TW200843775A - Chemical compounds - Google Patents

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200843775 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有 群落刺激因子丨受體（CSF_1R)激酶抑制活性且從而其抗癌 活性適用且因此用於治療人類或動物體之方法中。本發明 亦係關於製造該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥 組合物及該等化合物用於製造用於在諸如人之溫血動物中 產生抗癌作用之藥劑的用途。 【先前技術】 受體酪胺酸激酶（RTK)為蛋白激酶子家族，其在細胞信 號轉導中起關鍵作用且涉及多種癌症相關過程，包括細胞 增殖、存活、血管新生、侵入及轉移。咸信存在至少96種 不同RTK，包括CSF-1R。 敢初將CSF-1R或c-fms鑑別為來自豸苗肉瘤病毒之致癌基 因v-fms。CSF-1R為III類RTK以及〇套组、fms相關之絡胺 酸激酶3(Flt3)及jk小板源生長因子受體α及p(pDGFRa及 PDGFRP)之成員。所有該等激酶與腫瘤形成之過程有關。 CSF-1R通常表現為不成熟130 kDa跨膜蛋白且最終產生成 熟145-160 kDa細胞表面連接之糖基化蛋白。巨嗟細胞 群洛刺激因子（M-CSF或CSF-1)(CSF-1R之配位體）與受體结 合，導致受體二聚化、自體磷酸化且隨後激活下游信號傳 遞級聯（C.J· Sherr，Biochim Biophys Acta，1988，948 : 225-243) ° CSF-1R通常表現於單核吞噬細胞系及其骨髓袓細胞之 128365.doc 200843775 骨髓細胞以及分泌乳汁而非正常休息之乳房組織中之腺管 及腺泡的上皮細胞中。CSF-1R活化刺激單核細胞性/巨嗟 細胞系的細胞之增殖、存活、運動及分化。成熟巨嗟細胞 在正常組織發育及免疫防護中起關鍵作用（F.L. Pixley及 E.R. Stanley，Trends in Cell Biology，2004，14(11): 628-63 8)。舉例而言，成骨細胞在破壞骨之祖細胞上分泌 CSF-1且活化受體，導致分化為成熟破骨細胞（S.L· Teitelbaum，Science，2000，289 ·· 1504-1508) 〇 CSF-1R 軸在胎盤發育、胚胎移植、乳腺管及小葉肺泡發育及哺乳 中起重要作用（E. Sapi，Exp Biol Med，2004，229 : 1-11)。 轉染具有或不具有CSF-1之CSF-1R導致NIH3T3、Rat2及 卵巢顆粒細胞轉化及活體内產生腫瘤。自分泌及/或旁分 泌信號轉導機制與在腫瘤上皮細胞及腫瘤相關之巨噬細胞 中活化CSF-1R有關。CSF-1R及/或其配位體之異常表現及 活性已在人類脊髓白血病、前列腺、乳房、卵巢、子宮内 膜及各種其他癌症中發現。大量研究已證實CSF-1R之過度 表達與該等癌症中之一些癌症的不良預後有關。此外’ CSF-1/CSF-1R軸在調節腫瘤相關之巨噬細胞中起關鍵作 用，已假定其在腫瘤血管生成、侵入及發展中起重要作用 (E. Sapi，Exp Biol Med，2004，229 : 1-11)。

在 WO 2006/124996 中，Supergen Inc揭示 Polo樣激酶-1 之某些抑制劑；在WO/2007045861中Aston等人及Glaxo Group Limited揭示IV型鱗酸二酯酶之某些抑制劑且在WO 128365.doc 200843775 2006/067445 中，AstraZeneca揭示 CSF-1R之某些抑制劑。 本發明之發明者已發現新穎種類之4啉為CSF- 1R之抑制劑 且此形成本發明之基礎。 【發明内容】 因此，本發明提供一種式（I)之化合物：

其中： R1及R2係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟曱 氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷 基、C2_6烯基、（：2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷 醯基氧基、沁（(^_6烷基）胺基、#，沁（(^.6烷基）2胺基、Λ/» (Cu烷基hAKCw烷氧基）胺基、C〗-6烷醯基胺基、 烷基）胺曱醯基、烷基）2胺曱醯基、a為〇至2之Cw 烷基S(0)a、Cw烷氧基羰基、iv_(Cl-6烷基）胺磺醯基、w_ (Cw烷基）2胺磺醯基、Cw烷基磺醯基胺基、碳環基或雜 環基；其中R1及R2可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個 R5取代；且其中若該雜環基含有…^部分基團，則氮可視 情況經選自R6之基團取代； 128365.doc 200843775 R3為氫或鹵基； m為〇或1 ; R4係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟 甲基、胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷 基、C2·4烯基、（：2·4炔基、曱氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯 氧基、曱基胺基、乙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、 f甲基-7V-乙基胺基、乙醯基胺基、，曱基胺甲醯基、， 乙基胺曱醯基、二甲基胺曱醯基、w-二乙基胺甲醯 基、’曱基-iV-乙基胺甲醯基、苯基、甲硫基、乙硫基、 甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙基磺醯基、 甲氧基羰基、乙氧基羰基、，曱基胺磺醯基、^^乙基胺磺 酿基、二甲基胺磺醯基、％，二乙基胺磺醯基或沁曱 基乙基胺磺醯基； 或其中若兩個R4基團在相鄰碳上，則其可視情況形成碳 裱或雜環；其中該碳環或雜環可視情況在碳上經一或多個 R7取代；且其中若該雜環含有_NH-部分基團，則氮可視情 況經選自R8之基團取代； η為0-5 ;其中R4之含義相同或不同； R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺 基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、烯 基、C2·6块基、c〗·6烷氧基、Cl_6烷醯基、Cl-6烷醯基氧 基、#-(c“6烧基）胺基、Λ,鼻（Cu烷基）2胺基、烷 基烷氧基）胺基、烷醯基胺基、烷基）胺 甲酏基、W_(Cl·6烷基）2胺曱醯基、a為〇至2之(：1-6烷基 128365.doc 200843775 S(〇)a、Cw烷氧基羰基、Ci-6烷氧基羰基胺基、，（(^^烷 基）胺％酸基、烧基）2胺續酸基、c1-6燒基磺酿基 胺基、碳環基-R9·或雜環基-R10·;其中R5可視情況在碳上 經一或多個R11取代；且其中若該雜環基含有-NH_部分基 團，則氮可視情況經選自R12之基團取代； R6及R12係獨立地選自Cu烷基、Cu烷醯基、C"烷基 磺酸基、Ch烷氧基羰基、胺甲醯基、N-fw烧基）胺甲醯 基、N，N_(ci-6烧基）胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲 醯基及苯基磺醯基；其中R6及可彼此獨立地視情況在 碳上經一或多個R13取代； R13係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、胺 基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、c2_6烯 基、Cw炔基、Cu烷氧基、C〗·6烷醯基、C〗·6烷醯基氧 基、Ν-βυ烷基）胺基、W-(Cl_6烷基）2胺基、，（Ci 6烧 基）-’（Ci·6烧氧基）胺基、Cw烧醯基胺基、#_((^1-6烧基）胺 甲醯基、WAMCi-6烷基h胺曱醯基、a為〇至22Ci_6燒基 S(〇)a、Cw烷氧基羰基、Cw烷氧基羰基胺基、，（Ci 6烧 基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯基、Gy烷基確醯基 胺基、碳環基-R14-或雜環基-R15-;其中R"可視情況在碳 上經一或多個R16取代；且其中若該雜環基含有部分 基團，則氮可視情況經選自R17之基團取代； R9、R1G、R14及R15係獨立地選自直接鍵、_〇_、_n(r18)_ > -C(O)^ . -N(R19)C(0)- > -C(0)N(R20). . -S(0)s. . -S02N(R21). 或-N(R22)S〇2-;其中 Rl«、R19、r2〇、r^r22係獨立地選 128365.doc -10 - 200843775 自氫或Cl-6燒基且s為〇_2 ; R8及R17係獨立地選自Cl-6烷基、Cw烷醯基、c!-6烷基 磺龜基、Cl·6烷氡基羰基、胺甲醯基、，（Cw烷基)胺曱醯 基、烷基）胺曱醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲 醯基及苯基續醯基； R、R 1及R16係獨立地選自函基、硝基、氰基、經基、 三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、 胺磺醯基、Cl-6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、曱氧基、乙氧 基、乙醯基、乙醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基、二乙基胺基、I甲基乙基胺基、乙醯基胺基、， 甲基胺甲酸基、沁乙基胺曱醯基、二甲基胺曱醯基、 二乙基胺甲醯基、沁甲基乙基胺甲醯基、苯基、 曱硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯 基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烙曱基胺磺 醯基、，乙基胺磺醯基、从烙二甲基胺磺醯基、二乙 基胺磺醯基或iV-甲基乙基胺磺醯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明係關於一種式⑴之化合物：

128365.doc 200843775 R1及R2係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三 氟曱氡基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、 Ci-6烧基、c2_6烯基、c2_6炔基、cle6烷氧基、C"烷醯基、 Cw烧St基氧基、，(Cl-6烷基）胺基、烷基）2胺 基、^(Ci·6燒基）善(Cw烷氧基）胺基、c16烷醯基胺基、 烷基）胺甲醯基、w_(Ci6烷基）2胺甲醯基、烷 氧基羰基、tv-cc!·6烷基）胺磺醯基、n(Ci_6烷基）2胺磺醯 基、C!·6烧基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中r1&r2 可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個R5取代；且其中若 邊雜環基含有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自R6之基 團取代； R3為氫或鹵基； m為〇或1 ; R係選自i基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟 曱基、胺基、魏基、胺甲酿基、疏基、胺石黃酿基、c1-4烧 基、C2·4烯基、C2·4炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯 氧基、甲基胺基、乙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、 ’曱基乙基胺基、乙醯基胺基、，甲基胺甲醯基、#_ 乙基胺曱醯基、W-二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯 基、曱基-TV-乙基胺曱醯基、苯基、曱硫基、乙硫基、 甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、 曱氧基羰基、乙氧基羰基、甲基胺磺醯基、7V-乙基胺磺 醢基、-二甲基胺磺隨基、MiV-二乙基胺石黃醯基或N-甲 基·#-乙基胺磺醯基； 128365.doc -12- 200843775 或其中若兩個R4某圚 在相鄉碳上，則其可視情況形成碳 ί哀或雜環；中嗜卢 八"厌％或雜環可視情況在碳上經一或多個 R7取代；且其中若該雜产人士 丫右苡雜娘含有·ΝΗ部分基團，則氮可視 況經選自R8之基團取代· 其中R4之含義相同或不同； η為 0-5 R5係選自自基、確基、氰基、經基、三氣甲氧基、胺 基、、竣基、胺甲酸基、疏基、胺磺醯基、C"烧基、C2.4

基C2·6块基、Cl_6烧氧基、Cl-6烧酿基、Ci.6烧醯基氧 基、’(c“6燒基）胺基u(Ci 6烧基）2胺基、㈣1·6烧 基）善％.6燒氧基)胺基、Ci6烧醯基胺基、烧基）胺 甲S&L基W_(C1-6院基）2胺甲醯基、&為〇至2之c]_6烧基 S(〇)a、Cm烷氧基羰基、Q·6烷氧基羰基胺基、尽aw烷 基）胺續醯基、#具仏6燒基）2胺續醯基、Ci.6烧基續酸基 胺基、碳環基H或雜環基中視情況在碳上 經一或多個Rll取代；且其中若該雜環基含有_NH_部分基 團’則氮可視情況經選自RU之基團取代； R6及R12係獨立地選自Cl·6烷基、Cl·6烷醯基、Ci 6烷基 磺醯基、Cl.6烷氧基羰基、胺甲醯基、沁（Ci6烷基）胺甲醯 基、愚沁(Cm烷基）胺甲醯基、节基、节氧基羰基、苯甲 醯基及苯基磺醯基；其中r6&rI2可彼此獨立地視情況在 碳上經一或多個R13取代； R係選自_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺 基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、CM烷基、Cw烯 基、a.6炔基、Cl·6烷氧基、Cl.6烷醯基、Ci0烷醯基氧 128365.doc -13- 200843775 基、AKCw烷基）胺基、W-(Cl_6烷基）2胺基、，(Ci 6烧 基烷氧基）胺基、烷醯基胺基、沁（Ck6烷基）胺 甲蕴基、WJC!-6烧基）2胺甲醯基、a為0至2之匕“燒基 S(〇)a、C〗·6烷氧基羰基、C].6烷氧基羰基胺基、烧 • 基）胺磺醯基、愚，％·6烷基）2胺磺醯基、Cl_6烷基磺醯基 - 胺基、碳環基-R14-或雜環基-R15-;其中R13可視情況在碳 上經一或多個R16取代；且其中若該雜環基含有部分 基團，則氮可視情況經選自R17之基團取代； Φ r9、Rl。、r14及r15係獨立地選自直接鍵、_〇-、-N(R18)· 、-c(0)-、-n(r19)c(0)…·ί：(ο)Ν(κ2ν、-s(〇v、-so2n(r21)- 或-N(R22)S02-;其中 R18、Ri9、r2〇、r21 及 r22係獨立地選 自鼠或Ci_6烧基且s為0-2 ; R及R係獨立地選自C〗·6烧基、C〗·6烧醯基、Ci_6燒基 石戸、S&基、（1：1-6烧氧基緣基、胺甲醯基、1((^1-6烧基）胺甲醯 基、烷基）胺曱醯基、苄基、苄氧基羰基、苯曱 醯基及苯基磺醯基； 籲 r7、仪”及R“係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、 二氟甲氧基、二鼠曱基、胺基、魏基、胺甲醯基、魏基、 胺石頁酉&基、Ci_6烧基、C2·6稀基、C2_6炔基、曱氧基、乙氧 ' 基、乙醯基、乙醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、二曱基胺 基、一乙基胺基、1甲基-#-乙基胺基、乙醯基胺基、 甲基胺甲醯基、沁乙基胺甲醯基、坨iV-二甲基胺曱醯基、 二乙基胺曱醯基、，甲基-乙基胺甲醯基、苯基、 甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱石黃醯 128365.doc •14- 200843775 基、乙基磺醯基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、τν-甲基胺磺 醯基、，乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、；V,，二乙 基胺石黃酿基或甲基-7V-乙基胺績酿基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 ^ 在一些實施例中，本發明係關於一種式（I)之化合物，其 ' 具有式（IA):

式（IA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 一係選自單鍵或雙鍵； 若…為單鍵，則X係選自CR24及N ; 若-·-為雙鍵，則X為C ; Y係選自Ο及S ; A係選自 Ο、S、NR25 及 CR28R29 ; p為 0-2 ; m為0或1 ; R4係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧 基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯 基、C!-4烷基、C2_4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙 醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二 128365.doc -15· 200843775 乙基胺基、沁甲基-烙乙基胺基、乙醯基胺基、沁甲基胺 甲醯基、沁乙基胺曱醯基、二甲基胺甲醯基、况沁二 乙基胺甲醯基、沁甲基-矿乙基胺甲醯基、苯基、甲硫 基、乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、 乙基石尹、基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、，曱基胺磺醯 基、沁乙基胺磺醯基、二曱基胺磺醯基、％沁二乙基 胺磺醯基或甲基-ΛΓ-乙基胺磺醯基； 或其中若兩個μ基團在相鄰碳上，則其可視情況形成碳 環或雜環；其巾該碳環或雜環可視情況在碳上經—或多個 R取代，且其中若該雜環含有_狐部分基團，賴可視情 況經選自R8之基團取代； it為0-5 ;其中R4之含義相同或不同； R7可獨立地選自㈣、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧 基一氟甲基、胺基、緩基、胺甲酿基、巯基、胺績酸 基、C〗·6烷基、C2.6烯基、Cw炔基、曱氧基、乙氧基、乙 醯基、乙醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、三甲基胺基、二 乙基胺基、沁甲基乙基胺基、乙醯基胺基、，曱基胺 甲I基、iV-乙基胺甲醯基、愚Λ^二甲基胺甲醯基、愚f二 乙基胺曱醯基、，甲基4乙基胺甲醯基、苯基、甲硫 基、乙&基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、 乙基石頁fe基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、沁甲基胺磺醯 基、’乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、愚，二乙基 胺磺醯基或1甲基_沁乙基胺磺醯基； R可選自Cl·6烧基、ci-6烷醯基、Cw烷基磺醯基、CN6 128365.doc -16 * 200843775 烷氧基羰基、胺甲醯基、烷基）胺甲醯基、愚，(Cy 烷基）胺甲醯基、苄基、节氧基羰基、苯甲醯基及苯基嘖 醯基； R23係選自只及匚!—6烷基，其中Cw烷基視情況經C!·6烷氧 基取代； R24、R26、R27、R28係各自獨立地選自氫及C1-6烷基； R25可選自氫、C!·6烷基及Ck烷醯基，其中c1-6烷基及 Cl_6烧酸基可視情況在碳上經一或多個r3〇取代； 或R25及R27連同其所連接之原子一起可視情況形成雜 環；其中該雜環可視情況在碳上經一或多個R35取代；且 其中若該雜環含有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自 R36之基團取代； R29可選自氫及胺基，其中胺基可視情況經一或多個Cl6 烧基取代； R3G可選自_基、硝基、氰基、經基、三氟甲氧基、三 氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基'巯基、胺磺醯基、Cl_6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、曱氧基、乙氧基、乙醯基、乙 酿氧基、曱基胺基、乙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺 基、甲基乙基胺基、乙醯基胺基、7V-甲基胺曱醯 基、iV·乙基胺甲醯基、ΛΓ，ΑΓ-二曱基胺曱醯基、jy，[二乙基 胺甲醯基、，甲基乙基胺甲醯基、苯基、甲硫基、乙 硫基、甲基亞石黃醯基、乙基亞磺酸基、甲磺驗基、乙基石黃 酿基、甲氧基|^基、乙氧基戴基、7V-曱基胺石黃酿基、乙 基胺磺醯基、愚，二甲基胺磺醯基、ΛΓ,ΛΓ-二乙基胺磺醯基 128365.doc -17- 200843775 及w甲基乙基胺磺醯基；且

R35可獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧 基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯 基、Cw烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙 酿基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二 乙基胺基、i甲基乙基胺基、乙醯基胺基、τν-甲基胺 甲酿基、i乙基胺甲醯基、^_二甲基胺甲醯基、见券二 乙基胺甲醯基、沁甲基-tv-乙基胺甲醯基、苯基、曱硫 基、乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、 乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、尽甲基胺磺醯 基、’乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、％，二乙基 胺磺醯基或iV-甲基乙基胺磺醯基； R36可選自Cw烷基、Ci-6烷醯基、Cw烷基磺醯基、d-6 烷氧基羰基、胺甲醯基、烷基）胺甲醯基、愚沁（Cl_6 烷基）胺甲醯基、节基、节氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺 醯基。 在一些實施例中，本發明係關於一種式⑴之化合物，其 具有式（IB): 128365.doc r33

式（IB) 200843775 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1及R2係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三 氣曱氧基、胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、

Cu烧基、c2_6烯基、〇2·6炔基、Cl-6烷氧基、Cw烷醯基、

Ci-6燒隨基氧基' 烷基）胺基、mwjCw烷基）2胺 基、^(C!·6烷基）^-(Cl-6烷氧基）胺基、Cl.6烷醯基胺基、 AKCw燒基）胺甲醯基、n(Ci6烷基）2胺甲醯基、Cl_6烷 氧基幾基、烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯 基、Ck烧基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中ri&r2 可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個R5取代；且其中若 該雜環基含有_NH-部分基團，則氮可視情況經選自R6之基 團取代； RS係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺 土 缓基版甲酿基、綺基、胺石黃酿基、C 1-6烧基、C2-6婦 基、C2·6炔基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯基氧 基、烷基）胺基、w_(Ci 6烷基）2胺基、沁（Ci_6烷 基燒氧基）胺基、c16烷醯基胺基、，（Cl 6烷基）胺 曱^基、W_(Ci6烷基）2胺曱醯基、a為0至2之C16烷基 S(〇)a、Cw烷氧基羰基、Cl.6烷氧基羰基胺基、沁(Ci_6烷 基）胺續隨基、％，(€:1_6烷基）2胺磺醯基、C1·6烷基磺醯基 胺基、碳環基-R9-或雜環基汛1〇_ ;其中R5可視情況在碳上 經一或多個R!1取代；且其中若該雜環基含有-NH_部分基 團’則氮可視情況經選自R!2之基團取代； R及R係獨立地選自C〗·6烷基、Cl·6烷醯基、C〗-6烷基 128365.doc -19- 200843775 磺醢基、Ci·6烧氧基羰基、胺甲酿基、-6烧基）胺甲醯 基、愚烷基）胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲 隨基及苯基磺醯基；其中R6及R12可彼此獨立地視情況在 碳上經一或多個R13取代； R係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、胺 基、羧基、胺甲醯基、魏基、胺磺醯基、烷基、€26烯 基、Cw块基、Cl·6烷氧基、Cl·6烷醯基、d j醯基氧 基、烷基）胺基、wjCu烷基）2胺基、，（Ci_6烷 基）-iMC〗·6烧氧基）胺基、Cw烷醯基胺基、烷基）胺 甲基、W-(Ci-6烧基）2胺甲醯基、a為〇至2之Cu烷基 s(〇)a、Cm烷氧基羰基、C〗·6烷氧基羰基胺基、，（Ci 6燒 基）胺％醯基、烷基）2胺磺醯基、Cl.6烷基磺醯基 胺基、碳環基小\或雜環基;其中Ru可視情況在碳 上經一或多個取代；且其中若該雜環基含有_NH•部分 基團，則氮可視情況經選自R17之基團取代； R、R 、R14及R15係獨立地選自直接鍵、_N(r18)_ 、-C(O)-、-N(r19)c(〇)-、_c(0)n(r2g)…_s(〇)s、s〇2n(r21)· 或·Ν(Κ22)8(ν;其中、R”、r2〇、r21及r22係獨立地選 自氫或Cu烷基且s為0-2 ; R17係獨立地選自Cl·6烷基、Cl·6烷醯基、c1-6烷基磺醯 基、Ci·6烷氧基羰基、胺甲醯基、沁6烷基）胺甲醯基、 W-(Ci·6烷基）胺曱醯基、苄基、苄氧基羰基、苯曱醯基 及苯基確醢基； R及R16係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟 128365.doc •20· 200843775 甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺 醯基、Ci-6烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、甲氧基、乙氧基、 乙醯基、乙醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、 二乙基胺基、，甲基乙基胺基、乙醯基胺基、iV-甲基 胺曱醯基、iv-乙基胺甲醯基、愚#-二甲基胺甲醯基、w-二乙基胺甲醯基、ΛΓ-甲基·ΛΓ·乙基胺甲醯基、苯基、甲硫 基、乙硫基、甲基亞磺醯基' 乙基亞磺醯基、甲磺醯基、 乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基^曱基胺磺醯 基、iV-乙基胺磺醯基、#,#_二甲基胺磺醯基、二乙基 胺磺醯基或沁甲基-沁乙基胺磺醯基；且 R 、R 、R33及rM係各自獨立地選自氫、鹵基及Ci4烷 在一貝軛例中，本發明係關於一種式⑴之化合物，其 具有式（1C):

式（1C) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ---係選自單鍵或雙鍵； 若…為單鍵，則X係選自CR24及 128365.doc -21- 200843775 若一-為雙鍵，則x為c ; y係選自〇及s ; A係選自 〇、s、NR25 及 CR28R29 ; P 為 0 - 2 ; R為C 1_6烧基； • r24、R26、R27、R28係各自獨立地選自氫及Cw烷基； R2S可選自氫、Cw烷基及c!-6烷醯基，其中Cw烷基及

Ci_6烧酿基可視情況在碳上經一或多個取代； • R29可選自氫及視情況經一或多個Cw烷基取代之胺基； R3G可選自ii基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三 氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、Cw 烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙 醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺 基、，甲基乙基胺基、乙醯基胺基、，曱基胺曱醯 基、，乙基胺甲醯基、MiV-二曱基胺甲醯基、兄，二乙基 胺甲醯基、iV-曱基乙基胺曱醯基、苯基、曱硫基、乙 ^ 硫基、甲基亞石黃醢基、乙基亞石黃醯基、甲石黃醢基、乙基石黃 醯基、甲氧基羰基 '乙氧基羰基、TV-甲基胺磺醯基、尽乙 : 基胺磺醯基、愚#-二曱基胺磺醯基、iv，，二乙基胺磺醯基 • 及iV-甲基乙基胺磺醯基； R31係選自氫及C!-4烷基； R32係選自氫、鹵基及Ci_4烧基； R33係選自氫及i基；且 R34係選自鹵基。 128365.doc -22- 200843775 在一些實施例中，本發明係關於一種式（i)之化合物，其

式（ID) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 係選自單鍵或雙鍵； 若…為單鍵，則X係選自CH及N ; 若…為雙鍵，則X為C ; A係選自 〇、NR25及 CHR29 ; P為 0-2 ; R23係選自甲基及乙基； R係選自氫、曱基、乙基、異丙基、第三丁基、1-曱 氧基乙基、^羥基-2-乙基、1，1，1-三氟-2-乙基、2-羥 基-1-丙醯基及甲磺醯基； R及R係各自獨立地選自氫及甲基； R可為二甲基胺基； R係選自氫及甲基； r32係選自氫、氟及甲基； r33係選自氫及氯;且 128365.doc •23- 200843775 R34係選自氟及氣。 在一些實施例中，本發明係關於一種式（I)之化合物，其 具有式（IE):

式（IE) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 係選自單鍵或雙鍵； A係選自N及CH ; D係選自N、NH、CH及CH2 ; E係選自N、NH、CH及CH2 ; p為 0-1 ; R係選自C 1 - 6烧基； R31係選自氫及Cw烷基； R32係選自氫、鹵基及(^-4烷基； R33係選自氫及鹵基；且 R34為鹵基；且 R37係選自《[及011。 在此說明書中，街語"松I ”幻k 士 xn .

