CN107556289A - 一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用 - Google Patents

一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用 Download PDF

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CN107556289A CN201710482163.1A CN201710482163A CN107556289A CN 107556289 A CN107556289 A CN 107556289A CN 201710482163 A CN201710482163 A CN 201710482163A CN 107556289 A CN107556289 A CN 107556289A
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Abstract

本发明涉及一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用，该类化合物可用于制备Smoothened蛋白抑制剂以及抗肠腺癌和食道癌的药物，具有如下通式(I)结构：其中，X选自或R1选自H或以及R2选自或

Description

一种氯苯-吡啶类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及一种氯苯-吡啶类化合物及其应用。
背景技术
Hedgehog(Hh)信号通路在胚胎形成、分化和发育过程中的作用至关重要，研究表明，人类多种癌症的发生发展与Hh信号通路的异常激活密切相关，如基底细胞癌、成神经管细胞瘤、白血病、胃肠道癌症、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌和前列腺癌等。Smoothened(Smo) 蛋白是Hh信号通路中的关键成员，它的基因突变会引起下游基因的异常表达，从而引起Hh信号通路的异常激活。
环巴胺是第一个抑制Hh信号通路中Smoothened(Smo)蛋白的抑制剂，它在上世纪90年代被发现，是一种甾类生物碱，研究发现它可以诱导肿瘤细胞凋亡。它是通过抑制Hh通路下游的Gli转录因子的表达，其作用机制是直接与Smo受体结合，从而阻止Smo的异常激活，最终导致细胞分裂停止、控制细胞增殖，通过诱导细胞凋亡而达到抑制肿瘤的作用。在体外细胞生物实验中发现，环巴胺可以抑制胰腺组织中肿瘤细胞的生长和分化，并诱导细胞凋亡。同样的实验在胃癌组织中也得到类似的结果。但是，环巴胺在发挥疗效的同时对机体的正常细胞也有相当的毒副作用。
Vismodegib是首个口服、选择性抑制Hh信号通路中SMO蛋白活性的小分子药物。但随着临床治疗的进行，发现在接受Vismodegib治疗的已经转移的基底细胞瘤患者中，部分缓解率仅有30％，而在局部晚期的基底细胞瘤的患者中，部分缓解率也仅有43％。
因此，寻找选择性抑制SMO蛋白活性的小分子药物，具有非常重要的意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种氯苯-吡啶类化合物，该化合物可以选择性抑制SMO蛋白活性，并且可以用于制备抗癌药物。
本发明提供了一种氯苯-吡啶类化合物，具有如下通式(I)结构：
其中，X选自
R1选自H或以及
R2选自
在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为时；R1选自H或以及R2选自或
在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为R1为H时，R2选自或
在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为R1为时，R2为
在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为时，R1选自H或R2选自
在上述氯苯-吡啶类化合物中，所述氯苯-吡啶类化合物包括以下化合物：化合物A；化合物B；化合物C；化合物D；化合物E；化合物F；化合物G；化合物H；化合物I；化合物J。
本发明还提供了氯苯-吡啶类化合物在制备抑制Smoothened蛋白活性的药物中的应用。
本发明还提供了氯苯-吡啶类化合物在制备抗癌症的药物中的应用。
在上述应用中，癌症包括结肠腺癌和食道癌。
通过对Smo蛋白有表达的结肠腺癌LoVo细胞株和食管癌EC9706细胞株的活性抑制实验表明，该类化合物对Smo蛋白活性存在较好的抑制作用，在制备抗癌药物中有着很好的应用前景。
附图说明
图1是化合物A的1H NMR谱图。
图2是化合物A的13C NMR谱图。
图3是化合物B的1H NMR谱图。
图4是化合物B的13C NMR谱图。
图5是化合物C的1H NMR谱图。
图6是化合物C的13C NMR谱图。
图7是化合物D的1H NMR谱图。
图8是化合物D的13C NMR谱图。
图9是化合物E的1H NMR谱图。
图10是化合物E的13C NMR谱图。
图11是化合物F的1H NMR谱图。
图12是化合物F的13C NMR谱图。
图13是化合物G的1H NMR谱图。
图14是化合物G的13C NMR谱图。
图15是化合物H的1H NMR谱图。
图16是化合物H的13C NMR谱图。
图17是化合物I的1H NMR谱图。
图18是化合物I的13C NMR谱图。
图19是化合物J的1H NMR谱图。
图20是化合物J的13C NMR谱图。
图21是实施例1至5、环巴胺与Vismodegib对结肠腺癌细胞LoVo的抑制作用图，其中，0-环巴胺；0’-Vismodegib；1-实施例1；2-实施例2； 3-实施例3；4-实施例4；5-实施例5。
图22是实施例6至10、环巴胺与Vismodegib对结肠腺癌细胞LoVo的抑制作用图，其中，0-环巴胺；0’-Vismodegib；6-实施例6；7-实施例7； 8-实施例8；9-实施例9；10-实施例10。
