EA027986B1 - Соединения триазолона и их применение - Google Patents

Соединения триазолона и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA027986B1
EA027986B1 EA201590909A EA201590909A EA027986B1 EA 027986 B1 EA027986 B1 EA 027986B1 EA 201590909 A EA201590909 A EA 201590909A EA 201590909 A EA201590909 A EA 201590909A EA 027986 B1 EA027986 B1 EA 027986B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
butyl
ethyl
benzyl
tert
dihydro
Prior art date
Application number
EA201590909A
Other languages
English (en)
Other versions
EA027986B9 (ru
EA201590909A1 (ru
Inventor
Николас Саймон Сток
Остин Чи-Ю Чен
Ялда Мостофи Браво
Джейсон Дуарте Джасинто
Джилл Мелисса Баккей
Брайан Эндрю Стирнс
Райан Кристофер Кларк
Original Assignee
Инсепшн 2, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсепшн 2, Инк. filed Critical Инсепшн 2, Инк.
Publication of EA201590909A1 publication Critical patent/EA201590909A1/ru
Publication of EA027986B1 publication Critical patent/EA027986B1/ru
Publication of EA027986B9 publication Critical patent/EA027986B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iи их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способам лечения рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака. Изобретение также относится к способам лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза, меланомы и других видов рака, включающим введение терапевтически эффективного количества селективного антагониста РАПП-α. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также пригодны для лечения вирусных инфекций, таких как ВГС-инфекции и ВИЧ-инфекции.

Description

Настоящее изобретение относится к новым триазолонам или их фармацевтически приемлемым солям, пригодным для лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака. Изобретение, описанное в данном документе, также относится к способам лечения рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака, включающим введение селективных антагонистов рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами-альфа (РАПП-α). Указанные соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также пригодны для лечения вирусных инфекций, таких как ВГС-инфекции и ВИЧ-инфекции.
Уровень техники
В то время как были достигнуты огромные успехи в лечении различных видов рака, во многих случаях лечение рака по-прежнему заключается во введении одного или более противораковых агентов, которые обладают незначительно меньшей хемотоксичностью по отношению к здоровым клеткам, чем к раку, о котором идет речь. С учетом этой проблемы была проведена существенная научноисследовательская работа, направленная на выявление, понимание и применение фенотипического поведения, свойственного некоторым раковым клеткам. Давно было замечено, что большинство типов раковых клеток генерируют энергию для клеточных процессов путем аэробного гликолиза, а не путем окислительного фосфорилирования, как было обнаружено в нормальной клетке. Этот процесс, который стал известен как эффект Варбурга, является особо неэффективным энергетически и требует, чтобы митохондрии раковых клеток прибегали к ферментации глюкозы для возмещения недостатка энергии. Вероятно, с середины 1990-х годов исследователи пытались выявить способы лечения рака, использующие эффект Варбурга и связанные с ним аспекты метаболизма митохондрий раковых клеток. См., например, \Уапд. е! а1., 8та11 тйосйопййаНагдейпд то1еси1ез аз аий-саиеег адеп!з, Мо1. Азрес1з Мей. 2010 РеЬгиагу; 31(1): 75-92.
Самудио е! а1., 1. Сйп. 1пуез!. 120: 142-156 (2010) показал, что для некоторых линий клеток лейкоза недавно было показано, что митохондриальное разобщение - непрерывное восстановление кислорода без синтеза АТФ - происходит в лейкозных клетках для обхода способности кислорода ингибировать гликолиз и может способствовать метаболическому предпочтению гликолиза путем перехода от окисления пирувата к окислению жирных кислот (ОЖК). Самудио и др. также предоставили данные, указывающие на то, что ингибирование ОЖК может сенсибилизировать лейкозные клетки человека к апоптозу и, кроме того, что ингибирование ОЖК может оказаться пригодным для лечения лейкоза.
Как известно, РАПП-α представляет собой важный регулятор окисления жирных кислот. См. Рурег, е! а1., Ыис1. Кесер!. 81дпа1. 8:е002., е002 (2010). Сообщалось, что экспрессия гена РАПП-α может быть выше при хроническом лимфоцитарном лейкозе человека (ХЛЛ), что делает этот тип рака чувствительным к лечению, направленному на снижение ОЖК (§атийю е! а1., 1. Сйп. 1пуез!. 120:142-156 (2010)). Этот эффект можно обобщить для нескольких типов рака. Например, рак яичников и рак молочной железы (Ыпйег-МеМйе е! а1., 2011, ВМС, 4; 11:56) развиваются в богатой жиром среде и в результате могут подвергаться негативному влиянию таргетной терапии, уменьшающей метаболизм жирных кислот (№етап е! а1., 2011, Ыа! Мей. 2011 Ос! 30; 17(11): 1498-503). Тем не менее, другие виды рака, которые обусловлены ОЖК, включают рак предстательной железы (Ьш, Ргоз!а!е Сапсег Ргоз1айс Όΐ3. 2006; 9(3):230-4), рак толстой кишки (Но11а е! а1., 2011, 1СВ 286(34):30003-30009), рак поджелудочной железы (Кйаза^пей е! а1., 2009, ΡΝΑδ 106(9):3354-3359) и рак легких Ыаидд е! а1., 2011, Сепез апй Эеуе1ортеп!, 25:1041-1051).
СА6471 (Хи е! а1., Ыа!иге, 415, 813-817 (2002) и МК-866 (Кейгег е! а1., ВюсЬет. 1. 356, 899-906 (2001) были идентифицированы как антагонисты РАПП-α. Кроме того, МК-866, чья основная роль заключается в ингибирующем действии 5-липоксигеназы активирующего протеина (РЬАР), как было показано, индуцирует апоптоз в линии клеток хронического лимфоцитарного лейкоза человека РЬАРнезависимым способом; а также, как было показано, что указанный антагонист РАПП-α индуцирует апоптоз в линиях клеток рака предстательной железы и глиобластомы.
По мнению авторов изобретения, для раковых заболеваний, которые в значительной степени обусловлены ОЖК, антагонизм РАПП-α небольшими молекулами обеспечивает большое разнообразие возможностей противоракового лечения: снижение или остановка пролиферации; уменьшение или отмена иммуносупрессии; увеличение апоптоза и увеличение восприимчивости раковых клеток к другим противораковым агентам. Данные раковые заболевания включают, помимо других, рак предстательной железы, молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы.
- 1 027986
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) представляет собой модель болезни гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). В 2008 году Йо и др. представили доказательства связи потери экспрессии гена промиелоцитарного лейкоза (ПМЛ) с благоприятными исходами при ХМЛ (Ыа!иге, 2008 .Типе 19; 453 (7198) 1072-1078). Совсем недавно Йо и др. сообщили, что в отношении пути ПМЛ потеря РАПП-δ и сопутствующее ингибирование митохондриального ОЖК индуцируют потерю обеспечения жизнедеятельности гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) (№Лиге Мебюше, άοί: 10.1038/пт.2882). Кроме того, Саггасебо и др. сообщили, что в то время как экспрессия ПМЛ делала возможным полостное заполнение трехмерной базальной мембраны рака молочной железы, путем ингибирования ОЖК достигался обратный эффект (1. Сйп. 1пуез!. 2012; 122(9):3088-3100). Этот и другие факты подтверждают точку зрения авторов, что ингибирование окисления жирных кислот с помощью антагонизма РАПП (включая РАПП-α), окажется эффективным в подавлении асимметричной дифференциации стволовых клеток лейкоза, и поэтому окажется эффективным в предотвращении возникновения и/или рецидива острого и хронического миелоидного лейкоза, а также других видов рака.
Антагонисты РАПП-α, как было показано, также ингибируют репликацию ВГС и тем самым оказываются пригодными для лечения ВГС-инфекции (Какю е! а1., Сйет. & ΒίοΙ. 13, 23-30 (1апиагу 2006)). В некоторых вариантах реализации было показано, что модуляторы РАПП ингибируют вирусную транскрипцию и репликацию и, таким образом, оказываются пригодными для лечения вирусных заболеваний (Сареаи е! а1., РРАК Кезеагсй Уо1ите 2009, Агйс1е ГО 393408, 2 радез). В некоторых вариантах реализации, антагонисты РАПП-α. пригодны для лечения ВИЧ-инфекции. Также было показано, что антагонисты РАПП-α. пригодны для лечения нарушений обмена веществ (АО2012/027482А2). Нарушения обмена веществ включают, но не ограничиваются указанными, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, нарушенную толерантность к глюкозе, синдром X и сердечно-сосудистые заболевания.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где А1 представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил; А2 представляет собой А2а
где часть А2а, обозначенная как Не!, представляет собой фенил или пиридил;
X представляет собой СН2СН2СН2- или -СР2СН2СН2;
Υ представляет собой О;
каждый из К1, К2 и К3 представляет собой водород;
каждый из К4 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) водорода, (b) Ы(К7)§(=О)2К8, (c) -О-К7, (б) -С1-4алкил-Ы(К7)§(=О)2(К8), (е) -С1-6алкил-С(=О)ОН, (д) -С(=О)ОН, (ί) -С1-6алкила, (ί) галогена и (к) -О-С1-балкил-Ы(К7)(К8), при условии, что по меньшей мере один из К4 и К4 не представляет собой водород;
К5 представляет собой С1-6алкил;
К6 представляет собой С1-6алкиларил, где арильная часть К6 представляет собой фенил, монозамещенный С1-6алкилом;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из следующего:
(a) водород, (b) -С1-6алкил, (c) арил, (б) -С1-6алкиларил и (е) -С1-6алкил-С3-6циклоалкил, где арил вариантов (с) и (б) представляет собой фенил;
- 2 027986 каждый из К9 и К10 независимо выбран из следующего:
(a) водород и (b) С1-6алкокси, и их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Указанное изобретение, описанное в данном документе, также относится к способам лечения рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака. Изобретение, описанное в данном документе, дополнительно относится к способам лечения рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака, путем введения терапевтически эффективного количества селективного антагониста РАПП-α. Соединения и фармацевтические композиции согласно изобретению также пригодны для лечения вирусных инфекций, таких как ВГС-инфекции и ВИЧинфекции.
Краткое описание чертежей
На фигуре показана способность примера 6 ингибировать метастаз клеток меланомы В16Р10 в легкое.
Включение посредством ссылки
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения изобретение относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где А1 представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил; А2 представляет собой А2а к9
А2а где часть А2а, обозначенная как Нс1. представляет собой фенил или пиридил;
X представляет собой СН2СН2СН2- или -СР2СН2СН2;
Υ представляет собой О;
каждый из К1, К2 и К3 представляет собой водород;
каждый из К4 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) водорода, (b) -Ы(К7)§(=О)2К8, (c) -О-К7, (б) -С1-4алкил-Ы(К7)8(=О)2(К8), (е) -С1-6алкил-С(=О)ОН, (ί) -С3-6циклоалкил-С(=О)ОН, (д) -С(=О)ОН, (й) тетразолила, (ί) -С1-6алкила, (ί) галогена и (к) -О-С1-6алкил-Ы(К7)(К8), при условии, что по меньшей мере один из К4 и К4 не представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-6алкил;
К6 представляет собой -С1-6алкиларил, где арильная часть К6 представляет собой фенил, монозамещенный С1-6алкилом;
- 3 027986 каждый из К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) водорода, (b) -С1_6алкила, (c) -арила, (ά) -С1-6алкиларила и (е) -С1-6алкил-С3-6циклоалкила, где арил вариантов (с) и (ά) представляет собой фенил; каждый из К9 и К10 независимо выбран из следующего:
(a) водород и (b) -С1-6алкокси.
В качестве альтернативы вариант (д) К9 и К10 также может быть моно-, ди- или три-замещен галогеном.
В одном аспекте изобретения X представляет собой -СН2СН2СН2- или -СР2СН2СН2-.
В этом аспекте существует род, в котором А1 представляет собой фенил.
В этом роде существует класс, в котором А2а представляет собой фенил.
В другом аспекте существует род, в котором каждый из К4 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) -Ы(К7)8(=О)2К8, (b) -О-(К7), (c) -С1-6алкил-С(=О)ОН, (ά) -С(=О)ОН, (е) тетразолила, (ί) -С1-6алкила и (д) галогена.
В этом аспекте существует род, в котором К5 представляет собой этил.
В этом аспекте существует род, в котором К6 представляет собой бензил, замещенный третбутилом.
В одном аспекте предложено соединение формулы 1а
где каждый К9 и К10 представляет собой водород; каждый К4 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) -Ы(К7)8(=О)2К8, (b) -О-(К7), (c) -С1-6алкил-С(=))ОН, (ά) -С(=О)ОН, (е) тетразолила, (ί) -С1-6алкила и (д) водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
В этом классе существует подкласс формулы 1а
или их фармацевтически приемлемые соли.
В этом подклассе существует подподкласс формулы 1Ь
или их фармацевтически приемлемые соли.
- 4 027986
В некоторых вариантах реализации К3 не является водородом.
В некоторых вариантах реализации К4 не является водородом.
