WO2010101164A1 - ピリジン誘導体 - Google Patents

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methoxy
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benzoic acid
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篠塚　剛
智晴 塚田
藤井　邦彦
森　誠
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第一三共株式会社
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridine derivative or a pyridine derivative that has a hypoglycemic action, or that prevents the treatment and / or onset of a glycemic and lipid metabolic disease, or a disease mediated by peroxisome activated receptor (PPAR) ⁇ . It relates to pharmacologically acceptable esters or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides a novel pyridine derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a sugar / lipid metabolism improving action, an insulin resistance improving action, an anti-inflammatory action, or Has cancer cell growth inhibitory action, diabetes (particularly type II diabetes), hyperglycemia, hyperlipidemia, obesity, impaired glucose tolerance, insulin resistance, fasting glycemia, cachexia, psoriasis, diabetes Disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, hypertension, pancreatitis, polycystic ovary syndrome, fatty liver, nonalcoholic cirrhosis (NASH), gestational diabetes, inflammatory disease, cancer, osteoporosis, regressive osteoporosis, neurodegeneration
  • diabetes particularly type II diabetes
  • hyperglycemia hyperlipidemia
  • obesity impaired glucose tolerance
  • insulin resistance fasting glycemia
  • cachexia psoriasis
  • diabetes Disease arteriosclerosis, atherosclerosis, hypertension
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • Non-Patent Document 2 the ligand which acts on PPAR ⁇ suppresses the production of inflammatory cytokines (Non-patent Documents 3 and 4) and induces apoptosis to suppress the proliferation of cancer cells. It is also useful for the prevention and improvement of diseases and cancer.
  • Non-patent Document 6 Specific examples of ligands that activate PPAR ⁇ include pioglitazone (Non-patent Document 6) and rosiglitazone (Non-patent Document 7) classified into thiazolidinedione drugs already used in the treatment of type II diabetes. It is done. Since these thiazolidinedione drugs have side effects such as fluid retention, weight gain, and increased risk of heart disease, development of safer pharmaceuticals is desired (Patent Document 1). Currently, many researchers are researching ligands that activate or suppress PPAR ⁇ , ⁇ , or ⁇ , and research and development of pharmaceuticals aimed at preventing or improving diseases and metabolic syndrome caused by insulin resistance, inflammation, etc. (Non-patent Document 8).
  • Patent Document 2 discloses compounds in which an alkoxy group, a (substituted) phenyloxy group, a pyridyloxy group, and the like are bonded to the 6-position of a benzimidazole group, and those compounds.
  • the use as a therapeutic agent for diabetes, hyperglycemia and the like is described.
  • the 6-position of the benzimidazole group is a pyridyloxy group
  • a pyridyloxy group having 1 to 3 substituents is bonded to the 6-position of the benzimidazole group.
  • the present inventors have conducted intensive research for the purpose of developing therapeutic and / or preventive drugs for sugar and lipid metabolic diseases or diseases mediated by peroxisome-activated receptor (PPAR) ⁇ , and have a specific chemical structure.
  • Pyridine derivatives have a good hypoglycemic effect, or the so-called metabolic syndrome and various types such as sugar / lipid metabolism improving effect, insulin resistance improving effect, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disorder, and complications derived therefrom. From the fact that it has an action to improve the pathology caused by inflammation of, and since this compound is a Ligand that acts on peroxisome activation receptor (PPAR) ⁇ , it has been found to have a cancer cell growth inhibitory action, The present invention has been completed.
  • the present invention relates to metabolic syndrome, that is, diabetes (particularly type II diabetes), hyperglycemia, hyperlipidemia, obesity, impaired glucose tolerance (IGT), insulin resistance, fasting blood glucose. Failure (impaired fasting glucose: IFG), hypertension, fatty liver, nonalcoholic cirrhosis (NASH), diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neuropathy), arteriosclerosis, gestational diabetes (gestational diabetes mellitus: GDM), diseases such as polycystic ovary syndrome (PCOS), inflammatory diseases (eg osteoarthritis, pain, inflammatory bowel disease, etc.), acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic diseases, asthma, digestive tract Ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease, coronary artery disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic retinopathy, diabetic macular disease, macular edema, diabetic nephropathy, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, end
  • the present compound was found to be excellent in terms of high safety.
  • the present invention comprises (1) general formula (I)
  • R represents a pyridyl group independently substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group A;
  • Substituent group A represents a group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group, and Me represents a methyl group.
  • a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is included in the substituent group A
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition activates peroxisome-activated receptor (PPAR) ⁇ and improves insulin resistance, thereby treating a disease whose symptom is treated, ameliorated, reduced and / or prevented. // Pharmaceutical composition as described in (27) for prevention.
  • PPAR peroxisome-activated receptor
  • the pharmaceutical composition is hyperglycemia, hyperlipidemia, obesity, glucose intolerance, insulin resistance, fasting blood glucose failure, hypertension, fatty liver, nonalcoholic cirrhosis, diabetic complications, arteriosclerosis
  • the pharmaceutical composition is acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic disease, asthma, gastrointestinal ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease, coronary artery disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic retinopathy , Diabetic macular disease, macular edema, diabetic nephropathy, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, peripheral circulatory disorder, autoimmune disease, pancreatitis, cachexia, leukemia, sarcoma, or dry eye and / or The pharmaceutical composition according to (27) for prevention.
  • Peroxisome activation comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof Receptor (PPAR) gamma activator / modulator.
  • PPAR Receptor
  • composition according to (40) which is a composition for improving sugar / lipid metabolism, improving insulin resistance, suppressing inflammation, or suppressing cancer cell proliferation. use.
  • the pharmaceutical composition is hyperglycemia, hyperlipidemia, obesity, glucose intolerance, insulin resistance, fasting blood glucose failure, hypertension, fatty liver, nonalcoholic cirrhosis, diabetic complications, arteriosclerosis (40)
  • composition according to (40), wherein the pharmaceutical composition is a composition for treatment and / or prevention of inflammatory disease, cancer, osteoporosis, degenerative osteoporosis, neurodegenerative disease, Alzheimer's disease, or hyperuricemia. Use of.
  • the pharmaceutical composition is acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic disease, asthma, gastrointestinal ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease, coronary artery disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic retinopathy, Treatment and / or prevention of diabetic macular disease, macular edema, diabetic nephropathy, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, peripheral circulatory disorder, autoimmune disease, pancreatitis, cachexia, leukemia, sarcoma, or dry eye Use according to (40), which is a composition for
  • composition for being a peroxisome activated receptor (PPAR) ⁇ activator / modulator.
  • PPAR peroxisome activated receptor
  • a warm-blooded animal is provided with a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for lowering blood sugar is provided.
  • a warm-blooded animal is provided with a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a warm-blooded animal is provided with a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a warm-blooded animal is provided with a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (58) Diseases are hyperglycemia, hyperlipidemia, obesity, impaired glucose tolerance, insulin resistance, fasting glycemia, hypertension, fatty liver, nonalcoholic cirrhosis, diabetic complications, arteriosclerosis, atherosclerosis (54)
  • the method according to (54) which is atherosclerosis, gestational diabetes mellitus, or polycystic ovary syndrome.
  • (60) Diseases are acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic disease, asthma, gastrointestinal ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease, coronary artery disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic retinopathy, diabetic macular (54), which is infectious disease, macular edema, diabetic nephropathy, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, peripheral circulatory disorder, autoimmune disease, pancreatitis, cachexia, leukemia, sarcoma, or dry eye Method.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” is a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It is. For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy or hexyloxy group, preferably methoxy group or ethoxy group, more preferably Is a methoxy group.
  • the “substituent group A” is a group consisting of the “halogen atom”, the “C 1 -C 6 alkyl group”, and the “C 1 -C 6 alkoxy group”. It is a group consisting of an atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a methoxy group.
  • the “pyridyl group independently substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A” is independently substituted with 1 to 3 groups selected from the “substituent group A”.
  • a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group or a 4-pyridyl group preferably a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a methoxy group.
  • R is preferably a 2-pyridyl group, 3-pyridyl group independently substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a methoxy group.
  • Group or 4-pyridyl group is preferably a 2-pyridyl group, 3-pyridyl group independently substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a methoxy group.
  • Group or 4-pyridyl group is preferably a 2-pyridyl group, 3-pyridyl group independently substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a methoxy group.
  • Group or 4-pyridyl group is preferably a 2-pyridy
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is all isomers (keto-enol isomer, diastereoisomer, optical isomerism). Body, rotamer, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof has an asymmetric carbon atom in the molecule, various isomers can be obtained.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • an optically active raw material compound is used, or a compound according to the present invention is synthesized using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method, or a synthesized compound according to the present invention is synthesized. If desired, it can be obtained by isolation using a conventional optical resolution method or separation method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention, or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof may contain a non-atomic isotope at one or more of the atoms constituting such a compound. Natural proportions may also be included.
  • the atomic isotope include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound can also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable ester means that the compound represented by the general formula (I) has a carboxyl group and can be converted to an ester.
  • Protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis means a protecting group that is cleaved by a biological method such as hydrolysis in the human body to produce a free acid or a salt thereof. Whether or not it is such an ester is determined by administering it to a laboratory animal such as a rat or mouse, examining the body fluid of the animal thereafter, and detecting the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. it can.
  • These pharmacologically acceptable salts refer to salts that have no significant toxicity and can be used as pharmaceuticals.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof is converted into a salt by reacting a basic group with an acid or by reacting an acidic group with a base. Can do.
  • Examples of the salt based on a basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; alkyl sulfonates such as methane sulfonate and ethane sulfonate; halogenated alkyl sulfonates such as trifluoromethane sulfonate; benzene sulfonate and p-toluene sulfone Aryl sulfonates such as acid salts; or acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate Mention may be made of organic acid salts.
  • hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide
  • nitrate, perchlorate, sulfate
  • salts based on acidic groups include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; or aluminum salt and iron salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • aluminum salt and iron salt examples include aluminum salt and iron salt.
  • the metal salt can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is left in the atmosphere or recrystallized to give water.
  • a molecule may be incorporated into a hydrate, and such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate. Such solvates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably a compound represented by the general formula (I) of the present invention or It is a pharmacologically acceptable salt thereof, and more preferably a compound represented by the general formula (I) of the present invention.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof has a good hypoglycemic effect, an improved sugar / lipid metabolism effect, and an improved insulin resistance. It has an effect of improving the pathological conditions caused by so-called metabolic syndrome and various inflammations such as an action, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disorder, and complications derived therefrom, and further, this compound is a peroxisome activated receptor (PPAR).
  • PPAR peroxisome activated receptor
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is also excellent in terms of high safety.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced according to the methods A to D described below.
  • solvent used in the reaction in each step of the following methods A to D is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin, cyclohexane; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl Amides such as -2-pyrrolidinone and hexamethylphosphoric acid triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether and cyclopentyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i -Propanol, n-butanol
  • the base used in the reaction in each step of the following methods A to D is, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate Alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydride, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride; alkali metal water such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide Oxides; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium-t -Alkali metal compounds such as butoxide and lithium methoxide Coxides; alkali metal trialkylsiloxides such as sodium trimethylsiloxide, potassium trimethylsiloxide, lithium trimethylsiloxide; mercaptan alkal
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
  • an immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
  • a target compound insoluble in a solvent the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • X represents a halogen atom (a compound represented by general formula (II) and general formula (XI ) Is preferably a chlorine atom, and in the compound represented by the general formula (XX), it is preferably a fluorine atom or a bromine atom.)
  • Y represents protection of a carboxyl group A protecting group commonly used in organic synthetic chemistry, preferably a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and Z is C 1 A —C 6 alkoxy group (preferably a methoxy group);
  • protecting group for carboxyl group in the definition of Y means a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is commonly used in organic synthetic chemistry.
