ES2617191T3 - Derivado de piridina como inhibidor de PPARY - Google Patents

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Tomoharu Tsukada
Kunihiko Fujii
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): [Fórmula 1]**Fórmula** [en la que R representa un grupo piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A, el grupo de sustituyentes A representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, y Me representa un grupo metilo] o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de piridina como inhibidor de PPAR.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un medicamento, en particular, a un novedoso derivado de piridina o a un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o a una sal farmacológicamente aceptable del derivado o éster, que tiene 5 un efecto hipoglucémico o trata y/o previene la aparición de un trastorno del metabolismo de carbohidratos o de lípidos o una enfermedad mediada por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR).
La presente invención también se refiere a un agente terapéutico y/o agente profiláctico para la diabetes (especialmente diabetes de tipo II), hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, alteración de la glucosa en ayunas, caquexia, psoriasis, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, 10 aterosclerosis, hipertensión, pancreatitis, síndrome de ovario poliquístico, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), diabetes mellitus gestacional, enfermedad inflamatoria, cáncer, osteoporosis, osteoporosis involutiva, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, hiperuricemia, síndrome metabólico, o similares, que tiene un efecto de mejorar metabolismo de carbohidratos o de lípidos, un efecto de mejorar la resistencia a insulina, un efecto antiinflamatorio o un efecto de inhibir el crecimiento de células cancerosas, 15 comprendiendo el agente terapéutico y/o agente profiláctico un novedoso derivado de piridina o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del derivado o éster como ingrediente activo.
Técnica antecedente
En los últimos años, el número de pacientes con síndrome metabólico, tal como diabetes de tipo II, hiperinsulinemia, 20 dislipidemia, obesidad, hipertensión o enfermedad aterosclerótica ha estado aumentando en todo el mundo debido a razones tales como cambios del estilo de vida. Los pacientes con síndrome metabólico tienen un riesgo varias veces mayor de arteriopatía coronaria, infarto cerebral y hemorragia cerebral y están afectados, además, por complicaciones crónicas tales como nefropatía, neuropatía y retinopatía. El aumento del número de pacientes con complicaciones ha sido una causa fundamental del crecimiento de los costes médicos (Documento no de patente 1). 25
Recientes investigaciones han demostrado que los ligandos que actúan sobre PPAR son útiles para la prevención o la mejoría de una patología llamada síndrome metabólico, tal como diabetes de tipo II, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, hipertensión, enfermedad aterosclerótica o resistencia a insulina (Documento no de patente 2). Los ligandos que actúan sobre PPAR inhiben la producción de citoquinas inflamatorias (Documentos no de patente 3 y 4) e inducen apoptosis para inhibir el crecimiento de células cancerosas (Documento no de patente 5). Por lo tanto, 30 los ligandos también son útiles para la prevención o la mejoría de una enfermedad inflamatoria o cáncer. Ejemplos específicos de los ligandos que activan PPAR incluyen pioglitazona (Documento no de patente 6) y rosiglitazona (Documento no de patente 7) clasificados en fármacos de tiazolidinediona ya usados médicamente en el tratamiento de diabetes de tipo II. Estos fármacos de tiazolidinediona tienen efectos secundarios tales como retención de líquidos, aumento del peso corporal y mayores riesgos de cardiopatía. Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de 35 productos farmacéuticos más seguros (Documento de patente 1). Muchos investigadores han estado ahora investigando y desarrollando productos farmacéuticos con un objetivo de prevenir o mejorar la resistencia a insulina, enfermedades causadas por inflamación o similares, o síndrome metabólico a través de investigaciones de ligandos que activan o inhiben PPAR, PPAR o PPAR (Documento no de patente 8).
El documento de patente 2 describe compuestos que tienen un grupo alcoxi, un grupo fenoxi (sustituido), un grupo 40 piridiloxi o similares enlazados a la posición 6 de un grupo bencimidazol como derivados que tienen la misma cadena principal que en los compuestos de la presente invención, y el uso de esos compuestos como agentes terapéuticos para diabetes, hiperglucemia o similares. Sin embargo, en los ejemplos sintéticos en el presente documento, el único grupo piridiloxi en la posición 6 del grupo bencimidazol es un grupo 3-piridiloxi no sustituido. Por otro lado, en los compuestos de la presente invención, un grupo piridiloxi que tiene de 1 a 3 sustituyentes está 45 enlazado a la posición 6 de un grupo bencimidazol.
Documento de patente 1: WO 2004/014308
Documento de patente 2: WO 2008/126732
Documento no de patente 1: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56 (2004)
Documento no de patente 2: Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435 (2002) 50
Documento no de patente 3: Nature, 391, 79-82 (1998)
Documento no de patente 4: Nature, 391, 82-86 (1998)
Documento no de patente 5: Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405 (2000)
Documento no de patente 6: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 39, 1440-1445 (1991)
Documento no de patente 7: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184 (1994) 55
Documento no de patente 8: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 38, 71-80 (2003)
Divulgación de la invención
Problemas a resolver por la invención
Los inventores de la presente invención han llevado a cabo exhaustivos estudios para desarrollar agentes terapéuticos y/o agentes profilácticos para trastornos del metabolismo de carbohidratos o de lípidos o enfermedades mediadas por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) . Por lo tanto, los inventores han 5 descubierto que los derivados de piridina que tienen una estructura química específica tienen un excelente efecto hipoglucémico o tienen un efecto de mejorar metabolismo de carbohidratos o de lípidos, un efecto de mejorar la resistencia a insulina o un efecto de mejorar el llamado síndrome metabólico tal como arteriosclerosis, hipertensión, trastorno cardiovascular o complicaciones derivadas de ellos o una patología causada por diversas inflamaciones. Los inventores han descubierto, además, que los compuestos son ligandos que actúan sobre el receptor activado 10 por el proliferador de peroxisomas (PPAR)  y, por lo tanto, tienen un efecto de inhibir el crecimiento de células cancerosas. Los descubrimientos han llevado a completar la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona novedosos derivados de piridina o ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos, o sales farmacológicamente aceptables de los derivados o ésteres, que son útiles como agentes terapéuticos o agentes profilácticos para el síndrome metabólico, específicamente, enfermedades tales 15 como diabetes (especialmente diabetes de tipo II), hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa (ITG), resistencia a insulina, alteración de la glucosa en ayunas (AGA), hipertensión, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía, nefropatía o neuropatía), arteriosclerosis, diabetes mellitus gestacional (DMG) o síndrome de ovario poliquístico (SOP), enfermedad inflamatoria (tal como osteoartritis, dolor o enteritis inflamatoria), acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema, enfermedad alérgica, 20 asma, úlcera péptica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, arteriopatía coronaria, arteriosclerosis, aterosclerosis, retinopatía diabética, maculopatía diabética, edema macular, neuropatía diabética, cardiopatía isquémica, trastorno cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico, enfermedad autoinmunitaria (tal como lupus eritematoso sistémico, reumatismo crónico, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, enfermedad de tejido conectivo mixto, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad idiopática de Addison, esterilidad masculina, 25 síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis de progresión rápida, miastenia grave, polimiositis, esclerosis múltiple, anemia hemolítica autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Behcet o síndrome CREST), pancreatitis, caquexia, cáncer (tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático o cáncer de hígado), leucemia, sarcoma (tal como liposarcoma), osteoporosis, osteoporosis involutiva, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, hiperuricemia, 30 xeroftalmia, o similares.
También ventajosamente, se ha descubierto que los compuestos son altamente seguros.
Medios para resolver los problemas
La presente invención se refiere a:
(1) Un compuesto representado por la fórmula general (I): 35
[Fórmula 1]
[en la que
R representa un grupo piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A, 40
El grupo de sustituyentes A representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, y Me representa un grupo metilo]
o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster.
Realizaciones preferidas de la presente invención incluyen: 45
(2) El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con (1), en el que el grupo de sustituyentes A es un grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo metoxi;
(3) El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con (1) o (2), en el que R es un grupo 2-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos 5 seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A;
(4) El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con (1) o (2), en el que R es un grupo 3-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A;
(5) El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del 10 compuesto o éster de acuerdo con (1) o (2), en el que R es un grupo 4-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A;
(6) Un compuesto que es:
Ácido 3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 15
Ácido 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 20
Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxil-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 25
Ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 30
Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico ácido o
Ácido 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster;
(7) Un compuesto que es: 35
Ácido 3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 40
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 45
Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 50
Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o
Ácido 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; 55
(8) Ácido 3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 60
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 5
Ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 10
Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o
Ácido 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(9) Un compuesto que es:
Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 15
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 20
Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxil-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o 25
Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster;
(10) Un compuesto que es:
Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 30
Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 35
Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 40
Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxil-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o
Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
(11) Un compuesto que es:
Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 45
Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 50
Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 55
Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o
Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(12) Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(13) Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(14) Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico; 60
(15) Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(16) Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(17) Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(18) Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(19) Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico; 5
(20) Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(21) Ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(22) Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(23) Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(24) Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico; 10
(25) Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(26) Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico;
(27) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (26) como ingrediente activo; 15
(28) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso para rebajar la glucemia;
(29) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes;
(30) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una 20 composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II;
(31) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso para activar el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) ;
(32) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso para mejorar el metabolismo de carbohidratos o de lípidos, para mejorar la resistencia a 25 insulina, para su uso para inhibir la inflamación o para su uso para inhibir el crecimiento de células cancerosas;
(33) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por el síndrome metabólico;
(34) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una 30 composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad mediada por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) ;
(35) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica activa el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)  y mejora la resistencia a insulina para tratar, mejorar, aliviar y/o prevenir síntomas; 35
(36) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, alteración de la glucosa en ayunas, hipertensión, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, aterosclerosis, diabetes mellitus gestacional o síndrome de ovario poliquístico; 40
(37) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedad inflamatoria, cáncer, osteoporosis, osteoporosis involutiva, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer o hiperuricemia;
(38) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema, 45 enfermedad alérgica, asma, úlcera péptica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, arteriopatía coronaria, arteriosclerosis, aterosclerosis, retinopatía diabética, maculopatía diabética, edema macular, neuropatía diabética, cardiopatía isquémica, trastorno cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico, enfermedad autoinmunitaria, pancreatitis, caquexia, leucemia, sarcoma o xeroftalmia;
(39) Un activador/modulador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)  que comprende el 50 compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (26) como ingrediente activo;
(40) Uso del compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (26) para producir una composición farmacéutica; 55
(41) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso para rebajar la glucemia;
(42) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes;
(43) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el 60 tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II;
(44) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso para activar el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) ;
(45) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso para mejorar el metabolismo de carbohidratos o de lípidos, para su uso para mejorar la resistencia a insulina, para su 65
uso para inhibir la inflamación o para su uso para inhibir el crecimiento de células cancerosas;
(46) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por el síndrome metabólico;
(47) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a 5 insulina, alteración de la glucosa en ayunas, hipertensión, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, aterosclerosis, diabetes mellitus gestacional o síndrome de ovario poliquístico;
(48) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedad inflamatoria, cáncer, osteoporosis, osteoporosis involutiva, 10 enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer o hiperuricemia;
(49) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema, enfermedad alérgica, asma, úlcera péptica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, arteriopatía coronaria, arteriosclerosis, aterosclerosis, retinopatía diabética, maculopatía diabética, edema macular, neuropatía diabética, cardiopatía isquémica, 15 trastorno cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico, enfermedad autoinmunitaria, pancreatitis, caquexia, leucemia, sarcoma o xeroftalmia;
(50) El uso de acuerdo con (40), en el que la composición farmacéutica es un activador/modulador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) ;
El "átomo de halógeno" en la presente invención es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un 20 átomo de yodo. El átomo de halógeno es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
El "grupo alguilo C1-C6" en la presente invención es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho grupo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo y un grupo hexilo. El grupo es preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo. 25
El "grupo alcoxi C1-C6 " en la presente invención es un grupo en el que el "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un átomo de oxígeno, y es un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho grupo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi y un grupo hexiloxi. El grupo es preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, y más 30 preferentemente un grupo metoxi.
El "grupo de sustituyentes A" en la presente invención es un grupo que consiste en el “átomo de halógeno” mencionado anteriormente, el "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente y el "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente, y es preferentemente un grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo metoxi. 35
El "grupo piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A" en la presente invención es un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 4-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el "grupo de sustituyentes A" mencionado anteriormente, y es preferentemente un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 4-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo 40 etilo y un grupo metoxi.