В некоторых вариантах реализации К3 не является водородом и К4 не является водородом. Согласно одному из аспектов в данном изобретении описаны следующие соединения:
2-(3'-(3-( 1-(4-(дарет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н- 1,2,4-триазол-Зил)пропил)-[1,1’-дифенил]-3-ил)уксусная кислота,
2-(3'-(3-(1-(4-(мрет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-17/-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[ 1,1 ’-дифенил]-4-ил (уксусная кислота,
3’-(3-( 1-(4-(»г/?еж-бутил(бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-17/-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,Г-дифенил]-3-карбоновая кислота,
3'-(3-(\-(4-(трет -6 утил)бенз ил (-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зип)пропил)-[1,Г-дифенил]-4-карбоновая кислота,
-(3’-(3-(1-(4-(от/<етя-бутил (бензил (-4-этгщ-5-оксо-4,5-дигидро- 177-1,2,4-трпазол-Зил)пропил)-4-этокси-[1,1’-дифенил]-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота,
2- (3'-(3-(1-(4-(трето-бутил (бензил (-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил(пропил(-4-этокси-[1,Г-дифенил]-3-ил(уксусная кислота,
-(3’-(3-(1-(4-(т/>е»/-бутил (бензил )-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота,
1- (3'-(3-(1-(4-(отр<?т-бутил (бензил (-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)-[ 1, Г-дифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота,
3- (3-( 1 -(4-(отретя-бутил (бензил (-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)-4-метокси-[ 1,1 -дифенил] -3 -карбоновая кислота,
3-(3-( 1 -(4-(тор«я-бутил (бензил (-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновая кислота,
2- (3'-(3-(1-(4-(м/>ем-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177- 1,2,4-триазол-Зил(пропил(-4-пропокси-[1,Г-дифенил]-3-ил (уксусная кислота, №(6-(3-(3-(1-(4-(»»рс»?-бутил(бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-3ил)пропил)фенил)пиридин-3-ил)бензол сульфонамид,
2-(3'-(3-(1-(4-(»/р<?от-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-метокси-[ 1,1'-дифенил]-3-ил(уксусная кислота,
1- (3’-(3-(1-(4-(отретя-бутил (бензил )-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)-4-метил-[1,1’-дифенил]-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота,
2- (4-(бензилокси)-3'-(3-(1-(4-(/иретя-бутил)бензил)-4-этил-5-окео-4,5-дигидро-17/-1,2,4триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусная кислота,
2-(3,-(3-(1-(4-(мрем-бутил)бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-3ил(пропил)-4-(циклопропилмегокси(-[ 1,1 '-дифенил]-3-ил)уксусная кислота, 2-(3'-(3-(1-(4-(отрето-бутил (бензил (-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил(пропил)-4-фтор-[1,1'-дифенил]-3-ил (уксусная кислота,
- 5 027986
2- (3 '-(3 -(1 -(4-(трст-бутил (бензил )-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро- 177-1,2,4-триазол-Зил(пропил)-6-этокси-[ 1,1'-дифенил]-3-ил (у ксусная кислота,
3'-(3-( 1 -(4-(тр«я-бутил(бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил(-4-пропокси-[1,Г-дифенил]-3-карбоновая кислота,
Ν-((3'-(3-(1 -(4-(/и/)с/л-бутил)бензил)-4-этил- 5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-З ил)пропил)-[1,Г-дифенил]-3-ил)метил(бензолсульфонамид,
3- (3'-(3-( 1 -(4-(/»/>е/»-бутил(бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)-4-метокси-[ 1, Г-дифенил]-3-ил)пропановая кислота,
2-(3'-(3-(1-(4-(м/>ем-бутил(бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1/7-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1дифторпропип)-4-этокси-[1, 1'-дифенил]-3-ил(уксусная кислота,
М-(6-(3-(3-(1-(4-(т/>ем-бутил(бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1/7-1,2,4-триазол-3-ил(1,1 -дифторпропил)фенил(пиридин-3-ил(бензолсульфонамид,
2- (5-(6-(3-( 1-(4-(/»рс/»-бутил (бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил(пиридин-2-ил)-2-метоксифенил(уксусная кислота,
3- ( 3-(3'-(177-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-дифенил] -3 -ил (пропил)-1 -(4-(трет-бутил (бензил )-4-этил177-1,2,4-триазол-5(4//)-он,
2-(5-(4-(3-( 1 -(4-(щр<?т-бутил(бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)пиримидин-2-ил)-2-этоксифенил)уксусная кислота,
2-(5-(6-(3-( 1 -(4-(мрет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил)пропил)пиримидин-4-ил)-2-этоксифенил)уксусная кислота, (3'-(3-(1-(4-(/ире»»-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил(-3-метокси-[1, Г-дифенил]-4-ил(у ксусная кислота, (3'-(3-(1-(4-(/и/?еп/-бутил)бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-3-этокси-[1,Г-дифенил]-4-ил(уксусная кислота, (3'-(3-(1-(4-(т/>«//-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-3 -пропокси-[ 1,1'-дифенил]-4-ил)у ксусная кислота, 2-(3'-(3-(1-(4-(м/>ем-бутил(бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-17/-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-3-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил(уксусная кислота, 2-(3'-(3-(1-(4-(ш/?е»г-бутил)бензил(-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1/7-1,2,4-триазол-3ил(пропил)-4-изопропокси-[1,Г-дифенил]-3-ил(уксусная кислота,
2-(3'-(3-( 1-(4-(я?ре»/-бутил (бензил (-4-ЭТИЛ-5-ОКСО-4,5-дигидро-177-1,2,4-триазол-Зил(пропил(-4-(2-(диметиламино(этокси-[ 1,1 '-дифенил]-3-ил(у ксусная кислота или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения рака, на который негативно влияет снижение его метаболизма жирных кислот, путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В этом аспекте есть род, в котором рак выбран из рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека и меланомы.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способу предотвращения возникновения и/или рецидива острого и хронического миелоидного лейкоза, а также других видов рака путем введения терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
- 6 027986
Определения
Термин пациент включает млекопитающих, таких как мыши, крысы, коровы, овцы, свиньи, кролики, козы, лошади, обезьяны, собаки, кошки и люди.
Термин гало или галоген относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
Термин алкил относится к насыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой неразветвленную или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Например, С1-6алкил означает, что группа может содержать от 1 до 6 (включительно) атомов углерода. Любой атом может быть необязательно замещен, например, одним или более заместителями. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.
Термин галогеналкил относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. В некоторых вариантах реализации более одного атома водорода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14) замещены атомом галогена. В этих вариантах реализации каждый атом водорода может быть замещен тем же атомом галогена (например, фтором) или атомы водорода могут быть замещены комбинацией различных галогенов (например, фтором и хлором). Галогеналкил включает также алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода замещены галогеном (иногда называемые в данном описании пергалогеналкилами, например перфторалкил, такой как трифторметил). Любой атом может быть необязательно замещен, например, одним или более заместителями.
Применяемый в настоящем описании термин алкокси относится к группе формулы -О(алкил). Алкокси может представлять собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси или гексилокси. Схожим образом, термин тиоалкокси относится к группе формулы -§(алкил).
Термины галогеналкокси и галогентиоалкокси относятся к -О(галогеналкилу) и -З(галогеналкилу) соответственно.
Термин сульфгидрил относится к-δΗ.
Термин аралкил относится к алкильному фрагменту, в котором по меньшей мере один атом водорода алкила замещен арильной группой. Один из атомов углерода в алкильном фрагменте служит точкой присоединения аралкильной группы к другому фрагменту. Любой атом кольца или цепи может быть необязательно замещен, например, одним или более заместителями. Неограничивающие примеры аралкила включают бензильную, 2-фенилэтильную и 3-фенилпропильную группы.
Термин алкенил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных двойных связей. Любой атом может быть необязательно замещен, например, одним или более заместителями. Алкенильные группы могут включать, например, винил, аллил, 1-бутенил и 2-гексенил.
Термин гетероцикл или гетероциклический, применяемый в настоящем описании, если не указано иное, означает стабильную 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую или стабильную 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную конденсированную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое (т.е. насыщенное или частично ненасыщенное) кольцо, которое состоит из атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, причем гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и в котором гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. В случае гетероцикла, который представляет собой бициклическую группу, второе кольцо также может представлять собой неароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, как определено выше, или второе кольцо может представлять собой бензольное кольцо, или циклоалкил, или циклоалкенил, как определено ниже. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не ограничиваются указанными, азетидин, хроман, дигидрофуран, дигидропиран, диоксан, диоксолан, гексагидроазепин, имидазолидин, имидазолин, индолин, изоиндолин, изохроман, изотиазолин, изотиазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, морфолин, оксазолин, оксазолидин, оксетан, пиперазин, пиперидин, пиран, пиразолидин, пиразолин, пирролидин, пирролин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тиаморфолин, тиазолин, тиазолидин, тиоморфолин и их Ν-оксиды.
Термин циклоалкил относится к полностью насыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим углеводородным группам. Любой атом может быть необязательно замещен, например, одним или более заместителями. Углеродное кольцо служит точкой присоединения циклоалкильной группы к другому фрагменту. Циклоалкильные фрагменты могут включать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и норборнил (бицикло[2.2.1]гептил).
Термин циклоалкенил относится к частично ненасыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим углеводородным группам. Углеродное кольцо (например, насыщенное или ненасыщенное) является точкой присоединения циклоалкенильного заместителя. Любой атом может быть необязательно замещен, например, одним или более заместителями. Циклоалкенильные фрагменты могут включать, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил или норборненил.
Термин циклоалкилен, применяемый в настоящем описании, относится к двухвалентной моно- 7 027986 циклической циклоалкильной группе, содержащей указанное число атомов в кольце.
Термин гетероциклоалкилен, применяемый в настоящем описании, относится к двухвалентной моноциклической гетероциклильной группе, содержащей указанное число атомов в кольце.
В настоящем описании термин арил означает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, содержащее до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.
В настоящем описании термин гетероарил, если не указано иное, означает стабильную 5-, 6- или 7-членную моноциклическую или стабильную 9- или 10-членную конденсированную бициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и из 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, причем гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. В случае гетероарила, который представляет собой бициклическую группу, второе кольцо необязательно должно быть ароматическим и необязательно должно содержать гетероатом. Соответственно, гетероарил включает, например, стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, состоящее из атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, как определено непосредственно выше, конденсированное с бензольным кольцом или конденсированное с гетероциклом, циклоалкилом или циклоалкенилом, как определено выше. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанными, бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, карболин, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол и их Ν-оксиды.
В настоящем описании термин ацил относится к группам, полученным из органической кислоты путем удаления гидроксильной части кислоты. Соответственно, подразумевается, что ацил включает, например, ацетил, пропионил, бутирил, деканоил, пивалоил, бензоил и т.п.
Формы и соли соединений
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более стереоцентров и, таким образом, существовать в виде рацематов и рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей, индивидуальных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров и диастереомерных смесей. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в различных таутомерных формах, в таких случаях данное изобретение явным образом включает все таутомерные формы соединений, описанных в данном документе, хотя может быть представлена только одна таутомерная форма. Все подобные изомерные формы таких соединений явным образом включены в настоящее изобретение.
Соединения согласно настоящему изобретению включают сами соединения, а также их соли и их пролекарства, если это применимо. Соль, например, может быть образована анионом и положительно заряженным заместителем (например, аммонием) описанного в данном документе соединения. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Схожим образом соль может быть также образована катионом и отрицательно заряженным заместителем (например, карбоксилатом) описанного в данном документе соединения. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония.
В настоящем описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным, для получения которых исходное соединение модифицируют путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются указанными, соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и т.п. Когда соединение согласно настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения соли представляют собой лимон- 8 027986 ную, бромисто-водородную, хлористо-водородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты.
Когда соединение согласно настоящему изобретению является кислотным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических и органических оснований. Такие соли, которые могут быть получены, включают соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соль кальция, соль дициклогексиламина, соль Ν-метил-Э-глюкамина, соль трис(гидроксиметил)метиламина, соль аргинина, соль лизина и т.п.
Списки подходящих солей можно найти в публикациях КетшдГои'к РЬагтасеибса1 8с1спсс5. 17* еб., Маск РиЪбкЫпд Сотрапу, Еаккп, Ра., 1985, р. 1418; 1оита1 оГ Рбагтасеибса1 8с1епсе, 66, 2 (1977) и РЬагтасеибса1 8аЙ8: Ргорегбек, 8е1есйоп, апб Ике А НапбЪоок; АегтШк С.С. апб 81ак1, Р.Н. (ебк.) Уег1ад Некебса СЫтка Ас!а, 2шкб, 2002 [ΙδΒΝ 3-906390-26-8], каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий, йод-125 или углерод-14. Подразумевается, что все изотопные варианты соединений согласно изобретению, радиоактивные или нет, включены в объем настоящего изобретения.
В некоторых вариантах реализации атомы водорода описанных соединений могут быть заменены атомами дейтерия.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы Ι получают в виде пролекарств. Пролекарства, как правило, представляют собой предшественники лекарств, которые после введения субъекту и последующего всасывания превращаются в активные или более активные виды путем какого-либо процесса, такого как преобразование в процессе обмена веществ. Примеры пролекарств включают С1-6алкильные сложные эфиры карбоксильных групп, которые при введении в организм пациента способны образовывать активные соединения.
Фармацевтические композиции
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или вспомогательному средству, которые могут быть введены пациенту вместе с соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и которые не нарушают их фармакологическую активность и нетоксичны при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения. В настоящем описании термин композиция означает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен путем комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин по отношению к фармацевтической композиции означает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен путем комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или путем других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешиванием соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя. Под фармацевтически приемлемым подразумевается носитель, разбавитель или наполнитель, который должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не быть вредным для реципиента.