  • a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
  • carboxyl groups used in the field of synthetic organic chemistry Although it is not particularly limited as long as it is a group, for example, a C 1 -C 6 alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group such as ethenyl, 1-propenyl or 2-propenyl; ethynyl, 1-propynyl or 2-propynyl C 1 -C 6 halogenated alkyl group such as trifluoromethyl or trichloromethyl;; C 2 -C 6 alkynyl group, such as hydroxymethyl or 2 C 1 -C 6 hydroxyalkyl groups such as hydroxyethyl; such as acetyl methyl (C 2 -C 7 alkylcarbonyl) - (C 1 -C 6 alkyl) group; benzyl, alpha-naphthylmethyl, beta-naphthylmethyl , Diphenylmethyl, triphenylmethyl,
  • Method A is a method for producing a compound represented by the general formula (I).
  • Step A1 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (IV).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (II) with the compound represented by the general formula (III) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) used in this step are known compounds, or a known method using a known compound as a starting material or a method similar thereto. Easily manufactured according to.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate or alkali metal hydride, and more preferably cesium carbonate or sodium hydride.
  • the reaction temperature in this step is usually 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • Step A2 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (V).
  • This step is represented by the general formula (IV) by reacting the compound represented by the general formula (IV) with iron in a solvent in the presence of a weak acid or in the presence of a palladium catalyst in a solvent. Is carried out by reducing the compound in a hydrogen atmosphere.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, alcohol, water or a mixed solvent of alcohol and water, more preferably tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water or a mixed solvent of ethanol and water. Even more preferably, it is ethanol or a mixed solvent of ethanol and water.
  • the weak acid used in this step is preferably acetic acid or ammonium chloride, and more preferably ammonium chloride.
  • the palladium catalyst used in this step is, for example, a divalent palladium catalyst or a zerovalent palladium catalyst, and preferably palladium-activated carbon, palladium (II) acetate, palladium (II) trifluoroacetate, palladium Black, palladium (II) bromide, palladium (II) chloride, palladium (II) iodide, palladium (II) cyanide, palladium (II) nitrate, palladium (II) oxide, palladium (II) sulfate, dichlorobis (acetonitrile) ) Palladium (II), dichlorobis (benzonitrile) palladium (II), dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium (II), acetylacetone palladium (II), palladium sulfide (II), tris (dibenzylideneacetone) di Palladium
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step A3 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (VI).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (V) with glycolic acid in a solvent in the presence of hydrochloric acid (preferably 4N hydrochloric acid).
  • hydrochloric acid preferably 4N hydrochloric acid
  • the solvent used in this step is preferably ethers, water or a mixed solvent of ethers and water, more preferably dioxane, water or a mixed solvent of dioxane and water, and even more preferably. Is a mixed solvent of dioxane and water.
  • the reaction temperature in this step is usually 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Step A4 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (VIII).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (VI) with the compound represented by the general formula (VII) in a solvent in the presence of a condensing agent.
  • the compound represented by the general formula (VII) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an aromatic hydrocarbon, and more preferably toluene.
  • the condensing agent used in this step is, for example, a combination of azodicarboxylic acid ester and tertiary phosphine, a combination of azodicarboxylic acid amide and tertiary phosphine, or (trialkylphosphoranylidene) acetonitrile, preferably A combination of azodicarboxylic acid amides and tertiary phosphines, more preferably a combination of tributylphosphine and 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 78 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Step A5 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (I).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (VIII) with a base in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran, dioxane or methanol.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydroxide, more preferably lithium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide, and even more preferably sodium hydroxide. It is.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this reaction is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Method B is another method for producing the compound represented by the general formula (I).
  • Step B1 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (X).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (V) with the compound represented by the general formula (IX) in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • the compound represented by the general formula (IX) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably ethers, amides or halogenated hydrocarbons, and more preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dichloromethane.
  • condensing agent used in this step examples include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-propane.
  • HATU N-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Phosphonic acid cyclic anhydride T3P
  • dicyclohexylcarbodiimide DCCD
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride EDCI
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide EDAC
  • isobutyl chloroformate IBCF
  • 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole CDI
  • DEPC diethyl cyanophosphonate
  • DPPA diphenyl phosphate azide
  • N-hydroxysuccinimide N— Hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarbox
  • An imide or dipyridyl disulfide can coexist optionally 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, preferably a EDCI.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
  • the base used in this step is preferably triethylamine, N-methylmorpholine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
  • Step B2 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (VIII).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (X) with an acid in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably ethers, amides or alcohols, more preferably 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide or ethanol.
  • the acid used in this step is preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or benzenesulfonic acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hours to 150 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
  • Step B3 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (I).
  • This step is performed in the same manner as the A5th step of the A method.
  • Method C is another method for producing the compound represented by the general formula (I).
  • Step C1 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XII).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (XI) with the compound represented by the general formula (III) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (XI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydride, and more preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Step C2 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XIII).
  • This step is represented by the general formula (XII) by reacting the compound represented by the general formula (XII) with iron in a solvent in the presence of a weak acid or in the presence of a palladium catalyst in a solvent. Is carried out in the same manner as in Step A2 of Method A above.
  • Step C3 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XIV).
  • Step C4 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (VIII).
  • This step is performed in the same manner as in Step B2 of Method B by reacting the compound represented by the general formula (XIV) with acetic acid.
  • Step C5 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (I).
  • This step is performed in the same manner as the A5th step of the A method.
  • Method D is another method for producing the compound represented by the general formula (I).
  • Step D1 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XVI).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (II) with the compound represented by the general formula (XV) in the presence of a base in a solvent.
  • the compound represented by the general formula (XV) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate or an alkali metal hydride, and more preferably cesium carbonate or sodium hydride.
  • the reaction temperature in this step is usually 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this reaction is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • Step D2 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XVII).
  • This step is represented by the general formula (XVI) by reacting a compound represented by the general formula (XVI) with iron in a solvent in the presence of a weak acid or in the presence of a palladium catalyst in a solvent. Is carried out in the same manner as in Step A2 of Method A above.
  • Step D3 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XVIII).
  • the compound represented by the general formula (XVII) is reacted with the compound represented by the general formula (IX) in the presence of a condensing agent and a base in a solvent to obtain about The same is done.
  • Step D4 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XIX).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (XVIII) with an acid in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably an ether or an alcohol, and more preferably dioxane or methanol.
  • Examples of the acid used in this step include hydrogen halides such as hydrogen chloride gas or hydrogen bromide gas; mineral acids such as sulfuric acid, hydrobromic acid or hydrochloric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , Organic sulfonic acids such as pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS), camphorsulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid, formic acid or trifluoroacetic acid; methyl sulfate; aluminum chloride, zinc chloride, tetrachloride Lewis acids such as tin, titanium trichloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, boron trifluoride-diethyl ether, boron tribromide; or acidic ion exchange resins, preferably mineral acids More preferred is sulfuric acid or hydrochloric acid, and even more preferred is hydro
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this reaction is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Step D5 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (VIII).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (XIX) with the compound represented by the general formula (XX) in the presence of copper and its ligand in a solvent.
  • the compound represented by the general formula (XX) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an ether or an amide, more preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone.
  • the copper used in this step is, for example, zero-valent copper or a complex thereof; copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, copper trifluoromethanesulfonate (I), etc.
  • a monovalent copper salt or a complex thereof; or a divalent copper salt or a complex thereof such as copper (II) bromide, copper (II) acetate, or copper (II) sulfate, and preferably a monovalent A copper salt or a complex thereof, or a divalent copper salt, and more preferably copper (I) chloride, copper (I) bromide-dimethyl sulfide complex, copper (I) iodide, copper trifluoromethanesulfonate (I ) Or copper (II) acetate, and more preferably copper (I) iodide.
  • the ligand used in this step is preferably N, N′-dimethylethylenediamine, trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 2- (diphenylphosphino) -2 ′-(N , N-dimethylamino) biphenyl or 1,10-phenanthroline, more preferably 1,10-phenanthroline.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this reaction is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Step D6 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (I).
  • This step is performed in the same manner as the A5th step of the A method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine, it is itself or an appropriate pharmacological agent.
  • a medicine it is itself or an appropriate pharmacological agent.
  • excipients eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate magnesium phosphate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; calcium carbonate And inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate), lubricants (for example, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate) Salt; Talc; Colloidal silica; Veegum, Gay Boric acid; Adipic acid; Sulfate such as sodium sulfate; Glycol; Fumaric acid; Sodium benzoate;
  • starches such as carboxymethyl starch and sodium carboxymethyl starch
  • stabilizers paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, Alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • Flavoring agents for example, commonly used
  • And sweeteners, acidulants and fragrances, etc. can be produced by a known method using additives such as diluents.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the lower limit per day is 0.0015 mg / kg body weight (preferably 0.008 mg / kg). kg body weight), an upper limit of 70 mg / kg body weight (preferably 7 mg / kg body weight), and in the case of intravenous administration, a lower limit of 0.00015 mg / kg body weight per day (preferably 0.0008 mg / kg kg body weight) and an upper limit of 8.5 mg / kg body weight (preferably 5 mg / kg body weight) are desirably administered to adults 1 to 6 times per day according to symptoms.
  • 1 H NMR nuclear magnetic resonance
  • MS Mass spectrometry
  • reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure until the volume was reduced to about half, and the concentrated residue was extracted twice with toluene (1 L). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (193 g, 99%) as a brown oil.
  • Example (3d) 3-( ⁇ 6-[(6-Methoxy-5-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (3c) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(6-methoxy-5-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (0.26 g, 0.61 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) and 1,4-dioxane (40 mL), and the reaction and workup according to Example (1 g) gave the title compound (0.22 g, 87% ) Was obtained as a white solid.
  • Example (5b) 3-( ⁇ 6-[(5-Chloro-3-fluoropyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (5a) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (15.4 g, 34.9 mmol ), 2 M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) and THF (200 mL) were used for the reaction and post-treatment according to Example (1 g) to give the title compound (14.0 g, 94%) as a white solid.
  • Example (6c) 3-( ⁇ 6-[(5-Chloro-3-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (6b) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(5-chloro-3-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (465 mg, 1.06 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2.1 mL), THF (10 mL) and methanol (10 mL), and the reaction and workup according to Example (1 g) gave the title compound (230 mg, 51%) was obtained as a white solid.
  • Example (8d) 3-( ⁇ 6-[(5-Fluoro-3-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (8c) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (0.99 g, 2.35 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), 1,4-dioxane (10 mL) and methanol (10 mL) were used for the reaction and post-treatment according to Example (1 g) to give the title compound.
  • Example (9d) 3-( ⁇ 6-[(3-Fluoro-5-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (9c) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (2.02 g, 4.79 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (25 mL) and methanol (50 mL), and the reaction and workup according to Example (1 g) gave the title compound (1.98 g, 98%) as a white solid. Got as.
  • Example (11c) 3-( ⁇ 6-[(5-Ethyl-3-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (11b) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(5-ethyl-3-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (0.58 g, 1.34 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) and methanol (10 mL), and the reaction and workup according to Example (1 g) gave the title compound (0.43 g, 77%) as a white solid. Got as.
  • Example (12c) 3-( ⁇ 6-[(3-Ethyl-5-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (12b) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(3-ethyl-5-methylpyridin-2-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (0.23 g, 0.53 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) and methanol (10 mL), and the reaction and workup according to Example (1 g) gave the title compound (0.15 g, 68%) as a white solid. Got as.
  • Example 15e 3-( ⁇ 1-Methyl-6-[(3,5,6-trimethylpyridin-2-yl) oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (15d) Prepared methyl 3-( ⁇ 1-methyl-6-[(3,5,6-trimethylpyridin-2-yl) oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (1.30 g, 3.01 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL), 1.4-dioxane (100 mL) and methanol (100 mL), and the reaction and workup according to Example (1 g) gave the title compound (1.13 g, 93%) was obtained as a white solid.
  • the reaction mixture was concentrated, water (100 mL) and sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate, 1: 1) to obtain the title compound (3.10 g, 72%) as a white solid.
  • Example (17f) 3-( ⁇ 6-[(2-Methoxy-6-methylpyridin-4-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoic acid
  • Example (17e) Prepared methyl 3-( ⁇ 6-[(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl) oxy] -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ methoxy) benzoate (4.12 g, 9.50 mmol ), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (25 mL) and methanol (50 mL), and the reaction and workup according to Example (1 g) gave the title compound (3.85 g, 99%) as a white solid. Got as.
  • Test Example 1 Hypoglycemic Action Male KK mice (purchased from CLEA Japan) were purchased at 6 weeks of age and then raised to 15-20 weeks of age to develop diabetes. Mice were individually housed during the habituation period and the test period, with free access to water and feed (FR2, Funabashi Farm).
  • the experimental period (drug administration period) was 3 days. The day of grouping was taken as day 0, and body weight was measured and blood was collected from the tail vein on day 3, and blood glucose levels were measured.
  • Blood glucose reduction rate [(control group blood glucose level ⁇ compound administration group blood glucose level) / control group blood glucose level] ⁇ 100 The higher the blood glucose lowering rate of the compound, the stronger the blood glucose lowering effect.
  • Example 26 in the international publication 2008/126732 pamphlet was used as a comparative compound.
  • the compound of the present invention showed an excellent blood glucose lowering effect equivalent to or higher than that of Compound A described in International Publication No. 2008/126732 pamphlet. Therefore, the compound of the present invention is considered to be useful as a therapeutic agent for diabetes (particularly, a therapeutic agent for type II diabetes).
  • Test Example 2 Measurement of PPAR ⁇ activating action / modulator activity Rosiglitazone used in the Examples is a commercially available PPAR ⁇ activator, which is a compound described in US Pat. No. 5,002,953. It can be manufactured according to the method.
  • GAL4-PPAR ⁇ chimeric receptor expression plasmid Referring to the report of Kliewer et al., The ligand binding region of human PPAR ⁇ (about carboxy-terminal) is included in the DNA binding region of the yeast transcription factor GAL4 (corresponding to 147 amino acids at the amino terminal site). A gene that expresses the GAL4-PPAR ⁇ receptor was prepared by binding 300 equivalent amino acids).
  • the base sequence of the human PPAR ⁇ gene is described in the gene database GenBank with Accession No. X90563.
  • RNA from cell line HepG2 (American Type Culture Collection HB-8065) was purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., and a tissue culture flask (BD) with a culture area of 75 square centimeters (BD (Manufactured by Biosciences).
  • BD tissue culture flask
  • fetal bovine serum (manufactured by Hycron)
  • 10% volume ratio antibiotic solution [Antibiotic Antimycotic Solution, stabilized (100x), manufactured by Sigma ] Were added at a volume ratio of 1%, respectively.
  • Trizol reagent Gabco-TRIZOL-reagent, manufactured by Invitrogen
  • RNA precipitates which were dissolved in pure water and stored in a freezer at about minus 20 ° C.
  • RT-PCR using the previously obtained HepG2 total RNA as a template and the above two oligonucleotides as primers, RT-PCR using Ready-To-Go RT-PCR-Beads (manufactured by Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd.)
  • the cDNA was amplified.
  • the reaction product was subjected to 1.5% agarose electrophoresis, the amplified band of about 900 base pairs was excised and purified, and cloned into plasmid pCRII (Invitrogen).
  • the amplified DNA fragment contains a human PPAR ⁇ ligand-binding region, that is, a sequence encoding 175 to 475, and a restriction enzyme BamHI cleavage site and a restriction enzyme HindIII site on the 5 ′ side and 3 ′ side, respectively. It was considered that it had the added nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3 in the sequence listing. The nucleotide sequence was confirmed, and a plasmid clone that correctly contained the sequence shown in SEQ ID NO: 3 was selected.
  • the plasmid pM-PPAR ⁇ obtained by the above operation contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4 in the Sequence Listing, and amino acid numbers 1 to 147 of the yeast transcription factor GAL4 at the amino terminal portion.
  • a GAL4-PPAR ⁇ chimeric receptor comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 in the Sequence Listing, which contains human PPAR ⁇ at positions 175 to 475 and a stop codon at the carboxy terminus, can be expressed in mammalian cells It is a gene.
  • Monkey kidney-derived cell line COS-7 (American Type Culture Collection, CRL-1651) is seeded in a 75 square centimeter culture flask and approximately 10% by using Dulbecco's modified Eagle medium (hereinafter referred to as medium) containing fetal bovine serum. The cells were cultured under conditions of 37 ° C. and 5% carbon dioxide until reaching 80% confluence.
  • medium Dulbecco's modified Eagle medium
  • COS-7 cells were transfected overnight using Lipofectamine® 2000 transfection reagent (Invitrogen) using 4.8 micrograms of plasmid pM-PPAR ⁇ and 19.2 ⁇ g of plasmid pFR-Luc per flask. Cultured.
  • cells were trypsinized and recovered, suspended in phenol red-free Dulbecco's modified Eagle's medium containing 75 mL of 10% fetal bovine serum, and a white 96-well plate (manufactured by Coster) was prepared, with 95 ⁇ L per well. Seeded with medium in volume and cultured overnight.
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide at a concentration of 4 mM. Dilution was performed 3.3 times stepwise with dimethyl sulfoxide to prepare compound solutions of various concentrations up to 400 nM. Dimethyl sulfoxide dissolved in dimethyl sulfoxide at a concentration of 4 mM was prepared for the control group, and dimethyl sulfoxide was prepared for the positive control group. These were diluted 20-fold with media and 5 ⁇ L was added to the wells in which the cells were growing. The range of treatment concentration of the test compound to the cells is from 10 ⁇ M concentration to 1 nM concentration. After the addition, the cells were cultured overnight.
  • Luc Lite Perkin Elmer
  • 50 microliters was added to each well.
  • the mixture was stirred for about 30 minutes, subjected to Analyst (manufactured by Molecular Devices), the amount of luminescence in each well was measured for 0.5 seconds, and was defined as luciferase activity, and a dose-dependent curve was drawn.
  • the maximum value of the luciferase activity shown by the test compound alone is Emax (%), and the test compound showing the value of Emax / 2 Concentration was calculated as EC50.
  • Test Example 1 the compound A used in Test Example 1 was used as a comparative compound.
  • Table 2 shows the results of comparison between the compound of the present invention and Comparative Compound A.
  • Table 2 shows the results of comparison between the compound of the present invention and Comparative Compound A.
  • Table 2 shows the results of comparison between the compound of the present invention and Comparative Compound A.
  • Table 2 shows the results of comparison between the compound of the present invention and Comparative Compound A.
  • Table 2 shows the results of comparison between the compound of the present invention and Comparative Compound A. (Table 2) _____________________ Example EC 50 (nM) Emax (%) _____________________ 2 180 73 4 180 81 5 24 79 8 100 100 9 43 74 10 51 60 11 260 82 12 71 83 14 69 67 15 120 94 16 190 110 17 100 110 18 160 100 Compound A 6800 66 ____________________________________
  • the compound of the present invention exhibited PPAR ⁇ activation / modulator activity that was equal to or better than Compound A described in International Publication No. 2008/126732. Therefore, the compound of the present invention is considered to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases based on abnormal lipid metabolism, arteriosclerosis, hyperlipidemia, diabetes, degenerative osteoporosis, obesity or cancer.
  • Formulation Example 1 Capsule 50 mg of the compound of Example 1 or 2 Lactose 128mg Corn starch 70mg Magnesium stearate 2mg -------250mg After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg gelatin capsule to form a capsule.
  • Formulation Example 2 Tablet Example 1 or 2 compound 50 mg Lactose 126mg Corn starch 23mg Magnesium stearate 1mg ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 200mg
  • the powder of the above formulation is mixed, granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof has a good blood glucose lowering action, and has a metabolic syndrome, that is, diabetes, Hyperglycemia, hyperlipidemia, obesity, impaired glucose tolerance (IGT), insulin resistance, impaired fasting glucose (IFG), hypertension, fatty liver, nonalcoholic cirrhosis ( NASH), diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neuropathy), arteriosclerosis, gestational diabetes (gestational diabetes mellitus: GDM), polycystic ovary syndrome (PCOS) and other diseases, inflammatory Disease (eg osteoarthritis, pain, inflammatory bowel disease, etc.), acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic disease, asthma, gastrointestinal ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease, coronary artery disease, arteriosclerosis, atherosclerosis Arteriosclerosis, diabetic retinopathy
  • SEQ ID NO: 1 PCR sense primer
  • SEQ ID NO: 2 PCR antisense primer
  • SEQ ID NO: 3 nucleotide sequence of cDNA of synthetic human PPAR ⁇
  • SEQ ID NO: 4 nucleotide sequence of GAL4 chimeric PPAR ⁇ receptor gene
  • SEQ ID NO: 5 GAL4 chimeric PPAR ⁇ receptor Amino acid sequence

Abstract

　本発明は、良好な血糖低下作用を有し、糖および脂質代謝疾患、もしくはペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療及び/又は発症を予防する新規ピリジン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩に関する。 　一般式（Ｉ） ［式中、 　Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基；置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基］で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。

Description

ピリジン誘導体
　本発明は、医薬、殊に血糖低下作用を有する、あるいは、糖および脂質代謝疾患、もしくはペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療及び/又は発症を予防する新規ピリジン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩に関する。
　また、本発明は、新規ピリジン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖・脂質代謝改善作用、インスリン抵抗性改善作用、抗炎症作用、又は癌細胞増殖抑制作用を有し、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、悪液質、乾癬、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、膵炎、多嚢胞卵巣症候群、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、妊娠糖尿病、炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、代謝性症候群等の治療薬及び／又は予防薬に関する。
　近年、生活形態の変化等により、世界中においてＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患といった代謝性症候群の患者が増加している。代謝性症候群の患者は、冠動脈疾患、脳梗塞、脳出血のリスクが数倍に増大し、さらに腎症、神経障害、網膜症をはじめとした慢性合併症の発症をまねく。合併症を併発した患者の増加は医療コストを引き上げる大きな要因となっている（非特許文献１）。
　さらに近年の研究からＰＰＡＲγに作用するするリガンドがＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患、インスリン抵抗性などの代謝性症候群と呼ばれる病態の予防や改善に有用であることが明らかとなってきている(非特許文献２)。またＰＰＡＲγに作用するするリガンドは、炎症性サイトカインの産生を抑制すること（非特許文献３、非特許文献４）やアポトーシスを誘導し癌細胞の増殖を抑制すること(非特許文献５)から炎症疾患や癌の予防や改善にも有用である。ＰＰＡＲγを活性化するリガンドの具体例として、ＩＩ型糖尿病の治療に医療で既に使用されているチアゾリジンジオン系薬剤に分類されるピオグリタゾン（非特許文献６）、ロシグリタゾン（非特許文献７）が挙げられる。これらチアゾリジンジオン系薬剤には体液貯留、体重増加、心疾患リスク増大等の副作用があることから、より安全性の高い医薬品の開発が望まれている（特許文献１）。現在も多くの研究者によってＰＰＡＲα、γあるいはδを活性化または抑制するリガンドの研究を通じ、インスリン抵抗性や炎症等に起因する疾病や代謝性症候群の予防や改善を指向した医薬品研究開発が行われている（非特許文献８）。
　本発明の化合物と同様の骨格を有する誘導体として、特許文献２には、ベンズイミダゾール基の６位に、アルコキシ基、（置換）フェニルオキシ基、ピリジルオキシ基等が結合している化合物及びそれらの糖尿病、高血糖症等の治療薬としての使用が記載されている。しかし、同公報には、ベンズイミダゾール基の６位がピリジルオキシ基の場合、無置換の３－ピリジルオキシ基の合成例しかない。一方、本発明の化合物は、ベンズイミダゾール基の６位に、１乃至３個の置換基を有するピリジルオキシ基が結合している。
国際公開第２００４/０１４３０８号パンフレット 国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレット
アンニュアル　レポーツ　イン　メディシナル　ケミストリー，３９巻，４１－５６ページ，２００４年（Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56(2004)） アンニュアル　レビュース　オブ　メデュスン，５３巻，４０９－４３５ページ，２００２年（Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435(2002)） ネイチャー，３９１巻，７９－８２ページ，１９９８年（Nature, 391, 79-82(1998)） ネイチャー，３９１巻，８２－８６ページ，１９９８年（Nature, 391, 82-86(1998)） バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニュケーション，２７０巻，４００－４０５ページ，２０００年（Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405(2000)） ケミカル　アンド　ファルマセウチカル　ブルチン，３９巻，１４４０－１４４５ページ，１９９１年（CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 39, 1440-1445(1991)） バイオオルガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レター，４巻，１１８１－１１８４ページ，１９９４年（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184(1994)） アンニュアル　レポーツ　イン　メディシナル　ケミストリー，３８巻，７１－８０ページ，２００３年（Annual Reports in Medicinal Chemistry, 38, 71-80(2003)）
　本発明者らは、糖および脂質代謝疾患、もしくはペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療薬及び／又は予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、特定の化学構造を有するピリジン誘導体が良好な血糖低下作用を有すること、あるいは、糖・脂質代謝改善作用、インスリン抵抗性改善作用、動脈硬化、高血圧、心血管障害、これらに由来する合併症などのいわゆる代謝性症候群や諸種の炎症に起因する病態を改善する作用を有すること、さらに本化合物がペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γに作用するLigandであることから、癌細胞増殖抑制作用を有していることを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、代謝性症候群、すなわち、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイ等の治療薬または予防薬として有用な、新規ピリジン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を提供する。
　また、本化合物が、安全性の高い点においても優れていることを見出した。
　本発明は、（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
　Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基を示し、
　置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群を示し、Ｍｅはメチル基を示す。］で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩に関する。
　本発明において、好適には、
　（２）　（１）において、
　置換基群Ａが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基からなる群である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
　（３）　（１）又は（２）において、
　Ｒが、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている２－ピリジル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
　（４）　（１）又は（２）において、
　Ｒが、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている３－ピリジル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
　（５）　（１）又は（２）において、
　Ｒが、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている４－ピリジル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
　（６）　3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
　（７）　3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
である化合物又はそれらの薬理上許容される塩。
　（８）　3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（９）　3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
　（１０）　3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
である化合物又はそれらの薬理上許容される塩。
　（１１）　3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
である化合物。
　（１２）　3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（１３）　3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（１４）　3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（１５）　3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（１６）　3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（１７）　3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（１８）　3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（１９）　3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２０）　3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２１）　3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２２）　3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２３）　3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２４）　3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２５）　3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２６）　3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
　（２７）　（１）乃至（２６）から選択されるいずれか一項に記載された化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
　（２８）　医薬組成物が、血糖を低下させるための（２７）に記載の医薬組成物。
　（２９）　医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３０）　医薬組成物が、ＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３１）　医薬組成物が、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化させるための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３２）　医薬組成物が、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３３）　医薬組成物が、代謝性症候群に起因する疾病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３４）　医薬組成物が、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３５）　医薬組成物が、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化させ、インスリン抵抗性が改善されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３６）　医薬組成物が、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３７）　医薬組成物が、炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３８）　医薬組成物が、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３９）　（１）乃至（２６）から選択されるいずれか一項に記載された化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤／モジュレーター。
　（４０）　医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２６）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
　（４１）　医薬組成物が血糖を低下させるための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４２）　医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４３）　医薬組成物がＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４４）　医薬組成物がペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化させるための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４５）　医薬組成物が糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４６）　医薬組成物が代謝性症候群に起因する疾病の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４７）　医薬組成物が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４８）　医薬組成物が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
　（４９）　医薬組成物がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
　（５０）　医薬組成物がペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤／モジュレーターであるための組成物である（４０）に記載の使用。
　（５１）　（１）乃至（２６）から選択されるいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、血糖を低下させるための方法。
　（５２）　（１）乃至（２６）から選択されるいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化させるための方法。
　（５３）　（１）乃至（２６）から選択されるいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための方法。
　（５４）　（１）乃至（２６）から選択されるいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、疾病の治療及び／又は予防方法。
　（５５）　疾病が糖尿病である（５４）に記載の方法。
　（５６）　疾病がＩＩ型糖尿病である（５４）に記載の方法。
　（５７）　疾病が代謝性症候群に起因する疾病である（５４）に記載の方法。
　（５８）　疾病が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群である（５４）に記載の方法。
　（５９）　疾病が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症である（５４）に記載の方法。
　（６０）　疾病がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイである（５４）に記載の方法。
　（６１）　温血動物がヒトである（５１）乃至（６０）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシル基であり、好適には、メチル基又はエチル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ又はヘキシルオキシ基であり、好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、より好適には、メトキシ基である。
　本発明において、「置換基群Ａ」は、前記「ハロゲン原子」、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」及び前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」からなる群であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基からなる群である。
　本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基」は、前記「置換基群Ａ」から選択される基で独立に１乃至３個置換されている２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されている２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基である。
　本発明において、好適なＲは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されている２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト－エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　「その薬理上許容されるエステル」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物が、カルボキシル基を有しエステルにすることができるので、エステル残基が「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。
　「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのようなエステルか否かは、ラットやマウスのような実験動物に投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。例えば、メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－（イソプロポキシ）エチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、１，１－ジメチル－１－メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル又はｔ－ブトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；２－メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；フェニル又はナフチルのようなＣ６－Ｃ１４アリール基；フェノキシメチルのような（Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；２，２，２－トリクロロエトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基（「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。）；ビス（２－クロロエトキシ）メチルのようなビス（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；メトキシカルボニルメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；シアノメチル又は２－シアノエチルのようなシアノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；メチルチオメチル又はエチルチオメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルキル）チオメチル基；フェニルチオメチル又はナフチルチオメチルのような（Ｃ６－Ｃ１４アリール）チオメチル基；２－メタンスルホニルエチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；２－トリフルオロメタンスルホニルエチルのような（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；２－ベンゼンスルホニルエチル又は２－トルエンスルホニルエチルのような（Ｃ６－Ｃ１４アリール）スルホニル（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；１－（アシルオキシ）メチル又は１－（アシルオキシ）エチルのような１－（アシルオキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；フタリジル、ジメチルフタリジル又はジメトキシフタリジルのようなフタリジル基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル又は２－エチルブチル基のようなＣ１－Ｃ６アルキル基；及びカルボキシルメチルのようなカルボキシル（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基を挙げることができる。
　「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を選択する方法および製造する方法は、例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985、医薬品の開発　７巻　分子設計　廣川書店　１９９０年発行等に記載されている。
　「それらの薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステルは、塩基性基を酸と反応させることにより、又、酸性基を塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルキルスルホン酸塩；トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなハロゲン化アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩；又は、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩を挙げることができる。
　一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；又は、アルミニウム塩、鉄塩のような金属塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩であり、更に好適には、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物である。
　本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、良好な血糖低下作用、糖・脂質代謝改善作用、インスリン抵抗性改善作用、動脈硬化、高血圧、心血管障害、これらに由来する合併症などのいわゆる代謝性症候群や諸種の炎症に起因する病態を改善する作用を有すること、さらに本化合物がペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γに作用するLigandであることから、癌細胞増殖抑制作用を有していることを見出し、代謝性症候群、すなわち、糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイの治療薬及び／又は予防薬において有用である。また、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬として用いることができる。
　本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、安全性の高い点においても優れている。
　本発明の一般式（I）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｄ法に従って製造することができる。
　下記Ａ法乃至Ｄ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
　下記Ａ法乃至Ｄ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリジン、４－ピロリジノピリジン、ピコリン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類である。
　下記Ａ法乃至Ｄ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ法乃至Ｄ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記Ａ法乃至Ｄ法の各工程の反応において、Ｒ及びＭｅは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示し（一般式（ＩＩ）で表される化合物及び一般式（ＸＩ）で表される化合物においては、好適には塩素原子であり、一般式（ＸＸ）で表される化合物においては、好適にはフッ素原子又は臭素原子である。）、Ｙは、カルボキシル基の保護基を示し（有機合成化学で一般的に用いられる保護基であり、好適にはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好適にはメチル基又はエチル基である。）、Ｚは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基を示す（好適にはメトキシ基である。）。
　上記において、Ｙの定義における「カルボキシル基の保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示し（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；エテニル、１－プロペニル若しくは２－プロペニルのようなＣ２－Ｃ６アルケニル基；エチニル、１－プロピニル若しくは２－プロピニルのようなＣ２－Ｃ６アルキニル基；トリフルオロメチル若しくはトリクロロメチルのようなＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基；ヒドロキシメチル若しくは２－ヒドロキシエチルのようなＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基；ベンジル、α－ナフチルメチル、β－ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、９－アンスリルメチル、４－メチルベンジル、２，４，６－トリメチルベンジル、３，４，５－トリメチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－メトキシフェニルジフェニルメチル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、４－クロロベンジル、４－ブロモベンジル若しくは４－シアノベンジルのようなアラルキル基；又はトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ－ｔ－ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル若しくはフェニルジイソプロピルシリルのようなシリル基であり、好適には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はアラルキル基であり、より好適には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、特に好適には、メチル基又はエチル基である。
　保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
　以下にＡ法乃至Ｄ法の各工程の反応を説明する。
　Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　第Ａ１工程
　本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＩＩ）で表される化合物及び一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ-メチル-２-ピロリドンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又はアルカリ金属水素化物類であり、より好適には、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至３０時間である。
　第Ａ２工程
　本工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、弱酸の存在下、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、鉄と反応させることにより、又は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、水素雰囲気下還元させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、水又はアルコール類と水の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水又はエタノールと水の混合溶媒であり、更により好適には、エタノール又はエタノールと水の混合溶媒である。
　本工程において使用される弱酸は、好適には、酢酸又は塩化アンモニウムであり、より好適には、塩化アンモニウムである。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、２価のパラジウム触媒又は０価のパラジウム触媒であり、好適には、パラジウム－活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５－シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーであり、より好適には、パラジウム－活性炭素又は酢酸パラジウム(II)であり、更により好適には、パラジウム－活性炭素である。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
　第Ａ３工程
　本工程は、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩酸（好適には、４規定塩酸）の存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物を、グリコール酸と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、水又はエーテル類と水の混合溶媒であり、より好適には、ジオキサン、水又はジオキサンと水の混合溶媒であり、更により好適には、ジオキサンと水の混合溶媒である。
　本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　第Ａ４工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
　本工程において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸エステルと３級ホスフィン類の組み合わせ、アゾジカルボン酸アミドと３級ホスフィン類の組み合わせ又は（トリアルキルホスホラニリデン）アセトニトリルであり、好適には、アゾジカルボン酸アミドと３級ホスフィン類の組み合わせであり、より好適には、トリブチルホスフィンと１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンの組み合わせである。
　本工程における反応温度は、通常、－７８℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
　第Ａ５工程
　本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。例えば、ＹがＣ１－Ｃ６アルキル基の場合を下記に示す。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を塩基と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はメタノールである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムであり、更により好適には、水酸化ナトリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１００℃である。
　本反応における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
　Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する別方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　第Ｂ１工程
　本工程は、一般式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物を、一般式（ＩＸ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＩＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンである。
　本工程において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－プロパンホスホン酸　環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ－ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　一水和物を共存させることもでき、好適には、ＥＤＣＩである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン又は４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジンである。
　本工程における反応温度は、通常、－５０℃乃至１００℃であり、好適には－２０℃乃至６０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至１０時間である。
　第Ｂ２工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（Ｘ）で表される化合物を、酸と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類又はアルコール類であり、より好適には、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はエタノールである。
　本工程において使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、硝酸又はベンゼンスルホン酸であり、より好適には、塩酸である。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１５０時間であり、好適には１時間乃至７２時間である。
　第Ｂ３工程
　本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われる。
　Ｃ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する別方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　第Ｃ１工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ-メチル-２-ピロリドンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－７８℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　第Ｃ２工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、弱酸の存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、鉄と反応させることにより、又は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、水素雰囲気下還元させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　第Ｃ３工程
　本工程は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＸ）で表される化合物と反応させることにより前記Ｂ法の第Ｂ１程と同様に行われる。
　第Ｃ４工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、酢酸と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ２工程と同様に行われる。
　第Ｃ５工程
　本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われる。
　Ｄ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する別方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　第Ｄ１工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＶ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＶ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ-メチル-２-ピロリドンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水素化物であり、より好適には、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
　本反応における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至３０時間である。
　第Ｄ２工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、弱酸の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、鉄と反応させることにより、又は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、水素雰囲気下還元させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。
　第Ｄ３工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＸ）で表される化合物と反応させることにより前記Ｂ法の第Ｂ１程と同様に行われる。
　第Ｄ４工程
　本工程は、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適には、ジオキサン又はメタノールである。
　本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス若しくは臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、臭化水素酸若しくは塩酸のような鉱酸類；メタンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、蟻酸若しくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；硫酸メチル；塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル、三臭化ホウ素のようなルイス酸；又は、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、鉱酸類であり、より好適には、硫酸又は塩酸であり、更により好適には、塩酸である。
　本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１２０℃である。
　本反応における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
　第Ｄ５工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、銅及びそのリガンドの存在下、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を、一般式（ＸＸ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ-メチル-２-ピロリドンである。
　本工程において使用される銅は、例えば、０価の銅若しくはその錯体；塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）のような１価の銅塩若しくはその錯体；又は、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）のような２価の銅塩若しくはその錯体であり、好適には、１価の銅塩若しくはその錯体又は２価の銅塩であり、より好適には、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）－硫化ジメチル錯体、沃化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）又は酢酸銅（ＩＩ）であり、更により好適には、沃化銅（Ｉ）である。
　本工程において使用されるリガンドは、好適には、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、２－（ジフェニルフォスフィノ）－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル又は１，１０－フェナンスロリンであり、より好適には、１，１０－フェナンスロリンである。
　本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１００℃である。
　本反応における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
　第Ｄ６工程
　本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、前記Ａ法の第Ａ５工程と同様に行われる。
　本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を、医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
　これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限７０ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、７ｍｇ/ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．０００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限８．５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、５ｍｇ/ｋｇ体重）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　以下に、実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５（２３０～４００メッシュ)、シリカゲルＳＫ－３４（７０～２３０メッシュ)もしくは富士シリシア化学　Chromatorex NH （２００－３５０メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｍＬ：ミリリットル，ＭＨｚ：メガヘルツ。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をqで示した。
　質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
　（実施例１)
3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
(1a) {5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-2-ニトロフェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
　4-メトキシベンジルアルコール(90.3 g, 654 mmol)及び(5-クロロ-2-ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(US200216506 A1, 156 g, 544 mmol)のDMF(1.4 L)溶液に水素化ナトリウム(63％, 25 g, 656 mmol)を室温で加え、80℃で4時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水(1.5 L)を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(209 g, 99%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.28 (9H, s), 3.25 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.79-6.95 (4H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.91-8.03 (1H, m).
(1b) {2-アミノ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
　実施例(1a)で製造した{5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-2-ニトロフェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル(209 g, 538 mmol)、鉄粉(150 g, 2.69 mol)及び塩化アンモニウム(15.0 g, 280 mmol)のエタノール(1.2 L)及び水(1 L)溶液を加熱還流下5時間攪拌した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過、ろ液を減圧下体積が約半分になるまで濃縮し、濃縮残渣をトルエン(1 L)で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、標記化合物(193 g, 99%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.38 (9H, brs), 3.15 (3H, s), 3.49 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.68-6.71 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(1c) [3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸
　ブロモ酢酸t-ブチル(506 g, 2.59 mol)、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(395 g, 2.60 mol)及び炭酸カリウム(789 g, 5.71 mol) のDMF(2 L)溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水(1 L)を加えて酢酸エチル(2 L)で抽出した。有機層を水(1 L)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸t-ブチルを無色オイルとして得た。
　[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸t-ブチルのトリフルオロ酢酸(1 kg)、アニソール(100 mL)及びジクロロメタン(1 L)溶液を室温で48時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標記化合物(467 g, 86%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57-7.58 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(1d) 3-[2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル
　実施例(1c)で製造した[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(121 g, 577 mmol)、実施例(1b)で製造した{2-アミノ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル(193 g, 538 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(77.7 g, 575 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(110 g, 575 mmol)の塩化メチレン(1 L)溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(1 L)を加え、析出した固体をセライトで除去した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下有機溶媒を留去した。濃縮残渣をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルの混合溶媒(20:1)で結晶化し、標記化合物(296 g, 99%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.43 (9H, brs), 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.80 (1H, brs), 6.93 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(1e) 3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル
　実施例(1d)で製造した3-[2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル(296 g, 538 mmol)、4 M塩酸1,4-ジオキサン溶液(500 mL)及び1,4-ジオキサン (500 mL)を60℃で2時間攪拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、標記化合物の塩酸塩を灰色固体として得た。
　標記化合物の塩酸塩の酢酸エチル(1 L)懸濁液に水(500 mL)及びイミダゾール(59 g, 867 mmol)水溶液(500 mL)を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(113 g, 67%)を灰色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.63-7.64 (1H, m), 9.36 (1H, s).
(1f) 3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10 mmol)、3-クロロ-2-フルオロピリジン(1.45 g, 11 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.0 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.0 mmol)及び炭酸セシウム(9.77 g, 30 mmol)のDMF(50 mL)溶液を窒素雰囲気下80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(200 mL)を加えて酢酸エチル(200 mL)で抽出後、有機層を水(200 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール, 95:5)により精製し、標記化合物(2.46 g, 58%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz).
(1g) 3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(1f)で製造した3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(2.46 g, 5.8 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び1,4-ジオキサン(20 mL)を80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物を濃縮し、水(100 mL)を加えた。この水溶液に1 M塩酸を加え中和、析出した固体をろ取し、標記化合物(1.59 g, 67%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.0, 5.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 13.06 (1H, brs);
Anal. Calcd for C21H16ClN3O4: C, 61.54; H, 3.94; N, 10.25. Found C, 61.40; H, 3.86; N, 10.17。
　（実施例２)
3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
(2a) 3-({6-[(3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10 mmol)、3-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.94 g, 11 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.0 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.0 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.19 g, 47%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz).
(2b) 3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(2a)で製造した3-({6-[(3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.20 g, 2.56 mmol)、トリエチルボラン(1.0 M THF溶液、5.12 mL, 5.12 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.21 g, 0.26 mmol)、炭酸カリウム(0.71 g, 5.12 mmol) のDMF(10 mL) 溶液を窒素雰囲気下80℃で2日攪拌した。放冷後、反応混合物に水(50 mL)を加えて、酢酸エチル(50 mL)で抽出後、有機層を水(100 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を逆送カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水, 2:1)により精製し、標記化合物(0.55 g, 51%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.81 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.1, 7.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 7.0 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 7.72-7.73 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.0, 4.7 Hz).
(2c) 3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(2b)で製造した3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.55 g, 1.32 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及び1,4-ジオキサン(10 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.44 g, 89%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 4.7, 7.0 Hz), 7.38-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.2, 4.7 Hz), 13.05 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O4: C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42. Found C, 68.21; H, 5.15; N, 10.39。
　（実施例３)
3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
(3a) 3-({6-[(5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(1.56 g, 5.0 mmol)、3-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロピリジン(1.16 g, 5.50 mmol)、ヨウ化銅(0.10g, 0.50 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.09 g, 0.50 mmol)、炭酸セシウム(4.89 g, 15 mmol)及びDMF(30 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.70 g, 68%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz).
(3b) 3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(3a)で製造した3-({6-[(5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.74 g, 1.47 mmol)、ナトリウムメトキシド(5.0 M メタノール溶液、2.94 mL, 14.7 mmol)、水(10 mL)及び1,4-ジオキサン(20 mL)を加熱還流下3日攪拌した。放冷後、反応混合物を濃縮し、水(50 mL)を加えた。この水溶液に1 M塩酸を加え中和し、析出した固体をろ取し、粗製の3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸を得た。粗製の3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸のトルエン(20 mL)及びメタノール(10 mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2.0 M ヘキサン溶液)を原料が消失するまで加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 1:1)により精製し、標記化合物(0.36 g, 49%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.78 (4H, m).
(3c) 3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(3b)で製造した3-({6-[(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.36 g, 0.72 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、0.40 mL, 1.43 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(59 mg, 0.07 mmol)、炭酸カリウム(0.20 g, 1.43 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.26 g, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.15 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.76 (3H, m).
(3d) 3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(3c)で製造した3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.26 g, 0.61 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)及び1,4-ジオキサン(40 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.22 g, 87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.09 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-2-7.67 (2H, m), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O5・0.25H2O: C, 65.16; H, 5.11; N, 9.91. Found C, 65.45; H, 4.98; N, 9.96。
　(実施例４)
3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
(4a) 3-({6-[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10 mmol)、3-ブロモ-6-フルオロ-2-メチルピリジン(2.09 g, 11 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.0 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.0 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.68 g, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.54 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4b) 3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(4a)で製造した3-({6-[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.68 g, 1.41 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、0.39 mL, 1.41 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.12 g, 0.14 mmol)、炭酸カリウム(0.39 g, 2.82 mmol) 及びDMF(5 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.17 g, 29%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 1.2, 3.1, 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.76 (3H, m).
(4c) 3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(4b)で製造した3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.17 g, 0.41 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及び1,4-ジオキサン(10 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.16 g, 99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.6, 6.3 Hz), 7.63-7.65 (2H, m), 13.03 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O4・0.33H2O: C, 67.47; H, 5.33; N, 10.26. Found C, 67.40; H, 5.26; N, 10.27。
　(実施例５)
3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(5a) 3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(15.6 g, 50.0 mmol)、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン(8.22 g, 55.0 mmol)、ヨウ化銅(0.95g, 5.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.90 g, 5.00 mmol)、炭酸セシウム(48.9 g, 150 mmol)及びDMF(200 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(15.4 g, 70%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.0, 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(5b) 3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(5a)で製造した3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(15.4 g, 34.9 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)及びTHF(200 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(14.0 g, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 8.23 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 9.8 Hz), 13.06 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H15ClFN3O4: C, 58.96; H, 3.53; N, 9.82. Found C, 58.73; H, 3.40; N, 9.74。
　(実施例６)
3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(6a) 3-({6-[(5-クロロ-3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(9.40 g, 30.0 mmol)、3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロピリジン(6.90 g, 33.0 mmol)、ヨウ化銅(0.57 g, 3.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.54 g, 3.00 mmol)、炭酸セシウム(29.3 g, 90 mmol)及びDMF(90 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(13.7 g, 91%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m).
(6b) 3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(6a)で製造した3-({6-[(5-クロロ-3-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(10.1 g, 20.0 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、6.2 mL, 44.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.82 g, 1.00 mmol)、炭酸カリウム(8.29 g, 60.0 mmol) 及びDMF(80 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(6.60 g, 75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm: 2.41 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.98-7.00 (1H, m), 7.10-7.10 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.87 (1H, m).
(6c) 3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(6b)で製造した3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(465 mg, 1.06 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.1 mL)、THF(10 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(230 mg, 51%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.32 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 2.2. 8.8 Hz), 7.37-7.41 (3H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.60-7.62 (2H, m), 7.83-7.85 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 13.01 (1H, s);
Anal. Calcd for C22H18ClN3O4: C, 58.96; H, 3.53; N, 9.82. Found C, 58.73; H, 3.40; N, 9.74;
FAB-MS m/z: 424 (M+H)+。
　(実施例７)
3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(7a) 3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(7.81 g, 25.0 mmol)、3,5-ジクロロ-2-フルオロピリジン(4.57 g, 27.5 mmol)、ヨウ化銅(0.48g, 2.50 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.45 g, 2.50 mmol)、炭酸セシウム(24.44 g, 75.0 mmol)及びDMF(100 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(5.90 g, 53%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(7b) 3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(7a)で製造した3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(5.90 g, 12.9 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)及び1,4-ジオキサン(100 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(5.30 g, 93%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C21H15Cl2N3O4・0.25H2O: C, 56.20; H, 3.48; N, 9.36. Found C, 56.20; H, 3.30; N, 9.53。
　(実施例８)
3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(8a) 3-ブロモ-2,5-ジフルオロピリジン
　3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン(WO200625783 A1, 3.64 g, 19.1 mmol)のフッ化水素酸ピリジン(10 mL)溶液に-10℃で亜硝酸ナトリウム(1.97 g, 28.6 mmol)を少量ずつ加えた。2時間室温で攪拌後、反応混合物に水(100 mL)及び炭酸水素ナトリウムを0℃で加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出後、有機層を水(100 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン)により精製し、標記化合物(1.56 g, 42%)を褐色液体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 7.78 (1H, dt, J = 2.7, 6.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz).
(8b) 3-({6-[(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(2.28 g, 7.30 mmol)、実施例(8a)で製造した3-ブロモ-2,5-ジフルオロピリジン(1.56 g, 8.03 mmol)、ヨウ化銅(0.14g, 0.73 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.13 g, 0.73 mmol)、炭酸セシウム(7.14 g, 21.9 mmol)及びDMF(40 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.92 g, 54%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.2 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 7.4 Hz).
(8c) 3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(8b)で製造した3-({6-[(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.92 g, 3.95 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、2.23 mL, 7.90 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.32 g, 0.39 mmol)、炭酸カリウム(1.09 g, 7.90 mmol) 及びDMF(40 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.99 g, 60%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.41 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 1.5, 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.9 Hz).
(8d) 3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(8c)で製造した3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.99 g, 2.35 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)、1,4-ジオキサン(10 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.91 g, 95%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.35 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.36-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 0.8, 2.7 Hz), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C22H18FN3O4・0.5H2O: C, 63.46; H, 4.60; N, 10.09. Found C, 63.74; H, 4.26; N, 10.26。
　(実施例９)
3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(9a) 5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン
　5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(WO200784786 A1)(8.42 g, 44.1 mmol)、亜硝酸ナトリウム(4.56 g, 66.1 mmol)及びフッ化水素酸ピリジン(15 mL) を用い、実施例(8a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(8.55 g, 91%)を無色液体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 7.74 (1H, dt, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.08 (1H, t, J = 2.0 Hz).
(9b) 3-({6-[(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(4.06 g, 13.0 mmol)、実施例(9a)で製造した5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン(2.77 g, 14.3 mmol)、ヨウ化銅(0.25g, 1.30 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.23 g, 1.30 mmol)、炭酸セシウム(12.71 g, 39.0 mmol)及びDMF(65 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.14 g, 66%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, brs), 7.10 (1H, brs), 7.23 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(9c) 3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(9b)で製造した3-({6-[(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(4.14 g, 8.51 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、4.80 mL, 17.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.70 g, 0.85 mmol)、炭酸カリウム(2.35 g, 17.0 mmol) 及びDMF(80 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.02 g, 56%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.31 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.0, 2.9, 8.3 Hz), 7.32-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.72-7.73 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(9d) 3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(9c)で製造した3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(2.02 g, 4.79 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)及びメタノール(50 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.98 g, 98%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.63-7.65 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 11.2 Hz), 7.75 (1H, s), 13.01 (1H, brs)。
　(実施例１０)
3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(10a) 3-({6-[(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(2.50 g, 8.00 mmol)、3,5-ジブロモ-2-フルオロピリジン(2.24 g, 8.81 mmol)、ヨウ化銅(0.15g, 0.80 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.14 g, 0.80 mmol)、炭酸セシウム(7.82 g, 24.0 mmol)及びDMF(40 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.24 g, 74%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dt, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(10b) 3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(10a)で製造した3-({6-[(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(5.47 g, 10.0 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、11.28 mL, 40.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.82 g, 1.00 mmol)、炭酸カリウム(5.53 g, 40.0 mmol) 及びDMF(100 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.80 g, 91%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.69 (1H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.72-7.79 (3H, m).
(10c) 3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(10b)で製造した3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.96 g, 2.30 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)及びメタノール(50 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.85 g, 92%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54-7.63 (4H, m), 7.72 (1H, s), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O4: C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42. Found C, 68.29; H, 5.17; N, 10.41。
　(実施例１１)
3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(11a) 3-({6-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10.0 mmol)、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルピリジン(2.09 g, 11.0 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.00 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30.0 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.65 g, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66-7.67 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(11b) 3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(11a)で製造した3-({6-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.65 g, 1.35 mmol)、トリエチルボラン(1.0 M THF溶液、2.70 mL, 2.70 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.11 g, 0.13 mmol)、炭酸カリウム(0.37 g, 2.70 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.58 g, 99%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 8.2 Hz), 2.37 (3H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(11c) 3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(11b)で製造した3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.58 g, 1.34 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.43 g, 77%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 0.8, 2.4, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.56-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.6, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.98 (1H, s)。
　(実施例１２)
3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(12a) 3-({6-[(3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10.0 mmol)、3-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルピリジン(2.09 g, 11.0 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.00 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30.0 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.65 g, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.28 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77-7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s).
(12b) 3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(12a)で製造した3-({6-[(3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.65 g, 1.35 mmol)、トリエチルボラン(1.0 M THF溶液、2.70 mL, 2.70 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.11 g, 0.13 mmol)、炭酸カリウム(0.37 g, 2.70 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.23 g, 40%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, s).
(12c) 3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(12b)で製造した3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.23 g, 0.53 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)及びメタノール(10 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.15 g, 68%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.5, 2.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.02 (1H, s)。
　(実施例１３)
3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(13a) 3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(3.12 g, 10.0 mmol)、2,3,6-トリフルオロピリジン(1.46 g, 11.0 mmol)、ヨウ化銅(0.19g, 1.00 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.18 g, 1.00 mmol)、炭酸セシウム(9.77 g, 30.0 mmol)及びDMF(50 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.02 g, 71%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.58 (1H, ddd, J = 2.4, 3.5, 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 0.8, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dt, J = 5.9, 8.2 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(13b) 3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(13a)で製造した3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(3.02 g, 7.10 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び1,4-ジオキサン(20 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.52 g, 86%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.93 (1H, dt, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, dt, J = 6.3, 8.6 Hz), 13.08 (1H, brs)。
　(実施例１４)
3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(14a) 3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-アミン
　4-クロロピリジン-2-アミン(8.16 g, 63.5 mmol)及びN-ブロモスクシイミド(23.7 g, 133 mmol)のジクロロメタン(200 mL)溶液を室温で1時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル, 1:1)により精製し、標記化合物(18.2 g, 56%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 5.08 (2H, brs), 8.13 (1H, s).
(14b) 3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-フルオロピリジン
　実施例(14a)で製造した3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-アミン(10.1 g, 35.4 mmol)、亜硝酸ナトリウム(3.66 g, 53.1 mmol)及びフッ化水素酸ピリジン(50 mL) を用い、実施例(8a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(8.50 g, 83%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 8.32 (1H, s).
(14c) 3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(1.69 g, 5.00 mmol)、実施例(14b)で製造した3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-フルオロピリジン(1.59 g, 5.50 mmol)、ヨウ化銅(0.10g, 0.50 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.09 g, 0.50 mmol)、炭酸セシウム(4.89 g, 15.0 mmol)及びDMF(30 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.56 g, 54%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.05-7.07 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H, s).
(14d) 3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(14c)で製造した3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.56 g, 2.68 mmol)、ナトリウムメトキシド(5.0 M メタノール溶液、5.36 mL, 26.8 mmol)、水(5 mL)及びメタノール(100 mL) を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.13 g, 8%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, s).
(14e) 3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(14d)で製造した3-({6-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.13 g, 0.23 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、0.25 mL, 0.90 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.02 g, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(0.12 g, 0.90 mmol) 及びDMF(10 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(57 mg, 57%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 1.0, 7.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, s).
(14f) 3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(14e)で製造した3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(57 mg, 0.13 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)及びメタノール(2 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(37 mg, 67%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 0.8 Hz), 13.05 (1H, brs)。
　(実施例１５)
3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(15a) 3,5,6-トリブロモピリジン-2-アミン
　6-ブロモピリジン-2-アミン(1.73 g, 10.0 mmol)及びN-ブロモスクシイミド(3.74 g, 21.0 mmol)及びジクロロメタン(50 mL) を用い、実施例(14a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.34 g, 71%)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 5.06 (2H, brs), 7.79 (1H, s).
(15b) 2,3,5-トリブロモ-6-フルオロピリジン
　実施例(15a)で製造した3,5,6-トリブロモピリジン-2-アミン(2.34 g, 7.07 mmol)、亜硝酸ナトリウム(0.73 g, 10.6 mmol)及びフッ化水素酸ピリジン(5 mL) を用い、実施例(8a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.98 g, 84%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(15c) 3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(1e)で製造した3-[(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]安息香酸メチル(1.69 g, 5.40 mmol)、実施例(15b)で製造した2,3,5-トリブロモ-6-フルオロピリジン(1.98 g, 5.94 mmol)、ヨウ化銅(0.10 g, 0.54 mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.10 g, 0.54 mmol)、炭酸セシウム(5.28 g, 16.2 mmol)及びDMF(30 mL)を用い、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.92 g, 86%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.6, 6.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, s).
(15d) 3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(15c)で製造した3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリブロモピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(2.92 g, 4.66 mmol)、トリメチルボロキシン(50% THF溶液、3.89 mL, 14.0 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.38 g, 0.47 mmol)、炭酸カリウム(1.93 g, 14.0 mmol) 及びDMF(50 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.30 g, 65%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 2.7 Hz).
(15e) 3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(15d)で製造した3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(1.30 g, 3.01 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)、1.4-ジオキサン(100 mL)及びメタノール(100 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.13 g, 93%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 13.03 (1H, brs);
Anal. Calcd for C24H23N3O4・0.25H2O: C, 68.31; H, 5.61; N, 9.96. Found C, 68.58; H, 5.49; N, 9.95。
　(実施例１６)
3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(16a) 4-(ベンジルオキシ)-2-メトキシピリジン
　4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン(9.92 g, 49.3 mmol)、ヨウ化メチル(4.60 mL, 74.0 mmol)及び炭酸銀(13.6 g, 49.3 mmol)のクロロホルム(50 mL)溶液を加熱還流下4時間攪拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 2:1)により精製し、標記化合物(4.65 g, 44%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.4, 5.9 Hz), 7.34-7.43 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 5.9 Hz).
(16b) 2-メトキシピリジン-4-オール
　実施例(16a)で製造した4-(ベンジルオキシ)-2-メトキシピリジン(4.65 g, 21.6 mmol)、10%パラジウム炭素(2.30 g, 2.16 mmol)のエタノール(100 mL)溶液を室温にて水素雰囲気下30分攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し、標記化合物(2.70 g, 99%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.90 (3H, s), 6.13 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.80 (1H, brs).
(16c) 5-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-2-ニトロアニリン
　5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(US2003-675927, 3.30 g, 19.4 mmol)、実施例(16b)で製造した2-メトキシピリジン-4-オール(2.70 g, 21.6 mmol)及び炭酸セシウム(10.6 g, 32.4 mmol) のDMF(20 mL)溶液を80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水(100 mL)を加えて酢酸エチル(100 mL)で抽出、有機層を水(100 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 2:1)により精製し、標記化合物(3.90 g, 66%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.98 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.95 (3H, s), 6.34 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.4, 5.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.19 (1H, brs), 8.23 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(16d) 4-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
　実施例(16c)で製造した5-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-2-ニトロアニリン(3.90 g, 14.2 mmol)、鉄粉(3.96 g, 70.8 mmol)、塩化アンモニウム(0.38 g, 7.08 mmol)、エタノール(80 mL)及び水(40 mL)を用い、実施例(1b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.46 g, 99%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.83 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.64 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 6.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.37 (1H, s), 6.37-6.39 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 2.0, 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.0 Hz).
(16e) 3-[2-({4-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルアミノ)フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル
　実施例(1c)で製造した[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(3.27 g, 15.6 mmol)及びトリエチルアミン(1.97 mL, 14.2 mmol)のジクロロメタン(40 mL)溶液に窒素雰囲気下0℃でピバロイルクロリド(1.74 mL, 14.2 mmol)を滴下した。1時間後、実施例(16d)で製造した4-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(3.46 g, 14.2 mmol)及びトリエチルアミン(1.97 mL, 14.2 mmol)のジクロロメタン(40 mL)溶液を0℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(4.81 g, 78%)を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.80 (3H, d, J = 3.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.99 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.47 (1H, s), 6.47-6.49 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 2.4, 6.4 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 1.0, 6.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J = 5.9 Hz).
(16f) 3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(16e)で製造した3-[2-({4-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルアミノ)フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル(4.52 g, 10.3 mmol)及び酢酸(50 mL)を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水(100 mL)及び炭酸水素ナトリウムを加えて酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 1:1)により精製し、標記化合物(3.10 g, 72%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.56 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 5.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.6, 9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.9 Hz).
(16g) 3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(16f)で製造した3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(3.10 g, 7.39 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)及びメタノール(50 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.65 g, 88%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J = 2.4, 6.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 13.09 (1H, brs);
Anal. Calcd for C22H19N3O5: C, 65.18; H, 4.72; N, 10.37. Found C, 65.37; H, 4.55; N, 10.34。
　(実施例１７)
3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(17a) 6-メチル-4-[3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェノキシ]ピリジン-2-オール
　5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(US2003-675927, 6.30 g, 37.0 mmol)、6-メチルピリジン-2,4-ジオール(5.09 g, 40.7 mmol)及び炭酸カリウム(5.63 g, 40.7 mmol)及びDMF(100 mL) を用い、実施例(16c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(9.06 g, 89%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.16 (3H, s), 2.92 (3H, d, J = 5.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.7, 9.4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.30-8.33 (1H, m), 11.52 (1H, brs).
(17b) 5-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-2-ニトロアニリン
　実施例(17a)で製造した6-メチル-4-[3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェノキシ]ピリジン-2-オール(7.85 g, 18.7 mmol)、ヨウ化メチル(4.66 mL, 74.8 mmol)及び炭酸銀(10.32 g, 37.4 mmol)のクロロホルム(100 mL) 溶液を窒素雰囲気下、室温で5日攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 5:1)により精製し、標記化合物(4.87 g, 90%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.44 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.93 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 6.44-6.45 (2H, m), 8.18 (1H, brs), 8.22 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(17c) 4-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
　実施例(17b)で製造した5-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-2-ニトロアニリン(4.87 g, 16.8 mmol)、鉄粉(4.70 g, 84.2 mmol)、塩化アンモニウム(0.45 g, 8.42 mmol)、エタノール(80 mL)及び水(40 mL)を用い、実施例(1b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.37 g, 99%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.38 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.38 (2H, brs), 3.88 (3H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.36-6.38 (3H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(17d) 3-[2-({4-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルアミノ)フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル
　実施例(17c)で製造した4-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(4.13 g, 15.9 mmol)、実施例(1c)で製造した[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(3.68 g, 17.5 mmol)、トリエチルアミン(4.44 mL, 31.8 mmol)、ピバロイルクロリド(1.96 mL, 15.9 mmol)及びジクロロメタン(80 mL)を用い、実施例(16e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.44 g, 64%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.40 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.99 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.46-6.48 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, brs).
(17e) 3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(17d)で製造した3-[2-({4-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルアミノ)フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル(4.44 g, 9.83 mmol)及び酢酸(50 mL) を用い、実施例(16f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.12 g, 99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(17f) 3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(17e)で製造した3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(4.12 g, 9.50 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)及びメタノール(50 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.85 g, 99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 1.0, 2.9, 7.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 13.03 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O5: C, 65.86; H, 5.05; N, 10.02. Found C, 65.66; H, 4.96; N, 9.94。
　(実施例１８)
3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
(18a) {5-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-ニトロフェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
　6-クロロピリジン-3-オール(10 g, 77 mmol)、(5-クロロ-2-ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(19 g, 66 mmol)、水素化ナトリウム(56％, 3.1 g、77 mmol)及びN-メチルピロリジノン(80 mL)を用い、実施例(1a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, brs), 3.27 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (2H, brs), 7.97 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.0, 2.2 Hz).
(18b) {2-アミノ-5-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
　実施例(18a)で製造した{5-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-ニトロフェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル(8.0 g, 21 mmol)、鉄粉(5.6 g, 105 mmol)、塩化アンモニウム(0.56 g, 11 mmol)、エタノール(40 mL)及び水(20 mL)を用い、実施例(1b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(7.4 g, 99%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.40 (9H, brs), 3.15 (3H, s), 3.72 (2H, brs), 6.75-6.82 (1H, m), 6.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 8.09 (1H, brs).
(18c) 3-[2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-［（6-クロロピリジン-3-イル）オキシ］フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ安息香酸メチル
　実施例(18b)で製造した{2-アミノ-5-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル(7.4 g, 21 mmol)、実施例(1c)で製造した[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(4.4 g, 21 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(4.8 g, 25 mmol)及びジクロロメタン(80 mL) を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(8.0 g, 70%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.12 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.29 (3H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+.
(18d) 3-({6-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(18c)で製造した3-[2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-［（6-クロロピリジン-3-イル）オキシ］フェニル}アミノ)-2-オキソエトキシ安息香酸メチル(8.0 g, 14 mmol)及び4 M塩酸酢酸エチル溶液(40 mL)を用い、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.9 g, 78%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.1, 7.5 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 424 (M+H)+.
(18e) 3-({6-［(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ］-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(18d)で製造した3-({6-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(4.9 g, 12 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及び1,4-ジオキサン(20 mL) を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.6 g, 97%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.58 (1H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.4, 2.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.4 Hz), 13.07 (1H, brs).
(18f) 3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(18e)で製造した3-({6-［(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ］-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸(0.40 g, 0.98 mmol)、水素化ナトリウム(63％, 0.372 g, 9.76 mmol)のメタノール(9.8 mL)溶液をマイクロウェーブ照射下2時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水を加えた。この水溶液をヘキサンで5回洗浄し、1 M塩酸を加え中和し、析出した固体をろ取し、粗製の標記化合物を得た。粗製の標記化合物のエタノール(5 mL)及び水(5 mL)の懸濁液を2時間加熱還流し、放冷後析出した固体をろ取し、標記化合物(0.312 g, 79%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 13.04 (1H, brs);
Anal. Calcd for C22H19N3O5: C, 65.18; H, 4.72; N, 10.37. Found C, 63.51; H, 4.95; N, 10.00。
　(実施例１９)
3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
(19a) {5-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-2-ニトロフェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
　5-ブロモ3-ヒドロキシピリジン(5.01 g, 28.8 mmol)、(5-クロロ-2-ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(US200216506 A1, 7.50 g, 26.2 mmol)、水素化ナトリウム(63％, 1.10 g, 28.8 mmol)及びDMF(87 mL) を用い、実施例(1a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(11.1 g, 99%)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):δ ppm: 1.33 (9H, brs), 3.28 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.93-6.96 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.96-8.02 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, s).
(19b) {2-アミノ-5-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
　実施例(19a)で製造した{5-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-2-ニトロフェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル(11.1 g, 26.2 mmol)、鉄粉(4.38 g, 78.5 mol)、塩化アンモニウム(0.70 g, 13.1 mmol)、エタノール(87 mL)及び水(40 mL)をを用い、実施例(1b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(9.63 g, 94%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):δ ppm: 1.41 (9H, brs), 3.15 (3H, s), 3.76 (2H, brs), 6.75-6.85 (3H, m), 7.32 (1H, brs), 8.26-8.29 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m).
(19c) 3-[2-({4-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル
　実施例(1c)で製造した[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(5.65 g, 26.9 mmol)、実施例(19b)で製造した{2-アミノ-5-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert-ブチル(9.63 g, 24.4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.33 g, 2.44 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.15 g, 26.9 mmol)及び塩化メチレン(81 mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(14.3 g, 99%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ ppm: 1.42 (9H, brs), 3.13 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.99-7.03 (1H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74-7.77 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(19d) 3-({6-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(19c)で製造した3-[2-({4-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル(14.3 g, 24.4 mmol)、4 M塩酸1,4-ジオキサン溶液(24 mL)及び1,4-ジオキサン(12 mL)を用い、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(10.9 g, 96%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm: 3.71 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(19e) 3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル
　実施例(19d)で製造した3-({6-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(2.00 g, 4.27 mmol)、トリエチルボラン(1.0 M THF溶液、8.54 mL, 8.54 mmol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン混合物(0.17 g, 0.21 mmol)、炭酸カリウム(0.89 g, 6.41 mmol)及びDMF(21 mL) を用い、実施例(2b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.596 g, 34%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 8.21-8.24 (2H, m).
(19f) 3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
　実施例(19e)で製造した3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.590 g, 1.41 mmol)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.12 mL)及び1,4-ジオキサン(7.1 mL)を用い、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.551 g, 97%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm: 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.6 Hz), 13.10 (1H, brs);
Anal. Calcd for C23H21N3O4: C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42. Found C, 68.28; H, 5.12; N, 10.33。
　試験例１：血糖低下作用
　雄性KKマウス（日本クレアより購入）は、６週齢で購入後、１５－２０週齢まで飼育し糖尿病を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、水および飼料（ＦＲ２、船橋農場）は自由摂取とした。
　実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりヘパリンコートしたガラス管で採血し、遠心後、血漿を分離した。血漿中のグルコース濃度はグルコローダGXT（A&T社）を用いて測定し、血糖値が３５０mg/dl程度以上になっている個体を選抜した。実験には一群３－４匹を用い、平均体重及び平均血糖値が近似値を示すように群分けした。化合物投与群には、各化合物を０．０３％含有するように飼料に混ぜて混餌投与した。別に、飼料のみを与えた群を対照群とした。
　実験期間（薬物投与期間）は、３日間とした。群分けの日を０日目とし、３日目に体重測定および尾静脈から採血を行い、血糖値を測定した。
　次式より血糖低下率を求めた。
血糖低下率＝[(対照群血糖値－化合物投与群血糖値)／対照群血糖値]×１００
　化合物の血糖低下率が大きいほど血糖低下作用は強い。
　なお、比較化合物として、国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレットに実施例２６として記載されている下記化合物Ａを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　本発明の化合物と比較化合物Ａとを比較した結果を表１に示す。
（表１）
―――――――――――――――
　　実施例　　血糖低下率（％）
―――――――――――――――
　　　　２　　　３１
　　　　４　　　２８
　　　　５　　　３４
　　　　８　　　３３
　　　　９　　　４１
　　　１０　　　３７
　　　１５　　　３０
　　　１６　　　１７
　　　１７　　　３６
　化合物Ａ　　　２０
―――――――――――――――。
　表１より、本発明の化合物は、国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレットに記載された化合物Ａに比べて、同等又は同等以上の優れた血糖低下作用を示した。従って、本発明の化合物は糖尿病治療薬（特にＩＩ型糖尿病治療薬）として有用であると考えられる。
　試験例２：PPARγ活性化作用/モジュレーター活性の測定
　実施例中で用いたロシグリタゾンは、市販されているPPARγ活性化剤であり、米国特許第5,002,953号公報に記載された化合物であり、該公報の方法に従って製造することができる。
　化合物がPPARγを活性化させる能力（以下、PPARγ活性化作用／モジュレーター活性）を測定する方法として、Kliewerらの報告(Journal of Biological Chemistry, 1995, vol.270(22), p.12953-12956)を参考にして、レポーターアッセイ法による試験を行った。また、市販の試薬やキットは添付の指示書に従って使用した。詳細を以下に示す。
　（１）GAL4-PPARγキメラ受容体発現プラスミドの作成
　Kliewerらの報告を参考に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域（アミノ末端部位147アミノ酸が相当する）にヒトPPARγのリガンド結合領域（カルボキシ末端約300アミノ酸が相当する）を結合させた、GAL4-PPARγ受容体を発現する遺伝子を作成した。
　ヒトPPARγ遺伝子の塩基配列は、遺伝子データベースGenBankにAccession番号X90563で記載されている。
　（１－１）細胞株HepG2からの総RNAの取得
　大日本製薬株式会社から、細胞株HepG2（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション HB-8065）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（BDバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Gibco D-MEM、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液[Antibiotic Antimycotic Solution, stabilized (100x), シグマ社製]を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
　炭酸ガスインキュベーター内で37℃、95％炭酸ガス下で3日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Gibco Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline, インビトロジェン社製）を10ml添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、7.5mlのトリゾール試薬（Gibco TRIZOL reagent, インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
　この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、RNAの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス20℃の冷凍庫に保存した。このときのRNA溶液は0.22mlあり、一部を取って純水で100倍希釈した試料の260nmにおける吸光度は0.562であった。吸光度1のとき39.5μg/mlのRNAが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、0.562×100×39.5×0.22=488μgとした。
　（１－２）PPARγリガンド結合領域のｃＤＮＡのクローニング
　PPARγリガンド結合領域のｃＤＮＡの逆転写ポリメラーゼチェインリアクション法（reverse transcript polymerase chain reaction, 以下RT-PCR）による増幅用プライマーとして、ヒトPPARγの遺伝子配列を元に設計した、後記配列表の配列番号１及び２に示された2種のオリゴヌクレオチドを、Beckman Oligo 1000（Beckman社製）を使用して化学合成した。
　先に得たHepG2総RNAを鋳型とし、上記2種のオリゴヌクレオチドをプライマーとして、Ready-To-Go RT-PCR Beads（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社製）を用いたRT-PCR法によって、PPARγのｃＤＮＡの増幅を行った。反応生成物を1.5%アガロース電気泳動にかけ、増幅した約900塩基対のバンドを切り出して精製し、プラスミドpCRII（インビトロジェン社製）にクローニングした。増幅されたDNA断片は、ヒトPPARγのリガンド結合領域すなわち第175番から第475番までをコードする配列を含み、かつ5’側および3’側にそれぞれ制限酵素BamHI切断サイトおよび制限酵素HindIIIサイトが付加された、配列表の配列番号３に示したヌクレオチド配列を有していると考えられ、ヌクレオチド配列を確認して、配列番号３に示した配列を正しく含むプラスミドクローンを選択した。
　（１－３）プラスミドpM-PPARγの取得
　次に、選択したプラスミドを制限酵素BamHI及びHindIIIで処理し、PPARγリガンド結合領域の遺伝子を含む約900塩基対断片を得た。これを、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域の遺伝子を有しているプラスミドpM（クローンテック社（CLONTECH Laboratories, Inc.）製）の、BamHI-HindIIIサイトに挿入してクローニングした。
　以上の操作によって得られたプラスミドpM-PPARγは、その中に配列表の配列番号４に示したヌクレオチド配列を含んでおり、アミノ末端部に酵母転写因子GAL4のアミノ酸番号1番から147番までを含み、かつカルボキシ末端部にヒトPPARγの第175番から475番および終始コドンを含む、配列表の配列番号５に示したアミノ酸配列を持つ、GAL4-PPARγキメラ受容体を、哺乳細胞において発現し得る遺伝子である。
　（２）PPARγ活性化能の測定
　先に取得したプラスミドpM-PPARγ、およびストラタジーン・クローニング・システムズ（STRATAGENE CLONING SYSTEMS）社から購入したプラスミドpFR-Lucについて、それぞれ１ｍＬあたり１ｍｇの濃度となるよう脱塩水に溶解した。
　サル腎由来細胞株COS-7（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション　CRL-1651）を75平方センチメートル培養フラスコに播き、10％のウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（以下、培地）を用いて、おおよそ80％コンフルエントになるまで、37℃、5％炭酸ガスの条件下で培養した。
　フラスコ当り4.8マイクログラムのプラスミドpM-PPARγと１９．２μｇのプラスミドpFR-Lucを用いて、Lipofectamine 2000トランスフェクション試薬（インビトロジェン社製）を使用して、COS-7細胞へのトランスフェクションを行い、一夜培養した。
　翌日、細胞をトリプシン処置して回収し、７５ｍＬ１０％のウシ胎児血清を含むフェノール・レッド不含ダルベッコ改変イーグル培地で懸濁し、白色96穴プレート（コスター社製）を用意し、1ウェル当り９５μＬの容量で培地を用いて播き、一夜培養した。
　被験化合物は4ｍＭ濃度でジメチルスルフォキシドに溶解した。ジメチルスルフォキシドで段階的に3.3倍ずつ希釈し、400nMまでの各濃度の化合物溶液を調製した。コントロール群用にはジメチルスルフォキシドを、ポジティブコントロール群用には4ｍＭ濃度でジメチルスルフォキシドに溶解したロシグリタゾンを用意した。これらを、培地を用いて20倍に希釈し、その５μＬを、細胞の成育しているウェルに添加した。細胞への被験化合物の処理濃度の範囲は１０μＭ濃度から1ｎＭ濃度となる。添加後、一夜培養した。
　翌日、培地を除き、Luc Lite (パーキンエルマー社)を添付文書に従い調製し、各ウェルに50マイクロリットルずつ添加した。約30分間攪拌し、Analyst（モレキュラー・デバイス社製）にかけ、各ウェルの発光量を0.5秒間測定し、ルシフェラーゼ活性とし、用量依存曲線を描いた。
　ポジティブコントロール群のルシフェラーゼ活性値を100％、コントロール群のルシフェラーゼ活性値を0％とするとき、被験化合物単独で示すルシフェラーゼ活性の最大値をEmax(％)、Emax/2の値を示す被験化合物の濃度をEC50として算出した。
　化合物のEC50値が小さいほどＰＰＡＲγ活性化作用／モジュレーター活性は強い。
　なお、比較化合物として、試験例１で使用した化合物Ａを用いた。
　本発明の化合物と比較化合物Ａとを比較した結果を表２に示す。
（表２）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
　　実施例　ＥＣ５０（ｎＭ）　Ｅｍａｘ（％）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
　　　　２　　　　１８０　　　　　７３
　　　　４　　　　１８０　　　　　８１
　　　　５　　　　　２４　　　　　７９
　　　　８　　　　１００　　　　１００
　　　　９　　　　　４３　　　　　７４
　　　１０　　　　　５１　　　　　６０
　　　１１　　　　２６０　　　　　８２
　　　１２　　　　　７１　　　　　８３
　　　１４　　　　　６９　　　　　６７
　　　１５　　　　１２０　　　　　９４
　　　１６　　　　１９０　　　　１１０
　　　１７　　　　１００　　　　１１０
　　　１８　　　　１６０　　　　１００
　化合物Ａ　　　６８００　　　　　６６
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。
　表２に示す様に、本発明の化合物は、国際公開第２００８/１２６７３２号パンフレットに記載された化合物Ａに比べて、同等以上の優れたＰＰＡＲγ活性化作用／モジュレーター活性を示した。従って、本発明の化合物は脂質代謝異常に基づく疾患、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病、退行期骨粗鬆症、肥満若しくはガン等の治療薬又は予防薬として有用であると考えられる。
　製剤例１：カプセル剤
実施例１又は２の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２８ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　２ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーーーー
　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
　製剤例２：錠剤
実施例１又は２の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２６ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　１ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーーーー
　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、良好な血糖低下作用を有し、代謝性症候群、すなわち、糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（NASH）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイの治療剤及び／又は予防剤として有用である。
配列番号１：PCRセンスプライマー
配列番号２：PCRアンチセンスプライマー
配列番号３：合成ヒトPPARγのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号４：GAL4キメラPPARγ受容体の遺伝子のヌクレオチド配列
配列番号５：GAL4キメラPPARγ受容体のアミノ酸配列

Claims (37)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基を示し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群を示し、Ｍｅはメチル基を示す。］で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
  2. 　請求項１において、置換基群Ａが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基からなる群である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
  3. 　請求項１又は２において、Ｒが、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている２－ピリジル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
  4. 　請求項１又は２において、Ｒが、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている３－ピリジル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
  5. 　請求項１又は２において、Ｒが、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている４－ピリジル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
  6. 　3-({6-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
    3-({6-[(5-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
    である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩。
  7. 　3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
    3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸
    である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　3-({6-[(3-エチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(3-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({1-メチル-6-[(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、
    3-({6-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸、又は、
    3-({6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
  9. 　3-({6-[(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
  10. 　3-({6-[(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
  11. 　3-({6-[(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
  12. 　3-({6-[(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
  13. 　3-({6-[(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メトキシ)安息香酸。
  14. 　請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 　医薬組成物が、血糖を低下させるための請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 　医薬組成物が、ＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 　医薬組成物が、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化させるための請求項１４に記載の医薬組成物。
  19. 　医薬組成物が、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための請求項１４に記載の医薬組成物。
  20. 　医薬組成物が、代謝性症候群に起因する疾病の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  21. 　医薬組成物が、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  22. 　医薬組成物が、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化させ、インスリン抵抗性が改善されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  23. 　医薬組成物が、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  24. 　医薬組成物が、炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  25. 　医薬組成物が、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  26. 　請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤／モジュレーター。
  27. 　医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の使用。
  28. 　医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２７に記載の使用。
  29. 　医薬組成物が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２７に記載の使用。
  30. 　医薬組成物が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２７に記載の使用。
  31. 　医薬組成物がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための組成物である請求項２７に記載の使用。
  32. 　請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、疾病の治療及び／又は予防方法。
  33. 　疾病が糖尿病である請求項３２に記載の方法。
  34. 　疾病が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群である請求項３２に記載の方法。
  35. 　疾病が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症である請求項３２に記載の方法。
  36. 　疾病がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイである請求項３２に記載の方法。
  37. 　温血動物がヒトである請求項３２乃至３６から選択されるいずれか一項に記載の方法。
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