128365.doc -24- 200843775 丙基"之個別支鏈烧基僅特定用於支鏈形式。舉例而言， nCi·6烧基”包括Cl _4烧基、C!·3烧基、丙基、里丙基及第二 丁基。類似規定應用於其他基團，例如”苯基C! 6烧基，，包 括苯基C〗·4燒基、节基、1-苯基乙基及2·苯基乙基。術語，，鹵 基"係指氟基、氯基、溴基及碘基。 當視情況可選取代基係選自"一或多個，，基團時，應瞭解 此定義包括所有選自指定基團中之一者的取代基或選自兩 個或兩個以上指定基團之取代基。

”雜環基"為飽和、部分飽和或不飽和之單環或雙環，其 含有4-12個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧， 除非另外說明’否則其可與碳或氮相連，其中_CH2_基團 可視情況經-(：(0)-置換，且可視情況氧化環硫原子以形成 氧化物。術語"雜環基"之實例及合適含義為嗎淋基、派 啶基、吡啶基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲 鳴基、㈣基、嘆吩基、苯并二氧雜㈣基、嘆二^坐 基、派嗪基、嗟唾烧基、吼洛咬基、硫代嗎琳基、吼哈啉 基、高哌嗪基、3’5-二氧雜哌啶基、四氫哌喃基、咪唑 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、n_甲基吡咯 基、4-吡啶酮、i•異喹啉綱、2_吡咯啶酮、4_噻唑烷_、 比夂-N-氧化物及喹啉_N_氧化物。術語"雜環基"之特定告 例為17比〇坐基。在木於明夕 At . ' 枣I明之一恶樣中，雜環基”為飽和、部 分飽和或不飽和之單環’其含有5或6個原子，並中至小二 =子選自氮、硫或氧’除非另外說明，否則其可與= I、接’ -CH2-基團可視情況經_c(〇)_置換，且可視情況氧 128365.doc -25- 200843775 化環硫原子以形成s-氧化物。 :碳環基"為含有3-12個原子之飽和、部分飽和或不飽和 之單環或又環石厌ί衣，其中_CH2基團可視情況經⑼置 換特疋σ之，兔環基為含有5或6個原子之單環或含有 ^u〇個原子之雙環。”碳環基„之合適含義包括環丙基、 T 丁基、側氧基環戊基、環戊基、環戊婦基、環己基、 環己浠基、苯基、苯美、笑、戈 一 h — # — 土 ，丁、滿基、二虱印基或1-側氧基二 氫茚基。”碳環基”之特定實例為苯基。 右^個R基團位於相鄰碳上，則其可視情況形成碳環 3雜衣”亥衣或”雜環”因此與式⑴之苯環稠合。 "碳環"為部分飽和或完全不飽和之單環，其含有3_8個碳 =产其中兩個係與式⑴中之苯環共用；其中偶_基團 :^況經·〇：叫置換。與式⑴中之苯㈣合之,,碳環"的 口、“列包括二氫節基(碳環為部分飽和之 (碳環為完全不飽和之6員環）。 衣）及-基 ”雜環”為部分飽和或完全 子，U 飞70王不飽和之早核，其含有4-8個原 ”中至少一個原子係選自 式⑴中之I兩個原子為與 基(雜環為含有一=;之"雜環”的合適實例包括，朵琳 (雜環為含有L 分飽和之5員環）及喹喝琳基 :為:有兩個氮原子之完全不飽和之6員環）。 1 I基氧基"之實例 之實例包括甲氧美¥山其 C丨-6烷氧基幾基" 乳基被基、乙氧.基幾基、正丁氧基幾基及第 128365.doc -26- 200843775 二丁氧基羰基。”Cw烷氧基，，之實例包括甲氧基、乙氧基 及丙氧基。烷醯基胺基”之實例包括甲醯胺基、乙醯 胺基及丙醯基胺基。” a為〇至2tCi_6烷基s(〇)a"之實例包括 甲石” L基、乙琉基、甲基亞石黃醯基、乙基亞石黃酿基、甲石黃酿 基及乙基磺醯基。”Cw烷醯基，，之實例包括丙醯基及乙醯 基。’’^(Ci·6烷基）胺基”之實例包括曱基胺基乙基胺基。 ^具⑴“烷基^胺基”之實例包括二善甲基胺基’二^ 乙基）胺基及7V-乙基甲基胺基。"C2·6烯基”之實例為乙烯 基、烯丙基及1-丙烯基。” C：2·6炔基”之實例為乙炔基、丨_丙 炔基及2-丙炔基。”沁（Cw烷基）胺磺醯基”之實例為(甲 基）胺磺醯基及沁（乙基）胺磺醯基。”沁(Cl·6烷基h胺磺醯基，, 之實例為7V，#-(二曱基）胺磺醯基及(曱基）亦（乙基）胺石备 酸基。KC"烷基）胺甲醯基”之實例為，((："烷基）胺甲 醯基、甲基胺基羰基及乙基胺基羰基。，烷基）2胺 甲醯基”之實例為M^(Cl·4烷基h胺甲醯基、二甲基胺基羰 基及甲基乙基胺基羰基。”c1-0烷基磺醯基，，之實例為甲旖 醯基、乙基磺醯基及異丙基磺醯基。”C1_6烷基磺醯基胺基，， 之實例為甲磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基及異丙基磺醯基 胺基。’’Cw烷氧基羰基胺基”之實例為甲氧基羰基胺基及 第二丁氧基羰基胺基。” C!·6烷氧基羰基胺基”之實例包括 甲氧基羰基胺基及第三丁氧基羰基胺基。 舉例而言，本發明之化合物的合適醫藥學上可接受之鹽 為充分鹼性的本發明化合物之酸加成鹽，例如與（例如）無 機酸或有機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、構酸、三氣乙 128365.doc -27- 200843775 酸、檸檬酸或順丁稀二酸）所形成之酸加成鹽。此外，充 分酸性的本發明化合物之合適醫藥學上可接受之鹽為鹼金 屬鹽（例如鈉或鉀鹽）、驗土金屬鹽（例㈣或鎖鹽）、銨鹽 或與有機驗所形成之提供生理學上可接受之陽離子的_， 例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、㈣、嗎琳或三（2_ 羥基乙基）胺所形成之鹽。 一些式（I)之化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中 心（E-及Z-異構體），且應瞭解本發明涵蓋所有該等具有 CSF-1R激酶抑制活性之光學異構體、非對映異構體及幾何 異構體。本發明進一步係關於具有咖_職酶抑制活性之 任何及所有互變異構形式之式（I)之化合物。 亦應瞭解$些式⑴之化合物可以溶劑化以及非溶劑化 形式存在，例如水合形式。應瞭解本發明涵蓋所有具有 CSF-1R激酶抑制活性之該等溶劑化形式。 +可變基團之特定含義如下所示。在上文或下文中闡述之 疋義、申睛專利範圍或實施例中之任一者的適當之處可使 用該等含義。 R及R2係獨立地選自Cl·6烷氧基或雜環基；其中r1&r2 可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個r5取代；且其中若 該雜環基含有_NH-部分基團，則氮可視情況經選|R6之基 團取代；其中： R為Cl-6烷氧基；且 R6為Cw烷基。

Rl及R2係獨立地選自Cm烷氧基或雜環基；其中若該雜 128365.doc -28- 200843775 壞基含有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自R6之基團取 代；其中R6係選自Cw烷基。 R1及R2係獨立地選自C!·6烷氧基或哌嗪基； 其中R1及R2 可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個R5取代；且其中若 該雜環基含有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自R6之基 團取代；其中： R5為c!-6烷氧基；且 R6為Cw烷基。 R1及R2係獨立地選自C!·6烷氧基或哌嗪基；其中該哌嗪 基可視情況在氮上經選自R6之基團取代；其中R6係選自 烧基。 R1及R2係獨立地選自甲氧基、乙氧基或哌嗪_丨_基；其中 R及R2可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個R5取代；且 其中若該雜環基含有·NH_部分基團，則氮可視情況經選自 R6之基團取代；其中： R5為曱氧基；且 R6為曱基、乙基、異丙基或第三丁基。 R及R2係獨立地選自甲氧基、乙氧基或哌嗪基；其中該 辰秦基可視情況在氮上經選自&6之基團取代；纟中r6係選 自曱基、乙基或異丙基。 R及R2係獨立地選自2-甲氧基乙氧基、乙氧基、甲氧 基4β乙基哌嗪-1-基、4_異丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-第三丁基哌嗪4•基。 R及汉2係獨立地選自曱氧基、乙氧基、1-甲基哌嗪-4- 128365.doc -29- 200843775 基、1-乙基哌嗪-4-基或異丙基哌嗪_4_基。 R及R2均為甲氧基或Ri為乙氧基且R2係選自卜甲基哌嗪_ 4-基、1-乙基哌嗪_4_基或異丙基哌嗪_4_基。 R1及R2均為甲氧基。 R1為乙氧基且R2係選自甲基派嘻I基、i乙基派嘻* •基或1-異丙基π辰嗪-4-基。 R1為2-甲氧基乙氧基、乙氧基或甲氧基。 R2為4-乙基哌嗪基、4_異丙基哌嗪基、4_曱基哌 _ 嗪-1-基、4·第三丁基哌嗪-1·基或甲氧基。 R1為2-曱氧基乙氧基、乙氧基或甲氧基乙基旅 嗓-1-基、4-異丙基派嗓小基、4_甲基旅嗪小基、4_第三 丁基旅嗓-1-基或甲氧基。 R3為氫。 m為0 〇 m為1。 R4係選自鹵基或甲基。 _ R係選自氟、氯或甲基。 11為2 ;其中R4之含義相同或不同。 . R、η及其所連接之苯基形成2H苯基、2,4-二I苯 ; *、2·氣I甲基-苯基、2·氟-5-甲基-苯基或3·氯冬氟苯 基。 因此在本發明之另一能择φ 力匕、樣中，棱供一種式（I)之化合物 (如上文所述），其中： R1及R2係獨立地選自Ci 6烷氧基或雜環基；其中 128365.doc •30- 200843775 可彼此獨立地視情況在碳上經_或多個r5取代；且其中若 省雜%、基S有_ΝΗ-部分基團，則氮可視情況經選自r6之基 團取代； R3為氫；

m為0 ; R係選自幽基或曱基； η為2;其中R4之含義相同或不同 R5為cN6烷氧基；且 R為C 1 ·6烧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 因此在本發明之另一態樣中 (如上文所述），其中： 提供一種式（I)之化合物 R1及R2係獨立地撰白r ^ ^ ^ ^ 也、自C〗·6烷乳基或雜環基；其中若該雜 環基含有-NH-部分基團，目丨备 刀签图，則虱可視情況經選自R0之基 代；其中R6係選自Cl_6烷基； R3為氫；

m為〇 ; R4係選自鹵基或曱基；且 η為2 ;其中R4之含義相同或不同； 或其醫藥學上可接受之鹽。 因此在本發明之另一態樣中，提供一 (如上文所述），其中： 種式（I)之化合物 R1及R2係獨立地選自2_曱氧基乙氧基、 基4乙基旅秦-1-基、4-異丙基旅嗓_ι•基 1-基或4-第三丁基哌嗪_丨_基； 乙氧基、甲氧 、4·甲基哌嗪_ 128365.doc -31 - 200843775 R3為氫； m為0 ; R4係選自氟、氯或甲基；且 η為2;其中R4之含義相同或不同； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發月之另一恶樣中，提供一種式（I)之化合物 (如上文所述），其中： R及R係獨立地選自甲蓋I ^

Τ氧基、乙氧基、1-甲基π辰嗓—4- 基、1-乙基哌嗪-4-基或丨_異丙基哌嗪基； R3為氫； m為〇 ; r4係選自氟、氯或曱基；且 η為2 ;其中R4之含義相同或不同； 或其醫藥學上可接受之鹽。 實例中 其醫藥 否則其 在本發明之另-態樣中，本發明之較佳化合物為 之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣提供一種製備式（I)之化合物或 學上可接受之鹽之方法，該方法（除非另外說明， 中可變基團係如式⑴中所定義）包含： 才法匀使L為可置換原子或基團之式（π)之化合物：

128365.doc -32- 200843775 與式（III)之化合物反應： (ΙΠ) 或 才法~使式（IV)之化合物：

OH 或其活化衍生物與氨反應； 才法cj使R為Cu烷基，尤其為曱基及乙基之式（V)之化合 物：

CT

.R 與甲醯胺及鹼反應； 或 128365.doc -33- 200843775 才法W水解式（VI)之化合物：

或

方法e)為得到R1及R2中之一者為碳鍵聯之基團的式（I)之化 合物；使L為可置換基團之式（Vila)或式（Vllb)之化合物：

與式（Villa)或式（Vlllb)之化合物反應： R^BCR^ R2-B(Ra)2 (vma) (vmb) 其中_B(Ra)2g_酸衍生物或三烷基硼烷；或 才法為得到R1及R2中之一者為氮鍵聯之基團的式（I)之化 合物；使L為可置換基團之式（IXa)或式（IXb)之化合物： 128365.doc -34- 200843775

r2-h

R^H (Xb) (Xa)

且此後若需要： 1)使式（I)之化合物轉化為另一種式⑴之化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成醫藥學上可接受之鹽。 L為可置換基團，L之合適含義包括氯基、溴基、甲苯磺 醯基及三氟甲基磺醯基氧基。 -B(Ra)2為_酸衍生物，晒酸衍生物之合適實例包括二羥 基氧删基、4,4,5,5_四曱基二氧硼戊烷基；三烷基硼 烧之合適實例為9_硼二環[3,3.1]壬基。 上述反應之特定反應條件如下所示。 才法W ’可在諸如乙醇或二甲基曱醯胺之溶劑中，通常在 一 1又在70 C至100範圍内之熱條件下，且在某些情況下 藉由添加乙酸而催化使式（H)之化合物與式（ΙΠ)之化合物 反應。 或者’式（II)之化合物可使用偶合化學與式（ΠΙ)之化合 物反應，分別利用諸如pd2(dba)3及ΒΙΝΑΡ之適當催化劑及 128365.doc -35- 200843775 配位體，及諸如第二T f 需要-般在㈣至：鈉 、 uuc乾圍内之熱條件。 式（II)之化合物可藉由改 又夂，观長7或流裡2來製備（參見下 文）。 j (III)之化口物為市售化合物或其為文獻化合物或其易 於藉由熟習此項技術者所已知之方法製備。

二_在合適偶合試劑存在下可將式（IV)之酸及氨偶合於 (可視Λ况在諸如二甲基胺基σ比唆或4^比口各淀幷吼唆 之催化劑存在下’視情況在例如三乙基胺、㈣或2,6_二_ 烧基+定（諸如2,6·二甲基^定或2,6-二-第三丁基啦幻之 驗存在下採用此項技術中已知之標準肽偶合試劑，（例如） 叛基一咪唑及二環己基-碳化二醯亞胺作為合適偶合試 劑。合適溶劑包括二甲基乙醯胺、二氯甲烷、苯、四氫呋 喃及二甲基甲醯胺。便利地，偶合反應可在-4〇它至4〇它 範圍内之溫度下進行。 合適活化酸衍生物包括醯基A (例如醯基氯）及活性酯（例 如五說本基酯）。此項技術中熟知該等類型之化合物與胺 之反應’舉例而言，其可在諸如上述彼等驗之驗存在下且 在諸如上述彼等溶劑之合適溶劑中反應。便利地，反應可 在-40至40°C範圍内之溫度下進行。 式（IV)之化合物可藉由改變浚衮/或流衮2來製備（參見下 文）。 才法匀式（V)之酯可與甲醯胺及鹼一起反應。較佳地，該反 應依序發生，首先添加甲酿胺，之後添加驗。合適鹼為燒 128365.doc -36- 200843775 醇化物驗，例如甲醇化物鹼及乙醇化物驗（例如曱醇鈉）。 反應通常在100 °C之溫度下在諸如DMF之合適溶劑中進 行。 可根據流廣7製備式（V)之化合物。

流程1

式（Va)及（Vb)之化合物為市售化合物或其為文獻化合物 或其易於藉由熟習此項技術者所已知之方法來製備。 才法β式（VI)之化合物可能在標準酸性或鹼性條件下水 解。 式（VI)之化合物可藉由改變流衮i或流衮2來製備。 方法e)可使用鈀催化劑及鹼使式（Vila)及（Vllb)之化合 物與式（Villa)及（Vlllb)之W酸衍生物反應。合適催化劑 為Pd(PPh3)4且合適鹼為碳酸鉀。反應通常在100°C之溫度 128365.doc -37- 200843775 下，或在微波條件下，在諸如二噁烷/水之合適溶劑系統 中進行。 可在標準Suzuki條件下（例如使用pd催化劑，在驗存在 下，在例如DMF之合適溶劑中，通常在5〇°c下）使式（VIIa) 及（Vllb)之化合物與式（VIIIa)A (VIIIb)之三烷基硼烷反 .應。 式（Vila)及（Vllb)之化合物可藉由改變湔裡7或流衮2來 製備。 # 式（VIIIa)及（VIIIb)之化合物為市售化合物或其為文獻 化合物或其易於藉由熟習此項技術者所已知之方法來製 備。 才法刀可使用鈀催化劑、配位體及鹼使式（IXa)及（IXb) 之化合物與式（Xa)及（Xb)之胺反應。合適催化劑為 Pdjdba)3，合適配位體為BINAP且合適鹼為碳酸鉋。反應 通常在100°C之溫度下，或在微波條件下，在諸如甲苯或 二曱基乙縫胺之合適溶劑系統中進行。 _ 式（IXa)及（IXb)之化合物可藉由改變流裡/或滿廣2來製 備。 / 式（Xa)及（Xb)之化合物為市售化合物或其為文獻化合物 、 或其易於藉由熟習此項技術者所已知之方法來製備。 流程2顯示製備某些式（I)之化合物的替代流程，可將其 改變以製備某些以上本文所述中間體： 128365.doc -38- 200843775

(Va) IJHC^NaNOa 2) NC^CONHs MaOAc, H2〇

(Vm)

(Vi) 丫 CN COHH2

TiCi4 PhMe,回流

conh2

i.)soa2,回流 丙酮 KOH EtOH/HsO (2:1) 回流7天

(Vi)

(Vk)

在一些實施例中，本發明係關於一種產生如本文所揭示 之式（I)之化合物的方法，其包含使R為Ci_6烷基之式（V)之 化合物：

與曱醯胺及鹼反應，以致形成式（I)之化合物； 且其後視情況： i) 使式（I)之化合物轉化為另一種式（I)之化合物； ii) 移除任何保護基；或 128365.doc -39- 200843775 iii)形成醫藥學上可接受之鹽。 在另-實施例中，R係選自甲基及乙基。 :一些實施例中，本發明係關於-種產生如本文所揭示 )之化合物的方法’其包含水解式㈤之化合物：

w o t 且其後視情況： i)使式(I)之化合物轉化為另一種式⑴之化合物； 11)移除任何保護基；或 形成醫藥學上可接受之鹽。 在其他實施例中，蕻ώ 物及支㈣k 3使式（VI)之化合物與金屬氫氧化 物及支鏈烷基醇混合來進行水解。 22他广例* ’該金屬氫氧化物為氫氧化鉀。 醇其他以例巾，該支鏈貌基料諸如第三丁醇之三級 應瞭解，本發明之化合 冰古、土 + r之某些不同環取代基可在上 述方法之珂或緊隨其後藉由標準芳族

由胃％ t t a i 、代反應來引入或H 由白知之吕此基修飾法來產生， 積 法態樣中。兮笙s _ 樣^括於本發明之方 遠寺反應及修飾法包括(例如)藉由芳族取代反 128365.doc 200843775 應引入取代基、還原取代基、烷基化取代基及氧化取代 基。該等程序之試劑及反應條件係化學技術中熟知者。芳 族取代反應之特定實例包括使用濃硝酸引入硝基，在