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. В целом такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений согласно настоящему изобретению, которые легко превращаются в требуемое соединение ш уко. Таким образом, в способах лечения согласно настоящему изобретению термин введение соединения означает лечение различных состояний с помощью конкретно описанного соединения или соединения, которое может не быть описано конкретно, но которое преобразуется в указанное соединение ш уко после введения пациенту. Обычные процедуры для выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в Оебдп оГ Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Екеукг, 1985. Метаболиты этих соединений включают активные вещества, образующиеся при введении соединений согласно настоящему изобретению в биологическую среду.
Вводимое количество зависит от состава соединения, пути введения и т.д. и, как правило, определяется эмпирически в обычных исследованиях, и будут необходимы вариации в зависимости от цели, хозяина и пути введения и т.п. Как правило, количество активного соединения в единичной дозе препарата может варьироваться или регулироваться от примерно 1, 3, 10 или 30 до примерно 30, 100, 300 или 1000 мг, в зависимости от конкретного применения. Для удобства, при желании, общая дневная доза может быть разделена и введена по частям в течение дня.
- 9 027986
Применения
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение, описанное в настоящем документе, относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для лечения рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу предотвращения возникновения и/или рецидивов острого и хронического миелоидного лейкоза, а также других видов рака. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака. Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека, меланомы и других видов рака, включающим введение терапевтически эффективного количества селективного антагониста РАПП-α. Способы включают введение субъекту эффективного количества соединения формулы I (и/или соединения любой из других формул, описанных в настоящем изобретении) или его соли (например, его фармацевтически приемлемой соли), как определено в любом месте настоящего описания. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения применение соединения формулы (I) (и/или соединения по любой из других формул, описанных в настоящем документе) или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли), как определено в любом месте настоящего описания для получения лекарственного средства или для применения в виде лекарственного средства для лечения (например, управления, облегчения или замедления прогрессирования) или предотвращения (например, задержки возникновения или снижения риска развития) одного или более заболеваний, расстройств или состояний, вызванных или связанных с раком предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хроническим лимфоцитарным лейкозом человека, меланомой и другими раковыми заболеваниями.
Согласно одному из аспектов, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, на который негативно влияет снижение его метаболизма путем окисления жирных кислот, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или соединения любой из других формул, описанных в настоящем документе) или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли). Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения рака с метаболизмом, который зависит от окисления жирных кислот, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или соединения любой из других формул, описанных в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли.
Введение
Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут, например, быть введены перорально, парентерально (например, подкожно, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, интраартикулярно, внутриартериально, интрасиновиально, интрастернально, интратекально, внутриочагово и путем внутричерепной инъекции или инфузии), путем ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально, с помощью имплантированного резервуара, путем инъекции, подкожно, внутрибрюшинно, через слизистую оболочку или в составе для внутриглазного введения с дозировкой в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/кг (например, от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, от примерно 1 до примерно 100 мг/кг, от примерно 1 до примерно 10 мг/кг) через каждые 4-120 ч или в соответствии с требованиями конкретного лекарственного средства. Взаимосвязь доз для животных и человека (в расчете на 1 мг/м2 поверхности тела) описана в публикации Рге1ге1сй е! а1., Сапсег СйешоШег. Кер. 50, 219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена на основе роста и веса пациента. См., например, 8с1епййс ТаЫек, Се1§у РЬагшасеийсак, Лгб81еу, Ν.Υ., 537 (1970). В некоторых вариантах реализации композиции вводят перорально или в виде инъекций. В настоящем описании способы включают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения желаемого или заявленного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению будут вводиться от примерно 1 до примерно 6 раз в день или в качестве альтернативы в виде непрерывной инфузии. Такое введение может применяться в качестве длительной или краткосрочной терапии.
Могут быть необходимы более низкие или более высокие дозы, чем перечисленные выше. Конкретные дозы и схемы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, тяжести и течения заболевания, состояния или симптомов, предрасположенности пациента к болезни, состоянию или симптомам и лечащего врача.
Лекарственные формы включают от примерно 0,05 до примерно 2000 мг (например, от примерно 0,1 до примерно 1000 мг, от примерно 0,1 до примерно 500 мг, от примерно 0,1 до примерно 250 мг, от примерно 0,1 до примерно 100 мг, от примерно 0,1 до примерно 50 мг или от примерно 0,1 до примерно
- 10 027986 мг) соединения формулы I (и/или соединения любой из других формул, описанных в настоящем документе) или его соли (например, его фармацевтически приемлемой соли), как определено в любом месте настоящего описания. Указанные лекарственные формы могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель и/или дополнительный терапевтический агент.
Согласно одному из аспектов соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены совместно с одним или более дополнительными противораковыми агентами. Дополнительные противораковые агенты включают, но не ограничиваются указанными, алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, хлорамбуцил, мехлорэтамин, ифосфамид или мелфалан; антиметаболиты, такие как метотрексат, цитарабин, флударабин, 6-меркаптопурин, азатиопрен, пиримидины или 5-фторурацил; антимитотические агенты, такие как винкристин, паклитаксел, винорелбин или доцетаксел; ингибиторы топоизомеразы, такие как доксорубицин или иринотекан; производные платины, такие как цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; гормональные терапевтические средства, такие как тамоксифен; ингибиторы ароматазы, такие как бикалутамид, анастрозол, экземестан или летрозол; ингибиторы сигнализации, такие как иматиниб, гефитиниб или эрлотиниб; моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, трастузумаб, гемтузумаб или озогамицин; дифференцирующие агенты, такие как третиноин или триоксид мышьяка; антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб, сорафениб или сунитиниб; модификаторы биологического ответа, такие как интерферон-альфа; ингибиторы топоизомеразы, такие как камптотецины (включая иринотекан и топотекан), амсакрин, этопозид, этопозидфосфат, или тенипозид; цитотоксические антибиотики, такие как актиномицин, антрациклины, включая доксорубицин, даунорубицин, валрубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, пликамицин или митомицин; алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, винорелбин или виндезин; или подофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, или ингибиторы тТОК, такие как рапамицин, темсиролимус и эверолимус.
Другие противораковые агенты для применения в комбинации с соединениями включают один или более из следующих: абиратерон, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин, гидрохлорид акодазола; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; ацетат аметантрона; аминоглютетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; гидрохлорид безантрена; димезилат биснафида; бизелезин; сульфат блеомицина; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбитимер; карбоплатин; кармустин; гидрохлорид карубицина; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; мезилат хриснатола; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; гидрохлорид даунорубицина; децитабин; дексормаплатин; дезагванин; мезилат дезагванина; диазиквон; доксорубицин; гидрохлорид доксорубицина; дролоксифен; цитрат дролоксифена; пропионат дромостанолона; дуазомицин; эдатрексат; гидрохлорид эфлорнитина; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; гидрохлорид эпирубицина; эрбулозол; гидрохлорид эзорубицина; эстрамустин; эстрамустинфосфат натрия; этанидазол; этопозид; фосфат этопозида; этоприн; эверолимус; гидрохлорид фадрозола; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; фосфат флударабина; фторурацил; фторцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гидрохлорид гемцитабина; гидроксимочевину; гидрохлорид идарубицина; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (в том числе рекомбинантный интерлейкин II или рИЛ-2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-п1; интерферон альфа-п3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1Ь; ипроплатин; гидрохлорид иринотекана; ацетат ланреотида; летрозол; ацетат лейпролида; гидрохлорид лиарозола; лометрексол натрия; ломустин; гидрохлорид лозоксантрона; мазопрокол; майтансин; гидрохлорид мехлорэтамина; ацетат мегестрола; ацетат меленгестрол; мельфалан; меногарил; меркаптопурин; метформин, метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуридепу; митиндомид; митокарцин; митохромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; гидрохлорид митоксантрона; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пэгаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; сульфат пепломицина; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; гидрохлорид пироксантрона; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; гидрохлорид прокарбазина; пуромицин; гидрохлорид пуромицина; пиразофурин; рапамицин; рибоприн; роглетимид; сафингол; гидрохлорид сафингола; семустин; симтрацен; спарфосат натрия; спарсомицин; гидрохлорид спирогермания; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; тегафур; гидрохлорид телоксантрона; темопорфин; темсиролимус; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; цитрат торемифена; ацетат трестолона; фосфат трицирибина; триметрексат; глюкуронат триметрексата; трипторелин; гидрохлорид тубулозола; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; сульфат винбластина; сульфат винкристина; виндезин; сульфат виндезина; сульфат винипедина; сульфат винглицината; сульфат винлейросина; тартрат винорелбина; сульфат винросидина; сульфат винзолидина; ворозол; зениплатин; зиностатин; гидрохлорид зорубицина.
В некоторых вариантах реализации дополнительные агенты могут быть введены отдельно, как часть схемы многократного приема, от соединений согласно настоящему изобретению (например, последовательно или согласно различным перекрывающимся графикам с введением одного или более соединений формулы I (и/или соединения любой из других формул, включая любые подроды или их конкретные соединения)). В других вариантах реализации данные агенты могут быть частью разовой лекарст- 11 027986 венной формы с однократной дозировкой, смешанной с соединениями согласно настоящему изобретению в единой композиции. Согласно еще одному варианту реализации данные агенты могут быть предоставлены в виде отдельной дозы, которую вводят примерно в то же время, что и одно или более соединений формулы I (и/или соединение любой из других формул, включая любые подроды или конкретные их соединения) (например, одновременно с введением одного или более соединений формулы I (и/или соединения любой из других формул, включая любые подроды или их конкретные соединения)). Когда композиции согласно настоящему изобретению включают комбинацию соединений формул, описанных в настоящем документе, и один или более дополнительных терапевтических или профилактических средств, и соединение и дополнительный агент могут присутствовать в дозах в пределах примерно от 1 до 100% и более предпочтительно примерно от 5 до 95% от дозы, обычно вводимой в монотерапевтических схемах приема. Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства или наполнители. В некоторых случаях рН композиции можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности полученного соединения или его формы доставки.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь указанными, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно применяемые носители включают лактозу и крахмал. Обычно также добавляются смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Разбавители, подходящие для перорального введения в форме капсулы, включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, которую затем комбинируют с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие и/или окрашивающие агенты.
Биологическая функция
Полезность настоящего изобретения может быть продемонстрирована одним или более из следующих способов или другими способами, известными в данной области техники.
Анализ репортерного гена РАПП-α человека.
Скрининг тестируемых соединений на агонистическую или антагонистическую активность в отношении рецепторов РАПП-α человека проводили с использованием коммерческого набора Нитап ΡΡΑΚα КероПег Аззау 8уз1ет (система анализа репортерного гена РАПП-α человека) (Чпбфо Вюзаепсез, СаБ #ΙΒ00111). Эта система анализа ядерных рецепторов использует собственные, не принадлежащие человеку клетки млекопитающих, разработанные для обеспечения конститутивной, высокоуровневой экспрессии РАПП-α человека. Поскольку данные клетки включают РАПП-а-отвечающий ген-репортер люциферазы, количественно выраженная активность люциферазы обеспечивает чувствительное суррогатное измерение активности РАПП-α в обработанных клетках. Основное применение этой системы анализа репортера - скрининг образцов для количественного определения любой функциональной активности, агонистической или антагонистической, которую они могут проявлять в отношении РАПП-α человека. В то время как этот анализ может быть использован для измерения агонизма, каждый из примеров ниже, показывает антагонизм, а не агонизм. Более кратко, репортерные клетки переносили в ячейки аналитического планшета, а затем сразу вводили тестируемые соединения. После инкубации в течение ночи среду обработки удаляли и добавляли реагент обнаружения люциферазы (РОЛ). Интенсивность излучения света в результате последующей реакции люциферазы обеспечивает чувствительное измерение, которое прямо пропорционально относительному уровню активации РАПП-α в репортерных клетках.
Исследования дискриминации мишеней.
Для определения видовой селективности использовали Моизе ΡΡΑΚα Керойет Аззау 8уз1ет (система анализа репортерного гена РАПП-α мыши) (Ιηάί§ο Вюзаепсез, Са1. # М00111). Антагонистичную и агонистичную активность исследуемых соединений по отношению к другим изоформам РАПП-α человека, например β/δ и γ, оценивали с использованием соответствующих наборов от Ιηάί§ο Вюзаепсез (СаБ #1В00121 и #1В00101 соответственно). В дополнение к активности по отношению к РАПП-α, соединения также подвергали скринингу на активность в отношении других ядерных гормональных рецепторов, включая эстрогеновый рецептор β, глюкокортикоидный рецептор и рецептор щитовидной железы β с использованием коммерчески доступных наборов (Чпбфо Вюзаепсез, СаБ #ΙΒ00411, ΙΒ00201 и ΙΒ01101, соответственно) Каждая система анализа от ШЛдо Вюзаепсез использует технологию, аналогичную набору РАПП-α человека, с разницей в том, что клетки, используемые для каждого анализа, были разработаны для сверхэкспрессии интересующего рецептора. Кроме того, соответствующий агонист рецептора (включенный в каждый набор) использовали при ~ЕС80 для анализов, в которых оценивалась антагонистическая активность.
- 12 027986
Дискриминация мишеней - Результаты обратного скринингового анализа.