图23是实施例1至5、环巴胺与Vismodegib对食管癌细胞EC9706的抑制作用图，其中，0-环巴胺；0’-Vismodegib；1-实施例1；2-实施例2； 3-实施例3；4-实施例4；5-实施例5。
图24是实施例6至10、环巴胺与Vismodegib对食管癌细胞EC9706 的抑制作用图，其中，0-环巴胺；0’-Vismodegib；6-实施例6；7-实施例7； 8-实施例8；9-实施例9；10-实施例10。
具体实施方式
本发明提供了一种氯苯-吡啶类化合物，具有如下通式(I)结构：
其中，X选自R1选自H或以及R2选自 优选X为时；R1选自H 或以及R2选自X为时，R1选自H或 R2选自特别地，本发明的氯苯-吡啶类化合物进一步优选以下化合物：
化合物A；化合物B；化合物C；化合物D；化合物E；化合物F；化合物G；化合物H；化合物I；化合物J。
以下实施例选择化合物A至化合物J举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。以下比值均为体积比。
实施例1
化合物A的合成过程如下所示：
具体合成过程如下：
(1)化合物2：对甲苯磺酰叠氮的合成
在250ml三口烧瓶中加入丙酮(45ml)，化合物1(5.0g，26.2mmol)， 0℃下搅拌至溶解，缓慢滴入NaN3(1.88g，28.8mmol)的水溶液20ml，滴加完毕后，继续搅拌2h。TLC(薄层色谱)监测反应结束后，旋干除溶剂丙酮，乙酸乙酯/水萃取，产品在有机相，分液收集有机相，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到化合物2(4.994g)，产率：96.6％。
(2)化合物4：(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯的合成
在250ml三口烧瓶中加入无水THF(四氢呋喃，20ml)，NaH(608mg， 25.3mmol)，0℃下机械搅拌分撒均匀。将化合物3(3.82g，23.0mmol)溶解于30ml THF中，并将溶液缓慢滴入，滴加完毕后，继续低温机械搅拌1h，反应液变为乳白色。将化合物2(4.994g，25.3mmol)的THF(10ml) 溶液缓慢滴入，滴加完毕后，机械搅拌2h，颜色变化顺序为：先变黄，再变红。TLC监测反应结束后，过滤收集滤液，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到化合物4的粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝2:1洗脱得到淡黄色油状液体3.6g，产率：81.5％。
(3)化合物6：2-氯-1-乙炔基-4-(甲砜基)苯的合成
在250ml三口烧瓶中加入无水甲醇(5ml)和化合物5(500mg， 2.29mmol)，室温下搅拌至溶解，再向其中加入无水K2CO3(632mg， 4.57mmol)和化合物4(527mg，2.74mmol)，室温下继续搅拌16h，反应液呈现淡黄色。TLC监测反应完成，旋干溶剂甲醇，乙酸乙酯/水萃取，分液，产品在有机相，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱得到淡黄色固体449mg。产率：91.3％。
(4)化合物8:2-(5-叠氮-2-氯苯基)吡啶的合成
在10ml三口烧瓶中加入化合物7(44mg，0.21mmol)、NaNO2(29.67mg， 0.42mmol)和H2O(1ml)，0℃下搅拌至分散均匀，加入HCl(23.54mg， 0.63mmol，55μL)，低温(0～10℃)下继续搅拌1.5h，反应液完全溶解至澄清，颜色为淡黄色。缓慢加入NaN3(16.77mg，0.25mmol)的水溶液 1ml，有气泡产生并有白色晶体析出，TLC监测至反应完成，乙酸乙酯/水萃取，产品在有机相，分液，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得到化合物8。
(5)化合物A：2-{2-氯-5-[4-(2-氯-4-甲砜基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苯基}吡啶的合成
在氮气保护的密闭10ml三口烧瓶体系中加入化合物6(55.3mg， 0.26mmol)、化合物8(49.5mg，0.21mmol)和EtOH/H2O(4:1)2ml，由于化合物8的溶解性不好，因此加入0.5ml乙酸乙酯助溶，室温搅拌至溶解，加入双蒸水分散的Cu2O-np(1.5ml)做催化剂，室温搅拌16h。TLC 监测至反应完成，负压旋蒸除乙醇、乙酸乙酯，乙酸乙酯/水萃取，产品溶在有机相，分液，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得化合物A的粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯(冰醋酸)＝3:1(5‰)洗脱得到化合物A的白色固体49.6mg，产率：53.1％。
实施例2
化合物B的合成过程如下所示：
具体合成过程如下：
(1)化合物14:2-(2-氯-5-硝基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶的合成
在G20型氩气填充无氧无水的手套箱中进行实验操作，向250ml封管中加入化合物10(2.0g，7.06mmol)、化合物11(2.3g，9.17mmol)、KoAC (2.1g，21.2mmol)、PdCl2(dppf)(464.6mg，0.64mmol)和DMF(二甲基甲酰胺，32ml)，室温搅拌至溶解，拧紧塞子，使管中充满氩气，将封管移入硅油浴，65℃下反应15h。继续在手套箱中继续一下操作，降至室温，向封管中继续加入化合物13(4.78g，21.2mmol)、CS2CO3(6.9g， 21.2mmol)和双蒸水(16ml)，拧紧塞子，移出手套箱，60℃下继续搅拌 3h，TLC监测至反应完成，冷却至室温，油泵旋干溶剂，二氯甲烷/水萃取，产品在有机相，分液得有机相，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝70:1洗脱得到化合物14的白色固体203mg，两步的总产率：3.2％。