En la presente invención, R es preferentemente un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo, o grupo 4-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo metoxi.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal 45 farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la presente invención incluye todos los isómeros (tales como un isómero ceto-enol, un diastereómero, un isómero óptico, un rotámero, etc.).
El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la presente invención tiene diversos isómeros debido a que en la molécula existen uno o más átomos de carbono asimétricos. Estos isómeros y mezclas de estos 50 isómeros de la presente invención están todos representados por una única fórmula, específicamente, la fórmula general (I). Por consiguiente, la presente invención incluye todos estos isómeros y mezclas de estos isómeros en proporciones arbitrarias.
Los estereoisómeros mencionados anteriormente pueden obtenerse sintetizando el compuesto de la presente invención usando un compuesto de materia prima ópticamente activo o usando una técnica de síntesis asimétrica o 55 inducción asimétrica o aislando el compuesto sintetizado de la presente invención mediante un procedimiento de resolución óptica o separación común, si se desea.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la presente invención puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Los ejemplos de isótopos atómicos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) y carbono-14 (19C). Los compuestos descritos anteriormente pueden estar radiomarcados con radioisótopos tales como tritio (3H), yodo-125 5 (125I) o carbono-14 (14C). Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, reactivos de investigación tales como reactivos de ensayo, y agentes de diagnóstico tales como agentes de imaginología de diagnóstico in vivo. Todas las variantes isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas en el alcance de la presente invención.
El "éster farmacológicamente aceptable del mismo" se refiere a un éster del compuesto representado por la fórmula 10 general (I), que tiene un grupo carboxilo y puede, por lo tanto, esterificarse, en el que el éster tiene un residuo éster que es un "grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis".
El "grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis" se refiere a un grupo protector que será escindido en el cuerpo humano mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis para generar un ácido libre o una sal del mismo. Si el éster tiene o no dicho grupo protector puede determinarse 15 administrando el éster a animales de laboratorio tales como ratas o ratones y a continuación examinando el fluido corporal de los animales para confirmar si el compuesto original o sal farmacológicamente aceptable del mismo puede detectarse. los ejemplos del grupo protector incluyen grupos (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6) tales como 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-1-metoxietilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo y t-butoximetilo; grupos (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6)-20 (alquilo C1-C6) tales como 2-metoxietoximetilo; grupos arilo C6-C14 tales como fenilo y naftilo; grupos (ariloxi C6-C14)-(alquilo C1-C6) tales como fenoximetilo; grupos (alcoxi halogenado C1-C6)-(alquilo C1-C6) tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo (el "alcoxi halogenado C1-C6" es un grupo en el que de 1 a 5 de los "átomos de halógeno" mencionados anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes, están enlazados al "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente); grupos bis(alcoxi halogenado C1-C6)-(alquilo C1-C6) tales como bis(2-cloroetoxi)metilo; 25 grupos (alcoxi C1-C6)carbonil(alquilo C1-C6) tales como metoxicarbonilmetilo; grupos ciano(alquilo C1-C6) tales como cianometilo y 2-cianoetilo; grupos (alquilo C1-C6)tiometilo tales como metiltiometilo y etiltiometilo; grupos (arilo C6-C14)tiometilo tales como feniltiometilo y naftiltiometilo; grupos (alquilsulfonilo C1-C6)-(alquilo C1-C6) tales como 2-metanosulfoniletilo; grupos (alquilsulfonilo halogenado C1-C6)-(alquilo C1-C6) tales como 2-trifluorometanosulfoniletilo; grupos (arilo C6-C14) sulfonil (alquilo C1-C6) tales como 2-bencenosulfoniletilo y 2-30 toluenosulfoniletilo; grupos 1-(aciloxi)-(alquilo C1-C6) tales como 1-(aciloxi)metilo y 1-(aciloxi)etilo; grupos ftalidilo tales como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; grupos alquilo C1-C6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropyl, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo; y grupos carboxil(alquilo C1-C6) tales como carboximetilo. 35
Procedimientos de selección y producción del "grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis" se describen en los documentos Design of Prodrugs, Elsevier, Ámsterdam 1985 e Iyakuhin No Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals], Vol. 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokawa Shoten, publicado en 1990, por ejemplo.
La "sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster" se refiere a una sal que no tiene toxicidad significativa 40 y puede usarse como un medicamento. El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo puede convertirse en una sal haciendo reaccionar un grupo básico con un ácido o haciendo reaccionar un grupo ácido con una base.
Los ejemplos de la sal basada en un grupo básico incluyen hidrohaluros tales como hidrofluoruros, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros; sales de ácidos inorgánicos tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; 45 sulfonatos de alquilo tales como metanosulfonatos y etanosulfonatos; sulfonatos de haloalquilo tales como trifluorometanosulfonatos; sulfonatos de arilo, tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; y sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos.
Por otro lado, los ejemplos de la sal basada en un grupo ácido incluyen sales de metales alcalinos tales como sales 50 de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; y sales metálicas tales como sales de aluminio y sales de hierro.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la presente invención puede incorporar moléculas de agua para formar un hidrato cuando se le deja reposar al aire o recristalizar, y dicho hidrato también 55 está incluido en la sal de la presente invención.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la presente invención puede absorber algunos otros disolventes específicos para formar un solvato, y dicho solvato también está incluido en la sal de la presente
invención.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la presente invención es preferentemente el compuesto representado por la fórmula general (I) o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención, y más preferentemente el compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la 5 presente invención.
Efectos ventajosos de la invención
Se ha descubierto que los compuestos representados por la fórmula general (I) o ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos, o sales farmacológicamente aceptables de los compuestos o ésteres de acuerdo con la presente invención tienen un excelente efecto hipoglucémico, un efecto de mejorar el metabolismo de carbohidratos 10 o de lípidos, un efecto de mejorar la resistencia a insulina o un efecto de mejorar el llamado síndrome metabólico tales como arteriosclerosis, hipertensión, trastorno cardiovascular o complicaciones derivadas de ellos o una patología causada por diversas inflamaciones. También se ha descubierto que los compuestos son ligandos que actúan sobre el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)  y, por lo tanto, tienen un efecto de inhibir el crecimiento de células cancerosas. Los compuestos son útiles en un agente terapéutico o agente 15 profiláctico para el síndrome metabólico, específicamente, una enfermedad tal como diabetes, hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa (ITG), resistencia a insulina, alteración de la glucosa en ayunas (AGA), hipertensión, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía, nefropatía o neuropatía), arteriosclerosis, diabetes mellitus gestacional (DMG) o síndrome de ovario poliquístico (SOP), enfermedad inflamatoria (tal como osteoartritis, dolor o enteritis inflamatoria), acné, quemaduras 20 solares, psoriasis, eczema, enfermedad alérgica, asma, úlcera péptica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, arteriopatía coronaria, arteriosclerosis, aterosclerosis, retinopatía diabética, maculopatía diabética, edema macular, neuropatía diabética, cardiopatía isquémica, trastorno cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico, enfermedad autoinmunitaria (tal como lupus eritematoso sistémico, reumatismo crónico, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, enfermedad de tejido conectivo mixto, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, 25 enfermedad idiopática de Addison, esterilidad masculina, síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis de progresión rápida, miastenia grave, polimiositis, esclerosis múltiple, anemia hemolítica autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Behcet o síndrome CREST), pancreatitis, caquexia, cáncer (tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático o cáncer de hígado), leucemia, sarcoma (tal como liposarcoma), osteoporosis, osteoporosis involutiva, enfermedad 30 neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, hiperuricemia o xeroftalmia. También pueden usarse como un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente.
También ventajosamente, los compuestos representados por la fórmula general (I) o ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos, o sales farmacológicamente aceptables de los compuestos o ésteres de acuerdo con la presente invención son altamente seguros. 35
Modo para llevar a cabo la invención
El compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención puede producirse de acuerdo con los procedimientos A a D descritos a continuación.
El disolvente usado en la reacción en cada etapa de los siguientes procedimientos A a D no está limitado particularmente, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida en cierta medida. El disolvente 40 se selecciona entre el siguiente grupo de disolventes, por ejemplo. El grupo de disolventes consiste en hidrocarburos tales como pentano, hexano, octano, éter de petróleo, ligroína y ciclohexano; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol y éter metílico de ciclopentilo; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 45 2-butanol, 2-metil-1-propanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y Methyl Cellosolve; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; sulfonas tales como sulfolano; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e isobutironitrilo; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, 4-metil-2-pentanona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitro tales como nitroetano y nitrobenceno; hidrocarburos 50 halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, diclorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico y ácido trifluoroacético; agua; y disolventes mixtos de los mismos.
Los ejemplos de la base usada en la reacción en cada etapa de los siguientes procedimientos A a D incluyen bases 55 inorgánicas, tales como carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio y carbonato de cesio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de litio; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e
hidróxido de litio; y fluoruros de metales alcalinos tales como fluoruro de sodio y fluoruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio y metóxido de litio; trialquilsilanolatos de metales alcalinos tales como trimetilsilanolato de sodio, trimetilsilanolato de potasio y trimetilsilanolato de litio; mercaptanos de metales alcalinos tales como metil mercaptano de sodio y etil mercaptano de sodio; bases orgánicas tales como N-metilmorfolina, 5 trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); y bases organometálicas tales como butillitio, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida de litio. 10
En la reacción, en cada etapa de los siguientes procedimientos A a D, la temperatura de reacción varía de acuerdo con el disolvente, el material de partida, el reactivo y similares, y el tiempo de reacción varía de acuerdo con el disolvente, el material de partida, la reacción, la temperatura de reacción y similares.
En la reacción, en cada etapa de los siguientes procedimientos A a D, cada compuesto deseado se recoge a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con procedimientos convencionales después de la finalización de la reacción. 15 El compuesto deseado se obtiene de la siguiente manera, por ejemplo. La mezcla de reacción es materia neutralizada apropiadamente e insoluble, si está presente, se retira por filtración. A continuación, se añaden agua y un disolvente orgánico inmiscible tal como acetato de etilo, y la capa orgánica que contiene el compuesto deseado se separa. La capa orgánica se lava con agua o similares y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro o similares y se filtra. A continuación, el disolvente se evapora. El compuesto 20 deseado resultante puede aislarse y purificarse si fuera necesario combinando apropiadamente procedimientos habituales, por ejemplo, procedimientos usados adecuadamente para aislamiento y purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización y reprecipitación y eluyendo con un eluyente apropiado mediante aplicación de cromatografía. El compuesto deseado insoluble en un disolvente puede purificarse lavando el producto impuro sólido resultante con un disolvente. El compuesto deseado en cada etapa también puede usarse como tal para la siguiente 25 reacción sin purificación.
En la reacción, en cada etapa de los siguientes procedimientos A a D, R y Me son tal como se han definido anteriormente, X representa un átomo de halógeno (preferentemente un átomo de cloro en el compuesto representado por la fórmula general (II) y el compuesto representado por la fórmula general (XI), y preferentemente un átomo de flúor o un átomo de bromo en el compuesto representado por la fórmula general (XX)), Y representa un 30 grupo protector para el grupo carboxilo (un grupo protector usado generalmente en química de síntesis orgánica, preferentemente un grupo alquilo C1-C6, y más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo) y Z representa un grupo alcoxi C1-C6 (preferentemente un grupo metoxi).
El "grupo protector para el grupo carboxilo", tal como se ha definido anteriormente para Y, se refiere a un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o 35 fotolisis y representa un grupo protector usado generalmente en química de síntesis orgánica (véase T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1999), por ejemplo). Dicho grupo protector no está particularmente limitado, siempre que sea un grupo protector para un grupo carboxilo usado en el campo de la química de síntesis orgánica. Los ejemplos del grupo protector incluyen grupos alquilo C1-C6; grupos alquenilo C2-C6 tales como etenilo, 1-propenilo y 2-propenilo; grupos alquinilo C2-C6 tales como etinilo, 1-propinilo y 40 2-propinilo; grupos alquilo halogenados C1-C6 tales como trifluorometilo y triclorometilo; grupos hidroxialquilo C1-C6 tales como hidroximetilo y 2-hidroxietilo; grupos (alquilC2-C7 carbonil)-(alquilo C1-C6) tales como acetilmetilo; grupos aralquilo tales como bencilo, -naftilmetilo, -naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, -naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo, 45 trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo, triisopropilsililo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo. Los ejemplos preferidos incluyen grupos alquilo y grupos aralquilo C1-C6, los ejemplos más preferidos incluyen grupos alquilo C1-C6, y los ejemplos particularmente preferidos incluyen un grupo metilo y un grupo etilo.