Пример РАПП альфа 1С 50 (нМ) РАПП бета/дельта 1С50 (нМ) РАПП гамма 1С 50 (нМ) Рецептор тиреоидного гормона β 1С.О (нМ) Г люкокортикоидный рецептор 1С;о (нМ) Эстрогеновый рецептор β 1С5п (нМ)
6 58 13265 39845 30849 18191 19444
Измерение окисления жирных кислот с использованием 3Н пальмитата.
Окисление жирных кислот измеряется с использованием метаболизма 3Н пальмитата до 3Н2О, как было описано ранее в публикации (№ешаи е! а1., 2011). Вкратце, клетки (например, НерО2, РС3 и ХЛЛ) высевают в средах роста и дают прорастать в течение ночи. Затем клетки обрабатывают соединением или 40 мкМ этомоксиром (ингибитором окисления жирных кислот) в качестве контрольной группы. После обработки клетки промывают фосфатно-солевым буфером Дульбекко (ФСБД) с последующей инкубацией в буфере для анализа (среда роста, 3Н пальмитат и соединение). После инкубации среду отбирают и белки осаждают 5% трихлоруксусной кислотой. Осадок осаждают путем центрифугирования и отбирают надосадочную жидкость. Любой оставшийся в надосадочной жидкости 3Н пальмитат затем удаляют путем очистки с помощью анионообменной колонки Оо\ус\. 3Н2О затем измеряют с помощью сцинтилляционного счетчика.
Измерение жизнеспособности клеток.
Очищенные клетки ХЛЛ культивировали в условиях 2х105 клеток/200 мкл КРМ11640 при добавлении 10% ЭТС в 96-луночных планшетах при различных условиях обработки. Определение жизнеспособности клеток ХЛЛ было основано на анализе трансмембранного потенциала митохондрий (А'Г'ш) с применением иодида 3,3'-дигексилоксакарбоцианина (ЭЮС6) (фирмы 1пуПгодеп) и проницаемости клеточной мембраны по отношению к пропидий йодиду (ПИ) (§1§та). Для анализов на жизнеспособность 100 мкл клеточной культуры отбирали в указанные моменты времени и переносили в полипропиленовые пробирки, содержащие 100 мкл 40 мкМ ЭЮСб и 10 мкг/мл ПИ в культуральной среде. Затем клетки инкубировали при 37°С в течение 15 мин и анализировали в течение 30 мин путем проточной цитометрии с использованием проточного цитометра Ассшт С6. Процентную долю жизнеспособных клеток определяли путем выделения темных окрашенных ПИ клеток и ярких клеток, окрашенных И1ОС6.
ФД модель ίη νίνο: изменения в экспрессии генов печени, индуцированные агонистом РАПП-α.
Беспородных белых мышей (СО-1) обрабатывали исследуемым соединением за 1-2 ч до зондового введения агониста РАПП-α \УУ14.643 (3 мг/кг). Для построения однодневной фармакодинамической модели животных умерщвляли через 6 ч после обработки агонистом. Для построения 3-дневной фармакодинамической модели мышам снова вводили антагонист и νΥ14,643 на 2-й день и 3-й день. В этом случае мышей умерщвляли через 6 ч после введения νΥ14,643 на 3-й день. По окончании собирали кровь для анализа метаболизма и фармакокинетики лекарственного средства. Печень отбирали, помещали в тризол и хранили при -80°С до обработки. РНК извлекали из оттаявшей и гомогенизированной ткани стандартными способами выделения РНК с тризолом. Полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) проводили на извлеченной РНК с применением праймеров, специфичных к генам, регулируемым РАПП-α. Количественную ПЦР проводили на полученной кДНК и экспрессию нормировали по уровню β-актина.
Модель рака ίη νίνο: модель легочных метастазов В16Р10.
Клетки В16Р10 культивировали в стандартной среде роста, собирали, когда слой становился примерно на 50% сплошным и вводили мышам С57ВЬ/6 через хвостовую вену (50000 клеток на мышь в 200 мкл). Мышей ежедневно обрабатывали исследуемым соединением. На 21-й день мышей умерщвляли. Легкие собирали и помещали на ночь в раствор Фекете для облегчения визуализации опухолей. Черные узелки подсчитывали. На фигуре показано ингибирование метастазов клеток меланомы В16Р10 в легких после перорального введения примера 6 в концентрации 0,3, 3 и 30 мг/кг. Статистическую обработку проводили путем дисперсионного анализа с апостериорным критерием множественного сравнения Даннетта для определения статистических отличий от контрольной группы, получавшей носитель. * означает Р<0,05, в то время как *** означает Р<0,001.
Синтез
Исходные материалы, используемые для синтеза, синтезировали или получали из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь указанными, Зидта-АИпск Р1ика, Асгок Огдашс^ А1Га Аекаг, ν\νΡ Зшепкйс и т.п. Общие способы получения соединений могут быть изменены с помощью соответствующих реагентов и условий для введения различных фрагментов, находящихся в структурах, которые приведены в настоящем описании.
В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в данном изобретение, получены, как показано в следующей общей схеме синтеза.
- 13 027986
Для гетероцикла, содержащего центральные кольца:
Получение промежуточных соединений
4-(3-Бромфенил)масляная кислота:
Стадия 1.
К раствору 3-бромбензальдегида (5,00 г, 27,0 ммоль) в ДМФА (18 мл) добавляли цианид натрия (331 мг, 6,8 ммоль) и полученный раствор нагревали при 45°С в течение 30 мин. Раствор акрилонитрила (1,55 мл, 23,7 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин и продолжали нагревание в течение 3 ч. Раствору давали остыть, после чего добавляли АсОН (1 мл), реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой, органическую фазу экстрагировали, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% ЕЮАс в гексане) с получением 3,1 г 4-(3-бромфенил)-4-оксобутаннитрила в виде желтого масла.
Стадия 2.
К раствору выделенного нитрила (3,1 г, 13,0 ммоль) в этиленгликоле (22 мл) добавляли воду (0,5 мл), моногидрат гидразина (1,5 мл) и гидроксид калия (3,34 г). Реакционную смесь нагревали до 195°С, пока анализ с помощью ЖХ-МС не показывал завершение реакции, после чего давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой и подкисляли 2н. НС1 до рН~2. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Очистка остатка на силикагеле (от 0 до 30% ацетона в гексане) приводила к получению 2,9 г указанной в заголовке кислоты.
4-(3 -Бромфенил)бутангидразид:
К раствору 4-(3-бромфенил)масляной кислоты (2,9 г, 11,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли карбонилдиимидазол (2,32 г, 14,3 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли моногидрат гидразина (2,4 мл, ~ 4 экв.) и реакция заканчивалась через 30 мин, о чем судили по данным ЖХ-МС анализа. Раствор распределяли между ЕЮАс и водой, органическую фазу экстрагировали, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали для получения указанного в заголовке соединения, которое затем использовали без дополнительной очистки.
- 14 027986
-(3 -(3 -Бромфенил)пропил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он:
?, >°
Стадия 1.
Предварительно выделенный 4-(3-бромфенил)бутаноилгидразин (11,9 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл), к которому добавляли этилизоцианат (1,13 мл, 14,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч, раствор выпаривали досуха для получения 2-(4-(3-бромфенил)бутаноил)-Ы-этилгидразинкарбоксамида, который затем использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
К раствору выделенного карбоксамида в МеОН (50 мл) добавляли КОН (6 г) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения реакции, о чем судили путем ЖХ-МС анализа, растворитель удаляли и остаток разбавляли ДХМ и подкисляли 1н. НС1 при охлаждении. Экстракция полученной смеси с помощью ДХМ, сушка органической фазы (Мд§О4), фильтрация и выпаривание фильтрата под вакуумом приводили к получению неочищенного 3-(3-(3-бромфенил) пропил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она, который может быть очищен на силикагеле (от 0 до 100% ЕЮАс в гексане).
-(3 -(3 -Бромфенил)пропил)-1 -(4-трет-бутил)бензил-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он:
К раствору 3-(3-(3-бромфенил)пропил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (27,7 г, 89,3 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли карбонат калия (40,0 г, 288,7 ммоль), затем 4-трет-бутилбензилбромид (17,2 мл, 93,8 ммоль) и полученную суспензию энергично перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой (два раза) сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Очистка остатка на силикагеле (от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1-(4-трет-Бутил)бензил-4-этил-3-(3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он:
К раствору 3-(3-(3-бромфенил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (11,7 г, 25,5 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли ацетат калия (7,5 г, 76,5 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (7,8 г, 30,7 ммоль) и Рй(йррЕ)С12 (750 мг). Полученный раствор продували сухим азотом в течение 15 мин, а затем нагревали до 85°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали для получения неочищенного бороната. Последний дополнительно очищали на силикагеле, элюируя от 0 до 50% ЕЮАс в гексане для получения целевого бороната в виде бесцветного масла.
Метил-2-(5-бром-2-гидроксифенил)ацетат:
О ОМе
К раствору 2-(2-гидроксифенил)уксусной кислоты (15,6 г, 103 ммоль) в МеОН (350 мл) добавляли трибромид тетрабутиламмония (50 г, 103 ммоль) небольшими порциями в течение 10-минутного периода. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЕЮАс, промывали 1н. НС1, экстрагировали ЕЮАс, органические фазы сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом 30% ЕЮАс в гексане для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
- 15 027986
Метил-2-(5-бром-2-этоксифенил)ацетат:
К раствору метил-2-(5-бром-2-гидроксифенил)ацетата (1,0 г, 4,1 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли карбонат цезия (2,66 г, 8,2 ммоль) и йодэтан (392 мкл, 4,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой, органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 10% ЕЮАс в гексане для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Метил-2-(5-бром-2-метоксифенил)ацетат:
Получали способом, аналогичным способу получения вышеупомянутого этилового производного с использованием метилйодида в качестве электрофила.
Метил-2-(5-бром-2-пропоксифенил)ацетат:
Получали способом, аналогичным способу получения вышеупомянутого этилового производного с использованием 1-бромпропана в качестве электрофила.
Метил-2-(2-(бензилокси)-5-бромфенил)ацетат
Получали способом, аналогичным способу получения вышеупомянутого этилового производного с использованием бензилбромида в качестве электрофила.
Метил-2-(5-бром-2-(циклопропилметокси)фенил)ацетат:
Получали способом, аналогичным способу получения вышеупомянутого этилового производного с использованием (бромметил)циклопропана в качестве электрофила.
Метил-2-(5-бром-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)ацетат:
Получали способом, аналогичным способу получения вышеупомянутого этилового производного с использованием гидрохлорида 2-хлор-М,Ы-диметиламина в качестве электрофила в присутствии каталитического количества йодида тетрабутиламмония. Очищали на силикагеле с использованием от 0 до 60% градиента ацетона в гексане.
Метил-5 -бром-2 -пропоксибензоат:
Получали способом, аналогичным способу получения метил 2-(5-бром-2-этоксифенил)ацетата, но в качестве исходного вещества использовали 5-бромметилсалицилат.
2-(4-Бром-2-метоксифенил)ацетонитрил:
ΌΝ
- 16 027986
Стадия 1.
К раствору 5-бром-2-метилфенола (1,5 г, 8,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Сз2СО3 (3,9 г, 12,0 ммоль) с последующим добавлением йодистого метила (0,55 мл, 8,8 ммоль). Полученную суспензию интенсивно перемешивали в течение 24 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали, выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле (от 0 до 5% градиент Е!ОАс в гексане) для получения 4-бром-2-метокси-1-метилбензола в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
К раствору 4-бром-2-метокси-1-метилбензола (1,2 г, 6,0 ммоль) в СС14 (15 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (1,17 г, 6,5 ммоль) и пероксид бензоила (50 мг). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, давали остыть, выпаривали и остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 10% Е!ОАс в гексане. Выделенный бромид (440 мг, 1,6 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и цианиде калия (204 мг, 3,1 ммоль). После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре раствор разбавляли Е!ОАс, промывали водой, органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Очистка остатка на силикагеле (от 0 до 10% Е!ОАс в гексане) приводила к получению указанного в заголовке соединения.
2-(4-Бром-2-этоксифенил)ацетонитрил:
Получали способом, аналогичным способу получения вышеупомянутого метокси производного с использованием иодэтана на стадии 1.
2-(4-Бром-2-пропоксифенил)ацетонитрил:
Получали способом, аналогичным способу получения вышеупомянутого метокси производного с использованием 1-бромпропана на стадии 1.
2-(5-Бром-2-изопропоксифенил)ацетонитрил:
Получали способом, аналогичным способу получения 2-(4-бром-2-этоксифенил)ацетонитрила с использованием 4-бром-2-метилфенола в качестве исходного материала и алкилированием фенола в следующих условиях. К раствору 4-бром-2-метилфенола (3,5 г, 18,7 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли К2СО3 (5,2 г, 37,5 ммоль) и 2-йодпропан (2,25 мл, 22,5 ммоль) и полученную суспензию нагревали до 60°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. После завершения реакции раствор разбавляли Е!ОАс, промывали водой, органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Выделенный остаток очищали на силикагеле (от 0 до 5% Е!ОАс в гексане) для получения 4-бром-1-изопропокси-2-метилбензола в виде бесцветного масла.
1-(4-(трет-Бутил)бензил)^-этилгидразинкарбоксамид, монометансульфонат (промежуточное соединение М):
Стадия 1.