Friedel Crafts條件下使用（例如）醯基鹵化物及路易斯酸 (Lewis acid)(諸如三氯化鋁）引入醯基；在Friedel Crafts條 件下使用烧基ή化物及路易斯酸（諸如三氯化I呂）引入燒 基；及引入鹵基。修飾法之特定實例包括藉由（例如）以鎳 催化劑催化氫化或在鹽酸存在下伴隨加熱，以鐵處理，以

還原硝基為胺基；將烷硫基氧化為烷基亞磺醯基或烧基石基 醯基。 亦應瞭解一些本文所提及之反應中可能必需/需要保護 化合物中之任何敏感基團。必需或需要保護之實例及合適 之保濩方法為熟習此項技術者所已知。可根據標準規程 (^^T.W. Green ^ Protective Groups in Organic Synthesis > John Wiley及Sons，1991之說明）使用習知之保護基。因 此，若反應物包括諸如胺基、羧基或羥基之基團，則可能 而要在本文所提及之一些反應中保護該基團。 胺基或烷基胺基之合適保護基為（例如）醯基，例如烷醯 ^ (諸如^醯基）；烷氧基幾基，例如甲氧基幾基、乙氧基 振基或第三丁氧基M基；芳基甲氧基羧基，例如节氧基幾 基；或芳醯基’例如苯甲醯基。以上保護基之脫除保護基 條件必須隨保護基之選擇而變化。因此，可（例如）藉由用 諸如驗金屬氫氧化物（例如氫氧化鐘或氫氧化納）之合適驗 水解，來移除例如諸如燒氧醯基或烧氧基録或芳酿基之 128365.doc 41 200843775 fe基。或者’可（例如）藉由用如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟 乙酸之合適酸處理，來移除諸如第三丁氧基羰基之醯基， 了（例如）藉由诸如纪/碳（paHadium_〇n_carb〇n)之催化劑 虱化或藉由用例如參（三氟乙酸）硼之路易斯酸處理，來移 除諸如苄氧基羰基之芳基甲氧基羰基。用於一級胺基之合 適替代保護基為（例如）鄰苯二曱醯基，其可藉由用例如二 甲基胺基丙基胺之烷基胺或以肼處理來移除。

皂基之合適保護基為（例如）醯基，例如烷醯基（諸如乙醯 基）、芳醯基（例如苯甲醯基）或芳曱基（例如节基）。以上保 護基之脫除保護基條件必須隨保護基之選擇而變化。因 此:可（例如）藉由用諸如鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰或 氫氧化鈉）之合適鹼水解來移除例如諸如烷醯基或芳醯基 之醯基。或者，可（例如）藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來 移除諸如苄基之芳基甲基。 用於缓基之合適保護基為（例如）西旨化基團，例如甲基或 乙基’其（例如）可藉由用諸如氫氧化納之驗水解而移除； 或例如第二丁基’其（例如）可藉由用例如有機酸（諸如三氣 ^之酸處理而移除；或例如节基，其（例如）可藉由經諸 如把/碳之催化劑氫化而移除。 可使用在化學技術中熟知之習知技術在合成之任何便利 階段移除該等保護基。 仃便利 中間物且提供該等中間物 本文所述之某些中間物為新穎 作為本發明之另一特徵。 如上文所述 本發明中所定義之化合物具有抗癌活性， 128365.doc -42· 200843775 咸信其由化合物之CSF-1R激酶抑制活性而產生。可（例如） 使用以下陳述之程序分析該等特性。 在一些實施例中，本發明係關於一種治療癌症之方法， 其包含提供有癌症危險、診斷具有癌症或展不癌症症狀之 個體包含如本文所揭示之式（I)化合物之醫藥組合物且向該 個體投與包含如本文所揭示之式（I)化合物之醫藥組合物。 在一些實施例中，本發明係關於一種抑制CSF-1R激酶 之方法，其包含提供CSF-1R激酶及如本文所揭示之式（I) 之化合物，且在使得抑制CSF-1R激酶之條件下混合。 生物活性 檢定1 : CSF_1R活體外AlphaScreen檢定 如下所述，使用 Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer)活體外測定純 化之CSF-1R的活性，其量測CSF-1R底物（生物素標記多麩 胺醯胺酪胺酸肽（pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD))之磷酸 化。將His標記之CSF-1R之激酶區域（亦即，胺基酸568-912，GeneBank ID NM—00521 1 ;(參見 WO 2006/067445之 序列表之第25頁13-19列））自桿狀病毒感染之8?+£\口^88昆 蟲細胞（1·4χ106個細胞/毫升）純化，相繼經由（^叫6111^· ΝΤΑ、Superflow Mono Q HR 10/10及 Superdex 200 SEC 管 柱法式衝壓（French pressed)及層析。在〉95%之純度下典 型產量為245 pg/l細胞小球。 測定在所關注之化合物存在及不存在之情況下CSF-1R 底物之磷酸化。簡言之，在25°C下，在1 x緩衝液中將〇·57 128365.doc -43- 200843775 nM純化之CSF-1R、5 ηΜ ρΕΥ底物及化合物預培養30分 鐘。由在lx缓衝液中添加90 μΜ三磷酸腺苷（ΑΤΡ)起始反 應且在25 °C下培養60分鐘且藉由添加5 μΐ由136 mM NaCl、102 mM乙二胺四乙酸、1.65 mg/ml BSA、40 pg/ml ’ 抗生蛋白鏈菌素供體珠粒（Perkin Elmer 6760002)、40 - pg/ml pTyr 1 00 受體珠粒（？61'1:丨11£111^1：6760620)組成之偵測 混合物停止反應。在2 5 °C下在黑暗中將培養盤培養1 8小 時。藉由EnVision培養盤讀取器（Perkin Elmer)(680 nm激 φ 發，520-620 nm發射）偵測磷酸化底物。將數據繪圖且使 用 Excel Fit(Microsoft)計算 IC50。 檢定2 : CSF1R活體外AlphaSereen檢定 如下所述，使用 Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer，ΜΑ)活體夕卜測 定純化之CSF-1R的活性，其量測CSF-1R底物（生物素標記 多麩胺醯胺酪胺酸肽（pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD))之磷 酸化。將His標記之CSF-1R的激酶區域（亦即，胺基酸568- • 912，GeneBank ID NM—00521 1)自桿狀病毒感染之 8卩+ £乂口^33昆蟲細胞（1.4/106個細胞/毫升）純化，相繼經由 • QIAgen Ni-NTA、Superflow Mono Q HR 1 〇/1 〇及 Superdex - 200 SEC管柱法式衝壓及層析。在>95%之純度下典型產量 為322 pg/l細胞小球。 測定在所關注之化合物存在及不存在之情況下CSF-1R 底物之磷酸化。簡言之，在25°C下，用2 μΐ化合物將5 μΐ 由存於1·2 X缓衝液中之〇·46 ηΜ純化之CSF-R、12 ηΜ ρΕΥ 128365.doc -44- 200843775

底物及12 mM ATP組成之酶/底物/三磷酸腺苷（ATP)混合物 預培養20分鐘。用5 μΐ由存於1.2 X緩衝液中之24 mM MgCl2組成之金屬混合物起始反應且在25°C下培養90分鐘 且藉由添加5 μΐ由20 mM HEPES、102 mM乙二胺四乙酸、 1.65 mg/ml BSA、136 mM NaCl、40 pg/nil抗生蛋白鏈菌 素供體珠粒（Perkin Elmer，ΜΑ，目錄號6760002)及40 pg/ml磷酸酪胺酸特異性抗體塗佈之受體珠粒（Perkin Elmer，ΜΑ，目錄號6760620)組成之摘測混合物停止反 應。在25°C下在黑暗中將培養盤培養18小時。藉由EnVision 培養盤讀取器（Perkin Elmer)(680 nm激發，520-620 nm發 射）偵測磷酸化底物。將數據繪圖且使用Excel Fit (Microsoft)計算 IC50。 當以上述活體外檢定中之一者或另一者測試時，本發明 之化合物一般展示小於3 0 μΜ之活性。舉例而言，在大體 上類似於上文所述檢定中之一者或另一者之檢定中獲得以 下結果：

實例 編號 檢定1 IC5〇 檢定2 IC5〇 1 <3nM 2 8nM 3 <3nM 4 5nM 5 <3nM 6 <3nM 7 <4nM 8 3nM

實例 編號 檢定1 IC5〇 檢定2 IC5〇 9 <15nM 10 <3nM 11 8nM 12 5nM 13 <3nM 14 <3nM 15 <4nM 16 9nM 128365.doc -45- 200843775

根據本發日月+ v 如上文所定義之弋(：、樣’提供一種醫藥組合物，其包含 連同醫率學上τΓ 物或其醫藥學上可接受之鹽， /、上可接受之稀釋劑或载劑。 組合物可為適於, 於包括靜脈内、皮下、：二°呈錠劑或膠囊形式)、適 反卜肌肉内、血管 射(呈無菌溶液、懸浮液或乳液 5狗液之非經腸注 貧或乳膏形式）或適於直腸投藥（呈㈣=局部投樂（呈軟 一般而言以上組合物可使 ^之形式。 I28365.doc *知軾形劑以習知方式製 •46· 200843775 備。 通常將式（I)之化合物以1-1000 mg/kg範圍内之單位劑量 投與溫血動物，且此通常提供治療有效劑量。較佳使用 ΗΜ00 mg/kg範圍内之曰劑量。然而，該曰劑量必然會視 所治療之主體、特定投藥途徑及所治療之疾病之嚴重性而 | 變化。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者之行醫者確 定。 根據本發明之另一態樣，提供一種如上文所定義之式⑴ • 《化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於藉由療法治 療人類或動物體之方法中。 已發現本發明中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽為有效抗癌♦劑，咸信其抗癌特性係由其CSF_1R激酶抑制 特〖生而產生。因此期望本發明之化合物可用於治療單獨或 4刀又€8?_111激_介導之疾病或醫學病狀，亦即該等化合 物可用以在需要該治療之溫血動物内產生CSF_1R激酶抑制 作用。 _ 因此’本發明之化合物提供-種治療癌症的方法，其特 徵為抑制CSF-1R激酶，亦即該等化合物可用以產生單獨或 • 部分由抑制CSF-1R激酶介導之抗癌作用。 • 當已在多數人類癌症及來源之細胞株，包括（但不限於） 乳房、卵巢、子宮内膜、前列腺、肺、腎及胰腺腫瘤以及 血液惡性腫瘤，包括（但不限於）骨髓發育不良症候群、急 性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏（n〇n Hodgkm s)淋巴瘤、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及慢性淋 128365.doc • 47 - 200843775 巴球性白血病中觀測到CSF1R&/或CSF1之異常表現時， 期望本發明之该化合物具有寬廣範圍之抗癌特性。亦已在 造血及淋巴組織及肺癌中報導活化突變。此外，已使腫瘤 相關之巨噬細胞與多數腫瘤類型，包括（但不限於）乳房 癌、子宮内膜癌、腎癌、肺癌、膀胱癌及子宮頸癌、神經 膠質瘤、食道之鱗狀細胞癌、葡萄膜惡性黑素瘤及濾泡性 淋巴瘤之不良預後相聯繫。期望本發明之化合物具有經由 對腫瘤之直接作用及/或經由對腫瘤相關之巨噬細胞的間 接作用抵抗該等癌症之抗癌活性。 在本發明之另一態樣中，式⑴之化合物亦可具有治療某 些其他病症之價值。該等病症包括（但不限於）腫瘤相關2 骨質溶解、骨質疏鬆症（包括㈣切除誘導之骨f流失）、 同开y植入失敗、自體免疫病症（包括全身性紅斑狼瘡）、關 :炎（包括類風濕性關節炎、骨關節炎）、腎炎及絲球體腎 炎；發炎性腸病；移植排斥反應（包括腎及㈣同種異體 私植及皮膚異種移植）、動脈粥樣硬化、肥胖、阿茲海默 氏病⑷Zheimer，s Disease)及蘭格罕（Langerhans)細胞組織 球增亡症。因此本發明之另' 態樣包括治療多種該等疾病 :之一者’尤其治療包括類風濕性關節炎及骨關節炎之關 節炎。該等病症亦包括(但不限於)慢性障礙性肺病、糖尿 病及包括牛皮癣之慢性皮膚病。 朴因此，根據本發明之此態樣，提供如上文所定義之用作 樂物的式⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一態檨捭 〜橡誕供如上文所定義之式（I)之化 128365.doc -48- 200843775 合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於 在諸如人之溫血動物中產生CSF_1R激酶抑制作用之藥物。 根據本發明之此態樣，提供如上文所定義之式⑴之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於在 諸如人之溫金動物中產生抗癌作用之藥物。 根據本發明之另-特徵，提供如本文所定義之式⑴之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用㈣迭用於 治療乳房、印巢、膀胱、子宮頸、子宮内膜、前列腺： 肺、腎及胰腺腫瘤；血液惡性腫瘤，包括骨趙發育不良症 候群、急性骨髓性白血病、慢性骨鑛性白血病、非霍奇金 氏淋巴瘤、霍奇金氏病、多發性骨懸瘤及慢性淋巴球性白 血病，及神μ膠質瘤、食道之鱗狀細胞癌、葡萄膜惡性黑 素瘤及濾、泡性淋巴瘤之藥物。 根據本發日月之另_特徵，提供如上文所定義之式⑴之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於 :台療腫瘤相關之骨質溶解、t質疏鬆症(包括印巢切除誘 導之骨質流失)、矯形植入失敗、自體免疫症(包括全身性 紅斑狼瘡）、關節炎（包括類風濕性關節炎、f關節炎）、腎 炎及絲球體腎炎；I炎性腸病，·移植排斥反應（包括腎及 骨髓同，異體移植及皮膚異種移植）、動脈粥樣硬化、肥 胖、阿紙海默氏病'慢性障礙性肺病、糖尿病及慢性皮膚 病症（匕括牛皮癖及蘭袼罕細胞組織球增生症）之藥物。 :據本么明之此態樣之另一特徵，提供一種用於在有治 〜、而要之諸如人之溫血動物中產生csf_ir激酶抑制作用的 128365.doc -49- 200843775 方法’該方法包含投與該動物有效量之如上文所定義之式 (I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之此態樣之另一特徵，提供一種用於在有治 療需要之諸如人之溫血動物中產生抗癌作用的方法，該方 法包含投與該動物有效量之如上文所定義之式⑴之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之此態樣之另一特徵，提供一種在有治療需 要之諸如人之溫血動物中治療乳房、卵巢、膀胱、子宮 頸、子宮内膜、前列腺、肺、腎及胰腺腫瘤；血液惡性腫 瘤包括月知發月不良症候群、急性骨髓性白血病、慢性 骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏病、多發性 骨髓瘤及慢性淋巴球性白血病；及神經膠質瘤、食道之鱗 狀細胞癌、葡萄膜惡性黑素瘤及濾泡性淋巴瘤之方法，該 方法包含投與該動物有效量之如上文所定義之式⑴之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之此態樣之另一特徵，提供一種在有治療需 要之諸如人之溫血動物中治療腫瘤相關之骨質溶解、骨質 疏鬆症（包括卵巢切除誘導之骨質流失）、矯形植入失敗、 自體免疫病（包括全身性紅斑狼瘡）、關節炎（包括類風濕性 關即炎、骨關節炎）、腎炎及絲球體腎炎；發炎性腸病； 移植排斥反應（包括腎及骨髓同種異體移植及皮膚異$移 植）、動脈粥樣硬化、肥胖、p可兹海默氏病、慢性障礙性 肺病、糖尿病及慢性皮膚病症（包括牛皮癣及蘭格罕细胞 組織球增生症）之方法，該方法包含投與該動物有效量之 I28365.doc -50- 200843775 文所疋義之式⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 二本發明之另_態樣中，提供—種包含如上文所定:之 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合醫藥學上可接 又之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其用於在諸如人之、严 動物中產生CSF-1R激酶抑制作用。 、在本發明之另一態樣中，提供一種包含如上文所定義之 j⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合醫藥學上可 又之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其用於在諸如人之溫血 動物中產生抗癌作用。 、在本發明之另一態樣中，提供一種包含如上文所定義之 式⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合醫藥學上可接 受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其用於在諸如人之溫血 動物中治療乳房、印巢、膀胱、子宮頸、子宮内膜、：列 腺肺月及胰腺腫瘤，血液惡性腫瘤，包括骨趫發育不 良症候群、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍 可金氏淋巴瘤、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及慢性淋巴球 性白血病；及神經膠質瘤、食道之鱗狀細胞癌、葡萄膜惡 性黑素瘤及濾泡性淋巴瘤。 、在本發明之另一態樣中，提供一種包含如上文所定義之 式⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合醫藥學上可接 受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其用於在諸如人之溫血 動物中治療腫瘤相關之骨質溶解、骨質疏鬆症（包括卵巢 切除誘導之骨質流失）、矯形植入失敗、自體免疫症（包括 王身性紅斑狼瘡）、關節炎（包括類風濕性關節炎、骨關節 128365.doc -51- 200843775 炎)、腎炎及絲球體腎炎’·發炎性腸病；移植排斥反，(包 括腎及骨髓同種異體移植及皮膚異種移植）、動脈粥樣硬 化、肥胖、阿兹海默氏病、慢性障礙性肺病、糖尿病及慢 性皮膚病症（包括牛皮癖及蘭格罕細胞組織球增生症）。 根據本發明之另—態樣，提供如上文所^之式⑴之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於在諸如人 之溫血動物中產生CSF-1R激酶抑制作用。

根據本發明之此態樣，提供如上文所定義之式⑴之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽的料，其係用於在諸如人之 溫血動物中產生抗癌作用。 根據本發明之另-特徵，提供如上文所定義之式⑴之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療乳 房、卵巢、膀胱、子宮頸、子宮内膜、前列腺、肺、腎及 胰腺腫瘤；血液惡性腫瘤，包括骨髓發育不良症候群、急 性骨白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴 瘤、隹可金氏病、多發性骨髓瘤及慢性淋巴球性白血病； 及神、、二膠貝瘤、食道之鱗狀細胞癌、葡萄膜惡性黑素瘤及 濾泡性淋巴瘤。 根據本杳明之另_特徵，提供如上文所定義之式⑴之化 口物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療腫瘤 :關之骨質溶解、”疏鬆症(讀巢切除誘導之骨質 抓失）、矯形植入失敗、自體免疫症（包括全身性紅斑狼 瘡)：關郎炎(包括類風濕性關節炎、骨關節炎)、腎炎及絲 球體月炎，發炎性腸病；移植排斥反應（包括腎及骨髓同 128365.doc -52- 200843775 種異體移植及皮膚異種移植）、動脈粥樣硬化、肥胖、阿 茲海默氏病、慢性障礙性肺病、糖尿病及慢性皮膚病症 (包括牛皮癣及蘭格罕細胞組織球增生症）。 上文所定義之CSF-1R激酶抑制治療可作為單一療法應 用，或者除本發明之化合物外可包括習知外科手術或放射 線療法或化學療法。該等化學療法可包括以下種類之抗腫 瘤劑中之一或多者：

(i) 如醫學腫瘤學中所用之抗增生/抗贅生藥物及其組 合，諸如烧基化劑（例如順始、卡波#自（carboplatin)、環石粦 酸胺、氮芥（nitrogen mustard)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、白血福恩（busulphan)及亞石肖基 脲）；抗代謝物（例如抗葉酸物，諸如氟嘧啶（如5-氟尿嘧 口定）及喃氟唆（tegafur)、雷替曲嗟（raltitrexed)、甲胺嗓口令 (methotrexate)、胞嘴咬阿拉伯糖及經基脲）；抗腫瘤抗生 素（例如蒽環黴素，如阿德力黴素（adriamycin)、博萊黴素 (bleomycin)、阿黴素（doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin) 、表柔比星（epirubicin)、黃膽素（丨(1&1：111>丨(^11)、絲裂黴素-€ (mitomycin-C)、更生黴素（dactinomycin)及光神黴素 (mithramycin));抗有絲分裂劑（例如長春花屬生物驗（如長 春新驗、長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)及長春 瑞賓（vinorelbine))及紫杉醇（taxoid)(如紫杉盼及紫杉德 (taxotere));及拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素（如依託 泊苷（etoposide)及替尼泊甙（teniposide))、安吖唆（amsacrine) 、拓朴替康（topotecan)及喜樹驗（camptothecin)); 128365.doc -53- 200843775 (ii) 細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素（例如三苯氧胺 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷諾昔芬（ral〇xifene) 、屈洛昔芬（droloxifene)及艾多昔芬（iodoxyfene))、雌激素 受體下調劑（例如氟維司群（fulvestrant))、抗雄激素（例如 比卡魯胺（bicalutamide)、敗他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)及乙酸環姓酮（Cypr〇terone acetate))、LHRH孝士 抗劑或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林（g0SereHn)、亮丙瑞林 (leuprorelin)及布舍瑞林（buserelin))、孕激素（例如乙酸甲 地孕酮（megestrol acetate))、芳香酶抑制劑（例如安美達錠 (anastrozole)、來曲唑（letrozole)、維拉唑（voraz〇ie)及依西 美坦（exemestane))及5α-還原酶抑制劑（諸如非那雄安 (finasteride))； (111) 抑制癌細胞侵入之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，如 馬立馬司他（marimastat)，及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化 劑受體功能抑制劑）； (iv)生長因子功能抑制劑，舉例而言，該等抑制劑包括 生長因子抗體、生長因子受體抗體（例如抗以!^2抗體曲妥 珠單抗（trastuzumab)[HerceptinTM]及抗erbbl抗體西妥昔單 抗（cetuximab)[C225])、法呢基（farneSyi)轉移酶抑制劑、 MEK抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑 制劑’例如表皮生長因子家族抑制劑（例如EGFR家族酷胺 酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基_6-(3_n_ 嗎琳基丙氧基）喹唑啉-4-胺（吉非替尼（gefitinib)， AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）_6,7-雙（2_甲氧基乙氧基）喹 128365.doc -54- 200843775 。坐琳-4-胺（埃羅替尼01%1〇1:丨11丨1))，〇81-774)及6-丙烯酸胺基-N-(3-氯-4-氟苯基）-7-(3-N-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（Cl 1 033))，例如血小板來源之生長因子家族抑制劑且例如肝 細胞生長因子家族抑制劑； (v) 抗血管生成劑，諸如彼等抑制血管内皮生長因子之 作用的藥劑，（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單 抗（bevacizumab)[AvastinTM]，諸如在國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及 WO 98/13354 中 揭示之彼等化合物之化合物）及藉由其它機制起作用之化 合物（例如雷諾麥德（linomide)、整合素ανβ3功能之抑制劑 及血管抑制素）； (vi) 血管破壞劑，諸如康普瑞汀A4(Combretastatin A4) 及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213 中 所揭示之化合物； (vii) 反義療法，例如針對以上所列出之目標之彼等療 法，諸如抗ras反義藥物ISIS 2503 ; (viii) 基因治療方法，例如包括替代諸如異常p53或異常 BRCA1或BRCA2之異常基因之方法、GDEPT(基因定向之 酶前藥療法）方法（諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶 或細菌硝基還原酶之方法）及增加患者對化學療法或放射 線療法之耐受性之方法（諸如多藥物抗性基因療法）·， (ix) 免疫治療方法，例如包括增加患者腫瘤細胞免疫原 性（諸如以諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞群落 128365.doc -55- 200843775 刺激因子之細胞激素進行轉染）之離體及活體内方法、降 低τ細胞無能之方法、使用諸如經細胞激素轉染之樹突狀 細胞之經轉染免疫細胞的方法、使用經細胞激素轉染之腫 瘤細胞株之方法及使用抗獨特型抗體之方法； (X)細胞週期抑制劑，例如包括CDK抑制劑（例如黃皮利 多（flavopiridol))及其他細胞週期檢測點抑制劑（例如檢測 點激酶）；與有絲分裂及胞質分裂調控有關之極光激酶及 其他激酶之抑制劑（例如有絲分裂驅動蛋白及組蛋白脫 乙醯基酶抑制劑；及 (xi)内皮素拮抗劑，包括内皮素A拮抗劑、内皮素B拮抗 劑及内皮素A及B拮抗劑；例如ZD4054及ZD1611(W0 96 40681)、阿曲生坦（atrasentan)及 γΜ598。 該結合治療可藉由個別治療組份之同時、依序或獨立給 藥來達成。該等組合產物使用上文所述之劑量範圍内之本 發明化合物及在其允許劑量範圍内之其他醫藥學活性劑。 除式（I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽於治療藥物中 的用途外，其亦可作為藥理學工具用於開發及標準化用於 評估CSF- 1R激酶抑制劑在諸如貓、狗、兔、猴、大鼠及小 鼠之實驗動物中作用的活體外及活體内測試系統，其係研 究新穎治療劑的一部分。 在上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥物穿造 特欲中，亦可應用本文所述之本發明之化合物之替代及較 佳實施例。 【實施方式】 128365.doc -56- 200843775 實例 現將藉由以下非限制性實 明本發明’其中，除非 另外祝明，否則： ⑴溫度以攝氏溫度fc )給出；除#n ®，除非另外祝明，否則操作 在室溫或周圍溫度下，亦即 I乾圍内之溫度下進 行； ⑻使有機溶液經無水硫酸納或硫酸鎮乾燥；在減壓__