(2)化合物15:4-氯-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯胺的合成
在25ml三口烧瓶中，将还原铁粉(457.8mg，8.18mmol)分散在 AcOH/EtOH(1:2,2M)3.6ml中，加热至60℃。将化合物14(412.4mg， 1.36mmol)的AcOH/EtOH(1:1,0.42M)18ml溶液慢慢加入，滴加完毕后，将反应液升温至70℃,搅拌1.5h。TLC监测反应结束后，旋干乙醇，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，乙酸乙酯萃取，过滤，分液，收取有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到化合物15的粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱得到黄色固体208mg，产率56.9％。
(3)化合物16:2-(5-叠氮-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)吡啶
在10ml三口烧瓶中加入化合物15(30mg，0.11mmol)、NaNO2(18.98mg， 0.28mmol)和H2O(1ml)，0℃下搅拌至分散均匀，加入HCl(16.06mg， 0.44mmol，50μL)，低温下继续搅拌1.5h，反应液完全溶解至澄清，颜色为淡黄色。缓慢加入NaN3(8.6mg，0.13mmol)的水溶液1ml，有气泡产生并有白色晶体析出，TLC监测至反应完成，乙酸乙酯/水萃取，产品在有机相，分液，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得到化合物16。
(4)化合物B：2-{2-氯-5-[4-(2-氯-4-(甲砜基)苯基)-1H-1,2,3- 三氮唑-1基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶的合成
在氮气保护的密闭10ml三口烧瓶体系中加入化合物6(28.34mg， 0.13mmol)，化合物16(32.86mg，0.11mmol)和CH3CN/H2O(4:1)2ml，由于化合物16的溶解性不好，因此加入0.5ml乙酸乙酯助溶，室温搅拌至溶解，加入双蒸水分散的Cu2O-np(1.5ml)做催化剂，室温搅拌16h。TLC 监测至反应完成，负压旋蒸除乙腈、乙酸乙酯，乙酸乙酯/水萃取，产品溶在有机相，分液，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯(冰醋酸)＝6:1(5‰)、石油醚：乙酸乙酯(冰醋酸)＝2:1(5‰)梯度洗脱得到化合物B的白色固体34.4mg，产率：63.2％。
实施例3
化合物C的合成过程如下所示：
具体合成过程如下：
(1)化合物18:2-氯-1-乙炔基-4-氟苯的合成
在25ml三口烧瓶中加入无水甲醇(5ml)和化合物17(1.0g，6.31mmol)，室温下搅拌至溶解，再向其中加入无水K2CO3(1.74g，12.62mmol)，化合物4(1.45g，7.57mmol)，室温下继续搅拌16h，反应液呈现淡黄色。 TLC监测反应完成，旋干溶剂甲醇，乙酸乙酯/水萃取，分液，产品在有机相，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝30:1洗脱得到淡黄色固体800mg。产率：82.1％。
(2)化合物19：2-{2-氯-5-[4-(2-氯-4氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-1- 基]苯基}吡啶的合成
在氮气保护的密闭25ml三口烧瓶体系中加入化合物18(136mg，0.88mmol)、化合物8(169mg，0.73mmol)和EtOH/H2O(4:1)4ml，由于化合物8的溶解性不好，因此加入1ml乙酸乙酯助溶，室温搅拌至溶解，加入双蒸水分散的Cu2O-np(1.5ml)做催化剂，室温搅拌16h。TLC监测至反应完成，负压旋蒸除乙醇、乙酸乙酯，乙酸乙酯/水萃取，产品溶在有机相，分液，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝8:1、石油醚：乙酸乙酯＝4:1梯度洗脱得到化合物19的白色固体120mg，产率：42.9％。
(3)化合物C：2-{[3-氯-4-(1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-1H-1,2,3- 三氮唑-4-基)苯基]硫代}-N，N-二甲基乙胺的合成
在25ml封管中加入化合物20(71.4mg，0.50mmol)、CS2CO3(328.8mg， 1.0mmol)和DMF(5ml)，40℃下搅拌15min，之后向其中加入化合物19 (96.9mg，0.25mmol)，充入氩气排空，拧紧塞子，反应液在120℃下搅拌15h，TLC监测至反应完成，反应液用乙酸乙酯/水萃取，产品溶在有机相，分液，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得粗产品，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇(氨水)＝20:1(5‰)洗脱得到黄色黏性固体76mg，产率： 64.6％。
实施例4
化合物D的合成过程如下所示：
具体合成过程如下：
(1)化合物21:2-氯-4-氟苯甲酸的合成
在100ml三口烧瓶中加入化合物17(1g，6.31mmol)、CH3CN(20ml)， 0℃下搅拌至溶解，再向其中加入NaClO2(1.71g，18.92mmol)的水溶液 5ml，继续搅拌混合均匀，将HCl(3.31ml，25.23mmol)的水溶液5ml缓慢滴入，滴加完毕后，0℃下搅拌0.5h。将反应瓶移至硅油浴中，升温至 80℃搅拌0.5h，TLC监测至反应完成，旋干反应液中的乙腈，加入10ml H2O稀释，用6N HCl调pH至2，乙酸乙酯/水萃取，产品溶在有机相，分液，收集有机相，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝2:1洗脱得到化合物21的白色固体1.0g，产率：90.8％。