В колбе аппарата Парра объемом 500 мл растворяли (Е)-трет-бутил-2-(4-(третбутил)бензилиден)гидразинкарбоксилат (15,0 г, 54,0 ммоль, полученный в соответствии со способом, описанном в публикации Вгабеп, Т.М. е! а1., Огд. Ргосезз Кез. Эеу. 2007, 77, 431-440) в изопропиловом спирте (75 мл) и Е!ОАс (25 мл). К этому раствору затем добавляли катализатор Адамса (0,7 г, 0,3 ммоль) и из полученной суспензии тщательно отводили свободный кислород путем подповерхностного продувания азотом. Затем реакционный сосуд соединяли с аппаратом Парра и реакционную суспензию встряхивали при 50 фунт/кв.дюйм Н2 в течение 3 дней (или до наблюдаемого полного прекращения потребления газообразного водорода). В этот момент избыток Н2 отводили из резервуара и реакционную смесь немедленно гасили ДХМ. Дезактивированный катализатор затем удаляли путем фильтрации через слой целита, смачиваемого ДХМ, и нерастворимые вещества тщательно промывали ДХМ. Полученный таким образом фильтрат концентрировали под вакуумом для получения бесцветного масла. Этот остаток перенесли в виде раствора в изопропиловом спирте (100 мл) в колбу аппарата Парра объемом 500 мл и добавили еще одну порцию катализатора Адамса (0,7 г, 0,3 ммоль). После отведения свободного кислорода
- 17 027986 путем подповерхностного продувания азотом полученную суспензию перемешивали при 50 фунт/кв. дюйм Н2 в течение еще 2 дней. Наконец, избыток Н2 отводили из сосуда и реакцию гасили ДХМ. Нерастворимые вещества затем удаляли с помощью фильтрации через слой целита, смачиваемого ДХМ, и слой целита тщательно промывали ДХМ. Концентрация полученного таким образом фильтрата под вакуумом привела к получению 15,1 г трет-бутил-2-(4-(трет-бутил)бензил)гидразинкарбоксилата (количественный выход).
Стадия 2.
В высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе объемом 1 л, снабженной магнитной мешалкой, растворяли трет-бутил-2-(4-(трет-бутил)бензил)гидразинкарбоксилат (15,1 г, 54,0 ммоль) в безводном ДХМ (500 мл). К полученному раствору затем добавляли беспримесный этилизоцианат (6,7 мл, 86 ммоль) по каплям в течение 15 мин и полученный раствор оставляли перемешиваться в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученный остаток совместно выпаривали с гептаном (3x500 мл) для получения 19,5 г трет-бутил-2-(4-(третбутил)бензил)-2-(этилкарбамоил)гидразинкарбоксилата (количественный выход).
Стадия 3. В высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе объемом 1 л, снабженной магнитной мешалкой, растворяли трет-бутил-2-((4-(трет-бутил)бензил)-2-этилкарбамоил)гидразинкарбоксилат (19,5 г, 54,0 ммоль) в безводном ДХМ (500 мл). К полученному раствору затем добавляли беспримесный МкОН (4,7 мл, 73 ммоль) по каплям в течение 15 мин и полученный раствор оставляли перемешиваться в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученный остаток совместно выпаривали с ДХМ (3x500 мл) и МеОН (3x500 мл) для получения 19,1 г (выход 99%) промежуточного соединения М) в виде бледно-желтой пены.
Пример 1. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,1'-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Стадия 1.
К раствору 3-(3-(3-бромфенил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (250 мг, 0,55 ммоль) в смеси ДМЭ (5 мл) и воды (2 мл) добавляли карбонат калия (191 мг, 1,38 ммоль) и 3-этоксикарбонилметилфенилбороновую кислоту (191 мг, 0,66 ммоль). После барботирования смеси азотом добавляли Рб(РРй3)4 (30 мг, кат.) и реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть, распределяли ее между ЕЮАс и водой, органическую фазу экстрагировали, сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 60% ЕЮАс в гексане для получения сложного эфира указанного в заголовке соединения.
Стадия 2.
К раствору вышеуказанного сложного эфира (200 мг, 0,37 ммоль) в смеси ТГФ (4 мл), МеОН (2 мл) и воды (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (100 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до наблюдения полного гидролиза сложного эфира, что определяли путем ЖХ-МС анализа. Добавляли твердую лимонную кислоту для доведения рН до ~4 и раствор распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу экстрагировали, сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали для указанной в заголовке кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
Следующие примеры (2-4, 6-11, 13, 15-19, 28-30, 32 и 33) получали способом, аналогичным способу в примере 1, с использованием коммерчески доступной бороновой кислоты (или сложного эфира пинакола), присоединяющегося реагента и последующего гидролиза.
Пример 2. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,1'-дифенил] -4-ил)уксусная кислота:
- 18 027986
Пример 3. 3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,1'-дифенил] -3 -карбоновая кислота:
Пример 4. 3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[ 1,1'-дифенил] -4 -карбоновая кислота:
Пример 5. 1-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-этокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)циклопропанкарбоновая кислота:
Получение 1 -(5 -бром-2-этоксифенил)циклопропанкарбонитрила:
Стадия 1.
К раствору 4-бром-2-метилфенола (5,0 г, 26,7 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли С§2С03 (13,0 г, 39,9 ммоль) и йодэтан (2,6 мл, 32,5 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 24 ч, после чего суспензию распределяли между ЕЮАс и водой, органическую фазу экстрагировали, промывали водой, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали для получения 4-бром-1-этокси-2метилбензола, используемого без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
К раствору 4-бром-1-этокси-2-метилбензола (5,0 г, 23,1 ммоль) в СС14 (80 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (4,93 г, 27,6 ммоль) и пероксид бензоила (100 мг, кат.). Реакционную смесь затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего ее оставляли охлаждаться, частично выпаривали, затем фильтровали для удаления сукцинимида. Затем фильтрат выпаривали досуха для получения бензилбромида, который использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 3.
К неочищенному 4-бром-2-(бромметил)-1-этоксибензолу (23,1 ммоль), выделенному ранее, добавляли ДМФА (20 мл) и цианид калия (2,26 г, 34,7 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали для получения смеси моно- и бис-цианометиловых производных. Очистка смеси с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% ЕЮАс в гексане) приводила к получению 2,5 г 2-(5-бром-2-этоксифенил)ацетонитрила.
Стадия 4.
К 2-(5-бром-2-этоксифенил)ацетонитрилу (1,0 г, 4,16 ммоль) в 2 мл водного раствора К0Н (50%) добавляли бромид тетрабутиламмония (200 мг) и 1,2-дибромэтан (541 мкл, 6,2 ммоль) и нагревали в герметичной пробирке при 50°С при интенсивном перемешивании в течение 4 ч. Смесь распределяли между ЕЮАс и 1н. НС1, органическую фазу отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Полученный 1-(5-бром-2-этоксифенил)циклопропанкарбонитрил использовали без дальнейшей очистки.
- 19 027986
Пример 5 получали аналогично примеру 1 с использованием 1-(5-бром-2этоксифенил)циклопропанкарбонитрила в качестве присоединяющегося соединения. Кроме того, гидролиз полученного после кросс-сочетания нитрила осуществляли с использованием КОН в этиленгликоле и воде при 150°С.
Пример 6. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-этокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Пример 7. 1-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,1'-дифенил] -3 -ил)циклопропанкарбоновая кислота:
Пример 8. 1-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,1'-дифенил] -4-ил)циклопропанкарбоновая кислота:
Пример 9. 3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-метокси-[1,1 '-дифенил] -3 -карбоновая кислота:
Пример 10. 3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-этокси-[1,1 '-дифенил] -3 -карбоновая кислота:
Пример 11. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-пропокси-[1,1'-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
- 20 027986
Пример 12. ^(6-(3-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид:
Стадия 1.
К раствору 3-(3-(3-бромфенил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (300 мг, 0,6 ммоль) в смеси ДМЭ (5,5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли карбонат калия (250 мг, 1,80 ммоль) и 3-амино-6-бромпиридин (135 мг, 0,78 ммоль). После барботирования смеси азотом добавляли Рб(РРЬ3)4 (30 мг, кат.) и реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 6 ч. Реакционной смеси давали остыть, распределяли ее между ЕЮЛс и водой, органическую фазу экстрагировали, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали на силикагеле элюируя градиентом от 0 до 60% ЕЮАс в гексане, для получения 3-(3-(3-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)4 -этил- 1Н-1,2,4-триазол-5 (4Н)-она.
Стадия 2.
К раствору выделенного 3-(3-(3-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (50 мг, 0,106 ммоль) в пиридине (0,8 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (14 мкл, 0,106 ммоль). После перемешивания в течение 48 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс, промывали водой, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Выделенный остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 5% МеОН в СНС13 для получения указанного в заголовке соединения.
Пример 13. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-метокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Пример 14. 1-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-метил-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)циклопропанкарбоновая кислота:
Получение 1 -(5 -бром-2-метилфенил)циклопропанкарбонитрила:
Стадия 1.
К суспензии ЫЛ1Н4 (0,75 г, 3,11 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор метил-5-бром-2-метилбензоата (949 мг, 4,14 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, затем гасили реакцию ЕЮЛс, распределяли реакционную смесь между ЕЮЛс и 2н. НС1 и экстрагировали (ЕЮАс). Органическую фазу промывали водой, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и выпаривали в вакууме для получения неочищенного спирта, который может быть использован без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К вышеупомянутому спирту (818 мг, 4,1 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли РВг3 (0,2 мл, 2,07 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию гасили водой, разбавляли эфиром, промывали раствором бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и выпаривали для получения 726 мг бензилбромида.
- 21 027986
Стадия 3.
К 4-бром-2-(бромметил)-1-метилбензолу (726 мг, 2,75 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли цианид натрия (142 мг, 2,89 ммоль) и полученную суспензию нагревали до 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, затем солевым раствором, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали под вакуумом.
Выделенный остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 50% ЕЮАс в гексане для получения 2-(5-бромо-2-метилфенил)ацетонитрила.
Стадия 4.
Затем получали 1-(5-бром-2-метилфенил)циклопропанкарбонитрил аналогично способу, описанному в стадии 4 примера 5.
Пример 14 завершали в тех же условиях, как описано в примере 5.
Пример 15. 2-(4-(Бензилокси)-3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)пропил)-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Пример 16. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-(циклопропилметокси)-[1,1'-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Пример 17. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-фтор-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Пример 18. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-6-этокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Пример 19. 3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-пропокси-[1,1'-дифенил] -3 -карбоновая кислота:
- 22 027986
Пример 20. ^((3'-(3-(3-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,1'-дифенил] -3 -ил)метил)бензолсульфонамид:
Стадия 1.
Смесь 1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-3-(3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (223 мг, 0,443 ммоль), 3-бромбензиламина (98 мг, 0,532 ммоль, 1,2 экв.) и карбоната калия (183 мг, 1,33 ммоль, 3 экв.) помещали в раствор ДМЭ (2 мл) и воды (1 мл). К этому раствору добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (52 мг, 0,0443 ммоль, 0,1 экв.) и полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный материал распределяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс (3x20 мл) и органический слой сушили над безводным №28О4. Растворитель выпаривали под вакуумом для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-70% ЕЮЛс. 10% метанол, 2,5% триэтиламин/гексан) для получения белого твердого вещества (84 мг, выход 40%) ЖХ-МС: 483 (М+Н)+.
Стадия 2.
Смесь 3 -(3 -(3 '-(аминометил)-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он (35 мг, 0,0726 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (10 мкл, 0,0798 ммоль, 1,1 экв.) перемешивали в пиридине (1 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выливали в дихлорметан (40 мл) и промывали насыщенным Си8О4, водой и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным Να28Ο4, фильтровали и упаривали под вакуумом для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения белой пены (10 мг, 33%).
ЖХ-МС: 623 (М+Н)+.
Пример 21. 3-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-метокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)пропановая кислота:
Смесь 1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-3-(3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (70 мг, 0,139 ммоль), 3-(5-бром-2метоксифенил)пропановой кислоты (43 мг, 0,167 ммоль, 1,2 экв.) и трехосновного фосфата калия (118 мг, 0,556 ммоль, 4 экв.) помещали в раствор ДМЭ (2 мл) и воды (1 мл). К этому раствору добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4 мг, 0,0034 ммоль, 0,025 экв.) и 2-дициклогексилфосфино2',6'-диметоксидифенил (5 мг, 0,011 ммоль, 0,08 экв.) и полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный материал распределяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл) и органический слой сушили над безводным Να28Ο.4. Растворитель выпаривали под вакуумом для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения белого твердого вещества (10 мг, выход 13%).
ЖХ-МС: 556 (М+Н)+.
- 23 027986
Пример 22. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1дифторпропил) -4-этокси- [1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Стадия 1.
К раствору 4-(3-бромфенил)-4-оксобутаннитрила (1,11 г, 4,66 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (8,63 мл, 23,31 ммоль, 2,7 М раствор в толуоле) с последующим добавлением Е!ОН (0,16 мл, 2,80 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический слой отделяли и промывали последовательно насыщенным водным раствором NаНСОз, 1 М водным раствором НС1 и водой. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием градиента от 0 до 65% Е!ОАс/гексана в качестве элюента для получения 0,570 г (выход 47%) 4-(3-бромфенил)-4,4-дифторбутаннитрила.
Стадия 2.
