CN103717586A - 用于治疗糖尿病的与葡糖激酶调节蛋白相互作用的苯并二氧杂*和苯并二氧杂环己烯化合物 - Google Patents
用于治疗糖尿病的与葡糖激酶调节蛋白相互作用的苯并二氧杂*和苯并二氧杂环己烯化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103717586A CN103717586A CN201280021692.7A CN201280021692A CN103717586A CN 103717586 A CN103717586 A CN 103717586A CN 201280021692 A CN201280021692 A CN 201280021692A CN 103717586 A CN103717586 A CN 103717586A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- sulphonamide
- dihydro
- phenyl
- benzo dioxa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 O=S(C(*C1)=CC2=C1OCCCO2)(NC(c1cc2ncccc2[s]1)c1ccccc1)=O Chemical compound O=S(C(*C1)=CC2=C1OCCCO2)(NC(c1cc2ncccc2[s]1)c1ccccc1)=O 0.000 description 2
- FJBVYQFEPXRIFS-VWLOTQADSA-N Cc1c([C@@H](c2cc(cccc3)c3[o]2)NS(c2ccc3OCCCOc3c2)(O)=O)cccc1 Chemical compound Cc1c([C@@H](c2cc(cccc3)c3[o]2)NS(c2ccc3OCCCOc3c2)(O)=O)cccc1 FJBVYQFEPXRIFS-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- CSVWCEKXZUWRGG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1C(c1cc2ccccc2[o]1)N[Si](c1ccc2OCCCOc2c1)=O Chemical compound Cc1ccccc1C(c1cc2ccccc2[o]1)N[Si](c1ccc2OCCCOc2c1)=O CSVWCEKXZUWRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIVMDJHRXRNKA-BJMVGYQFSA-N O=S(c1ccc2OCCCOC/C=C/c2c1)(NC(c1cc2cccc(Cl)c2[s]1)c1ccccc1)=O Chemical compound O=S(c1ccc2OCCCOC/C=C/c2c1)(NC(c1cc2cccc(Cl)c2[s]1)c1ccccc1)=O VRIVMDJHRXRNKA-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- CRBCYHDGAIAZSL-UHFFFAOYSA-N O=S(c1ccc2OCCCOc2c1)(NC(c1cc2cccc(-c3ccccn3)c2[s]1)c1ccccc1)=O Chemical compound O=S(c1ccc2OCCCOc2c1)(NC(c1cc2cccc(-c3ccccn3)c2[s]1)c1ccccc1)=O CRBCYHDGAIAZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQYCZMVCFRFBV-UHFFFAOYSA-N O=S(c1ccc2OCCCOc2c1)(NC(c1cc2cccc(Cl)c2[s]1)c1ccccc1)=O Chemical compound O=S(c1ccc2OCCCOc2c1)(NC(c1cc2cccc(Cl)c2[s]1)c1ccccc1)=O PPQYCZMVCFRFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAFNHQYCTRRNTG-QHCPKHFHSA-N OS(c1ccc2OCCCOc2c1)(N[C@H](c1cc2ncccc2[s]1)c1ccccc1)=O Chemical compound OS(c1ccc2OCCCOc2c1)(N[C@H](c1cc2ncccc2[s]1)c1ccccc1)=O BAFNHQYCTRRNTG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及与葡糖激酶调节蛋白相互作用的式I或II的化合物，
Description
发明领域
本发明涉及与葡糖激酶调节蛋白相互作用的本文定义的式I、II、III或IV化合物，或其药学上可接受的盐。此外，本发明涉及使用所述化合物或其药学上可接受的盐和含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗2型糖尿病以及其中牵涉葡糖激酶调节蛋白的其它疾病和/或病患的方法。
发明背景
葡糖激酶(GK)为在葡萄糖的细胞代谢中至关重要的四种己糖激酶的家族的成员。具体来讲，GK，也称为己糖激酶IV或己糖激酶D，促进葡萄糖诱导的胰岛素从胰腺β细胞的分泌以及葡萄糖在肝脏中转化为糖原。GK具有使酶在葡萄糖的生理范围内(5mM葡萄糖至10mM葡萄糖)具有活性的独特的催化活性。
遗传修饰的小鼠模型支持在葡萄糖体内平衡中起重要作用的GK的作用。缺少两份拷贝GK基因的小鼠由于严重的高血糖在出生之后很快死亡，而仅缺少一份拷贝的GK基因的小鼠仅有轻度糖尿病。使GK基因在它们的肝脏中过度表达的小鼠为低血糖的。
已经鉴定了GK基因中许多人的突变，它们中的绝大多数产生受损的或缺失酶活性的蛋白质。这些功能丧失的突变被认为有助于见于青年发病的成年型糖尿病II型(MODY-2)的高血糖。这些突变的一小部分产生具有增加催化功能的GK。这些个体表现出中度至重度的低血糖。
在肝脏中的GK活性被葡糖激酶调节蛋白(GKRP)瞬时调节。当GK与GKRP结合时，GK催化活性受到抑制。这种相互作用通过增加葡萄糖和果糖-1-磷酸(F1P)两者的浓度进行拮抗。这两种蛋白的复合物主要位于细胞的核区室。用餐之后，随着葡萄糖和果糖水平的上升，从GKRP释放的GK转移至细胞质。细胞质GK现不受GKRP的抑制作用并能够动力学地响应于葡萄糖。来自Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF)的证据表明其葡萄糖耐受不良可能为该机制不能正常运行的结果。
直接作用于GKRP破坏其与GK的相互作用并因此提高细胞质GK水平的化合物为一种调节GK活性的可行方法。这种方法将避免过度刺激GK催化活性的不想要的低血糖效果，这已被发现于GK活化剂的形成中。具有这种效果的化合物将用于治疗糖尿病和其中GKRP和/或GK起作用的其它疾病和/或病患。本发明提供结合GKRP并破坏其与GK相互作用的化合物。
发明概要
在方面1中，本发明提供式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
符号*表示具有R
构型或为R构型和S构型的混合物的手性中心；
n为0或1；
R1为五或六元单环芳基或单环杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，所述基团可以任选地在相对于与化合物其余部分的附连点的(1)位置处被取代，在可能的情况下，被选自-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、卤基、-SC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8羟烷基、卤代烷基、全氟烷基或-OCF3的取代基取代；或在(2)位置处，在可能的情况下，被选自氟、-OH或-NH2的取代基取代；或在(3)位置处，在可能的情况下，被氟取代；
R2为九或十元双环芳基或双环杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，所述基团可以任选地被独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH或五或六元芳基或杂芳基的1至7个取代基取代，所述芳基或杂芳基可以任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、–OH、–NH2、–C(CF3)(OH)(CF3)或–C(CF3)(OH)(CH3)的1至3个取代基取代；
每个R3当n为1时，独立地为氢、-OH或卤基，或者当n为0时，为氢、-OH、卤基或-CH3；且
每个R4独立地为氢或卤基；
条件是所述化合物不为N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺。
在方面2中，本发明提供根据方面1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物具有式III或IV；
R2为九或十元双环芳基或双环杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，所述基团可以任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH或五或六元芳基或杂芳基的1至7个取代基取代，所述芳基或杂芳基可以任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、–OH、–NH2或–C(CF3)(OH)(CH3)的1至3个取代基取代；
当n为1时，R3为氢或卤基，当n为0时，为氢、卤基或-CH3；且
R4为氢或卤基。
在方面3中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基。
在方面4中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基。
在方面5中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或卤素。
在方面6中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
在方面7中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其在用*指定的立体中心处具有R构型。
在方面8中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其为在用*指定的立体中心处的R构型和S构型的混合物。
在方面9中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其为在用*指定的立体中心处的R构型和S构型的外消旋混合物。
在方面10中，本发明的方面提供了化合物1或2或其药学上可接受的盐，其中：
R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基；且
R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基。
在方面11中，本发明提供方面1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基；
R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基。
R3为氢或卤素；
R4为氢；且所述化合物在用*指定的立体中心处具有R构型。
在方面12中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，选自：
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噁唑-2-基((苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(2-萘基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(2-喹啉基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((5-羟基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(苯基(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；或
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺。
在方面13中，本发明提供化合物或药学上可接受的盐，选自：
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((6-氨基-2-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；或
N-((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺。
在方面14中，本发明提供化合物或药学上可接受的盐，选自：
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基)(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噁唑-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-萘基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(2-喹啉基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基((苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基((苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-氯苯基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；或
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺。
在方面15中，本发明提供化合物或药学上可接受的盐，选自：
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺。
在方面16中，本发明提供治疗2型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、视网膜病变、肾病、神经病、白内障、青光眼、X综合征或多囊性卵巢综合征的方法，所述方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的根据方面1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在方面17中，本发明提供方面16的方法，其中所述方法治疗2型糖尿病。
在方面18中，本发明提供方面16的方法，其中所述方法进一步包括施用二甲双胍。
在方面19中，本发明提供方面16的方法，其中所述方法进一步包括施用DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
在方面20中，本发明提供方面16的方法，其中所述方法进一步包括施用磺酰脲或其药学上可接受的盐。
在方面21中，本发明提供方面16的方法，其中所述方法进一步包括施用PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐。
在方面22中，本发明提供药物组合物，其包含根据方面1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
详述
本发明提供如上定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供包含式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和使用式I、II、III或IV或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病患(诸如糖尿病)的方法。
术语“烷基”意指直链或支链烃。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。典型的烷基为具有1至8个碳原子的烷基，所述基团通常表示为C1-8烷基。
术语“烷氧基”意指与氧原子键合的烷基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和异丁氧基。常见的烷氧基为C1-8烷氧基。
术语“卤素”或“卤基”意指氯、氟、溴或碘。
术语“烯基”意指具有一个或多个碳碳双键的支链或直链烃。烯基的代表性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。常见的烯基为C2-8烯基。
术语“炔基”意指具有一个或多个碳碳三键的支链或直链烃。炔基的代表性实例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)和丁炔基。常见的炔基为C2-8炔基。
术语“环烷基”意指环状、非芳族烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以含有一个或多个双键。含有双键的环烷基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。常见的环烷基为C3-8环烷基。
术语“全氟烷基”意指其中所有氢原子已被氟原子替代的烷基。常见的全氟烷基为C1-8全氟烷基。常见的全氟烷基的一个实例为_CF3。
术语“酰基”意指由有机酸通过去除羟基(-OH)而衍生的基团。例如，酰基CH3C(=O)_通过从CH3C(=O)OH去除羟基而形成。
术语“芳基”意指环状、芳族烃。芳基的实例包括苯基和萘基。常见的芳基为6至13元环。
本文使用的术语“杂原子”意指氧、氮或硫原子。
术语“杂芳基”意指环状、芳族烃，其中芳基的一个或多个碳原子已经被杂原子替代。如果杂芳基含有多于一个的杂原子，那么所述杂原子可以相同或不同。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、异噻唑基和苯并[b]噻吩基。常见的杂芳基为含有1至4个杂原子的五至十三元环。含有1至3个杂原子的五元和六元环的杂芳基是特别常见的。
术语“杂环烷基”意指其中一个或多个碳原子已经被杂原子替代的环烷基。如果杂环烷基含有多于一个的杂原子，那么所述杂原子可以相同或不同。杂环烷基的实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。对于杂环烷基具有一个或多个双键也是可能的，但是不为芳族基团。含有双键的杂环烷基的实例包括二氢呋喃。常用的杂环烷基为含有1至4个杂原子的三至十元环。含有1至3个杂原子的五元和六元环的杂环烷基是特别常见的。
也应注意，环状环基团，即芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，可以包括多于一个环。例如，萘基为稠合双环环系统。本发明也意在包括具有桥接原子的环基团或具有螺定向的环基团。
任选地具有一个或两个杂原子的五至六元芳族环的代表性实例为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridiazinyl)、嘧啶基和吡嗪基。
任选地具有一至三个杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的五至八元环的代表性实例为环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。其它示例性五元环为呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1,2-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫杂环戊二烯基、3H-1,2-氧杂硫杂环戊二烯基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、3H-1,2,3-二氧杂唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、1,3,4-二噁唑基、5H-1,2,5-噁噻唑基和1,3-氧杂硫杂环戊二烯基。
其它示例性六元环为2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,2-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烯基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、4H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、1,4-噁嗪基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,2,6-(3噁噻嗪基和1,4,2-噁二嗪基。
其它示例性七元环为氮杂
基、氧杂
基、硫杂
基和1,2,4-三氮杂
基。
其它示例性八元环为环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
任选地具有一至四个杂原子的由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的五和/或六元环组成的示例性双环为吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、环戊并(b)吡啶基、吡喃并(3,4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、蒽酚基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢化萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3,4-b)吡啶基、吡啶并(3,2-b)吡啶基、吡啶并(4,3-b)-吡啶基、2H-1,3-苯并噁嗪基、2H-1,4-苯并噁嗪基、1H-2,3-苯并噁嗪基、4H-3,1-苯并噁嗪基、2H-1,2-苯并噁嗪基和4H-1,4-苯并噁嗪基。
环状环基团可以以多于一种的方法与另一种基团键合。如果没有指定特定的键合排列，那么意指所有可能的排列。例如，术语“吡啶基”包括2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”包括2-或3-噻吩基。
术语“取代的”意指分子或基团上的氢原子被基团或原子替代。典型的取代基包括：卤素、C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、–NRxRx、硝基、氰基、卤基或全卤C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–SRx、–S(=O)2Rx、–C(=O)ORx、–C(=O)Rx，其中每个Rx独立地为氢或C1-C8烷基。应当注意，当取代基为–NRxRx时，Rx基团可以与氮原子连接在一起形成环。
术语“氧代”，当用作取代基时，意指＝O基团，其通常与碳原子连接。
替代氢原子的基团或原子也称为取代基。
取决于可以替代的氢原子的数目，任何特定的分子或基团可以具有一个或多个取代基。
符号“–”表示共价键且也可用于基团中以指示与另一基团的附连点。在化学结构中，符号通常用于表示分子中的甲基。
可以使用编号系统鉴定环状基团上取代基的位置以示出环状基团上相对于环状基团与分子其余部分的附连点的取代基的附连点。例如，绘出下面五元和六元环以示出不同可能取代点的识别编号。应当注意，环状基团可以包含杂原子。
本发明的化合物包括在指定的立体中心处具有R构型的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也意在包括在指定的立体中心处的R和S异构体的混合物，包括外消旋混合物。优选的混合物为基本上包含纯R异构体的混合物。另一种优选的混合物为外消旋混合物。又一种优选的混合物为包含R异构体比S异构体多的混合物。
据信示出破坏GKRP与GK相互作用的最大能力的本发明化合物在式I、II、III或IV中用*符号指定的立体中心处具有R构型。
术语“治疗有效量”意指改善、减少或消除特定疾病或病患的一种或多种症状、或防止或延迟特定疾病或病患的一种或多种症状的发作。
术语“患者”意指动物，诸如犬、猫、牛、马、羊和人。特定的患者为哺乳动物。术语患者包括雄性和雌性。
术语“药学上可接受的”意指适合施用于患者的相关物质，诸如本发明的化合物或含有本发明的化合物的制剂，或特定的赋形剂。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”等包括预防性(如预防的)和姑息性治疗。
术语“需要其的患者”意指患有GKRP/GK介导的疾病或病患或有具有此类风险(诸如2型糖尿病)的患者。
术语“赋形剂”意指通常包括的用于配制和/或施用于患者的除活性药物成分(API)之外的任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、佐剂或其它成分。
本发明的化合物以治疗有效量施用于患者。化合物可以单独施用或作为药学上可接受的组合物或制剂的部分施用。此外，可一次性施用(例如通过快速浓注)、多次施用(诸如通过一系列片剂)化合物或组合物、或可在一段时间内基本上均匀递送(例如使用透皮递送)化合物或组合物。还应注意，该化合物的剂量可以随着时间而变化。
此外，本发明的化合物可以单独施用，与本发明的其它化合物或与其它药学活性化合物联合施用。其它药学活性化合物可旨在治疗与本发明化合物相同的疾病或病患或不同的疾病或病患。如果患者打算接受或正在接受多种药学活性化合物，那么可同时或依次施用所述化合物。例如，就片剂而言，活性化合物可存于一个片剂或分立的片剂中，所述片剂可以一次性或以任何次序依次施用。此外，应该认识到，组合物可以呈不同的形式。例如，一种或多种化合物可以经由片剂递送，而另一种以糖浆形式经由注射或口服施用。涵盖所有组合、递送方法和施用顺序。
可在制备用于治疗由GKRP/GK介导的疾病和/或病患(诸如2型糖尿病)的药物中使用本发明的化合物。
可以将本发明的化合物与其它药学活性化合物联合使用。应当注意，术语“药学活性化合物”可以包括生物制剂，诸如蛋白质、抗体和肽抗体。其它药学活性化合物的实例包括但不限于：(a)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，诸如维格列汀(Novartis)、西他列汀(Merck&Co.)、沙格列汀(BMS)阿格列汀(Allogliptin)(Takeda)；(b)胰岛素敏化物，包括(i)PPARγ激动剂诸如格列酮类(如，曲格列酮、吡格列酮、依格列宗(edaglitazone)、罗格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂诸如莫格列扎(BMS)和替格列扎(AstraZeneca)与PPARα激动剂诸如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类诸如二甲双胍和苯乙双胍，与(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制剂；(c)胰岛素或胰岛素模拟物；(d)肠降血糖素和肠降血糖素模拟物，诸如(i)艾塞那肽(Exenatide)，可从AmylinPharmaceuticals获得，(i)胰淀素或胰淀素模拟物诸如醋酸普兰林肽(pramlintide acetate)，以
获得，(iii)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂，(iv)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(e)磺酰脲类药物和其它胰岛素促分泌素，诸如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、氯茴苯酸类和瑞格列奈；(f)α-葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖和米格列醇)；(g)胰高血糖素受体拮抗剂；(h)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂；(i)降胆固醇剂诸如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和瑞舒伐他汀及其它他汀类药物)，(ii)螯合剂诸如考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂诸如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂诸如莫格列他(muraglitazar)(BMS)和替格列扎(tesaglitazar)(AstraZeneca)，(vi)胆固醇吸收抑制剂，诸如β-谷甾醇和依折麦布，(vii)酰基CoA：胆固醇乙酰基转移酶抑制剂诸如阿伐麦布和(viii)抗氧化剂诸如普罗布考；(j)PPARδ激动剂诸如来自GSK的GW-501516；(k)抗肥胖化合物诸如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特拉明(phentemine)、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、MTP抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、ACAT抑制剂、神经肽大麻素CB-1受体拮抗剂、CB-1受体反相激动剂和拮抗剂、脂肪酸氧化抑制剂、食欲抑制剂(l)肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂，特别地-黑皮质素-4受体激动剂、胃饥饿素拮抗剂和黑色素集中激素(MCH)受体拮抗剂；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)意在用于炎症性病患的药剂诸如阿司匹林、非甾族抗炎药物、糖皮质激素、柳氮磺吡啶(azalfidine)和选择性环氧合酶-2抑制剂；(o)抗高血压剂诸如ACE抑制剂(依那普利、依那普利、卡托普利、喹那普利、福辛普利(fosinoprol)、雷米普利、螺普利、坦度普利(tandolapril))、血管紧张素Ⅱ(AT-1)受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂；和(p)葡糖激酶活化剂(GKA)；(q)可用于神经变性病症、认知障碍的预防、延迟进展或治疗的药剂或用于改善记忆的药物诸如抗炎药物、抗氧化剂、神经保护剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、多巴胺激动剂或拮抗剂、γ和β分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、淀粉样蛋白β肽、淀粉样蛋白β肽的抗体、乙酰胆碱酯酶抑制剂、葡糖激酶活化剂、针对调节GABA、NMDA、大麻素、AMPA、红藻氨酸、磷酸二酯酶(PDE)、PKA、PKC、CREB或益智药系统的药剂；(r)意在用于降低的骨髓产量、感染性疾病、激素依赖性病症、炎症性疾病、HIV、过敏、白血球减少和风湿病的治疗和预防的白细胞生长促进剂；(s)SGLT2抑制剂；(t)糖原磷酸化酶抑制剂；(u)aP2抑制剂；(v)氨肽酶N抑制剂(w)血管肽酶抑制剂如脑啡肽酶抑制剂和/或ACE抑制剂或双重NEP/ACE抑制剂；(x)用于增加生长激素水平和用于治疗生长迟滞/侏儒症或代谢病症或所述病症为损伤、或需要愈合的伤口或从手术中恢复的哺乳动物患者的生长激素促分泌素；(y)5-HT3或5-HT4受体调节剂(替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利(nor-cisapride)、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卢卡必利(prucalopride)、丁螺环酮、去甲西沙必利(norcisapride)、西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼等)；(Za)醛糖还原酶抑制剂；(Zb)山梨醇脱氢酶抑制剂；(Zc)AGE抑制剂；(Zd)红细胞生成素激动剂诸如EPO、EPO模拟物和EPO受体激动剂。本发明的化合物也可以与GPR40激动剂联合使用。
可以与本发明的化合物联合使用的葡糖激酶活化剂的实例包括2009年4月2日公布的列于WO2009/042435中的那些。在可以与本发明的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的公布申请中公开的具体化合物或其药学上可接受的盐的实例包括选自下列的化合物：
(S)-1-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-三氟甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5(2羟基乙硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(4-氟苯氧基)-5-吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(R)-1-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇。
(S)-1-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇；
(R)-1-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-(5-(5-溴-3-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-溴-3-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(R)-1-(2-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(2-羟基乙硫基)-3-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(2-甲基吡啶-3-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(2-甲基吡啶-3-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(环丙基甲基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基-氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基-氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(3-(2,4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-2-甲基-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(1S,2S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇；
(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-吡啶-2-基-氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-吡啶-2-基-氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(R)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；
(S)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；或
(R)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐。
可以与本发明的化合物联合使用的其它化合物包括列于美国专利no.7,438,910的IL1-R1化合物。可以联合治疗的特定疾病为2型糖尿病。
本发明的化合物也可以与FGF-21化合物联合使用，且特别地用于治疗2型糖尿病。FGF-21化合物的实例公开于美国专利no.7,671,180；美国专利no.7,667,008；美国专利no.7,459,540；美国专利no.7,696,172；PCT申请公布no.WO2010/042747；和PCT申请公布no.WO2009/149171。
本发明的化合物也可以与阿那白滞素联合使用，特别地用于治疗2型糖尿病。
在一个特定方面，本发明的化合物可以与二甲双胍联合使用。
本发明的化合物用于治疗由GKRP和/或GK(GKRP/GK)介导的疾病或症状。由GKRP/GK介导的疾病或症状的实例包括但不限于II型(类型2)糖尿病和相关病症，诸如高血糖症、葡萄糖耐量降低或受损、胰岛素抗性、肥胖、脂质代谢紊乱诸如血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化和血管再狭窄、肠易激综合征、炎性肠病(包括克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、其它炎症性病患、胰腺炎、腹部肥胖、神经变性疾病、视网膜病、肾病、神经病、白内障、青光眼、肾小球硬化症、足溃疡和溃疡性结肠炎、改变的胃肠活动、X综合征、卵巢雄激素过多症、多囊卵巢综合征、经前期综合征、其中胰岛素抗性为组分的其它病症。在X综合征(也称为代谢综合征)中，肥胖被认为促进胰岛素抗性、糖尿病、血脂异常、高血压以及增加心血管风险、生长激素缺乏症、中性粒细胞减少症、神经元病症、肿瘤侵袭和转移、良性前列腺肥大、牙龈炎、骨质疏松症、老龄化虚弱、肠损伤、良性前列腺肥大(BPH)和精子能动性/男性避孕。
本发明的化合物也可用于预防、延迟早期心脏或早期心血管疾病或损害、肾脏病或损害、心力衰竭或心力衰竭相关疾病的进展或治疗，如(i)心血管疾病或损害，例如心脏肥厚、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血和心肌纤维化、心肌病诸如扩张型心肌病或肥厚型心肌病、肾小球膜增生(mesanglial hypertrophy)、或糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、心律失常、心律紊乱、昏厥、心绞痛、心脏旁路再闭塞、间歇性跛行、心脏舒张的和/或心脏收缩的功能障碍、糖尿病肌病变、充血性心力衰竭中的预防中风、动脉和/或大血管中的肥大内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大或动脉粥样硬化，优选具有糖尿病性高血压的哺乳动物患者中的动脉粥样硬化；(ii)肾脏病或损害，如肾脏超滤(诸如肾门部分切除之后)、慢性肾脏疾病中的蛋白尿、由于高血压引起的肾动脉病、肾硬化、高血压性肾硬化或肾小球膜增生；(iii)待治疗的心力衰竭继发于特发性扩张型心肌病和/或冠状动脉缺血性疾病。
本发明的化合物也可用于预防、延迟神经变性病症、认知障碍的发作、延迟这些疾病的进展或治疗，以及用于改善记忆(短期和长期)和学习能力，其中所述(i)神经变性病症为痴呆、老年性痴呆、精神分裂症、轻度认知功能障碍、阿尔茨海默尔相关的痴呆(Alzheimer relateddementia)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chore)、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、帕金森氏病(Morbus Parkinson)、Steel-Richard综合征、唐氏综合征(Down’s syndrome)、重症肌无力、神经和脑外伤、血管淀粉样变性、具有淀粉样变性的脑充血I、脑炎症、Friedreich共济失调(Friedrich ataxia)、急性精神错乱症、具有细胞凋亡坏死的急性精神错乱症、肌萎缩侧索硬化、青光眼和阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)；(ii)认知障碍如与精神分裂症相关的认知缺陷、年龄诱导的记忆缺陷、与精神病相关的认知缺陷、与糖尿病相关的认知缺损、卒中后相关的认知缺陷、与低氧相关的记忆缺陷、与老年性痴呆相关的认知和注意力缺陷、注意力缺失症、与轻度认知损伤相关的记忆问题、与血管性痴呆相关的受损认知功能、与脑瘤相关的认知问题、皮克病(Pick’s disease)、由于孤独症的认知障碍、电惊厥疗法后的认知缺陷、与外伤性脑损伤相关的认知缺陷、遗忘病症、谵妄、维生素缺乏症、痴呆、与帕金森病相关的受损认知功能、注意力缺失症；(iii)预防由于阿尔茨海默病、克雅二氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、皮克病、亨廷顿病(Huntington disease)、AIDS、脑损伤、脑动脉瘤、癫痫、中风、毒物暴露、儿童中的精神发育迟滞、亨廷顿病(Huntington’s disease)引起的记忆缺陷；(iv)以改善教育和康复环境中的学习速度和潜力。
本发明的化合物也可用于刺激患有或处于罹患癌症风险的受试者中的免疫应答，其中所述癌症选自基底细胞癌，包括胆道癌、膀胱癌、泌尿系统癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、绒毛膜癌、中枢神经系统癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、食道癌、胃癌(gastric)、胃癌(stomach)、喉癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌；泌尿系统癌；眼癌、头颈癌、口腔癌、皮肤癌、前列腺癌；胆道癌、睾丸癌、甲状腺癌；内上皮性瘤、白血病、急性髓样白血病、急性淋巴样白血病、慢性髓样白血病、慢性淋巴样白血病；和其它呼吸系统癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、纤维肉瘤(骨或结缔组织肉瘤)、横纹肌肉瘤；和其它癌症，包括瘤病患、脂肪细胞瘤、脂肪细胞癌诸如脂肪肉瘤。
本发明的化合物也可用于治疗或预防慢性炎性疾病诸如自体免疫疾病，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病、变态反应或哮喘。
本发明的化合物也可用于治疗疼痛、神经性疼痛、类风湿性疼痛、骨关节炎疼痛、经受手术的哺乳动物患者中的麻醉辅助、晚期癌症中的慢性疼痛、难治性腹泻的治疗、由胆石引起的胆囊痛。
本发明的化合物也可用于治疗经受胰岛/胰腺移植的哺乳动物患者，用于预防或延迟移植排斥或移植中的同种异体移植排斥，用于通过在治疗1型糖尿病患者中增加胰腺β-细胞的数目和尺寸来改善胰腺功能，以及用于通过大体上增加胰腺β-细胞的数目和尺寸来改善胰腺功能。
此外，本发明的化合物也可用于治疗具有以下的哺乳动物患者：痤疮、皮肤病(如，色素沉着异常或银屑病)、硬皮病、真菌病；焦虑、焦虑性神经症、重性抑郁症、药物滥用、酒精成瘾、失眠症、长期疲劳症、睡眠呼吸暂停；神经性厌食症；癫痫症；偏头痛；脑脊髓炎；骨关节炎、骨质疏松症、降钙素诱导的骨质疏松症；男女性功能障碍、不育；1型糖尿病；免疫抑制、HIV感染；血细胞生成、贫血；和用于体重减轻。
此外，本发明的化合物可用于预防、延迟以下感染的进展或治疗：(i)来自大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptoococcus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、艰难梭菌(Clostridium difficile)感染、军团菌属(Legionella)、肺炎球菌属(Pneumococcus)、嗜血菌属(Haemophilus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、志贺氏菌属(Shigella)、沙门菌属(Salmonella)、李斯特菌属(Listeria)、巴斯德菌属(Pasteurella)、链杆菌属(Streptobacillus)、螺旋菌属(Spirillum)、密螺旋体属(Treponema)、放线菌属(Actinomyces)、伯氏螺旋体属(Borrelia)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、加德纳菌属(Gardnerella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、螺旋体属(Spirochaeta)、变形杆菌属(Proteus)、拟杆菌属(Bacteriodes)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)和炭疽感染的细菌感染；(ii)来自肺结核和麻风病的分枝杆菌属感染；(iii)来自HIV、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、巨细胞病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、Epstein Barr病毒、轮状病毒、腺病毒、甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、水痘带状疱疹病毒、天花、猴痘和SARS的病毒感染；(iv)来自念珠菌病、癣菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、隐球菌病、曲霉菌病、色素性真菌病、足分支菌病感染、假性阿利什利菌病、花斑癣感染的真菌感染；(v)来自阿米巴病、克鲁斯锥虫、片形吸虫病、利什曼病、疟原虫属、盘尾丝虫病、并殖吸虫病、布鲁斯锥虫、肺囊虫属、阴道毛滴虫、绦虫属、膜壳绦虫属、包虫病、血吸虫病、脑囊虫病、美洲板口线虫和毛首鞭形线虫(Trichuris trichuria)的寄生虫感染。
因为本发明的一个方面涵盖用可单独施用的药学活性化合物的组合治疗疾病/病患，所以本发明进一步涉及将单独的药物组合物组合成试剂盒形式。试剂盒包含两种单独的药物组合物：本发明的化合物和第二药物化合物。试剂盒包括用于容纳单独的组合物的容器，诸如分隔瓶或分隔箔包。容器的其它实例包括注射器、盒和包。通常，试剂盒包含使用单独组分的指导。当单独的组分优选以不同剂型施用(例如，口服和胃肠外)以不同的剂量间隔施用时，或当处方医师或兽医需要进行组合的各个组分的滴定时，该试剂盒形式是特别有利的。
此类试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装一般由经优选透明的塑料材料箔覆盖的相对坚硬的材料薄片组成。在包装工艺期间，于塑料箔中形成凹槽。该凹槽具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊置于凹槽中并且用相对坚硬的材料薄片在塑料箔的与凹槽形成方向相反的面上密封塑料箔。因此，将片剂或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹槽中。优选地，薄片的强度应使得可通过手动施压于凹槽，藉此在薄片中的凹槽位置处形成开口而从泡罩包装中移出片剂或胶囊。接着可经由所述开口移出片剂或胶囊。
可取的是在试剂盒上提供记忆辅助物，例如以邻近片剂或胶囊的数字形式，由此所述数字对应于应当摄取如此规定的片剂或胶囊的疗程的天数。此类记忆辅助物的另一个实例为印刷在卡上的日历，例如，如下“第一周，星期一、星期二、……等……第二周，星期一、星期二……”等。记忆辅助物的其它变化将显而易见。“日剂量”可以为在规定日服用的单一片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。另外，本发明化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可以由若干片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助物应当反映这点且有助于活性剂的正确施用。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供设计成按它们预期使用的次序每次分配日剂量一次的分配器。优选地，该分配器装配有记忆辅助物，以便进一步有助于依从疗程。此种记忆辅助物的实例为指示已分配的日剂量数目的机械计数器。此种记忆辅助物的另一个实例为与液晶读出器耦合的电池供电的微芯片内存或可听式提醒信号，所述提醒信号例如读出服用上一次日剂量的日期和/或提醒何时服用下一剂量。
可以将本发明的化合物和其它药学活性化合物，如果需要，经口服、直肠、胃肠外(例如，静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如，粉剂、软膏剂或滴剂)或作为口腔或鼻喷雾剂施用于患者。涵盖本领域技术人员施用药学活性剂所使用的所有方法。
适用于胃肠外注射的组合物可以包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及无菌粉剂(用于复溶成无菌可注射溶液剂或分散剂)。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯诸如油酸乙酯。例如，可通过包衣(诸如卵磷脂)的使用、通过维持所需的粒子大小(在分散体的情况下)以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可含有佐剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过添加各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等预防微生物污染。也可取的是，包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，引起注射用药物组合物的吸收延长。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐(alignate)、明胶、聚维酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些络合的硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓释剂(solution retarder)，例如，石蜡；(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物；(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊和片剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用相似类型的固体组合物作为使用此类赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软和硬明胶填充胶囊的填料。
固体剂型诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可制备成具有包衣和壳，诸如肠溶衣和本领域公知的其它包衣和壳。它们也可以含有遮光剂，且也可以为这样的组合物，它们在肠道的某一部分以延迟的方式释放一种或多种活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例为聚合物质和蜡类。活性化合物也可以呈微囊化形式，在适当的情况下，该微囊化形式含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、混悬剂、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如，水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等。
除了此类惰性稀释剂外，组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。除了活性化合物之外，混悬剂可以含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和黄耆胶、或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述合适的无刺激性赋形剂或载体在普通室温下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性组分。
对于局部施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、粉末、喷雾剂和吸入剂。将活性化合物或适合的化合物在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂掺混。眼用制剂、眼用软膏剂、粉末和溶液也涵盖在本发明的范围内。
可以将本发明的化合物以范围为约0.1至约3,000mg/天的剂量水平施用给患者。对于体重为约70kg的正常成年人，剂量范围为约0.01至约100mg/千克体重通常是足够的。可以使用的具体剂量和剂量范围取决于多种因素，包括患者的需要、被治疗的病患或疾病的严重度和被施用的化合物的药理活性。对于特定患者的剂量范围和最佳剂量的确定在本领域普通技术人员的范围内。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药施用。术语“盐”是指本发明化合物的无机盐和有机盐。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过将纯化的化合物以其游离碱或酸形式与适合的有机或无机碱或酸单独反应以及分离因此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。盐可以包括基于以下的阳离子：碱金属和碱土金属，诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及非毒性铵、季铵以及胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。参见，例如，S.M.Berge等人,"PharmaceuticalSalts,"JPharmSci,66:1-19(1977)。
本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括C1-C8烷基酯。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳烷基酯，诸如苄基。通常使用C1-C4烷基酯。本发明化合物的酯可以根据本领域公知的方法制备。
本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括源自氨的酰胺、C1-C8烷基伯胺和C1-C8二烷基仲胺。在仲胺的情况下，胺还可以为含有至少一个氮原子的5或6元杂环烷基的形式。通常使用源自氨的酰胺、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺。本发明化合物的酰胺可以根据本领域公知的方法制备。
术语“前药”意指可在体内转化以获得本发明化合物的化合物。该转化可以通过多种机制进行，诸如通过在血液中水解。前药用途的讨论由T.Higuchi和W.Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"theA.C.S.Symposium Series的第14卷，和Bioreversible Carriers in DrugDesign,EdwardB.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987提供。
举例而言，如果本发明的化合物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过用下述基团替换酸基的氢原子形成的酯，所述基团诸如(C1-C8烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基甲基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-3)烷基。
类似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，那么前药可以通过用下述基团替换醇基的氢原子形成，所述基团诸如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、–P(O)(OH)2、–P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述基团由碳水化合物的半缩醛形式的羟基的去除得到)。
本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。可以设想到化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有几何异构体和位置异构体。例如，如果化合物含有双键，那么涵盖顺式和反式形式(分别指定为S和E)以及混合物。
立体异构体的混合物(诸如非对映体混合物)可以基于它们的物理化学差异通过已知的方法诸如色谱法和/或分步结晶来分离为它们的单个立体异构组分。对映体还可以通过以下来分离：与适当的旋光性化合物(如，醇)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将单个非对映体转化(如，水解)成相应的纯对映体。另外，一些化合物可以为阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)。
本发明化合物可以以未溶剂化形式和以与药学上可接受的溶剂诸如水(水合物)、乙醇等一起的溶剂化形式存在。本发明涵盖且包括溶剂化形式和未溶剂化形式两者。
还可能的是，本发明化合物可以以不同的互变异构形式存在。涵盖本发明化合物的所有互变异构体。例如，四唑部分的所有互变异构形式都包括在本发明中。另外，例如，化合物的所有的酮-烯醇或亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
本领域技术人员将认识到本文包含的化合物名称和结构可以基于化合物的特定的互变异构体。虽然可能使用仅针对特定的互变异构体的名称或结构，但是除非另有说明，否则预期本发明涵盖所有的互变异构体。
本发明也预期涵盖使用实验室技术(诸如合成化学家熟知的那些)在体外合成的化合物；或使用体内技术(诸如通过代谢、发酵、消化等)合成。还可设想到，本发明的化合物可以使用体外和体内技术的组合来合成。
本发明还包括与本文所叙述的那些相同，但一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换的经同位素标记的化合物。可以并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
含有上述放射性同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物在本发明的范围之内。某些经同位素标记的本发明化合物(例如将放射性同位素诸如3H和14C并入的那些)可用于药物和/或基质组织分布测定中。氚化(即3H)同位素和碳-14(即14C)同位素为特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，经较重同位素如氘（即，2H）取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势（例如活体内半衰期延长或剂量需要减少），且因此在一些情况下可能为优选的。经同位素标记的本发明化合物一般可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以以各种固体状态(包括晶态和无定形态)存在。也涵盖本发明化合物的不同的晶态(也称为多晶形物)和无定形态作为本发明的一部分。
在合成本发明的化合物中，可取的是使用某些离去基团。术语“离去基团”(“LG”)一般是指被亲核试剂替换的基团。此类离去基团在本领域为已知的。离去基团的实例包括但不限于卤化物(如，I、Br、F、Cl)、磺酸盐(如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐)、硫化物(如，SCH3)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等。亲核试剂的实例包括但不限于，胺、硫醇、醇、格氏试剂、阴离子物种(如，醇盐、酰胺、碳阴离子)等。
本文引用的所有专利和其它出版物在此通过引用并入。
下面呈现的实施例说明本发明的具体实施方案。这些实施例意为代表性的且并非旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例
以下缩写可用于本文：
以下合成方案显示一般如何制备本发明化合物。
方案1
N-磺酰亚胺中间体可以通过在存在无机或有机酸(诸如蒙脱石K10(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)或对甲苯磺酸)的情况下在无水溶剂(诸如甲苯或苯)中取代的醛与磺酰胺的缩合反应合成。磺酰胺终产物可以通过芳基阴离子物种(诸如[M]＝Mg或Li盐)的亲核加成或芳基金属物种(诸如[M]＝B或Sn盐)的金属催化的亲核加成来合成。
方案2
N-磺酰亚胺中间体可以通过在存在无机或有机酸(诸如蒙脱石K10(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)或对甲苯磺酸)的情况下在无水溶剂(诸如甲苯或苯)中取代的醛与磺酰胺的缩合反应合成。磺酰胺终产物可以通过芳基阴离子物种(诸如[M]＝Mg或Li盐)的亲核加成或芳基金属物种(诸如[M]＝B或Sn盐)的金属催化的亲核加成来合成。
方案3
磺酰氯中间体可以通过将芳基或芳基卤化物物种(诸如X＝Br或I)金属化、随后将芳基金属物种与SO2进行偶联以及随后中间体亚磺酸盐的氧化性氯化来合成。磺酰胺终产物可以通过苄胺物种与磺酰氯在存在碱(诸如Et3N或i-Pr2NEt)的情况下进行亲核加成来合成。
中间体1
N-((S,1E)-(2-氯苯基)亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺
将1L圆底烧瓶装载(S)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(26g,210mmol,AK Scientific,Mountain View,CA)、二氯甲烷(430mL)、2-氯苯甲醛(30g,210mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和钛酸(IV)四乙酯(220mL,1100mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌22h。此后，将反应混合物加至水(1L)，加入二氯甲烷(1.5L)，剧烈搅拌该混合物，通过硅藻土垫(100g)过滤，将包含滤液的两层进行分离，将有机物质干燥(硫酸钠)、过滤且将滤液在真空下浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(500g硅胶，9:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-((S,1E)-(2-氯苯基)亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(46g)，为澄清的黄色油状物。
中间体2
(R)-1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)甲胺盐酸盐
步骤1.将150mL圆底烧瓶装载1-苯并噻吩(0.79g,5.9mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(26mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(2.6mL2.5M的甲苯溶液，6.4mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-((S,E)-(2-氯苯基)亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(中间体1)(1.3g,5.3mmol)和四氢呋喃(26mL)溶液，然后将反应混合物搅拌90分钟。此后，加入饱和氯化铵水溶液(53mL)。将反应容器从冷浴中移除，将混合物升温至室温，在乙酸乙酯(53mL)和更多饱和氯化铵水溶液(53mL)之间分配，分离各层，将有机物依次用饱和氯化铵水溶液(110mL)和盐水(110mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液浓缩，将残余物用二氯甲烷(20mL)溶解、加入硅胶(10g)，以及在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(120g硅胶，9:1至4:1至3:1至2:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)。将分离的物质(1.4g)用二氯甲烷(20mL)溶解，加入硅胶(7.0g)，以及在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(120g硅胶，3:1至2:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)以得到(S)-N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(1.3g)，为无色固体。
步骤2.将15mL圆底烧瓶装载(S)-N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(来自步骤1)(1.3g，3.4mmol)、甲醇(3.4mL)和氯化氢(1.7mL4.0M的1,4-二噁烷溶液，6.9mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，Mo)，然后将反应混合物搅拌80分钟。此后，将反应混合物在真空下浓缩，向残余物中加入二乙醚(50mL)，将所得浆液超声处理5分钟，过滤，收集滤饼得到(R)-1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)甲胺盐酸盐(0.90g)，为灰白色固体。
中间体3
2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇盐酸盐
步骤1.在–78℃下将三甲基(三氟甲基)硅烷(2.52mL,17.05mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)加入2-氯-4-吡啶羰基氯(1.00g,5.68mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和氟化四甲基铵(1.59g,17.05mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)在DME(15mL)的混合物中，且将混合物搅拌17h同时升温至室温。将混合物冷却至–78℃、加入氟化四甲基铵(0.529g,5.68mmol)，然后加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.840mL,5.68mmol)，将混合物搅拌4h同时升温至室温。将混合物冷却至0℃，通过加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，并用DCM萃取(3x30mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。将所得黄色油状物通过快速色谱(100g硅胶，10%至30%EtOAc/己烷)纯化以得到2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(1.29g)，为灰白色固体。
步骤2.将2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(1.27g,4.55mmol)、2-(1-苯并噻吩-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.01克，7.73mmol，参见Wang，B.;Akay,S.;Yang,W.;Wang,J.Chem.Biol.DrugDes.2007,70,279-289)、二环己基(2',4',6'-三(1-甲基乙基)-2-联苯基)磷烷(108mg,0.227mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、氯(2-丙烯-1-基)钯二聚体(41.6mg,0.114mmol,Strem,Newburyport,MA)和一水合碳酸钠(204mg,13.65mmol,MallinckrodtBaker,Phillipsburg,NJ)在二噁烷/水(4:1，10mL)的混合物在80℃下搅拌5h。加入二环己基(2',4',6'-三(1-甲基乙基)-2-联苯基)磷烷(108mg，0.227mmol)和氯(2-丙烯-1-基)钯二聚体(41.6mg,0.114mmol)，并将混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用MeOH/DCM稀释，吸附至硅胶上，并经快速色谱(100g硅胶，10%-30%EtOAc/己烷)纯化以得到2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(1.50g)，为灰白色固体。
步骤3.在–78℃下将丁基锂(3.32mL2.5M的甲苯溶液，8.29mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(1.49g，3.95mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将混合物在–78℃下搅拌0.5h。在–78℃下通过套管逐滴加入(S)-N-((1E)-(2-氯苯基)亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(中间体1)(1.25mg，5.13mmol)在THF(4mL)的溶液并将所得混合物–78℃下搅拌2.5h。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)并将混合物升温至室温。将该混合物在半饱和NH4Cl水溶液(30mL)和EtOAc(40mL)之间分配，分离各层，并用EtOAc(2x40mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。将所得黄色油状物通过快速色谱(100g硅胶，30%至70%EtOAc/己烷)纯化，再通过快速色谱(80g硅胶，30%至70%EtOAc/己烷)纯化以得到(S)-N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(1.26g)，为白色固体。
步骤4.将氯化氢(7.92mL1M的Et2O溶液，7.92mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(S)-N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(1.23g，1.98mmol)在Et2O(12mL)中的溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌5h。通过过滤除去固体，用Et2O(10mL)洗涤并减压干燥以得到2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇盐酸盐(中间体1)(1.05g)，为浅黄色固体。
中间体4和5
2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇
将1-(2-氯-4-吡啶基)乙酮(14.8g,95.0mmol,Maybridge,Tintagel,United Kingdom)和三甲基(三氟甲基)硅烷(18.3mL,124mmol,AlfaAesar,Ward Hill,MA)在DME(100mL)中的混合物冷却直到反应混合物的内部温度达到–78℃。加入氟化铯(0.867g,5.71mmol,Strem,Newburyport,MA)并将反应物升温至室温。加入10%HCl水溶液(200mL)且将混合物在室温下搅拌20h。加入水(300mL)并将所得混合物用Et2O萃取(4x150mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将残余物通过快速色谱(100g硅胶，25%EtOAc/己烷)纯化以得到2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(19.0g)，为浅黄色固体(外消旋混合物)。
将外消旋混合物使用制备型
OJ-H柱(ChiralTechnologies,Inc,Westchester,PA)(两个250mmx30mm，5μm柱串联运行)，用在含有20mM氨的甲醇溶液的己烷/异丙醇(75:25v/v)的10%混合物中的90%液态CO2以120mL/min流速洗脱)进行拆分，以得到大于98%对映体过量的两种产物。
两种对映体产物在手性中心处的绝对构型通过振动圆二色谱(VCD)研究来确定(参见Stephens,P.J.;Devlin,F.J.;Pan,J.-J.Chirality2008,20,643–663).
1.计算：具有(S)-构型对映体的构象总体最初经由在如在MOE(2008.10)软件包(Chemical Computing Group,Montreal,CA)中实现的MMFF94分子力学力场下随机搜索而产生。随后使用如在Gaussian03量子化学程序系统(Gaussian,Inc.,Wallingford,CT)中实现的B3PW91密度泛函和6-311G(2d,2p)基组进行结构独特的构象异构体的几何优化、振动频率和VCD旋转强度测定。将所得的VCD线光谱利用洛仑兹线型函数(Lorentzian lineshape function)(4cm-1半宽度)进行卷积并基于每种构象异构体的相对自由能(并因此群体)对构象总体求和。
2.实验：在Biotools/BoMem ChiralIR仪器(Biotools,Inc.,Jupiter,FL)上以约30mg/mL在CDCl3中的浓度于100μMBaF2细胞中在4小时采集时间内在4cm-1分辨率下测量每种对映体的VCD光谱。
将预测的和实验的VCD光谱(分别为来自上文1和2)进行比较以得到绝对构型指定。
第一洗脱峰(峰#1)：(2R)-2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体4)。
第二洗脱峰(峰#2)：(2S)-2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体5)。
中间体6
(2R)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇
步骤1.将(2R)-2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体4)(3.00g,13.3mmol)、2-(1-苯并噻吩-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.23g,23.9mmol，参见Wang，B.;Akay,S.;Yang,W.;Wang,J.Chem.Biol.DrugDes.2007,70,279-289)、二环己基(2',4',6'-三(1-甲基乙基)-2-联苯基)磷烷(0.697g,1.46mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、氯(2-丙烯-1-基)钯二聚体(0.122g,0.332mmol,Strem,Newburyport,MA)和碳酸钠(4.23g,39.9mmol,Mallinckrodt Baker,Phillipsburg,NJ)在二噁烷/水(4:1，40mL)的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，加入水(300mL)，并将所得混合物用EtOAc萃取(2x350mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱(100g硅胶，25%EtOAc/己烷)纯化、再通过快速色谱(150g硅胶，10%EtOAc/己烷)以得到(2R)-2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(2.8g)，为淡黄色固体。
步骤2.在–78℃下将丁基锂(8.44mL1.6M的己烷溶液，13.5mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(2R)-2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇1.82g,5.63mmol)在THF(27mL)中的溶液并将混合物在–78℃下搅拌10分钟。通过套管逐滴加入(S)-N-((1E)-(2-氯苯基)亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(中间体1)(2.06g,8.44mmol)在THF(8mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌2h。加入饱和NH4Cl(4mL)水溶液并将混合物升温至室温。将该混合物在半饱和NH4Cl(50mL；可以通过取25ml饱和溶液并加入25ml水制得)和EtOAc(50mL)之间分配，分离各层，并用EtOAc萃取含水层(2x50mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。将所得黄色油状物吸附到硅胶上并通过快速色谱(100g硅胶，10%至60%EtOAc/己烷)纯化、再通过快速色谱(120g硅胶，30%至60%EtOAc/己烷)纯化以得到(S)-N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(1.87g)，为白色泡沫。
步骤3.将氯化氢(8.16mL2M的Et2O溶液，16.31mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(S)-N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(1.85g,3.26mmol)在Et2O(24mL)中的溶液并将所得悬浮液在室温下搅拌18h。通过过滤收集固体并用Et2O(20mL)洗涤。将固体溶解于2M在MeOH/DCM中的NH4，吸附到硅胶上，并通过快速色谱(100g硅胶，30%至70%EtOAc/己烷)纯化以得到(2R)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体6)(1.34g)，为白色固体。
中间体7
(2S)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇
步骤1.将(2S)-2-(2-氯-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体5)(1.07g,4.74mmol)、2-(1-苯并噻吩-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.10g,8.06mmol，参见Wang，B.;Akay,S.;Yang,W.;Wang,J.Chem.Biol.DrugDes.2007,70,279-289)、二环己基(2',4',6'-三(1-甲基乙基)-2-联苯基)磷烷(226mg,0.474mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、氯(2-丙烯-1-基)钯二聚体(87mg,0.237mmol,Strem,Newburyport,MA)和一水合碳酸钠(1.76g,14.2mmol,MallinckrodtBaker,Phillipsburg,NJ)在二噁烷/水(4:1，10mL)的混合物在80℃下搅拌7h并在室温下搅拌14h。将混合物减压浓缩并将所得残余物溶于MeOH/DCM中，吸附到硅胶上，并通过快速色谱(100g硅胶，10%至30%EtOAc/己烷)纯化、再通过快速色谱(100g硅胶，10%至30%EtOAc/己烷)纯化以得到(2S)-2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(769mg)，为无色油状物。
步骤2.在–78℃下将丁基锂(3.21mL1.6M的己烷溶液，5.14mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(2S)-2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(755mg,2.34mmol)在THF(2mL)中的溶液并将混合物在–78℃下搅拌30分钟。在–78℃通过套管逐滴加入(S)-N-((1E)-(2-氯苯基)亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(中间体1)(740mg,3.04mmol)在THF(1mL)中的溶液并将所得混合物–78℃下搅拌3h。加入饱和NH4Cl(2mL)水溶液并将混合物升温至室温。将其在半饱和NH4Cl水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配，分离各层并用EtOAc(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。将所得黄色油状物通过快速色谱(80g硅胶，10%至60%EtOAc/己烷)纯化并再通过快速色谱(25g硅胶，30%至60%EtOAc/己烷)纯化以得到(S)-N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(674mg)，为浅黄色泡沫。
步骤3.将氯化氢(2.90mL2M的Et2O溶液，5.80mmol,AlfaAesar,WardHill,MA)加至(S)-N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(658mg,1.16mmol)在Et2O(8mL)中的溶液并将所得悬浮液在室温下搅拌6h。通过过滤除去固体，用Et2O(10mL)洗涤并减压干燥。将固体溶解于2M在MeOH/DCM中的NH4，吸附到硅胶上，并通过快速色谱(100g硅胶，30%至70%EtOAc/己烷)纯化以得到(2S)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体7)(505mg)，为白色泡沫。
实施例1
N-(1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(烯胺，Kiev,Ukraine)的外消旋混合物使用制备型
OJ-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(150mmx30mm,5μm)，用在15%异丙醇(含有0.10%二乙胺)中的85%液态CO2以60mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于98%对映体过量的两种产物。
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.35-7.09(m,9H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.44(s,1H),5.76(d,J=8.2Hz,1H),5.24(d,J=8.0Hz,1H),4.17-3.93(m,4H),2.21-2.04(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)458.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.17μM.
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.35-7.09(m,9H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.44(s,1H),5.76(d,J=8.2Hz,1H),5.24(d,J=8.0Hz,1H),4.17-3.93(m,4H),2.21-2.04(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)458.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=4.6μM.
中间体A
N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean-Stark分离器和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶装载1-苯并呋喃-2-甲醛(4.0g,27mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(6.3g,27mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(4.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(140mL)，然后将反应混合物加热回流2h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，过滤，收集滤饼以得到N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(7.6g)，为无色固体。应当注意，本文合成实施例中使用的中间体通常按所获得的状态使用而无需进一步纯化。
实施例2
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)、四氢呋喃(2.8mL)和(2-甲基苯基)溴化镁(0.15ml2.0M的二乙醚溶液，0.31mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.12g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(d,J=7.4Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.19(m,3H),7.19-7.11(m,4H),7.11-7.04(m,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.36(s,1H),5.97(d,J=7.6Hz,1H),5.13(d,J=7.6Hz,1H),4.21-4.02(m,3H),4.02-3.92(m,1H),2.41(s,3H),2.21-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)472.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.11μM.
将该外消旋混合物使用制备型AS-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(150mmx20mm,5μm)，用在45%甲醇中的55%液态CO2以75mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=7.0Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.32-7.03(m,8H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.83(d,J=9.2Hz,1H),4.13-3.84(m,4H),2.30(s,3H),2.15-1.94(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)471.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)>50μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.02(m,8H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.83(d,J=9.2Hz,1H),4.13-3.85(m,4H),2.30(s,3H),2.04(t,J=5.4Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)471.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.043μM.
实施例3
N-(1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载1-溴-4-氟-2-甲基苯(0.088mL,0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.28mL2.5M的己烷溶液，0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液。在搅拌1h之后，加入水(0.10mL)，并将反应混合物升温至室温且浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.11g)，为黄色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.53(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),7.45(m,1H),7.36-7.14(m,5H),7.09(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),6.95-6.78(m,3H),6.38(m,1H),5.92(s,1H),4.15-3.90(m,4H),2.41(s,3H),2.15-2.07(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)490.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.44μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.8μM.
实施例4
N-(1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载2-溴-4-氟-1-甲基苯(0.087mL,0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.28mL2.5M的己烷溶液，0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液。在搅拌1h之后，加入水(0.10mL)，并将反应混合物升温至室温且浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.032g)，为黄色薄膜(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.91(d,J=9.0Hz,1H),7.52(m,1H),7.45(m,1H),7.29-7.07(m,6H),6.99(td,J=3.0,6.0Hz1H),6.87(d,J=9.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.82(d,J=9.0Hz,1H),4.09-3.94(m,4H),2.25(s,3H),2.11-2.03(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)490.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.46μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.4μM.
实施例5
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载2-溴-1-氟-3-甲基苯(0.13mL,0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.28mL2.5M的己烷溶液，0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液。在搅拌1h之后，加入水(0.10mL)，并将反应混合物升温至室温且浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.013g)，为黄色薄膜(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.48(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.25-7.14(m,5H),6.97(d,J=6.0Hz1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.80(m,1H),6.51(s,1H),6.11(s,1H),4.20-4.15(m,2H),4.13-4.08(m,2H),2.41(s,3H),2.20-2.12(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)490.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.79μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.0μM.
实施例6
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)、四氢呋喃(2.8mL)和(2-乙基苯基)溴化镁(总共1.6mL0.50M的四氢呋喃溶液，分三份加入，0.78mmol，RiekeMetals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌50分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.11g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J=9.4Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.03(m,7H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.87(d,J=9.4Hz,1H),4.15-4.00(m,2H),4.00-3.84(m,2H),2.65(q,J=7.4Hz,2H),2.05(t,J=5.7Hz,2H),1.15(t,J=7.5Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)485.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.067μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.22μM.
将该外消旋混合物使用制备型AD-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(150mmx20mm,5μm)，用在45%甲醇中的55%液态CO2以75mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基)(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(br.s.,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=7.4Hz,1H),7.26-7.03(m,7H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.86(br.s.,1H),4.14-3.86(m,4H),2.65(q,J=7.3Hz,2H),2.05(br.s.,2H),1.15(t,J=7.5Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)485.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)>50μM.GK-GKRPIC50(结合)=4.8μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J=8.2Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=7.4Hz,1H),7.28-7.04(m,7H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.87(d,J=8.4Hz,1H),4.13-3.85(m,4H),2.65(d,J=7.4Hz,2H),2.05(br.s.,2H),1.15(t,J=7.4Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)485.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.040μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.11μM.
实施例7
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载1-溴-2-乙烯苯(0.092g,0.50mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(5.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.34mL1.6M的己烷溶液，0.55mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.15g,0.42mmol)在四氢呋喃(3.0mL)中的溶液。在搅拌5分钟之后，将该混合物升温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将所得混合物在乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)之间分配。分离各层并用乙酸乙酯洗涤含水物质(2x25mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(25mL)、干燥(硫酸镁)、过滤。将硅胶(1.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，80g
正相柱，10%至35%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.057g)，为无色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J=9.2Hz,1H),7.49(dd,J=11.6,7.3Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.14(m,6H),7.12-6.99(m,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.96(d,J=9.2Hz,1H),5.67(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),4.12-3.86(m,4H),2.11-1.99(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)484.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.045μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.098μM.
实施例8
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将15mL圆底烧瓶装载((2-溴苯基)乙炔基)(三甲基)硅烷(0.12g,0.50mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.1mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.31mL1.6M的己烷溶液，0.50mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.15g,0.42mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液。在搅拌10分钟之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将该混合物升温至室温并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。分离各层，将含水物质用乙酸乙酯(50mL)洗涤，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并浓缩滤液。将分离的物质(0.22g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将25mL圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.22g)、四氢呋喃(5.0mL)并加入四丁基氟化铵(0.84ml1.0M的四氢呋喃溶液，0.84mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，分离各层，将含水物质用乙酸乙酯(50mL)洗涤并将合并的有机萃取物浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱20分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.022g)，为黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=7.4Hz,2H),7.43(dd,J=13.8,7.9Hz,2H),7.37-7.30(m,1H),7.29-7.14(m,4H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.34(s,1H),6.17(d,J=8.6Hz,1H),4.48(s,1H),4.21-3.84(m,4H),2.12-1.99(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)482.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.072μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.047μM.
实施例9
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)、四氢呋喃(2.8mL)和(2-(1-甲基乙基)苯基)溴化镁(0.62ml0.50M的四氢呋喃溶液，0.31mmol，Novel Chemical Solutions,Crete,NE)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.65g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.089g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.14(m,6H),7.14-7.00(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.96(d,J=8.4Hz,1H),4.15-3.85(m,4H),3.25-3.10(m,1H),2.05(m,2H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),1.10(d,J=6.8Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)499.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.28μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.1μM.
实施例10
N-(1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.10g,0.28mmol)、四氢呋喃(2.8mL)和(2,6-二甲基苯基)溴化镁(0.31ml1.0M的四氢呋喃溶液，0.31mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.12g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J=7.0Hz,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.30(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.27-7.13(m,3H),7.13-7.01(m,1H),7.01-6.86(m,3H),6.53(s,1H),6.05(d,J=6.7Hz,1H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),4.14-4.02(m,2H),2.20(s,6H),2.12(dd,J=3.9,5.7Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)485.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=3.8μM.GK-GKRPIC50(结合)=4.1μM.
实施例11
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将50mL圆底烧瓶装载1-溴-2-(1-丙烯-1-基)苯(0.55g,2.8mmol,Hibino,S.;Sugino,E.;Adachi,Y.;Nomi,K.;Sato,K.;Fukumoto,K.Heterocycles1989,28,275-282)、镁屑(0.17g,7.0mmol,Strem,Newburyport,MA)、四氢呋喃(14mL)和1,2-二溴乙烷(0.13g,0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物加热回流90分钟。此后，将反应混合物冷却至室温并将等分试样(总共1.7mL，分三份加入)通过注射器转移至N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g，0.28mmol)和四氢呋喃(1.4mL)的混合物中，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入乙醇(1.0mL)并在真空下除去挥发物。将分离的物质(0.13g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.在氢气气氛下(1标准大气压；101帕斯卡)，将10mL的圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.13g)、乙醇(2.7mL)和活性炭(湿)负载钯10重量%(按干物质计)Degussa型E101NE/W(0.16g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，过滤反应混合物，将硅胶(0.65g)加至滤液中并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，9:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.082g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J=7.0Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.4Hz,1H),7.27-7.03(m,7H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.40(s,1H),5.85(d,J=6.7Hz,1H),4.11-3.86(m,4H),2.70-2.54(m,2H),2.05(m,2H),1.53(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)499.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.7μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.8μM.
实施例12
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将微波小瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g,0.14mmol)、镁屑(0.016g,0.66mmol,Strem,Newburyport,MA)、1-溴-2-(三氟甲基)苯(0.14mL,0.63mmol,Fluka,Buchs,Switzerland)和四氢呋喃(2.0mL)，然后将该反应混合物在微波反应器中于80℃下加热10分钟。此后，加入水(1.0mL)并将混合物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.027g)，为浅黄色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.84-7.75(m,2H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.60-7.43(m,4H),7.38-7.35(m,1H),7.31-7.14(m,3H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),6.25(s,1H),6.12(s,1H),4.15-4.12(m,2H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),2.14(quin.,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)526.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.32μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.0μM.
实施例13
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
步骤1.将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)、四氢呋喃(2.8mL)和(3-(苄氧基)苯基)(溴)化镁(总共1.2mL0.50M的2-甲基四氢呋喃溶液，以两等份加入，0.62mmol，Novel ChemicalSolutions,Crete,NE)，然后将反应混合物搅拌19h。此后，加入甲醇(1.0mL)并在真空下除去挥发物。将分离的物质(0.15g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.在氢气气氛下(1标准大气压)，将10mL的圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.15g)、乙醇(2.8mL)和活性炭(湿)负载钯10重量%(按干物质计)Degussa型E101NE/W(0.16g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，过滤反应混合物，将滤液浓缩，将残余物用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(0.50g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，2:1己烷-乙酸乙酯)，然后使分离的物质再经受硅胶快速层析(5.0g硅胶，2:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.020g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.35-7.24(m,3H),7.24-7.07(m,3H),6.87-6.65(m,4H),6.43(s,1H),5.69(d,J=8.4Hz,1H),5.55(d,J=8.4Hz,1H),5.33(br.s.,1H),4.10(t,J=5.8Hz,2H),4.04-3.93(m,2H),2.10(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)473.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.8μM.GK-GKRPIC50(结合)=2.5μM.
实施例14
N-((3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g，0.14mmol)、3-硝基苯硼酸(0.023g，0.14mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)和双(乙腈)(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.0053g,0.014mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物在90℃下加热17h。此后，过滤反应混合物并将滤液经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-硝基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.026g)，为橙色油状物。
步骤2.将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基(3-硝基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.026g，0.054mmol)、乙醇(2.0mL)、水(0.20mL)、铁粉(0.030g，0.54mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和氯化铵(0.00072g,0.013mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物加热回流2h。此后，将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液经受反相制备型HPLC(PhenomenexGemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)，将分离的级分通过StratospheresSPEPL-HCO3MP-树脂柱(500mg/6.0mL管，0.90mmol标称)(Agilent Technologies,SantaClara,CA)过滤并将滤液浓缩以得到N-((3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.013g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.45(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.24-7.13(m,3H),7.01(t,J=6.0Hz,1H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),6.65-6.58(m,3H),6.44(s,1H),5.59(s,1H),4.05(t,J=3.0Hz,2H),3.94(t,J=3.0Hz,2H),2.08(quin,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)451.0(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.6μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.2μM.
实施例15
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
步骤1.将10mL圆底烧瓶装载((2-溴苄基)氧基)(三(1-甲基乙基))硅烷(0.58g,1.7mmol,García Ruano,J.L.;
M.C.;Toledo，M.A.;Aguirre,J.M.;Aranda,M.T.;Fischer,J.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,2736-2737)、镁屑(0.082g,3.4mmol,Strem,Newburyport,MA)、二乙醚(2.8mL)和1,2-二溴乙烷(0.063g,0.34mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物加热回流90分钟。此后，将反应混合物冷却至室温并通过注射器转移至N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g，0.28mmol)和二乙醚(2.8mL)的混合物中，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。将分离的物质(0.87g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将50mL圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.87g)、四氢呋喃(14mL)和四丁基氟化铵(1.7mL1.0M的四氢呋喃溶液，1.7mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(33g硅胶，2:1己烷-乙酸乙酯)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(24g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.29g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.29-7.14(m,5H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.01(d,J=7.8Hz,1H),5.25(br.s.,1H),4.67-4.45(m,2H),4.12-3.86(m,4H),2.04(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.6μM.GK-GKRPIC50(结合)=4.6μM.
实施例16
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将10mL圆底烧瓶装载(2-(2-溴苯基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.53g,1.7mmol,Combi-Blocks,San Diego,CA)、镁屑(0.082g,3.4mmol,Strem,Newburyport,MA)、二乙醚(2.8mL)和1,2-二溴乙烷(0.063g,0.34mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物加热回流90分钟。此后，将反应混合物冷却至室温并通过注射器转移至N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g，0.28mmol)和二乙醚(2.8mL)的混合物中，然后将反应混合物搅拌4h。此后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。将分离的物质(0.83g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将50mL圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.83g)、四氢呋喃(14mL)和四丁基氟化铵(1.7mL1.0M的四氢呋喃溶液，1.7mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15h。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(70g硅胶，2:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.43g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.37-7.07(m,9H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.44(s,1H),6.01(d,J=6.8Hz,1H),5.87(d,J=7.0Hz,1H),4.25-4.04(m,3H),4.04-3.83(m,3H),3.13-2.97(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.22-2.05(m,2H),1.66(br.s.,1H).m/z(ESI,+ve离子)501.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=3.2μM.
实施例17
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g,0.14mmol)、四氢呋喃(2.0mL)和(2-甲氧基苯基)溴化镁(0.42ml0.50M的四氢呋喃溶液，0.21mmol，Rieke Metals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，将饱和氯化铵水溶液(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)依次加入，将混合物通过Radleys相分离柱(Brinkmann Instruments,Inc.,Westbury,NY)过滤，并将滤液经受反相制备型HPLC(PhenomenexGeminiC18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.046g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.48-7.43(m,2H),7.35-7.13(m,7H),6.91-6.87(m,2H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.10(s,1H),4.13(t,J=6.0Hz,2H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.14(quin,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)488.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.095μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.17μM.
将该外消旋混合物使用制备型AD-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在40%甲醇中的60%液态CO2(含有20mMNH3)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.39(m,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.30-7.10(m,6H),6.86(t,J=7.4Hz,1H),6.78(dd,J=3.1,8.6Hz,2H),6.42(s,1H),5.90(d,J=9.2Hz,1H),5.81(d,J=9.2Hz,1H),4.25-4.12(m,2H),4.08(dt,J=2.7,5.9Hz,2H),3.74(s,3H),2.15(quin,J=5.9Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=6.1μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.2μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.11(m,6H),6.86(t,J=7.5Hz,1H),6.78(dd,J=3.3,8.6Hz,2H),6.42(s,1H),5.90(d,J=9.2Hz,1H),5.81(d,J=9.2Hz,1H),4.16(m,2H),4.08(dt,J=2.7,5.9Hz,2H),3.74(s,3H),2.15(quin,J=5.9Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.052μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.052μM.
实施例18
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(0.17g,0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.28mL2.5M的己烷溶液，0.70mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液。在搅拌1h之后，加入水(0.10mL)，并将反应混合物升温至室温且浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.11g)，为黄色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.74(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),7.48-7.14(m,9H),6.85(d,J=6.0Hz,1H),6.37(s,1H),6.07(s,1H),4.11(t,J=6.0Hz,2H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),2.12(quin,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)542.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.34μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.97μM.
实施例19
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.10g,0.28mmol)、四氢呋喃(2.8mL)和(2-甲基硫烷基)溴化镁(0.62ml0.50M的四氢呋喃溶液，0.31mmol，Rieke Metals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.60g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.0g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.078g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J=9.0Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.35-7.07(m,7H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.16(d,J=9.0Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),4.05-3.90(m,2H),2.44(s,3H),2.07(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)503.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.038μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.16μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在42%甲醇中的58%液态CO2(含有0.20%二乙胺)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.37-7.07(m,9H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.25(d,J=8.0Hz,1H),5.66(d,J=8.0Hz,1H),4.27-3.98(m,4H),2.42(s,3H),2.16(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)503.8(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.29μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.97μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.07(m,9H),6.86-6.73(m,1H),6.41(s,1H),6.25(s,1H),5.67(br.s.,1H),4.27-3.99(m,4H),2.42(s,3H),2.16(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)503.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.023μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.046μM.
实施例20
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将微波小瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.050g,0.14mmol)、镁屑(0.016g,0.66mmol,Strem,Newburyport,MA)、1-溴-2-氯苯(0.073mL,0.63mmol,Fluka,Buchs,Switzerland)和四氢呋喃(2.0mL)，然后将该反应混合物在微波反应器中于80℃下加热10分钟。此后，加入水(1.0mL)并将混合物经受反相制备型HPLC(Phenomenex GeminiC18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.018g)，为浅黄色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.69(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.38-7.14(m,7H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.19(s,1H),4.14(t,J=6.0Hz,2H),4.05(m,2H),2.14(quin,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)492.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.070μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.22μM.
将该外消旋混合物使用制备型SFC
AS-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在40%甲醇中的60%液态CO2(含有40mMNH3)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.36-7.29(m,4H),7.28-7.14(m,4H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),6.15(d,J=7.8Hz,1H),5.40(d,J=7.8Hz,1H),4.19(t,J=5.8Hz,2H),4.11(t,J=5.8Hz,2H),2.17(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)491.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)>20μM.GK-GKRPIC50(结合)=5.7μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(d,J=7.4Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.36-7.29(m,4H),7.29-7.14(m,4H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),6.15(d,J=7.6Hz,1H),5.40(d,J=7.8Hz,1H),4.19(t,J=5.8Hz,2H),4.11(t,J=5.8Hz,2H),2.17(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)491.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.030μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.078μM.
实施例21
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载1,2-二碘苯(0.20g,0.62mmol,Oakwood,West Columbia,SC)和四氢呋喃(1.6mL)。将溶液冷却至–40℃，加入异丙基氯化镁氯化锂络合物(0.52mL1.3M的四氢呋喃溶液，0.67mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物升温至–20℃保持20分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.20g,0.56mmol)在四氢呋喃(1.6mL)的溶液，然后将反应混合物升温至室温。搅拌90分钟之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(1.6g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(16g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.17g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.41(m,3H),7.38-7.17(m,4H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),7.07-6.94(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.30(s,1H),5.93(d,J=7.8Hz,1H),4.22-3.92(m,4H),2.09(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)583.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.076μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.228μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AD-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(150mmx20mm,5μm)，用在50%甲醇：乙醇：异丙醇(1:1:1含有0.1%二乙胺)中的50%液态CO2以65mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(br.s.,1H),7.79(dd,J=1.0,7.9Hz,1H),7.57-7.39(m,3H),7.37-7.15(m,4H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),7.01(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.30(s,1H),5.93(br.s.,1H),4.24-3.87(m,4H),2.09(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)583.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)>20μM.GK-GKRPIC50(结合)>33μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(br.s.,1H),7.79(dd,J=1.0,7.9Hz,1H),7.59-7.40(m,3H),7.37-7.16(m,4H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),7.01(dt,J=1.6,7.7Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.30(s,1H),5.93(br.s.,1H),4.25-3.91(m,4H),2.20-1.94(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)583.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.042μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.040μM.
实施例22
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载异丙基氯化镁氯化锂络合物(0.52mL1.3M的四氢呋喃溶液，0.67mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，将溶液冷却至-15℃，加入1,2-二溴苯(0.15g,0.62mmol,Alfa Aesar,Heysham,United Kingdom)，然后将反应混合物搅拌90分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.20g,0.56mmol)和四氢呋喃(2.2mL)的溶液，然后将反应混合物升温至室温。搅拌90分钟之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(1.4g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(15g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(3.5g硅胶，二氯甲烷)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.038g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J=9.4Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.16(m,5H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.37(s,1H),6.05(d,J=9.4Hz,1H),4.18-3.92(m,4H),2.15-1.97(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)535.7,537.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.058μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.15μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AD-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在40%甲醇中的60%液态CO2(含有2.0mMNH3)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54-7.47(m,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.28-7.09(m,4H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.43(s,1H),6.16(d,J=7.4Hz,1H),5.46(d,J=7.4Hz,1H),4.19(t,J=5.8Hz,2H),4.11(t,J=5.8Hz,2H),2.17(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)535.7,537.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)>20μM.GK-GKRPIC50(结合)=4.5μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.29(m,3H),7.29-7.09(m,4H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.43(s,1H),6.16(d,J=7.4Hz,1H),5.46(d,J=7.4Hz,1H),4.20(t,J=5.8Hz,2H),4.11(t,J=5.8Hz,2H),2.17(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)535.7,537.7(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.026μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.083μM.
实施例23
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载1-溴-2-氟苯基(0.059g,0.34mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(1.4mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.12mL2.5M的甲苯溶液，0.31mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)和四氢呋喃(1.4mL)的溶液。搅拌15分钟之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.65g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.090g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J=6.5Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.32(m,1H),7.28-7.03(m,6H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.53(s,1H),5.92(d,J=6.1Hz,1H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),3.99(t,J=5.6Hz,2H),2.06(quin.,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)475.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.45μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.49μM.
实施例24
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g，0.14mmol)、3-氟硼酸(0.039g,0.28mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)和双(乙腈)(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.0053g,0.014mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物在90℃下加热1h。此后，过滤反应混合物并将滤液经受反相制备型HPLC(PhenomenexGemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.037g)，为无定形固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J=12.0Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.36-7.05(m,8H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.81(d,J=9.0Hz,1H),4.06(t,J=6.0Hz,2H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),2.06(quin,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)476.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.8μM.
实施例25
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载2-溴吡啶(0.015mL,0.15mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.12mL2.5M的己烷溶液，0.31mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g,0.14mmol)和四氢呋喃(1.0mL)的溶液。在搅拌10分钟之后，加入水(0.10mL)，然后将混合物升温至室温并经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.014g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.76(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),8.27(td,J=3.0,6.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.55(brs,1H),7.48(d,J=6.0Hz,1H),7.39-7.17(m,5H),6.89(m,1H),6.70(s,1H),6.15(s,1H),4.22-4.18(m,2H),4.14-4.10(m,2H),2.21-2.12(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)437.0(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.27μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.4μM.
将该外消旋混合物使用制备型AD-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在40%甲醇中的60%液态CO2(含有2.0mMNH3)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(br.s.,1H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.37-7.22(m,5H),7.22-7.10(m,2H),6.93(d,J=6.1Hz,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.84(d,J=6.3Hz,1H),4.15-3.92(m,4H),2.18-2.01(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)436.9(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=6.0μM.GK-GKRPIC50(结合)=3.8μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(br.s.,1H),7.65(m,1H),7.44(d,J=7.0Hz,1H),7.37-7.22(m,5H),7.22-7.07(m,2H),6.86(m,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.59(s,1H),5.80(m,1H),4.15-3.91(m,4H),2.10(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)436.9(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.29μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.21μM.
实施例26
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g,0.14mmol)、四氢呋喃(2.0mL)和(3-甲基-2-吡啶基)溴化镁(0.67ml0.25M的四氢呋喃溶液，0.17mmol，Rieke Metals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入饱和氯化铵水溶液(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)，将混合物通过Radleys相分离柱(Brinkmann Instruments,Westbury,NY)过滤，然后使滤液经受硅胶快速色谱(Isco
系统，12g
正相柱，己烷至25%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.031g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.72(d,J=9.0Hz,1H),8.30(m,1H),7.57(m,1H),7.50(m,1H),7.38(m,1H),7.26-7.14(m,5H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.94(d,J=9.0Hz,1H),4.07-3.87(m,4H),2.32(s,3H),2.04(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)450.8(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.19μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.42μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AD-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在38%甲醇中的62%液态CO2(含有2.0mMNH3)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(d,J=4.7Hz,1H),7.41(d,J=7.4Hz,2H),7.32-7.22(m,3H),7.22-7.08(m,3H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.91(d,J=8.0Hz,1H),4.15-3.88(m,4H),2.28(s,3H),2.10(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)450.9(M+H)+.GK-GKRPIC50(结合)>33μM.
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(d,J=4.1Hz,1H),7.41(d,J=7.4Hz,2H),7.32-7.23(m,3H),7.23-7.08(m,3H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.91(d,J=8.0Hz,1H),4.17-3.89(m,4H),2.28(s,3H),2.10(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)450.9(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.085μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.12μM.
实施例27
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL反应小瓶装载四氢呋喃(2.0mL)和二异丙基胺(0.040mL,0.28mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.19mL1.6M的己烷溶液，0.31mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌20分钟。此后，加入2-氯吡啶(0.026mL,0.28mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃的(2.0mL)溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，然后将反应混合物升温至室温保持2h。此后，将反应混合物冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)，将混合物通过Radleys相分离柱(Brinkmann Instruments,Inc.,Westbury,NY)过滤，并将滤液经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.054g)，为黄色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J=9.0Hz,1H),8.33(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),7.95(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),7.55(d,J=6.0Hz,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.44(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.15(d,J=3.0Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.51(s,1H),5.99(d,J=9.0Hz,1H),4.15-4.00(m,4H),2.14-2.08(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)471.0(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.2μM.
实施例28
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将10mL反应小瓶装载四氢呋喃(2.0mL)和二异丙基胺(0.040mL,0.28mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.19mL1.6M的己烷溶液，0.31mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌20分钟。此后，加入3-氯吡啶(0.026mL,0.28mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)和四氢呋喃(2.0mL)的溶液，然后将反应混合物升温至室温保持2h。此后，将反应混合物冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)，将混合物通过Radleys相分离柱(Brinkmann Instruments,Inc.,Westbury,NY)过滤，并将滤液经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.043g)，为黄色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J=9.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.47(d,J=6.0Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),(7.32-7.19(m,3H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.01(d,J=9.0Hz,1H),4.14-3.98(m,4H),2.13-2.06(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)471.0(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.6μM.
实施例29
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载2-溴嘧啶(0.053g,0.34mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和二氯甲烷(2.8mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.12mL2.5M的甲苯溶液，0.31mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)在二氯甲烷(1.4mL)中的溶液，然后将反应混合物升温至室温。搅拌40分钟之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.61g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，2:1至1:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(2.8g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.012g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(d,J=4.9Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.33-7.23(m,3H),7.23-7.09(m,3H),6.71(d,J=8.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),5.97(d,J=7.8Hz,1H),4.14-3.86(m,4H),2.09(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)437.9(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.99μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.8μM.
实施例30
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将25mL圆底烧瓶装载2-溴-1,3,5-三甲基苯(0.56g,2.8mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(5.6mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(3.5mL1.7M的戊烷溶液，5.6mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将反应混合物升温至–23℃，加入3-甲氧基吡啶(0.31g,2.8mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌3h。此后，在0℃下将该反应混合物的等分试样(1.0mL)加至N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.10g,0.28mmol)在四氢呋喃(2.8mL)中的溶液。在搅拌75分钟后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，6:1至2:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(3.0g硅胶，99.5:0.5二氯甲烷-甲醇)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.020g)，为浅黄色焦油(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16-8.08(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.32-7.22(m,3H),7.20-7.05(m,4H),6.77-6.63(m,2H),6.44(s,1H),6.19(d,J=8.8Hz,1H),4.14-3.96(m,3H),3.96-3.87(m,1H),3.79(s,3H),2.20-1.94(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)466.9(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.15μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.31μM.
实施例31
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载2-溴噻吩(0.025g,0.15mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.12mL2.5M的己烷溶液，0.31mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g,0.14mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。在搅拌10分钟之后，加入水(0.10mL)，将反应混合物升温至室温且浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.038g)，为无定形固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.47(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.34-7.16(m,6H),6.92-6.89(m,2H),6.78(d,J=6.0Hz1H),6.54(s,1H),6.00(d,J=6.0Hz,1H),5.30(d,J=9.0Hz,1H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.11(quin,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)464.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.74μM.GK-GKRPIC50(结合)=3.2μM.
实施例32
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.20g,0.56mmol)、3-苯硫基硼酸(0.14g,1.1mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、1,4-二噁烷(2.2mL)和双(乙腈)(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.021g,0.056mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物在95℃下加热22h。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(13g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.050g)，为棕褐色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.37-7.16(m,6H),7.12(br.s.,1H),6.99(d,J=4.3Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.46(s,1H),5.83(d,J=8.4Hz,1H),5.24(d,J=8.2Hz,1H),4.09(t,J=5.1Hz,2H),3.98(t,J=5.5Hz,2H),2.21-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)463.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.4μM.
实施例33
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g,0.14mmol)、四氢呋喃(2.0mL)和(3-甲基-2-苯硫基)溴化镁(0.28ml0.50M的四氢呋喃溶液，0.14mmol，Rieke Metals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，加入水(1.0mL)，然后将混合物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.055g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.47(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.27-7.15(m,3H),6.83(d,2H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),6.79(d,J=6.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.00(s,1H),4.09-3.93(m,4H),2.22(s,3H),2.10(quin,J=6.0Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)478.0(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=1.2μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.4μM.
实施例34
N-(1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将5mL圆底烧瓶装载2-溴-1,3-噻唑(0.025g,0.15mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(2.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.12mL2.5M的己烷溶液，0.31mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.050g,0.14mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液。在搅拌30分钟之后，加入水(0.10mL)，然后将混合物升温至室温并经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.0047g)，为无定形固体(外消旋混合物)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.73(d,J=3.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.35-7.31(m,4H),7.27-7.15(m,2H),6.81(m,1H),6.60(s,1H),6.18(d,J=9.0Hz,1H),6.09(d,J=9.0Hz,1H),4.14-4.10(m,2H),4.03(t,J=6.0Hz2H),2.17-2.08(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)443.0(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=2.8μM.GK-GKRPIC50(结合)=6.6μM.
实施例35
N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
步骤1.将250mL圆底烧瓶装载1,3-二溴-2-丙醇(10g,46mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、二氯甲烷(92mL)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(24mL,140mmol,EMD,Gibbstown,NJ)和三(1-甲基乙基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(14mL,51mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌24h。此后，加入硅胶(34g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(340g硅胶，己烷)以得到(2-溴-1-(溴甲基)乙氧基)(三(1-甲基乙基))硅烷(14g)，为澄清的无色油状物。
步骤2.将150mL圆底烧瓶装载(2-溴-1-(溴甲基)乙氧基)三(1-甲基乙基))硅烷(9.9g,27mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(53mL)、4-溴-1,2-苯二醇(5.0g,27mmol,Best Pharma Tech,Schaumburg,IL)和碳酸钾(11g,79mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物加热至80℃保持18h。此后，将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(250mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3x250mL)和盐水(2x250mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(500g硅胶，9:1-4:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)，使分离的物质再经受硅胶快速色谱(100g硅胶，己烷)，然后分离的物质用己烷(50mL)溶解并将溶液通过硅胶塞(20g)过滤，以得到((7-溴-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-3-基)氧)(三(1-甲基乙基))硅烷(3.4g)，为澄清的无色油状物。
步骤3.将250mL圆底烧瓶装载四氢呋喃(65mL)，冷却至–78℃，依次加入叔丁基锂(10mL1.7M的戊烷溶液，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和((7-溴-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-3-基)氧)(三(1-甲基乙基)硅烷(3.4g,8.5mmol)和四氢呋喃(25mL)的溶液，将反应混合物搅拌15分钟，用二氧化硫(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)喷雾5分钟，然后升温至室温。在搅拌90分钟后，将反应混合物浓缩，将残余物用二氯甲烷(85mL)溶解，加入1-氯-2,5-吡咯烷二酮(1.3g,9.4mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌90分钟。此后，加入1-(1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基甲胺盐酸盐(2.2g,8.6mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(7.5mL,43mmol,EMD,Gibbstown,NJ)，并将反应混合物搅拌18h。此后，将反应混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(250g硅胶，9:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-((三(1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(2.9g)，为浅桃红色固体。
步骤4.将150mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-((三(1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(2.9g,4.8mmol)、四氢呋喃(48mL)和四丁基氟化铵(4.8mL1.0M的四氢呋喃溶液，4.8mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌90分钟。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(2x50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(110g硅胶，1.5:1至1:1己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-羟基-3,4二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(2.0g)，为无色固体。
步骤5.将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.10g,0.22mmol)、四丁基二氢三氟化铵(1.1mL具有二氯乙烷的50-55重量％溶液，Acros,Geel,Belgium)和二乙胺基三氟化硫(0.088mL,0.66mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，将混合物剧烈搅拌15h，加入乙酸乙酯(50mL)，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，9:1己烷-乙酸乙酯)，然后将分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex GeminiC18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(100x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱20分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.019g)，为无色固体(四种立体异构体的混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.34-7.27(m,7H),7.26-7.15(m,3H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.44(s,1H),5.77(dd,J=3.3,8.2Hz,1H),5.31(dd,J=4.4,8.1Hz,1H),4.95(m,1H),4.34-4.05(m,4H).m/z(ESI,+ve离子)475.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=3.1μM.GK-GKRPIC50(结合)=2.3μM.
中间体B
N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶装载1-苯并噻吩-2-甲醛(2.0g,12mmol,Maybridge,Tintagel,UnitedKingdom)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(2.8g,12mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(2.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(62mL)，然后将反应混合物加热回流2h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，过滤，收集滤饼以得到N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(3.3g)，为浅黄色固体。
实施例36
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体B)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(2-甲基苯基)溴化镁(0.15ml2.0M的二乙醚溶液，0.30mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌75分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.60g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.094g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(br.s.,1H),7.92-7.79(m,1H),7.74-7.58(m,1H),7.37-7.24(m,3H),7.22(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.18-7.00(m,4H),6.91-6.76(m,2H),5.91(br.s.,1H),4.13-4.00(m,2H),4.00-3.86(m,2H),2.24(s,3H),2.13-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.15μM.GK-GKRPIC5 0(结合)=0.29μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在42%甲醇中的58%液态CO2(含有0.20%二乙胺)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并噻吩-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.52(m,1H),7.35-7.22(m,4H),7.22-7.14(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.90-6.76(m,2H),6.07(d,J=7.6Hz,1H),5.27(d,J=7.6Hz,1H),4.27-3.97(m,4H),2.30(s,3H),2.24-2.07(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)>20μM.GK-GKRPIC50(结合)=4.0μM.
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.35-7.22(m,4H),7.22-7.13(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.89-6.74(m,2H),6.07(d,J=7.2Hz,1H),5.28(d,J=7.6Hz,1H),4.27-3.97(m,4H),2.30(s,3H),2.23-2.01(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.062μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.24μM.
实施例37
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体B)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(2-乙基苯基)溴化镁(总共1.8mL0.50M的四氢呋喃溶液，以三等份加入，0.89mmol，Rieke Metals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.60g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.084g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.78(m,1H),7.73-7.61(m,1H),7.40-7.24(m,3H),7.24-7.01(m,5H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.96(d,J=7.6Hz,1H),4.06(t,J=6.8Hz,2H),4.01-3.87(m,2H),2.66-2.53(m,2H),2.14-1.96(m,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)501.8(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.16μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.30μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mmx21mm,5μm)，用在42%甲醇中的58%液态CO2(含有0.20%二乙胺)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并噻吩-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76-7.63(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.34-7.13(m,7H),7.13-7.02(m,1H),6.92-6.76(m,2H),6.14(d,J=7.6Hz,1H),5.26(d,J=7.6Hz,1H),4.28-3.99(m,4H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.26-2.04(m,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)501.8(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)>20μM.GK-GKRPIC50(结合)=1.3μM.
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基)(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75-7.64(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.35-7.13(m,7H),7.13-7.03(m,1H),6.92-6.77(m,2H),6.14(s,1H),5.27(br.s.,1H),4.28-3.98(m,4H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.16(m,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子)501.8(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.038μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.13μM.
实施例38
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载1-溴-2-乙烯苯(0.074g,0.40mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(3.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.25mL1.6M的己烷溶液，0.40mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，加入N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体B)(0.15g,0.40mmol)在四氢呋喃(3.0mL)中的溶液。在搅拌5分钟后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(5.0mL)，将该混合物升温至室温，在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物用盐水洗涤(50mL)、干燥(硫酸镁)、过滤，将硅胶(2.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g正相柱，10%至30%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.0021g)，为灰白色油状物(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.84-7.74(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.36-7.17(m,6H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),6.97(dd,J=17.1,11.1Hz,1H),6.87-6.79(m,2H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.10(d,J=8.4Hz,1H),5.68-5.54(m,1H),5.32(dd,J=11.0,0.98Hz,1H),4.21-3.94(m,4H),2.11(s,2H).m/z(ESI,+ve离子)499.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.031μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.025μM.
实施例39
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将15mL圆底烧瓶装载((2-溴苯基)乙炔基)(三甲基)硅烷(0.20g,0.80mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(3.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.50mL1.6M的己烷溶液，0.80mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，加入N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体B)(0.15g,0.40mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液。在搅拌1分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)，将该混合物温热至室温，在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，分离各层，将有机物用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤，并将滤液浓缩。将分离的物质(0.22g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将15mL圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.22g)、四氢呋喃(2.0mL)和四丁基氟化铵(0.40mL1.0M的四氢呋喃溶液，0.40mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，分离各层，将有机物用盐水洗涤(50mL)、干燥(硫酸镁)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱20分钟)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.018g)，为棕褐色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J=10Hz,1H),7.94-7.81(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.34-7.21(m,4H),7.17(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.26(d,J=9.6Hz,1H),4.47(s,1H),4.15-3.92(m,4H),2.13-2.01(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)497.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.037μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.017μM.
实施例40
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将25mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体B)(0.20g,0.54mmol)、四氢呋喃(8.0mL)和(2-甲氧基苯基)溴化镁(0.54mL1.0M的二乙醚溶液，0.54mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL)，分离各层，将有机物用盐水(30mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤，并将滤液浓缩。将残余物经重结晶(甲醇)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.086g)，为浅黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J=9.8Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.67(d,J=6.9Hz,1H),7.42-7.13(m,5H),7.07(s,1H),6.96-6.72(m,4H),6.13(d,J=9.6Hz,1H),4.17-3.90(m,4H),3.72(s,3H),2.18-1.93(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)503.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.046μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.11μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AD-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(150mmx20mm,5μm)，用在40%甲醇中的60%液态CO2(含有0.20%二乙胺)以75mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于95%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(br.s.,1H),7.90-7.79(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.39-7.14(m,5H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.93-6.77(m,4H),6.13(s,1H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),3.99(t,J=5.6Hz,2H),3.72(s,3H),2.06(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)503.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.13μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.36μM.
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(br.s.,1H),7.89-7.79(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.39-7.15(m,5H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.94-6.78(m,4H),6.13(br.s.,1H),4.07(t,J=5.5Hz,2H),3.99(t,J=5.5Hz,2H),3.72(s,3H),2.06(quin,J=5.5Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)503.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.026μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.028μM.
实施例41
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体B)(0.15g,0.40mmol)、四氢呋喃(4.0mL)和(2-甲基硫烷基)苯基)溴化镁(0.80mL0.50M的四氢呋喃溶液，0.40mmol，Rieke Metals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，将混合物在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配，分离各层，将含水物质用乙酸乙酯(2x30mL)洗涤，将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将硅胶(1.0g)加至滤液中，并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，10%至30%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.022g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.79-7.67(m,1H),7.63-7.52(m,1H),7.34(d,J=7.8Hz,2H),7.31-7.21(m,4H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.42(s,1H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),4.05(t,J=5.7Hz,2H),2.44(s,3H),2.13(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)519.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.027μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.057μM.
将该外消旋混合物使用制备型AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mm x21mm,5μm)，用在45%甲醇中的55%液态CO2(含有20mMNH3)以60mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于95%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.91-7.81(m,1H),7.73-7.62(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.35-7.15(m,5H),7.14-7.02(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.25(s,1H),4.18-3.90(m,4H),2.44(s,3H),2.12-2.01(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)519.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.040μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.14μM.
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J=9.0Hz,1H),7.92-7.80(m,1H),7.73-7.62(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.35-7.16(m,5H),7.14-7.03(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.26(d,J=9.0Hz,1H),4.16-3.89(m,4H),2.44(s,3H),2.14-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)519.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.013μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.008μM.
实施例42
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载1-溴-2-氯苯(0.10g,0.54mmol,Fluka,Buchs,Switzerland)和四氢呋喃(5.4mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.33mL1.6M的己烷溶液，0.54mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌20分钟。此后，加入N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体B)(0.20g,0.54mmol)和四氢呋喃(5.0mL)的溶液。在搅拌5分钟之后，加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)，将反应混合物升温至室温，在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配，分离各层，将含水物质用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱24分钟)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.023g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81-7.71(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.16(m,6H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.28(s,1H),4.21-3.99(m,4H),2.20-2.07(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)507.8(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.041μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.11μM.
实施例42(对映选择性合成)
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载(R)-1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)甲胺盐酸盐(中间体2)(0.10g,0.32mmol)、二氯甲烷(3.2mL)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.17mL,0.97mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰氯(0.080g,0.32mmol,ChemBridge,SanDiego,CA)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，加入N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.0039g,0.032mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌3h。此后，加入更多N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.17mL,0.97mmol)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入更多3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰氯(0.080g,0.32mmol)，然后将反应混合物搅拌23h。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。将残余物用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(1.0g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(10g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.12g)，为无色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(br.s.,1H),7.93-7.84(m,1H),7.75-7.66(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.35-7.22(m,4H),7.20(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),7.09(d,J=2.3Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.16(br.s.,1H),4.17-3.96(m,4H),2.08(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)507.8(M+Na)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.0060μM.
实施例43
N-(1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将25mL圆底烧瓶装载2-溴-1,3,5-三甲基苯(0.53g,2.7mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(5.6mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(3.4mL1.7M的戊烷溶液，5.4mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将反应混合物升温至–23℃，加入3-甲氧基吡啶(0.29g,2.7mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌3h。此后，在0℃下将该反应混合物的等分试样(1.0mL)加至N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体B)(0.10g,0.27mmol)和四氢呋喃(2.8mL)的溶液。在搅拌35分钟之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，6:1至2:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(3.0g硅胶，99.5:0.5二氯甲烷-甲醇)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.024g)，为浅黄色焦油(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J=4.7Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.32-7.17(m,4H),7.15(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.79-6.67(m,2H),6.30(d,J=9.0Hz,1H),4.15-3.95(m,3H),3.89(m,1H),3.80(s,3H),2.17-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)482.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.047μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.041μM.
中间体C
N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶装载3-甲基1-苯并呋喃-2-甲醛(0.45g,2.8mmol,ChemBridge,San Diego,CA)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.64g,2.8mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(0.45g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(14mL)，然后将反应混合物加热回流1.5h。此后，过滤反应混合物，将滤液在真空下浓缩至～5mL的体积)，加入己烷(50mL)，将所得浆液过滤并收集滤饼以提供N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.78g)，为橙色固体。
实施例44
N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体C)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(苯基)溴化镁(0.30ml1.0M的四氢呋喃溶液，0.30mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.0g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.080g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J=9.4Hz,1H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.35-7.29(m,3H),7.29-7.14(m,4H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),5.75(d,J=9.2Hz,1H),4.02-3.82(m,3H),3.82-3.69(m,1H),2.06(s,3H),2.03-1.86(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)471.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.48μM.GK-GKRP IC50(结合)=1.0μM.
实施例45
N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体C)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(2-甲基苯基)溴化镁(0.15ml2.0M的二乙醚溶液，0.30mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.086g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.44(d,J=7.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.08(m,7H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.83(d,J=8.8Hz,1H),4.04-3.75(m,4H),2.28(s,3H),2.01(m,5H).m/z(ESI,+ve离子)485.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=2.0μM.GK-GKRP IC50(结合)=1.7μM.
中间体D
N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶装载噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(1.0g,6.1mmol,Maybridge,Tintagel,UnitedKingdom)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(1.4g,6.1mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(1.4g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(31mL)，然后将反应混合物加热回流5h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，过滤，收集滤饼以得到N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(1.1g)，为浅桃红色固体。
实施例46
N-(苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体D)(0.074g,0.20mmol)、四氢呋喃(2.0mL)和(苯基)溴化镁(总共0.40mL1.0M的四氢呋喃溶液，以两等份加入，0.40mmol,Acros,Waltham,MA)，然后将反应混合物搅拌3h。此后，将反应混合物在水(100mL)和二氯甲烷(50mL)之间进行分配，分离各层。将含水物质用二氯甲烷(50mL)洗涤，将合并的有机萃取物用盐水(50mL)萃取、干燥(硫酸钠)并过滤。将硅胶(2.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，己烷至30%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE，然后将分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%梯度洗脱24分钟)以得到N-(苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.0025g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J=9.8Hz,1H),8.45(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.40-7.19(m,7H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),5.87(d,J=9.6Hz,1H),4.04(t,J=5.6Hz,2H),3.96(t,J=5.7Hz,2H),2.05(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)452.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.22μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.36μM.
实施例47
N-((2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体D)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(2-甲氧基苯基)溴化镁(总共0.88mL1.0M的二乙醚溶液，以三等份加入，0.88mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌25分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(3.0g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)以得到N-((2-甲氧基苯基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.041g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J=7.6Hz,1H),8.45(dd,J=1.4,4.5Hz,1H),8.08(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.15(m,2H),7.07(d,J=2.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.89-6.79(m,3H),6.13(d,J=7.0Hz,1H),4.08(t,J=5.6Hz,2H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.73(s,3H),2.07(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)482.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.059μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.027μM.
实施例48
N-((2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体D)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(2-(甲基硫烷基)苯基)溴化镁(总共1.2mL0.50M的四氢呋喃溶液，以两等份加入，0.59mmol,Rieke Metals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌3h。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(6.0g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)以得到N-((2-甲基硫烷基)苯基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.023g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51-8.42(m,1H),7.85(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.34-7.18(m,6H),7.15-7.08(m,1H),6.85-6.78(m,2H),6.29-6.11(m,2H),4.23(t,J=5.8Hz,2H),4.15(t,J=5.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.19(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)498.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.022μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.010μM.
实施例49
N-((3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载2-溴-3-甲氧基吡啶(0.25g,1.3mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(2.7mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.53mL2.5M的甲苯溶液，1.3mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，将该反应混合物的等分试样(总共1.2mL，以两等份加入)加至N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体D)(0.10g,0.27mmol)和四氢呋喃(2.7mL)的溶液。在搅拌15h之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(4.0g硅胶，4:1至3:1至2:1至1:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)以得到N-((3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.016g)，为浅黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46-8.38(m,1H),8.09(d,J=4.5Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.23-7.13(m,2H),7.13-7.06(m,1H),7.04(s,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),6.28(d,J=8.8Hz,1H),4.19-4.02(m,3H),4.02-3.92(m,1H),3.82(s,3H),2.19-2.03(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)483.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.15μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.093μM.
实施例50
N-((3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
在-78℃下，将25mL圆底烧瓶装载四氢呋喃(12mL)和叔丁基锂(4.2mL1.7M的戊烷溶液，7.1mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，Mo)，加入2-溴-1,3,5-三甲基苯(0.70g,3.5mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入3-甲氧基吡啶(0.39g,3.5mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物升温至–23℃。在搅拌3h之后，将反应混合物的等分试样(1.0mL)加至N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体D)(0.44g,1.2mmol)和四氢呋喃(12mL)。在搅拌40分钟之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(28g硅胶，49:1二氯甲烷-甲醇)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(4.0g硅胶，49:1二氯甲烷-甲醇)以得到N-((3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.043g)，为浅黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(br.s.,1H),8.48(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.14-8.05(m,2H),7.41-7.29(m,2H),7.19(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.06(d,J=2.3Hz,1H),6.92-6.83(m,2H),6.08(br.s.,1H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),4.04(t,J=5.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.09(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)483.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.48μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.41μM.
中间体E
N-(1,3-苯并噻唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶装载1,3-苯并噻唑-2-甲醛(1.5g,9.2mmol,ASDI,Newark,DE)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(1.4g,6.1mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(1.4g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(31mL)，然后将反应混合物加热回流3h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，在干燥氮气流下浓缩至～10mL的体积，过滤并收集滤饼以得到N-(1,3-苯并噻唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.97g)，为浅黄色固体。
实施例51
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1,3-苯并噻唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体E)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(2-甲氧基苯基)溴化镁(总共0.44mL1.0M的二乙醚溶液，以两份加入，0.44mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌90分钟。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱纯化(6.5g硅胶，99.5:0.5二氯甲烷-甲醇)，使分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(100x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱20分钟)，然后将分离的物质再经硅胶快速色谱(3.0g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.039g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.37-7.28(m,3H),7.22(dd,J=6.1,7.6Hz,2H),6.86(t,J=7.4Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),6.05(d,J=8.6Hz,1H),4.14(m,2H),4.08(m,2H),3.75(s,3H),2.14(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)482.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.068μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.042μM.
实施例52
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1,3-苯并噻唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体E)(0.10g,0.27mmol)、四氢呋喃(2.7mL)和(2-(甲基硫烷基)苯基)溴化镁(总共0.89mL0.50M的四氢呋喃溶液，以两份加入，0.44mmol,RiekeMetals,Lincoln,NE)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱纯化(6.5g硅胶，99.5:0.5二氯甲烷-甲醇)，使分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(100x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱20分钟)，然后将分离的物质再经硅胶快速色谱(3.0g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.026g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.39-7.29(m,4H),7.29-7.18(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=6.8Hz,1H),6.41(d,J=6.8Hz,1H),4.15(t,J=5.8Hz,2H),4.09(t,J=5.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.15(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)498.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.029μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.006μM.
实施例53
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载2-溴-3-甲氧基吡啶(0.25g,1.3mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(2.7mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.53mL2.5M的甲苯溶液，1.3mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌3h。此后，在0℃下将该反应混合物的等分试样(总共0.90mL，以两等分加入)加至N-(1,3-苯并噻唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体E)(0.10g,0.27mmol)和四氢呋喃(2.7mL)的溶液。在搅拌1h之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)，使分离的物质再经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，99.5:0.5二氯甲烷-甲醇)，使分离的物质又再经受硅胶快速色谱(3.0g硅胶，99.5:0.5二氯甲烷-甲醇)，使分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(100x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱20分钟)，然后将分离的物质在乙酸乙酯(20mL)和碳酸钠水溶液(20mL)之间分配，分离各层。将有机物质依次用10%碳酸钠水溶液(2x)和盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩得到N-(1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(0.0051g)，为浅黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(dd,J=1.0,4.7Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.27(m,3H),7.19(dd,J=4.6,8.3Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),7.02-6.87(m,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.42(d,J=9.2Hz,1H),4.15-3.90(m,4H),3.83(s,3H),2.16-2.04(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)483.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.36μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.27μM.
中间体F
N-(1,3-苯并噁唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶装载1,3-苯并噁唑-2-甲醛(0.39g,2.6mmol,Biofine International,Vancouver,BC)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.30g,1.3mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(0.30g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(15mL)，然后将反应混合物加热回流4h。此后，将反应混合物冷却至室温，过滤，在真空下浓缩滤液直到观察到沉淀，冷却至-20℃，过滤，收集滤饼以得到N-(1,3-苯并噁唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.34g)，为无色固体。
实施例54
N-(1,3-苯并噁唑-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载N-(1,3-苯并噁唑-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体F)(0.10g,0.28mmol)、四氢呋喃(3.0mL)和(苯基)镁溴化镁(总共0.17mL1.0M的四氢呋喃溶液，以三等份加入，0.17mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15h。此后，加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)，将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，分离各层并将有机物质浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(PhenomenexGemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱24分钟)以得到N-(1,3-苯并噁唑-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.020g)，为浅粉色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68-7.60(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.37-7.27(m,9H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.93-5.82(m,2H),4.15-3.94(m,4H),2.16-2.05(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)437.0(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.75μM.GK-GKRP IC50(结合)=1.1μM.
中间体G
：N-(2-萘基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶装载2-萘甲醛(1.0g,6.5mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(1.0g,4.4mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(1.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(22mL)，然后将反应混合物加热回流2h。此后，将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液浓缩得到N-(2-萘基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(2.0g)，为浅黄色油状物。
实施例55
N-(2-萘基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(2-萘基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体G)(0.20g,0.54mmol)、四氢呋喃(6.0mL)和(苯基)溴化镁(0.54mL1.0M的四氢呋喃溶液，0.54mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配，分离各层，将含水物质用二氯甲烷(2×10mL)洗涤，将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱24分钟)以得到N-(2-萘基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.035g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81-7.73(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.52(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.30-7.16(m,7H),7.08-7.01(m,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),5.71(s,1H),3.98-3.69(m,4H),2.06-1.90(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)467.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.24μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.86μM.
中间体H
N-(2-喹啉基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶装载2-喹啉甲醛(1.0g,6.5mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(1.0g,4.4mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(1.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(22mL)，然后将反应混合物加热回流1.5h。此后，将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液浓缩得到N-(2-喹啉基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(1.6g)，为棕色油状物。
实施例56
N-(苯基(2-喹啉基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载N-(2-喹啉基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体H)(0.30g,0.81mmol)、四氢呋喃(5.0mL)和(苯基)溴化镁(0.81mL1.0M的四氢呋喃溶液，0.81mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15h。此后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将含水物质用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤，将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex GeminiC18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱24分钟)以得到N-(苯基(2-喹啉基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺三氟乙酸盐(0.0042g)，为粉色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.85(t,J=7.7Hz,1H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.35-7.19(m,6H),7.16(s,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),5.85(s,1H),4.08-3.76(m,4H),2.11-1.92(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)447.0(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.72μM.GK-GKRP IC50(结合)=1.4μM.
中间体I
N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶装载苯甲醛(2.8g,26mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(5.0g,22mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(5.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(110mL)，然后将反应混合物加热回流1.5h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，在真空下浓缩至～20mL的体积，过滤并收集滤饼以得到N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(5.2g)，为无色固体。
实施例57
N-(1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将25mL圆底烧瓶装载1-苯并噻吩(0.042g,0.32mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(3.2mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.20mL1.6M的己烷溶液，0.32mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌5分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体I)(0.10g,0.32mmol)和四氢呋喃(2.0mL)的溶液。在搅拌5分钟之后，加入水(2.0mL)，将混合物升温至室温，在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配，分离各层，将含水物质用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将硅胶(2.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，己烷至30%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.020g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J=9.6Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.35-7.20(m,8H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),5.83(d,J=9.2Hz,1H),4.02(t,J=5.6Hz,2H),3.93(t,J=5.7Hz,2H),2.07-1.99(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)473.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.11μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.31μM.
将该外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,FortLee,NJ)(250mm x21mm,5μm)，用在40%甲醇：乙醇：异丙醇中(1:1:1，含有0.10%二乙胺)中的60%液态CO2以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于95%对映体过量的两种产物。
N-((S)-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,J=7.4Hz,1H),7.60(d,J=6.9Hz,1H),7.33-7.19(m,8H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.55(s,1H),4.09-3.85(m,4H),2.13-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)473.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.70μM.GK-GKRP IC50(结合)=3.0μM.
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基((苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.60(d,J=7.0Hz,1H),7.31-7.20(m,8H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),5.83(s,1H),4.56(s,1H),4.09-3.83(m,4H),2.12-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)473.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.087μM.GK-GKRP IC50(结合)=1.9μM.
实施例58
N-((5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载5-甲氧基-1-苯并噻吩(0.16g,0.95mmol,Small Molecules,Hoboken,NJ)和四氢呋喃(5.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.59mL1.6M的己烷溶液，0.95mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌20分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体I)(0.30g,0.95mmol)和四氢呋喃(5.0mL)的溶液。在搅拌1分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将混合物升温至室温，在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离各层，将有机物质用盐水洗涤(50mL)、干燥(硫酸镁)、过滤，将硅胶(1.0g)加至滤液，并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，己烷至50%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-((5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.24g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.17(m,7H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),6.91(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.78(t,J=8.9Hz,1H),4.04(t,J=5.5Hz,2H),3.96(t,J=5.6Hz,2H),3.75(s,3H),2.09-2.00(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)503.9(M+Na)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.20μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.79μM.
实施例59
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载1,3-苯并噻唑(0.32g,0.24mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和二乙醚(2.4mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.15mL1.6M的己烷溶液，0.24mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌5分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.075g,0.24mmol)和四氢呋喃(1.0mL)的溶液。在搅拌1分钟之后，加入水(1.0mL)，将混合物升温至室温并在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。在分离各层之后，将含水物质用二氯甲烷(10mL)洗涤，并将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱20分钟)以得到N-(1,3-苯并噻唑-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.0010g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=8.2Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.32-7.27(m,7H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),6.24(d,J=6.3Hz,1H),5.86(d,J=6.5Hz,1H),4.19-4.01(m,4H),2.18-2.09(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)452.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.30μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.63μM.
实施例60
N-(苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载噻吩并[2,3-c]吡啶(0.075g,0.56mmol,Frontier Scientific,Logan,UT)和四氢呋喃(3.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.35mL1.6M的己烷溶液，0.56mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌5分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.18g,0.56mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液。在搅拌1分钟之后，浓缩反应混合物。使残余物经受反相制备型HPLC(PhenomenexGemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱24分钟)以得到N-(苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.060g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.40(s,1H),8.54(d,J=6.3Hz,1H),7.91(d,J=6.1Hz,1H),7.36-7.28(m,6H),7.21-7.11(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.40(d,J=8.0Hz,1H),5.92(d,J=7.6Hz,1H),4.33-4.09(m,4H),2.29-2.13(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)452.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.57μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.36μM.
实施例61
N-(苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载噻吩并[3,2-b]吡啶(0.20g,1.5mmol,AcesPharma,Branford,CT)和四氢呋喃(5.0mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(1.0mL1.6M的己烷溶液，1.6mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌10分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.47g,1.5mmol)和四氢呋喃(5.0mL)的溶液。在搅拌1分钟之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将混合物升温至室温，在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。分离各层，将合并的物质用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液浓缩。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco系统，40g
正相柱，20%至50%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.31g)，为灰白色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J=9.6Hz,1H),8.56(d,J=4.5Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.20(m,7H),7.14(d,J=2.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),5.91(d,J=9.6Hz,1H),4.09-3.87(m,4H),2.12-1.99(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)452.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=2.5μM.GK-GKRP IC50(结合)=2.3μM.
实施例62
N-(苯基(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载噻吩并[3,2-c]吡啶(0.085g,0.63mmol,Aces Pharma,Branford,CT)和四氢呋喃(10mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.39mL1.6M的己烷溶液，0.63mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌5分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.20g,0.63mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液，然后将反应混合物升温至室温。在搅拌30分钟之后，浓缩反应混合物。使残余物经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以0%至100%的梯度洗脱24分钟)以得到N-(苯基(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.080g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.21(s,1H),8.53(d,J=6.3Hz,1H),8.11(d,J=6.3Hz,1H),7.38-7.28(m,6H),7.21-7.11(m,2H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.07-5.97(m,1H),5.87(d,J=7.4Hz,1H),4.33-4.10(m,4H),2.29-2.14(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)452.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=4.6μM.GK-GKRP IC50(结合)=11μM.
实施例63
N-((5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将5.0mL反应小瓶装载5-甲氧基-1-苯并噻吩(0.64g,3.9mmol,Small Molecules,Hoboken,NJ)和吡啶盐酸盐(1.3g,12mmol,Acros,Waltham,MA)，然后将反应混合物在190℃下加热保持3.5h。此后，将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤，并将滤液浓缩。将分离的物质(0.64g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将15mL圆底烧瓶装载来自步骤1(5-羟基苯并噻吩)分离的物质(0.64g)、碳酸铯(2.8g,8.5mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和(溴甲基)苯(0.51mL,4.3mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，将反应混合物在二乙醚(100mL)和水(100mL)之间分配，分离各层，将有机物质用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤，并将滤液浓缩。将分离的物质(0.82g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤3.将15mL圆底烧瓶装载来自步骤2的分离的物质(0.30g)和四氢呋喃(6.0mL)，冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.79mL1.6M的己烷溶液，1.3mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌1h。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.40g,1.3mmol)和四氢呋喃(5.0mL)的溶液并将反应混合物搅拌保持5分钟。此后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，将混合物升温至室温，在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离各层并用乙酸乙酯洗涤含水物质(50mL)。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤，将硅胶(2.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，0%至35%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-((5-(苄氧基)-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.17g)，为无色固体。
步骤4.在氢气气氛下(1atm；101帕斯卡)，将150mL圆底烧瓶装载N-((5-(苄氧基)-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.17g,0.31mmol)、二氯甲烷(10mL)、乙醇(10mL)和活性炭(湿)负载钯10重量%(按干物质计)Degussa型E101NE/W(0.50g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15h。此后，过滤反应混合物，将硅胶(2.0g)加至滤液中并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，0%至50%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-((5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.030g)，为浅黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.20(m,6H),7.16(d,J=2.2Hz,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.87-6.80(m,2H),6.77(s,1H),6.63(d,J=9.4Hz,1H),5.80(d,J=9.2Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),4.01(t,J=5.7Hz,2H),2.13-2.05(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)490.0(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=3.2μM.GK-GKRP IC50(结合)=4.2μM.
中间体J
N-((2-(甲基硫烷基)苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的150mL圆底烧瓶装载2-(甲基硫烷基)苯甲醛(2.0g,13mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(3.0g,13mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(3.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(65mL)，然后将反应混合物加热回流20h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，过滤并将滤液浓缩得到N-((2-(甲基硫烷基)苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(3.3g)，为浅黄色油状物。
实施例64
N-((2-(甲基硫烷基)苯基)(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载噻吩并[2,3-c]吡啶(0.10g,0.74mmol,Frontier Scientific,Logan,UT)和四氢呋喃(3.7mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.33mL2.5M的甲苯溶液，0.81mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-((2-(甲基硫烷基)苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体J)(0.27g,0.74mmol)和四氢呋喃(3.7mL)的溶液。在搅拌5分钟之后，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(19g硅胶；1:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-((2-(甲基硫烷基)苯基)(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.12g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(br.s.,1H),9.12(s,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),7.68(dd,J=0.9,5.4Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.20(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.91(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.31(br.s.,1H),4.09(t,J=5.7Hz,2H),4.01(qd,J=6.2,12.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.07(quin,J=5.7Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)498.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.020μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.0040μM.
将外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mm x21mm,5μm)，用在40%甲醇中的60%液态CO2(含有40mMNH3)以75mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。将产物1(第一洗脱峰，峰#1)用甲醇(3.0mL)溶解，然后将溶液通过StratoSpheres SPE PL-HCO3MP-树脂柱(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)过滤，将分离的物质用甲醇(3.0mL)溶解，然后将溶液通过SPE-R66030B-06S碳酸硅(6mL,1g)柱(SiliCycle,Quebec City,Canada)过滤并将滤液浓缩。产物2(第二洗脱峰，峰#2)用甲醇(3.0mL)溶解，然后将溶液通过SPE-R66030B-06S碳酸硅(6mL,1g)柱(SiliCycle,Quebec City,Canada)过滤并将滤液浓缩。
N-((S)-(2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),8.43(d,J=5.3Hz,1H),7.48(d,J=5.3Hz,1H),7.33-7.22(m,4H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.13(t,J=7.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.25(d,J=9.2Hz,1H),6.19(d,J=8.8Hz,1H),4.23(t,J=5.6Hz,2H),4.15(t,J=5.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.19(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)498.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.18μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.43μM.
N-((R)-2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),7.47(d,J=5.3Hz,1H),7.34-7.22(m,4H),7.22-7.16(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.93(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.29(br.s.,1H),6.20(br.s.,1H),4.22(t,J=5.7Hz,2H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),2.36(s,3H),2.19(quin,J=5.7Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)498.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.010μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.0010μM.
实施例65
N-((2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(0.10g,0.73mmol,Atlantic,Stratton,UK)和四氢呋喃(3.7mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.32mL2.5M的甲苯溶液，0.81mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-((2-(甲基硫烷基)苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体J)(0.27g,0.73mmol)和四氢呋喃(3.7mL)的溶液。在搅拌10分钟之后，将反应混合物升温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)，将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液浓缩，将残余物用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(0.50g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(19g硅胶；1:1己烷-乙酸乙酯)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(10g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)以得到N-((2-甲基硫烷基)苯基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.090g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(br.s.,1H),8.58(dd,J=1.4,4.7Hz,1H),8.27(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.54(dd,J=4.6,8.3Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.18-7.07(m,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.42(br.s.,1H),4.10(t,J=5.6Hz,2H),4.03(t,J=5.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.09(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)499.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.037μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.0090μM.
将外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(150mm x20mm,5μm)，用在35%甲醇：乙醇：异丙醇中(1:1:1，含有0.10%二乙胺)中的65%液态CO2以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(br.s.,1H),8.62-8.54(m,1H),8.30-8.21(m,1H),7.54(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.10(t,J=5.5Hz,2H),4.03(t,J=5.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.09(quin,J=5.5Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)499.9(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.90μM.
N-((R)-2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
组分2:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(br.s.,1H),8.58(d,J=3.7Hz,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H),7.54(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.19-7.06(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.10(t,J=5.5Hz,2H),4.03(t,J=5.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.09(quin,J=5.5Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)499.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.015μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.0070μM.
中间体K
N-((2-甲氧基苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的150mL圆底烧瓶装载2-甲氧基苯甲醛(1.8g,13mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(3.0g,13mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(3.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(65mL)，然后将反应混合物加热回流3h。此后，过滤反应混合物并将滤液在干燥氮气流下浓缩以得到N-((2-甲氧基苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(3.6g)，为灰白色固体。
实施例66
N-((2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载噻吩并[2,3-c]吡啶(0.10g,0.74mmol,Frontier Scientific,Logan,UT)和四氢呋喃(3.7mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.33mL2.5M的甲苯溶液，0.81mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-((2-(甲氧基苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体K)(0.26g,0.74mmol)和四氢呋喃(3.7mL)的溶液。在搅拌5分钟之后，加入甲醇(1.0mL)，将混合物升温至室温，加入硅胶(0.50g)，然后在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(19g硅胶；1:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-((2-甲氧基苯基)(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.21g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.95(d,J=5.7Hz,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),7.67(d,J=5.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.27-7.15(m,2H),7.07(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.25-6.09(m,1H),4.13-4.04(m,2H),4.01(t,J=5.7Hz,2H),3.73(s,3H),2.07(quin,J=5.7Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)482.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.082μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.072μM.
实施例67
N-((2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(0.10g,0.73mmol,Atlantic,Stratton,UK)和四氢呋喃(3.7mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.32mL2.5M的甲苯溶液，0.81mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-((2-甲氧基苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体K)(0.26g,0.73mmol)和四氢呋喃(3.7mL)的溶液。在搅拌10分钟之后，将反应混合物升温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)，将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液浓缩，将残余物用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(0.50g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(19g硅胶；1:1己烷-乙酸乙酯)以得到N-((2-甲氧基苯基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.081g)，为浅黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J=7.4Hz,1H),8.58(dd,J=1.2,4.7Hz,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H),7.53(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),7.16(d,J=2.2Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),6.17(d,J=6.8Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.67(s,3H),2.09(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)483.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.095μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.058μM.
将获得的外消旋混合物使用制备型SFC
OD-H柱(Sepax,Inc.,Newark,DE)(250mm x20mm,5μm)，用在30%甲醇中的70%液态CO2(含有20mMNH3)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J=4.5Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.36(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),6.87(t,J=7.5Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,2H),6.42(d,J=8.8Hz,1H),6.01(d,J=8.8Hz,1H),4.17(t,J=5.7Hz,2H),4.11(t,J=5.7Hz,2H),3.74(s,3H),2.16(quin,J=5.7Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)483.8(M+H)+.GK-GKRPIC50(结合)=2.8μM.
N-((R)-2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J=4.7Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.36(dd,J=4.7,8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.4Hz,1H),6.87(t,J=7.5Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.42(d,J=8.8Hz,1H),6.01(d,J=8.8Hz,1H),4.17(t,J=5.8Hz,2H),4.11(t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),2.16(quin,J=5.8Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)483.8(M+H)+.GK-GKRPEC50(LCMS/MS)=0.024μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.048μM.
中间体L
N-((2-氯苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶装载2-氯苯甲醛(2.5g,17mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(4.0g,17mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(4.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(87mL)，然后将反应混合物加热回流19h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，过滤并将滤液浓缩得到N-((2-氯苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(3.9g)，为灰白色固体。
实施例68
N-((2-氯苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(0.10g,0.73mmol,Atlantic,Stratton,UK)和四氢呋喃(3.7mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.32mL2.5M的甲苯溶液，0.81mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌10分钟。此后，加入N-((2-氯苯基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体L)(0.26g,0.73mmol)和四氢呋喃(3.7mL)的溶液。在搅拌10分钟之后，将反应混合物升温至室温，将甲醇(1.0mL)和硅胶(0.50g)依次加入并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(19g硅胶；3:1至2:1至1:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)，然后使分离的物质再经受硅胶快速色谱(10g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)以得到N-((2-氯苯基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.054g)，为灰白色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(br.s.,1H),8.60(dd,J=1.6,4.7Hz,1H),8.29(dd,J=1.6,8.3Hz,1H),7.56(dd,J=4.7,8.3Hz,1H),7.47(dd,J=2.0,7.4Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),7.35-7.20(m,3H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.28(s,1H),4.17-4.09(m,2H),4.05(t,J=5.6Hz,2H),2.10(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.063μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.054μM.
将外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mm x21mm,5μm)，用在40%甲醇中的60%液态CO2以65mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的两种产物。
N-((S)-2-氯苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J=9.2Hz,1H),8.61(d,J=3.7Hz,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.56(dd,J=4.7,8.0Hz,1H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H),7.34-7.21(m,3H),7.16(br.s.,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.29(d,J=9.2Hz,1H),4.12(m,2H),4.06(m,2H),2.10(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=2.0μM.
N-((R)-2-氯苯基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
组分2:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J=9.2Hz,1H),8.61(d,J=3.3Hz,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.56(dd,J=4.6,7.7Hz,1H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H),7.35-7.20(m,3H),7.16(br.s.,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.29(d,J=9.0Hz,1H),4.12(m,2H),4.06(m,2H),2.10(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)487.9(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.029μM.GK-GKRPIC50(结合)=0.020μM.
中间体M
N-((3-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
在配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器的150mL圆底烧瓶装载3-甲氧基-2-吡啶甲醛(1.8g,13mmol,Chem-Impex,Wood Dale,IL)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(3.0g,13mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、蒙脱石K10(3.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甲苯(65mL)，然后将反应混合物加热回流4h。此后，过滤反应混合物，将滤液冷却至室温，滗析母液并收集剩余的残余物以得到N-((3-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.73g)，为黄色固体。
实施例69
N-((3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将15mL圆底烧瓶装载[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(0.10g,0.73mmol,Atlantic,Stratton,UK)和四氢呋喃(3.7mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.32mL2.5M的甲苯溶液，0.81mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-((3-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体M)(0.26g,0.73mmol)和四氢呋喃(3.7mL)的溶液。在搅拌6h之后，加入甲醇(1.0mL)，将反应混合物升温至室温，加入硅胶(0.50g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(19g硅胶；99:1二氯甲烷-甲醇)，使分离的物质再经受硅胶快速色谱(10g硅胶；1:1.5己烷-乙酸乙酯)，然后将分离的物质再经硅胶快速色谱(2.5g硅胶；99:1二氯甲烷-甲醇)得到N-((3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.00080g)，为灰白色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J=4.3Hz,1H),8.16-8.07(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.31-7.12(m,3H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),6.46(d,J=9.0Hz,1H),4.22-3.98(m,4H),3.87(s,3H),2.14(br.s.,2H).m/z(ESI,+ve离子)484.9(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=1.5μM.
实施例70
N-(苯基(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将50mL圆底烧瓶装载4-溴-2-氯吡啶(0.58mL,5.2mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(26mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(3.3mL1.6M的己烷溶液，5.2mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌10分钟。此后，加入1,1,1-三氟丙酮(0.93mL,9.9mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)。在搅拌20分钟之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，将混合物升温至室温并在真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层。有机物质用盐水洗涤(50mL)、干燥(硫酸镁)、过滤，并将滤液在真空下浓缩。将分离的物质(0.75g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将微波小瓶装载来自步骤1的分离物质的一部分(0.20g)、1-苯并噻吩-7-基硼酸(0.16g,0.89mmol,Focus Synthesis,San Diego,CA)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷1:1的络合物(0.072g,0.089mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、碳酸铯(0.87g,2.7mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)、四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)。然后搅拌反应混合物并在微波反应器(Personal Chemistry Initiatormodel,Biotage AB,Upssala,Sweden)中加热100℃(100W)保持30分钟。此后，加入硅胶(2.0g)，在真空下除去挥发物并使残余物经受硅胶快速色谱(Isco系统，40g
正相柱，0%至20%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到2-(2-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(0.12g)，为无色油状物。
步骤3.将25mL圆底烧瓶装载2-(2-(1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(来自步骤2)(0.12g,0.37mmol)和四氢呋喃(4.0mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.46mL1.6M的己烷溶液，0.74mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.12g,0.37mmol)和四氢呋喃(2.0mL)的溶液。在搅拌另外的5分钟之后，加入饱和氯化铵水溶液(1.0mL)，将混合物升温至室温。加入硅胶(1.0g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，
正相柱，0%至40%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(苯基(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.13g)，为白色固体(四种立体异构体的混合物)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(d,J=5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J=7.4Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=5.3Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),7.35-7.19(m,6H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.86(s,1H),3.92(t,J=5.5Hz,2H),3.79(t,J=5.7Hz,2H),2.00-1.92(m,2H),1.80(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)640.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.026μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.021μM.
将四种立体异构体的所得混合物使用制备型
AD-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mm x21mm,5μm)，用在50%异丙醇中的50%液态CO2(含有20mMNH3)以50mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于99%对映体过量的四种产物。
N-((R)-苯基(7-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(300MHz,乙腈-d3)δ8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.59-7.42(m,2H),7.35-7.23(m,6H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),7.03-6.93(m,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),5.89(d,J=9.1Hz,1H),4.67(s,1H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.90(t,J=5.7Hz,2H),2.04(quin,J=5.7Hz,2H),1.81(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)640.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.017μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.0070μM.
N-((R)-苯基(7-(4-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(300MHz,乙腈-d3)δ8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.59-7.42(m,2H),7.37-7.23(m,6H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),5.89(d,J=9.1Hz,1H),4.67(s,1H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.90(t,J=5.7Hz,2H),2.03(quin,J=5.7Hz,2H),1.81(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)640.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.022μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.0060μM.
N-((S)-苯基(7-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第三洗脱峰(峰#3)
1HNMR(300MHz,乙腈-d3)δ8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J=6.9Hz,1H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.54(d,J=4.8Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.37-7.23(m,6H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),5.89(d,J=8.9Hz,1H),4.67(s,1H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.90(t,J=5.7Hz,2H),2.04(quin,J=5.7Hz,2H),1.81(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)640.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.17μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.33μM.
N-((S)-苯基(7-(4-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
第四洗脱峰(峰#4)
1HNMR(300MHz,乙腈-d3)δ8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.58-7.41(m,2H),7.36-7.23(m,6H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),5.89(d,J=8.8Hz,1H),4.68(s,1H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.91(t,J=5.7Hz,2H),2.04(quin,J=5.6Hz,2H),1.81(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)640.8(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.074μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.11μM.
实施例71
N-(苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将微波小瓶装载2-(1-苯并噻吩-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.30g,1.2mmol，参见Wang,B.;Akay,S.;Yang,W.;Wang,J.Chem.Biol.Drug Des.2007,70,279-289)、2-溴吡啶(0.11mL,1.2mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷1:1的络合物(0.047g,0.058mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、碳酸铯(1.1g,3.5mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)、四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)。然后搅拌反应混合物并在微波反应器(Personal Chemistry Initiator model,Biotage AB,Upssala,Sweden)中加热100℃(100W)保持30分钟。此后，将反应混合物在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间进行分配，分离各层。将有机物质用盐水洗涤(50mL)、干燥(硫酸镁)并过滤。将硅胶(1.0g)加至滤液，在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，0%至20%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到2-(1-苯并噻吩-7-基)吡啶(0.18g)，为无色油状物。
步骤2.将25mL圆底烧瓶装载2-(1-苯并噻吩-7-基)吡啶(来自步骤1)(0.12g,0.57mmol)和四氢呋喃(3.0mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.31mL1.6M的己烷溶液，0.49mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.13g,0.41mmol)和四氢呋喃(3.0mL)的溶液。在搅拌另外的5分钟之后，加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)，将混合物升温至室温并在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。分离各层，将有机物质用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并过滤。将硅胶(1.0g)加至滤液，在真空下除去挥发物并使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，20%至40%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.13g)，为白色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J=9.6Hz,1H),8.77(d,J=4.3Hz,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),7.36-7.17(m,6H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),5.84(d,J=9.6Hz,1H),3.98(t,J=5.5Hz,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),1.99(quin,J=5.5Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)529.0(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.29μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.54μM.
将外消旋混合物使用制备型
AS-H柱(Daicel,Inc.,Fort Lee,NJ)(250mm x21mm,5μm)，用60%液态CO2在40%甲醇中(具有40mM氨)以70mL/min的流速洗脱)进行拆分，以得到大于98%对映体过量的两种产物。
N-((S)-苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第一洗脱峰(峰#1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J=9.8Hz,1H),8.77(d,J=4.5Hz,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.95(t,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),7.35-7.17(m,6H),7.11(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),5.84(d,J=9.6Hz,1H),3.98(t,J=5.5Hz,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),1.99(quin,J=5.4Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)529.0(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.79μM.
N-((R)-苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
第二洗脱峰(峰#2)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J=8.0Hz,1H),8.77(d,J=4.3Hz,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.03(d,J=7.4Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),7.36-7.17(m,6H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),5.84(d,J=7.0Hz,1H),3.98(t,J=5.4Hz,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),1.99(quin,J=5.4Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)529.0(M+H)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.12μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.35μM.
中间体N
N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺
将100mL圆底烧瓶装载3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(1.2g,5.1mmol,Enamine,Kiev,Ukraine)、7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醛(1.0g,5.1mmol,Aurigene,Bangalore,India)、甲苯(25mL)和蒙脱石K10(1.0g,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)。该反应配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器，然后将反应混合物加热回流4h。此后，将反应混合物冷却至室温，过滤，将滤液冷却至–20℃下保持15h，过滤混合物并收集滤饼以得到N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(1.4g)，为浅黄色固体。
实施例72
N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将25mL圆底烧瓶装载N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体N)(0.50g,1.2mmol)、四氢呋喃(6.0mL)和(苯基)溴化镁(1.4mL1.0M的四氢呋喃溶液，1.3mmol，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)。将反应混合物在室温下搅拌1h。此后，将反应混合物加至饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。在剧烈搅拌15h之后，加入乙酸乙酯(30mL)，分离各层，将含水物质用乙酸乙酯(2x30mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并过滤。将硅胶(1.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，0%至30%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.46g)，为无色固体。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(m,1H),7.31-7.25(m,8H),7.17(m,1H),6.96(br.s.,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.86(br.s.,1H),4.06(m,2H),3.96(m,2H),2.09(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)507.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.48μM.GK-GKRP IC50(结合)=1.0μM.
实施例73
N-(苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(实施例72)(0.93g,1.9mmol)、苯基硼酸(0.44g,3.6mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(9.6mL)，1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑(0.13g,0.38mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.18g,0.19mmol,Strem,Newburyport,MA)、碳酸铯(1.5g,4.6mmol,Alfa Aesar,Ward Hill,MA)。该反应配有回流冷凝器，然后加热回流15h。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配并分离各层。将有机物质用盐水洗涤(50mL)、干燥(硫酸镁)并过滤。将硅胶(1.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，120g
正相柱，0%至40%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.0053g)，为无色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(t,J=7.2Hz,3H),7.47(t,J=7.5Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.21(m,7H),7.16(d,J=2.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.05-3.92(m,2H),3.92-3.78(m,2H),2.08-1.98(m,2H),.m/z(ESI,+ve离子)550.0(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=1.0μM.GK-GKRP IC50(结合)=1.2μM.
中间体O
1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-(甲基硫烷基)苯基)甲胺)
步骤1.将250mL圆底烧瓶装载1-苯并噻吩-2-甲醛(4.1g,25mmol,Maybridge,Tintagel,United Kingdom)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.7g,31mmol,AK Scientific,MountainView,CA)、硫酸铜(II)(3.8mL,76mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和二氯甲烷(51mL)。将反应混合物在室温下搅拌15h。此后，在真空下除去挥发物。将甲苯(100mL)加至所得残余物，该反应容器配有Dean–Stark分离器和回流冷凝器，然后将反应混合物加热回流2h。此后，将混合物冷却至室温并过滤悬浮液。将硅胶(3.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco系统，80g
正相柱，0%至10%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(3.3g)，为浅黄色固体。
步骤2.将150mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并噻吩-2-基亚甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(来自步骤1)(2.5g,9.4mmol)、四氢呋喃((19mL)、(2-(甲基硫基)苯基)溴化镁(38ml0.50M的四氢呋喃溶液，19mmol,Rieke Metals,Lincoln,NE)。将反应混合物在室温下搅拌96h。此后，将反应混合物加至饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后真空下除去挥发物。将含水物质用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并过滤。将硅胶(5.0g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，120g正相柱，0%至70%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(2.1g)，为黄色油状物。
步骤3.将250mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(来自步骤2)(2.1g,6.4mmol)、二乙醚(32mL)、氯化氢(13mL1.0M的二乙醚溶液，13mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物在室温下搅拌3h。此后，在真空下除去挥发物并将残余物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。分离各层，将有机物质用盐水洗涤(100mL)、干燥(硫酸镁)、过滤并将滤液在真空下浓缩以得到1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-(甲基硫烷基)苯基)甲胺(1.3g)，为深橙色油状物。
实施例74
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-(甲基硫烷基)苯基)甲胺(中间体O)(0.050g,0.18mmol)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.091mL，0.53mmol，EMD，Gibbstown，NJ)，3,4-二甲氧基苯磺酰氯(0.037g,0.16mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、二氯甲烷(5.0mL)。搅拌反应混合物并加热回流48h。此后，将反应混合物冷却至室温，加入硅胶(1.0g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco
系统，40g
正相柱，20%至40%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.025g)，为灰白色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.82-7.74(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.41-7.22(m,6H),7.18-7.09(m,2H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),6.24(d,J=8.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.71(s,3H),2.39(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)507.9(M+Na)+.GK-GKRP IC50(结合)=2.7μM.
实施例75
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-(甲基硫烷基)苯基)甲胺(中间体O)(0.10g,0.35mmol、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.12mL,0.70mmol,EMD,Gibbstown,NJ)，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯(0.074g,0.32mmol,Maybridge,Tintagel,UnitedKingdom)、1,2-二氯乙烷(10mL)。将反应烧瓶装配有回流冷凝器，然后搅拌反应混合物并加热回流48h。此后，将反应混合物冷却至室温，加入硅胶(1.0g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(Isco系统，40g
正相柱，20%至40%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，Teledyne Isco,Lincoln,NE)以得到N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺(0.027g)，为黄色固体(外消旋混合物)。
1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.83-7.75(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.37-7.24(m,5H),7.20(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.83-6.77(m,2H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),6.26(d,J=7.4Hz,1H),4.26-4.20(m,2H),4.20-4.13(m,2H),2.42(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)505.9(M+Na)+.GK-GKRP EC50(LCMS/MS)=0.34μM.GK-GKRP IC50(结合)=0.95μM.
实施例76
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将250mL圆底烧瓶装载((7-溴-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-3-基)氧基)(三(1-甲基乙基))硅烷(实施例35,步骤2)(6.6g,16mmol)、四氢呋喃(160mL)和四丁基氟化铵(18mL1.0M的四氢呋喃溶液，18mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，将反应混合物在真空下浓缩，将残余物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(2x200mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液在真空下浓缩，将残余物用二氯甲烷(100mL)溶解，加入硅胶(12g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(200g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)。将分离的物质在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)和盐水(2x100mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将硅胶(20g)加至滤液并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(200g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)以得到7-溴-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-3-醇(2.2g)，为无色固体。
步骤2.将150mL圆底烧瓶装载7-溴-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-3-醇(来自步骤1)(1.0g,4.1mmol)、二氯甲烷(41mL)和戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.9g,4.5mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，将硅胶(5.0g)加至反应混合物并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(50g硅胶，2:1己烷-乙酸乙酯)以得到7-溴-2H-1,5-苯并二氧杂
-3(4H)-酮(0.86g)，为无色固体。
步骤3.将15mL圆底烧瓶装载7-溴-2H-1,5-苯并二氧杂
-3(4H)-酮(来自步骤2)(0.20g,0.82mmol)、二氯甲烷(4.1mL)、乙醇(9.6μL,0.17mmol,Pharmaco-Aaper,Brookfield,CT)和(二乙氨基)三氟化硫(0.54mL,4.1mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌22h。此后，将反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，将混合物剧烈搅拌1h，加入乙酸乙酯(50mL)，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液在真空下浓缩，将残余物用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(1.1g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(11g硅胶，己烷)以得到7-溴-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
(0.15g)，为无色固体。
步骤4.将15mL圆底烧瓶装载7-溴-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂(来自步骤3)(0.15g,0.57mmol)和四氢呋喃(5.7mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.25mL2.5M的甲苯溶液，0.62mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌10分钟。此后，向该反应混合物鼓入二氧化硫(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)保持5分钟。在搅拌另外的10分钟之后，将反应混合物升温至室温，然后在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷(5.7mL)溶解，加入1-氯-2,5-吡咯烷二酮(0.083g,0.62mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.59mL,3.4mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和(R)-1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)甲胺盐酸盐(中间体2)(0.18g,0.57mmol)并将反应混合物搅拌1h。此后，加入N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.0069g,0.057mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌90分钟。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液在真空下浓缩，将残余物用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(1.0g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(15g硅胶，4:1己烷-乙酸乙酯)。将分离的物质用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(1.0g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(15g硅胶，6:1己烷-乙酸乙酯)。将分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱20分钟)以得到N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.048g)，为灰白色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J=9.7Hz,1H),7.94-7.83(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.22(m,5H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.18(d,J=9.7Hz,1H),4.51-4.31(m,4H).m/z(ESI,+ve离子)543.7(M+Na)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.62μM.
实施例77
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将50mL圆底烧瓶装载((7-溴-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-3-基)氧基)(三(1-甲基乙基))硅烷(实施例35，步骤2)(0.61g,1.5mmol)和四氢呋喃(15mL)，将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.67mL2.5M的甲苯溶液，1.7mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌10分钟。此后，向该反应混合物鼓入二氧化硫(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)保持5分钟。在搅拌另外的10分钟之后，将反应混合物升温至室温，然后在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷(15mL)溶解，加入1-氯-2,5-吡咯烷二酮(0.22g,1.7mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌2h。此后，加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(1.6mL,9.1mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，(R)-1-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)甲胺盐酸盐(中间体2)(0.47g,1.5mmol)和N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.019g,0.15mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌18h。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液在真空下浓缩。将分离的物质(0.68g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将50mL圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.68g)、四氢呋喃(10mL)和四丁基氟化铵(2.3mL1.0M的四氢呋喃溶液，2.3mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌18h。此后，加入更多的四丁基氟化铵(1.1mL1.0M的四氢呋喃溶液，1.1mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，然后将反应混合物搅拌16h。此后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)和盐水(3x50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液在真空下浓缩，将残余物用二氯甲烷(20mL)溶解，加入硅胶(2.5g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(25g硅胶，1.5:1至1:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)。分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱20分钟)以得到N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.087g)，为灰白色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(br.s.,1H),7.93-7.82(m,1H),7.75-7.66(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.35-7.20(m,4H),7.17(td,J=2.3,8.4Hz,1H),7.05(d,J=1.6Hz,1H),6.85(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.15(br.s.,1H),5.39(d,J=5.1Hz,1H),4.25-4.05(m,3H),4.00-3.79(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)523.7(M+Na)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.097μM.
实施例78
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将10mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(实施例77)(0.069g,0.14mmol)、四丁基二氢三氟化铵(1.1mL50-55重量%的二氯乙烷溶液，Acros,Geel,Belgium)和(二乙氨基)三氟化硫(0.054mL,0.41mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌30分钟。此后，将反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，将所得混合物搅拌1h，加入乙酸乙酯(25mL)，分离各层，将有机物质用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液浓缩，将残余物用二氯甲烷(10mL)溶解，加入硅胶(0.50g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(5.0g硅胶，2:1二氯甲烷-戊烷)。使分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱20分钟)。将分离的物质用甲醇(5.0mL)溶解，溶液通过SPE-R66030B-06S碳酸硅(6mL,1g)柱(SiliCycle,Quebec City,Canada)过滤并将滤液浓缩。分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x50mm,10μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至95%的梯度洗脱16分钟)以得到N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.011g)，为浅黄色粘性液体。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.0Hz,1H),7.42-7.17(m,8H),6.92-6.81(m,2H),6.20(d,J=8.2Hz,1H),5.59(d,J=6.8Hz,1H),5.03(m,1H),4.48-4.18(m,4H).m/z(ESI,+ve离子)525.8(M+Na)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.047μM.
实施例79
N-((6-氨基-2-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.将15mL圆底烧瓶装载N-(1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(中间体A)(0.20g,0.56mmol)、(6-溴-2-吡啶基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.23g,0.62mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和四氢呋喃(5.6mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.72mL1.7M的戊烷溶液，1.2mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌10分钟。此后，加入甲醇(2.0mL)，将反应混合物升温至室温，然后在真空下除去挥发物。将分离的物质(0.37g)用于下一步的合成而无需纯化。
步骤2.将15mL圆底烧瓶装载来自步骤1的分离的物质(0.37g)、二氯甲烷(5.7mL)和氯化氢(1.4mL4.0M的1,4-二噁烷溶液，5.7mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌20h。此后，浓缩反应混合物，将残余物在乙酸乙酯(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间分配，分离各层，将有机物质依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液在真空下浓缩，加入硅胶(1.3g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(13g硅胶，1:1己烷-乙酸乙酯)。将分离的物质用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(0.50g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，49:1二氯甲烷-甲醇)。将分离的物质用二氯甲烷(5.0mL)溶解，加入硅胶(0.50g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(6.5g硅胶，99:1二氯甲烷-甲醇)。使分离的物质经受反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)(150x30mm,5μm)，用0.10%在乙腈-水中的三氟乙酸以10%至90%的梯度洗脱10分钟)以得到N-((6-氨基-2-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
7-磺酰胺(0.032g)，为灰白色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=0.9,7.5Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.33-7.12(m,5H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.30(d,J=8.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.43(d,J=7.5Hz,1H),4.04(t,J=5.6Hz,2H),3.95(t,J=5.6Hz,2H),2.04(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)451.9(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.098μM.
实施例80
N-((7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将25mL圆底烧瓶装载7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶(0.25g,1.5mmol,Ellanova,Hamden,CT)和四氢呋喃(7.4mL)。将溶液冷却至–78℃，加入正丁基锂(0.65mL2.5M的甲苯溶液，1.6mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，然后将反应混合物搅拌15分钟。此后，加入N-(苯基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体I)(0.51g,1.6mmol)和四氢呋喃(7.4mL)的溶液。在搅拌10分钟之后，加入甲醇(2.0mL)，将反应混合物从冷浴中移除并使其升温至室温，加入硅胶(3.5g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(35g硅胶，3:1至2:1己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)。将分离的物质用二氯甲烷(20mL)溶解，加入硅胶(3.5g)并在真空下除去挥发物。使残余物经受硅胶快速色谱(35g硅胶，49:1二氯甲烷-二乙醚)以得到N-((7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(0.42g)，为无色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(br.s.,1H),8.26(d,J=5.3Hz,1H),7.75(d,J=5.5Hz,1H),7.36-7.21(m,6H),7.19(d,J=1.0Hz,1H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),5.98(br.s.,1H),4.05(t,J=5.7Hz,2H),4.01-3.90(m,2H),2.11-1.98(m,2H).m/z(ESI,+ve离子)486.8(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=1.1μM.
实施例81
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.06mg,8.67μmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇盐酸盐(中间体3)(48mg,0.087mmol)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂7-磺酰氯(32.4mg,0.130mmol,ChemBridge,SanDiego,CA)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(45.3μL,0.260mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)在DMF(0.7mL)的混合物中并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用MeOH(1mL)稀释、过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX10μC18 
100x50mm,10%至95%H2O/MeCN,0.1%TFA)纯化。将含有级分的产物合并，用固体NaHCO3碱化并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩得到N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(33mg)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(d,J=5.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.87(d,J=7.4Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.19(m,2H),6.92(s,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.24(d,J=8.0Hz,1H),5.55(d,J=7.8Hz,1H)4.22(t,J=5.7Hz,2H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),2.18(quin,J=5.7Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)728.7(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.087μM.
实施例82
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺
将N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.83mg,0.015mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇盐酸盐(中间体3)(83mg,0.150mmol)、3,4-二甲氧基苯磺酰氯(46.1mg,0.195mmol,Acros,Geel,Belgium)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(78μL,0.450mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)在DMF(0.7mL)中的混合物并将混合物在室温下搅拌4h。加入3,4-二甲氧基苯磺酰氯(46.1mg,0.195mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将混合物用MeOH(1mL)稀释、过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX10μC18 
100x50mm,10%至95%H2O/MeCN,0.1%TFA)纯化。将含有级分的产物合并，用固体NaHCO3碱化并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩得到N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(42mg)，为白色泡沫。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(d,J=5.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=5.1Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.20(m,3H),6.89(d,J=0.8Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.23(d,J=7.6Hz,1H),5.53(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)717.7(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.907μM.
实施例83
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.90mg,0.016mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(2R)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体6)(72mg,0.156mmol)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰氯(46.4mg,0.187mmol,ChemBridge,SanDiego,CA)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(81.0μL,0.467mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)在DMF(0.7mL)中的混合物并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用MeOH(1mL)稀释、过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX10μC18 
100x50mm,10%至95%H2O/MeCN,0.1%TFA)纯化。将含有级分的产物合并，用固体NaHCO3碱化并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩得到N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(98mg)，为白色泡沫。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J=5.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),6.91(s,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.24(d,J=7.8Hz,1H),5.53(d,J=7.8Hz,1H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),4.14(t,J=5.9Hz,2H),2.18(quin,J=5.7Hz,2H),1.84(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)674.7(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.038μM.
实施例84
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺
将N,N-二甲基-4-吡啶胺(1.40mg,0.011mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(2R)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体6)(53mg,0.114mmol)、3,4-二甲氧基苯磺酰氯(35.2mg,0.149mmol,Acros,Geel,Belgium)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(59.7μL,0.343mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)在DMF(0.7mL)中的混合物并将混合物在室温下搅拌1.5h。加入3,4-二甲氧基苯磺酰氯(35.2mg,0.149mmol)并将混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物用MeOH(1mL)稀释、过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX10μC18 100x50mm,10%至95%H2O/MeCN,0.1%TFA)纯化。将含有级分的产物合并，用固体NaHCO3碱化并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩得到N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(66mg)，为白色泡沫。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J=5.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(d,J=7.4Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.39(m,4H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,3H),6.87(s,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.22(d,J=7.6Hz,1H),5.55(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),2.28(br.s,1H),1.84(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)662.8(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.276μM.
实施例85
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
将N,N-二甲基-4-吡啶胺(1.21mg,0.01mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(2S)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体7)(46mg,0.099mmol)、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰氯(29.7mg,0.119mmol,ChemBridge,San Diego,CA)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(51.9μL,0.298mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)在DMF(0.7mL)中的混合物并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用MeOH(1mL)稀释、过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX10μC18 
100x50mm,10%至95%H2O/MeCN,0.1%TFA)纯化。将含有级分的产物合并，用固体NaHCO3碱化并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩以得到N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺(49mg)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,2H),6.91(s,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.24(d,J=7.8Hz,1H),5.50(d,J=7.6Hz,1H),4.22(t,J=5.7Hz,2H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),2.19(quin,J=5.7Hz,2H),1.85(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)674.7(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.023μM.
实施例86
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺
将N,N-二甲基-4-吡啶胺(1.03mg,8.42μmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(2S)-2-(2-(2-((R)-氨基(2-氯苯基)甲基)-1-苯并噻吩-7-基)-4-吡啶基)-1,1,1-三氟-2-丙醇(中间体7)(39mg,0.084mmol)、3,4-二甲氧基苯磺酰氯(23.9mg,0.101mmol,Acros,Geel,Belgium)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(44.0μL,0.253mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)在DMF(0.7mL)中的混合物并将混合物在室温下搅拌2h。加入3,4-二甲氧基苯磺酰氯(23.9mg,0.101mmol,Acros,Geel,Belgium)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.03mg,8.42μmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用MeOH(1mL)稀释、过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX10μC18 
100x50mm,10%至95%H2O/MeCN,0.1%TFA)纯化。将含有级分的产物合并，用固体NaHCO3碱化并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩得到N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(45mg)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J=5.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J=7.4Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.41(m,4H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,3H),6.87(s,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.22(d,J=7.6Hz,1H),5.57(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),2.46(br.s,1H),1.85(s,3H).m/z(ESI,+ve离子)662.8(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=0.072μM.
实施例87
N-((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺
步骤1.在–78℃下将丁基锂(0.804mL1.6M的己烷溶液，1.29mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(4-碘-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(0.188g,0.587mmol,Adesis,NewCastle,DE)的THF(5mL)的溶液中并将混合物在–78℃下搅拌5分钟。将N-((1E)-1-苯并呋喃-2-基亚甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(中间体A)(0.20g,0.560mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴加入同时将内部反应混合物维持在低于-65℃下。移除冷浴并将反应混合物升温至室温。将混合物在冰浴中冷却，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，并将混合物升温至室温并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。将残余物溶于DMSO(9mL)中、过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX10μC18 100x50mm,10%至95%H2O/MeCN,0.1%TFA)纯化。将含有级分的产物合并，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)碱化并用DCM(2x80mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩得到(4-(1-苯并呋喃-2-基((3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-基磺酰基)氨基)甲基)-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(28mg)，为灰白色固体。
步骤2.将三氟乙酸(5.66mL,76mmol,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加至(4-(1-苯并呋喃-2-基((3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-基磺酰基)氨基)甲基)-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁叔丁酯(28mg,0.051mmol)在DCM(6mL)的溶液并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并将混合物用DCM萃取(2×75mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以得到N-((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺(20mg)，为灰白色固体。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.78(d,J=5.5Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.26-7.13(m,3H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=5.7,1.0Hz,1H),6.49(s,2H),5.60(s,1H),4.04(t,J=5.6Hz,2H),3.98-3.87(m,2H),2.07(quin,J=5.6Hz,2H).m/z(ESI,+ve离子)451.9(M+H)+.GK-GKRP IC50(结合)=4.88μM.
GKRPLCMS/MS生化测定(LCMS/MS)
该测定通过LCMS/MS用于直接地测量由13C-葡萄糖形成13C-葡萄糖-6-磷酸通过制备以下溶液开始：化合物缓冲液(CB)：50mM Tris,pH7.5/4mMMgCl2/6%DMSO/来自1M冷冻储液的新鲜10mMDTT。酶缓冲液(EB)：50mM Tris,pH7.5/4mM MgCl2/6%DMSO/新制0.1%BSA/新制0.01%Brij-35(10%BSA和1%Brij-35stock)。GK(葡糖激酶)的工作储液(5X)：EB缓冲液中将人His-肝脏GK稀释至30nM。基质工作储液(1.47X)：将来自1M储液的13C-D-葡萄糖(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)稀释至7.35mM和将来自冷冻100mM储液在CB缓冲液的ATP(EMD Chemical,Gibbstown,NJ)稀释至0.3528mM(1M13C-D-葡萄糖=186.11mg/ml在水中)。将在基质工作储液的20mM果糖-6-磷酸(F6P)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)稀释至441μM。GKRP(葡糖激酶调节蛋白)(10X)：将来自33.366mM储液在EB缓冲液中的GKRP稀释至280nM。将以下试剂在96孔聚丙烯板中合并：34μL基质工作储液(1.47X)、5μl的280nMGKRP(10X)和1μl化合物或DMSO。密封该板并在室温下温育30分钟同时混合。在30分钟之后加入10μlGK工作储液(5X)。再密封该板并在室温下温育另外30分钟同时混合。在第二个30分钟之后，通过加入50μl100%乙腈终止反应，密封并混合5-10分钟。将10μl该样品通过LCMS/MS(API3200,Applied Biosystems,Carlsbad,CA)运行。检测设置针对265.2/78.8原子质量单位。
GK-GKRP结合测定方案(结合)
该测定用于直接测量葡糖激酶(GK)和葡糖激酶调节蛋白(GKRP)之间的相互作用。通过制备以下溶液开始。测定缓冲液：20mM Tris，pH7.5/0.05%BSA/1mM DTT/1μM山梨糖醇-6-磷酸。测定方法：在测定缓冲液中将avi-标记的GKRP稀释至10.7nM。将下列试剂在白色96孔半面积板中合并。将稀释的avi-标记的14μl GKRP吸移至每个孔中。加入1μl待测化合物并在室温下温育20分钟。在20分钟之后，加入5μl含有6nMGK-荧光素的测定缓冲液。加入10μl在测定缓冲液中已被稀释为1:333的
珠(Perkin Elmer,WalthamMA)。在暗室中室温温育2小时。在2小时之后，使用EnVision读板器(Perkin Elmer，Waltham MA)读取平板。
测定材料
纯化重组人葡糖激酶(肝脏)并先前在50mMTris(pH7.5)，150mM NaCl和20mM葡萄糖中配制以用荧光素标记。制备1:1比率的5-溴甲基荧光素(Invitrogen,Carlsbad,CA)并将反应混合物在4℃下在光保护试管中温育过夜。通过广泛透析至最终配制缓冲液(25mMTris(pH7.2)、150mMNaCl、10%甘油和2mMDTT)除去未反应的染料。设计具有C-末端avitag的人葡糖激酶调节蛋白构建体并在杆状病毒系统中表达。将纯化的GKRP与重组的生物素连接酶在存在D-生物素、ATP和MgCl2的情况下温育过夜。通过在Superdex200尺寸排阻柱上加入50mM HEPES、150mM NaCl和5mM DTT进行色谱将GKRP从反应组分中分离。LCMS分析显示GKRP为单生物素化至完全生物素化。根据它们在A280下计算的摩尔消光系数定量蛋白质并将该蛋白质储存在-80℃。
使用上述测定获得的数据可见于具体的实施例中。在实施例中，测定被称为“LCMS/MS”或“结合”。
Claims (22)
1.一种式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
符号*表示具有R
构型或为R构型和S构型的混合物的手性中心；
n为0或1；
R1为五或六元单环芳基或单环杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，所述基团可以任选地在相对于与化合物其余部分的附连点的(1)位置处被取代，在可能的情况下，被选自-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、卤基、-SC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8羟烷基、卤代烷基、全氟烷基或-OCF3的取代基取代；或在(2)位置处，在可能的情况下，被选自氟、
-OH或-NH2的取代基取代；或在(3)位置处，在可能的情况下，被氟取代；
R2为九或十元双环芳基或双环杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，所述基团可以任选地被独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH或五或六元芳基或杂芳基的1至7个取代基取代，所述芳基或杂芳基可以任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、–OH、–NH2、–C(CF3)(OH)(CF3)或–C(CF3)(OH)(CH3)的1至3个取代基取代；
每个R3当n为1时，独立地为氢、-OH或卤基，或者当n为0时，为氢、-OH、卤基或-CH3；且
每个R4独立地为氢或卤基；
条件是所述化合物不为N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物具有式III或IV
R2为九或十元双环芳基或双环杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，所述基团可以任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH或五或六元芳基或杂芳基的1至7个取代基取代，所述芳基或杂芳基可以任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、–OH、–NH2或–C(CF3)(OH)(CH3)的1至3个取代基取代；
R3当n为1时，为氢或卤基，当n为0时，为氢、卤基或-CH3；且
R4为氢或卤基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或卤素。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在用*指定的立体中心处具有R构型。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为在用*指定的立体中心处的R构型和S构型的混合物。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为在用*指定的立体中心处的R构型和S构型的外消旋混合物。
10.一种权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基；且
R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基。
11.一种权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基；
R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基;
R3为氢或卤素；
R4为氢；且所述化合物在用*指定的立体中心处具有R构型。
12.一种化合物或药学上可接受的盐，选自：
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噁唑-2-基((苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(2-萘基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(苯基(2-喹啉基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((5-羟基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；或
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺。
13.一种化合物或药学上可接受的盐，选自：
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((6-氨基-2-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；或
N-((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺。
14.一种化合物或药学上可接受的盐，选自：
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((S)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基)(2-乙基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噁唑-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-萘基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(2-喹啉基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基((苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基((苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-2-氯苯基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；或
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺。
15.一种化合物或药学上可接受的盐，选自：
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,3-二氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺；
N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；或
N-((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂
-7-磺酰胺。
16.一种治疗2型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、视网膜病变、肾病、神经病、白内障、青光眼、X综合征或多囊性卵巢综合征的方法，所述方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法治疗2型糖尿病。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法进一步包括施用二甲双胍。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法进一步包括施用DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法进一步包括施用磺酰脲或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法进一步包括施用PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161472059P | 2011-04-05 | 2011-04-05 | |
| US61/472,059 | 2011-04-05 | ||
| PCT/US2012/032192 WO2012138776A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-04-04 | Benzodioxepine and benzodioxine compounds that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103717586A true CN103717586A (zh) | 2014-04-09 |
Family
ID=45952660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280021692.7A Pending CN103717586A (zh) | 2011-04-05 | 2012-04-04 | 用于治疗糖尿病的与葡糖激酶调节蛋白相互作用的苯并二氧杂*和苯并二氧杂环己烯化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140155415A1 (zh) |
| EP (1) | EP2694491A1 (zh) |
| JP (1) | JP2014510145A (zh) |
| CN (1) | CN103717586A (zh) |
| AU (1) | AU2012240233A1 (zh) |
| CA (1) | CA2832286A1 (zh) |
| MX (1) | MX2013011561A (zh) |
| WO (1) | WO2012138776A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111228247A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-06-05 | 青海大学 | 一种用于治疗包虫病的含苯亚甲基丙酮药物及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013173382A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Amgen Inc. | Benzothiophene sulfonamides and other compounds that interact with glucokinase regulatory protein |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004050645A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-06-17 | Novartis Ag | Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes |
| WO2007104034A2 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7459540B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-12-02 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
| EP2213685B1 (en) | 2002-09-06 | 2013-11-27 | Amgen Inc. | Therapeutic anti-IL-1R1 monoclonal antibody |
| KR100794856B1 (ko) * | 2003-11-07 | 2008-01-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 벤조[ｂ][1,4]다이옥세핀 유도체 |
| AU2008305294B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-11-29 | Array Biopharma Inc. | Pyridin-2 -yl-amino-1, 2, 4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus |
| JOP20190083A1 (ar) | 2008-06-04 | 2017-06-16 | Amgen Inc | بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها |
| MX341149B (es) | 2008-10-10 | 2016-08-09 | Amgen Inc | Mutantes fgf21 y uso de los mismos. |
-
2012
- 2012-04-04 CN CN201280021692.7A patent/CN103717586A/zh active Pending
- 2012-04-04 US US14/110,129 patent/US20140155415A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-04 WO PCT/US2012/032192 patent/WO2012138776A1/en active Application Filing
- 2012-04-04 MX MX2013011561A patent/MX2013011561A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-04 AU AU2012240233A patent/AU2012240233A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-04 CA CA2832286A patent/CA2832286A1/en not_active Withdrawn
- 2012-04-04 JP JP2014503959A patent/JP2014510145A/ja not_active Abandoned
- 2012-04-04 EP EP12713839.4A patent/EP2694491A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004050645A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-06-17 | Novartis Ag | Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes |
| WO2007104034A2 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111228247A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-06-05 | 青海大学 | 一种用于治疗包虫病的含苯亚甲基丙酮药物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2012240233A1 (en) | 2013-10-10 |
| EP2694491A1 (en) | 2014-02-12 |
| MX2013011561A (es) | 2014-02-28 |
| WO2012138776A1 (en) | 2012-10-11 |
| JP2014510145A (ja) | 2014-04-24 |
| CA2832286A1 (en) | 2012-10-11 |
| US20140155415A1 (en) | 2014-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106029663B (zh) | 作为抗癌剂的新颖三环化合物 | |
| CN105143209B (zh) | 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物 | |
| CN104379574B (zh) | 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 | |
| EP3215142B1 (en) | Immunoregulatory agents | |
| CN104302634B (zh) | 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 | |
| CN105209467B (zh) | 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途 | |
| CN105658646B (zh) | 作为激酶抑制剂的氨基杂芳基苯甲酰胺 | |
| CN105008352B (zh) | 用作溴区结构域抑制剂的咔唑化合物 | |
| EP3538525B1 (en) | 3-substituted propionic acids as alpha v integrin inhibitors | |
| CN105636958B (zh) | Dna‑pk抑制剂 | |
| CN106817900A (zh) | 新颖的萘啶和异喹啉及其作为cdk8/19抑制剂的用途 | |
| CN102093364B (zh) | 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物 | |
| CN104395309B (zh) | 环状桥头醚dgat1抑制剂 | |
| CN105517993B (zh) | 芳基酰胺激酶抑制剂 | |
| CN106999479A (zh) | 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物 | |
| CN104640852A (zh) | Dna-pk抑制剂 | |
| CN106459009A (zh) | 丙肝病毒抑制剂及其制药用途 | |
| CN103261167A (zh) | 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途 | |
| CN108069976A (zh) | 一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN103476776B (zh) | 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物 | |
| CN111247136A (zh) | 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治疗ire1相关疾病和病症的方法 | |
| CN102933572A (zh) | 吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法 | |
| CN107257798A (zh) | TGFβR拮抗剂 | |
| CN103102349B (zh) | 蛋白激酶抑制剂及其组合物和用途 | |
| CN107922353A (zh) | Ido抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140409 |