Edetin-, Stearin-, Palimitin-, Öl-, Laurin-, Pantothen-, Tannin-, Ascorbin- und Valerinsäuren ein. Einige der oben erwähnten Säuren, wie Oxalsäure, können, während sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich ist, bei der Herstellung von Salzen, welche als Zwischenstufen bei dem Erhalt von Verbindungen der Erfindung geeignet sind und ihre pharmazeutisch verträglichen Säuresalze davon, geeignet sein.
Der Ausdruck "Pro-Pharmakon", wie er in seinem breitesten Sinn verwendet wird, schließt Verbindungen ein, welche in vivo zu Verbindungen der Formel I konvertiert werden.
Der Ausdruck "Tautomer", wie er hier in seiner breitesten Form verwendet wird, schließt Verbindungen der Formel I ein, welche in der Lage sind, in einem Gleichgewichtszustand zwischen zwei isomeren Formen vorzuliegen. Solche Verbindungen können sich in der Bindung, die zwei Atome oder Gruppen verbindet und in der Anordnung von diesen Atomen oder Gruppen in der Verbindung unterscheiden.
Der Ausdruck "Isomer", wie er hier in seiner breitesten Form verwendet wird, schließt Struktur-, geometrische und Stereoisomere ein. Da die Verbindung der Formel I eines oder mehrere chirale Zentren hat, ist sie in der Lage, in enantiomeren Formen aufzutreten.
Einige Verbindungen der Erfindung sind optisch aktiv, und es ist klar, dass sowohl racemische Mischungen als auch isolierte Stereoisomere innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. Ein Verfahren zum Trennen von Enantiomeren von mianserinartigen Verbindungen, die mit einem Guanidintyp substituiert sind, ist in unserer internationalen Patentanmeldung Nr.PCT/AU98/00807 (WO99/16769) offenbart und kann mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden. Andere Verfahren der Auflösung für Aminoverbindungen sind in Kapitel 7, Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemisation, Seiten 297-421 von E.L. Eliel, S.H. Wilen und L.N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994, zusammengefasst.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen wenigstens eine Verbindung der Formel I zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln. Jeder Träger, Verdünner, Adjuvant und/oder Vehikel muss pharmazeutisch "verträglich" sein, in dem Sinn, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und gegenüber dem Subjekt nicht schädlich ist. Zusammensetzungen, schließen solche ein, die für die orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkal und sublingual), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal) Verabreichung geeignet sind. Die Zusammensetzungen können geeignet in Einheitsdosierungsform vorhanden sein und können durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren schließen den Brückeschritt in die Assoziierung des aktiven Bestandteils mit dem Träger, der ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthält, ein. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Miteinander-in-Verbindung-Bringen des aktiven Bestandteils mit den flüssigen Trägern, Verdünnern, Adjuvanten und/oder Vehikeln oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, wenn notwendig, Formen des Produkts, hergestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um einen Zustand oder ein Symptom zu behandeln, der/das durch die Opioidrezeptoraktivierung verhindernd, vermindernd oder schmerzlindernd wirkt. Dies betrifft Zustände oder Symptome, welche mit einem oder mehreren des Nervensystems, vaskulären Systems, gastointestinalen Systems, Lungensystems und Herz in Zusammenhang stehen. Beispiele von solchen Zuständen sind Schmerzen, Lungenödem und Diarrhöe.
Es ist klar, dass Gehirn und Rückenmark ZNS-Organe sind, welche im Prinzip innerhalb (zentral zu) der Blut-Hirn-Schranke liegen. Dementsprechend wird ein Mittel mit "verminderter oder keiner ZNS-Aktivität" vorrangig mit Zellen oder Geweben des Körpers reagieren, welche außerhalb (peripher zu) der Blut-Hirn-Schranke liegen, wechselwirken. Die Spezifität auf "reduzierte oder keine ZNS-Aktivität" kann ein Ergebnis der Inhibierung des Durchgangs des Mittels von der Zirkulierung über die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS sein.
Der Ausdruck "Subjekt", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf irgendein Tier mit einer Krankheit oder einen Zustand, was eine Behandlung mit einem pharmazeutisch aktiven Mittel erfordert. Das Subjekt kann ein Säugetier sein, vorzugsweise ein Mensch, oder kann ein Haustier oder Begleittier sein. während es besonders beabsichtigt ist, dass die Verbindungen der Erfindung für die Verwendung bei der medizinischen Behandlung von Menschen geeignet sind, sind sie auch auf veterinäre Behandlung, einschließlich Behandlung von Begleittieren, wie Hunden und Katzen, und Haustieren, wie Pferden, Ponys, Esel, Maultiere, Lama, Alpaka, Schweine, Rind und Schaf oder Zootiere, wie Primaten, Katzen, Kaninchen, Rinder und Huftiere.
Geeignete Säugetiere schließen Mitglieder der Reihenfolge Primat, Rodentia, Lagomorpha, Cetacea, Carnivora, Perissodactyla und Artiodactyla ein. Mitglieder der Arten Perissodactyla und Artiodactyla sind aufgrund ihrer ähnlichen biologischen und ökonomischen Bedeutung besonders bevorzugt.
Beispielsweise umfasst Artiodactyla etwa 150 lebende Arten, die in neun Familien eingeteilt sind: Schweine (Suidae), Peccaria (Tayassuidae), Hippopotamuses (Hippopotamidae), Kamele (Camelidae), Chevrotains (Tragulidae), Giraffen und Okapi (Giraffidae), Hirsch (Cervidae), Pronghorn (Antilocapridae) und Rind, Schaf, Ziegen und Antilope (Bovidae). Viele dieser Tiere werden als Futtertiere in verschiedenen Ländern verwendet. Noch wichtiger ist die Tatsache, dass viele der ökonomisch wichtigen Tiere, wie Ziegen, Schaf, Rind und Schweine eine ähnliche Biologie aufweisen und ein hohes Ausmaß der genomischen Homogenität teilen.
Die Art Perissodactyla umfasst Pferde und Esel, welche beide ökonomisch wichtig sind und eng miteinander verwandt sind. Somit ist es bekannt, Pferde und Esel zu kreuzen.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Reaktion, beispielsweise um analgetisch zu wirken, zeigt.
Die spezifische "therapeutisch wirksame Menge" wird offensichtlich mit solchen Faktoren, wie der besondere Zustand, der behandelt wird, der physikalische Zustand des Subjekts, der Art des Subjekts, welches behandelt wird, der Behandlungsdauer, der Art der Begleittherapie (falls vorhanden) und der speziellen Formulierungen, die verwendet werden, und der Struktur der Verbindung und deren Derivate, variieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusätzlich mit anderen Medikamenten kombiniert werden, um eine operative Kombination zu ergeben. Es ist beabsichtigt, irgendwelche chemisch kompatiblen Verbindungen von pharmazeutisch aktiven Mitteln einzuschließen, solange die Kombination nicht die Aktivität der Verbindung der Formel I eliminiert. Es ist klar, dass die erfindungsgemäße Verbindung und das andere Medikament getrennt, nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden können.
Verfahren und pharmazeutische Träger für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt, wie es in den Textbüchern, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, 20te Auflage, Williams & Wilkins, Pennsylvania, USA, beschrieben wird.
Wie er hier verwendet wird, ist ein "pharmazeutischer Träger" ein pharmazeutisch verträgliches Lösemittel, ein Suspendiermittel oder ein Träger für die Abgabe der Verbindung der Formel I an das Subjekt. Der Träger kann flüssig oder fest sein und wird auf beabsichtigte Weise der jeweiligen Verabreichung ausgewählt. Jeder Träger muss pharmazeutisch "verträglich" sein im Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und gegenüber dem Subjekt nicht schädlich ist.
Die Verbindung der Formel I kann oral, topisch oder parenteral in Einheitsdosierungsformulierungen verabreicht werden, die konventionelle, nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvanten und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie er hier verwendet wird, schließt subkutane Injektionen, Aeorosol für die Verabreichung zu den Lungen oder Nasalhöhlen, intravenös, intramuskulär, intrathekal, intrakranial, Injektions- oder Infusionstechniken ein.
Die vorliegende Erfindung stellt auch geeignete topische, orale und parenterale pharmazeutische Formulierungen für die Verwendung in den neuen Verfahren der Behandlung der vorliegenden Erfindung bereit. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral als Tabletten, wässrig oder Ölsuspensionen, Tabletten, Pastillen, Pulver, Granulate, Emulsionen, Kapseln, Sirup oder Elixiere verabreicht werden. Die Zusammensetzung für die orale Verwendung kann ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Farbmittel und Konservierungsmittel, um pharmazeutisch elegante und trinkbare Präparationen herzustellen. Geeignete Süßungsmittel schließen Sukrose, Laktose, Glykose, Aspartam oder Saccharin ein. Geeignete Desintegrationsmittel schließen Kornstärke, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Xanthangummi, Bentonit, Algininsäure oder Agar ein. Geeignete Geschmacksmittel schließen Pfefferminzöl, Öl aus Wintergrün, Kirschen-, Orangen- oder Himbeergeschmacksmittel ein. Geeignete Konservierungsmittel schließen Natriumbenzoat, Vitamin E, Alphatocopherol, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben oder Natriumbisulfit ein. Geeignete Schmiermittel schließen Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumchlorid oder Talg ein. Geeignete zeitverzögerte Mittel schließen Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat ein. Die Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil in einer Beimischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Vehikeln, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind.
Diese Vehikel können beispielsweise (1) inerte Verbindungen wie Calciumcarbonat, Laktose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; (2) Granulier- und Desintegrationsmittel, wie Kornstärke oder Algininsäure; (3) Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Acacia; und (4) Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talg sein. Diese Tabletten können unbeschichtet oder mit bekannten Techniken beschichtet werden, um die Desintegration und die Adsorption in den Gastrointestinaltrakt zu verlängern und somit eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitstellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Die Beschichtung kann auch unter Verwendung von Techniken, die in den US-Patenten Nr. 4,256,108; 4,160,452 und 4,265,874 beschrieben sind, durchgeführt werden, um osmotische therapeutische Tabletten für die kontrollierte Abgabe zu bilden.
Die Verbindung der Formel I wie auch das pharmazeutisch aktive Mittel, das in dem Verfahren der Erfindung geeignet ist, kann für die in-vivo-Anwendung parenteral durch Injektion oder durch graduelle Perfusion über die Zeit unabhängig oder zusammen verabreicht werden. Die Verabreichung kann intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan, intracavitiv, transdermal oder durch Infusion mit beispielsweise einer osmotischen Pumpe erfolgen. Für In-Vitro-Studien können die Mittel, die zugegeben oder aufgelöst werden, in einen geeigneten biologisch verträglichen Puffer und zu der Zelle oder dem Gewebe zugegeben werden.
Präparationen für die parenterale Verabreichung schließen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Beispiele von nicht-wässrigen Lösemitteln sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat.
Wässrige Träger schließen Wasser, alkoholische/wässrige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, einschließlich Saline und gepufferte Medien ein. Parenterale Träger schließen Natriumchloridlösung, Ringers-Dextrose, Dextrose und Natriumchlorid ein, laktatierte Ringers-intravenöse-Träger schließen Fluid und Nahrungsmittel, wie Plenisher ein, elektrolytische Replenisher, wie die der Ringers Dextrose) und dergleichen ein. Konservierungsmittel und andere Zusatzstoffe können auch vorhanden sein, wie beispielsweise antimikrobielle Mittel, Antioxidantien, Chelatmittel, Wachstumsfaktoren und Inertgase und dergleichen.
Im Allgemeinen bedeuten die Ausdrücke "Behandeln", "Behandlung" und dergleichen, die hier verwendet werden, das Beeinflussen eines Subjekts oder eines Gewebes, um einen gewünschten pharmakologischen und/oder physiologischen Effekt zu erhalten. Der Effekt kann die Änderung der Perzeption des nozizeptiven Stimulus sein. Dieser Effekt kann prophylaktisch bezogen auf die vollständige oder teilweise Verhinderung eines Auftretens, Zustands, Symptoms oder Krankheit und/oder kann therapeutisch bezogen auf einen teilweises oder komplettes Entfernen eines Auftretens, Zustands oder Symptoms sein oder eine Krankheit heilen. Im Kontext der Schmerzlinderung bedeckt der Ausdruck "Behandeln" die Behandlung oder die Verhinderung von dem Auftreten von Schmerz. "Behandeln", wie es hier in einem anderen Zusammenhang verwendet wird, bedeutet irgendeine Behandlung oder Prävention eines Zustands, Symptoms oder Krankheit in einem Wirbeltier, Säugetier, insbesondere einem Menschen, und schließt ein: (a) Verhinderung des Zustands, Symptoms oder Krankheit von dem Auftreten in einem Objekt, welcher zu diesem Zustand, Symptom oder Krankheit prädisponiert ist, aber noch nicht diagnostiziert wurde, dass er diesen Zustand aufweist; (b) Verhinderung der Krankheit, d.h. deren Entwicklung zu unterbinden; oder (c) Heilen oder Verbessern der Einflüsse der Krankheit, d.h. einen Rückgang der Effekte der Krankheit verursachen.
Die Erfindung schließt verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die für die Verbesserung eines Zustands (wie Schmerz) oder Krankheit geeignet ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden hergestellt, indem eine Verbindung von Formel I, Analoga, Derivate oder Salze davon oder Kombinationen einer Verbindung von Formel I und einer oder mehr pharmazeutisch aktiven Mitteln in eine Form gebracht werden, die geeignet ist für die Verabreichung an ein Subjekt unter Verwendung von Trägern, Vehikeln und Zusatzstoffen oder Hilfsstoffen. Oft verwendete Träger oder Hilfsstoffe schließen Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannitol und andere Zucker, Talg, Milchproteine, Gelatine, Stärke, Vitamine, Zellulose und deren Derivate ein, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und Lösemittel wie steriles Wasser, Alkohole, Glycerol und mehrwertige Alkohole. Intravenöse Vehikel schließen Fluidergänzungsstoffe und Ernährungsergänzungsstoffe ein. Konservierungsmittel schließen antimikrobielle Mittel, Antioxidationsmittel, Chelatmittel und Inertgase ein. Andere pharmazeutisch verträgliche Träger schließen wässrige Lösungen, nicht-toxische Vehikel, einschließlich Salze, Konservierungsmittel, Puffer und dergleichen ein, wie es zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, 20te Auflage, Williams and Wilkins (2000) und The British National Formulary 43te Ausgabe (British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2002; http://bnf.rhn.net) beschrieben ist, wobei die Inhalte davon durch Bezugnahme hierin eingeschlossen werden. Der pH-Wert und die exakte Konzentration der verschiedenen Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung werden gemäß Routinetechniken vom Stand der Technik eingestellt. Es wird Bezug genommen auf Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis for Therapeutics (7te Auflage, 1985).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosierungen hergestellt und verabreicht. Feste Einheitsdosierungen können Tabletten, Kapseln und Zäpfchen sein. Für die Behandlung eines Subjekts kann in Abhängigkeit von der Aktivität der Verbindung, der Art der Verabreichung, der Natur und Strenge der Störung, Alter und Gewicht des Subjekts, unterschiedliche tägliche Dosierungen verwendet werden. Unter bestimmten Umständen jedoch kann eine höhere oder niedrigere tägliche Dosis geeignet sein. Die Verabreichung der täglichen Dosis kann sowohl durch eine einzelne Verabreichung in Form einer individuellen Einheitsdosierung als auch durch verschiedene kleinere Einheitsdosierungen und auch durch mehrfache Verabreichung von unterteilten Dosierungen zu spezifischen Intervallen durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können lokal oder systemisch in einer therapeutisch effektiven Dosis verabreicht werden. Die Mengen, die für diese Verwendung effektiv sind, sind natürlich von der Schwere der Krankheit und dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Subjekts abhängig. Im Allgemeinen können Dosierungen, die in vitro verwendet werden, eine geeignete Führung in den Mengen, die für die In-Situ-Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet sind, und Tiermodelle, welche verwendet werden, um die wirksame Dosierung für die Behandlung der cytotoxischen Nebeneffekte zu bestimmen, können bereitgestellt werden. Verschiedene Abhandlungen z.B. in Langer, Science, 249: 1527, (1990) beschrieben. Die Formulierungen für die orale Verwendung können in Form von harten Gelatinekapseln sein, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünner, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt wird. Sie können auch in Form von weichen Gelatinekapseln verwendet werden, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, wie Erdnussöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl vermischt wird.
Wässrige Suspensionen enthalten normalerweise die aktiven Materialien in Beimischungen mit Vehikeln, die für die Herstellung der wässrigen Suspension geeignet sind. Solche Vehikel können (1) Suspendierungsmittel wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Gum Tragacanth und Gummi acacia sein; (2) Dispergier- oder Benetzungsmittel, welche sein können (a) natürlich vorkommende Phosphatide wie Lecithin; (b) Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat; (c) Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol; (d) Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Halbester, der von einer Fettsäure und Hexitol, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat abstammt oder (e) ein Kondensationsprodukt aus Ethylenoxid mit einem Halbester, der von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, abstammt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer steril injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung solcher, welche für Dispergiermittel oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel, welche zuvor erwähnt sind, geeignet sind, verwendet werden. Die steril injizierbare Präparation kann auch eine steril injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünner oder Lösemittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösemitteln, welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringer's-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden steril fixierte Öle herkömmlich als ein Lösemittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesen Zweck kann irgendein leicht fixiertes Öl einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden verwendet werden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung in der Herstellung von injizierbaren Verbindungen.
Verbindungen der Formel I können auch in der Form von Liposomabgabesystemen, wie kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel verabreicht werden. Es können Liposome aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch für die Verwendung in der Form von Veterinärzusammensetzungen verwendet werden, welche beispielsweise über Verfahren, die im Stand der Technik herkömmlich sind, hergestellt werden können. Beispiele von solchen Veterinärzusammensetzungen schließen solche ein, die geeignet sind für:

(a) orale Verabreichung, externe Anwendung, zum Beispiel Tränken (z.B. wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen); Tabletten oder Pastillen; Pulver, Granulate oder Pellets für die Beimischung mit Nahrungsmittelbestandteilen; Pasten für die Anwendung auf die Zunge;
(b) parenterale Verabreichung, zum Beispiel durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion, z.B. als eine sterile Lösung oder Suspension; oder (falls geeignet) durch intramammale Injektion, wobei eine Suspension oder Lösung in das Euter über die Brust eingeführt wird;
(c) topische Anwendungen, z.B. als Creme, Salbe oder Spray, aufgetragen auf die Haut; oder
(d) intravaginal, d.h. als Pessar, Creme oder Schaum.

Die Dosierungslevel der Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung sind in der Größenordnung von etwa 0,5 mg bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht mit einem bevorzugten Dosierungsbereich zwischen etwa 0,5 bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (von etwa 5 mg bis etwa 3 g pro Patient pro Tag, aber im Fall von palliativen Sorgepatienten etwa 5 g bis etwa 10 g pro Patient pro Tag). Die Menge des aktiven Bestandteils, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierung zu erzeugen, wird in Abhängigkeit des behandelten Subjekts und der besonderen Weise der Verabreichung abhängen. Beispielsweise kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen beabsichtigt ist, etwa 5 mg bis 1 mg einer aktiven Verbindung mit einer geeigneten und nützlichen Menge Trägermaterial, welches in etwa 5 bis 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variiert, enthalten. Dosierungseinheitsformen werden im Allgemeinen etwa von 5 mg bis 500 mg aktiven Bestandteil enthalten.
Gegebenenfalls werden die Verbindungen der Erfindung in einer unterteilten Dosierung verabreicht, so dass wenigstens zwei Verabreichungen insgesamt in der Tabelle vorhanden sind. Verabreichungen werden vorzugsweise wenigstens alle zwei Stunden bis zu vier Stunden oder länger abgegeben; beispielsweise kann die Verbindung jede Stunde oder jede halbe Stunde verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das unterteilte Dosisregime eine zweite Verabreichung der Verbindung der Erfindung nach einem Intervall, nachdem die erste Verabreichung ausreichend lange her ist, so dass der Level der aktiven Verbindung in dem Blut auf etwa 5-30 % des maximalen Plasmalevels, welches nach der ersten Verabreichung erreicht worden ist, gesunken ist, um einen wirksamen Gehalt des aktiven Mittels im Blut aufrecht zu erhalten. Gegebenenfalls können eine oder mehrere nachfolgende Verabreichungen in einem korrespondierenden Intervall von jeder verabreichten Menge verabreicht werden, vorzugsweise, wenn das Plasmalevel auf etwa 10-50 % des sofort auftretenden Maximums abgenommen hat.
Es ist jedoch klar, dass spezielle Dosislevel für jeden besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der verwendeten speziellen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der generellen Gesundheit, dem Geschlecht, der Diät, der Zeit der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung, der Schnelle der Ausscheidung, der Arzneimittelkombination und der Schwere der besonderen Krankheit, die einer Therapie unterzogen wird, abhängt.
BEISPIELE
Die Erfindung wird nun im Detail unter Bezugnahme auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele und Zeichnungen beschrieben.
Beispiel 1 Herstellung des Vorläufers YN-X-NH₂, wobei X eine gerade Alkylkette ist
Verfahren der Herstellung von Aminvorläufern aus Verbindungen, die eine geradkettige Alkylgruppe als Spacergruppe "X" aufweisen, sind in PCT/AU00/00062 offenbart, wobei die gesamte Offenbarung davon in dieses Dokument durch Bezugnahme darauf aufgenommen wird. Ein Beispiel ist unten angegeben.
Beispiel 1a: Herstellung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(2-cyanoethyl)morphinan

Ref: J.A. Bell und C. Kenworthy, Synthesis, 650-652, 1971.

3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxymorphinan (0,26 g, 0,52 mmol) wurde in absolutem Ethanol (3 mL) aufgelöst und Acrylnitril (0,07 mL, 1,0 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen weißen Feststoff (0,26 g, 90 % Ausbeute) zu ergeben.
Beispiel 1b: Synthese von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N-aminoiminomethylaminopropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-2-47)
Herstellung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(aminopropylmorphinan).
Eine Lösung aus 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-cyanoethylmorphinan (200 mg, 0,36 mmol) in trockenem Ethylether (5 mL) wurde tropfenweise zu einer Suspension Lithiumaluminiumhydrid (0,13 g, 3,6 mmol) in trockenem Ethylether (5 mL) zugegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde zu der Reaktionsmischung nasser Ether zugegeben, gefolgt von 10 % Natriumhydroxid (1,5 mL). Die Lösung wurde filtriert und der weiße Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die Etherschicht wurde unter vermindertem Druck verdampft, um das Amin als eine klare Flüssigkeit (Ausbeute = 0,2 g, 99 %) zu ergeben.
Beispiel 2: Herstellung von Vorläufern YN-X-NH₂, wobei X eine verzweigte Alkylkette ist
Beispiele 1a und 1b wurden unter Verwendung der folgenden leicht erhältlichen Verbindungen anstelle von Acrylnitril wiederholt, um den entsprechenden Aminvorläufer YN-X-NH₂ zu ergeben, bei dem X die entsprechende verzweigte Alkylkette ist.
Beispiel 3: Herstellung von Vorläufern YN-X-NH2, wobei X eine verzweigte Alkylkette ist
Als Alternative zu Beispiel 2 wurden Vorläufer YN-X-NH₂ durch Reaktion des demethylierten Opioids mit α-Aminosäuren durchgeführt, um ein Amid zu ergeben, welches zu einem Amin reduziert werden kann, das eine verzweigte Kette mit einem Kohlenstoffatom in dem Spacer enthält. Eine Vielzahl von α-Aminosäuren sind kommerziell erhältlich.
Als eine andere Alternative zu Beispiel 2 wurden β-Aminosäuren (z.B. 3-Aminobutansäure) verwendet, um Verbindungen mit einer verzweigten Kettengruppe mit drei Kohlenstoffatomen in der Hauptkette herzustellen.
Beispiel 4: Herstellung von Vorläufern YN-X-NH2, wobei X Alkenylen ist
Das Verfahren, das in Albeck, A. et al., Tetrahedron, 2000, 56, 1505-1516, offenbart ist, wird verwendet, um die Verbindung herzustellen, die die geschützte Aminogruppe an einem Ende und die Hydroxygruppe an dem anderen Ende enthält, das in dem Schema, das unten angegeben ist, veranschaulicht wird. Diese Verbindung wird anschließend unter Verwendung des Verfahrens und dem Bedingungen, die in D. Poirier et al., Tet. Lett., Vol. 35, 7, 1051, 1995, spezifiziert sind, bromiert (Stufe 1). Das bromierte Produkt reagiert dann mit dem Opioid unter Verwendung der Bedingungen und Verfahren, die in einem der folgenden drei Literaturstellen angegeben sind:

1. NaOH/isopropanol – Limanov, V.E., Myazina, N.Y. Zh, Prikl Khim. 1988, 61(10), 2365-8.
2. KOH/triethyl amine – Mohri, K. Suzuki, K, Usui M, Isobe, K, Tsuda, Y. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1995, 43(1), 159-61.
3. CsOH – Salvatore, R: Nagle, A. Schmidt, S. Jung, K. Organic Letters, 1999, 1(12), 1893-96.

Danach wird das Amin unter Verwendung der Verfahren und Bedingungen, die in Albeck et al. angegeben sind, entschützt, um YN-X-NH₂ zu ergeben, wobei X ein Alkenylen ist.
Beispiel 5: Herstellung von monoarylsubstituierten Verbindungen der Formel I von Vorläufern YN-X-NH₂ oder YN-H
Monoarylsubstituierte Guanidine können durch eine Vielzahl von Techniken aus den oben angegebenen Aminen synthetisiert werden.
Monoarylsubstituierte Guanidine können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel

(a) Reaktion des entsprechenden Amins (YN-X-NH₂ oder YN-H, z.B. YN-(CH₂)_n-NH₂) mit einer Sulfonsäure eines monosubstituierten Thioharnstoffs. Die Sulfonsäure wird hergestellt durch Reaktion des Thioharnstoffs mit einem Oxidationsmittel, wie H₂O₂/NaMoO₄ (Maryanoff et al, 1986).
R ist in Formel I definiert.
(b) Reaktion des Amins mit Cyanogenbromid, um ein Cyanamid zu ergeben und dann Reaktion des Cyanamids mit einem geeigneten Amin (R'NH₂) (Reddy L. N. et al 1994)

Beispiel 6: Herstellung von diarylsubstituierten Verbindungen von Formel I
Diarylsubstituierte Guanidine können aus dem entsprechenden Amin YN-X-NH₂ durch Reaktion mit einem Carbodiimid hergestellt werden. Carbodiimide werden aus dem entsprechenden Harnstoff durch Reaktion mit einem Dehydrierungsmittel, wie Burgess-Reagenz (Barvian et al, 1997) oder Triphenylphosphindibromid (Palomo et al, 1981), wie es in dem Reaktionsschema (i) unten gezeigt ist, hergestellt. Carbodiimide können auch aus der Reaktion von Isocyanat mit kommerziell erhältlichen N-(Triphenylphosphoranyliden)anilin hergestellt werden, wie es im Reaktionsschema (ii) unten angegeben ist. Einige Carbodiimide sind auch kommerziell erhältlich. Es kann ein breiter Bereich an Substituenten der Phenylgruppe vorliegen und R und R' können gleich oder verschieden sein.

(b) Disubstituierte Guanidine können durch Reaktion des Amins mit einem oxidierten Diarylthioharnstoff hergestellt werden. Diarylthioharnstoff kann unter Verwendung von Oxidationsmitteln wie Benzyltriethylammoniumpermanganat (Ramadas et al, 2001) oxidiert werden.

Beispiel 7: Herstellung von triarylsubstituierten Verbindungen der Formel I
Triarylsubstituierte Verbindungen der Formel I werden aus einem Carboximidamidvorläufer, der drei Arylgruppen enthält, hergestellt. Der Carboximidamidvorläufer liegt in einer oder beiden seiner isomeren Formen vor und wird unter Verwendung des Verfahrens und den Bedingungen, die in Katritzky, A.R. et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 2854-2857, beschrieben sind, hergestellt. Diese Verfahren für die Synthese von Benzotriazol-1-carboximidamid werden nachfolgend durch Bezugnahme darauf miteingeschlossen.
Die Verbindung YN-H oder YN-X-NH₂, hergestellt durch eines der Verfahren, das oben angegeben ist, wird mit dem Benzotriazol-1-Carboximidamid, das R, R' und R'' enthält, zur Reaktion gebracht, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.
Beispiel 8: Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Vorläufern für den Rest -X-(NH)_{0
oder 1}-C(=NR)-NR'R''.
Insbesondere im Kontext des Einschließens eines Heteroatoms, wie Sauerstoff in der Gruppe X können die Verbindungen der Formel I aus den Vorläufern für den Rest -X-(NH)_{0
oder 1}-C(=NR)-NR'R'' hergestellt werden.
Für die Bildung eines Ethers in der Gruppe X werden die Verbindungen der Formel I unter Verwendung des folgenden Reaktionsschemas hergestellt.
Die Zugabe der Guanidinfunktionalität schließt die Verwendung von einem der allgemeinen Verfahren, die oben in den Beispielen 5, 6 und 7 beschrieben sind, ein, mit der Veränderung, dass das verwendete Amin das Amin sein wird, das in dem unten angegebenen Schema abgebildet ist, und nicht das opioidhaltige Amin. In allen anderen Punkten bleibt die Reaktion gleich.
Beispiel 9: Synthese von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N, N'-bisphenylcarboxamidino-3-aminopropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-5-150)
KRS-5-150
Reaktionsschema für die Synthese von KRS-5-150
Herstellung von 6-(t-Butyldimethylsiloxy)-7,8-didehycL-o-4,5-epoxy-17-(N, N'-bisphenylcarboxamidino-3-aminopropyl)morphinan-3-ol.
N, N'-Bis(phenyl)carbodiimid wurde gemäß dem Verfahren von Barvian et al (1997) hergestellt und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(3-aminopropyl)morphinan (187 mg, 0,336 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension aus NaH (60 in Öl, 0,016 g, 0,403 mmol) in wasserfreien DMF (2 mL) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurde eine Lösung aus N, N'-Bis(phenyl)carbodiimid (97,7 mg, 0,504 mmol) in DMF (2 mL) tropfenweise in einem Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit wässrigem Ammoniumchlorid (15 mL) verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohkonzentrat wurde auf Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 9:2:0,2 chromatografiert, um das Guanidin als einen weißen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute = 104 mg, 48 %).
Herstellung von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N,N'-bisphenyl carboxamidino-3-aminopropyl)morphinan, 3,6-Diol (KRS-5-150).
6-(t-Butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N,N'-bisphenylcarboxamidino-3-aminopropyl)morphinan-3-ol wurde unter Verwendung von 0,05 mL von 48 % HF in 10:2 Acetonitril und Tetrahydrofuran entschützt. Die Reaktionsmischung wurde verdampft und der weiße Feststoff wurde auf Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 9:2:0,2 chromatografiert. KRS-5-150 wurde als ein weißes Pulver (Ausbeute = 78 %) erhalten.
Schmelzpunkt: 130-132°C.
Beispiel 10: Synthese von 17-(N,N'-Bisphenylcarboxamidino-3-Aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethantetrahydronororipavin (KRS-6-79)
KRS-6-79
Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-17-(N,N'-bisphenylcarboxamidino-3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethantetrahydronororipavin
N,N'-Bisphenylcarbodiimid wurde aus 1,3-Diphenylharnstoff durch Reaktion mit Bromtriphenylphosphoniumbromid und Triethylamin in Dichlormethan hergestellt. Bromtriphenylphosphoniumbromid wurde in situ durch Zugabe von Brom zu einer Lösung aus Triphenylphosphin in Dichlormethan bei 0°C hergestellt.

Ref. Palomo, C. Mestres, R. Synthesis 373, 1981

3-(t-Butyldimethylsiloxy)-17-aminopropyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin (250 mg, 0,461 mmol) in wasserfreien Dimethylformamid (2 mL) wurde zu N,N'-Bisphenylcarbodiimid (0,134 g, 0,691 mmol) in 2 mL Dimethylformamid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde auf Silikagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 9:1:0,1 chromatografiert, um das Guanidin als einen weißen Feststoff (230 mg, 68 % Ausbeute) zu ergeben.
Herstellung von 17-(N,N'-Bisphenylcarboxamidino-3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethantetrahydronororipavin (KRS-6-79)
Zu 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-17-(N, N'-bisphenylcarboxamidino-3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin (220 mg, 0,3 mmol) in Methanol wurde Ammoniumfluorid (0,12 g, 3.125 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden verdampft und das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 9:1:0,1 chromatografiert, um KRS-6-79 als einen weißen Feststoff (0,181 g, 96 % Ausbeute) zu ergeben.
Beispiel 11: Synthese von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N,N'-bis-p-tolylcarboxamidino-3-aminpropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-6-26)
KRS-6-26
Herstellung von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N,N'-bis-p-tolylcarboxamidino-3-aminpropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-6-26).
3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N-3-aminopropyl)morphinan (223 mg, 0,4 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von NaH (60 % in Öl, 0,0176 g, 0,44 mmol) in wasserfreien DMF (2 mL) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurde eine Lösung aus N, N'-Bis-p-tolylcarbodiimid (0,092 mg, 0,4 mmol) in DMF (2 mL) tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit wässrigem Ammoniumchlorid (25 mL) verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde getrocknet und das Rohprodukt wurde auf Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 9:2:0,2 chromatografiert, um eine Mischung aus disilyl-geschützten und monosilyl-geschützten Guanidinen 56 mg (0,072 mmol) bzw. 43 mg (0,064 mmol) (33 % Ausbeute) zu erhalten.
Die Mischung aus geschützten Guanidinen wurde unter Verwendung von 48 % HF in 10:2 Acetonitril und Tetrahydrofuran entschützt. Der Rohstoff wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 9:1:0,1 auf Silicagel chromatografiert, um KRS-6-26 als einen weißen Feststoff (65 mg, 86 % Ausbeute), Schmelzpunkt 128-130°C zu ergeben.
Beispiel 12: Synthese von 3,6-Bis t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N,N'-bisphenylcarboxamidino)morphinan (JFY-050)
JFY-050
3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxymorphinan (250 mg, 0,5176 mmol) wurde in 2 mL wasserfreiem DMF aufgelöst und unter Stickstoff zum Rühren gebracht. Das Diphenylcarbodiimid (150 mg, 0,7764 mmol) wurde in 1 mL wasserfreiem DMF aufgelöst und langsam zu der Rührlösung zugegeben, was zu einer gelben Lösung wurde. Diese wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur zum Rühren stehengelassen, bevor langsam 5,2 mL gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt wurde. Das Produkt wurde mit Dichlormethan vor dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat extrahiert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde für weitere 4 Stunden an der Vakuumpumpe getrocknet und es wurde ein gelboranges, viskoses Öl erhalten. Dies wurde durch mehrere Säulen gereinigt, zuerst unter Verwendung von 90:10:1 Dichlormethan:MeOH:NH₄OH-Lösung als Eluent, anschließend Lösungen aus Ethylacetat:Hexan, 1:1, anschließend 4:1. Das erhaltene Produkt war ein klares Öl (0,3031 g, 86 %).
Beispiel 13: Synthese von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17(N,N'-bisphenylcarboxamidino)morphinan, 3,6-Diol (JFY-058)
JFY-058
3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N,N'-bisphenylcarboxamidino)morphinan
(0,1739 g, 0,251 mmol) wurde in 5 mL Methanol aufgelöst und unter Stickstoff zum Rühren für zehn Minuten gegeben. NH₄F wurde zu der Lösung zugegeben, dann über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff rühren gelassen. Die Reaktion wurde nach 18,5 Std. gestoppt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der entstandene Feststoff wurde teilweise in einer kleinen Menge von 90:10:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH-Lösung aufgelöst und anschließend in eine kleine Silicasäule überführt, welche in dem gleichen Eluent gefahren wird. Diese Säule wurde mit dem Produkt wiederholt, manchmal eine Stufe, welche ausgelassen werden kann, wenn eine größere Säule verwendet wurde. Das Lösemittel wurde wieder unter vermindertem Druck entfernt, um ein feines weißes Pulver (0,1475 g, 182°C, 73 %) zu ergeben.
Beispiel 14: Synthese von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N, N'-bis-p-tolyl-carboxamidino)morphinan-3,6-diol (KRS-6-85)
KRS-6-85
Eine Suspension von 1,3-Di-p-tolylcarbodiimid (0,122 g, 0,55 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid wurde zu einer Lösung aus 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17(3-aminopropyl)morphinan (250 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 mL) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre wurde Dimethylformamid unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von 1:1 Mischung aus Ethylacetat und Hexan chromatografiert, um 3,6-Bis-(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N, N'-bis-p-tolylcarboxamidino)morphinan als eine dicke farblose Flüssigkeit (0,356 g, 0,504 mmol) zu ergeben. Dies wurde unter Verwendung von 10 Äquivalenten von Ammoniumfluorid in Methanol entschützt. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid im Verhältnis von 9:1:0,1 chromatografiert, um KRS-6-85 als einen weißen Feststoff zu ergeben. (0,247 g, 0,5 mmol, 93 Ausbeute). Schmelzpunkt: 156-158°C.
Beispiel 15: Synthese von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N-phenylcarboxamidino-3-aminopropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-6-22)
KRS-6-22
Herstellung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N-phenylcarboxamidino-3-aminopropyl)morphinan
3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(3-aminopropyl)morphinan (137 mg, 0,246 mmol) in einer Mischung aus Acetonitril (1 mL) und Tetrahydrofuran (2 mL) wurden zu N-Phenylaminoiminomethansulfonsäure (0,05 g, 0,246 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert mit 1N NaOH auf 12 eingestellt. Die Lösemittel wurden verdampft und 10 mL Wasser wurde zugegeben und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 9:2:0,2 und anschließend 4:2:2 gereinigt, um das Guanidin als einen weißen Feststoff zu ergeben (119 mg, 0,176 mmol, 77 % Ausbeute).
N-Phenylaminoiminomethansulfonsäure wurde gemäß Maryanoff, C. A. et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 1882-1884, hergestellt.
Herstellung von (5α, 6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N-phenylcarboxamidino-3-aminopropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-6-22)
3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N-phenylcarboxamidino-3-aminopropyl)morphinan wurde unter Verwendung von 10 Äquivalenten von 48 % HF in 4:1 Acetonitril und Tetrahydrofuran entschützt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne verdampft und das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 9:2:0,2 chromatografiert. KRS-6-22 wurde als ein weißer Feststoff (81 mg, 94 %, Schmelzpunkt 128°C) erhalten.
Beispiel 16: Analgetische Aktvitität von KRS-5-150
KRS-5-150 wurde für eine mögliche analgetische Aktivität in dem phenylchinon-induzierten Schreibmodell in Mäusen (Siegmund et al, 1957) bewertet. Es wurde eine serielle 2-teilige Dosenvarianz im Test verwendet, von 128 mg/kg bis 1 mg/kg (8 Dosierungen in der Gesamtmenge). Gruppen von 3 männlichen oder weiblichen ICR-Mäusen, die 22±2g wiegen, wurden verwendet. Es wurde eine serielle, 2-geteilte Dosierungsvarianz im Test (8 Dosierungen in der Gesamtmenge) verwendet. Die Dosierungsvarianzen (1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 und 128 mg/kg) der Testsubstanzen wurden intraperitoneal (IP) verabreicht. Es wurde ein Träger aus 2% Tween 80 in 0,9 NaCl für die intraperitoneale Injektion verwendet. Die Kontrollgruppe erhielt nur den Träger. Phenylchinon (PQ) mit einer Dosierung von 2 mg/kg wurde 30 Minuten (IP) nach der Testsubstanz intraperitoneal injiziert und die Anzahl der Krümmungen während der folgenden 5-10 Minuten wurde aufgenommen. Eine Verminderung bei der Anzahl der Krümmungen um 50 Prozent oder mehr (≥50%) relativ zu der Gruppe, die nur den Träger erhielt, zeigte eine mögliche analgetische Aktivität an.
KRS-5-150
Es wurde für KRS-5-150 bei Dosierungen von 64, 32, 16, 8, 4 und 2 mg/kg eine signifikante Aktivität gefunden. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. KRS-5-150 zeigte kein Straub-Tail-Verhalten bei diesen Dosierungen. Der Straubtest ist ein Indikator der ZNS-Aktivität. Im Gegensatz zu diesen Feststellungen in Reaktion auf Morphin bei 3 mg/kg zeigten 1 der 3 Testtiere das Straub-Tail-Phänomen. Diese zeigt an, dass KRS-5-150 in der Lage ist, einen analgetischen Effekt ohne einen Zentraleffekt auf das zentrale Nervensystem auszuüben.
Tabelle 1 Analgetika in dem Phenylchinon-Krümmungs-Modell
Beispiel 17: Weitere Untersuchung der analgetischen Aktivität von KRS-5-150
Anschließend wurde ein Testen der Verbindung KRS-5-150 unter Vertrag von MDS Pharma Services – Taiwan Ltd. durchgeführt. Diese Studie war vorgesehen, um die Effekte der Verbindung als ein Analgetika in dem phenylchinon-induzierten Krümmungs-Assay, welches in dem vorigen Beispiel beschrieben wurde, und in dem strahlungswärmeinduzierten Tail-Flick-Anwort-Assay in Mäusen (D'Amour et al., 1941) zu bewerten.
Für den Phenylchinon-Krümmungstest wurden Gruppen der drei männlichen oder weiblichen ICR-abgeleiteten Mäuse, die 22 ± 2 g wiegen, verwendet. Für den Phenylchinon-Krümmungstest wurde KRS-5-150 mit Dosierungen von 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 und 128 mg/kg in entweder 2% Tween 80/0,9 % NaCl oder in 2 % Tween 80 für die intraperitoneale Verabreichung verwendet oder Dosierungen von 1, 2, 4, 8, 16, 32 oder 64 mg/kg in den gleichen Trägern für die orale Verabreichung. Kontrolltiere erhielten nur den Träger. Phenylchinon mit einer Dosierung von 2 mg/kg wurde intraperitoneal 30 Minuten, nachdem die Testsubstanz für die intraperitoneale Injektion und 60 Minuten nach der Testsubstanz für die orale Verabreichung injiziert und die Anzahl der Krümmungen während der folgenden 5 bis 10 Minuten wurde aufgezeichnet. Eine Verminderung in der Anzahl der Krümmungen um 50 % oder mehr (≥ 50 %) relativ zu der vehikel-behandelten Gruppe zeigte ein mögliche analgetische Aktivität an.
Für den Tail-Flick-Assay wurden Gruppen von vier männlichen oder weiblichen ICR-Mäusen, die 22 ± 2 g wiegen, verwendet, und die Testverbindung, die in 2 % Tween 80/0.9 % NaCl aufgelöst wurde, wurde intraperitoneal verabreicht. Die Verbindung wurde intraperitoneal bei 4, 8, 16 oder 32 mg/kg unter Verwendung von 2 % Tween 80-0,9 % NaCl als Vehikel verabreicht. Die Kontrollen erhielten nur das Vehikel. Morphin-HCl mit einer Dosierung von 10 mg/kg wurde als eine positive Kontrolle verwendet. Bei dem Vorbehandlungspunkt (0 Minuten) wurde ein fokussierter Strahl von Strahlungswärme auf die mittlere Dorsaloberfläche des Schwanzes aufgetragen, um eine Tail-Flick-Antwort zu erhalten. Dies trat innerhalb 6-7,5 Sekunden in vorbehandelten Tieren auf, und eine maximale Cut-Off-Zeit von 15 Minuten wurde gesetzt. Die erforderliche Zeit, um eine Schmerzantwort auszuüben, wurde für jedes Tier bei 30 Minuten unter Verabreichung der Testverbindung aufgezeichnet. Eine Verlängerung von 50 % oder mehr ≥ 50 % der benötigten Zeit, um eine Tail-Flick-Antwort auszuüben, zeigte eine mögliche analgetische Aktivität.
Die Ergebnisse für diese Tests sind in den Tabellen 2 bzw. 3 angegeben.
Tabelle 2 Analgetika in dem Phenylchinon-Krümmungs-Modell
KRS-5-150 war aktiv, wenn IP verabreicht wurde, aber nicht, wenn oral verabreicht wurde. Mit KRS-5-150 bei 128 mg/kg IP zeigten 3 von 3 Testtieren ein Zittern, 3 von 3 Testtieren zeigten einen Anstieg bei der respiratorischen Tiefe, 3 der 3 Testtiere zeigten eine leichte Anoxie und 2 der 3 Tiere starb innerhalb von 30 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung.
Mit KRS-5-150 bei 64 mg/kg IP starben 1 der 3 Testtiere innerhalb von 30 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung.
Tabelle 3 Analgetika im Tail-Flick-Modell
Es wurde eine signifikante Aktivität in dem phenylchinon-induzierten Krümmungs-Assay bei Dosierungen von 4, 8, 16 und 32 mg/kg nach der intraperitonealen Verabreichung beobachtet, aber nicht nach der oralen Verabreichung, wie es in Tabelle 2 angezeigt ist. Darüber hinaus wurde eine Mortalitätsrate von 1/3 bei einer Dosierung von 64 mg/kg beobachtet und eine Mortalität von 2/3 wurde bei 128 mg/kg nach intraperitonealer Verabreichung beobachtet. In dem Tail-Flick-Assay zeigten keine der vier Dosierungen eine signifikante Aktivität nach der intraperitonealen Injizierung, obwohl eine leichte Verlängerung (19 %) der Tail-Flick-Reaktion bei einer Dosierung von 32 mg/kg beobachtet wurde. Somit ist die Verbindung im Vergleich zu Morphin inaktiv. Keine der Mäuse, denen KRS-5-150 verabreicht wurde, zeigten ein Straub-Tail-Verhalten.
Der Tail-Flick-Test ist beabsichtigt, um die zentrale Nervensystemaktivität zu beeinflussen und stellt somit eine weitere Bestätigung des Straub-Tail-Tests dar.
Beispiel 18: Analgetische Aktivität von KRS-6-26 und JFY-058
Es wurde auch ein Testen der Verbindungen KRS-6-26 und JFY-058 unter Vertrag mit MDS Services – Taiwan Ltd. durchgeführt. Die Studie war beabsichtigt, um die Einflüsse der Verbindungen als Analgetika in dem phenylchinon-induzierten Krümmungs-Assay, das im Detail in Beispiel 13 (Siegmund et al, 1957) beschrieben ist, zu bewerten.
In jedem Fall wurde eine serielle 2-geteilte Dosierungsvarianz in dem Test von 128 mg/kg bis 1 mg/kg (8 Dosierungen in der Gesamtmenge) verwendet. Es wurden Gruppen von 3 männlichen oder weiblichen ICR-Mäusen, die 22 ± 2 g wiegen, verwendet. Es wurde eine serielle, 2-geteilte Dosierungsvarianz in dem Test (8 Dosierungen in der Gesamtmenge) verwendet. Die Dosierungsvarianzen (1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 und 128 mg/kg) der Testsubstanzen wurden intraperitoneal (IP) verabreicht. Es wurde ein Träger von 2 Tween 80 in 0,9 % NaCl für die intraperitoneale Injizierung verwendet. Die Kontrollgruppe erhielt nur den Träger alleine. Phenylchinon (PQ) mit einer Dosierung von 2 mg/kg wurde intraperitoneal 30 Minuten (IP) nach der Testsubstanz injiziert und die Anzahl der Krümmungen während den folgenden 5-10 Minuten wurde aufgezeichnet. Eine Verminderung in der Anzahl der Krümmungen um 50 Prozent oder mehr (≥ 50 %) relativ zu der trägerbehandelten Gruppe zeigte eine mögliche analgetische Aktivität an.
KRS-2-26
Nach der Verabreichung durch intraperitoneale Injizierung wurde eine signifikante Aktivität für KRS-2-26 mit Dosierungen von 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2 und 1 mg/kg festgestellt. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Bei höheren Dosierungen von 128, 64 und 32 mg/kg KRS-6-26 zeigten 2 der 3 Testtiere ein leichtes Straub-Tail-Verhalten und eine Piloerektion. Bei 16 mg/kg zeigte nur ein Testtier ein leichtes Straub-Tail-Verhalten. Es gab 92 % Inhibierung bei den Krümmungen in Tieren bei 8 mg/kg und 100 % bei höheren Dosierungen, ohne dass ein Todesfall auftrat. Dies vergleicht sehr gut das Verhalten gegen Morphin und zeigt an, das KRS-2-26 in der Lage ist, einen analgetischen Effekt ohne einen Zentraleffekt auf das Zentralnervensystem auszuüben.
JFY-058
Nach der Verabreichung durch intraperitoneale Injektion wurde eine signifikante Aktivität für JFY-058 bei Dosierungen von 128, 64, 32 und 16 mg/kg festgestellt. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Keine der Testtiere zeigte ein Straub-Tail-Verhalten während der 40-minütigen Beobachtungsperiode nach der Verabreichung, was anzeigt, dass JFY-058 in der Lage ist, einen analgetischen Effekt ohne einen Zentraleffekt auf das zentrale Nervensystem auszuüben. Morphin-HCl bei 3 mg/kg zeigte ein leichtes Straub-Tail-Phänomen in 2 der 3 Testtiere. JFY-058 ist im Vergleich zu Morphin-HCl außerordentlich gut.
Tabelle 4 Analgetika in dem Phenylchinon-Krümmungs-Modell-KRS-6-26
Tabelle 5 Analgetika in dem Phenylchinon-Krümmungs-Modell-JFY-058
Beispiel 19: In-Vitro-Opiat-Rezeptor-Bindungsassays
Um die Targetspezifität der Verbindungen zu charakterisieren, wurden KRS-5-150 und KRS-6-26 in einer Konzentration von 10 μM auf ihre Fähigkeit getestet, das Binden eines Radioliganden an humane δ-, κ- oder μ-Opiatrezeptoren in vitro unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Essays (MDS Pharma Services, Assay-Katalognummern 260110, 260210 bzw. 260410) zu inhibieren.
Die Ergebnisse dieser Assays sind unten angegeben. Prozentuale Inhibierung von Radioliganden, die an humane Opioidrezeptoren in vitro durch Testverbindungen (10 μM) binden.
Dem Fachmann ist es ersichtlich, dass während die Erfindung im Detail für die Zwecke der Klarheit und des Verstehens beschrieben wurde, zahlreiche Modifikationen und Änderungen der Ausführungsformen und Verfahren, die darin beschrieben sind, vorgenommen werden können, ohne von dem Umfang des erfinderischen Konzepts, das in dieser Beschreibung offenbart ist, abzuweichen.
Die hier angegebenen Literaturstellen und die, die unten angegeben sind, werden hier durch Bezugnahme darauf miteingeschlossen. Die Diskussion der Literaturstellen zeigt, was ihre Autoren beabsichtigen, und die Anmelder behalten sich das Recht vor, die Genauigkeit und die Durchführung in den zitierten Literaturstellen zu beanspruchen. Es ist klar, dass obwohl auf eine Anzahl an Veröffentlichungen vom Stand der Technik, auf die hier Bezug genommen wird, dass diese Literaturstellen kein Einräumen bildet, dass irgendwelche dieser Dokumente einen Teil des allgemeinen Fachwissens im Stand der Technik in Australien oder in irgendeinem anderen Land bilden.
LITERATURSTELLEN

Barvian, M.R. et al. Tetrahedron Letters, 38, 6799-6802, 1997.
D'Amour, F.E. and Smith, D.L. A method for determining loss of pain sensation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79, 1941.
Maryanoff, C.A. et al. J.Org. Chem., 51, 1882-1884, 1986.
Palomo C. and Mestres R., Synthesis 373, 1981.
Reddy L. N. et al. J. Med. Chem. 37, 260-267, 1994.
Ramadas K. et al, Tetrahedron Letters 42, 343-346, 2001.
Siegmund, E., Cadmus, R. and Lu, G. A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-731, 1957.

Claims

Eine Verbindung der Formel I
wobei YN ein morphinähnlicher opioider Rest der Formel II ist,
wobei R^a gleich H, C_1-4-Alkyl , C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Carboxyalkyl oder eine O-schützende Gruppe ist; R^b gleich H, OH, geschütztes Hydroxy, C_1-4-Alkanoyloxy oder C_1-4-Alkoxy ist oder, wenn C6 keine Doppelbindung zu C7 und keine endoetheno- oder endoethano-Brücke zu C14 aufweist, R^b gleich =O oder =CH₂ sein kann; R^c gleich H, OH oder geschütztes Hydroxy ist; R^d gleich H oder C_1-4-Alkyl ist; R^e gleich H, CN, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-8-Alkenyl,
ist, wobei R^f gleich H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl und R^g gleich C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl ist, wobei jede dieser drei Gruppen optional durch Aryl substituiert ist, oder R^g gleich substituiertes Aryl (der/die Substituent(en) an der Aryl-Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogenalkyl), Tetrahydrofuranyl, C_1-4-Alkoxy ist; und wobei der Sauerstoff zwischen C4 und C5 vorhanden sein kann oder nicht, wie durch die gestrichelten Linien dargestellt; wobei die Klammern um die Gruppe zwischen C6 und C14 darstellen, dass die Gruppe vorhanden sein kann oder nicht, und die Gruppe, wenn sie vorhanden ist, eine endoetheno- oder endoethano-Brücke sein kann, wie durch die gestrichelte Linie dargestellt; und wobei die gestrichelte Linie zwischen C6, C7, C8 und C14 darstellt, dass entweder null, eine oder zwei Doppelbindungen vorhanden ist/sind, wobei die eine Doppelbindung entweder zwischen C6 und C7 oder C7 und C8, und die zwei Doppelbindungen zwischen C6 und C7 und C8 und C14 auftreten; X eine direkte Bindung ist, ein optional substituiertes, verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkylen ist, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und optional ein oder zwei Heteroatome in der Alkylkette enthält, oder ein optional substituiertes, verzweigtes oder geradkettiges Alkylen ist, das 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist; und R, R' und R'' unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterozyklus, substituierter Heterozyklus oder Cyano ist, vorausgesetzt, dass mindestens einer der Reste R und R' Aryl, substituiertes Aryl, ein Heterozyklus oder substituierter Heterozyklus ist, der durch ein Atom der Aryl- oder Heterozyklus-Gruppe direkt an das Stickstoffatom der Guanidino-Gruppe gebunden ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, Hydrat, Solvat, pharmazeutisch geeignetes Derivat, Pro-Pharmakon, Tautomer oder Isomer davon ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R gleich H, Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, ein Heterozyklus oder substituierter Heterozyklus ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' gleich Phenyl, substituiertes Phenyl, ein Heterozyklus oder ein substituierter Heterozyklus ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R'' gleich H, Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, ein Heterozyklus oder substituierter Heterozyklus ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens einer der Reste R' und R'' nicht gleich H ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Heterozyklus oder substituierte Heterozyklus heteroaromatisch bzw. substituiert heteroaromatisch ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens einer der Reste X, R, R' und R'' mit mindestens einem Substituenten, der aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterozyklen, Halogenalkyl, Halogenalken, Halogenalkinyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxy, Amino, substituierten Amino-Gruppen, Nitro, Thio, Alkylthio, Carboxy, Sulfonsäure, Sulfoxiden, Sulfonamiden, quartären Ammonium-Gruppen, Alkoxy-Gruppen besteht, ausgewählt ist, substituiert ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Substituent an der Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, Halogenalkyl, Hydroxy, Amino, Alkoxy, Halogenalkoxy, Nitro, Alkylthio, Thiol oder Halogen ist.
Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Rest YN ein Rest einer Verbindung ist, die aus der Gruppe, die aus Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, O-Carboxymethylmorphin, O-Acetylmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Oxymorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Thebain, Metopon, Etorphin, Acetorphin, Ketobemidon, Ethoheptazin, Diprenorphin (M5050), Buprenorphin, Phenomorphan, Levorphano, Pentazocin, Eptazocin, Metazocin, Dihydroetorphin und Dihydroacetorphin besteht, ausgewählt ist.
Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Rest YN ein Morphin-, Codein-, Buprenorphin- oder Diprenorphinrest ist.
Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wie folgt:
KRS-5-150
KRS-6-79
KRS-6-26
JFY-058
KRS-6-85
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, welche den Schritt (a) Umsetzen einer Vorstufe für den Rest YN-X-(NH)_{0 oder 1-} mit einer Vorstufe für den Rest
oder (b) Umsetzen einer Vorstufe für den Rest YN- mit einer Vorstufe für den Rest
wobei YN-, X, R, R' und R'' wie in Formel I definiert sind, enthält.
Ein Verfahren nach Anspruch 12, wobei Weg (a) einen der folgenden Schritte enthält: (i) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit einer Verbindung der Formel
wobei x gleich 2 oder 3 ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in welcher R'' gleich H ist; (ii) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit Cyanogenbromid, um ein Cyanamid zu erhalten (YN-CN oder YN-X-NH-CN) und dann Umsetzen des Cyanamids mit R'NH₂Z, wobei Z ein Säureadditionssalz ist, um eine Verbindung der Formel zu bilden, in der R gleich H und R' gleich H ist; (iii) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit RN=C=NR', um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der R'' gleich H ist; (iv) Umsetzen von YN-H oder YN-X-NH₂ mit einer Verbindung der Formel
und/oder Formel
Ein Verfahren nach Anspruch 12, wobei (b) die folgenden Schritte enthält: (1) Umsetzen der Verbindung [Hydroxy-Schutzgruppe]-O-X-NH₂ mit (i) einer Verbindung der Formel
wobei x gleich 2 oder 3 ist; (ii) RN=C=NR' oder (iii) einer Verbindung der Formel
und/oder Formel
um eine Verbindung der Formel IV
zu bilden, (2) Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe von der Verbindung der Formel IV und Bromieren der entschützten Verbindung, wobei ein bromiertes Produkt gebildet wird und (3) Umsetzen des bromierten Produkts mit YN-H, um die Verbindung der Formel I zu bilden.
Eine pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch oder tierärztlich akzeptablen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung eines Zustandes oder Symptoms, der/das durch opioide Rezeptoraktivierung verhindert, reduziert oder gelindert wird.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Zustand oder das Symptom Schmerz ist.
Verwendung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei das Medikament ein Schmerzmittel ist.
Ein Verfahren zur Reduzierung der Aktivität eines morphinähnlichen Opioids auf das zentrale Nervensystem, enthaltend den In-vitro-Schritt der Verknüpfung des Stickstoffatoms des morphinähnlichen Opioids mit dem Rest
wobei X, R, R' und R'' wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert sind.
Verwendung von
wobei X, R, R' und R'' wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert sind, bei der Herstellung eines Medikaments, enthaltend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in der Behandlung und/oder Vorbeugung eines Zustandes oder eines Symptoms, der/das durch opioide Rezeptoraktivierung verhindert, reduziert oder gelindert wird, wobei die Aktivität des morphinähnlichen Opioid-Restes YN auf das zentrale Nervensystem reduziert wird.
Eine Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Verwendung als Medikament.