4-(3-Бромфенил)-4,4-дифторбутаннитрил (0,57 г, 2,19 ммоль), этиленгликоль (20 мл), воду (2 мл) и КОН (0,701 г, 17,53 ммоль) объединяли и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс и реакцию останавливали 1 М водным раствором НС1. Органическую фазу отделяли и промывали последовательно 0,1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, фильтровали через М-ьЗОУбумажную пробку и концентрировали. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием градиента от 0 до 50 % ацетона/гексана в качестве элюента для получения 0,386 г (выход 63%) 4-(3-бромфенил)-4,4дифторбутановой кислоты.
Стадия 3.
4-(3-Бромфенил)-4,4-дифторбутановую кислоту (0,20 г, 0,717 ммоль), основание Хюнига (0,33 мл, 1,86 ммоль) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (0,327 г, 0,86 ммоль) объединяли в безводном ДМФА (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре, затем добавляли промежуточное соединение (М) (0,248 г, 0,717 ммоль). Полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 1н. раствором НС1. Органическую фазу отделяли и промывали последовательно насыщенным водным раствором NаНСОз, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Концентрирование фильтрата приводило к получению неочищенного 2-(4-(3-бромфенил)-4,4-дифторбутаноил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-Мэтилгидразинкарбоксамид, который использовали на следующей стадии.
Стадия 4.
К раствору 2-(4-(3-бромфенил)-4,4-дифторбутаноил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-Мэтилгидразинкарбоксамида (0,365 г, 0,717 ммоль) в Е!ОАс (8 мл) добавляли камфорсульфокислоту (0,18 г, 0,717 ммоль) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 1н. водным раствором НС1. Органическую фазу промывали последовательно 1 М №ЮН и водой, а затем концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием 10% - 90% градиента Е!ОАс/гексана в качестве элюента для получения 0,140 г (выход 40%, две стадии) 3-(3-(3-бромфенил)-3,3-дифторпропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она.
Стадия 5.
В атмосфере азота 3-(3-(3-бромфенил)-3,3-дифторпропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он (0,040 г, 0,081 ммоль) и метил-2-(2-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)ацетат (0,029 г, 0,089 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл), к которому затем добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (1 мл). Полученный раствор затем подповерхностно продували Ν2 в течение 5 мин, после чего добавляли Рб(РРй)4 (0,016 г, 0,014 ммоль). Полученную смесь перемешивали в герметичном сосуде под давлением при температуре 90°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е!ОАс и водой. Органическую фазу еще раз промывали водой и раствор фильтровали через М-ьЗОУбумажную пробку и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с использованием смеси 20% ацетон/гексан в качестве элюента для получения 0,029 г метил-2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1дифторпропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)ацетата (выход 59%).
- 24 027986
Стадия 6.
К раствору метил-2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)-1,1-дифторпропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)ацетата (0,029 г, 0,048 ммоль) в ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли воду (0,62 мл) и 1 М водный раствор ПОН (0,38 мл, 0,37 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при 35°С в течение 48 ч. Растворители выпаривали и остаток обрабатывали ЕЮЛс и 20% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделяли и экстрагировали водой (два раза). Органическую фазу концентрировали для получения 0,029 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС (ИЭР), М+Н 592.
Пример 23. Ы-(6-(3-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)1,1 -дифторпропил)фенил)пиридин-3 -ил)бензолсульфонамид:
Стадия 1.
3-(3-(3-Бромфенил)-3,3-дифторпропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (0,110 г, 0,223 ммоль), бис-(пинаколато)диборан (0,074 г, 0,290 ммоль), КОАс (0,066 г, 0,669 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл) и полученный раствор подповерхностно продували Ν2 в течение 5 мин, после чего добавляли Ρά(άρρί)С12 (0,016 г, 0,014 ммоль). Полученную смесь перемешивали в герметичном сосуде под давлением при температуре 85°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ДХМ и водой. Органическую фазу еще раз промывали водой и раствор фильтровали через №28О4/бумажную пробку и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с использованием 40% ЕЮАс/гексан в качестве элюента для получения 0,065 г 1-(4-(трет-бутил)бензил)-3-(3,3дифтор-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-она (выход 54%).
Стадия 2.
В атмосфере азота 1-(4-(трет-бутил)бензил)-3-(3,3-дифтор-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (0,065 г, 0,120 ммоль), полученный на предыдущей стадии, и ^(6-бромпиридин-3-ил)бензолсульфонамид (0,042 г, 0,133 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл). К этому раствору затем добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (1 мл) и полученную двухфазную смесь затем подповерхностно продували Ν2 в течение 5 мин. Наконец, добавляли Ρά(ΡΡΠ).4 (0,014 г, 0,012 ммоль) и полученную смесь перемешивали в герметичном сосуде под давлением при 85°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и разбавляли ЕЮАс и смесью солевого раствора/воды 1:1. Органическую фазу еще раз промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу затем фильтровали через №28О4/бумажную пробку и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ЖХ-МС (обращенно-фазовая на С18) с использованием от 0 до 100% СН3,С'.%/вода в качестве элюента для получения 0,013 г указанного в заголовке соединения (выход 17%).
ЖХ-МС (ИЭР), М+Н 646.
Пример 24. 2-(5-(6-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бетил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)пиридин-2-ил)-2-метоксифенил)уксусная кислота:
Стадия 1.
К дегазированному (барботированному) раствору 2-бром-6-хлорпиридина (2,0 г, 10,4 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли Ρά(ΡΡ1ι3)4 (200 мг) с последующим добавлением раствора бромида (4-этокси-4оксобутил)цинка(П) (0,5 М в ТГФ; 20,8 мл, 20,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор выливали на смесь льда и 1н. НС1, экстрагировали ЕЮАс. органическую фазу отделяли, сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали. Выделенный остаток очищали на силикагеле (от 0 до 30% ЕЮАс в гексане) для получения 1,4 г этил-4-(6-хлорпиридин-2-ил)бутаноата.
- 25 027986
Стадия 2.
Моногидрат гидроксида лития (400 мг) добавляли к раствору этилового эфира 4-(6-хлорпиридин-2ил)бутановой кислоты (1,4 г, 7,0 ммоль) в смеси ТГФ (20 мл), МеОН (8 мл) и воды (8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор разбавляли ЕЮАс и водой. Затем добавляли твердую лимонную кислоту затем до достижения кислого рН и органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали для получения 4-(6-хлорпиридин-2ил)бутановой кислоты. Полученный таким образом неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 3.
К раствору 4-(6-хлорпиридин-2-ил)бутановой кислоты (600 мг, 3,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли 1-бис-диметиламинометилен-1Н-1,2,3-триазоло-4,5-Ь-пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (НАТИ) (1,3 г, 3,42 ммоль) с последующим добавлением ДИПЭА (1,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли промежуточное соединение (М) (1,2 г, 3,47 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4) и фильтровали. К фильтрату затем добавляли камфорсульфоновую кислоту (697 мг, 3,0 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения раствор нейтрализовали с последующим добавлением насыщенного водного раствора №НСО3,. Органическую фазу затем отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Полученный таким образом остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 80% ЕЮАс в гексане, для получения 1-(4-(трет-бутил)бензил)-3(3-(6-хлорпиридин-2-ил)пропил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она.
Стадия 4.
Затем получали указанное в заголовке соединение, как было описано ранее в примере 1, в результате чего нужный боронат подвергался кросс-сочетанию, и полученный сложный эфир затем гидролизовали в тех же условиях.
Пример 25. 3-(3-(3'-(1Н-Тетразол-5-ил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он:
Смесь 3-(3-(3'-бром-[1,1'-дифенил]-3-ил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-она (112 мг, 0,245 ммоль), (3-тетразол-5-ил)фенилбороновой кислоты (46 мг, 0,245 ммоль, 1,0 экв.) и трехосновного фосфата калия (208 мг, 0,980 ммоль, 4 экв.) помещали в раствор ДМЭ (2 мл) и воды (1 мл). К этому раствору добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (6 мг, 0,0061 ммоль, 0,025 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксидифенил (20 мг, 0,049 ммоль, 0,2 экв.) и полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный материал затем распределяли между водой и ЕЮАс. Водный слой отделяли и затем экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным №-138О3. Растворитель выпаривали под вакуумом для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения белого твердого вещества (20 мг, выход 16%).
ЖХ-МС: 521 (М+Н)+.
Пример 26. 2-(5-(4-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)пиримидин-2-ил)-2-этоксифенил)уксусная кислота:
Стадия 1.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина в ТГФ (1,00 г, 6,71 ммоль) добавляли при 0°С бромид (4-этокси4-оксобутил)цинка(11) (13,42 мл, 6,71 ммоль, 0,5 М в ТГФ) с последующим добавлением Рй(РРЬ)4 (0,194 г, 0,167 ммоль). Реакционной смеси, полученной таким образом, затем давали медленно нагреться до комнатной температуры. Согласно данным ТСХ было отмечено, что эта реакция остановилась через
- 26 027986
1,5 ч, так что добавляли еще Рб(РРй)4 на кончике шпателя и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную смесь затем выливали в ледяной 0,5 М водный раствор НС1 и разбавляли ЕЮАс и солевым раствором. Органическую фазу отделяли, еще раз промывали водой и затем концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием градиента от 0 до 50% ЕЮАс/гексан в качестве элюента для получения 0,930 г (выход 60%) этил-4-(2-хлорпиримидин4-ил)бутаноата.
Стадия 2.
В атмосфере азота этил-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)бутаноат (0,193 г, 0,842 ммоль) и этил-2-(2-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетонитрил (0,220 г, 0,766 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл), к которому добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟз (4 мл). Полученный раствор затем подповерхностно продували Ν2 в течение 5 мин, после чего добавляли Рб(РРй)4 (0,088г, 0,077 ммоль). Полученную смесь перемешивали в герметичном сосуде под давлением при температуре 85°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и разбавляли ЕЮАс и солевым раствором. Водный слой еще два раза экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием градиента от 0 до 60% ЕЮАс/гексан в качестве элюента для получения 0,144 г (выход 54%) 4-(2-(3-(цианометил)-4-этоксифенил)пиримидин-4-ил)бутаноата.
Стадия 3.
К раствору этил-4-(2-(3-(цианометил)-4-этоксифенил)пиримидин-4-ил)бутаноата (0,360 г, 1,02 ммоль) в ТГФ (8 мл) и МеОН (8 мл) добавляли 1 М водного раствора ЬЮН (8,02 мл, 8,02 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворители выпаривали и остаток обрабатывали ЕЮАс и 20% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделяли и промывали водой (два раза). Органическую фазу затем фильтровали через №28О4/бумажную пробку и концентрировали. Полученную неочищенную 4-(2-(3-(цианометил)-4-этоксифенил)пиримидин4-ил)бутановую кислоту, полученную таким образом, непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4.
4-(2-(3-(Цианометил)-4-этоксифенил)пиримидин-4-ил)бутановую кислоту (0,32 г, 0,984 ммоль), основание Хюнига (0,45 мл, 1,86 ммоль) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат (0,449 г, 1,18 ммоль) объединяли в безводном ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре перед добавлением по каплям промежуточного соединения (М) (0,248 г, 0,717 ммоль), растворенного в минимальном количестве ДМФА Полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выпаривали и разбавляли ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали фильтрат. Неочищенный 1-(4-(трет-бутил)бензил)-2-(4-(2-(3(цианометил)-4-этоксифенил)пиримидин-4-ил)бутаноил)-^этилгидразинкарбоксамид, полученный таким образом, использовали в таком виде на следующей стадии.
Стадия 5.
К 10 мл раствора 1-(4-(трет-бутил)бензил)-2-(4-(2-(3-(цианометил)-4-этоксифенил)пиримидин-4ил)бутаноил)-^этилгидразинкарбоксамида (0,547 г, 0,982 ммоль) в ЕЮАс добавляли камфорсульфокислоту (0,228 г, 0,982 ммоль) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяли и промывали последовательно 1 М №ЮН. водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием 0-50% градиента ацетон/гексан в качестве элюента для получения 0,300 г (выход 57%, три стадии) 2-(5-(4-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н1,2,4-триазол-3-ил)пропил)пиримидин-2-ил)-2-этоксифенил)ацетонитрила.
Стадия 6.
К раствору 2-(5-(4-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)пиримидин-2-ил)-2-этоксифенил)ацетонитрила (0,100 г, 0,186 ммоль) в этиленгликоле (6 мл) и воде (1,5 мл) добавляли 18 М КОН (0,104 мл, 1,86 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 (1,86 мл, 1,86 ммоль) и остаток разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой отделяли и дополнительно промывали водой (два раза). Органическую фазу затем фильтровали через №-ь8О4/бу\1ажную пробку и концентрировали. Органическую фазу концентрировали для получения 0,095 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (ИЭР), М+Н 558.
- 27 027986
Пример 27. 2-(5-(6-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)пиримидин-4-ил)-2-этоксифенил)уксусная кислота:
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу в примере 26, но с использованием коммерчески доступного 4,6-дихлорпиримидина на первой стадии.
ЖХ-МС (ИЭР), М+Н 558.
Примеры 28 (К = Ме), 29 (К = Е!) и 30 (К = н-Рг); (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)пропил)-3 -алкокси-[1,1'-дифенил] -4-ил)уксусная кислота:
Пример 31. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-3 -гидрокси-[1,1'-дифенил] -4-ил)уксусная кислота:
Стадия 1.