Las etapas que implican protección y desprotección se llevan a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos 50 (tales como un procedimiento descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 1999, publicado por Wiley-Interscience Publication)).
La reacción, en cada etapa de los procedimientos A a D, se describirá a continuación.
El procedimiento A es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (I).
55
[Fórmula 2]
Etapa A1
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (IV).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (II) con un 5 compuesto representado por la fórmula general (III) en un disolvente en presencia de una base.
El compuesto representado por la fórmula general (II) y el compuesto representado por la fórmula general (III) usados en esta etapa son compuestos conocidos o se producen fácilmente a partir de compuestos conocidos como materiales de partida mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar a un procedimiento conocido.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida, y más preferentemente N,N-dimetilformamida o N-10 metil-2-pirrolidona.
La base usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino o un hidruro de metal alcalino, y más preferentemente carbonato de cesio o hidruro de sodio.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 50 °C a 150 °C, y preferentemente de 80 °C a 120 °C. 15
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 0,5 a 48 horas, y preferentemente de 1 a 30 horas.
Etapa A2
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (V).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (IV) con hierro en un disolvente en presencia de un ácido débil o reduciendo el compuesto representado por la fórmula general (IV) en 20 un disolvente en presencia de un catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, un alcohol, agua o un disolvente mixto de un alcohol y agua, más preferentemente tetrahidrofurano, metanol, etanol, agua o un disolvente mixto de etanol y agua, y aún más preferentemente etanol o un disolvente mixto de etanol y agua.
El ácido débil usado en esta etapa es preferentemente ácido acético o cloruro de amonio, y más preferentemente 25 cloruro de amonio.
El catalizador de paladio usado en esta etapa es, por ejemplo, un catalizador de paladio divalente o un catalizador de paladio de valencia cero, preferentemente paladio sobre carbón activo, acetato de paladio (II), trifluoroacetato de paladio (II), negro de paladio, bromuro de paladio (II), cloruro de paladio (II), yoduro de paladio (II), cianuro de paladio (II), nitrato de paladio (II), óxido de paladio (II), sulfato de paladio (II), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), 30 diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), dicloro(1,5-ciclooctadieno)paladio (II), acetilacetona paladio (II), sulfuro de paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), tetrafluoroborato de tetrakis(acetonitrilo)paladio (II) o un dímero de cloruro de arilo-paladio, más preferentemente paladio sobre carbón activo o acetato de paladio (II), y aún más preferentemente paladio sobre carbón activo.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -20 °C a 120 °C, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 1 a 48 horas, y preferentemente de 2 a 24 horas.
Etapa A3
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (VI).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (V) con ácido 5 glicólico en un disolvente en presencia de ácido clorhídrico (preferentemente ácido clorhídrico 4 N).
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, agua o un disolvente mixto de un éter y agua, más preferentemente dioxano, agua o un disolvente mixto de dioxano y agua, y aún más preferentemente un disolvente mixto de dioxano y agua.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 50 °C a 150 °C, y preferentemente de 80 °C a 120 10 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 0,5 a 48 horas, y preferentemente de 1 a 24 horas.
Etapa A4
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (VIII).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (VI) con un 15 compuesto representado por la fórmula general (VII) en un disolvente en presencia de un agente de condensación.
El compuesto representado por la fórmula general (VII) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente a partir de un compuesto conocido como material de partida mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar a un procedimiento conocido.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo aromático, y más preferentemente tolueno. 20
Los ejemplos del agente de condensación usado en esta etapa incluyen una combinación de un azodicarboxilato y una fosfina terciaria, una combinación de una amida azodicarboxílica y una fosfina terciaria, y (trialquilfosforanilideno)acetonitrilo. El agente de condensación es preferentemente una combinación de una amida azodicarboxílica y una fosfina terciaria, y más preferentemente una combinación de tributilfosfina y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. 25
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -78 °C a 120 °C, y preferentemente de 0 °C a 50 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 0,5 a 24 horas, y preferentemente de 1 a 12 horas.
Etapa A5
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (I).
Esta etapa se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos (tales como un procedimiento descrito en 30 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 1999, publicado por Wiley-Interscience Publication)). Un ejemplo donde Y es un grupo alquilo C1-C6 se demostrará a continuación.
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (VIII) con una base en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter o un alcohol, y más preferentemente tetrahidrofurano, 35 dioxano o metanol.
La base usada en esta etapa es preferentemente un hidróxido de metal alcalino, más preferentemente hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, y aún más preferentemente hidróxido de sodio.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 0 °C a 150 °C, y preferentemente de 20 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción en esta reacción es habitualmente de 0,5 a 24 horas, y preferentemente de 1 a 10 horas. 40
El procedimiento B es otro procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (I).
[Fórmula 3]
Etapa B1
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (X).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V) con un 5 compuesto representado por la fórmula general (IX) en un disolvente en presencia de un agente de condensación y una base.
El compuesto representado por la fórmula general (IX) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente a partir de un compuesto conocido como material de partida mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar a un procedimiento conocido. 10
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, una amida o un hidrocarburo halogenado, y más preferentemente tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o diclorometano.
Los ejemplos del agente de condensación usados en esta etapa incluyen hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (T3P), diciclohexilcarbodiimida (DCCD), clorhidrato de 1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-15 dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC), cloroformiato de isobutilo (IBCF), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), cianofosfonato de dietilo (DEPC), difenilfosforil azida (DPPA), N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxiimida y disulfuro de dipiridilo. El agente de condensación puede usarse en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxibenzotriazol monohidrato, según sea necesario. El agente de condensación es preferentemente EDCI. 20
La base usada en esta etapa es preferentemente trietilamina, N-metilmorfolina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -50 °C a 100 °C, y preferentemente de -20 °C a 60 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 0,1 a 24 horas, y preferentemente de 0,5 a 10 horas.
Etapa B2 25
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (VIII).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (X) con un ácido en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, una amida o un alcohol, y más preferentemente 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida o etanol. 30
El ácido usado en esta etapa es preferentemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido bencenosulfónico, y más preferentemente ácido clorhídrico.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -20 °C a 150 °C, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 0,5 a 150 horas, y preferentemente de 1 a 72 horas.
Etapa B3 5
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (I).
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa A5 del procedimiento A anterior.
El procedimiento C es otro procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (I).
[Fórmula 4]
10
Etapa C1
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (XII).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XI) con un compuesto representado por la fórmula general (III) en un disolvente en presencia de una base.
El compuesto representado por la fórmula general (XI) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce 15 fácilmente a partir de un compuesto conocido como material de partida mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar a un procedimiento conocido.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida, y más preferentemente N,N-dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidona.
La base usada en esta etapa es preferentemente un hidruro de metal alcalino, y más preferentemente hidruro de 20 sodio.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de -78 °C a 150 °C, y preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de 0,5 a 48 horas, y preferentemente de 1 a 24 horas.
Etapa C2
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (XIII). 25
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa A2 del procedimiento A anterior, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XII) con hierro en un disolvente en presencia de un ácido débil o reduciendo el compuesto representado por la fórmula general (XII) en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno.
Etapa C3 30
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (XIV).
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa B1 del procedimiento B anterior, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XIII) con un compuesto representado por la fórmula general (IX) en un disolvente en presencia de un agente de condensación y una base.
Etapa C4
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (VIII). 5
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa B2 del procedimiento B anterior, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XIV) con ácido acético.
Etapa C5
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (I).
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa A5 del procedimiento A anterior. 10
El procedimiento D es otro procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (I).
[Fórmula 5]
Etapa D1
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (XVI). 15
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (II) con un compuesto representado por la fórmula general (XV) en un disolvente en presencia de una base.
El compuesto representado por la fórmula general (XV) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente a partir de un compuesto conocido como material de partida mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar a un procedimiento conocido. 20
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida, y más preferentemente N,N-dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidona.
La base usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino o un hidruro de metal alcalino, y más preferentemente carbonato de cesio o hidruro de sodio.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 50 °C a 150 °C, y preferentemente de 80 °C a 120 25 °C.
El tiempo de reacción en esta reacción es habitualmente de 0,5 a 48 horas, y preferentemente de 1 a 30 horas.
Etapa D2
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (XVII).
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa A2 del procedimiento A anterior, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XVI) con hierro en un disolvente en presencia de un 5 ácido débil o reduciendo el compuesto representado por la fórmula general (XVI) en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno.
Etapa D3
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (XVIII).
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa B1 del procedimiento B anterior, haciendo 10 reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XVII) con un compuesto representado por la fórmula general (IX) en un disolvente en presencia de un agente de condensación y una base.
Etapa D4
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (XIX).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XVIII) con un 15 ácido en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter o un alcohol, y más preferentemente dioxano o metanol.
Los ejemplos del ácido usado en esta etapa incluyen haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno gaseosos y bromuro de hidrógeno gaseoso; ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y ácido 20 clorhídrico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido alcanforsulfónico y ácido trifluorometanosulfónico; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido fórmico y ácido trifluoroacético; sulfato de metilo; ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de titanio, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, éter dietílico de trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas de intercambio iónico ácidas. El ácido es 25 preferentemente un ácido mineral, más preferentemente ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, y aún más preferentemente ácido clorhídrico.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 0 °C a 150 °C, y preferentemente de 20 °C a 120 °C.
El tiempo de reacción en esta reacción es habitualmente de 0,5 a 24 horas, y preferentemente de 1 a 10 horas.
Etapa D5 30
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (VIII).
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XIX) con un compuesto representado por la fórmula general (XX) en un disolvente en presencia de cobre y sus ligandos.
El compuesto representado por la fórmula general (XX) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente a partir de un compuesto conocido como material de partida mediante un procedimiento 35 conocido o un procedimiento similar a un procedimiento conocido.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter o una amida, y más preferentemente tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidona.
Los ejemplos del cobre usado en esta etapa incluyen cobre de valencia cero y complejos del mismo; sales de cobre monovalente tales como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro cobre (I) y trifluorometanosulfonato de 40 cobre (I), y complejos de los mismos; y sales de cobre divalente tales como bromuro de cobre (II) acetato de cobre (II) y sulfato de cobre (II), y complejos de los mismos. Los ejemplos preferidos incluyen sales de cobre monovalente y complejos de las mismas, y sales de cobre divalente. Los ejemplos más preferidos incluyen cloruro de cobre (I), complejo de dimetilsulfuro de bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (I) y acetato de cobre (II). Ejemplos aún más preferidos incluyen yoduro de cobre (I). 45
El ligando usado en esta etapa es preferentemente N,N'-dimetiletilendiamina, trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, 2-(difenilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo o 1,10-fenantrolina, y más preferentemente 1,10-fenantrolina.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de 0 °C a 150 °C, y preferentemente de 20 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción en esta reacción es habitualmente de 0,5 a 24 horas, y preferentemente de 1 a 10 horas.
Etapa D6
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula general (I).
Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa A5 del procedimiento A anterior.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal 5 farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la presente invención usado como medicamento puede administrarse por vía oral como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvo o jarabe o administrarse por vía parenteral como una inyección o supositorio, por ejemplo, en solitario o en una mezcla con un excipiente, diluyente o similar farmacéuticamente aceptable apropiado.
Estas preparaciones se producen mediante procedimientos conocidos usando aditivos tales como excipientes 10 (cuyos ejemplos incluyen excipientes orgánicos tales como derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, -almidón y dextrina; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga, dextrano; y pululano; y excipientes inorgánicos tales como derivados de silicato tales como anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y aluminometasilicato de magnesio; fosfatos tales como hidrogenofosfato de calcio; carbonatos tales como 15 carbonato de calcio; y sulfatos tales como sulfato de calcio), lubricantes (cuyos ejemplos incluyen ácido esteárico y sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como Veegum y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales de sodio de ácidos grasos; lauril sulfatos tales como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico e hidrato de ácido 20 silícico; y los derivados de almidón mencionados anteriormente), aglutinantes (cuyos ejemplos incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol y los mismos compuestos que los excipientes mencionados anteriormente), disgregantes (cuyos ejemplos incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio internamente reticulada, y los almidones modificados químicamente tales como carboximetil almidón y almidón 25 de carboximetilo de sodio), estabilizantes(cuyos ejemplos incluyen ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico), correctores (cuyos ejemplos incluyen edulcorantes, acidulantes y aromas usados comúnmente) y diluyentes.