(2)化合物22：2-氯-N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-4-氟苯甲酰胺的合成
在10ml三口烧瓶中加入DMF(6ml)和化合物21(183.2mg，1.05mmol)，搅拌至溶解，降温至0℃,向其中加入DIPEA(N，N-二异丙基乙胺，395.7mg， 3.06mmol)，搅拌10min，再加入HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸酯，831.4mg，2.19mmol)和化合物7(179mg，0.87mmol)，反应液在室温下搅拌16h。TLC监测反应结束后，饱和碳酸氢钠调pH至碱性，乙酸乙酯/水萃取，过滤，分液，得有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝6:1洗脱得到化合物22的白色固体236.9mg。产率75.4％。
(3)化合物D：2-氯-N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-4-{[2-(二甲胺)乙基]硫代}苯甲酰胺的合成
在50ml封管中加入化合物20(185.8mg，1.31mmol)、CS2CO3(1.068g， 3.28mmol)和DMF(10ml)，40℃下搅拌15min，之后向其中加入化合物 22(236.9mg，0.66mmol)，充入氩气排空，拧紧塞子，反应液在120℃下搅拌15h，TLC监测至反应完成，反应液用乙酸乙酯/水萃取，产品溶在有机相，分液，收集有机相，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得粗产品，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇(氨水)＝20:1(5‰)洗脱得到化合物D的黄色黏性固体182mg，产率：61.8％。
实施例5
化合物E的合成过程如下所示：
具体合成过程为：
(1)化合物25：(E)-4-溴-2-丁烯酸的合成
在250ml三口烧瓶中加入化合物24(10g，116.2mmol)、化合物NBS (N-溴代丁二酰亚胺)(23g，127.8mmol)和苯(100ml)，搅拌至分散均匀。升温至84℃使反应回流，此过程反应液的颜色由黄色逐渐变为橘红色。快速加入偶氮二异丁腈(0.57g，3.47mmol)，数分钟后溶液变澄清，颜色变为浅黄色，保持温度不变继续搅拌2.5h，TLC监测至反应完成。冷却至0℃，有白色副产物以晶体形式析出，过滤，甲苯洗涤滤饼，产物在滤液中，无水Na2SO4干燥有机相，旋干滤液，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯(冰醋酸)＝4:1(5‰)洗脱得到化合物25的红色固体18.5g，产率：91.3％。
(2)化合物26：(E)-4-溴-2-丁烯酸甲酯的合成
在50ml三口烧瓶中加入化合物25(1.525g，9.24mmol)、无水甲醇 (10ml)，0℃下搅拌至溶解，缓慢滴加SoCl2(5.49g，46.19mmol，5ml)，有气泡产生，滴加完毕后，升温至室温，继续搅拌15h，TLC监测至反应完成。旋干溶剂甲醇，乙酸乙酯/水萃取，产品在有机相，分液，收集有机相，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱得到化合物26的红色油状液体1.54g，产率：93.1％。
(3)化合物27：(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酸甲酯的合成
在25ml三口烧瓶中加入化合物二甲胺盐酸盐(0.595g，6.99mmol)和 THF(四氢呋喃)(5ml)，0℃下搅拌至分散均匀。加入三乙胺(1.41g， 13.9mmol)，继续搅拌15min。向其中加入化合物26(0.5g，2.79mmol) 的THF(5ml)溶液，将反应体系移至室温，搅拌30min，再升温至44℃，继续搅拌6～8h，TLC监测至反应完成。冷却至0℃，三乙胺盐酸盐以晶体形式析出，过滤，THF洗涤滤饼，产品在滤液中，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇(氨水)＝50:1(5‰) 洗脱得到化合物27的红色油状液体298mg，产率：74.7％。
(4)化合物28：(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酸的合成
在10ml三口烧瓶中加入化合物27(192.6mg，1.35mmol)和甲醇(1.6ml)，室温下搅拌至溶解，向其中加入NaOH(60mg，1.48mmol)的水溶液(0.4ml)，滴加完毕后，反应体系在40～44℃下搅拌1.5h，TLC监测至反应完成。旋干溶剂甲醇，1N HCl调pH到2，乙酸乙酯/水萃取两次，产品在水层，以盐酸盐的形式存在，冻干机冻干，得到200mg化合物28，产率：89.7％。
(5)化合物30：2-氯-N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺的合成
在10ml三口烧瓶中加入DMF(二甲基甲酰胺)(3ml)和化合物29 (59.1mg，0.29mmol)，搅拌至溶解，降温至0℃,向其中加入DIPEA(100mg， 0.77mmol)，搅拌10min，再加入HATU(185.8mg，0.49mmol)和化合物7(50mg，0.24mmol)，反应液在室温下搅拌16h。TLC监测反应结束后，饱和碳酸氢钠调PH至碱性，乙酸乙酯/水萃取，过滤，分液，产品在有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝3：1洗脱得到白色固体90.1mg。产率95.1％。