4_㈣卡；4.5_3() mmHg)下以高達㈣之浴溫使用旋轉 式蒸發器進行溶劑之蒸發； (叫一般而言，反應過程之後進行TLC且僅為說明之目的 給出反應次數； (iv)最終產物具有滿意的質子核磁共振（NMR)譜及/或質譜 資料； ' θ ⑺僅為說明之目的給出產量且並不一定為可由勤勉之製 程開發獲得之彼等產量；若需要更多物質，則重複製備； (Vi)當給出NMR資料時，NMR資料呈主要特徵質子 (diagnostic pr〇t〇n)之δ值形式，以相對於作為内標之四曱 基矽烷（TMS)之百萬分率（ppm)給出，除非另外指出，否則 在400 MHz下使用全氘化二甲基亞砜（DMS〇-d6)作為溶劑 測定； (VU)化學符號具有其常用含義；使用SI單位及符號； (viii) 溶劑比率以體積：體積（v/v)術語給出；且 (ix) 在化學電離（CI)模式下使用直接曝光探針以7〇電子伏 特之電子能量運行質譜；其中所指示的離子化受電子衝擊 128365.doc -57- 200843775 (EI)、快速原子轟擊（FAB)或電喷（ESP)影響；給出m/z值； 通常僅報導指示母核質量之離子；且除非另外說明，否則 所引用之質量離子為（MH)+ ; (X)將合成描述為類似於先前實例中所述之彼合成，所用 量與先前實例中使用之彼等量的毫莫耳比率當量； (xi) nH-Cuben 係指由 Thales Nanotechnology 製造之 H-Cube 連績氯化設備 且 、

(xii)已使用以下縮寫： DMA N，N-二甲基乙醯胺； DMF N，N-二甲基曱醯胺； EtOAc 乙酸乙酯； MeOH 甲醇； THF 四氫呋喃； TFA 三氟乙酸； DMSO 二甲亞砜；及 DCM 二氯曱烷。 實例1 4-[(2,4-二氟苯基）胺基]-6,7-二甲氧基唓啉-3-甲醯胺 將4-[(2,4-二氟苯基）胺基]-6,7-二甲氧基4啉-3-甲酸乙 酯（0.195 g，0.50 mmol)(方法 27)、無水DMF(3 mL)、甲醯 胺（0.135 g，3 mmol)及3 mL曱醇鈉於MeOH中之0.5 Μ溶液 添加至裝有磁性攪拌棒之25 mL圓底燒瓶中。將反應溫至 100°C歷時2 h，之後使其冷卻至室溫。將反應物傾倒於水 128365.doc -58- 200843775 (、、勺50 mL)上且自溶液中沈澱粗產物。使用布赫納 (Buchner)漏斗經由真空過濾收集固體且使用Et〇Ac/Me〇H (4:1)作為溶離劑在4〇 g二氧化矽上將其純化，得到〇i74 § (96/〇)主白色固體狀之標題化合物。4 nmr: 11 ·35 (s，1 Η), 8.86 (S? 1 Η)? 8.05 (s3 i H)? 7.71 (s5 1 H)5 7.48 (m5 1 H)5 7.38 (m5 1 H)5 7.18 (m5 1 H)5 6.69 (s, 1 H), 4.06 (s? 3 H), 3.50 (s5 3 H); m/z 361 ° 實例2_12 根據實例1中之程序使用適當起始物質製備以下實例， 且藉由砍膠層析法或者半製備型逆相HPLC將其純化。 實例 化合物 NMR (3⑽ MHz) m/z 起始物質 2 4-[(2-K曱基苯基） 胺基]-6,7-二甲氧基4 啉·3-甲醯胺 11.26(s，lH)，8.80(s，1 H)，7,95 (s，1 H)，7.65 (s，1 H)5 7.15 (m，2 H)， 7.05 (d，1 H)，6.62 (s，1 H)，4.00 (s，3 H)，3·37 (s5 3 H)，2.30 (s，3 H) 357 4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺 基]-6,7-二曱氧基十林_ 3·甲酸乙酯（方法29) 3 4-[(3-氣-2-氟苯基)胺 基]_6,7-二甲氧基4琳― 3-曱醯胺 11.35(s，lH)，8.85(s，l H)，8·05 (s，1 H)，7.70 (s，1 H)，7·35 (t，1 H)， 7.17 (t，lH)，7.05 (t，l H)，6.70 (s，1 H)，4.05 (s，3 Η), 3·48 (s5 3 H) 378 4-[(3_氯·2-氟苯基)胺 基]-6,7-二曱氧基碎琳-3-曱酸乙酯（方法30) 4 ‘[(2-氟-5-曱基苯基） 胺基]-6,7-二曱氧基4 啉-3-甲醯胺 11.30(s，lH)，8.80(s，1 H)，7.98 (s，1 H)，7.65 (s，1 H)，7·20 (m，1 H)， 7·03 (m，2 H)，6.65 (s，1 H)5 4.00 (s? 3 H)? 3.40 (s，3 H)，2.22 (s，3 H) 357 4-[(2-氟*-5-曱基苯基)胺 基]-6,7-二曱氧基4琳-3-曱酸乙酯（方法31) 128365.doc -59- 200843775

實例 化合物 lR NMR (300 MHz) m/z 起始物質 5 4-[(2,3-二氯苯基)胺 基]-6,7-二曱氧基4琳- 3-甲醯胺 11.50(s，1 H)，8.89(s，1 H)，8.05 (s，1 H)，7·71 (s，1 H)，7.40 (d，1 H)， 7·25 (t，1 H)，6.90 (d，1 H)? 6.55 (s5 1 H)? 4.00 (s，3 H), 3.50 (s，3 H) 394 4-[(2,3-二氯苯基)胺 基]-6,7-二曱氧基4琳_ 3-甲酸乙酯（方法32) 6 7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲 基苯基)胺基]-6-(4-曱 基派嗓-1-基)碎琳-3-甲 醯胺 8.78 (s，1 H)，7.85 (s5 1 H)，7.56(s，lH)，7.31-7.15(m，2H)，7.03(d，2 H), 6.64 (s，1 H)，4·26 (q，2H)，2.76(s，4H)， 2.33 (s，4 H)，2.27 (s5 3 H)，2·12 (s，3 H)，1.42 (t， 3H) 440 7-乙氧基斗[(2-氣-5-基苯基)胺基]_6-(4-甲 基旅嘻-1-基)吟琳-3-曱 酸乙酯（方法47) 7 4-[(2,4-二氣苯基)胺 基]-7-乙乳基-6-(4-曱 基哌嗪-1-基)砕啉-3-甲 醯胺 11.90 (s? br? 1 H)? 8.62 (s，1 H)，8.07 (s5 1 H)， 7·60 (s，1 H)，7.50 (m，2 H)，7.20 (m，1 H)，7.00 (s，br，1 H)，4·30 (q，2 H)，3.50(m，4H)，3.13 (m，2 H)，2.90 (m，2 H)， 3.80 (d?3H)5 1.50 (t? 3 H) 443 4-[(2,4-二氟苯基)胺 基];乙氧基-6_(4-曱基 哌嗪小基)啐啉-3-曱酸 乙酯（方法48) 8 4-[(2,3-二氯苯基)胺 基]-7-乙乳基-6-(4-甲 基派嘻-1-基)吟琳-3-甲 醯胺 11.48(s，lH)，8.84(s，l H)，8·01 (s，1 H)，7·61 (s， 1 H)，7·41 (s5 1 H)，7.26 (t，1 H)，6.94 (s，1 H)， 6.45 (s，1 H)，4.28 (d，2 H)? 2.81 (s54H)? 2.33 (s? 4H)，2.15(s，3H)，1.42 (t，3 H) 476 4-[(2,3-二氯苯基)胺 基]-7·乙氧基-6-(4-甲基 哌嗪-1-基)啐啉-3-曱酸 乙酯（方法49) 9 4-[(3-氣-2感-苯基)胺 基]-7·乙氧基-6-(4-曱 基°底嗪-1-基)崎琳-3-曱 醯胺 11.36(s，lH)，8.83(s，l H)，8.00 (s，1 H)，7.60 (s， 1 H)，7.38 (t，1 H)，7· 17 (d，2 H)，6.58 (s5 1 H)， 4.28 (q，2 H)，2.80 (s，4 H)，2.32 (s，4 H)，2.15 (s， 3 H)，1.42 (t，3 H) 460 4-[(3-氣-2-氟-苯基)胺 基乙氧基-6-(4-甲基 哌嗪小基)啐啉-3-曱酸 乙酯（方法50) 128365.doc -60- 200843775

實例 化合物 XH NMR (300 MHz) m/z 起始物質 ~ 10 7-乙氧基-4-[(2-氣-4-曱 基·苯基)胺基]-6-(4-曱 基旅嗓-1-基)畔琳-3-甲 醢胺 11.27 (s3 1 Η), 8.75 (s5 1 Η)，7·91 (s，1 Η)，7·53 (s5 lH)，7.18(d，2H)，7.05 (s，1 Η)，6·59 (s，1 Η)， 4·25 (d5 2 Η)，2·74 (s，4 Η)，2.32 (s，7 Η)，2.17 (s， 3 Η)5 1.41 (t5 3 Η) 439 7-乙氧基-4-[(2·敗-4-甲 基-苯基)胺基]-6-(4-甲 基旅嗓-l-基)碎琳-3-曱 酸乙酯（方法51) 11 4-[(2,4-二氣苯基)胺 基]-7-乙氧基-6-(4-丙_ 2-基派唤-l-基)畔琳-3** 甲醯胺 11.25 (s5 1 Η)?8.78 (s? 1 Η)，7.94 (s，1 Η)，7·56 (s5 1 Η)，7.38-7.50 (m，1 Η)， 7.24-7.38 (m5 1 Η), 7.02-7.17 (m，1 Η)，6.55 (s，1 Η)，4.26 (q5 2 Η)，2.78 (s，4 Η)，2·60-2·64 (m5 1 Η)，2·47 (s，4 Η)，1.42 (t， 3 Η)，0·96 (d，6 Η) 472 4-[(2,4-二氟苯基)胺— 基]-7-乙氧基-6-(4-丙-2-基派唤-1-基)π辛琳-3-甲酸乙酯（方法52) 12 4-[(2,4-二氟苯基)胺 基]-7-乙氧基-6·(4-乙 基°辰嗓-1-基)啐琳-3-曱 醯胺 11.20(s，1 H)，7.90(s，1 Η)，7·50 (s，1 Η)，7·39 (t， 1 Η)，7.25 (t，1 Η)，7.06 (t，1 Η)，6·51 (s，1 Η)， 4.25(q，2H)，3.30(q，2 Η)，2·70 (s，4 Η)，2·30 (s， 4H)，1.37(t，3H)，0.90 (t，3 Η) 457 4-[(2斗二氟苯基)胺 基H-乙氧基-6-(4-乙基 旅嗪小基)吟琳·3·曱酸 乙酯（方法53) 在某些情況下，亦根據類似於實例13及方法47、方法27 及方法24所述之彼等程序之程序由適當中間物製備實例6_ 12 〇 實例13 4-(2-氟-4-甲基苯胺基甲氧基-6_(4_曱基哌嗪-卜基^畔 琳-3-甲醯胺 用4-(2-氟-4-甲基苯胺基）_7_甲氧基_6_(4_曱基哌嗪 基）4琳-3-腈（方法60)(360 mg，0.89 mmol)及氫氧化鉀（4 9 128365.doc -61 - 200843775

g，88·6 mmol)裝填100 mL圓底燒瓶。添加無水第三丁醇 (30 ml)且在劇烈回流1 h下加熱該反應，之後使其冷卻至 室溫。隨後將反應混合物傾入含有水（約1 〇〇 mL)之分液漏 斗中且用EtOAc(2x200 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液（約 100 mL)洗滌合併之有機層，經MgSCU乾燥，過濾且在真 空中濃縮以得到粗產物，使用Et〇Ac/MeOH( 1:1)作為溶離 劑經由矽膠層析法（40 g)純化該粗產物以得到呈黃色固體 狀之標題化合物。隨後自5 mL MeOH中再結晶該固體，得 到呈淺黃固體狀之純標題化合物（184 mg，48.9%)。咕 NMR: 11.60 (Sj 1 H)5 8.55 (s5 1 H)? 7.85 (s5 1 H), 7.16 (s? 1 H)，7·37 (m，2 H)，7.10 (m，1 H)，6.21 (s，1 H)，4·05 (s，3 H)，2.46 (s，br，4 H)，2.70-2.60 (m，7 H)，2.35 (s5 3 H); m/z 425 ° 實例14-46 根據實例13之程序使用適當起始物質製備以下實例，且 藉由矽膠層析法或半製備型逆相HPLC將其純化。必要時 隨後將所得物質再結 NMR (300 MHz) 11.38(s，lH)，8.84(s， 1 H)，8.00 (s，1 Η), 7·64 (s，1 H)，7.39 (s， 1 H)，7,09-7.24 (m，2 H)，6.60 (s，1 H)，4.02 (s，3H)，2.79(s，4H)， 2.35 (s，4H)，2.17(s5 3H) 起始物質 4-[(3-氯-2-氟苯基)胺 基]-7-甲氧基-6-(4•甲 基派嗪-1-基)#琳-3-腈 方法54 128365.doc -62- 200843775 實例 化合物 !H NMR (300 MHz) m/z 起始物質 15 啊(2-氟斗曱基苯基)胺 基Η-(4_異丙基哌嗪-1-基)**7_甲氧基4琳-3-甲 醯胺 11.29(s，lH)，8.77(s， 1 H)，7·91 (s，1 Η), 7.56(s，1Η)，7·17(ΐ，2 H)，7·04 (d，1 H)，6·60 (s，1 H)，3·99 (s，3 H)， 2.69(s，4H)，2.55-2.66 (m，1 H)，2·42 (s， 4 H)，2.32 (s5 3 H)， 0.94 (d，6 H) 453 4-[(2-敗-4-甲基苯基） 胺基]-6-(4-異丙基派 唤-1-基)-7-曱氧基_ 淋-3-猜 方法55 • 16 6-(4-第三丁基哌嗪q-基M-[(2-氟-4-甲基苯 基)胺基]-7-甲氧基啐 琳-3-甲醯胺 11.31 (s，1H), 8.76 (s， 1 H)，7.90 (s，1 H)， 7.56(s，lH)，7.13-7·24 (m，2 H)，7·06 (s， 1 H), 6.59 (s，1 H)， 3.99 (s，3 H)，2.69 (s， 4 H)，2·50 (s，4 H)， 2.32 (s，3 H)，0·99 (s， 9H) 467 6-(4-第三丁基旅嗪小 基)-4-[〇氟斗甲基苯 基)胺基>7-曱氧基啐 琳-3 -猜 方法56 • 17 4-[(2,4-一鼠苯基)胺基]_ 7-(2-曱氧基乙氧基)_6、 (4-曱基派嗪小基)π辛琳_ 3-曱醯胺 10.65 (s5 br，1 H)， 8·60 (s，1 H)，7.95 (s， 1 H)，7.68 (s，1 H)， 7.39(m，2H)，7.10(t， 1H)3 6.82 (s5 br5 1 H)? 4.30(s，2H)，3.75 (s，2 H)，3·65 (m，2 H)， 3.40(m，2H)，3.30(s， 3 H)，3·05 (m，2 H)， 2.80 (m，2 H)，2.72 (s， 473 Φ·[(2,4·二氟苯基)胺 基]-7-(2-甲氧基乙氧 基)-6-(4-甲基哌噪小 基)畔琳-3-腈 方法61 ♦ J3H) ------ 128365.doc -63- 200843775

實例 18 化合物 4-[(214_甲基苯基)胺 基甲氧基乙氧 基)冬(4-甲基哌嗓巧· 基)碎啉-3-曱醯胺 XH NMR (300 MHz) 10.90 (s5 br5 1 Η), 8.64 (s，1 H)，8·03 (s， 1 H)，7.58 (s，1 H)， 7.28 (m，1 H)，7·20 (d5 1 H)，7·05 (d，1 H)， 6·75 (s，br，1 H)，4.30 (m，2 H)，3.70 (m，2 H)，3.35(m，4H)， 3.30(s，3H)，3.01 (m， 2 H)，2.75 (m，5 H)， 2·35 (s，3 H) m/z 469 起始物質 "^[(2-氟-4-曱基 胺基]-Η2·甲氧基乙氧 基)-6-(4-甲基σ辰嗪小 基)_琳-3-腈 方法62 19 4-[(2-氟i甲基苯基)胺 基]-7-(2-甲氧基乙氧 基)-6-(4-甲基派嗪-1-基)碎淋-3-甲醯胺 11.05 〇, br，1H)， 8.65 (s，1 H)，8.05 (s， 1 H)，7.60 (s，1 H)， 7.25-7.10 (m，3 H)， 6.81 (s，br，1 H)，4.30 (m，2 H)，3.73 (m，2 Η)，3·31 (m，4H)， 3.30 (s，3 H)，3.01 (m， 2H)，2.80(m，2H)， 2.70 (s，3 H)，2.20 (s， 3H)， 469 ‘[(2-氣-5-甲基苯基） 胺基]-Η2-曱氧基乙氧 基)-6-(4-曱基哌嗪小 基)碎琳-3-腈 方法63 20 4-[(2,4-二氟苯基)胺基 7-甲氧基-6-(4-甲基哌 嗪小基)啐啉-3-曱醯胺 11.30 (s51H)5 8.85 (s? 1 H)，7.97 (s，1 H)， 7.65 (s，1 H)，7.47 (m， 1 H)，7·36 (m，1 H)， 7.16(m，1 H)，6.62(s， 1 H)，4·08 (s，3 H)， 2.82 (s，4 H)，2·35 (s， 4 H)，2.20 (s，3 H) 429 4-[(2,4-二氟苯基)胺 基Η_曱氧基-6-(4-甲 基哌嗪-1-基)啐啉-3-腈 方法57 128365.doc 64 · 200843775

實例 21 22 23 24 128365.doc 化合物 4-[(3-氯-2-氟苯基)胺 基]-7-0甲氧基乙氧 基)各(4-甲基旅嘻4-基)啐啉-3-甲醯胺 4_[(2_氟I甲基苯基)胺 基]-7-曱氧基·6_(4_甲基 σ底嗪-1-基)吟啉甲醯 胺 4-[(2-氟|甲基苯基)胺 基]·Μ4-異丙基哌嗓小 基)_7-曱氧基咔啉-3-曱 SS胺 4 谏-1-;&) 基嗓氧 笨派乙 氟基基胺 丙氧醯 4·異甲甲 (2,42--3. 4«6«7.—

lH NMR (300 MHz) 11.30 (s? 1 Η), 8.85 (s3 1 Η)，7.90 (s，1 Η)， 7·57 (s，1 Η)，7.30 (m， 1 Η)，7.12 (m，1 Η)， 7.08 (m，1 Η)，6·52 (s5 1 Η)，4·26 (m，2 Η)， 3.70(m，2H)，3.25(s， 3 Η)，2.80 (m，4 Η)， 2.29(m，4H)，2.12(s， 3 Η)_ 11.35(s，lH)，8.80(s， 1 Η), 7.95 (s，1 Η)， 7·60 (s，1 Η), 7·22 (m， 1 Η), 7·05 (m，2 Η)， 6·69 (s5 1 Η)，4·01 (s， 3 Η)，2·76 (s，4 Η)， 2.30 (s，4 Η)，2.25 (s， 3 Η)，2.16 (s，3 Η) 11.38 (s，lH)，8.85 (s， 1 Η)，8.01 (s，1 Η)， 7·69 (s，1 Η)，7.30 (m， 1 Η)，7.10 (m，2 Η)， 6.72(s，1 H)，4.10(s， 3 Η)，2.81 (s，4 Η)， 2·70 (m，1 Η)，2.50 (s5 4 Η)，2.30 (s，3 Η)， I. 02(d，6H) II. 00(s，br，1 Η)， 8·50 (s5 1 Η)，7.99 (s5 1 Η), 7.60 (s，1 Η)， 7·40(ιη，2Η)，7·10 (m，2 Η)，4.30 (s，2 Η)，3·75 (s，2 Η)， 3.60-3,40 (m，8 Η)， 3.00(m，4H)，1·21 (d， 6 Η) m/z 490 425 453 起始物質 4·[(3-氯氟苯基)胺 基曱氧基乙氧 基ΗΚ4-甲基哌嗪·i· 基)畔琳-3-腈 方法64 4_[(2-氟-5-甲基笨基） 胺基甲氧基-6-(4-甲基哌嗪小基)畔啉 腈 方法58 4-[(2·氟-5-曱基苯基 胺基]各(4-異丙基別 嗪七基)丨曱氧基β 琳-3-腈 方法59 4-[(2,4_二氟笨基)胺 基]·6-(4·異丙基旅嗪_ ^基)·7-(2-曱氧基乙氧 基)啐啉-3-腈 方法65 -65- 200843775

實例 化合物 lH NMR (300 MHz) m/z 起始物質 25 7-乙氧基-4-[(2-1-4-曱 基苯基)胺基]-6_(4-異丙 基哌嗪-1-基)唓啉-3-甲 醯胺 11.02(s，br，1H)5 8·59 (s，1 H)，8.05 (s， 1 H)，7.55 (s，1 H)， 7.29 (m，1 H)，7.20 (d5 1 H)，7.08 (d，1 H)， 6.80 (s，br，1 H)，4.25 (q5 2 H)，3.60 (m，1 H)，3.30 (m，4 H)， 2.92 (m5 4 H)5 2.30 (s? 3 H)，1.40 (t，3 H)， 1.25 (d，6 H) 467 7-乙乳基-4-[(2_亂-4-甲 基苯基)胺基]-6·(4-異 丙基哌嗪-1-基)啐啉-3-腈 方法66 26 4-[(2·氟斗曱基苯基)胺 基]-7-甲氧基比咬-4-基吟琳-3-曱醯胺 11.64(s，lH)，8.84(s， 1 H)，8.54 (d，2 H)， 8.00 (s，1 H)，7.78 (s， 1 H)，7.58 (m，3 H)， 7.29(m，2H)，7.15 (m，1 H)，4.01 (s，3 H)，2·37 (s，3 H) 404 4_[(2_氟斗甲基苯基）— 胺基]-7_曱氧基-6-σ比 啶-4-基咩琳-3-腈 方法84 27 7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲 基苯基)胺基]-6·(4-曱 基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)碎琳-3-甲醯胺 11.14(s，lH)，8.70(s， 1 H)，7.86 (s，1 H)， 7·48 (s，1 H)，7·17 (m， 1 H)，7.09 (m，1 H)， 7·01 (m，1 H)，6.46 (s， lH)，4.24(q52H)， 3.17 (m，2 H)，2.96 (m，2H)，2.41 (m，2 H), 2.31 (s53H)? 2.20 (m，2H)，1.69(m，2 H)，1.42 (t，3 H) 453 7-乙氧基-4-[(2·氟-4-甲— 基苯基)胺基]-6-(4-曱 基一氮雜環庚烧_ 1-基)畔琳-3-腈 方法67 128365.doc -66- 200843775 實例 化合物 NMR (300 MHz) m/z 起始物質 28 6-[(3R，5S)-3,5-二曱基 哌嗪小基]-7-乙氧基·4-[(2-氟-4-甲基苯基)胺 基]4啉-3-甲醯胺 11.30(s，lH)，8/73(s， 1 Η)，7·89 (s5 1 H)， 7.51 (s，1 H)，7.19(m, 2 H)，7·06 (m，1 H)， 6.58 (s，1 H)，4.25 (q5 2 H)，3.06 (d5 2 H)， 2.75 (m，2 H)，2.32 (s， 3H)，1.79(m，2H)， 1.40 (t，3 H)，0.85 (d， 6H) 453 6-[(3R，5S)-3,5-二甲基 派嗪-1-基]-7-乙氧基-4-[(2-氟-4-曱基苯基） 胺基]碎嚇^-3-猜 方法68 29 4-[(2-氟-4-甲基苯基)胺 基]-6·(1-異丙基-1，2,3,6-四氫吼啶-4-基)·7-曱氧 基畔琳-3-曱醯胺 12.37 (s5 1 H)，10.34 (s，1 H)，8.77 (s5 1 H)， 8.19(s，1 H)，7.64(s， 1 H)，7·30 (m，3 H)， 7J1 (m，1 H)，5.74(s， 1 H)，4.01 (s，3 H)， 3·71 (m，2H)，3.47 (m，2 H)，2·99 (m，1 H)，2.71 (m，1 H)5 2.40 (s?3H),2.31 (m? lH)，1.28(d，6H)分 離為HC1鹽 450 4-[(2-氟-4-曱基苯基） 胺基]-6-(1-異丙基-l，2,3,6-四氫'I比咬-4-基Η-曱氧基4啉-3-腈 方法86 30 曱基苯基)胺 基]·7·甲氧基-6-[4-(2-曱 氧基乙基)略嗓-1-基]。辛 #-3-甲醯胺 11.29 (s, 1 H), 8.76 (s? 1 H)，7.91 (s，1 H)， 7.57 (s，lH)，7.19 (m， 2 H)，7.04 (m，1 H)， 6.60 (s，1 H)，3.99 (s， 3 H)，3.41 (m，2 H)， 3.22 (s，3 H)，2.71 (m， 4 H)，2.39 (m，6 H)， 2.32 (s，3 H) 469 4-[(2-氟4-曱基苯基） 胺基]-7-甲氧基-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]畔琳-3·腈 方法69

128365.doc -67- 200843775

實例 31 化合物 6-(5,6-二氫[1，2,4^Z5~ 幷[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-[(2-氟-4_甲基苯 基)胺基]-7-曱氧基吟 琳-3-甲酿胺 4 NMR (3 ⑽ MHz) 11.34(s，lH)，8.79(s， 1 H)，8.46 (s，1 H)， 7.95 (s，1 H)，7.66 (s， 1 H)，7.23 (m，2 H)， 7.17 (m，1 H)，6.75 (s， 1 H)5 4.06 (m，5 H)， 3.97 (s，2 H)，3.17 (s， 2 H)? 2.41 (s5 3 H) m/z 449 起始物質 6-(5,6-二氫[l，2,4]三唑 幷[4, 3-a]nb嗪-7(8H)_ 基M-[(2_氟曱基苯 基)胺基]甲氧基啐 啉-3-腈 方法70 32 4_[(2_氟斗甲基苯基)胺 基]-6·(3-經基-2,5,6,8-四 氫[1二4]三唾幷[4,3-a] t秦-7(3H)-基)-7-甲氧 基碎淋-3-曱酿胺 11.18 (s? 1H)?8.76 (s5 1 H)，7·91 (s，1 H)， 7.59 (s，1 H)，7.20 (s， 1 H)? 7.11 (m5 1 H)? 7.04 (m? 2 H), 7.00 (m，1 H)，6.86 (s，1 H)? 6.63 (s5 1 H)? 3.99 (s，3 H)，3.62 (s，2 H)， 3.07 (m?2H)? 2.87 (m，2 H)，2.34 (s，3 H) 副產物來自實例31之 合成 467 6-(5,6-二氫[1，2,4]三唑 幷[4, 3-a]吼嗪-7(8Η)-基)-4-[(2_氟-4-曱基苯 基)胺基]-7-曱氧基4 琳-3-猜 方法70 33 HO氣斗甲基苯基)胺 基]_6<六氫^比咯幷[1，2· a] 口比嗪·2(1Η)·基)-7-曱 氧基碎琳-3-甲醯胺 451 4-[(2-氟-4-甲基苯基） 胺基]-6-(六氫吼咯幷 [1，2-ψ 比嗪·2(1Η)_ 基)-7-甲氧基咔啉-3-腈 方法71 34 4-[(2·氟-4-曱基苯基)胺 基]-6-[1-(2-經基乙基)- l52,3,6-四氮口比。定-4-；^]- 7-曱氧基4啉-3-曱醯胺 MeOD 7·49 (s，1 H)， 7.41 (s，2 Η), 7.28 (m， 2 H)，5.73 (s，1 H)， 4·12 (s，3 H)，4.04 (m, 1 H)，3.95 (t，2 H)， 3.84(m，1 H)，3.70 (m，1 H)，3.37 (m，3 H)，2.75 (m，1 H)， 2·54(πι，1 Η)，2·51 (s， 3H) 452 6-[1-(2-{[第三丁基(二 甲基)矽烷基]氧基}乙 基)-1，2,3,6-四氫®比咬-4-基]斗[(2-氟斗甲基 苯基)胺基]-7-曱氧基4 啉-3-腈 方法87 128365.doc -68- 200843775

實例 化合物 lU NMR (300 MHz) m/z 起始物質 . 35 M(2-氟-4-甲基苯基)胺 基]-7-甲氧基-6-嗎啉-4-基啐啉-3-甲醯胺 11.33 (s，lH)，8.77 (s， 1 H)，7.92 (s5 1 H)， 7.59(s，1 H)，7.18(m， 2 H)，7·04 (m，1 H), 6.62 (s，1 H)，4.00 (s， 3 H), 3.60 (m，4 H)， 2.68 (m，4 H)，2.31 (s， 3H) 412 4-[(2-氟-4-甲基苯基） 胺基]-7-甲氧基-6-嗎 琳-4-基碎琳-3-腈 方法72 36 6-[(3R，5S)-3,5-二曱基 哌嗪-1·基]-4·[(2-氟-4· 甲基苯基)胺基]-7-甲氧 基啐啉-3-甲醯胺 11.33 (s，lH)，8.76 (s， 1 H)，7.90 (s5 1 H)5 7·55 (s，1 H)，7.21 (m， 2 H)，7.06 (m5 1 H)， 6.61 (s9 1 H)? 4.07 (br s，1 H)，4.00 (s，3 H)， 3·00 (d，2 H)，2.71 (m， 2 H)，2.32 (s5 3 H)， 1.75(m，2H)，0.85(d， 6H) 439 6-[(3R，5S)-3,5-二甲基 派嗓-1-基]-4-[(2-氣·4_ 甲基苯基)胺基]-7-曱氧 基碎琳-3-猜 方法73 37 6-[(2R，6S)-2,6-二甲基 嗎琳-4-基]-4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]-7-曱氧 基4啉-3-曱醯胺 11.36 (s，1 H)，8.77 (s， 1 H)，7·91 (s，1 H)， 7,58 (s，1 H)，7·23 (m， 2 H)，7.08 (m，1 H)， 6.63 (s，1 H)，4·00 (s， 3 H)，3·59 (m，2 H)， 3·04 (d，2 H)，2.32 (s， 3H)，1.90(m,2H)， 0.99 (d，6 H) 440 6-[(2R，6S)-2,6-二曱基 嗎淋-4-基]-4-[(2-氣-4_ 曱基苯基)胺基]-7-曱氧 基崎琳-3-猜 方法74 38 4_[(2_氟-4-曱基苯基)胺 基]-6-[4-(2-羥基乙基） 旅°秦-1-基]-7-甲氧基碎 啉-3-曱醯胺 11.30(s，1 H)，8.77(s， 1 H)，7.92 (s，1 H)， 7.58 (s, 1 H), 7.19 (m, 2 H)，7.06 (m，1 H)， 6.62 (s，1 H)，4.40 (t， 1 H)，4.01 (s，3 H)5 3·50(πι，2Η)，2·73 (m，4 H)，2.42 (m，6 H)，2·33 (s，3 H) 455 [第三丁基(二 甲基)石夕燒基]氧基}乙 基)哌嗪小基]-4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]-甲氧基4啉各腈 方法75 128365.doc -69- 200843775

實例 化合物 ιϊί NMR (300 MHz) m/z 起始物質 39 6-[4-(二甲基胺基)派咬_ 1-基]甲基笨 基)胺基甲氧基4 啉-3-曱醯胺 11.28(s，lH)，8.76(s， 1 H)，7.91 (s5 1 H)， 7.57(s，lH)，7.18(m， 2 H)，7·05 (m，1 H)， 6.63 (s，1 H)，4·01 (s， 3 H)，3.22 (m，2 H)， 2·34 (s，3 H)，2.28 (m， 2H)，2.15(s，6H)， 2.10 (m9 1 H), 1.63 (m，2 H), 1.38 (m，2 H) 453 6-[4·(二甲基胺基)哌 咬-1-基]-4-[(2_ 氟-4·曱 基苯基)胺基]-7-曱氧基 碎琳-3-腈 方法76 40 4-[(H4-曱基苯基)胺 基]-7-曱氧基-6-(4-曱 基-1，4-二氮雜環庚烷小 基啉-3-甲醯胺 MeOD 7.33 (s5 1 H)， 6.94 (m，3 H)，6.43 (s， 1 H)，3.93 (s，3 H)， 3.12(m，2H)，2.85 (m，2 H)，2.58 (m，2 H)，2.49 (m，2 H)， 2.26 (s，3 H)，2.23 (s， 3H)? L75(m52H) 439 曱基苯基） 胺基]-7-甲氧基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚 燒小基)唓琳-3-腈 方法77 41 6-[(3S)_3-(二甲基胺基） 吼咯啶·1·基]-4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]-7-曱 氧基啐啉-3-曱醯胺 11.12(s，1 H)，8.71 (s5 1 H)，7.85 (s，1 H)， 7.48(s, 1 Η)，7·13 (m， 2 H)，7·02 (m，1 H)， 6.17(s，1 H)，3.96(s， 3 H)，2.97 (m，1 H)， 2·79 (m，1 H)，2·62 (m，1 H)，2.28 (s，3 Η)，2·13 (s，6H)，L98 (m，1 H)，1.60 (m，1 H)。由溶劑遮蔽之兩 個質子 439 6-[(3S)-3-(二甲基胺基） σ比洛咬-1-基]-4-[(2-氣-4-曱基苯基)胺基]-7-甲 氧基畔嚇^-3-猜 方法78 128365.doc -70- 200843775

實例 化合物 XH NMR (300 MHz) m/z 起始物質 42 H(2-氟斗甲基笨基)胺 基H-曱氧基-6-[4-(2,2,2-三氣乙基)ϋ辰嗪_ 1-基]唓琳-3-甲醯胺 11.30(s，1 H)，8.75(s， 1 Η)，7·90 (s5 1 Η), 7.57 (s，1 H)，7·19 (m， 2 H)，7·06 (m，1 H)， 6.61 (s，1 Η) 3·99 (s，3 H)，3.18 (q，2H)，2.70 (m，4 H)，2.62 (m，4 Η)，2·31 (s，3H) 493 4-[(2-氟-4-甲基苯基） 胺基Η-曱氧基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)口辰嘻一 1-基]崎琳-3-腈 方法79 43 7-乙氧基-4-[(2-氟-4-曱 基苯基)胺基]-6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]吟 琳-3-曱醯胺 CDC13 11.00(s，1 H)， 8.38 (br s，1 H)，7·55 (s，1 H)，7.07 (m，1 H)，6.93 (m，2 H)， 6.75 (m? 1 H), 5.59 (br s，1 H)，4.26 (q，2 H)， 3.66 (m，2 H)，2.88 (m，4 H)，2.62 (m，6 H)，2.35 (s，3 H)，1·53 (t，3 H) 469 6-[4·(2-{[第三丁基(二 甲基)矽烷基]氧基}乙 基)哌嗪-1-基]-7-乙氧 基-Η(2·氟-4-甲基苯 基)胺基Η琳-3-腈 方法80 44 4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-6-[(3R，5S)-3,5-二曱基 哌嗪-1-基]曱氧基啐 琳-3-甲酿胺 11.38(s，lH)，8.81(s， 1 H)，7.97 (s，1 H), 7·62 (s，1 H)，7.43 (m， 1 H)，7.21 (m，2 H)， 6.52 (s，1 H)，4.00 (s， 3 H)，3.06 (d，2 H)， 2.76(m，2H)，1·86 (m，2 H)，0.86 (d，6 H) 443 4·[(2,4-二氟苯基)胺 基]-6-[(3R，5S)-3,5-二 曱基哌嗪小基>7-曱氧 基啐啉-3-腈 方法81 45 4-[(3-氣-2-敗苯基)胺 基 H-[(3R，5S)-3,5-二曱 基哌嗪-1-基]_7·曱氧基 啐啉-3-甲醯胺 11.34(s，lH)，8.79(s， 1 H)，7.94 (s，1 H)， 7.59 (s，1 H)，7.45 (m， 2H)，7.17(m5 1 H)， 6.55 (s，1 H)，4.01 (s， 3 H)，3.04 (d5 2 H)， 2/77(m，2H)，1.80 (m, 2 H)3 0.88 (d3 6 H) 459 4-[(3-氣·2-1苯基)胺 基]-6-[(3ΙΙ，53)-3,5-二 甲基哌嗪-1-基]-7-甲氧 基4啉-3-腈 方法82 46 氣斗甲基苯基)胺 基甲氧基-6-派嗓小 基啐琳-3-曱醯胺 411 4-[(2·氟-4-曱基苯基） 胺基Η-曱氧基各哌 嗪-1-基畔琳-3-腈 方法83 128365.doc -71- 200843775 實例47 4-[(2-氟-4-甲基苯基）胺基]_6 —(1_異丙基哌啶_4_基）-7-甲氧 基4啉-3-甲醯胺鹽酸鹽 在10巴下使用20 wt% Pd(OH)2/碳濾桶使4-(2-氟-4-甲基 苯胺基）-6-(1-異丙基-12,3,6-四氫吼啶-4-基）-7-甲氧基4 琳-3-甲醯胺（實例 29，〇·25〇 g，〇·56 mmol)於 MeOH(20 ml) 中之溶液以及幾滴濃HC1以1 mL/min流經Η-Cube裝置。當 藉由LCMS判定還原完全時，在減壓下濃縮溶液以得到 0.234 g(86%)產物。iHNMR·· 12·51 (s，1 H)，10.51 (s，1 H)， 8·76 (s，1 Η)，8·21 (s，1 Η)，7·65 (s，1 Η)，7·36 (m，3 Η)， 7.18 (m，1 Η)，4·03 (s，3 Η)，3·38 (m，1 Η), 3·26 (m，2 Η)， 3_〇5 (m，3 Η)，2·41 (s，3 Η)，1·72 (m，2 Η), 1.61 (m，2 Η)， 1·26 (d，6 H); m/z 452。 實例48 根據實例47之程序使用適當起始物質製備以下實例，且 另外藉由逆相HPLC將其純化。 實例 化合物 lH NMR (300 MHz) m/z 起始物質 48 4-[(2-氟-4-曱基苯基） 胺基]_6·[1-(2-經基乙 基)哌啶-4-基]-7-甲 氧基啐啉-3-甲醯胺 MeOD 7·48 (s，1 H)，7,28 (s，1 H)，7.16 (m，1 H)， 7,05 (m，2 H)，4.02 (s，3 H)，3.67 (t，2 H)，2.96 (m，2 H)，2.85 (m，1 H), 2.54 (t，2 H)，2.38 (s，3 H)，2.17(m，2H)，1·60 (m，2H)，1.18(m，2H) 454 4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺 基]-6-[l-(2-羥基乙基)-1，2,3,6-四氫口比口定-4-基]-7-曱氧基4啉-3-甲 醯胺 實例34 實例49

心[(2-氟-4-甲基苯基）胺基]-6-{4_[(2R)_2-羥基丙醯基]哌嗪- 128365.doc -72- 200843775 1-基}-7-曱氧基4啉-3-甲醯胺 將六氟磷酸苯并三嗤-1·基氧基三吼洛。定-鱗（〇·55ΐ g， 1·06 mmol)、（R)-2-經基丙酸（0.079 mL，1.06 mmol)及 N- 乙基二異丙基胺（0.181 mL，1·〇6 mmol)添加至4-(2-氟-4-甲基苯胺基）-7-甲氧基-6-(旅嗪-1-基）碎琳-3-甲醯胺（實例 46，0.395 g，G.96 mmol)於 CH2C12(20 mL)及 MeOH(5 mL) 中之溶液中。1小時之後，添加另一份六氟磷酸苯并三唑_ 1-基氧基二各咬-鱗（1.10 g，2.12 mmol)。2小時之後， 添加水（100 mL)且用萃取混合物。在減壓下濃縮有 機萃取物’且用二氧化石夕層析法（Hex/EtOAc，隨後用 CHAh/MeOH)純化殘餘物。將粗產物用ch3CN濕磨且過 濾以得到 173 mg(37%)黃色固體。1H NMR: 11.33 (s, 1 H)， 8.77 (s，1 Η)，7·91 (s5 1 Η), 7·60 (s5 1 Η)，7.17 (m，2 Η)， 7·06 (m，1 Η)，6·62 (s，1 Η)，4.98 (d，1 Η)，4·39 (m，1 Η)， 4·01 (s，3 Η)，3.54 (m，4 Η)，2·72 (m，4 Η)，2·32 (s，3 Η)， 1.16 (d，3 H); m/z 484 〇 實例50 4-[(2-氟-4-甲基苯基）胺基]-7-甲氧基_6-[ 1-(甲基磺醯基）哌 啶-4-基]4啉-3-甲醯胺 將N-乙基二異丙基胺（0.127 m卜〇·73 mmol)及曱烷磺醯 氯（0.021 ml，0.27 mmol)添加至4_(2-氟-4-甲基苯胺基）-7- 曱氧基- 6-(旅啶-4-基）4啉-3 -曱醯胺（實例5 1，〇.1 g，〇·24 mmol)於 CH2C12(2.5 ml)及 DMF(2.5 ml)中之溶液中。將反 應混合物攪拌1小時，用CH2C12稀釋且用水洗滌。在減壓 128365.doc -73· 200843775 下濃縮有機層且使用存於水及曱醇（50-70%)中之〇·ι 〇/。曱酸 藉由逆相層析法純化殘餘物以得到28 mg(24%)奶白色固 體。1H NMR: 11.56 (s，1 H)，8.78 (s5 1 H)，7.94 (s，1 H)， 7·“（s5 1 Η)，7·29 (m，1 Η)，7.21 (m，1 Η)，7·11 (m，2 Η)， 4.01 (s5 3 H)，3.51 (m，2 H)，2.91 (m，1 H)，2·84 (s，3 H)， • 2·74 (m，2 H)，2·35 (s5 3 Η), 1·63 (m，2 H)，0.97 (m，2 H); - m/z 488。 實例51 4 [(2氣-4-曱基本基）胺基]-7-甲氧基-6-娘唆-4-基吟琳 曱醯胺 在10巴下使用20 wt% Pd(OH)2/碳濾桶使4-(2-氟-4-甲基 本月女基）-7 -曱氧基- 6- (1，2,3,6 -四氮σ比咬-4-基）〇辛琳-3-曱酿胺 (實例 52，0.9 g，2·21 mmol)於MeOH(44.2 ml)中之溶液以 及幾滴濃HC1流經H Cube裝置。在減壓下移除溶劑且用二 氧化矽層析法CH2C12/10% MeOH(l% NH4OH)純化殘餘物 以得到 692 mg(77%)淺黃色固體。4 NMR: MeOD 7.61 (s， 1 Η)，7·37 (m，1 Η)，7·23 (m，1 Η)，7·12 (m，2 H)，4.09 (s，3 Η)，3.38 (m，2 Η)，3·22 (m，1 Η)，3·12 (m，2 Η), 2.43 (s，3 Η)，1·90 (m，2 Η)，1·36 (m，2 H); m/z 410。 實例52 4_[(2-氟曱基苯基）胺基]-7-甲氧基-6-(l，2,3,6-四氫〇比咬· 4-基）啐啉-3-曱醯胺 將4-(3-胺甲醯基-4-(2-氟-4-曱基苯胺基）-7-曱氧基4嘛_ 6-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯（實例53，1.5 g， 128365.doc •74- 200843775 2.96 mmol)於 CH2C12(11.84 mL)及三氟乙酸⑴·84 mL， 153.68 mmol)中之溶液攪拌16小時，在減壓下濃縮且用一 氧化石夕層析法CHKh/5% MeOH(l% NH4〇H)純化殘餘物以 侍到 960 mg(80%)產物。m/z 408 〇 實例53 4-{3-(胺基羰基）_4_[(2-氟_4_甲基苯基）胺基]_7_甲氧基吟 啉-6-基}-3,6-二氫吡啶-1(277)-曱酸第三丁酯 在N2(氣體）中在10(rC下將6_溴_4_(2-氟_4-曱基苯胺基）_ 7-甲氧基4啉-3-甲醯胺鹽酸鹽（實例54，1.40 g，3.169 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧戊烧-2-基）-5,6-二 氫口比啶-1(2H)-甲酸第三丁酯（ι·47 g，4.75 mmol)、磷酸三 鉀（2·018 g，9·51 mmol)、二環己基（2’，6’_二甲氧基聯苯·2- 基）膦（0.260 g，〇·63 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)(0.29 g，0.32 mmol)於正丁醇（4.53 ml)及水（1.81 ml)中 之混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮且 用二氧化矽層析法（CH2Cl2/MeOH)純化殘餘物以得到1.54 g(96%)淺棕色固體。士 NMR: 11.54 (s，1 H)，8.79 (s，1 H)， 7.94 (s，1 Η)，7·62 (s，1 Η)，7·25 (m，2 H)，7.08 (m，2 H)， 5·56 (s，1 H)，3.97 (s，3 H)，3·82 (m，2 H)，3·37 (m，2 H)， 2.35 (s5 3 H)5 2.14 (m，2 H)，1.41 (s5 6 H)，1·06 (s5 9 H); m/z 508 0 實例54 6_溴-4-[(2-氟-4-甲基苯基）胺基]-7-甲氧基4啉-3-曱醯胺鹽 酸鹽 128365.doc -75- 200843775 將2胃氟-4-甲基苯胺（3.49 ml，30.89 mmol)及乙酸（0.016 ml，0·28 mmol)添加至6-溴-4-氯-7-甲氧基4琳-3-甲醯胺 (方法21，8.89 g，28.09 mmol)於乙醇（70 ml)中之懸浮液 中。將反應混合物在80°C下攪拌1小時，冷卻且過濾。用 乙醇洗滌固體物質且將其乾燥以得到9.16 g(74%)棕色固 體，呈現為 HC1 鹽。1H NMR: 12.15 (s，1 H)，8.79 (s，1 H)， 8·13 (s5 1 Η)，7.73 (s，1 Η)，7·66 (s5 1 Η)，7.33 (m，2 Η)， 7.12 (m，1 H)，4.07 (s，3 H)，2.38 (s，3 H); m/z 406 〇 製備起始物質 方法1 1·{4,5-二甲氧基-2-[(£)-吼咯啶-丨·基二氮烯基]苯基}乙酮 將水（4 mL)添加至裝有磁性攪拌棒及i-(2-胺基-4,5-二甲 氧基苯基）乙酮（1.23 g，6.29 mmol)之100 mL圓底燒瓶中。 由冰浴將混合物冷卻至〇°C且將濃HC1水溶液（1.95 mL)添 加至反應混合物。伴隨有效攪拌，經由巴斯德（pasteur)， 官將亞硝酸鈉（0.434 g，6·9 mmol)於水（3 mL)中之溶液添 加至反應混合物中。可在此溫度下使反應攪拌5分鐘，之

後緩慢添加吼咯啶（0.447 g，6.30 mmol)於50 mL 0.4 N氫 氧化鉀水溶液中之溶液。可在此溫度下使反應攪拌〇·5 h， 之後傾入分液漏斗中且用DCM(2xl〇〇 mL)萃取。經MgS〇4 乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮以得到粗產 物，其使用己烷/EtOAc(l:l)作為溶離劑經由8〇 g二氧化矽 純化得到1.49 g(85%)呈棕色固體狀之標題化合物。lH NMR: 7·12 (s，i H)，7·〇1 (s，i H)，3 92 (m，2 H)，3 8〇 (s，3 128365.doc -76- 200843775 H)，3.75 (s，3 H)，3.58 (m，2 H)，2.60 (s, 3 H)，2.00 (m，4 H); m/z: 278 o 方法2 根據方法1中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物0 方法 化合物 咕 NMR (3 ⑽ MHz) m/z 起始物質 2 l-{5-溴-4-乙氧基_2- [⑻-吼咯啶-1-基二 氮烯基]苯基}乙酮 7/79(s，1 H)，7.11 (s，1 Η), 4.20 (q? 2 Η)5 4.05 (m，2 Η)，3·69 (m，2 Η)， 2·62 (s，3 Η)，2·07 (m，4 Η)，1.45 (t，3 Η) 341 1-(2-胺基-5-溴-4- 乙氧基苯基)乙酉同 (方法46) 方法3 3-{4,5-二曱氧基-2-[(五)-吼洛咬基二氮浠基]苯基卜3-側 氧基丙酸乙i旨鈉鹽 將氫化鈉（1.73 g，43.3 mmol)及新近蒸顧之碳酸二乙酯 (1-28 g，10.83 mmol)添加至裝有磁性攪拌棒及無水 THF(55 mL)之250 mL三頸燒瓶中。使反應混合物回流且 經由加料漏斗逐滴添加1-{4,5-二甲氧基-24(E)-吡咯啶 基二氮烯基]苯基}乙酮（3.0 g，10.83 mmol)(方法1)於無水 THF(25 mL)中之溶液。使混合物再回流8 h，之後可使其 冷卻至室溫。使用布赫納漏斗經由真空過濾分離淺黃色沈 殿，將其用乙醚（約2x1 00 mL)洗滌，收集且在真空中乾燥 以得到4.03 g(99%)呈其鈉鹽形式之標題化合物，其可在未 進一步純化之情況下使用。iHNMR: 7.10 (s，1 Η)，6 71 (s， 1 Η)，4·75 (s，1 Η)，3·85 (m，2 Η)，3·71 (s，3 H)，3 7〇 (s，3 H)，3·62 (m，2 H)，3·44 (m，2 H)，1·96 (m，4 H)，1·〇5 (m，3 128365.doc -77- 200843775 H); m/z: 350 〇 方法4 根據方法3中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物0 方法 化合物 ~ 4 NMR (3 ⑽ MHz) m/z rr~~-----—, 起始物質 4 3-{5-溴-4-乙氧基-2- [(E)-吡咯啶-1-基二 氮烯基]苯基卜3-側氧 基丙酸乙酯 7·66 (s，1 H)，6.75 (s，1 H)，4.80(s，lH)，4.05-3·30 (m，8 Η)，1·32 (t，2 H)，1·02 (m，8 Η) 413 溴-4-乙氧基- 比洛咬基 二氮烯基]苯基}乙 酮 (方法2) 方法5 6一曱氧基-4-側氧基-ΐ，4·二氫。辛琳甲酸乙酯 將TFA(3 0 mL)添加至裝有磁性攪拌棒之1〇〇 圓底燒 甑中。在冰浴中將燒瓶冷卻至且經iq分鐘將3_《4,5_二 曱氧基-2-[(五)-比咯啶基二氮烯基]苯基}-3_側氧基丙酸 乙酯鈉鹽（4.03 g，10.83 mmol)(方法3)逐份添加至反應混 合物中。在此溫度下將混合物再攪拌2 h，之後傾倒於0。〇 /水·水（約300 mL)上。所要產物自混合物沈澱且使用布赫納 漏斗故由真空過濾收集。用水（lxl〇〇 mL)及乙醚（1x100 mL)沖洗該固體以得到155 g(51%)呈奶白色固體狀之標題 化合物’其可在未進一步純化之情況下使用。1]H nMR: 13.70 (s，NH，1 Η)，7·39 (s，1 H)，7.00 (s，1 Η)，4·30 (q，2 Η)，3·95 (s5 3 Η)，3·89 (s，3 Η)，1·30 (t，3 H); m/z 279。 方法6 根據方法5中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物0 128365.doc -78- 200843775 方法 化合物 lU NMR (300 MHz) m/z 起始物質 6 6-溴-7-乙氧基-4-側氧 基·1，4-二氫4啉各甲 酸乙酯 13.76 (s5 1 H)，8.20 (s，1 H)，7.08 (s5 1 H)，4.30 (m， 4 H)，L48 (t，3 H)，1,27 (t，3 H) 342 3-{5-溴-4-乙氧基-2-[〇E>吡咯啶-1-基二 氮烯基]苯基}-3-側 氧基丙酸乙酯 (方法4) 方法7 4 -氯-6,7 -二曱氧基碎琳·3-甲酸乙酉旨 將氯氧化磷（15 mL)添加至裝有磁性擾拌棒及6,7-二甲氧 基-4-側氧基- ΐ，4·二氫4啉-3·曱酸乙酯（i.oo g，3.6 mmol)(方法5)之50 mL圓底燒瓶中。反應燒瓶配備有回流 冷凝器且加熱至回流歷時2 h，之後可使其冷卻至室溫。 在真空中濃縮粗反應混合物，且用NaHC03水溶液（約25 mL)處理殘餘物。粗產物自溶液沈澱且使用布赫納漏斗經 由真空過濾收集。用水（lx 100 mL)及乙醚（lx 1〇〇 mL)洗滌 該固體得到〇·941 g(88%)呈淺棕色固體狀之標題化合物， 其可在未進一步純化之情況下使用。1H NMR: 7.98 (s，1 Η)，7·5〇 (s，1 Η)，4.55 (q，2 Η)，4.13 (s，6 Η)，1·45 (t，3 H); 浓/z 298 〇 方法8 根據方法7中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物。 方法 化合物 m/z 起始物質 8 吴〜1氯乙氧基啐啉-3-曱 酸乙醋 L-------—- 361 6-漠-7-乙氧基4-側氧基4,4-二氫σ辛 啉-3-甲酸乙酯 (方法6) 128365.doc -79- 200843775 方法9 2-溴-5-硝基酚 將100 mL無水DCM添加至裝有2-溴-5-硝基苯甲醚（11.0 g，47 mmol)之500 mL圓底燒瓶中。隨後將氣化鋁（25 g， 150 mmol)添加至反應混合物中。在5〇。〇下在氮氣中將所 得懸浮液加熱隔夜。可使反應冷卻至室溫，傾於冰上且添 加1 0% HC1水溶液’以酸化至pH4。經由一層梦藻土過淚 所得混合物且將濾液轉移至分液漏斗中。用二氯甲烧（約 2x200 ml)萃取水相。將合併之有機相經Na2S〇4^燥且在 真空中濃縮得到粗標題化合物，其使用Et〇 ac/己烷（1:1)作 為溶離劑藉由矽膠層析法（33 0 g)純化以得到標題化合物 (8·0 g，78%)，m/z: 217 〇 方法10 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基）-4-硝基苯 將2-曱氧基-1-溴乙烷（6.92 g，49.8 mmol)及催化量之碟 化鉀（約100 mg)添加至2-溴-5-硝基酚（7.24 g，33 2 mm〇1) (方法9)於無水DMF中之溶液中。在7(rc下將反應加熱4 h，之後可使其冷卻至室溫。隨後將反應物傾入分液漏斗 中且在Et〇Ac(約250 mL)與水（約25〇 mL)之間分溶。經 NkSO4乾燥有機相且在真空中濃縮得到粗標題化合物，其 溶解於最小量之溫熱Et0Ae中。以冰浴冷卻所得溶液且緩 慢添加己烷以誘導結晶。經燒結漏斗進行真空過濾，分離 所得沈澱且將其風乾，得到純標題化合物（83 g，91%)。 ]H NMR： (300 MHz) 7.87-7.92 (m5 2 Η), 7.76 (dd, 1 H), 128365.doc -80 - 200843775 4·35 (t，2 H)，3,73 (t，2 Η)，3·35 (s，3 Η) 〇 方法11 4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基）苯胺 將1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基）_4_硕基苯（方法10)(5 g， 18·11 mmol)、載於 Si02 上之 5 wt% FeCl3(17.6 g，5·43 mmol)、活性碳（10 g)及 100 mL MeOH裝入開口 250 mL 圓 底燒瓶中。將該所得混合物伴隨攪拌加熱至8〇°C。隨後將 單水合肼（10·6 mL，217 mmol)小心添加至反應混合物中。 在添加單水合肼完成之後，在8(rc下將反應混合物再攪拌 40 min。隨後使反應冷卻至室溫且經由一層矽藻土過遽。 用MeOH(約150 mL)及EtOAc(約150 mL)洗滌濾餅。將所得 濾液在真空中濃縮以得到標題化合物（3·16 g，71%)，其可 在未進一步純化之情況下使用，m/z: 247 〇 方法12 2-[(4-溴-3-曱氧基苯基）二氮烯基]氰基乙醯胺 將溶解於水（100 ml)中之亞硝酸鈉（8.54 g，123.7 mmol) 添加至4-溴-3-甲氧基苯胺（25 g，123.7 mmol)於濃HC1(46 ml，1514 mmol)及水（100 ml)中之冰冷懸浮液中。在攪拌 ίο分鐘之後，添加存於水（1·8 L)中之2-氰基乙醯胺（1〇4〇 g，123.7 mm〇l)及三水合乙酸鈉（84 g，617 mm〇1)且使反 應攪拌隔夜。藉由過濾收集所得固體，將其用水洗滌、乾 ^得到橘頁色固體’使其在1 ·4 L乙醇中回流30分鐘。將 混合物冷卻至室溫，藉由過濾收集固體，用乙醇（1〇〇 洗滌，且乾燥，得到黃色固體狀之標題化合物（34.4 g， 128365.doc -81 - 200843775 94%)。巾 NMR: 11.70 (s，1 h)，7.90 (s，1 H)，7.50 (m，2 H)，7.35 (s，1 H)，7.20 (d，1 H)，3.90 (s，3 H); m/z: 296 〇 方法13-14 根據方法12中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物0 方法 化合物 m/z 起始物質 13 [⑹漠·3_乙氧基苯基)二 亂婦基]-2-氮基乙酿胺 312 4-溴-3-乙氧基苯胺 14 漠-3-(2-甲氧基乙氧 基)本基]'一氮婦基}-2-氮基乙 酿胺 342 冬溴-3-(2-曱氧基乙氧基)苯胺 方法11 方法15 4-胺基-6-溴-7-甲氧基蜂琳-3-甲醯胺： 在 N2 下將 TiCl4(51.1 m 卜 463 mmol)添加至 2-((4-溴-3-曱 氧基本基）二氮稀基）-2-氰基乙酿胺（方法12)(34.4 g，115.8 mmol)於甲苯(250 ml)中之混合物中。在回流下將反應混合 物攪拌4小時，之後使其冷卻至室溫。將反應混合物小心 傾倒於3N HC1(約600 ml)之冰冷溶液上，隨後使混合物溫 至室溫’且隨後在90°C下攪拌10分鐘。所形成之沈澱經由 真空過濾收集，用水（約2〇0 mL)、乙醇（約2〇〇 mL)、乙醚 (約200 mL)洗條，且在真空中乾燥以得到呈棕色固體狀之 標題化合物（30.0 g ’ 87%) ’其可在未進一步純化之情況下 使用。4 NMR: 10.30 (s，br5 1 H)，9.95 (s，br，1 Η)，9·15 (s，1 Η)，8·55 (s，1 Η)，8.09 (s，1 Η)，7.68 (s，1 Η)，4.15 (s， 3 H); m/z 298 ο 方法16-17 128365.doc 82- 200843775 根據方法15中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物0 方法 化合物 m/z 起始物質 16 4-胺基-6-溴-7-乙氧 基啐啉-3-甲醯胺 312 2-[(£>(4-漠-3-乙氧基笨基)二氮烯基]-2-氰f 乙醯胺 方法13 17 4-胺基-6-漠-7-(2-甲 氧基乙氧基)畔琳-3-曱醯胺 342 2-{〇Ε)-[4-漠-Η2-甲氧基乙氧基)苯基]二氮烯 基}-2-氰基乙醯胺 方法14 方法18 6-溴-4-羥基甲氧基啐啉_3一甲酸 將4-¾基-6-溴-7-甲氧基碎琳-3 -甲醯胺（方法15)(30 g， 1〇1 mmol)及乙醇（650 ml)裝入！ L燒瓶中。將氫氧化鉀 (1〇〇 g，1782 mmol)於水（350 mi)中之懸浮液添加至反應中 且在回流下將混合物攪拌9天。隨後使該反應物冷卻且經 由一塊矽藻土過濾，將其用水（約250 mL)洗滌。將所得濾 液在真空中濃縮以移除乙醇且用濃HC1使所得水溶液酸化 至pH值約3。藉由真空過濾收集所形成之沈澱。使所得固 體懸浮於1.4 L乙醇中，加熱至75°C歷時15分鐘，且冷卻至 至溫，其提供藉由真空過濾收集之粗沈澱。用乙醇（約2⑽ mL)及乙醚（約200 mL)洗滌濾餅以得到呈棕色固體狀之標 題化合物，其可在未進一步純化之情況下使用（26 q g， 86%)。巾 NMR: 14.60 (m，br，2 H)，8·35 (s，1 Η)，7·23 (s， 1 H)，4.08 (s，3 H); m/z: 310。 方法19-2❹ 根據方法1 8中之程序使用適當起始物質製備以下中間 128365.doc -83- 200843775 物 方法 化合物 m/z 起始物質_________ 19 6-溴-7-乙氧基-4-羥 基碎琳-3-曱酸 314 4-胺基-6-溴-7-乙氧基唓啉醞胺 方法16 ___ 20 6-溴-4-羥基-7-(2-甲 氧基乙氧基)4啉-3-曱酸 342 (M-Η)' 4-胺基-6-溴-7-(2-甲氧基乙乳暴)呼哪_ 3-甲醯胺 方法17 方法21 6·漠-4·氣-7-曱氧基。辛琳-3-曱醯胺 將S0C12(342 ml)及DMF(1 ml)添加至裝有6-溴-4-羥基-7-曱氧基碎琳-3 -甲酸（方法18)(14 g，46.8 mmol)之1 L圓底燒 瓶中。將所得混合物加熱至回流歷時4小時，之後將其冷 卻至室溫。使反應混合物在真空中濃縮以得到懸浮於丙酮 (約400ml)中之殘餘物。在冰浴中將懸浮液冷卻至〇。〇且經 由加料漏斗逐滴添加濃氨水（50 m卜1284 mmol)，且使所 得混合物在下再攪拌15分鐘。經由真空過遽收集所形 成之沈澱。用水（3x100 mL)、丙酉同（3x5〇 mL)洗滌濾餅， 將其收集且在真空中乾燥以得到呈奶白色固體狀之標題化 合物(14.00 g，94%)’其可在未進一步純化之情況下使 (m，2 H)， 用。1H NMR: 8.55 (s，1 H)，8.40 (s，i H)，8 〇5 4·10 (s，3 H); m/z: 3 17。 方法21中之程序使用適當起始物質製備以下中間 方法22-23 根據 物0 128365.doc -84- 200843775 方法 化合物 m/z 起始物質 22 6-漠-4-氯-7-乙氧基 啐啉-3·甲醯胺 331 6-漠-7-乙氧基-4-經基吟琳-3-甲酸 方法19 23 6-溴斗氯-7-(2·甲氧 基乙氧基)_琳-3-曱 醯胺 361 6-溴冬羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)_琳-3-甲酸 方法20 方法24 6-溴-4-氯-7-甲氧基4啉_3_腈 將POCI3 (2 00 ml)添加至6-溪-4-氣-7-甲乳基吟琳-3-甲酿 胺（方法 21)(12 g，37.9 mmol)於 DCM(400 ml)中之懸浮液 中。隨後將三乙基胺（15 ml)小心地添加至混合物中，將混 合物在回流下攪拌7 h。隨後可使反應物冷卻至室溫且在 真空中濃縮。隨後在〇°C下將粗殘餘物用NaHC03飽和水溶 液小心處理。經由真空過濾收集所形成之沈澱。用水（約 100 mL)洗滌濾餅，將其收集且在真空中乾燥得到呈灰色 固體狀之標題化合物（9.80 g，87%)，其可在未進一步純化 之情況下使用。1H NMR: 8·71 (s，1 H)，8.29 〇，1 Η)，4·30 (s，3 H); m/z: 299。 方法25-26 根據方法24中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物0 方法 化合物 m/z 起始物質 25 6-溴-4-氯-7-乙氧基啐啉-3·腈 313 6-漠-4*氣乙氧基碎淋-3-甲酿胺 方法22 _ 26 6-溴-4-氯-7-(2-曱氧基乙氧 基)4啉-3-腈 343 6-漠-4-氣-7-(2-曱氧基乙氧基)碎淋-3-甲醯胺 方法23 — 方法27 128365.doc -85- 200843775 4-[(2,4_二氟苯基）胺基]-6,7-二甲氧基吟琳-3-甲酸乙酯 將無水乙醇（10 mL)、2,4-二氟苯胺（0.087 g，0·675 mmol)及冰乙酸（約100 pL)添加至裝有磁性攪拌棒及4-氯-6,7-—甲氧基碎琳-3-甲酸乙_(〇.2〇〇8，〇.675 111111〇1)(方法 7)之50 mL圓底燒瓶中。隨後將反應混合物加熱至75。(3歷 時1 h ’冷卻至室溫且用濃氨水（約5 mL)稀釋。粗產物由此 反應混合物沈澱且使用布赫納漏斗經由真空過濾收集。用 水（1x100 mL)及乙醚（1x100 mL)洗滌該固體以得到粗產 物，其使用EtOAc作為溶離劑在40 g二氧化矽上純化從而 提供0.231 g(88%)呈黃色固體狀之標題化合物。1h NMr: 9.25 (S? 1 Η), 7.70 (s3 1 H)? 7.50 (s5 1 H)5 7.40 (m, i H)5 7.30 (m，！ h)，7·10 (m，1 H)，4.02 (s，3 H)，3·95 (q，2 H) 3·85 (s，3 h)，1.20 (t，3 H); m/z 390。 方法28-45 根據方法27中之程序使用適當起始物質製備以下中 物〇 ^^2 28 i合物__ 6-溴-7-乙氧基 氟曱基苯基)胺 基]4琳-3-曱酸乙酯 !H NMR (300 MHz) 10.47(s，1 H)，7.72(s， 2 H)，7·06 (d，2 H)， 6.99 (s，1 H)，4.57 (q， 2 H)，4.30 (q，2 H)， 2.29(s，3H)，1·53 (m， 6 m m/z 449 琳甲酸乙酯 (方法8) 及厶氣-5-曱基苯胺 -·~----- 128365.doc -86- 200843775