La dosis de la preparación varía de acuerdo con los síntomas, la edad y similares del paciente (un animal de sangre 30 caliente, en particular, un ser humano). Sin embargo, la preparación se administra preferentemente por vía oral a 0,0015 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0,008 mg/kg de peso corporal) por dosis por día en el límite inferior a 70 mg/kg de peso corporal (preferentemente 7 mg/kg de peso corporal) por dosis por día en el límite superior o se administra por vía intravenosa a 0,00015 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0,0008 mg/kg de peso corporal) por dosis por día en el límite inferior a 8,5 mg/kg de peso corporal (preferentemente 5 mg/kg de peso corporal) por 35 dosis por día en el límite superior a un adulto de una a seis veces al día de acuerdo con los síntomas.
Ejemplos
La presente invención se describirá con más detalle a continuación con referencia a los ejemplos, ejemplos de ensayo y ejemplos de preparación; sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a estos.
La elución cromatográfica en los ejemplos se llevó a cabo bajo observación mediante TLC (cromatografía en capa 40 fina). En la observación por TLC, se usó gel de sílice 60F254 fabricado por Merck & Co., Inc., como placa de TLC, el disolvente usado como disolvente de elución en cromatografía en columna se usó como disolvente de revelado, y se usó un detector UV como procedimiento de detección. Gel de sílice SK-85 (malla de 230 a 400) o gel de sílice SK-34 (malla de 70 a 230) también fabricado por Merck & Co., Inc., o Chromatorex NH (malla de 200 a 350) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., se usó como el gel de sílice de la columna. Un sistema de cromatografía automático 45 fabricado por Biotage AB (SP-1) se usó apropiadamente además un sistema de cromatografía en columna común. Las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen los siguientes significados:
mg: miligramo, g: gramo, ml: mililitro, MHz: megahercio.
En los siguientes ejemplos, en espectros de resonancia magnética nuclear (en lo sucesivo 1H RMN), los desplazamientos químicos se describen en valores de  (ppm) usando tetrametilsilano como sustancia de referencia. 50 Para patrones de división, s representa singlete, d representa doblete, t representa triplete, y c representa cuadruplete.
La espectrometría de masas (en lo sucesivo MS) se llevó a cabo mediante FAB (bombardeo atómico rápido), EI (Ionización electrónica) o ESI (Ionización por electropulverización).
55
(Ejemplo 1)
Ácido 3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 6]
(1a) {5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-nitrofenil}metilcarbamato de terc-butilo 5
Se añadió hidruro de sodio (63 %, 25 g, 656 mmol) a una solución de alcohol 4-metoxibencílico (90,3 g, 654 mmol) y (5-cloro-2-nitrofenil)metilcarbamato de terc-butilo (US200216506 A1, 156 g, 544 mmol) en DMF (1,4 l) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante cuatro horas. Después de dejar enfriar, se añadió agua (1,5 l) a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (209 g, 99 %) como un sólido de color amarillo. 10
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,28 (9H, s), 3,25 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,79-6,95 (4H, m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,91-8,03 (1H, m).
(1b) {2-amino-5-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo
Una solución de {5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-nitrofenil}metilcarbamato de terc-butilo producido en el ejemplo (1a) (209 g, 538 mmol), polvo de hierro (150 g, 2,69 mol) y cloruro de amonio (15,0 g, 280 mmol) en etanol (1,2 l) y agua (1 l) 15 se agitó con calentamiento a reflujo durante cinco horas. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a aproximadamente medio volumen a presión reducida, y el residuo concentrado se extrajo con tolueno (1 l) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (193 g, 99 %) como un aceite de color marrón.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,38 (9H, s ancho), 3,15 (3H, s), 3,49 (2H, s ancho), 3,82 (3H, s), 4,91 (2H, s), 20 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68-6,71 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz).
(1c) ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi]acético
Una solución de bromoacetato de t-butilo (506 g, 2,59 mol), 3-hidroxibenzoato de metilo (395 g, 2,60 mol) y carbonato de potasio (789 g, 5,71 mol) en DMF (2 l) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla 25 de reacción se concentró y a continuación se añadió agua (1 l), seguida por extracción con acetato de etilo (2 l). La capa orgánica se lavó con agua (1 l) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a presión reducida para obtener [3-(metoxicarbonil)fenoxi]acetato de t-butilo como un aceite incoloro.
Una solución de [3-(metoxicarbonil)fenoxi]acetato de t-butilo en ácido trifluoroacético (1 kg), anisol (100 ml) y diclorometano (1 l) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y a 30 continuación el residuo se cristalizó a partir de éter diisopropílico para obtener el compuesto del título (467 g, 86 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,93 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57-7,58 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz).
(1d) 3-[2-({2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo 35
Una solución de ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi]acético producido en el ejemplo (1c) (121 g, 577 mmol), {2-amino-5-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo producido en el ejemplo (1b) (193 g, 538 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (77,7 g, 575 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (110 g, 575 mmol) en cloruro de metileno (1 l) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió agua (1 l) a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se retiró mediante filtración a través de celite. La capa orgánica separada se secó 40 sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se recristalizó a partir de un disolvente mixto de éter diisopropílico/acetato de etilo (20:1) para obtener el compuesto del título (296 g, 99 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,43 (9H, s ancho), 3,12 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, s ancho), 6,93 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,21-7,27 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,2 Hz), 45 7,64 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz).
(1e) 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo
3-[2-({2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1d) (296 g, 538 mmol), una solución de ácido clorhídrico 4 M /1,4-dioxano (500 ml) y 1,4-dioxano (500 ml) se agitaron a 60 °C durante dos horas. Después de dejar enfriar, el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener un clorhidrato del compuesto del título como un sólido de color gris. 5
Se añadieron agua (500 ml) y una solución de imidazol (59 g, 867 mmol) en agua (500 ml) a una suspensión del clorhidrato del compuesto del título en acetato de etilo (1 l). El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (113 g, 67 %) como un sólido de color gris.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,74 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40-7,43 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, dt, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,63-7,64 (1H, m), 9,36 10 (1H, s).
(1f) 3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
Una solución de 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (3,12 g, 10 mmol), 3-cloro-2-fluoropiridina (1,45 g, 11 mmol), yoduro de cobre (0,19 g, 1,0 mmol), 1,10-fenantrolina (0,18 g, 1,0 mmol) y carbonato de cesio (9,77 g, 30 mmol) en DMF (50 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 15 80 °C durante dos horas. Después de dejar enfriar, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) se añadió a la mezcla de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo (200 ml). A continuación, la capa orgánica se lavó con agua (200 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol, 95:5) para obtener el compuesto del título (2,46 g, 58 %) como un sólido de color blanco. 20
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3, 93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 4,7, 7,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,0, 8,6 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,72-7,73 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz).
(1g) ácido 3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (1f) 25 (2,46 g, 5,8 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (10 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) se agitaron a 80 °C durante dos horas. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (100 ml). Esta solución acuosa se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,59 g, 67 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,83 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,1, 30 7,8 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,63-7,64 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 2,0, 5,1 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 13,06 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C21H16ClN3O4: C, 61,54; H, 3,94; N, 10,25. Descubierto C, 61,40; H, 3,86; N, 10,17.
(Ejemplo 2)
Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 35
[Fórmula 7]
(2a) 3-({6-[(3-bromopiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (3,12 g, 10 mmol), 3-bromo-2-fluoropiridina 40 (1,94 g, 11 mmol), yoduro de cobre (0,19 g, 1,0 mmol), 1,10-fenantrolina (0,18 g, 1,0 mmol), carbonato de cesio (9,77 g, 30 mmol) y DMF (50 ml) para obtener el compuesto del título (2,19 g, 47 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 5,1, 8,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72-7,73 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz). 45
(2b) 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
Una solución de 3-({6-[(3-bromopiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (2a) (1,20 g, 2,56 mmol), trietilborano (solución 1,0 M en THF, 5,12 ml, 5,12 mmol), una mezcla de [1,1'-
bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,21 g, 0,26 mmol) y carbonato de potasio (0,71 g, 5,12 mmol) en DMF (10 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante dos días. Después de dejar enfriar, se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo (50 ml). A continuación, la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa 5 (acetonitrilo/agua, 2:1) para obtener el compuesto del título (0,55 g, 51 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,81 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J = 5,1, 7,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28-7,31 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,0, 7,0 Hz), 7,68-7,70 (1H, m), 7,72-7,73 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 2,0, 4,7 Hz). 10
(2c) ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (2b) (0,55 g, 1,32 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (5 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) para obtener el compuesto del título (0,44 g, 89 %) como un sólido de color blanco. 15
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,8 Hz), 2,74 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,82 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 4,7, 7,0 Hz), 7,38-7,40 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,62-7,64 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,2, 4,7 Hz), 13,05 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C23H21N3O4: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42. Descubierto C, 68,21; H, 5,15; N, 10,39.
(Ejemplo 3) 20
Ácido 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 8]
(3a) 3-({6-[(5-bromo-6-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-25 bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (1,56 g, 5,0 mmol), 3-bromo-2-cloro-6-fluoropiridina (1,16 g, 5,50 mmol), yoduro de cobre (0,10 g, 0,50 mmol), 1,10-fenantrolina (0,09 g, 0,50 mmol), carbonato de cesio (4,89 g, 15 mmol) y DMF (30 ml) para obtener el compuesto del título (1,70 g, 68 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 0,8, 9,0 Hz), 7,05 30 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,42-7,52 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,67-7,71 (2H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz).
(3b) 3-({6-[(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
3-({6-[(5-bromo-6-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (3a) (0,74 g, 1,47 mmol), metóxido de sodio (solución 5,0 M en metanol, 2,94 ml, 14,7 mmol), agua (10 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) se agitaron con calentamiento a reflujo durante tres días. Después de dejar enfriar, la mezcla de 35 reacción se concentró y se añadió agua (50 ml). Esta solución acuosa se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener ácido 3-({6-[(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico impuro. Se añadió trimetilsilildiazometano (solución 2,0 M en hexano) a una solución del ácido 3-({6-[(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico impuro en tolueno (20 ml) y metanol (10 ml) hasta que la materia prima desapareció. La mezcla de reacción se concentró a 40 presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título (0,36 g, 49 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69-7,78 (4H, m). 45
(3c) 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (3b) (0,36 g, 0,72 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 0,40 ml, 1,43 mmol), una mezcla de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (59 mg, 0,07 mmol), carbonato de potasio (0,20 g, 1,43 mmol) y DMF (10 50
ml) para obtener el compuesto del título (0,26 g, 85 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,15 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 0,8, 7,8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69-7,76 (3H, m).
(3d) ácido 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 5
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (3c) (0,26 g, 0,61 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (20 ml) y 1,4-dioxano (40 ml) para obtener el compuesto del título (0,22 g, 87 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,09 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,4, 7,8 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64-7,67 (2H, m), 13,04 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C23H21N3O5·0,25H2O: C, 65,16; H, 5,11; N, 9,91. Descubierto C, 65,45; H, 4,98; N, 9,96.
(Ejemplo 4)
Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 15
[Fórmula 9]
(4a) 3-({6-[(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (3,12 g, 10 mmol), 3-bromo-6-fluoro-2-20 methylpyridine (2,09 g, 11 mmol), yoduro de cobre (0,19 g, 1,0 mmol), 1,10-fenantrolina (0,18 g, 1,0 mmol), carbonato de cesio (9,77 g, 30 mmol) y DMF (50 ml) para obtener el compuesto del título (0,68 g, 14 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,54 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 1,2, 2,7, 8,2 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,69-25 7,73 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(4b) 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (4a) (0,68 g, 1,41 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 0,39 ml, 1,41 mmol), una mezcla de [1,1'-bis(difenilfosfino)-30 ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0.12 g, 0,14 mmol), carbonato de potasio (0,39 g, 2,82 mmol) y DMF (5 ml) para obtener el compuesto del título (0,17 g, 29 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,24 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 1,2, 3,1, 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69-7,76 (3H, m). 35
(4c) ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (4b) (0,17 g, 0,41 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (5 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) para obtener el compuesto del título (0,16 g, 99 %) como un sólido de color blanco. 40
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,38 (1H, ddd, J = 1,2, 2,7, 8,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, dt, J = 1,6, 6,3 Hz), 7,63-7,65 (2H, m), 13,03 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C23H21N3O4·0,33H2O: C, 67,47; H, 5,33; N, 10,26. Descubierto C, 67,40; H, 5,26; N, 10,27.
45
(Ejemplo 5)
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 10]
(5a) 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo 5
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (15,6 g, 50,0 mmol), 5-cloro-2,3-difluoropiridina (8,22 g, 55,0 mmol), yoduro de cobre (0,95 g, 5,00 mmol), 1,10-fenantrolina (0,90 g, 5,00 mmol), carbonato de cesio (48,9 g, 150 mmol) y DMF (200 ml) para obtener el compuesto del título (15,4 g, 70 %) como un sólido de color blanco. 10
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 1,0, 2,4, 8,3 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,70 (1H, dt, J = 1,0, 7,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,5, 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(5b) ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico ácido
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(5-cloro-3-15 fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (5a) (15,4 g, 34,9 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (100 ml) y THF (200 ml) para obtener el compuesto del título (14,0 g, 94 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,83 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,06 (1H, ddd, J = 1,2, 2,4, 8,6 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,68 (1H, 20 d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1,2, 2,4 Hz), 8,23 (1H, ddd, J = 1,2, 2,0, 9,8 Hz), 13,06 (1H, s);
Anal. Calcd. para C21H15ClFN3O4: C, 58,96; H, 3,53; N, 9,82. Descubierto C, 58,73; H, 3,40; N, 9,74.
(Ejemplo 6)
Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 11] 25
(6a) 3-({6-[(5-cloro-3-bromopiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (9,40 g, 30,0 mmol), 3-bromo-5-cloro-2-fluoropiridina (6,90 g, 33,0 mmol), yoduro de cobre (0,57 g, 3,00 mmol), 1,10-fenantrolina (0,54 g, 3,00 mmol), 30 carbonato de cesio (29,3 g, 90 mmol) y DMF (90 ml) para obtener el compuesto del título (13,7 g, 91 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,96-7,01 (1H, m), 7,09-7,11 (1H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 7,48-7,50 (1H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,67-7,70 (1H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 7,85-7,87 (1H, m). 35
(6b) 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(5-cloro-3-bromopiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (6a) (10,1 g, 20,0 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 6,2 ml, 44,0 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,82 g, 1,00 mmol), carbonato de potasio (8,29 g, 60,0 mmol) y DMF (80 40 ml) para obtener el compuesto del título (6,60 g, 75 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,41 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,98-7,00 (1H, m), 7,09-7,11
(1H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,49-7,50 (1H, m), 7,64-7,66 (1H, m), 7,64-7,69 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84-7,87 (1H, m).
(6c) ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (6b) (465 mg, 5 1,06 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2,1 ml), THF (10 ml) y metanol (10 ml) para obtener el compuesto del título (230 mg, 51 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,32 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,45 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,37-7,41 (3H, m), 7,53-7,55 (1H, m), 7,60-7,62 (2H, m), 7,83-7,85 (1H, m), 7,89-7,92 (1H, m), 13,01 (1H, s);
Anal. Calcd. para C22H18ClN3O4: C, 58,96; H, 3,53; N, 9,82. Descubierto C, 58,73; H, 3,40; N, 9,74; 10
FAB-MS m/z: 424 (M+H)+.
(Ejemplo 7)
Ácido 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 12]
15
(7a) 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (7,81 g, 25,0 mmol), 3,5-dicloro-2-fluoropiridina (4,57 g, 27,5 mmol), yoduro de cobre (0,48 g, 2,50 mmol), 1,10-fenantrolina (0,45 g, 2,50 mmol), carbonato de cesio (24,44 g, 75,0 mmol) y DMF (100 ml) para obtener el compuesto del título (5,90 g, 53 %) como 20 un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,29-7,31 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,82 (1H, s ancho), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(7b) ácido 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 25
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (7a) (5,90 g, 12,9 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (50 ml) y 1,4-dioxano (100 ml) para obtener el compuesto del título (5,30 g, 93 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,83 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 30 8,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 13,04 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C21H15Cl2N3O4·0,25H2O: C, 56,20; H, 3,48; N, 9,36. Descubierto C, 56,20; H, 3,30; N, 9,53.
(Ejemplo 8)
Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 35
[Fórmula 13]
(8a) 3-bromo-2,5-difluoropiridina
Se añadió nitrito de sodio (1,97 g, 28,6 mmol) en pequeñas porciones a una solución de 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (WO200625783 A1, 3,64 g, 19,1 mmol) en fluoruro de hidrógeno-piridina (10 ml) a -10 °C. Después de agitar 40 a temperatura ambiente durante dos horas, agua (100 ml) y bicarbonato de sodio se añadieron a la mezcla de
reacción a 0 °C, seguidos por extracción con acetato de etilo (100 ml). A continuación, la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título (1,56 g, 42 %) como un sólido de color marrón.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 7,78 (1H, dt, J = 2,7, 6,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz). 5
(8b) 3-({6-[(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (2,28 g, 7,30 mmol), 3-bromo-2,5-difluoropiridina producida en el ejemplo (8a) (1,56 g, 8,03 mmol), yoduro de cobre (0,14 g, 0,73 mmol), 1,10-fenantrolina (0,13 g, 0,73 mmol), carbonato de cesio (7,14 g, 21,9 mmol) y DMF (40 ml) para obtener el compuesto 10 del título (1,92 g, 54 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 1,2, 2,4, 8,2 Hz), 7,45-7,50 (2H, m), 7,59 (1H, dt, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,65-7,67 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 2,7, 7,4 Hz).
(8c) 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo 15
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (8b) (1,92 g, 3,95 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 2,23 ml, 7,90 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,32 g, 0,39 mmol), carbonato de potasio (1,09 g, 7,90 mmol) y DMF (40 ml) para obtener el compuesto del título (0,99 g, 60 %) como un sólido de color blanco. 20
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,41 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 1,5, 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,9, 8,3 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,73 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
(8d) ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(5-fluoro-3-25 metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (8c) (0,99 g, 2,35 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (10 ml), 1,4-dioxano (10 ml) y metanol (10 ml) para obtener el compuesto del título (0,91 g, 95 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,35 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,36-7,38 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,62-7,64 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,89 30 (1H, dd, ,J = 0,8, 2,7 Hz), 13,04 (1H, s ancho); Anal. Calcd. para C22H18FN3O4·0,5H2O: C, 63,46; H, 4,60; N, 10,09. Descubierto C, 63,74; H, 4,26; N, 10,26.
(Ejemplo 9)
Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 14] 35
(9a) 5-bromo-2,3-difluoropiridina
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (8a) usando 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina (WO200784786 A1) (8,42 g, 44,1 mmol), nitrito de sodio (4,56 g, 66,1 mmol) y fluoruro de hidrógeno-piridina (15 ml) para obtener el compuesto del título (8,55 g, 91 %) como un líquido incoloro. 40
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 7,74 (1H, dt, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,08 (1H, t, J = 2,0 Hz).
(9b) 3-({6-[(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (4,06 g, 13,0 mmol), 5-bromo-2,3-difluoropiridina producida en el ejemplo (9a) (2,77 g, 14,3 mmol), yoduro de cobre (0,25 g, 1,30 mmol), 1,10-45 fenantrolina (0,23 g, 1,30 mmol), carbonato de cesio (12,71 g, 39,0 mmol) y DMF (65 ml) para obtener el compuesto del título (4,14 g, 66 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,23 (1H, s
ancho), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, s ancho), 7,96 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(9c) 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (9b) (4,14 g, 5 8,51 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 4,80 ml, 17,0 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,70 g, 0,85 mmol), carbonato de potasio (2,35 g, 17,0 mmol) y DMF (80 ml) para obtener el compuesto del título (2,02 g, 56 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,31 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 1,0, 2,9, 8,3 Hz), 7,32-7,35 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 10 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,72-7,73 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz).
(9d) ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (9c) (2,02 g, 4,79 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (25 ml) y metanol (50 ml) para obtener el compuesto del 15 título (1,98 g, 98 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,27 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,63-7,65 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,5, 11,2 Hz), 7,75 (1H, s), 13,01 (1H, s ancho).
(Ejemplo 10) 20
Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 15]
(10a) 3-({6-[(3,5-dibromopiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-25 bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (2,50 g, 8,00 mmol), 3,5-dibromo-2-fluoropiridina (2,24 g, 8,81 mmol), yoduro de cobre (0,15 g, 0,80 mmol), 1,10-fenantrolina (0,14 g, 0,80 mmol), carbonato de cesio (7,82 g, 24,0 mmol) y DMF (40 ml) para obtener el compuesto del título (3,24 g, 74 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,43 30 (1H, ddd, J = 1,2, 2,7, 8,2 Hz), 7,46-7,50 (2H, m), 7,59 (1H, dt, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,66-7,68 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(10b) 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(3,5-dibromopiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (10a) (5,47 g, 35 10,0 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 11,28 ml, 40,0 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,82 g, 1,00 mmol), carbonato de potasio (5,53 g, 40,0 mmol) y DMF (100 ml) para obtener el compuesto del título (3,80 g, 91 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,25 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28-7,31 (1H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,69 (1H, dt, J = 1,2, 7,4 Hz), 7,72-7,79 40 (3H, m).
(10c) ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (10b) (0,96 g, 2,30 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (50 ml) y metanol (50 ml) para obtener el compuesto del título (0,85 45 g, 92 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,54-7,63 (4H, m), 7,72 (1H, s), 13,04 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C23H21N3O4: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42. Descubierto C, 68,29; H, 5,17; N, 10,41.
(Ejemplo 11)
Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 16]
5
(11a) 3-({6-[(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (3,12 g, 10,0 mmol), 5-bromo-2-fluoro-3-methylpyridine (2,09 g, 11,0 mmol), yoduro de cobre (0,19 g, 1,00 mmol), 1,10-fenantrolina (0,18 g, 1,00 mmol), carbonato de cesio (9,77 g, 30,0 mmol) y DMF (50 ml) para obtener el compuesto del título (0,65 g, 14 %) como un 10 sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,39 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 7,3 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66-7,67 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(11b) 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo 15
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (11a) (0,65 g, 1,35 mmol), trietilborano (solución 1,0 M en THF, 2,70 ml, 2,70 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,11 g, 0,13 mmol), carbonato de potasio (0,37 g, 2,70 mmol) y DMF (10 ml) para obtener el compuesto del título (0,58 g, 99 %) como un aceite de color amarillo pálido. 20
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,23 (3H, t, J = 8,2 Hz), 2,37 (3H, s), 2,58 (2H, c, J = 7,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29-7,32 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,72 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(11c) ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 25
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (11b) (0,58 g, 1,34 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5 ml) y metanol (10 ml) para obtener el compuesto del título (0,43 g, 77 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,8 Hz), 2,31 (3H, s), 2,52 (2H, c, J = 7,8 Hz), 3,81 (3H, s), 30 5,47 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 0,8, 2,4, 8,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,56-7,58 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,6, 2,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,98 (1H, s).
(Ejemplo 12)
Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 35
[Fórmula 17]
(12a) 3-({6-[(3-bromo-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (3,12 g, 10,0 mmol), 3-bromo-2-fluoro-5-40 metilpiridina (2,09 g, 11,0 mmol), yoduro de cobre (0,19 g, 1,00 mmol), 1,10-fenantrolina (0,18 g, 1,00 mmol), carbonato de cesio (9,77 g, 30,0 mmol) y DMF (50 ml) para obtener el compuesto del título (0,65 g, 14 %) como un
sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,28 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,9, 8,3 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,77-7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s).
(12b) 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo 5
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(3-bromo-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (12a) (0,65 g, 1,35 mmol), trietilborano (solución 1,0 M en THF, 2,70 ml, 2,70 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,11 g, 0,13 mmol), carbonato de potasio (0,37 g, 2,70 mmol) y DMF (10 ml) para obtener el compuesto del título (0,23 g, 40 %) como un sólido de color blanco. 10
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 1,31 (3H, t, J = 6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,76 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 7,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,29-7,31 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, s).
(12c) ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(3-etil-5-15 metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (12b) (0,23 g, 0,53 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5 ml) y metanol (10 ml) para obtener el compuesto del título (0,15 g, 68 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6):  ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,8 Hz), 2,22 (3H, s), 2,69 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,82 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 20 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,5, 2,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 13,02 (1H, s).
(Ejemplo 13)
Ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 18] 25
(13a) 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (3,12 g, 10,0 mmol), 2,3,6-trifluoropiridina (1,46 g, 11,0 mmol), yoduro de cobre (0,19 g, 1,00 mmol), 1,10-fenantrolina (0,18 g, 1,00 mmol), carbonato de cesio 30 (9,77 g, 30,0 mmol) y DMF (50 ml) para obtener el compuesto del título (3,02 g, 71 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,58 (1H, ddd, J = 2,4, 3,5, 8,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 0,8, 2,7, 8,2 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dt, J = 5,9, 8,2 Hz), 7,70 (1H, dt, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz). 35
(13b) ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (13a) (3,02 g, 7,10 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (10 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) para obtener el compuesto del título (2,52 g, 86 %) como un sólido de color blanco. 40
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,84 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,93 (1H, dt, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, dt, J = 6,3, 8,6 Hz), 13,08 (1H, s ancho).
(Ejemplo 14)
Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 19]
(14a) 3,5-Ddibromo-4-cloropiridin-2-amina 5
Una solución de 4-cloropiridin-2-amina (8,16 g, 63,5 mmol) y N-bromosuccinimida (23,7 g, 133 mmol) en diclorometano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La materia insoluble se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno/acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título (18,2 g, 56 %) como un sólido de color blanco. 10
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 5,08 (2H, s ancho), 8,13 (1H, s).
(14b) 3,5-dibromo-4-cloro-2-fluoropiridina
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (8a) usando 3,5-dibromo-4-cloropiridin-2-amina producida en el ejemplo (14a) (10,1 g, 35,4 mmol), nitrito de sodio (3,66 g, 53,1 mmol) y fluoruro de hidrógeno-piridina (50 ml) para obtener el compuesto del título (8,50 g, 83 %) como un aceite de color amarillo 15 pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 8,32 (1H, s).
(14c) 3-({6-[(3,5-dibromo-4-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (1,69 g, 5,00 mmol), 3,5-dibromo-4-cloro-2-20 fluoropiridina producida en el ejemplo (14b) (1,59 g, 5,50 mmol), yoduro de cobre (0,10 g, 0,50 mmol), 1,10-fenantrolina (0,09 g, 0,50 mmol), carbonato de cesio (4,89 g, 15,0 mmol) y DMF (30 ml) para obtener el compuesto del título (1,56 g, 54 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,05-7,07 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28-7,31 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72-7,74 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 25 8,16 (1H, s).
(14d) 3-({6-[(3,5-dibromo-4-metoxipiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (3b) usando 3-({6-[(3,5-dibromo-4-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (14c) (1,56 g, 2,68 mmol), metóxido de sodio (solución 5,0 M en metanol, 5,36 ml, 26,8 mmol), agua (5 ml) y metanol (100 ml) para 30 obtener el compuesto del título (0,13 g, 8 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,07 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28-7,31 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72-7,73 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, s).
(14e) 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo 35
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(3,5-dibromo-4-metoxipiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (14d) (0,13 g, 0,23 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 0,25 ml, 0,90 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,02 g, 0,02 mmol), carbonato de potasio (0,12 g, 0,90 mmol) y DMF (10 ml) para obtener el compuesto del título (57 mg, 57 %) como un sólido de color blanco. 40
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,20 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28-7,31 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, dt, J = 1,0, 7,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 1,5, 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, s).
(14f) ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(4-metoxi-3,5-45 dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (14e) (57 mg, 0,13 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2 ml) y metanol (2 ml) para obtener el compuesto del
título (37 mg, 67 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,14 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J = 0,8, 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 0,8 Hz), 13,05 (1H, s ancho).
(Ejemplo 15) 5
Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 20]
(15a) 3,5,6-tribromopiridin-2-amina
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (14a) usando 6-bromopiridin-2-amina 10 (1,73 g, 10,0 mmol), N-bromosuccinimida (3,74 g, 21,0 mmol) y diclorometano (50 ml) para obtener el compuesto del título (2,34 g, 71 %) como un sólido de color marrón pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 5,06 (2H, s ancho), 7,79 (1H, s).
(15b) 2,3,5-tribromo-6-fluoropiridina
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (8a) usando 3,5,6-tribromopiridin-2-15 amina producida en el ejemplo (15a) (2,34 g, 7,07 mmol), nitrito de sodio (0,73 g, 10,6 mmol) y fluoruro de hidrógeno-piridina (5 ml) para obtener el compuesto del título (1,98 g, 84 %) como un aceite de color amarillo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 8,15 (1H, d, J = 7,4 Hz).
(15c) 3-({1-metil-6-[(3,5,6-tribromopiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1f) usando 3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-20 bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (1e) (1,69 g, 5,40 mmol), 2,3,5-tribromo-6-fluoropiridina producida en el ejemplo (15b) (1,98 g, 5,94 mmol), yoduro de cobre (0,10 g, 0,54 mmol), 1,10-fenantrolina (0,10 g, 0,54 mmol), carbonato de cesio (5,28 g, 16,2 mmol) y DMF (30 ml) para obtener el compuesto del título (2,92 g, 86 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,43 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,21 (1H, d, 25 J = 2,0 Hz), 7,29-7,32 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dt, J = 1,6, 6,3 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, s).
(15d) 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({1-metil-6-[(3,5,6-tribromopiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (15c) (2,92 g, 4,66 30 mmol), trimetilboroxina (solución al 50 % en THF, 3,89 ml, 14,0 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,38 g, 0,47 mmol), carbonato de potasio (1,93 g, 14,0 mmol) y DMF (50 ml) para obtener el compuesto del título (1,30 g, 65 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29-7,31 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,69 (1H, dt, J = 35 1,2, 7,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1, 6, 2,7 Hz).
(15e) ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (15d) (1,30 g, 3,01 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (100 ml), 1,4-dioxano (100 ml) y metanol (100 ml) para 40 obtener el compuesto del título (1.13 g, 93 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,15 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,45 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,38 (1H, ddd, J = 1,2, 2,7, 8,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 13,03 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C24H23N3O4·0,25H2O: C, 68,31; H, 5,61; N, 9,96. Descubierto C, 68,58; H, 5,49; N, 9,95. 45
(Ejemplo 16)
Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 21]
(16a) 4-(benciloxi)-2-metoxipiridina 5
Una solución de 4-(benciloxi)piridin-2(1H)-ona (9,92 g, 49,3 mmol), yoduro de metilo (4,60 ml, 74,0 mmol) y carbonato de plata (13,6 g, 49,3 mmol) en cloroformo (50 ml) se agitó con calentamiento a reflujo durante cuatro horas. Después de dejar enfriar, la materia insoluble se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del título (4,65 g, 44 %) como un aceite de color amarillo pálido. 10
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 3,92 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,9 Hz), 7,34-7,43 (5H, m), 7,99 (1H, d, J = 5,9 Hz).
(16b) 2-metoxipiridin-4-ol
Una solución de 4-(benciloxi)-2-metoxipiridina producida en el ejemplo (16a) (4,65 g, 21,6 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (2.30 g, 2,16 mmol) en etanol (100 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura 15 ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble se separó mediante filtración y a continuación el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (2,70 g, 99 %) como un aceite incoloro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,90 (3H, s), 6,13 (1H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,80 (1H, s ancho).
(16c) 5-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-N-metil-2-nitroanilina
Una solución de 5-fluoro-N-metil-2-nitroanilina (US2003-675927, 3,30 g, 19,4 mmol), 2-metoxipiridin-4-ol (2,70 g, 20 21,6 mmol) producido en el ejemplo (16b) y carbonato de cesio (10,6 g, 32,4 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 80 °C durante dos horas. Después de dejar enfriar, se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del título (3,90 g, 66 %) como 25 un sólido de color amarillo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,98 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,95 (3H, s), 6,34 (1H, dd, J = 2,4, 9,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,4, 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,19 (1H, s ancho), 8,23 (1H, d, J = 9,4 Hz).
(16d) 4-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-N2-methylbenzene-1,2-diamina 30
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1b) usando 5-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-N-metil-2-nitroanilina producida en el ejemplo (16c) (3,90 g, 14,2 mmol), polvo de hierro (3,96 g, 70,8 mmol), cloruro de amonio (0,38 g, 7,08 mmol), etanol (80 ml) y agua (40 ml) para obtener el compuesto del título (3,46 g, 99 %) como un aceite de color marrón.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,83 (3H, s), 3,23 (2H, s ancho), 3,64 (1H, s ancho), 3,90 (3H, s), 6,19 (1H, d, J = 35 2,0 Hz), 6,37 (1H, s), 6,37-6,39 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 5,9 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 6,0 Hz).
(16e) 3-[2-({4-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-2-(metilamino)fenil}amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo
Se añadió cloruro de pivaloílo (1,74 ml, 14,2 mmol) gota a gota a una solución de ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi]acético producido en el ejemplo (1c) (3,27 g, 15,6 mmol) y trietilamina (1,97 ml, 14,2 mmol) en 40 diclorometano (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. Después de una hora, una solución de 4-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-N2-metilbenceno-1,2-diamina producida en el ejemplo (16d) (3,46 g, 14,2 mmol) y trietilamina (1,97 ml, 14,2 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (4,81 g, 78 %) 45 como un aceite de color marrón pálido.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,80 (3H, d, J = 3,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,99 (1H, s ancho), 4,76 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,47 (1H, s), 6,47-6,49 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 2,4, 6,4 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 1,0, 2,4,
8,3 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,5, 2,4 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 1,0, 6,8 Hz), 7,93 (1H, s ancho), 8,04 (1H, d, J = 5,9 Hz).
(16f) 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
3-[2-({4-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-2-(metilamino)fenil}amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (16e) (4,52 g, 10,3 mmol) y ácido acético (50 ml) se agitaron a 80 °C durante dos horas. La mezcla de reacción se 5 concentró y a continuación se añadieron agua (100 ml) y bicarbonato de sodio, seguidos por extracción con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título (3,10 g, 72 %) como un sólido de color blanco. 10
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,56 (1H, ddd, J = 0,8, 2,0, 5,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,6, 9,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,9 Hz).
(16g) ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-15 il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (16f) (3,10 g, 7,39 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (25 ml) y metanol (50 ml) para obtener el compuesto del título (2,65 g, 88 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,18 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 6,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,58 (1H, d, J 20 = 7,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 13,09 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C22H19N3O5: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,37. Descubierto C, 65,37; H, 4,55; N, 10,34.
(Ejemplo 17)
Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 22] 25
(17a) 6-metil-4-[3-(metilamino)-4-nitrofenoxi]piridin-2-ol
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (16c) usando 5-fluoro-N-metil-2-nitroanilina (US2003-675927, 6,30 g, 37,0 mmol), 6-metilpiridina-2,4-diol (5,09 g, 40,7 mmol), carbonato de potasio (5,63 g, 40,7 mmol) y DMF (100 ml) para obtener el compuesto del título (9,06 g, 89 %) como un sólido de color 30 amarillo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,16 (3H, s), 2,92 (3H, d, J = 5,2 Hz), 5,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 2,7, 9,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,30-8,33 (1H, m), 11,52 (1H, s ancho).
(17b) 5-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-N-metil-2-nitroanilina 35
Una solución de 6-metil-4-[3-(metilamino)-4-nitrofenoxi]piridin-2-ol producido en el ejemplo (17a) (7,85 g, 18,7 mmol), yoduro de metilo (4,66 ml, 74,8 mmol) y carbonato de plata (10,32 g, 37,4 mmol) en cloroformo (100 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante cinco días. La materia insoluble se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 5:1) para obtener el compuesto del título (4,87 g, 90 %) como un sólido de 40 color amarillo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,44 (3H, s), 2,98 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,93 (3H, s), 6,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 2,4, 9,4 Hz), 6,44-6,45 (2H, m), 8,18 (1H, s ancho), 8,22 (1H, d, J = 9,4 Hz).
(17c) 4-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-N2-metilbenceno-1,2-diamina
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1b) usando 5-[(2-metoxi-6-45 metilpiridin-4-il)oxi]-N-metil-2-nitroanilina producida en el ejemplo (17b) (4,87 g, 16,8 mmol), polvo de hierro (4,70 g, 84,2 mmol), cloruro de amonio (0,45 g, 8,42 mmol), etanol (80 ml) y agua (40 ml) para obtener el compuesto del título (4,37 g, 99 %) como un aceite de color marrón.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,38 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,38 (2H, s ancho), 3,88 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,36-6,38 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,8 Hz).
(17d) 3-[2-({4-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-2-(metilamino)fenil}amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (16e) usando 4-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-N2-metilbenceno-1,2-diamina producida en el ejemplo (17c) (4,13 g, 15,9 mmol), [3-5 (metoxicarbonil)fenoxi]acético ácido producido en el ejemplo (1c) (3,68 g, 17,5 mmol), trietilamina (4,44 ml, 31,8 mmol), cloruro de pivaloílo (1,96 ml, 15,9 mmol) y diclorometano (80 ml) para obtener el compuesto del título (4,44 g, 64 %) como un polvo de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 2,40 (3H, s), 2,79 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,99 (1H, s ancho), 4,76 (2H, s), 6,09 (1H, d, J = 1, 5 Hz), 6,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,46-6,48 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,24-7,27 (1H, 10 m), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,93 (1H, s ancho).
(17e) 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (16f) usando 3-[2-({4-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-2-(metilamino)fenil}amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (17d) (4,44 g, 9,83 mmol) y acético ácido (50 ml) para obtener el compuesto del título (4,12 g, 99 %) como un polvo de color 15 blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 2,39 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,00 (1H, s), 6,36 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29-7,32 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,73-7,74 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(17f) ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 20
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (17e) (4,12 g, 9,50 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (25 ml) y metanol (50 ml) para obtener el compuesto del título (3,85 g, 99 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6):  ppm: 2,31 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 25 6,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 1,0, 2,9, 7,3 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,5, 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 13,03 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C23H21N3O5: C, 65,86; H, 5,05; N, 10,02. Descubierto C, 65,66; H, 4,96; N, 9,94.
(Ejemplo 18) 30
Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 23]
(18a) {5-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-2-nitrofenil}metilcarbamato de terc-butilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1a) usando 6-cloropiridin-3-ol (10 g, 35 77 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil)metilcarbamato de terc-butilo (19 g, 66 mmol), hidruro de sodio (56 %, 3,1 g, 77 mmol) y N-metilpirrolidinona (80 ml) para obtener el compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,32 (6H, s), 1,50 (3H, s ancho), 3,27 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (2H, s ancho), 7,97 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 1,0, 2,2 Hz).
(18b) {2-amino-5-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo 40
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1b) usando {5-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-2-nitrofenil}metilcarbamato de terc-butilo producido en el ejemplo (18a) (8,0 g, 21 mmol), polvo de hierro (5,6 g, 105 mmol), cloruro de amonio (0,56 g, 11 mmol), etanol (40 ml) y agua (20 ml) para obtener el compuesto del título (7,4 g, 99 %) como un aceite de color marrón.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,40 (9H, s ancho), 3,15 (3H, s), 3,72 (2H, s ancho), 6,75-6,82 (1H, m), 6,79 (2H, 45 d, J = 7,8 Hz), 7,17-7,24 (2H, m), 8,09 (1H, s ancho).
(18c) 3-[2-({2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]fenil}amino)-2-oxoetoxibenzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1d) usando {2-amino-5-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo producido en el ejemplo (18b) (7,4 g, 21 mmol), [3-(metoxicarbonil)fenoxi]acético ácido producido en el ejemplo (1c) (4,4 g, 21 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,8 g, 25 mmol) y diclorometano (80 ml) para obtener el compuesto del título (8,0 g, 5 70 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,12 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,69 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 7,29 (3H, d, J = 1,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, s ancho), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+. 10
(18d) 3-({6-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1e) usando 3-[2-({2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]fenil}amino)-2-oxoetoxibenzoato de metilo producido en el ejemplo (18c) (8,0 g, 14 mmol) y una solución de ácido clorhídrico 4 M/acetato de etilo (40 ml) para obtener el compuesto del título (4,9 g, 78 %) como un sólido de color blanco. 15
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,00-7,04 (2H, m), 7,24-7,32 (3H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, dt, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,72-7,74 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz);
MS (FAB) m/z: 424 (M+H)+.
(18e) ácido 3-({6-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico 20
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (18d) (4,9 g, 12 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (17 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) para obtener el compuesto del título (4,6 g, 97 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,83 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,37-7,41 (1H, m), 25 7,43-7,51 (4H, m), 7,58 (1H, dt, J = 1,2, 7,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,4, 2,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,4 Hz), 13,07 (1H, s ancho).
(18f) ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
Una solución de ácido 3-({6-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico producido en el ejemplo (18e) (0,40 g, 0,98 mmol) e hidruro de sodio (63 %, 0,372 g, 9,76 mmol) en metanol (9,8 ml) se calentó a 30 reflujo con irradiación de microondas durante dos horas. Después de dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción. Esta solución acuosa se lavó con hexano cinco veces y se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título impuro. Una suspensión del compuesto del título impuro en etanol (5 ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo durante dos horas y se dejó enfriar. A continuación, el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0,312 g, 79 %) 35 como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,61-7,65 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 3,1 Hz), 13,04 (1H, s ancho);
Anal. Calcd. para C22H19N3O5: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,37. Descubierto C, 63,51; H, 4,95; N, 10,00. 40
(Ejemplo 19)
Ácido 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
[Fórmula 24]
(19a) {5-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-2-nitrofenil}metilcarbamato de terc-butilo 45
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1a) usando 5-bromo-3-hidroxipiridina (5,01 g, 28,8 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil)metilcarbamato de terc-butilo (US200216506 A1, 7,50 g, 26,2 mmol), hidruro de sodio (63 %, 1,10 g, 28,8 mmol) y DMF (87 ml) para obtener el compuesto del título (11,1 g, 99 %) como un
sólido de color marrón y amarillo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,33 (9H, s ancho), 3,28 (3H, s), 6,90 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 6,93-6,96 (1H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,96-8,02 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,58 (1H, s).
(19b) {2-amino-5-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1b) usando {5-[(5-bromopiridin-3-5 il)oxi]-2-nitrofenil}metilcarbamato de terc-butilo producido en el ejemplo (19a) (11,1 g, 26,2 mmol), polvo de hierro (4,38 g, 78,5 mol), cloruro de amonio (0,70 g, 13,1 mmol), etanol (87 ml) y agua (40 ml) para obtener el compuesto del título (9,63 g, 94 %) como un sólido de color marrón.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,41 (9H, s ancho), 3,15 (3H, s), 3,76 (2H, s ancho), 6,75-6,85 (3H, m), 7,32 (1H, s ancho), 8,26-8,29 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m). 10
(19c) 3-[2-({4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1d) usando ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi]acético producido en el ejemplo (1c) (5,65 g, 26,9 mmol), {2-amino-5-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo producido en el ejemplo (19b) (9,63 g, 24,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,33 g, 2,44 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,15 g, 26,9 mmol) y cloruro de 15 metileno (81 ml) para obtener el compuesto del título (14,3 g, 99 %) como un sólido de color marrón.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  ppm: 1,42 (9H, s ancho), 3,13 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,99-7,03 (1H, m), 7,19-7,22 (1H, m), 7,43 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,74-7,77 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(19d) 3-({6-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo 20
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1e) usando 3-[2-({4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-oxoetoxi]benzoato de metilo producido en el ejemplo (19c) (14,3 g, 24,4 mmol), una solución de ácido clorhídrico 4 M/1,4-dioxano (24 ml) y 1,4-dioxano (12 ml) para obtener el compuesto del título (10,9 g, 96 %) como un sólido de color marrón pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 3,71 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,06 (1H, d, 25 J = 2,4 Hz), 7,28-7,32 (1H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,68-7,75 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(19e) 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (2b) usando 3-({6-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (19d) (2,00 g, 4,27 mmol), 30 trietilborano (solución 1,0 M en THF, 8,54 ml, 8,54 mmol), una mezcla de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,17 g, 0,21 mmol), carbonato de potasio (0,89 g, 6,41 mmol) y DMF (21 ml) para obtener el compuesto del título (0,596 g, 34 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,63 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,01-7,05 (2H, m), 7,10-7,13 (1H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67-7,78 (3H, m), 8,21-35 8,24 (2H, m).
(19f) ácido 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico ácido
La reacción y el post-tratamiento se llevaron a cabo de acuerdo con el ejemplo (1g) usando 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoato de metilo producido en el ejemplo (19e) (0,590 g, 1,41 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2,12 ml) y 1,4-dioxano (7,1 ml) para obtener el compuesto del título 40 (0,551 g, 97 %) como un sólido de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,83 (3H, s), 5,48 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,23-7,25 (1H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,10 (1H, s ancho); Anal. Calcd. para C23H21N3O4: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42. Descubierto C, 68,28; H, 5,12; N, 10,33. 45
Ejemplo de ensayo 1: Efecto hipoglucémico
Ratones KK macho de seis semanas de edad se adquirieron de CLEA Japan, Inc. y a continuación se alimentaron hasta las 15 a 20 semanas de edad para que desarrollaran diabetes. Los ratones fueron alimentados individualmente durante el periodo de adaptación y el periodo de ensayo, y se ingirieron libremente agua y alimentos (FR2, Funabashi Farm). 50
Al comienzo del experimento, después de la medición del peso corporal, se recogió sangre de la vena caudal de los ratones en un tubo de vidrio revestido de heparina y se centrifugó, y a continuación el plasma se separó. La concentración de glucosa en el plasma se midió mediante Glucoloader GXT (A&T Corp.), y los individuos que tenían una concentración de glucosa en plasma de aproximadamente 350 mg/dl o más se seleccionaron. Los ratones se agruparon, cada grupo tenía de 3 a 4 ratones, para hacer al peso corporal promedio y la concentración de glucosa 55
en plasma promedio similares. Cada compuesto se administró a un grupo de compuesto con una mezcla de alimentos que contenía el 0,03 % del compuesto. Un grupo independiente en el que los ratones fueron alimentados solamente con alimentos fue un grupo de control.
El periodo del experimento (periodo de administración del fármaco) fue de tres días. El día del agrupamiento fue el día 0º. El 3er día, se midió el peso corporal y se recogió sangre de la vena caudal para medir la concentración de 5 glucosa en plasma.
La velocidad de disminución de la glucosa se determinó mediante la siguiente fórmula.
Velocidad de disminución de la glucosa = [(concentración de glucosa en plasma del grupo de control – concentración de glucosa en plasma del grupo al que se le administró el compuesto)/concentración de glucosa en plasma del grupo de control] × 10 100
Cuanto mayor sea la velocidad de disminución de la glucosa del compuesto, más potente será el efecto hipoglucémico del compuesto.
El siguiente compuesto A descrito como el ejemplo 26 en el documento WO 2008/126732 se usó como compuesto comparativo. 15
[Fórmula 25]
Compuesto A
Los resultados de la comparación de los compuestos de la presente invención con el compuesto comparativo A se muestran en la tabla 1. 20
(Tabla 1)
Ejemplo
Velocidad de disminución de la glucosa (%)
2
31
4
28
5
34
8
33
9
41
10
37
15
30
16
17
17
36
Compuesto A
20
Tal como queda claro a partir de la tabla 1, los compuestos de la presente invención tienen un efecto hipoglucémico igual a o mayor que el del compuesto A descrito en el documento WO 2008/126732. Por consiguiente, se supone que los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para diabetes (especialmente agentes terapéuticos para diabetes de tipo II). 25
Ejemplo de ensayo 2: medición del efecto de activación/actividad moduladora de PPAR
La rosiglitazona usada en los ejemplos es un activador de PPAR disponible en el mercado y es un compuesto descrito en la patente de Estados Unidos N.º 5.002.953, y puede producirse de acuerdo con el procedimiento descrito en ese documento.
Se llevó a cabo un ensayo de acuerdo con el procedimiento de ensayo reportero con referencia a un informe de 30 Kliewer y col. (Journal of Biological Chemistry, 1995, Vol. 270 (22), p. 12953-12956) como un procedimiento para medir la capacidad de un compuesto para activar PPAR (en lo sucesivo efecto de activación/actividad moduladora de PPAR). Se usaron reactivos y kits disponibles en el mercado de acuerdo con las instrucciones adjuntas. Los
detalles se mostrarán a continuación.
(1) Preparación de del plásmido de expresión del receptor quimérico GAL4-PPAR
El dominio de unión a ligando de PPAR humano (correspondiente a aproximadamente 300 aminoácidos en el extremo carboxi) se unió al dominio de unión al ADN del factor de transcripción de levadura GAL4 (correspondiente a 147 aminoácidos en el extremo amino) con referencia al informe de Kliewer y col., para preparar un gen que 5 expresa un receptor GAL4-PPAR.
La secuencia de bases del gen de PPAR humano se describe en la base de datos GenBank con el N.º de registro X90563.
(1-1) Extracción de ARN total de la línea celular HepG2
La línea celular HepG2 (Colección americana de cultivos tipo HB-8065) se adquirió de Dainippon Pharmaceutical 10 Co., Ltd. y se cultivó en un matraz de cultivo tisular que tenía un área de cultivo de 75 cm2 (fabricado por BD Biosciences). Medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco D-MEM, fabricado por Invitrogen Corporation) suplementado con suero fetal bovino (fabricado por HyClone) a una proporción en volumen del 10 % y una solución antibiótica [Antibiotic Antimycotic Solution, estabilizada (100 x), fabricada por Sigma] a una proporción en volumen del 1 % se usaron como medio. 15
Las células se cultivaron en una incubadora de dióxido de carbono a 37 °C en dióxido de carbono al 5 % durante tres días. Cuando las células crecieron hasta un estado aproximadamente semiconfluente, el medio en el matraz se retiró por aspiración. Las células se lavaron añadiendo 10 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo (Solución salina tamponada con fosfato Dulbecco, de Gibco, fabricada por Invitrogen Corporation), y a continuación la solución salina se retiró por aspiración. Seguidamente, 7,5 ml de reactivo Trizol (reactivo TRIZOL de 20 Gibco, fabricado por Invitrogen Corporation) se añadieron a las células en el matraz, y se pipetearon repetidamente. Las células se lisaron incubando a temperatura ambiente durante particular cinco minutos.
El lisado celular se sometió a precipitación con alcohol isopropílico de acuerdo con las instrucciones del reactivo Trizol. El precipitado de ARN resultante se disolvió en agua pura y se almacenó en un congelador a aproximadamente -20 °C. En este caso, el volumen de la solución de ARN fue de 0,22 ml. Una muestra obtenida 25 diluyendo una parte de la solución de ARN 100 veces con agua pura tenía una absorbancia a 260 nm de 0,562. Se calculó que el rendimiento del ARN total era de 0,562 x 100 x 39,5 x 0,22 = 488 g suponiendo que 39,5 g/ml de ARN estaban presentes cuando la absorbancia era 1.
(1-2) Clonación de ADNc del dominio de unión a ligando de PPAR
Dos oligonucleótidos representados por las SEQ ID NO: 1 y 2 en la lista de secuencias descrita más adelante, tal 30 como se diseñaron basándose en la secuencia de genes de PPAR humano, se sintetizaron químicamente como cebadores para amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (en lo sucesivo RT-PCR) de ADNc del dominio de unión a ligando de PPAR usando Beckman Oligo 1000 (fabricado por Beckman).
El ADNc de PPAR se amplificó mediante RT-PCR usando perlas de RT-PCR Ready-To-Go (fabricadas por 35 Amersham Pharmacia Biotech, Inc.) con el ARN total de HepG2 obtenido previamente como modelo y los dos oligonucleótidos como cebadores. El producto de reacción se sometió a electroforesis en gel de agarosa al 1,5 %. La banda amplificada de aproximadamente 900 pares de bases se cortó, se purificó, y se clonó en el plásmido pCRII (fabricado por Invitrogen Corporation). Se supone que el fragmento de ADN amplificado tiene la secuencia de nucleótidos representada por la SEQ ID NO: 3 de la lista de secuencias que incluye una secuencia que codifica el 40 dominio de unión a ligando, específicamente, los aminoácidos 175 a 475, de PPAR humano, y al que se añaden un sitio de escisión de la enzima de restricción BamHI y un sitio de la enzima de restricción HindIII en el extremo 5' y el 3', respectivamente. El clon del plásmido que contiene correctamente la secuencia representada por la SEQ ID NO: 3 se seleccionó confirmando la secuencia de nucleótidos.
(1-3) Producción del plásmido pM-PPAR 45
A continuación, el plásmido seleccionado se trató con las enzimas de restricción BamHI y HindIII para obtener un fragmento de 900 pares de bases que contenía el gen del dominio de unión a ligando de PPAR. Éste se insertó en el sitio de BamHI-HindIII del plásmido pM que tenía el gen del dominio de unión al ADN del factor de transcripción de levadura GAL4 (fabricado por Clontech Laboratories, Inc.) y se clonó.
El plásmido pM-PPAR obtenido mediante la operación anterior incluye la secuencia de nucleótidos representada 50 por la SEQ ID NO: 4 de la lista de secuencias y codifica una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 5 de la lista de secuencias que contiene los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción de levadura GAL4 en el extremo amino y que contiene los aminoácidos 175 a 475 de PPAR humano y un codón de terminación en el extremo carboxi. El plásmido es un gen que puede expresar un receptor quimérico GAL4-PPAR en células de
mamífero.
(2) Medición de la capacidad de activación de PPAR
El plásmido pM-PPAR adquirido previamente y el plásmido pFR-Luc adquirido de Stratagene Cloning Systems, Inc. se disolvieron en agua desionizada a una concentración de 1 mg/ml cada uno.
La línea celular derivada de riñón de mono COS-7 (Colección americana de cultivos tipo CRL-1651) se sembró en 5 un matraz de cultivo de 75 cm2 y se cultivó usando Medio Eagle modificado por Dulbecco que contenía suero fetal bovino al 10 % (en lo sucesivo, medio) en las condiciones de 37 °C y dióxido de carbono gaseoso al 5 % hasta que se obtuvo un estado confluente a aproximadamente el 80 %.
Las células COS-7 se transfectaron con 4,8 microgramos por matraz del plásmido pM-PPAR y 19,2 g por matraz del plásmido pFR-Luc usando el reactivo de transfección Lipofectamine 2000 (fabricado por Invitrogen Corporation), 10 y las células se cultivaron durante una noche.
Al día siguiente, las células se recogieron mediante tratamiento con tripsina, se suspendieron en 75 ml de Medio Eagle modificado por Dulbecco libre de rojo fenol que contenía suero fetal bovino al 10 %, se sembraron en una placa de 96 pocillos blanca (fabricada por Costar) usando el medio en un volumen de 95 l por pocillo, y se cultivaron durante una noche. 15
El compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido a una concentración de 4 mM. La solución se diluyó sucesivamente 3,3 veces con dimetilsulfóxido para preparar soluciones del compuesto a concentraciones de hasta 400 nM. Se preparó dimetilsulfóxido para el grupo de control. Se preparó rosiglitazona disuelta en dimetilsulfóxido a una concentración de 4 mM para el grupo de control positivo. Estos se diluyeron 20 veces con el medio, y se añadieron 5 l de la dilución a los pocillos en los que las células se cultivaron. Las concentraciones del compuesto 20 de ensayo que trataba las células variaban entre 10 M y 1 nM. Después de la adición, las células se cultivaron durante una noche.
Al día siguiente, el medio se retiró, y se preparó Luc Lite (fabricado por PerkinElmer Inc.) de acuerdo con el documento adjunto y se añadió a 50 microlitros por pocillo. La placa con pocillos en el Luc Lite se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La cantidad de luminiscencia en cada pocillo se midió como actividad luciferasa 25 usando Analyst (Molecular Devices) durante 0,5 segundos. Se trazó una curva dependiente de la dosis.
Cuando la actividad luciferasa del grupo de control positivo era del 100 % y la actividad luciferasa del grupo de control era del 0 %, la actividad luciferasa máxima mostrada por el compuesto de ensayo en solitario se calculó como Emax (%) y la concentración del compuesto de ensayo representada por Emax/2 se calculó como EC50.
Cuanto más pequeño era el valor de EC50 del compuesto, más potente era el efecto de activación/actividad 30 moduladora de PPAR del compuesto.
El compuesto A usado en el ejemplo de ensayo 1 se usó como compuesto comparativo.
Los resultados de comparar los compuestos de la presente invención con el compuesto comparativo A se muestran en la tabla 2.
(Tabla 2) 35
Ejemplo
EC50 (nM) Emax (%)
2
180 73
4
180 81
5
24 79
8
100 100
9
43 74
10
51 60
11
260 82
12
71 83
14
69 67
15
120 94
16
190 110
17
100 110
18
160 100
Compuesto A
6800 66

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
    [Fórmula 1]
    [en la que 5
    R representa un grupo piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A,
    el grupo de sustituyentes A representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, y Me representa un grupo metilo]
    o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto o 10 éster.
  2. 2. El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo de sustituyentes A es un grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo metoxi.
  3. 3. El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del 15 compuesto o éster de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R es un grupo 2-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A.
  4. 4. El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R es un grupo 3-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A. 20
  5. 5. El compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R es un grupo 4-piridilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes A.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Ácido 3-({6-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 25
    Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 30
    Ácido 3-({6-[(3,5-dicloropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 35
    Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({1-metil-6-[(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 40
    Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o
    Ácido 3-({6-[(5-etilpiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
    o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster. 45
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Ácido 3-({6-[(3-etilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, 5
    Ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(5-etil-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(3-etil-5-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico, ácido 3-({1-metil-6-10 [(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(2-metoxipiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico,
    Ácido 3-({6-[(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o
    Ácido 3-({6-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 15
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 3-({6-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 3-({6-[(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 3-({6-[(3-fluoro-5-metilpiridin-20 2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 3-({6-[(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 3-({6-[(3,6-difluoropiridin-2-il)oxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}metoxi)benzoico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 25
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingrediente activo.
  14. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso para rebajar la glucemia. 30
  15. 15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes.
  16. 16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II.
  17. 17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una 35 composición para su uso para activar el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) .
  18. 18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso para mejorar el metabolismo de carbohidratos o de lípidos, para mejorar la resistencia a insulina, para inhibir la inflamación o para inhibir el crecimiento de células cancerosas.
  19. 19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una 40 composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por el síndrome metabólico.
  20. 20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad mediada por el receptor activado el por proliferador de peroxisomas (PPAR) . 45
  21. 21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento, mejoría, alivio y/o prevención de síntomas activando el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)  y mejorando la resistencia a insulina.
  22. 22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia 50 a la glucosa, resistencia a insulina, alteración de la glucosa en ayunas, hipertensión, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, aterosclerosis, diabetes mellitus gestacional o síndrome de ovario poliquístico.
  23. 23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedad inflamatoria, cáncer, osteoporosis, osteoporosis involutiva, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer o hiperuricemia.
  24. 24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema, 5 enfermedad alérgica, asma, úlcera péptica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, arteriopatía coronaria, arteriosclerosis, aterosclerosis, retinopatía diabética, maculopatía diabética, edema macular, neuropatía diabética, cardiopatía isquémica, trastorno cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico, enfermedad autoinmunitaria, pancreatitis, caquexia, leucemia, sarcoma o xeroftalmia.
  25. 25. Un activador/modulador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)  que comprende el 10 compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingrediente activo.
  26. 26. Uso del compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para producir una composición farmacéutica. 15
  27. 27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes, hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, alteración de la glucosa en ayunas, hipertensión, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, aterosclerosis, diabetes mellitus gestacional o síndrome de ovario poliquístico. 20
  28. 28. Un compuesto o éster farmacológicamente aceptable del mismo, o sal farmacológicamente aceptable del compuesto o éster de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes, hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, alteración de la glucosa en ayunas, hipertensión, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, aterosclerosis, diabetes mellitus gestacional o síndrome de ovario poliquístico. 25
  29. 29. Un compuesto representado por la fórmula general (XIX):
    [en la que
    Y representa un grupo alquilo C1-C6 o grupo aralquilo].
  30. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el compuesto representado por la fórmula general 30 (XIX) es:
    3-[(6-hidroxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metoxi]benzoato de metilo.
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