В 75 мл реакционной колбе с винтовой крышкой, снабженной магнитной мешалкой, объединяли
1- (4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-3-(3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)-1Н1,2,4-триазол-5(4Н)-он (300 мг, 0,60 ммоль), метил-2-(бензилокси)-5-бромбензоат (200 мг, 0,60 ммоль) и К3РО4 (330 мг, 2,4 ммоль) в ДМЭ (4 мл) и воде (2 мл). Полученную двухфазную смесь подповерхностно продували Ν2 в течение 15 мин, после чего быстро добавляли Рй2(йЬа)3 (14 мг, 0,015 ммоль) и
2- дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксидифенил (25 мг, 0,060 ммоль) одной порцией. Окрасившуюся в золотисто-желтый цвет двухфазную суспензию подповерхностно продували Ν2 в течение еще 15 мин, после чего сосуд герметично закрывали и нагревали до 85°С в течение 15 ч. Окрасившуюся в темнооранжевый цвет реакционную суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и последовательно промывали 10%-ным водным раствором НС1, водой и солевым раствором. Полученный таким образом органический экстракт затем сушили над Ыа28О4, обесцвечивали с помощью активированного угля и, наконец, фильтровали через фильтрующую прокладку из целита, смоченного эфиром. Нерастворимые вещества затем промывали трет-бутилметиловым эфиром и полученный таким образом фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта путем колоночной хроматографии (δίθ2, градиентное элюирование, 4:1 гексан:Е!ОАсжЕ!ОАс) позволила получить 2-(3 -(бензилокси)-3 '-(3 -(1 -(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5 -оксо4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетат в виде бледно-желтого масла (190 мг, выход 49%).
Стадия 2.
В колбе аппарата Парра объемом 500 мл растворяли метил-2-(3-(бензилокси)-3'-(3-(1-(4-(третбутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетат (190 мг, 29 ммоль), полученный на предыдущей стадии, в МеОН (10 мл). К этому раствору затем добавляли Рй/С (10% мас./мас. влажный, 120 мг, 0,06 ммоль) и из полученной суспензии тщательно удаляли кислород посредством подповерхностного продувания азотом. Затем реакционный сосуд соединяли с аппаратом Парра, и реакционную суспензию перемешивали при 50 фунт/кв.дюйм Н2 в течение 5 ч. Избыток Н2 отводили из сосуда и реакцию немедленно гасили ДХМ. Дезактивированный катализатор затем удаляли путем фильтрации через слой целита, смачиваемого ДХМ, и нерастворимые вещества тщательно промывали ДХМ. Полученный таким образом фильтрат концентрировали под вакуумом для получения
- 28 027986 бледно-желтого твердого вещества. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта путем колоночной хроматографии (δίΟ2, градиентное элюирование, 4:1 гексанЫОЛс^-ЕЮЛс) позволила получить метил-2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-3-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетат в виде бледно-желтого твердого вещества (110 мг, выход 66%).
Стадия 3.
В круглодонную колбу объемом 50 мл с магнитной мешлакой добавляли метил-2-(3'-(3-(1-(4-(третбутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4ил)ацетат (35 мг, 0,065 ммоль), полученный на предыдущей стадии, и МеОН (0,5 мл). К этому раствору затем добавляли водный раствор 2н. ЫОН (0,2 мл, 0,4 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества затем удаляли под вакуумом и полученный остаток подкисляли 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и фильтровали. Концентрирование полученного таким образом фильтрата под вакуумом приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (33 мг, выход 66%).
ЖХ-МС: 528 (М+Н)+, 526 (М-Н)+.
Пример 32. 2-(3'-(3-(1-(4-(трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-изопропокси-[ 1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
Пример 33. 2-(3'-(3-(1-(4-трет-Бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-4-(2-(диметиламино)этокси-[1,1'-дифенил] -3 -ил)уксусная кислота:
- 29 027986
Пример Структура Анализ репортерного гена ΡΑΠΠ-α человека - Люцифераза 1С5о (нМ) мс (ИЭР)
1 + й X/—(Г\ Ν~4. Х> (Л 346 512 (М+Н)
2 -<,, Υ^Ό γ 324 512 (М+Н)
3 $ V X /=5&ίΖ''''/Χ’ Ν^ ΗΟ-γΧΧθ ?Ά 0 ' 1333 498 (М+Н)
4 Υγγ 110 498 (М+Н)
- 30 027986
5 ЧЧЭ уЧ 137 582 (М+Н)
6 Д $ одД л-./'Ч^Д >4 ЧУ уЧ 58 554 (М-Н)
7 , „ X ° Ч /ЧЧ ^ЧД уЧ 77 538 (М+Н)
8 0 (ΝΛ 487 538 (М+Н)
9 „°γ Λ о~д% ___/^ЧД ν-^ уЧ 548 528 (М+Н)
10 -< . 4' уЧ 211 542 (М+Н)
11 X ·^ ЛУЧ у—уЧД |\0 ^40 7ч 48 570 (М+Н)
12 ό /Л Д-у-Ν 302 610 (М+Н)
- 31 027986
13 А ./ (4 197 542 (Μ+Η)
14 Η ρ --/7 ιΉ Α 234 552 (Μ+Η)
15 л $ 122 618 (Μ+Η)
16 у _.. Ρ ь/Ю * X (4 141 582 (Μ+Η)
17 X Α” <Χ (4 83 530 (Μ+Η)
18 Α Λ Ν-^ ΥΑ-чЧх Ν4 %4> (Λ 750 556 (Μ+Η)
19 -ί / <Нд /ч 119 556 (Μ+Η)
20 Л νΛ Ν^ (ΝΛ 896 623 (Μ+Η)
- 32 027986
21 Ρ Л/Л Ν> уоу ΗΟ ΐ 0 610 556 (М+Н)
22 Έ X У/У \ р Ν-Ζ (л 64 592 (М+Н)
23 ό си^, УУУ 659 646 (М+Н)
24 $ уУ 2531 543 (М+Н)
25 »- X ΧΝΗ о ^ч> /ч 2293 521 (М+Н)
26 -, 5^ ууУ 1238 558 (М+Н)
27 ОХчХЧ нсЧ^ Ν^ ( 0 3431 558 (М+Н)
28 У н°-УУ~<у~У/^ о <44? <4 \ \ 140 542 (М+Н)
- 33 027986
29 ь /Ч 59 556 (М+Н)
30 й (Ч е 36 570 (М+Н)
31 (Ч 528 (М+Н)
32 X Ри (Ч оЧон 570 (М+Н)
33 ч '1 ж0 (Ч ολ°Η 599 (М+Н)
Хотя в данном изобретении были показаны и описаны предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения, специалистам в данной области будет очевидно, что такие варианты приведены только в качестве примера. В настоящее время многочисленные вариации, изменения и замены будут очевидны специалистам в данной области без отступления от настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам реализации описанного в данном документе изобретения могут быть использованы в практической реализации изобретения. Предполагается, что нижеследующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что способы и структуры в объеме формулы изобретения и их эквиваленты, таким образом, охватываются формулой изобретения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где А1 представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил; А2 представляет собой А2а где часть А2а, обозначенная как Не!, представляет собой фенил или пиридил;
    X представляет собой -СН2СН2СН2- или -СР2СН2СН2-;
    Υ представляет собой О;
    каждый из К1, К2 и К3 представляет собой водород; каждый из К4 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из:
    (a) водорода, (b) -Ν(Κ7)8(=Ο)2Κ8, (c) -О-К7, (ά) -С1-4алкил-И(К7)8(=О)2(К8), (е) -С1-6алкил-С(=О)ОН, (ί) -С3-6циклоалкил-С(=О)ОН, (ё) -С(=О)ОН, (Ь) тетразолила, (ί) -С1-6алкила, (ί) галогена и (к) -О-С1-6алкил-И(К7)(К8), при условии, что по меньшей мере один из К4 и К4 не представляет собой водород;
    К5 представляет собой -С1-6алкил;
    К6 представляет собой -С1-6алкиларил, где арильная часть К6 представляет собой фенил, монозамещенный С1-6алкилом;
    каждый из К7 и К8 независимо выбран из следующего:
    (a) водород, (b) -С1-6алкил, (c) -арил, (ά) -С!-6алкиларил и (е) -С1-6алкил-С3-6циклоалкил, где арил вариантов (с) и (ά) представляет собой фенил; каждый из К9 и К10 независимо выбран из следующего:
    (a) водород и (b) -С1-6алкокси.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X представляет собой -СН2СН2СН2-.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что часть А2а, обозначенная как Не!, представляет собой фенил.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А1 представляет собой фенил.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый из К4 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из:
    (a) -И(К7)8(=О)2К8, (b) -О-(К7), (c) -С1-6алкил-С(=О)ОН, (ά) -С(=О)ОН, (е) тетразолила, (ί) -С1-6алкила и (д) галогена.
    - 35 027986
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К5 представляет собой этил.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К6 представляет собой бензил, замещенный трет-бутилом.
  8. 8. Соединение по п.1 формулы 1а где каждый К9 и К10 представляет собой водород;
    каждый К4 и К4 независимо выбран из группы, состоящей из:
    (a) -Ν(Η )δ( Ο);Η\ (b) -О-(К7), (c) -С1-6алкил-С(=О)ОН, (б) -С(=О)ОН, (е) тетразолила, (Г) -С4-6алкила и (д) галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.8 формулы 1Ъ или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,
    3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил]-3-карбоновой кислоты,
    3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил]-4-карбоновой кислоты,
    1- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4этокси- [1,1 '-дифенил] -3 -ил)циклопропанкарбоновой кислоты,
    2- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4этокси- [1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты,
    1-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил] -3 -ил)циклопропанкарбоновой кислоты,
    1- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил] -4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,
    3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4метокси-[1,1 '-дифенил] -3 -карбоновой кислоты,
    3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-этокси[1,1 '-дифенил] -3 -карбоновой кислоты,
    2- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4пропокси- [ 1,1'-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты, ^(6-(3-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4метокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты,
    1- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4метил-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)циклопропанкарбоновой кислоты,
    2- (4-(бензилокси)-3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)-[1,1'-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4(циклопропилметокси)-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,
    - 36 027986
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-фтор[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты,
    2- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-6этокси- [1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты,
    3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4пропокси- [ 1,1'-дифенил] -3 -карбоновой кислоты,
    М-((3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил] -3 -ил)метил)бензолсульфонамида,
    3- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4метокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)пропановой кислоты,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1дифторпропил) -4-этокси- [1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты,
    Ы-(6-(3-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1дифторпропил)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,
    2- (5-(6-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)пиридин-2-ил)-2-метоксифенил)уксусной кислоты,
    3- (3-(3'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-она,
    2-(5-(4-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)пиримидин-2-ил)-2-этоксифенил)уксусной кислоты,
    2-(5-(6-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропил)пиримидин-4-ил)-2-этоксифенил)уксусной кислоты, (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3метокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты, (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-этокси[1,1 '-дифенил] -4-ил)уксусной кислоты, (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3пропокси-[1,1 '-дифенил] -4-ил)уксусной кислоты,
    2-(3 '-(3 -(1 -(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)пропил)-3 гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4изопропокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты и
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-(2(диметиламино)этокси- [ 1,1'-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил]-4-карбоновой кислоты,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,
    1- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'дифенил] -3 -ил)циклопропанкарбоновой кислоты,
    2- (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4пропокси-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)-уксусной кислоты,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4фторо-[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты,
    2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1дифторпропил) -4-этокси- [1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты, (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-этокси[1,1 '-дифенил] -3 -ил)уксусной кислоты, (3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3пропокси-[1,1 '-дифенил] -4-ил)уксусной кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 13. Способ лечения рака, выбранного из рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека и меланомы, путем введения субьекту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201590909A 2012-12-20 2013-12-10 Соединения триазолона и их применение EA027986B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261739906P 2012-12-20 2012-12-20
PCT/US2013/074197 WO2014099503A1 (en) 2012-12-20 2013-12-10 Triazolone compounds and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201590909A1 EA201590909A1 (ru) 2015-12-30
EA027986B1 true EA027986B1 (ru) 2017-09-29
EA027986B9 EA027986B9 (ru) 2018-01-31

Family

ID=50979036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590909A EA027986B9 (ru) 2012-12-20 2013-12-10 Соединения триазолона и их применение

Country Status (18)

Country Link
US (4) US9676754B2 (ru)
EP (1) EP2935228B9 (ru)
JP (1) JP6404230B2 (ru)
KR (1) KR102300675B1 (ru)
CN (1) CN104918922B (ru)
AU (1) AU2013363398B2 (ru)
BR (1) BR112015013350B1 (ru)
CA (1) CA2894281C (ru)
DK (1) DK2935228T3 (ru)
EA (1) EA027986B9 (ru)
ES (1) ES2660249T3 (ru)
HK (1) HK1212680A1 (ru)
IL (1) IL239372B (ru)
MX (1) MX2015007433A (ru)
NO (1) NO3003327T3 (ru)
PE (1) PE20151521A1 (ru)
SG (1) SG11201504622PA (ru)
WO (1) WO2014099503A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CA2921420A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2022052982A1 (zh) * 2020-09-14 2022-03-17 昭明泽康（北京）生物医药科技有限公司 PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）配体在制备药物中的应用
WO2024102620A2 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Tempest Therapeutics, Inc. Triazolone compounds and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012489A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Astrazeneca Ab 1, 2, 4-triazole-3-thione compounds
US20040116491A1 (en) * 2002-10-07 2004-06-17 King Bryan W. Triazolone and triazolethione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme
US20100022540A1 (en) * 2006-05-18 2010-01-28 Hans-Michael Eggenweiler Triazole derivatives ii
WO2012037299A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE160447C (ru)
DK160611C (da) 1979-09-04 1991-09-16 Bristol Myers Squibb Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
IN158869B (ru) 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
DD160447A1 (de) 1981-03-26 1983-08-03 Johannes Dost Herbizide mittel, die 1,2,4-triazolinone-(5) enthalten
EP0067508B1 (en) 1981-05-18 1985-10-30 Imperial Chemical Industries Plc Amidine derivatives
DE3238590A1 (de) 1982-10-19 1984-04-19 VEB Fahlberg-List Chemische und pharmazeutische Fabriken, DDR 3013 Magdeburg Herbizide mittel, die 1,2,4-triazolinone-(5) enthalten
NL8204109A (nl) 1982-10-25 1984-05-16 Fahlberg List Veb Herbicide middelen, die 1.2.4-triazolinon-(5)-verbindingen bevatten.