方法 化合物 NMR (300 MHz) m/z 起始物質 29 4-[(2-氟-4-甲基苯基） 胺基]-6,7-二甲氧基 4啉-3-曱酸乙酯 9.29 (s，1 H)，7·70 (s，1 H)，7.40(s，lH)，7.18-7.09 (m，2 H)，7.00 (d， 1 H)，4.00 (s，3 H)， 3.95 (q，2 H)，3·75 (s， 3 H)，2.30 (s，3 H)， 1.20 (t, 3 H) 386 4-氯二甲氧基畔 啉-3-甲酸乙酯 (方法7) 及2-氟-4-曱基苯胺 30 4·[(3-氯·2_氟苯基)胺 基]-6,7-二曱氧基碎 琳-3-曱酸乙酿 9·30 (s5 1 H)，7.74 (s，1 H)，7.59 (s，1 H)，7·35 (t，1 H)，7.15 (t，1 H)， 7.10 (t, 1 H), 4.05 (s?3 H)，3.90-3.87 (m，5 H)， 1.15 (t, 3 H) 407 4-氯-6,7-二甲乳基畔 啉-3-甲酸乙酯 (方法7) 及2-氣-3-氯苯胺 31 4-[(2·氟-5-甲基苯基） 胺基]-6,7-二甲氧基 4啉-3-曱酸乙酯 9.25 (s，1 H)，7.70 (s5 1 H)，7.52 (s，1 H)，7·20 (t，1 H)，7.00 (m，2 H)， 4.05 (s? 3 H)? 3.90 (q, 2H),3.80(s，3H)， 2.22 (s?3H)5 1.19 (t5 3 H) 386 4-氯-6,7-二甲氧基 啉-3-曱酸乙酯 (方法7) 及2-氟-5-甲基苯胺 32 4-[(2,3-二氯苯基)胺 基]-6,7-二曱氧基吟 啉-3-曱酸乙酯 9.40 (s，1 H)，7.78 (s，1 H)5 7.41 (d5 1 H)5 7.26 (m，2 H)，7·00 (d，1 H)， 4.05 (m，5 H)，3·79 (s， 3 H)，1.20 (t，3 H) 423 4-氯-6,7-二曱氧基啐 啉-3-曱酸乙酯 (方法7) 及2,3-二氯苯胺 33 6-溴-4-[(2,4-二氟苯 基)胺基]-7-乙氧基畔 啉-3-曱酸乙酯 9·25 (s，1 H)，7.70 (s，1 H)，7,50 (s，1 H)，7·40 (m，1 H)，7.30 (m，1 H)，7.10 (m，1 H)，4.02 (s，3 H)，3.95 (q5 2 H)， 3.85 (s，3 H)，1.20 (t，3 H) 453 6-溴-4-氯-7-乙氧基畔 琳-3-甲酸乙酉旨 (方法8) 及2,4-二氯苯胺 34 6-溴-4-[(2,3-二氣苯 基)胺基]-7-乙氧基-啐淋-3-曱酸乙酯 486 啉-3-曱酸乙酯 (方法8) 128365.doc -87- 200843775

方法 化合物 !H NMR (300 MHz) m/z 起始物質 35 6-溴-4-[(3-氯-2-氟- 苯基)胺基]-7-乙氧 基-碎琳-3-曱酸乙酿 470 6-溴-4-氯-7-乙氧基4 啉-3-曱酸乙酯 (方法8) 及2-氟-3-氯苯胺 36 6->臭-7-乙氧(基-4-[(2-氟-4-甲基-苯基)胺 基]4啉-3-曱酸乙酯 9.58 (s，1 H)，8.56 (s，1 H)，7·77 (s，1 H)，7.17 (d，2 H)，7.02 (s，1 H)， 4.36 (q，2 H)，3,88 (q， 2 H)，2.32 (s5 3 H)， 1.45(t，3H)，l,16 (t，3 H) 449 6->臭-4-氯-7-乙氧基碎 啉-3-甲酸乙酯 (方法8) 及2-氟-4-曱基苯胺 37 6-溴-4-[(3-氯-2-氟苯 基)胺基]-7-甲氧基4 琳-3-猜 408 .6-溴-4-氯-7-甲氧基4 啉-3-腈 方法24 及3_氯-2-氟苯胺 38 6-溴冰[(2-氟-4-甲基 苯基)胺基]-7-甲氧基 碎琳-3-猜 388 6-漠-4-氯-7-曱氧基崎 琳-3-猜 方法24 及2-氟斗甲基苯胺 39 6-溴-4-[(2,4-二氟苯 基)胺基]-7-甲氧基4 淋-3-腈 392 6-溴-4-氯-7-甲氧基4 琳-3-猜 方法24 及2,4-二氟苯胺 40 6-溴-4_[(2-氟-5-曱基 苯基)胺基]-7-曱氧基 碎淋-3-腈 388 6-溴-4-氯-7-曱氧基4 琳-3-猜 方法24 及2-1-5-曱基苯胺 41 6-溴-4-[(2,4-二氟苯 基)胺基]-7-(2-甲氧 基乙氧基)碎琳-3-猜 436 6-溴-4-氯-7-(2-甲氧基 乙氧基)碎琳-3-猜 方法26 及2,4-二氟苯胺 42 6->臭-4-[(2-氣-4-甲基 苯基)胺基]-7-(2-甲 氧基乙氧基)碎琳-3-腈 432 6-溴-4-氯-7-(2-甲氧基 乙氧基)碎琳-3-猜 方法26 及 2-氟-4-曱基苯胺 128365.doc -88 - 200843775 方法 化合物 χΈί NMR (300 MHz) m/z 起始物質 43 6-溴·4-[(2-氟-5-曱基 苯基)胺基]_7-(2-曱 氧基乙氧基)碎琳-3-腈 432 6-溴-4-氯-7·(2-甲氧基 乙氧基)碎淋-3-猜 方法26 及 2-氟-5-甲基苯胺 44 6-溴-44(3-氯-2-氟苯 基)胺基]-7-(2-甲氧 基乙氧基)碎琳-3-猜 453 6-溴-4-氯-7-(2-甲氧基 乙乳基)吟琳-3-猜 方法26 及 3-氯-2-氟苯胺 45 6-溴-7-乙氧基-4-[(2-1-4-甲基苯基)胺 基]碎琳-3-猜 402 6->臭-4-氣-7-乙乳基碎 琳-3-猜 方法25 及2-氟-4-曱基苯胺 亦可使用實例54所述之苯胺添加程序以兩個步驟自方法 21-23之中間物製備方法37-45中所述之中間物，之後使醯 胺轉化為方法24中所述之腈。 方法46 1 - (2 -胺基-5->臭-4 -乙氧基苯基）乙晒 將磁性攪拌棒、4-溴-3-乙氧基苯胺鹽酸鹽（25 g，100 mmol)及無水甲苯（300 mL)裝入配備有回流冷凝器及加料 漏斗之1 L三頸燒瓶中。使反應混合物冷卻至0°C且將100 mL三氯化硼於DCM中之1 Μ溶液經由加料漏斗逐滴添加至 反應物中。在添加完三氯化棚之後，添加乙腈（6.56 mL， 125 mmol)，之後逐滴添加110 mL TiCl4於DCM中之1M溶 液。將所得不均勻反應混合物加熱至回流歷時16 h，之後 使其冷卻至室溫。將粗反應混合物傾倒入2 M HClp~(約 250 mL)上且將反應混合物溫至80°C歷時1 h。在冷卻至室 溫之後，藉由小心添加2 N NaOH (溶液） 將反應混合物之pH值 1283 65.doc • 89 - 200843775 調節至6。將該固體過濾且用Et〇Ac(2xlO〇〇 mL)萃取濾 液。經MgS〇4乾燥合併之有機萃取物，將其過濾且在真空 中濃縮以得到呈黑色油狀之粗產物。將Me〇H(約1 〇〇 mL) 添加至粗油狀物中且使所要產物沈澱且使用布赫納漏斗經 由真空過濾收集以得到1〇·9 g(42%)呈棕色固體狀之標題化 合物。m/z 259 〇 方法47 7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲基苯基）胺基]_6_(4_曱基哌嗪-ρ 基）啐啉-3-曱酸乙酯 將2.5 mL無水二曱基乙醯胺添加至裝有磁性攪拌棒及6_ /臭乙氧基-4-[ (2-就-5-甲基苯基）胺基]碎琳-3-曱酸乙酉旨 (〇·100 g，0.223 mmol)(方法28)之50 mL圓底燒瓶中。將 Pd2(dba)3(5 0 mg，0.5 5 mmol)、外消旋BINAP(70 mg，0.11 mmol)、碳酸铯（150 mg，0.45 mmol)及 1-甲基口辰唤（〇·334 mmol)添加至反應中。將混合物加熱至9〇°C歷時4 h，之後 將其冷卻至室溫且經由一塊矽藻土過濾。在真空中濃縮濾 液得到粗產物，使用EtOAc/MeOH(4:l)作為溶離劑在12 g 二氧化矽上將其純化從而得到0·033 g(32%)呈黃色固體狀 之標題化合物。m/z 468 〇 方法48-83 根據方法47中之程序使用適當起始物質製備以下中間 物。使用第三醇鈉替代碳酸鉋，或2-二環己基膦基_ 2’，4’，6’-三異丙基_1，1’_聯苯（XPHOS)替代BINAP來製備一些 中間物。 U8365.doc -90- 200843775

化合物 4-[(2,4-一亂本基)胺基]-7-乙氧 基-6-(4-曱基旅嗪-1-基)吟琳j·甲 酸乙酉旨 4-[(2,3·二氯苯基)胺基]·7Γ^^ 基·6-(4·甲基σ底嗓-1-基)碎琳·3_甲 酸乙酉旨 50 4-[(3-氯-2-氟-苯基)胺基]-7-乙氧 基_6_(4-曱基旅嗪-1-基)u辛琳_3_甲 酸乙酯 __ 6_^+[(2,4-二氟苯基)胺基]-7-乙氧基啐啉-3-曱酸乙酯（方法33) ---------- 61+[(253-二氯苯基)胺基]-7-乙氧基-啐啉-3-甲酸乙酯 (方法34) 489 51 52 53 54 55 56 57 58 59 7_乙氧基-4·[(2·Κ曱基-苯基） 胺基]-6-(4-曱基派嗪-1-基)畔琳_ 3-甲酸乙酯 4-[(2,4-二氟苯基)胺基]_7·乙氧 基-6-(4-丙-2-基派嗪-1-基)畔琳J· 曱酸乙酯 4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-7-乙氧 基-6-(4-乙基σ辰嗪-1-基)碎淋曱 酸乙酯 4-[(3-氣氣苯基)胺基]-7_甲氧 基-6-(4-曱基旅嗪-1-基)吟琳·3-腈 4-[(2-1-4-甲基苯基)胺基]-6-(4-異丙基哌嗪-1·基)-7-甲氧基啐啉_ 3-腈 6-(4·第三丁基哌嗪-1-基)-4-[(2_ 氟-4-曱基苯基)胺基]-7-甲氧基畔 啉-3-腈 4-[(2,4-二氟苯基)胺基]_7_甲氧 基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)4啉·3-腈 4·[(2·氟-5-甲基苯基)胺基甲 氧基-6-(4-甲基°辰嘻-1-基)崎琳-3- 腈 4-[(2-氟-5-曱基苯基)胺基]-6<4-異丙基旅17秦-1-基)-7-f氧基畔琳 3-腈 469 501 486 428 435 449 411 407 435 6- 演-4-[(3-氯-2-氟-苯基)胺基]- 7- 乙氧基-啐啉-3-甲酸乙酯 (^^35)^_ 6漠7-乙氧基-4-[(2-氟》-4-曱基-苯基)胺基]4啉-3-甲酸乙酯 (方法36) 6-漠-4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-7-乙氧基啐啉-3-甲酸乙酯 6_溴-Η(2,4-二氟苯基)胺基]-7-乙氧基咔啉-3-曱酸乙酯 (方法33) 6-Κ[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基咔啉-3-腈 方法37 6- Κ[(2-氟斗曱基苯基)胺基]- 7- 曱氧基。辛琳-3-腈 方法38 6- Κ[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]- 7- 甲氧基啐啉-3-腈 方法38 6-溴+[(2,4-二氟苯基)胺基]-7-甲氧基啐啉-3-腈 方法39 6- Κ[(2ϋ曱基苯基)胺基]· 7- 甲氧基畔琳-3-腈 方法40 6_Κ[(2ϋ曱基苯基)胺基] 7-甲氧基畔琳-3-腈 方法40 128365.doc •91 - 200843775 方法 化合物 m/z 起始物質 60 4-[(2-氟冰甲基苯基)胺基Η-甲 氧基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)4啉-3· 腈 407 6- 、;臭冰[(2-氟斗曱基苯基)胺基]- 7- 甲氧基4啉-3·腈 方法38 61 4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-7-(2-甲氧 基乙氧基)-6-(4-曱基哌嗪-1 -基)4 啉-3-腈 456 6-溴氺[(2,4-二氟苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙氧基)吟琳-3-腈 方法41 62 4-[(2-氟-4·甲基苯基)胺基]-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-(4_曱基旅嗪小 基)4琳-3-腈 451 6-溴冰[(2-氟冰曱基苯基)胺基]-7_(2·曱氧基乙氧基)4啉各腈 方法42 63 4-[(2-氟-5-曱基苯基)胺基]-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1 -基Η啉-3-腈 451 6-溴冰[(2-氟-5-曱基苯基)胺基]-'(2-甲氧基乙氧基)啐啉各腈 方法43 64 4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-(2-甲 氧基乙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-μ 基)碎琳-3-腈 472 6-溴斗[(3-氯冬氟苯基)胺基]-7-(2·曱氧基乙氧基)碎啉-3-腈 方法44 65 4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-6-(4-異丙 基哌嗪小基)-7-(2-甲氧基乙氧 基)碎琳-3-腈 483 6-溴·4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙氧基 >辛啉-3-腈 方法41 66 7·乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基苯基)胺 基]-6-(4-異丙基娘°秦小基)畔琳_ 3-腈 449 6-溴-7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基 苯基)胺基]崎琳-3-腈 方法45 67 7·乙氧基斗[(2-氟斗甲基苯基)胺 基]-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷_ 1-基)碎嚇-3-猜 435 6-溴-7-乙氧基-4·[(2-氟-4-甲基 苯基)胺基]畔琳-3-腈 方法45 68 6- [(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]_ 7- 乙氧基冬[(2-氟斗曱基苯基)胺 基]碎琳-3-腈 . 435 ^溴-7-乙氧基斗[(2-氟-4-甲基 本基)胺基]畔琳-3-腈 方法45 69 4-[(2·氟-4-曱基苯基)胺基]-7-曱 氧基-6-[4-(2-曱氧基乙基)派唤小 基Η啉-3-腈 451 6- 溴·4-[(2·氟-4-曱基苯基)胺基]- 7- 甲氧基咔啉-3-腈 方法38 70 6-(5，6-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3 -a]吼 嗪_7(8印·基H-[(2-氟-4-曱基苯 基)胺基]-7-曱氧基碎啉-3-腈 431 6- 溴+[(2-氟斗曱基苯基)胺基]- 7- 甲氧基4啉-3-腈 方法38 71 4-[(2H曱基苯基)胺基]各(六 氫°比咯幷[l，2-a]吼嗪-2(1H)-基)-1曱氧基4啉-3-腈 433 6- 溴-4-[(2-1-4-甲基苯基)胺基]- 7- 曱氧基4啉-3-腈 方法38 128365.doc -92- 200843775 方法 72 73 74 75 79 81 128365.doc 化合物 4·[(2·氟-4-曱基苯基)胺基]-7-甲 氧基·6·嗎啉冰基唓琳-3_腈 6-[(3R，5S)-3,5-二曱基哌嗪-1-基]-4-[(2-氟-4-甲基苯基)胺基]-7-甲 氧基啐啉-3-腈 6-[(2R，6S)-2,6_二曱基嗎啉斗基]-4-[0氟-4-曱基苯基)胺基]-7-甲 氧基畔嚇>-3-猜 6- [4-(2_ {[第三丁基(二曱基)石夕烷 基]氧基}乙基)σ辰嗓-1-基]冰[(2_ 氟-4-甲基苯基)胺基]-7-曱氧基4 啉-3-腈 6-〇(二曱基胺基)哌啶基]斗 [(2-氟-4-曱基苯基)胺基]-7-甲氧 基吟琳-3-猜 ‘[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]-7-f 氧基-6-(4-曱基_1，4_二氮雜環庚 燒-1-基)碎琳-3-猜____ 6-[(3S)-3-(二曱基胺基户比洛咬+ 基]_4·[〇氟_4·甲基苯基)胺基]-7-曱乳基畔琳-3-猜 曱基苯基)胺基Η-曱 氧基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)。辰嗪. 1-基]4啉-3-腈 6-[4·(2- {[第三丁基(二甲基)石^； 基]氧基}乙基)°辰嗪·1 -基Η-乙氧 基-4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]碎 琳-3-猜 4-[(2,4·二氟苯基)胺基]-6-[(3R，5S)-3,5-二曱基哌嗪-1·基]-7- 曱氧基4啉-3-腈 m/z 394 421 422 551 435 421 421 475 起始物質 6- 溴-4-[(2-氟舛-甲基苯基)胺基] 7- 甲氧基4啉-3-腈 方法38 6- 溴-4-[(2-1-4-甲基苯基)胺基]- 7- 曱氧基4啉-3-腈 方法38 6·溴冰[(2-氟斗曱基苯基)胺基 7-曱氧基4啉-3-腈 方法38 6- 漠-4-[(2-氟+甲基苯基)胺基]- 7- 甲氧基碎咐^3-腈 方法38 及 1-(2-{[第三丁基(二曱基)矽烷基] 氧基}乙基)σ辰嗪 方法89 6- 漠-4-[(2-氟斗曱基苯基)胺基]· 7- 曱氧基σ辛琳-3-腈 方法38 6- 溴-4-[(2·氟-孓甲基苯基)胺基]- 7- 曱氧基啐啉腈 方法38 ---—---- 曱基苯基)胺基]-7-曱氧基畔琳-3-腈 方法38 6- 演-4-[(2备4_曱基苯基)胺基] 7- 曱氧基啐琳-3-腈 方法38 氟-4-曱基 苯基)胺基]4琳·3-腈 方法45 及 {[第三丁基(二曱基)矽烷基] 氧基}乙基)Π辰嗪 方法89 、 1冰[(2冬二氟苯基)胺基p7_ 曱氧基吟秦3-腈 方法39 -93· 200843775 方法 化合物 m/z 起始物質 82 4-[(3_氯-2-氟苯基)胺基]-6-[(3R，5S)-3> 二曱基哌嗪-1-基]-7-曱乳基0辛琳-3-猜 441 6-溴-4·[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-曱氧基吟琳-3-猜 方法37 83 4-[(2-氟-4-甲基苯基)胺基]-7-甲 乳基-6-旅嗓-l-基碎琳-3-猜 393 6- 溴-4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]- 7- 甲氧基碎琳-3-猜 方法38 方法84 4-[(2 -氣-4-甲基苯基）胺基]-7-甲乳基- 定-4-基碑琳-3-猜 將 Pd(Ph3P)4(0.224 g，0.19 mmol)添加至 6-溴-4-(2-氟-4-曱基苯胺基）-7·甲氧基4啉·3-腈（方法38，0.25 g，0.65 mmol)、吡啶-4-基 _酸（0.159 g，1·29 mmol)及 K2C03 (0.357 g，2.58 mmol)於 DMA(3.0 ml)及水（0.30 ml)中之混 合物中。在90°C下在氬氣中將反應攪拌12小時，冷卻，用 水（50 mL)稀釋且用EtOAc(2x50 mL)萃取。將合併之有機 萃取物乾燥（MgS04)、過濾且用二氧化矽層析法（EtOAc)純 化殘餘物以得到0.175 g(64%)產物。m/z 386。 方法85

根據方法84之程序使用適當起始物質製備以下中間物。 方法 化合物 m/z 起始物質 85 4-{3-氰基-4-[(2-氟-4-甲基 苯基)胺基]-7-曱氧基4啉-6-基}-3,6·二氫吡啶-1(2Η)-甲酸第三丁酯 490 6-溴-4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺 基]-7-曱氧基4啉-3-腈 方法38 及 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚 戊烷-2-基)-3，6-二氫吼啶-1 (2if)-曱酸第三丁酯 方法86 4-[(2-氟-4-甲基苯基）胺基]-6-(1-異丙基-1，2,3,6-四氫吡啶- 128365.doc •94- 200843775 4 -基）-7-甲氧基碎琳-3-猜 將三乙酸氧基硼氫化納（544 mg，2.57 mmol)添加至4-(2-氣-4-曱基苯胺基）-7-甲氧基- 6- (1，2,3,6 -四氮17比咬-4 -基辛 淋-3-腈（方法 88，200 mg，0.51 mmol)於二氯乙烧（5 mL)、 丙酮（0,566 mL，7.70 mmol)及乙酸（0.147 mL，2.57 mmol) 中之溶液中且在55 t下將該反應攪拌6小時。將反應混合 物在減壓下濃縮且用二氧化矽層析法（MeOH/EtOAc(l:l)) 純化殘餘物以得到120 mg(50%)產物。m/z 432 〇 方法87 根據方法86之程序使用適當起始物質製備以下中間物。 方法 化合物 m/z 起始物質 87 6-[1-(2_{[第三丁基(二甲基） 矽烷基]氧基}乙基)-l，2,3,6-四 風°比°定-4-基]-4-[(2-氣-4-甲基苯基)胺基]-7-曱氧基4 琳-3-猜 549 4-[(2-氟-4-曱基苯基)胺基]-7·甲氧 基-6-(1，2,3,6-四氮0比咬_-4-基)畔嚇 3-腈 方法88 及 (第三丁基二曱基矽烷基氧基)乙 醛 方法88 4_[(2·氣-4 -甲基苯基）胺基]-7 -甲氧基- 6- (l，2,3,6 -四氮σ比咬-4-基）吟琳-3-猜 將4-(3-鼠基-4- (2-氣-4-曱基苯胺基）-7-甲氧基吟琳-6_ 基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯（方法85，600 mg， 1.23 mmol)於 CH2C12(4.9 mL)及三氟乙酸（4.9 mL，63·6 mmol)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮， 與三氯甲烷共沸以移除三氟乙酸，且用逆相HPLC(MeCN/ 128365.doc -95- 200843775 水）純化殘餘物以得到302 mg(63%)產物。m/z 390。 方法89 [第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基）哌嗪 在H2(氣體）中將4_(2_(第三丁基二曱基矽烷基氧基）乙基） 旅嗪-1 -曱酸节酯（方法 9〇，2· 1 g，5.55 mmol)及 Pd/C(0.059 ‘ g ’ 0·55 mm〇l)於甲醇（30 mL)中之混合物攪拌24小時。經 由一塊矽藻土過濾反應混合物且在減壓下將其濃縮以得到 1·20 g(88%)黃色油狀物。^ NMR: CD3C1 3.74 (t，2 H)， • 2·90 (m，4 H)，2.51 (m，6 H)，0.88 (s，9 Η)，0·04 (s，6 Η)。 方法90 4-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）哌嗪-丨―甲酸苄酯 將1-旅嗓甲酸苄酯（1.751 mL，9.08 mmol)及2-(第三丁基 一曱基石夕烧基乳基）乙駿（1.209 mL，9.99 mmol)於Me OH( 5 mL)及·—氯i乙烧(5 mL)中之混合物與4 A分子篩一起授拌2〇 分鐘。將混合物添加至三乙醯氧基硼氫化鈉（4 8 1 g， 22.70 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之溶液中且攪拌隔夜。將 鲁 反應混合物添加至碳酸氫鈉（100 mL)中且用CH2Cl2(3x50 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物且用二氧化石夕 / 層析法（EtOAc/MeOH)純化殘餘物以得到2·ι〇 g(61〇/())澄清 ♦ 油狀物。1H NMR: 7.34 (m，5 H)，5·〇5 (s，2 H)，3.67 (t 2 H)，3.36 (m，4 H)，2·40 (m，6 H)，〇·84 (s，9 Η), 〇·〇2 (s，6 H)。 128365.doc •96·

Claims (1)

1. 200843775 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物：

   其中： R1及R2係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、經基、 二氣曱氧基、胺基、魏基、胺甲醯基、疏基、胺石黃齡 基、Ci_6烧基、C2-6烯基、〇2-6快基、Ci-6烧氧基、C ^ 蕴基、Ci_6烧驢基氧基、iV^(Ci-6烧基）胺基、ι^> 基）2胺基、烷基）-，（Cl·6烷氧基）胺基、Cl.6燒驗義 胺基、尽（Ch烷基）胺甲醯基、烷基h胺甲= 基、Cw烧氧基幾基、燒基）胺確酸基、 烷基）2胺磺醯基、Cw烷基磺醯基胺基、碳環基或雜 基；其中R1及R2可彼此獨立地視情況在碳上經一或多= R5取代；且其中若該雜環基含有-NH—部分基團，則氮可 視情況經選自R6之基團取代； R3為氫或鹵基； m為0或1 ; R係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三 氟曱基、胺基、叛基、胺曱醯基、疏基、胺續醯基、c 1 ^ 128365.doc 200843775 烷基、Cm烯基、Cm炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、 乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基 胺基、7V-甲基-尽乙基胺基、乙醯基胺基、，甲基胺甲醯 基、TV-乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、#，，二乙 基胺甲醯基、甲基-尽乙基胺甲醯基、苯基、甲硫基、 乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙 基磺酸基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基胺磺醯 基、’乙基胺磺醯基、ΛΓ，，二甲基胺磺醯基、#，，二乙 φ 基胺績醯基或f甲基-iV-乙基胺續醯基； 或其中若兩個R4基團在相鄰碳上，則其可視情況形成 碳環或雜環；其中該碳環或雜環可視情況在碳上經一或 多個R7取代；且其中若該雜環含有_NH-部分基團，則氮 可視情況經選自R8之基團取代； π為0-5，其中R4之含義相同或不同； R係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、胺 基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、cK6烷基、c2_6 鲁 # I、C2-6快I、Ci-6烧氧基、醯基、Cu烧酿基 氧基、’(Cw烧基）胺基、烧基）2胺基、烙((：1_6 ‘ 烷基）善（Cl·6烷氧基）胺基、Cw烷醯基胺基、沁（(：1·6烷 • 基）胺甲醯基、UKw烷基）2胺甲醯基、a為〇至2之Ci6 烷基s(0)a、Cl·6烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、沁 (Cw烷基）胺磺醯基、#，沁（Ci_6烷基）2胺磺醯基、Cw烷 基磺醯基胺基、碳環基-R9-或雜環基-r1g-;其中R5可視 情況在碳上經一或多個&^1取代；且其中若該雜環基含 128365.doc 200843775 有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自R12之基團取 代； R6及R12係獨立地選自C!-6烷基、Cu烷醯基、CK6烷基 磺醯基、Cw烷氧基羰基、胺甲醯基、N-CCw烷基）胺甲 醯基、^-(Cm烷基）胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯 曱醯基及苯基磺醯基；其中R6及R12可彼此獨立地視情況 •在碳上經一或多個R13取代； R13係選自_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺 • 基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、CU6烷基、 細基、C2·6快基、Ci_6烧氧基、烧酿基、Ci_6^酿基 氧基、烷基）胺基、#，沁（(^-6烷基）2胺基、落（Ci6 烧基烷氧基）胺基、Cw烷醯基胺基、；v_(Ci 6烧 基）胺曱醯基、7V，iV-(Ci.6烷基）2胺曱醯基、a為〇至2之q 6 烷基S(0)a、Cw烷氧基羰基、Cw烷氧基羰基胺基、 (Cw烧基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯基、Γ ^ 基續酸基胺基、碳環基_Rl人或雜環基_RH_ ;其中可 _ 視情況在碳上經一或多個R16取代；且其中若該雜環美含 有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自R” \卷圈取 * 代； ； R9、RlG、Rl4及R15係獨立地選自直接鍵、…… -N(R18)-、-C(〇)……n(r19)c(〇)_、c(〇)n(r2g)、 、-S02N(R21)一或-N(R22)s〇2_ ;其中 Rl8、r19、r2。、 及R22係獨立地選自氫或Cl-6烷基且8為0_2 ; R8及R17係獨立地選自Cl-0烷基、Cw烷醯基、 1-6 >vL 基 128365.doc 200843775 石戸、醯基、Cl_6烷氧基羰基、胺曱醯基、iVJCw烷基）胺甲 醯基、H(Cl·6烷基）胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯 甲醯基及苯基磺醯基； 7 11 、R及R16係獨立地選自_基、硝基、氰基、羥 基、二氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、 統基、胺石黃酿基、C16烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、曱氧 基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺 基、一甲基胺基、二乙基胺基、W甲基-iV·乙基胺基、乙 fc基胺基、ι甲基胺曱醯基、，乙基胺曱醯基、#，，二 甲基胺甲醯基、二乙基胺曱醯基、，曱基乙基胺 甲酿基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基 亞磺醯基、曱磺醯基、乙基磺醯基、曱氧基羰基、乙氧 基幾基、’甲基胺磺醯基、，乙基胺磺醯基、iV，，二甲 基胺續醯基、AiV-二乙基胺磺醯基或，甲基-iV-乙基胺磺 醯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

   2· 一種式⑴之化合物，其具有式（IA):

   式（IA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 128365.doc -4- 200843775 係選自單鍵或雙鍵； 若…為單鍵，則X係選自CR24及N ; 若…為雙鍵，則X為C ; γ係選自Ο及S ; A係選自 〇、s、NR25及 CR28R29 ; P為 0-2 ; ^ m為〇或1 ; R4係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧 • 基、三氟曱基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯 基、Cm烷基、C2.4烯基、c2-4炔基、甲氧基、乙氧基、 乙酸基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基、二乙基胺基、ΛΓ-曱基乙基胺基、乙醯基胺基、， 甲基胺甲醯基、，乙基胺曱醯基、二甲基胺甲醯 基、二乙基胺曱醯基、烙甲基-ΛΓ-乙基胺甲醯基、苯 基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、 曱磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、沁 曱基胺磺醯基、ΛΓ-乙基胺磺醯基、二曱基胺磺醯 基、MTV-二乙基胺磺醯基或沁甲基_沁乙基胺磺醯基； _ 或其中若兩個R4基團在相鄰碳上，則其可視情況形成 :. 碳環或雜環；其中該碳環或雜環可視情況在碳上經一、 多個R7取代；且其中若該雜環含有-NH-部分基團，或 印，貝1J着i 可視情況經選自R8之基團取代； 氧 η為0-5 ;其中R4之含義相同或不同； R7可獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、二& 一氟甲氧 128365.doc 200843775 基、三氟甲基、胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯 基、€；1-6燒基、〇2-6浠基、€2-6炔基、甲氧基、乙氧基、 乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基、二乙基胺基、，曱基乙基胺基、乙醯基胺基、#· • 甲基胺甲醯基、尽乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯 ‘ 基、I，二乙基胺甲醯基、曱基-TV-乙基胺曱醯基、苯 ’ 基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、 曱磺醯基、乙基磺醯基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、#_ φ 甲基胺磺醯基、I乙基胺磺醯基、7V，，二甲基胺磺醯 基、二乙基胺磺醯基或沁甲基_#_乙基胺磺醯基； R8可選自Cw烷基、Cw烷醯基、c!-6烷基磺醯基、Cw 烧氧基羰基、胺曱醯基、烷基）胺甲醯基、； (C!·6烷基）胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯曱醯基及苯 基績蕴基； R3係選自H及Cu烷基，其中c16烷基視情況經c16烷 氧基取代； 鲁 R、R、r27、r28係各自獨立地選自氫及c"烧基； R可選自氫、c!·6烷基及Cw烷醯基，其中ei_6烷基及 ^ C1-6焼醯基可視情況在碳上經一或多個r3g取代； • 或R及跤27連同其所連接之原子一起可視情況形成雜 %，其中該雜環可視情況在碳上經一或多個R35取代；且 其中若該雜環含有-NH_部分基團，則氮可視情況經選自 R36之基團取代； R可選自氫及胺基，其中胺基可視情況經一或多個 128365.doc 200843775 Cw烷基取代； R3G可選自鹵基、硝'基、氰基、經基、三氟曱氧基、二 氟曱基、胺基、叛基、胺曱醯基、疏基、胺石黃酿基、c16 烧基、C2_6細基、C2·6炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、 乙醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基 胺基、iV-甲基-iV-乙基胺基、乙醯基胺基、沁甲基胺甲蕴 '基、，乙基胺甲醯基、#，烚二甲基胺甲醯基、#，沁二乙 基胺曱酿基、iV-甲基-iV-乙基胺甲酿基、苯基、甲硫基、 • 乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲石黃酸基、乙 基石買醯基、甲氧基魏基、乙氧基讓基、甲基胺績醯 基、，乙基胺磺醯基、#，#·二甲基胺磺醯基、#，沁二乙 基胺石黃醯基及甲基-7V-乙基胺續醯基；且 R可獨立地選自鹵基、硝基、氰基、經基、三氣甲氧 基、二氟曱基、胺基、叛基、胺甲醯基、疏基、胺續酸 基、Cu烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、 乙醯基、乙醢氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺 籲 基、二乙基胺基、f曱基·#·乙基胺基、乙醯基胺基、| 甲基胺甲酸基、iV-乙基胺甲驢基、二甲基胺甲醯 / 基、#，’二乙基胺甲醯基、，曱基-iV-乙基胺甲醯基、苯 ‘ 基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、 曱石黃醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烙 曱基胺磺醯基、iV-乙基胺磺醯基、％，二甲基胺磺醯 基、二乙基胺磺醯基或沁曱基-沁乙基胺磺醯基； R36可選自Cw烷基、Cw烷醯基、Cle6烷基磺醯基、 128365.doc 200843775 (Ci·6燒基）胺甲II基、 苄氧基羰基、苯甲醯基 Ci-6烧氧基幾基、胺甲酿基、TV-WJCw烷基）胺甲醯基、苄基、 及苯基績酸基。 3. —種式⑴之化合物，其具有式（IB):

   式（IB) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1及R2係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥爲 三氟曱氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺碏醯 基、cle6烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、Cl 6烷氧基、c 1'6院 醯基、Cw烷醯基氧基、沁（Ci6烷基）胺基、 …1-6燒 基）2胺基、l(Cl.6烷基烷氧基）胺基、Cl·6烷隨基 胺基、iHCw烷基）胺曱醯基、#，，（(：1·6烷基h胺甲醉 基、Cw烷氧基羰基、，（Ci_6烷基）胺磺醯基、 烷基）2胺磺醯基、Cl_6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環6 基；其中R1及R2可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個 R5取代；且其中若該雜環基含有·NH-部分基團，則氮可 視情況經選自R6之基團取代； R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺 基、魏基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、CU6烷基、c2-6 128365.doc 200843775 烯基、Cw炔基、Ci·6烷氧基、Cl 0烷醯基、Ci 6烷醯基 氧基、’(Cw烷基）胺基、烷基）2胺基、[(Cw 燒基烷氧基）胺基、 Ci-6烧醯基胺基、6烧 基）胺甲醯基、烷基）2胺甲醯基、3為〇至2之〇16 烷基s(o)a、Cw烷氧基羰基、Cl·6烷氧基羰基胺基、沁 (Cw烷基）胺磺醯基、I沁（Cl·6烷基）2胺磺醯基、Cm烷 ' 基磺醯基胺基、碳環基_R9_或雜環基水1〇_ ;其中rS可視 情況在碳上經一或多個Rii取代；且其中若該雜環基含 • 有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自Ri2之基團取 代； R6及R12係獨立地選自Cu烷基、Cu烷醯基、Cl 6烧基 磺醯基、c〗·6烷氧基羰基、胺曱醯基、沁（Ci 6烷基）胺曱 醯基、U(C^6烷基）胺甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯 曱醯基及苯基磺醯基；其中r6及可彼此獨立地視情況 在碳上經一或多個R13取代； R係選自i基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺 鲁 基、緩基、胺甲醯基、魏基、胺確醯基、Cu烧基、c2.6 稀基、C2·6块基、Ci_6烧氧基、Cw烧醯基、（^_6烧驢基 氧基、烧基）胺基、7^具(01-6烧基）2胺基、#_(c16 - 烧基）-’（Ci·6燒氧基）胺基、c!·6烧醯基胺基、jy_(c16烧 基）知：甲薩基、#，A^-(Ci-6烧基）2胺甲醯基、a為〇至2之c! 6 烧基s(0)a、Cl.6烷氧基羰基、Cw烷氧基羰基胺基、 (C】·6烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯基、Cl_6烷 基磺醯基胺基、碳環基-R14·或雜環基汛〗5_ ;其中Ru可 128365.doc 200843775 視情況在碳上經一或多個R“取代；且其中若該雜環基含 有-NH-部分基團，則氮可視情況經選自Rn之基團取 代； R9、Rle、R14及Ris係獨立地選自直接鍵' 、 -N(R18). > .C(〇). , -N(R19)C(0)- > -C(〇)N(R2〇)„ , _S(〇)s_ 、-S〇2N(R21)-或-N(R22)S〇2-;其中 r18、r19、r2〇、r21 及R22係獨立地選自氫或Ci_6烷基且s為0-2 ; R17係獨立地選自Cw烷基、Cw烷醯基、Cl_6烷基磺醯 • 基、Cl·6烷氧基羰基、胺曱醯基、^(Ci-6烷基）胺曱醯 基、A^iV^C〗-6烧基）胺曱醯基、苄基、苄氧基魏基、苯甲 醯基及苯基磺醯基； R及R16係獨立地選自ή基、确基、氰基、經基、三 氟甲氧基、三氟甲基、胺基、魏基、胺甲醯基、魏基、 胺磺醯基、Ci-6烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、曱氧基、乙 氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二曱 基胺基、二乙基胺基、曱基-iV-乙基胺基、乙贐基胺 _ 基、沁曱基胺甲醯基、尽乙基胺曱醯基、#，沁二甲基胺 甲醯基、見，二乙基胺曱醯基、TV-曱基乙基胺甲醯 基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺 - 醯基、曱磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰 基、沁甲基胺磺醯基、I乙基胺磺醯基、#，沁二甲基胺 磺醯基、見，二乙基胺磺醯基或ΛΓ-曱基乙基胺磺醯 基；且 R31、、R33及R34係各自獨立地選自氫、鹵基及Cw 128365.doc -10- 200843775 烧基。 4· 一種式（I)之化合物，其具有式（IC!):

   # 式(1C) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 係選自單鍵或雙鍵； 若…為單鍵，則X係選自CR24及N ; 若為雙鍵，則X為C ; Y係選自〇及S ; A係選自 〇、s、NR25及 c：R28R29 · P為 0-2 ; 籲 R23為C!.6院基； R R 、R 、R28係各自獨立地選自 - R25可選自氫、Cl-6烷基及Ck6烷醯基， ， Cl·6烷醯基可視情況在碳上經一或多個R3 R29可選自氫及視情況經一或多個C1 基； R3❶可選自鹵基、硝基、氰基、羥基、 氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、 128365.doc 氫及C!_6烷基； 其中C i_6烧基及 0取代； 6烷基取代之胺 三氟曱氧基、三 胺石黃酷基、Ci4 200843775 烧基、C2-6炸基、C2·6快基、曱氧基、乙氧基、乙酿基、 乙酸氧基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基 胺基、，甲基乙基胺基、乙醯基胺基、iV-甲基胺曱醯 基、7V-乙基胺曱醯基、二甲基胺甲醯基、ΛΓ，#-二乙 基胺甲醯基、iV-甲基乙基胺甲醯基、苯基、曱硫基、 乙硫基、甲基亞石黃醢基、乙基亞石黃蕴基、甲績醯基、乙 基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、，甲基胺磺醯 基、，乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、ΛΤ，ΛΓ-二乙 基胺磺醯基及iV-曱基-ΛΓ-乙基胺磺醯基； R31係選自氫及Cw烷基； R32係選自氫、鹵基及。“烷基； R33係選自氫及_基；且 R34係選自_基。 5· 一種式⑴之化合物，其具有式（id) ··

   式（ID) 鹽，其中： 則X係選自CH及N ; 或其醫藥學上可接受之鹽 _ —係選自單鍵或雙鍵； 若…為單鍵，刖总 128365.doc -12- 200843775 若為雙鍵，則χ為c ; A係選自 0、NR25及 CHR29 ; p 為 0 - 2， R23係選自甲基及乙基； ’ R25係選自氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、1-曱 ， 乳基-2-乙基、1 _經基-2·乙基、1，1，1-二氣-2-乙基、2-經 • 基-1 -丙醯基及曱磺醯基； R26及R27係各自獨立地選自氫及甲基； φ R29可為二甲基胺基； R31係選自氫及曱基； R32係選自氫、氟及甲基； R33係選自氫及氯；且 R34係選自氟及氯。 6· —種式⑴之化合物，其具有式（IE):

   式（IE) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ---係選自單鍵或雙鍵； A係選自N及CH ; 128365.doc -13- 200843775 D係選自N、NH、CH及CH2 ; E係選自N、NH、CH及CH2 ; p為 0-1 ; R23係選自Cw烷基； • r31係選自氫及Cw烷基； 一 r32係選自氫、鹵基及(^.4烷基； ‘ R33係選自氫及鹵基；且 R34為鹵基；且 • R37係選自Η及oh。 7· 一種式⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選 自·· 7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基-苯基）胺基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基）碎琳-3-甲醯胺； 4-(2-氟-4-甲基苯胺基）-7-曱氧基-6-(4-甲基哌嗪-1- 基）啐琳-3-甲醯胺； 4-[(2,4-二氟苯基）胺基;|_7·曱氧基_6_(4-曱基哌嗪-1-_ 基）4啉-3-甲醯胺； 6- [(311，58)-3,5-二曱基哌嗪-1-基]_4-[(2-氟-4-曱基苯 . 基）胺基]-7-甲氧基碎琳—3-甲醢胺； ， 4·[(2_氟-4-曱基苯基）胺基]-6-[4·(2-羥基乙基）哌嗪-1- 基]-7-甲氧基碎琳-3-曱,醯胺； 7- 乙氧基-4-[(2-氟1-4-曱基苯基）胺基]-6-[4_(2_經基乙 基）哌嗪-1-基]啐啉-3-甲醯胺； 4-[(3-氯-2-氤苯基）胺基]_6_[(3R，5S)_3,5_二甲基哌嗓_ 128365.doc -14- 200843775 1-基]·7-甲氧基4啉甲醯胺； 4-[(2-氟-4-曱基苯基）胺基]_6_(1•異丙基哌啶_4_基）_7_ 甲乳基畔琳-3-曱酿胺鹽酸鹽； 4·[(2-氟-4-甲基苯基）胺基]_6-[1_(2-羥基乙基）哌啶 基]_7_甲氧基碎琳-3-甲醯胺；及 ^ 4-[(2_氟_4_曱基苯基）胺基]-6-{4-[(2R)-2-羥基丙醯基] 哌嗪_1-基}-7-曱氧基4啉甲醯胺。 8·如請求項u中任一項之式⑴之化合物或其醫藥學上可 # 接受之鹽，其係用作藥物。 9·如睛求項1_7中任一項之式⑴之化合物或其醫藥學上可 接文之鹽，其係用於製造用於在諸如人之溫血動物中產 生CSF-ir激酶抑制作用之藥物。 10·如明求項丨_7中任一項之式⑴之化合物或其醫藥學上可 接又之鹽，其係用於製造用於在諸如人之溫血動物中產 生抗癌作用之藥物。 Π.如請求 • ， 、 中4 一項之式⑴之化合物或其醫藥學上可 又之鹽，其係用於製造用於治療乳房、_巢、膀胱、 子呂頌、+空允赠 、, s門膜、珂列腺、肺、腎及胰腺腫瘤；包括 骨趙發女 ， X月不良症候群、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性 气 夕离 、 jL 續5» 六 雈可金氏（n〇n Hodgkin’s)淋巴瘤、霍奇金氏 ^.夕&性骨鰱瘤及慢性淋巴球性白血病之血液惡性腫 ；" 神、、二膠貝瘤、食道之鱗狀細胞癌、葡萄膜惡性黑 素瘤及據泡性淋巴瘤中之藥物。 12· 一種如請求項w中任-項之式⑴之化合物的用途，其 128365.doc -15· 200843775 係用於製造供治療癌症之藥物。 1種抑制CSF 1R激酶之方法，纟包括提供CSF-1R激酶 及如請求項1_7中任—項之式⑴之化合物，及在得以抑 制CSF-1R激酶之條件下混合。 ，14,種產生如請求項1·7中任一項之式⑴之化合物的方 ^ 法，其包括使尺為0!·6烷基之式（V)之化合物：

   與甲酿胺及驗反應，以致形成式（I)之化合物； 且其後視情況： 0使式⑴之化合物轉化為另一種式⑴之化合物； ii) 移除任何保護基；或 iii) 形成醫藥學上可接受之鹽。 15·如請求項14之方法，其中r係選自甲基及乙基。 16· 一種產生如請求項1-7中任一項之式⑴之化合物的方 法’其包括水解式（VI)之化合物： 128365.doc -16- 200843775 '

   以致形成式（i)之化合物； 且其後視情況··

   i) 使式（I)之化合物轉化兔 β 為另一種式（I)之化合物， ii) 移除任何保護基；或 iii)形成醫藥學上可接受之鹽。 17.=求項16之方法，其中藉由使式㈤之化合物與金屬 氫氧化物及三級醇反應進行水解。 18_如請求項17之方法， 19·如請求項17之方法， 其中該金屬氫氧化物為氫氧化鉀。 其中該三級醇為第三丁醇。

   128365.doc -17- 200843775 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   128365.doc