(6)化合物31：4-氨基-2-氯-N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]苯甲酰胺的合成
在10ml三口烧瓶中，将还原铁粉(86.6mg，1.55mmol)分散在 AcOH/EtOH(1:2,2M)0.8ml中，加热至60℃。将化合物30(100mg，0.26mmol) 的AcOH/EtOH(1:1,0.42M)0.6ml溶液慢慢加入，滴加完毕后，将反应液升温至70℃,搅拌1.5h。TLC监测反应结束后，旋干乙醇，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，乙酸乙酯萃取，过滤，分液，收取有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱得到化合物31的黄色固体76.6mg，产率82.3％。
(7)化合物E：(E)-2-氯-N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-4-[4- (二甲胺基)-2-丁烯酰胺]苯甲酰胺的合成
在10ml氩气保护的密闭三口烧瓶体系中加入化合物28(139.1mg， 0.84mmol)，DMF(2μL)和THF(4ml)，降温至0℃时，向其中加入草酰氯(0.75ml，8.39mmol)，滴加完毕后，将反应体系移至室温，搅拌 1.5h，底物完全溶解，颜色呈暗红色，酰氯制备完毕，抽干溶剂及多余的草酰氯。0℃下，再向其中加入无水THF(4ml)，化合物31(200.5mg， 0.56mmol)的NMP(N-甲基吡咯烷酮)(3ml)溶液，继续搅拌3h，TLC 监测反应结束后，旋干溶剂，1N NaOH溶液调pH至9，乙酸乙酯/水萃取，产品在有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇(氨水)＝20:1(5‰)洗脱得到化合物E的淡黄色固体124.5mg，产率：47.4％。
实施例6
化合物F：N-{3-氯-4-[(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)氨基甲酰基] 苯基}噻吩-2-甲酰胺的合成过程如下所示：
具体合成过程为：
在10ml三口烧瓶体系中加入化合物31(100mg，0.28mmol)和无水DMF(3ml)，室温下搅拌至溶解，向其中加入化合物2-噻吩甲酰氯(49.1mg， 0.33mmol)和三乙胺(80.4mg，0.84mmol)，室温搅拌2h。TLC监测反应结束后，乙酸乙酯/水萃取，产品在有机相中，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝4:1洗脱得到化合物F的白色固体97.5mg，产率：74.4％。
实施例7
化合物G的合成过程如下所示：
具体合成过程为：
(1)化合物32：2-氯-4-甲砜基苯甲酸的合成
在10ml三口烧瓶中加入乙腈(4ml)和化合物5(100mg，0.46mmol)，搅拌至溶解。降温至0℃，向其中加入NaClO2(124mg，1.38mmol)的水溶液1ml和HCl(117μL)，搅拌0.5h后升温至80℃,继续搅拌0.5h。TLC 监测反应结束后，冷却至室温，旋干乙腈，用1N HCl水溶液调pH至2，乙酸乙酯/水萃取，分液，得有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除有机相溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯(冰醋酸)＝1:1 (5‰)洗脱得到化合物32的白色固体50mg，产率46.6％。
(2)化合物G：2-氯-N-{4-氯-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基} -4-(甲砜基)苯甲酰胺的合成
在10ml三口烧瓶中加入DMF(2.5ml)和化合物32(71mg，0.30mmol)，搅拌至溶解，降温至0℃,向其中加入DIPEA(97.8mg，0.76mmol)，搅拌10min，再加入HATU(191.9mg，0.50mmol)和化合物15(68.8mg， 0.25mmol)，反应液在室温下搅拌16h。TLC监测反应结束后，饱和碳酸氢钠调pH至碱性，乙酸乙酯/水萃取，过滤，分液，产品在有机相，无水 Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝6:1洗脱得到化合物G的白色固体81.7mg。产率66.8％。
实施例8
化合物H的合成过程如下所示：
具体合成过程为：
(1)化合物33：2-氯-N-{4-氯-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基} -4-氟苯甲酰胺的合成
在10ml三口烧瓶中加入DMF(2.5ml)和化合物21(69.2mg，0.40mmol)，搅拌至溶解，降温至0℃,向其中加入DIPEA(149.3mg，1.16mmol)，搅拌10min，再加入HATU(313.8mg，0.83mmol)和化合物15(90mg， 0.33mmol)，反应液在室温下搅拌16h。TLC监测反应结束后，饱和碳酸氢钠调pH至碱性，乙酸乙酯/水萃取，过滤，分液，得有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝6:1洗脱得到化合物33的白色固体122.4mg。产率86.4％。
(2)化合物H：2-氯-N-{4-氯-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基} -4-{[2-(二甲氨基)乙基]硫代}苯甲酰胺的合成
在50ml封管中加入化合物20(108mg，0.76mmol)、CS2CO3(413.7mg， 1.27mmol)和DMF(5ml)，40℃下搅拌15min，之后向其中加入化合物 33(109mg，0.25mmol)，充入氩气排空，拧紧塞子，反应液在120℃下搅拌15h，TLC监测至反应完成，反应液用乙酸乙酯/水萃取，产品溶在有机相，分液，收集有机相，无水Na2SO4干燥，旋干有机相溶剂，得粗产品，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇(氨水)＝40:1(5‰)洗脱得到化合物H的黄色黏性固体57.2mg，产率：44.5％。
实施例9
化合物I的合成过程如下所示：
具体合成过程为：
(1)化合物34：2-氯-N-{4-氯-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基} -4-硝基苯甲酰胺的合成
在10ml三口烧瓶中加入DMF(2.5ml)和化合物29(177.4mg，0.88mmol)，搅拌至溶解，降温至0℃,向其中加入DIPEA(284.4mg，2.20mmol)，搅拌10min，再加入HATU(557.8mg，1.47mmol)和化合物15(200mg， 0.73mmol)，反应液在室温下搅拌16h。TLC监测反应结束后，饱和碳酸氢钠调pH至碱性，乙酸乙酯/水萃取，过滤，分液，得有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝7:1洗脱得到白色固体364mg。产率92.3％。
(2)化合物35：4-氨基-2-氯-N-{4-氯-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基] 苯基}苯甲酰胺的合成
在10ml三口烧瓶中，将还原铁粉(268mg，4.79mmol)分散在 AcOH/EtOH(1:2,2M)2.5ml中，加热至60℃。将化合物34(364mg，0.80mmol) 的AcOH/EtOH(1:1,0.42M)10ml溶液慢慢加入，滴加完毕后，将反应液升温至70℃，搅拌1.5h。TLC监测反应结束后，旋干乙醇，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，过滤，分液，收取有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱得到化合物35的黄色固体235.5mg，产率69.1％。
(3)化合物I：(E)-2-氯-N-{4-氯-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基] 苯基}-4-[4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺]苯甲酰胺的合成
在10ml氩气保护的密闭三口烧瓶体系中加入化合物28(136.2mg， 0.82mmol)，DMF(5μL)和THF(4ml)，降温至0℃时，向其中加入草酰氯(0.5ml，4.11mmol)，滴加完毕后，将反应体系移至室温，搅拌1.5h，底物完全溶解，颜色呈暗红色，酰氯制备完毕，抽干溶剂及多余的草酰氯。 0℃下，再向其中加入无水THF(4ml)，化合物35(233.5mg，0.55mmol) 的NMP(3ml)溶液，继续搅拌3h，TLC监测反应结束后，旋干溶剂，1N NaOH溶液调pH至9，乙酸乙酯/水萃取，产品在有机相，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇(氨水)＝4:1(5‰)洗脱得到化合物I的淡黄色固体124.5mg，产率：67.1％。
实施例10
化合物J：N-{3-氯-4-[(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基) 氨基甲酰]苯基}噻吩-2-甲酰胺的合成过程如下所示：
具体合成过程为：
在10ml三口烧瓶体系中加入化合物35(61mg，0.14mmol)和无水DCM (二氯甲烷)(3ml)，室温下搅拌至溶解，向其中加入化合物2-噻吩甲酰氯(25.2mg，0.17mmol，18μL)和三乙胺(17.4mg，0.17mmol，24μL)，室温搅拌2h。TLC监测反应结束后，二氯甲烷/水萃取，产品在有机相中，无水Na2SO4干燥有机相，旋干除溶剂，得到粗产品，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝2:1洗脱得到化合物J的白色固体53.2mg，产率：70.9％。
采用BRUKER AV-400型核磁共振仪测定的化合物A-J的结果如下表1所示：
表1化合物A-J的核磁测定数据
此外，其它化合物的核磁测定数据如下：
化合物4：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 3.83(d,J＝12Hz,6H), 2.25(s,3H)。
化合物6：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.00(s,1H),7.80(d, J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.59(s,1H),3.07(s,3H)。
化合物14：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.04(s,1H),8.54(d, J＝2.8Hz,1H),8.25(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),8.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.87(d, J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物15：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.95(s,1H),7.97(dd, J＝1.6,8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d, J＝2.8Hz,1H),6.68(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),3.76(s,2H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δppm 161.13,147.33,145.33,137.86, 133.66,130.23,125.82(q,J＝156.6Hz),125.12(q,J＝33.1Hz),125.05,119.01, 116.86,116.79。
化合物18：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.49-7.53(m,1H), 7.16(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),3.34(s,1H)。
化合物19：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.77(d,J＝4.4Hz,1H), 8.63(s,1H),8.27-8.31(m,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(dd,J＝2.4,8.4Hz, 1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H), 7.37-7.39(m,1H),7.25(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.11-7.16(m,1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm 163.39,160.89,155.25,149.84, 144.11,140.55,136.26,135.79,132.47,132.05,131.69,131.28,125.22,124.98, 123.23,121.64,120.79,117.52,114.85。
化合物21：1H NMR(400MHz，Acetone-d6)：δppm 7.99-8.03(m,1H), 7.38(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),7.23-7.28(m,1H)。
化合物22：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.14(s,1H),8.55(d, J＝4.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.8(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.74(s,1H), 7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.07(dd,J＝2.0, 8.4Hz,1H),6.91-6.96(m,1H)。
化合物25：1H NMR(400MHz，DMSO)：δppm 10.24(s,1H), 7.39-7.41(m,1H),6.26(d,J＝15.6Hz,1H),3.97(dd,J＝1.2,7.4Hz,2H)。
化合物26：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.97-7.04(m,1H),6.03(d, J＝15.6Hz,1H),4.01(dd,J＝1.2,7.4Hz,2H),3.75(s,3H)。
化合物27：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.89-6.96(m,1H),5.97(d, J＝15.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.04(d,J＝6.0Hz,2H),2.22(s,6H)。
化合物30：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.34(s,1H),8.46(d, J＝4.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.00-8.07(m,2H),7.73-7.77(m,1H),7.68-7.70(m, 2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(t,J＝6.0Hz,1H)。
化合物31：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δppm 8.63(d,J＝5.2Hz,1H), 7.92-7.96(m,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.67(d, J＝7.8Hz,1H),7.44-7.51(m,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H), 6.62(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H)。
化合物32：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.07(d,J＝1.2Hz,1H), 7.94-8.00(m,2H),2.99(s,3H)。
化合物34：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.91(s,1H),8.30-8.36(m, 2H),8.19(d,J＝7.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.92(m,4H),7.54(d, J＝8.8Hz,1H)。
化合物35：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.38(s,1H),9.11(s, 1H),8.33(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H), 7.81(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d, J＝2.0Hz,1H),6.56(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.84(s,2H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δppm 168.90,161.69,153.21,147.10, 139.53,139.37,135.30,133.60,131.75,131.64,127.80,127.03,126.69, 126.496,124.37,123.92,123.36,115.83,113.45。
生物活性测试：
由于Smo蛋白在结肠腺癌、食管癌中发挥着重要作用，因此利用MTT 法测试氯苯-吡啶类化合物对Smo蛋白有表达的结肠腺癌LoVo细胞株(购自科佰生物)和食管癌EC9706细胞株(购自科佰生物)的活性。
MTT法是目前最常用的快速、经济、简便的体外抗肿瘤药物筛选方法，MTT全称是3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：噻唑蓝，是一种黄色的染料。MTT法的作用机理为：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能够将黄色的4-甲基偶氮唑蓝还原为紫色的不溶于水的甲瓒，沉积在细胞中，甲瓒溶于DMSO(二甲基亚砜)后呈紫色，但MTT无法与死细胞发生该作用。甲瓒的生成量越多，紫色越深，证明活细胞的数目越多，而溶于DMSO的甲瓒可以通过酶标仪测定其在492nm或者570nm处的吸光值，因此可以根据大小间接推测活细胞的数目，从而来反应化合物对肿瘤细杀伤和抑制能力(注：OD值应在0.2～1.0的范围内，MTT结晶形成的甲瓒含量与活细胞数目才能较好正相关线性系)。
具体步骤如下：
(1)铺96孔板。收集对数期细胞，对其进行计数，调整细胞悬液浓度为6.0×104/ml(细胞为6000cells/孔，用排枪向96孔板中接种细胞，每孔中加100ul细胞悬液，四周边缘孔用PBS(磷酸盐缓冲液)封边填充，同时设置只加全培的空白对照孔，然后放至37℃培养箱中培养(注：不同的细胞、不同的药物孵育时间，细胞的铺板密度是不一样的。一般是细胞长的越快，单个细胞体积越大、药物处理时间越长，铺板密度应该越小。铺板的时候一定要注意“混匀”，这样才能保证每个孔的细胞数目基本一致，减小误差)；
(2)加药。铺板24h之后加药。首先用DMSO配制30mM化合物母液，然后3倍梯度稀释，向铺好的96孔板的细胞中加入稀释好的化合物，每组6个复孔，一共8个浓度梯度。同时设置不加药仅有细胞的对照孔，并将空白对照孔用全培养基补齐至200ul(注：确保每个孔中DMSO含量不高于0.1％)；
(3)将加好药的96孔板放至细胞培养箱中培养48h，显微镜下观察。
(4)向每孔中加入20ul MTT溶液，继续放至培养箱中孵育4h。如果有的化合物能与MTT发生反应，可先吸弃孔内培养液，补加200ul的PBS，然后再加MTT；
(5)4h后终止培养，小心吸弃孔内培养液，然后向每孔中加入150ul DMSO，放入37℃培养箱中孵育10min，用酶联免疫检测仪检测每孔在492nm/570nm处的吸光值(注：如果是悬浮细胞，则先离心，小心吸弃上清，再加DMSO)。
(6)处理数据。计算时以空白孔作为调零孔，采用下列公式计算抑制率：抑制率＝1-加药组OD/对照组OD。用GraphPad Prism5软件分析处理数据，计算出化合物的IC50值。实施例1-10对细胞LoVo、EC9706的IC50值见下表2。
表2实施例1-10、环巴胺与Vismodegib对细胞LoVo、EC9706的IC50值
由上表2可知，实施例1-10中制备的化合物对Smo蛋白有表达的结肠腺癌LoVo细胞株和食管癌EC9706细胞株有较好的抑制活性。对LoVo细胞细胞的抑制活性，实施例7、8与阳性药环巴胺、Vismodegib相当，IC50 值均小于1μM。对EC9706细胞的抑制活性，实施例1的活性比阳性药环巴胺提高5倍，与阳性药Vismodegib活性相当；实施例7、8与阳性药环巴胺活性相当。因此，本发明的氯苯-吡啶类化合物对LoVo和EC9706细胞活性具有较好的抑制作用，从而可将这类化合物应用于制备治疗结肠腺癌、食管癌的药物。
为了清楚和易于理解的目的，通过举例说明和实施例详细地描述了上述发明。可以在附随的权利要求的范围内进行改变和修改，这对本领域的技术人员来说是很明显的。因此，可以理解，上面的说明书旨在用于说明而不是用于限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参照下面所附权利要求以及这些权利要求所享有的等同原则所确定的全部范围确定。

Claims (9)

1.一种氯苯-吡啶类化合物，具有如下通式(I)结构：
其中，X选自
R1选自H或以及
R2选自
2.根据权利要求1所述的氯苯-吡啶类化合物，其中，X为时；R1选自H或以及R2选自
3.根据权利要求2所述的氯苯-吡啶类化合物，其中，X为R1为H时，R2选自
4.根据权利要求2所述的氯苯-吡啶类化合物，其中，X为R1为时，R2为
5.根据权利要求1所述的氯苯-吡啶类化合物，其中，X为时，R1选自H或R2选自
6.根据权利要1所述的氯苯-吡啶类化合物，其中，所述氯苯-吡啶类化合物包括以下化合物：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的氯苯-吡啶类化合物在制备抑制Smoothened蛋白活性的药物中的应用。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的氯苯-吡啶类化合物在制备抗癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所述癌症包括结肠腺癌和食道癌。
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