BE894856A (fr) 1982-10-28 1983-02-14 Fahlberg List Veb Compositions herbicides a base d'un derive de la 1,2,4-triazolinone-(5)
FR2535168B1 (fr) 1982-10-29 1985-08-09 Fahlberg List Veb Agents herbicides a base de 1, 2, 4-triazolinone 5
JPS60215675A (ja) 1984-04-09 1985-10-29 Nippon Nohyaku Co Ltd オキサジアゾリノン誘導体及びトリアゾリノン誘導体並びにその製造方法並びに昆虫成長制御剤
JP2542880B2 (ja) 1986-12-19 1996-10-09 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド ５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途
DE3934081A1 (de) 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone
ATE205844T1 (de) 1990-09-06 2001-10-15 Pfizer Anti-muscarin bronchodilatoren
JP2772875B2 (ja) 1991-05-14 1998-07-09 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法及び写真用漂白定着組成物
PT612314E (pt) 1991-10-30 2000-06-30 Astra Ab Derivados de etilamina 2-heterociclicos e seu uso como produtos farmaceuticos
AU675786B2 (en) 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
DE4224929A1 (de) 1992-07-28 1994-02-03 Bayer Ag Heterocyclyltriazolinone
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
IT1256387B (it) 1992-11-13 1995-12-04 Acraf Procedimento per preparare triazoloni
US5783593A (en) 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
DE4343595A1 (de) 1993-12-21 1995-06-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonylaminocarbonyltriazolinonen
US5550118A (en) 1994-01-31 1996-08-27 Eli Lilly And Company Polyhydronorharman synthase inhibitors
DE4404848A1 (de) 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
GB9418545D0 (en) 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH08157473A (ja) 1994-10-06 1996-06-18 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール系チアゾリジン類
US5641796A (en) 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
IN183333B (ru) 1995-03-15 1999-11-20 Indian Drugs & Pharma
IL118325A0 (en) 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
DE19521162A1 (de) 1995-06-09 1996-12-12 Bayer Ag N-Aryl-1,2,4-triazolin-5-one
GB9513117D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513121D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0784053A1 (de) 1996-01-15 1997-07-16 Degussa Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Triazolinonherbiziden
DE19601189A1 (de) 1996-01-15 1997-07-17 Degussa Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolin-3(2H)-onen
JP2000511883A (ja) 1996-04-19 2000-09-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
TW467902B (en) 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
AU726745B2 (en) 1996-10-07 2000-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited CNS-penetrant NK-1 receptor antagonists as antidepressant and/or an anti-anxiety agent
EP0971747B1 (en) 1996-10-28 2005-12-28 Amersham Health AS Contrast agents
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
WO1999003835A1 (fr) 1997-07-18 1999-01-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derives cetoniques aromatiques et leurs utilisations
CA2309204A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
EP1084106A1 (en) 1998-06-03 2001-03-21 GPI NIL Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
JP2002517383A (ja) 1998-06-03 2002-06-18 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド 神経学上の障害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US7265150B1 (en) 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
AU5477899A (en) 1998-08-14 2000-03-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Ureas and carbamates of N-heterocyclic carboxylic acids and isosteres for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
AU1345600A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
FR2793791B1 (fr) 1999-05-19 2002-01-25 Univ Paris 7 Denis Diderot Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de phospholipases a2
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
DE19955662B4 (de) 1999-11-19 2011-03-31 Arysta LifeScience North America, Herbizide auf Basis von Carbamoyltriazolinon
EP1110958A1 (en) 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
AU6594401A (en) 2000-05-24 2001-12-03 Bayer Aktiengesellschaft 6-heterocyclyl-3-oxo-3,4-dihydro-quinoxalines
US6465456B2 (en) 2000-06-29 2002-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
UA82048C2 (ru) 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агонисты альфа-рецепторов, активированных пролифератором пероксисом
US7196095B2 (en) 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
US7105548B2 (en) 2001-12-18 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2475767A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
WO2003106448A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
EP1558589A4 (en) 2002-10-11 2008-01-09 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1558588A4 (en) 2002-10-11 2006-11-02 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7268151B2 (en) 2003-04-04 2007-09-11 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
DK1615647T3 (da) 2003-04-11 2010-04-06 High Point Pharmaceuticals Llc Farmaceutisk anvendelse af kondenserede 1,2,4-triazoler
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077178A2 (en) 2004-02-16 2005-08-25 Syngenta Participations Ag Herbicidal composition
AU2005214375A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP4675959B2 (ja) 2004-07-27 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルトリアゾロン化合物
CN1315810C (zh) 2004-08-30 2007-05-16 北京理工大学 哌嗪桥联他克林双体衍生物及其合成方法
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
EP1804793A4 (en) 2004-10-22 2010-03-31 Merck Sharp & Dohme 2- (ARYL) AZACYCLYLMETHYL-CARBOXYLATE, SULPHONATE, PHOSPHONATE, PHOSPHINATE AND HETEROCYCLES AS S1P RECEPTOR AGONISTS
WO2006068199A1 (ja) 2004-12-22 2006-06-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 代謝的に安定な３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体
CA2594422A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
US20080070867A1 (en) 2005-01-19 2008-03-20 Metabasis Therapeutics, Inc. 2-Imidazolone and 2-Imidazolidinone Heterocyclic Inhibitors of Tyrosine Phosphatases
TW200640453A (en) 2005-01-28 2006-12-01 Lilly Co Eli Formulations and dosing regimen for PPAR-α modulators
WO2006109056A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
JPWO2006118219A1 (ja) 2005-04-28 2008-12-18 株式会社デンソー モータ及びその制御装置
DE102005025992A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Lanxess Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen
WO2007019397A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Genelabs Technologies, Inc. 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus
AU2006306991A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
DE102006003444A1 (de) 2006-01-25 2007-07-26 Lanxess Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von iodierten Azolen
GB2435827A (en) 2006-03-09 2007-09-12 Del Dr Esteve S A Spain Lab Use of substituted piperazine compounds for the treatment of food related disorders
GB2435829A (en) 2006-03-09 2007-09-12 Del Dr Esteve S A Spain Lab Pyrimidinyl-2-piperazine compounds for use in disorders related to food intake
GB2435828A (en) 2006-03-09 2007-09-12 Del Dr Esteve S A Spain Lab Use of substituted phenyl-piperazine compounds for treatment of food related disorders
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
KR20090017483A (ko) 2006-03-23 2009-02-18 프롤리시스 리미티드 항균제
EP2000465B1 (en) 2006-03-24 2010-12-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Triazolone derivative
JP5441690B2 (ja) 2006-05-25 2014-03-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
DE102006032164A1 (de) 2006-07-12 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag Substituierte Furyl-sulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one
US7994321B2 (en) 2006-08-08 2011-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine-7-carboxylic acid derivatives
NZ574222A (en) 2006-08-15 2012-03-30 Novartis Ag 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)-thiazole-5-carboxamide derivatives and pharmaceutical uses thereof
AU2008218841A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
MX2009009920A (es) 2007-03-29 2009-10-19 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inversa.
US20100120784A1 (en) 2007-04-20 2010-05-13 Lachance Nicolas Novel heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CA2685962A1 (en) 2007-05-08 2009-02-05 Burnham Institute For Medical Research Tissue non-specific alkaline phosphatase inhibitors and uses thereof for treating vascular calcification
CN101801942B (zh) 2007-07-17 2013-03-27 美国艾森生物科学公司 杂环化合物和作为抗癌剂的用途
AU2008279447A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
US8222254B2 (en) 2007-08-07 2012-07-17 Prosarix Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as serotonergic modulators
EP2215065B1 (en) 2007-10-19 2012-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr10 antagonists
AU2008334489A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 7Tm Pharma A/S Cannabinoid receptor modulators
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
DK2291080T3 (en) 2008-05-14 2015-12-07 Scripps Research Inst Novel modulator of sphingosinphosphatreceptorer
ES2423793T3 (es) 2008-05-26 2013-09-24 Genfit Compuestos agonistas de PPAR, preparación y usos para el tratamiento de la diabetes y/o dislipidemias
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US7943796B2 (en) * 2008-07-31 2011-05-17 Chevron Oronise Company LLC Lubricating oil additive and lubricating oil composition containing same
CN101643451B (zh) * 2008-08-07 2013-03-06 浙江海正药业股份有限公司 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法
JP2011231015A (ja) 2008-08-29 2011-11-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 含窒素複素環を有する新規ウラシル化合物又はその塩
NZ592603A (en) 2008-10-21 2013-02-22 Metabolex Inc Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
KR101220182B1 (ko) 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
US8883827B2 (en) 2009-06-05 2014-11-11 Oslo University Hospital Hf Azole derivatives as WTN pathway inhibitors
WO2011005595A2 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2011058478A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Pfizer Inc. Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
KR101169359B1 (ko) 2010-01-29 2012-07-30 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
CN102858175A (zh) 2010-02-22 2013-01-02 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 作为脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
RU2017144535A (ru) 2010-03-30 2019-02-18 Версеон Корпорейшн Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина
EP2371823A1 (de) 2010-04-01 2011-10-05 Bayer CropScience AG Cyclopropyl-substituierte Phenylsulfonylamino(thio)carbonyltriazolinone, ihre Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US8097634B2 (en) 2010-04-15 2012-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
PT2603514T (pt) 2010-08-10 2018-11-09 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados cíclicos de éster de ácido borónico e suas utilizações terapêuticas
US20130158063A1 (en) 2010-08-24 2013-06-20 Georgetown University Compounds, Compositions and Methods Related to PPAR Antagonists
JP5847533B2 (ja) 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
WO2012058531A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 North Carolina State University Modulation of response regulators by imidazole derivatives
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CA2921420A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012489A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Astrazeneca Ab 1, 2, 4-triazole-3-thione compounds
US20040116491A1 (en) * 2002-10-07 2004-06-17 King Bryan W. Triazolone and triazolethione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme
US20100022540A1 (en) * 2006-05-18 2010-01-28 Hans-Michael Eggenweiler Triazole derivatives ii
WO2012037299A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2935228A1 (en) 2015-10-28
KR102300675B1 (ko) 2021-09-13
PE20151521A1 (es) 2015-11-25
US20170239223A1 (en) 2017-08-24
SG11201504622PA (en) 2015-07-30
US9676754B2 (en) 2017-06-13
JP6404230B2 (ja) 2018-10-10
HK1212680A1 (zh) 2016-06-17
BR112015013350A2 (pt) 2017-07-11
CN104918922A (zh) 2015-09-16
BR112015013350B1 (pt) 2022-04-05
IL239372A0 (en) 2015-07-30
US20200138790A1 (en) 2020-05-07
EA027986B9 (ru) 2018-01-31
KR20150099537A (ko) 2015-08-31
US11666557B2 (en) 2023-06-06
NO3003327T3 (ru) 2018-01-06
AU2013363398A1 (en) 2015-07-23
CA2894281A1 (en) 2014-06-26
MX2015007433A (es) 2015-12-07
IL239372B (en) 2018-08-30
DK2935228T3 (en) 2017-10-30
US10568871B2 (en) 2020-02-25
EA201590909A1 (ru) 2015-12-30
US20240041837A1 (en) 2024-02-08
EP2935228A4 (en) 2016-05-04
AU2013363398B2 (en) 2017-06-01
CN104918922B (zh) 2017-04-26
JP2016508132A (ja) 2016-03-17
EP2935228B9 (en) 2017-12-06
CA2894281C (en) 2021-04-20
ES2660249T3 (es) 2018-03-21
WO2014099503A1 (en) 2014-06-26
EP2935228B1 (en) 2017-08-02
US20150344446A1 (en) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3297438B1 (en) Ccr2 modulators
US9776976B2 (en) Triazolone compounds and uses thereof
EP2822931B1 (en) Triazolone compounds and uses thereof
US11666557B2 (en) Triazolone compounds and uses thereof
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
AU2012320582A1 (en) Substituted benzylindazoles for use as Bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases.
DE102008020113A1 (de) Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
KR20160115996A (ko) 피라졸론 화합물 및 이의 용도
EP3997097B1 (en) Macrocyclic spirocycle derivatives as mcl-1 inhibitors
CN113164481B (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物
EA032290B1 (ru) Пирролидиновые модуляторы gpr40 для лечения заболеваний, таких как диабет
CN117956996A (zh) 用于yap/tead调节的化合物和方法及其适应证
TW201307349A (zh) 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent