JP2009504626A - アミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2009504626

[式中、ｍは１〜２であり；そしてそれぞれのＲ１は、例えばシアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシ基であり；Ｒ２はトリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；Ｒ３は水素であり；そしてＲ４は(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシである。]の化合物またはその薬学的に許容される塩；それらの製造方法；それらを含む医薬組成物；およびサイトカイン介在疾患または医学的状態の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、サイトカイン介在疾患の抑制剤として有用であるアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、該アミド誘導体の製造方法、該アミド誘導体を含む医薬組成物、および、例えばサイトカイン介在疾患を抑制することによる治療方法におけるその使用に関する。
本発明で開示したアミド誘導体は、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子(以後ＴＮＦ)、例えばＴＮＦα、およびインターロイキン(以後ＩＬ)ファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８の生産の阻害剤である。従って、本発明のアミド誘導体は、サイトカインの過剰生産、例えばＴＮＦαもしくはＩＬ−１の過剰生産が起きている場合の疾患または医学的状態の処置に有用である。サイトカインは、広範な種類の細胞、例えば単球およびマクロファージによって生産されること、ならびに、それらは、疾患または医学的状態、例えば炎症および免疫制御において、重要と考えられている種々の生理学的効果をもたらすことが知られている。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は、疾患状態の病状、例えば炎症およびアレルギー状態、およびサイトカイン誘発毒性に寄与すると考えられている細胞情報伝達カスケードに関係している。また、特定の細胞系において、ＴＮＦα生産は、他のサイトカイン、例えばＩＬ−１の生産に先行し、およびそれに介在することが知られている。
異常なレベルのサイトカインはまた、例えば生理学的に活性なエイコサノイド、例えばプロスタグランジンおよびロイコトリエンの生産、タンパク質分解酵素、例えばコラゲナーゼの放出の刺激、免疫系の活性化(例えばヘルパーＴ細胞の刺激による)、カルシウム吸収をもたらす破骨細胞活性の活性化、例えば軟骨からのプロテオグリカンの放出の刺激、細胞増殖の刺激、ならびに血管新生に関係している。
サイトカインはまた、疾病状態、例えば炎症およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎および痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症腸疾患、潰瘍性腸炎、クローン病および胃炎)、皮膚疾患(特に乾癬、湿疹および皮膚炎)、ならびに呼吸器疾患(特に喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群)の発症および進行、ならびに種々の心血管疾患および脳血管疾患、例えばうっ血性心不全、急性心不全、心筋梗塞、アテローム硬化症プラークの形成、高血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、再灌流傷害、血管傷害(再狭窄および末梢血管疾患を含む)の発症および進行、ならびに、例えば骨代謝の種々の疾患、例えば骨粗鬆症(老年性および閉経後骨粗鬆症を含む)、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨硬化症、大理石骨病、および歯周病、ならびにリウマチ性関節炎や骨関節炎に伴う骨代謝の異常な変化に関係すると考えられている。過剰なサイトカイン生産はまた、細菌、真菌および／またはウイルス感染の特定の合併症、例えば内毒素ショック、敗血症ショック、毒素ショック症候群を媒介すること、ならびにＣＮＳ手術または傷害(例えば神経外傷および虚血性卒中)の特定の合併症を媒介することに関係している。過剰なサイトカイン生産はまた、軟骨もしくは筋肉吸収に関与する疾患、肺線維症、硬変、腎線維症、特定の慢性疾患で見られる悪液質、例えば悪性疾患および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍浸潤および腫瘍転移、ならびに多発性硬化症の進行を媒介するまたは増悪することに関係している。過剰なサイトカイン生産はまた、疼痛に関係している。
リウマチ性関節炎を起こす細胞信号伝達カスケードにＴＮＦαが中心的な役割を果たしている証拠は、ＴＮＦα抗体の臨床試験での有効性によって提供されている(The Lancet, 1994, 344, 1125 and British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334)。
従って、サイトカイン、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１は、考えられる範囲の疾患および医学的状態の重要なメディエーターであると考えられている。従って、これらのサイトカインの生産および／または効果の阻害が、このような疾患および医学的状態の予防、制御または処置に有益であると予測されている。
本発明で開示されたアミド誘導体が、単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を有することを示唆しようとするものではないが、該アミド誘導体が、酵素ｐ３８キナーゼの阻害によって、サイトカインの効果を阻害すると考えられている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制結合タンパク質(以後ＣＳＢＯ)としても、また再活性化キナーゼ(以後ＲＫ)としても知られており、これは、分裂促進因子活性化タンパク質(以後ＭＡＰ)キナーゼファミリーの酵素のメンバーであり、生理学的ストレス(例えばイオン化放射、細胞毒性薬物、および毒素、例えば内毒素(例えば細菌性リポ多糖類)によって誘発される)によって、ならびに種々の薬剤、例えばサイトカイン、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１によって活性化されることが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン(例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１)の生合成および放出をもたらす酵素段階のカスケードに関係している特定の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。ｐ３８キナーゼの既知の阻害剤は、G. J. Hanson によって、Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733でレビューされている。ｐ３８キナーゼは、ｐ３８αおよびｐ３８βとして識別されるアイソフォームで存在することが知られている。
本発明で開示されるアミド誘導体は、サイトカイン、例えばＴＮＦ、特にＴＮＦα、ならびに種々のインターロイキン、特にＩＬ−１の生産の阻害剤である。
国際特許出願WO 2005/061465およびWO 00/55153より、特定のベンズアミド誘導体は、サイトカイン(例えばＴＮＦ)および種々のインターロイキンの生産の阻害剤であることが知られている。
これらの明細書中では、６−メチルフェニル核中心の３位にアルキル−またはアルコキシ−アミノカルボニル置換基を有するアミド誘導体については、全く開示されていない。我々は、該化合物がサイトカイン阻害活性を有し、そして望ましい薬理学的活性プロフィールを有することを見出した。
本発明の第１の態様によって、式Ｉ
Figure 2009504626
 [式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、およびヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、該ＣＨ２またはＣＨ３上に、それぞれ、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)スルホニル、(１−６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してもよく、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、または(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲノ、または(１−６Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ４は、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、または(１−６Ｃ)アルコキシであって、Ｒ４内の何れの炭素原子も所望により１個以上のハロゲノによって置換されていてもよい。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
この明細書において、(１−６Ｃ)アルキルという用語は、直鎖および分枝鎖のアルキル基、例えばエチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。個々のアルキル基、例えば“プロピル”という記載は、直鎖の形態のみに特定され、個々の分枝鎖のアルキル基、例えば“イソプロピル”という記載は、分枝鎖の形態のみに特定される。この明細書において、(３−６Ｃ)シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキシルを含む。個々のシクロアルキル基、例えば“シクロペンチル”という記載は、５員環のみに特定される。
ある種の上で定義した式Ｉの化合物が１個以上の不斉炭素原子によって光学活性な形態またはラセミ体で存在し得る場合には、本発明は、サイトカイン(特にＴＮＦ)を阻害する性質を有する何れのこのような光学活性な形態またはラセミ体も、その定義に含むと解されるべきである。光学活性な形態の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学活性な出発物質からの合成によって、またはラセミ体の分割によって行われ得る。同様に、ＴＮＦに対する阻害性は、以下で記載した標準的な研究室技術を用いて評価され得る。
上で記載した一般的な基に適当な基は、次に掲げたものを含む。
Ｒ１に適当な基は、それがアリールであるとき、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはフルオレニルであり、好ましくはフェニルである。
Ｒ１に適当な基は、それがヘテロアリールであるとき、例えば、芳香族性の５員または６員の単環式環、９員または１０員の二環式環、または１３員または１４員の三環式環であり、それぞれは酸素、窒素および硫黄から選択される５個までの環ヘテロ原子を有し、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−１,４−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニルまたはフェナントリジニルであり、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニルまたはキサンテニルであり、より好ましくはフリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラザニル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニルである。
Ｒ１に適当な基は、それがヘテロシクリルであるとき、例えば、非芳香族性の飽和または部分的に飽和の３員から１０員の単環式または二環式環、または５員から７員の単環式環であり、該環はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を有し、例えばオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、あるいはそれらのベンゾ誘導体、例えば２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニルおよびイソクロマニル、好ましくはアゼチジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、モルホリノ、１,１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジノ、ジオキシドチオモルホリニル、ピペラジン−１−イルまたはホモピペラジン−１−イルである。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有する該基に適当な基は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、または２,６−ジオキソピペリジニルである。
(３−６Ｃ)シクロアルキル基に適当な基は、例えば、飽和の単環式の３員から６員の炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロブチルであり、より好ましくはシクロプロピルである。
(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル基に適当な基は、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチルであり、好ましくはシクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり、より好ましくはシクロプロピルメチルである。
種々のＲ１、Ｒ２またはＲ３基、あるいは、Ｒ１もしくはＲ４上の、またはＲ１中のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基上の種々の置換基に適当な基は、次に掲げるものを含む：
●ハロゲノについて：
フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；
●(１−６Ｃ)アルキルについて：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル；
●(２−６Ｃ)アルケニルについて：
ビニル、およびアリル；
●(２−６Ｃ)アルキニルについて：
エチニルおよび２−プロピニル；
●(１−６Ｃ)アルコキシについて：
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシ；
●(１−６Ｃ)アルキルチオについて：
メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオ；
●(１−６Ｃ)アルキルスルフィニルについて：
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、およびプロピルスルフィニル；
●(１−６Ｃ)アルキルスルホニルについて：
メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニル；
●ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ、２−ヒドロキシ−２−プロポキシ、および４−ヒドロキシブトキシ；
●シアノ−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、および３−シアノプロポキシ；
●(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−１−メチルエトキシ、および４−エトキシブトキシ；
●カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
カルバモイルメトキシおよび２−カルバモイルエトキシ；
●Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ、２−(Ｎ−エチルカルバモイル)エトキシ、および３−(Ｎ−メチルカルバモイル)プロポキシ；
●(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
(３−６Ｃ)シクロアルキルメチル、および(３−６Ｃ)シクロアルキルエチル；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノについて：
メチルアミノ、エチルアミノ、およびプロピルアミノ；
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノについて：
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ；
●(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルについて：
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
●Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイルについて：
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
●Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイルについて：
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル；
●(２−６Ｃ)アルカノイルについて：
アセチルおよびプロピオニル；
●ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、および２−ブロモエチル；
●ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピル；
●カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、および３−カルバモイルプロピル；
●Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−(Ｎ−メチルカルバモイル)エチル、１−(Ｎ−エチルカルバモイル)エチル、２−(Ｎ−メチルカルバモイル)エチル、２−(Ｎ−エチルカルバモイル)エチル、および３−(Ｎ−メチルカルバモイル)プロピル；
●(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および３−メトキシプロピル；
●アミノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、および３−アミノプロピル；
●カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、および４−カルボキシブチル；
●シアノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、および３−シアノプロピル；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、および３−メチルアミノプロピル；
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、および３−ジメチルアミノプロピル；
●アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、および４−アミノブトキシ；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、および３−エチルアミノプロポキシ；
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、および４−ジメチルアミノブトキシ、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)エトキシ、および２−(Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)エトキシ；
●アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ、および４−アミノブチルアミノ；
●ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−フルオロエチルアミノ、２−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、３−フルオロプロピルアミノ、および３−クロロプロピルアミノ；
●ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ、および４−ヒドロキシブチルアミノ；
●シアノ−(１−６Ｃ)アルキルアミノについて：
シアノメチルアミノ、２−シアノエチルアミノ、および３−シアノプロピルアミノ；
●(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、および３−エトキシプロピルアミノ；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−プロピルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、２−メチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ、および４−メチルアミノブチルアミノ；
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ)エチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、２−ジプロピルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノ、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ、および４−ジメチルアミノブチルアミノ。
Ｒ１に適当な基およびＲ１上の置換基に適当な基は、次に掲げるものを含む：
●アリール−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピル；
●アリール−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
ベンジルオキシおよび２−フェニルエトキシ；
●アリールオキシについて：
フェノキシおよび２−ナフチルオキシ；
●アリールアミノについて：
アニリノ；
●ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、２−ヘテロアリールエチル、２−ヘテロアリールプロピル、および３−ヘテロアリールプロピル；
●ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
ヘテロアリールメトキシ、および２−ヘテロアリールエトキシ；
●ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ヘテロシクリルメチル、２−ヘテロシクリルエチル、２−ヘテロシクリルプロピル、および３−ヘテロシクリルプロピル；
●ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
ヘテロシクリルメトキシ、および２−ヘテロシクリルエトキシ；
●(２−６Ｃ)アルカノイルオキシについて：
アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
●(１−６Ｃ)アルカノイルアミノについて：
ホルムアミド、アセトアミド、およびプロピオンアミド；
●(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、および３−エトキシカルボニルプロピル。
式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または４−トルエンスルホン酸との酸付加塩である。
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のさらなる基は、以下の通りである。このような基は、上でまたは下で定義した定義、請求項または態様の何れかに適切な場合に用いられ得る。
ｍが、０、１または２である。
ｍが、１または２である。
ｍが、１である。
ｍが、２である。
Ｒ１が、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有してもよく、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してもよい。
Ｒ１が、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルメトキシ、および２−ヘテロシクリルエトキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシ、ピロロジニルオキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、アゼチジニルエトキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシおよびピロロジニルオキシから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基基の何れも、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、シアノ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよく、
ここで、Ｒ１置換基中の何れもヘテロシクリル基も、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してもよい。
Ｒ１が、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル環−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよく、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してもよい。
Ｒ１が、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノであり、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、非芳香族性の、飽和または部分的に飽和の、３員から１０員の単環式または二環式環、あるいは５員から７員の単環式環であって、それぞれが酸素、窒素、および硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を有し、
ここで、Ｒ１置換基中の何れの基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れの基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れの基も、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよい。
Ｒ１が、４−メチルピペラジン−１−イルである。
Ｒ１が、２−(モルホリン−４−イル)エトキシである。
Ｒ２が、ハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２が、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２が、(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２が、トリフルオロメチルまたはメチルである。
Ｒ２が、メチルである。
Ｒ３が、水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ３が、水素またはハロゲノである。
Ｒ３が、水素またはクロロである。
Ｒ３が、クロロである。
Ｒ３が、水素である。
Ｒ４が、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシであり、Ｒ４中の何れの炭素原子も、所望により１個以上のハロゲノによって置換されていてもよい。
Ｒ４が、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ４中の何れの炭素原子も、所望により１個以上のフルオロおよびクロロによって置換されていてもよい。
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ４中の何れの炭素原子も、所望により１個以上のフルオロおよびクロロによって置換されていてもよい。
Ｒ４が、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ４中の何れの炭素原子も、所望により１個以上のフルオロおよびクロロによって置換されていてもよい。
Ｒ４が、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
Ｒ４が、メチル、エチルまたはメトキシであり、Ｒ４中の何れの炭素原子も、所望により１個以上のフルオロおよびクロロによって置換されていてもよい。
Ｒ４が、エチルまたはメトキシであり、Ｒ４中の何れの炭素原子も、所望により１個以上のフルオロおよびクロロによって置換されていてもよい。
Ｒ４が、エチルまたはメトキシである。
本発明の特に新規の化合物は、例えば、式中、以下の式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む。
(ａ)
ｍが１であり；
Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有してもよく；
Ｒ２が、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ３が、水素またはクロロであり；そして
Ｒ４が、エチルまたはメトキシである。
(ｂ)
ｍが、１であり；
Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してもよく；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、エチルまたはメトキシである。
(ｃ)
ｍが、１であり；
Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、エチルまたはメトキシである。
(ｄ)
ｍが、１であり；
Ｒ１が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有してもよく；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、エチルまたはメトキシである。
(ｅ)
ｍが、１であり；
Ｒ１が、２−(モルホリン−４−イル)エトキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、エチルまたはメトキシである。
本発明の特に望ましい化合物は、例えば次に掲げるものである：
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−１−イルメチル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−{[メチル(プロピル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{[ブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{[イソブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル](メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[(ジエチルアミノ)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−({メチル[２−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−１−イルメチル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[(２,６−ジメチルピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３−オキソピペラジン−１−イル)メチル]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−{[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−１−イルメチル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−{[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−{[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(５−オキソ−１,４−ジアゼパン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(３−オキソピペラジン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−{２−[メチル(プロピル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{２−[イソブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[６−{２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[２−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−(２−アゼチジン−１−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[(２−シアノエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(３−オキソピペラジン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[２−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[(２−シアノエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[２−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−３−[６−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学的に関連する化合物の製造方法法を適用し得ることが知られている何れかの方法によって製造され得る。適当な方法は、例えば、WO 2005/061465およびWO 00/55153に記載の方法で例示される。このような方法は、新規の式Ｉの化合物を製造するために用いられるとき、本発明のさらなる特徴として提供され、そして下記の代表的な方法の変法によって例示される。ここで、別記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義した何れかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得られる。このような出発物質の製造は、下記の代表的な方法の変法および添付の実施例内に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の通常の技術内で例示される手順と類似の手順によって得られる。
(ａ)
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、式II：
Figure 2009504626
 のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式III：
Figure 2009504626
 [式中、可変基は、上で定義した通りであり、全ての官能基は必要ならば保護される。]
のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させること；および
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
によって製造され得る。
式IIIのカルボン酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル類(例えば該酸と無機酸塩化物(例えば塩化チオニル)の反応によって形成される塩化アシル)；混合無水物(例えば該酸とクロロホルメート類(例えばクロロ蟻酸イソブチル)の反応によって形成される無水物)；活性エステル類(例えば該酸とフェノール類(例えばペンタフルオロフェノール)との、エステル類(例えばペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテート)との、またはアルコール類(例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール)との反応によって形成されるエステル)；アシル アジド類(例えば該酸とアジド類(例えばジフェニルホスホリルアジド)の反応によって形成されるアジド)；アシル シアニド類(例えば該酸とシアニド類(例えばシアン化ジエチルホスホリル)の反応によって形成されるシアニド)；または該酸とカルボジイミド類(例えばジシクロヘキシルカルボジイミド)の反応生成物である。望ましい式IIIのカルボン酸の反応性誘導体は、例えば、式IIIのカルボン酸の対応するオルト酸のエステル、例えばトリアルキルエステル(例えばトリメチルもしくはトリエチル エステル)である。Ｒ３が水素である式IIIのカルボン酸について、適当なオルト酸エステルはオルト蟻酸トリエチルであり、そしてＲ３がメチルである式IIIのカルボン酸について、適当なオルト酸エステルは、オルト酢酸トリエチルである。
該反応は、便宜的には、適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム エトキシド、カリウム ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、あるいは、有機金属性塩基、例えばアルキルリチウム(例えばｎ−ブチルリチウム)、またはジアルキルアミノリチウム(例えばリチウム ジイソプロピルアミド)、または、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２,６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまたはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンの存在下で行われ得る。
該反応はまた、便宜的には、適当な酸、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸の存在下で行われ得る。
該反応はまた、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤中、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば０から１５０℃の範囲の温度で、便宜的には７５℃付近で行われる。
保護基は、一般に、対象の基の保護に適切であるとして文献で記載されたまたは当業者に既知の何れかの基から選ばれ、慣用の方法によって導入され得る。保護基は、対象の保護基の除去に適切であるとして文献で記載されたまたは当業者に既知の何れかの慣用の方法によって除去され得る。該方法は、分子中の他の基への影響を最小にしながら保護基の除去を行えるよう選択される。
保護基の特定の例は、利便性のために、下記の通り示される。ここで、例えば低級アルキルにおける、“低級”は、それが適用される基が、好ましくは１〜４個の炭素原子を有することを表す。これらの例はそれらが全てではないと理解されるであろう。保護基の除去方法の特定の例が以下に示されるが、これらは、同様に全てではない。特に記載していない保護基の使用および脱保護の方法も、当然に本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族またはアリール脂肪族アルコール基であっても、またエステル形成シラノール基であってもよい(該アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む)。カルボキシ保護基の例は、直鎖または分枝鎖の(１−１２Ｃ)アルキル基(例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)；低級アルコキシ−低級アルキル基(例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族−アシルオキシ−低級アルキル基(例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール−低級アルキル基(例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル−低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル)；ならびに(２−６Ｃ)アルケニル基(例えばアリルおよびビニルエチル)を含む。カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法は、例えば酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒加水分解を含む。
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)；低級アルケニル基(例えばアリル)；低級アルカノイル基(例えばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)、ならびにアリール−低級アルキル基(例えばベンジル)を含む。
アミノ保護基の例は、ホルミル、アラルキル基(例えばベンジルおよび置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、および２,４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル)；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリ(アルキル)シリル(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えばメチリデン)；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適切な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒加水分解(例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルについて)、水素化(例えばベンジルについて)、および光分解(例えばｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルについて)を含む。
反応条件および反応剤の一般的な解説は、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 に記載されている。保護基の一般的な解説は、Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by Green et al., published by John Wiley & Sons に記載されている。
式IIのＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドは、式IV：
Figure 2009504626
 の対応するニトロ化合物を還元することによって製造され得る。
典型的な反応条件は、触媒(例えば金属触媒(例えばパラジウム／炭素))存在下での、蟻酸アンモニウムまたは水素ガスの使用を含む。あるいは、溶解金属還元を、例えば酸(例えば無機酸または有機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくは酢酸))の存在下で鉄を用いて行ってもよい。該反応は、簡便には、有機溶媒(好ましくは極性プロトン溶媒)の存在下、好ましくは、例えば約６０℃に加熱しながら行われる。何れの官能基も必要であれば、保護され、そして脱保護される。
式IVのニトロベンゼンは、上に定義した式Ｖ：
Figure 2009504626
 の酸またはその反応性誘導体を、式VI：
Figure 2009504626
 [式中、可変基は、上で定義した通りであり、全ての官能基は必要であれば保護される。]
のアミンと、標準的なアミド結合形成条件下で反応させることによって製造され得る。
典型的な条件は、例えば、有機溶媒中、環境温度で、ハロ反応剤(例えば塩化オキサリル)で処理してハロゲン化アシルを形成することによって、式Ｖの化合物のカルボキシ基を活性化し、次いで活性化された化合物を式VIのアミンと反応させることを含む。何れの官能基も、必要であれば、保護され、そして脱保護される。簡便には、カルボジイミド・カップリング剤を、有機溶媒(好ましくは無水極性非プロトン性有機溶媒)の存在下、通常(non-extreme)温度で、例えば−１０から４０℃の範囲で、典型的には約２０℃の環境温度で用いる。
式Ｖの酸は、上で定義した式VII：
Figure 2009504626
 の安息香酸またはその活性化された誘導体を、式VIII：
Figure 2009504626
 [式中、可変基は、上で定義した通りであり、該カルボキシ基は、必要であれば保護される。]
のアニリンと、上で定義した適当なアミド結合形成条件下で反応させること；および
(i) 保護基を除去すること；
によって製造され得る。
式IVのニトロベンゼンはまた、上で定義した式VIIの安息香酸またはその活性化された誘導体を、式IX：
Figure 2009504626
 のアニリンと、上で定義した適当なアミド結合形成条件下で反応させることによって製造され得る。
(ｂ)
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、上で定義した式Ｘ：
Figure 2009504626
 のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式VI：
Figure 2009504626
 [式中、可変基は、上で定義した通りであり、全ての官能基は必要であれば保護される。]
のアミンと、上で定義した標準的なアミド結合形成条件下で、反応させること；および
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
によって製造され得る。
該反応は、好ましくは、上で定義した適当な塩基の存在下で行われる。該反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤中で、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中で、例えば−７８から１５０℃の範囲の温度で、便宜的には環境温度付近で行われる。
典型的には、カルボジイミド・カップリング剤は、有機溶媒(好ましくは無水極性非プロトン性溶媒)の存在下、通常温度で、例えば−１０から４０℃の範囲で、典型的には約２０℃の環境温度で用いられる。他の典型的な条件は、式Ｘの化合物のカルボキシ基を、例えばハロ反応剤(例えば塩化オキサリルまたはチオニル)で処理し、有機溶媒中、環境温度で、ハロゲン化アシルを形成することによって、活性化し、次いで該活性化された化合物を式VIのアミンと反応させることを含む。
式Ｘのカルボン酸は、式XI：
Figure 2009504626
 [式中、Ｐは、上で定義したカルボキシ保護基(例えばエステル)である。]
の対応する保護されたカルボキシ化合物を、上で定義した標準的な条件下で脱保護することによって製造され得る。典型的には、この変換は、４０〜６５℃の範囲で、水酸化ナトリウム水溶液、またはアルコール性媒体(例えばメタノール)中の無水ナトリウム メトキシドを用いて達成され、カルボン酸塩を得る。望ましいカルボン酸Ｘは、水性の酸、典型的に希塩酸を添加することによって回収される。
式XIの保護されたカルボキシ化合物は、式XII：
Figure 2009504626
 のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式III：
Figure 2009504626
 [式中、可変基は上で定義した通りであり、全ての官能基は必要であれば保護される。]
のカルボン酸またはその反応性誘導体と、反応させることによって製造され得る。
式XIの保護されたカルボキシ化合物はまた、式XIII：
Figure 2009504626
 [式中、可変基は上で定義した通りであり、全ての官能基は必要であれば保護される。]
の臭化アリールを、(Ｒ１)ｍ−アミンと、標準的なアミノ化形成条件下で、反応させることによって製造され得る。
典型的な条件は、適当な遷移金属触媒前駆体の、例えばキレート二座ホスフィン配位子(例えばＢＩＮＡＰ)の存在下での酢酸パラジウムの、無機塩基、例えば炭酸セシウムと共に使用することを含む。便宜的には、この変換には、芳香族性溶媒、例えばトルエンが、例えば８０から１１０℃の範囲の温度で、典型的には約１００℃の温度で用いられる。該変換はまた、式XIIIのヨウ化アリールまたはアリール トリフレート形態を用いて行われ得る。
式XIIIの臭化アリール化合物は、市販されている式XIV：
Figure 2009504626
 [式中、Ｒは、水素または(１−６Ｃ)アルキルである。]の置換アントラニル酸誘導体を、式VIII：
Figure 2009504626
 のアニリンと反応させ、そして得られた化合物を式IX：
Figure 2009504626
 [式中、可変基は上で定義した通りであり、全ての官能基は必要であれば保護される。]
のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させること；および
(i) 保護基を除去する；および
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成する；
ことによって製造され得る。
式IXのカルボン酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、該酸と無機酸塩化物(例えば塩化チオニル)との反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば該酸とクロロホルメート類(例えばクロロ蟻酸イソブチル)との反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば該酸とフェノール(例えばペンタフルオロフェノール)との、エステル(例えばペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテート)との、またはアルコール(例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール)との反応によって形成されるエステル；アシル アジド、例えば該酸とアジド類(例えばジフェニルホスホリルアジド)との反応によって形成されるアジド；アシル シアニド、例えば該酸とシアニド(例えばジエチルホスホリル シアニド)の反応によって形成されるシアニド；または該酸とカルボジイミド類(例えばジシクロヘキシルカルボジイミド)との反応の生成物である。望ましい式IXのカルボン酸の反応性誘導体は、例えば、対応する式IXのカルボン酸のオルト酸エステル、例えばトリアルキル エステル、例えばトリメチルまたはトリエチル エステルである。Ｒ３が水素である式IXのカルボン酸について、適当なオルト酸エステルは、オルト蟻酸トリエチルであり、Ｒ３がメチルである式IXのカルボン酸について、適当なオルト酸エステルは、オルト酢酸トリエチルである。
該反応は、酸触媒、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸を必要とする。
該反応はまた、好ましくは、適当な不活性溶媒中、例えばエタノール、ｎ−ブタノール、２−メチル−ブタン−２−オール(ｔｅｒｔ−アミルアルコール)、シクロヘキサノール、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、４−メチル−２−ペンタノン(ＭＩＢＫ)、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸、アニソールおよびトルエン中、例えば７８から１２０℃の範囲の温度で、便宜的には１００℃付近で行われる。
(ｃ)
Ｒ１またはＲ４上の置換基が、(１−６Ｃ)アルコキシまたは置換(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノである式Ｉの化合物は、便宜的には上で定義した塩基の存在下、Ｒ１またはＲ４上の置換基が、適切であればヒドロキシまたはアミノである式Ｉの化合物を、アルキル化することによって製造され得る。
該反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤の存在下、例えばハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン、芳香族性溶媒、例えばトルエン、または双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドの存在下で行われる。該反応は、便宜的には、例えば１０から１５０℃、好ましくは２０から８０℃の範囲の温度で行われる。
適当なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシもしくは置換アルコキシへのアルキル化、またはアミノのアルキルアミノもしくは置換アルキルアミノへのアルキル化のための当技術分野で既知の全ての反応剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化置換アルキル、例えば塩化、臭化もしくはヨウ化(１−６Ｃ)アルキル、または塩化、臭化もしくはヨウ化置換(１−６Ｃ)アルキルであり、上で定義した適当な塩基の存在下、上で定義した適当な不活性溶媒または希釈剤中、例えば１０から１４０℃の範囲の温度で、便宜的には環境温度付近である。
(ｄ)
Ｒ１またはＲ４上の置換基がアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノである式Ｉの化合物は、便宜的には、上で定義した適当な塩基の存在下、Ｒ１またはＲ４上の置換基が適当な脱離基である式Ｉの化合物を適切なアミンと反応させることによって製造され得る。
適当な脱離基は、例えば、ハロゲノ基(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルオキシ基(例えばメタンスルホニルオキシ)、またはアリールスルホニルオキシ基(例えば４−トルエンスルホニルオキシ)である。
該反応は、便宜的には、上で定義した適当な不活性希釈剤または担体の存在下、例えば２０から２００℃の、便宜的には７５から１５０℃の範囲の温度で行われる。
下記の生物学的アッセイおよび実施例を、本発明を説明するために示す。
生物学的アッセイ
下記のアッセイは、式Ｉの化合物のｐ３８キナーゼ阻害、ＴＮＦ阻害、および抗関節炎効果を測定するために用いられ得る。
In vitro 酵素アッセイ
試験化合物のｐ３８αキナーゼを阻害する能力を、ミエリン塩基性タンパク質またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２(ＭＡＰＫＡＰキナーゼ２、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２またはＭＫ２)の何れかを基質として用いることによって評価した。酵素のｐ３８βアイソフォームに対する試験化合物の活性もまた決定し得る。
ヒトのリコンビナントＭＫＫ６(GenBank受付番号 G1209672)を、Image clone 45578 から単離し(Genomics, 1996, 33, 151)、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で、ｐＧＥＸベクターにおいて、J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891に開示された手順と類似の手順を用いてタンパク質の生産に利用した。ｐ３８α(GenBank受付番号 G529039)を、ヒトのリンパ芽球ｃＤＮＡ(GenBank受付番号 GM1416)のＰＣＲ増幅によって、ヒトのｐ３８α遺伝子の５'末端および３'末端のために設計されたオリゴヌクレオチドを用いて、J.Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 および Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926 によって記載された手順と類似の手順を用いて単離した。
ｐ３８αタンパク質を、E.coliで、ＰＥＴベクターで発現させた。ヒトのリコンビナントｐ３８αを、５' ｃ−ｍｙｃ, ６Ｈｉｓタグ・タンパク質として製造した。ＭＫＫ６およびｐ３８αの両方を標準的なプロトコルを用いて精製した：ＧＳＴ ＭＫＫ６を、グルタチオン・セファロース・カラムを用いて精製し、そしてｐ３８αタンパク質を、ニッケル・キレート・カラムを用いて精製した。
ｐ３８酵素を、使用前に、ＭＫＫ６と共にインキュベートすることによって使用前に活性化した。活性化していない E.coli発現ＭＫＫ６は、ｐ３８の両方のアイソフォームを完全に活性化するのに十分な活性を保持していた。簡単に言えば、ＭＫＫ６(５μｌ, １２mg/ml)を、ｐ３８α(５０μｌ, １０mg/ml)と共に、３０℃で３時間、“キナーゼ緩衝液”[５５０μｌ；Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(５０mM)、ＥＧＴＡ(０.１mM)、オルトバナジン酸ナトリウム(０.１mM)およびβ−メルカプトエタノール(０.１％)を含むｐＨ ７.４ 緩衝液]、Ｍｇ[７５μｌ, １００mM Ｍｇ(ＯＣＯＣＨ３)２]、ならびにＡＴＰ(７５μｌ, １mM)中でインキュベートした。ｐ３８βのための活性化インキュベートは、ｐ３８β酵素(８２μｌ, ３.０５mg/ml)および５１８μｌの“キナーゼ緩衝液”を含む以外、上記と同様であった。ｐ３８αおよびｐ３８β活性化インキュベートを、そのまま用いたか、またはアリコートとし、−８０℃で保存した。
(i) ミエリン塩基性タンパク質を基質として用いるＰ３８αおよびＰ３８β in vitro 酵素アッセイ
試験化合物をＤＭＳＯ(１０mM)に溶解し、ＤＭＳＯでの１：３連続希釈をポリプロピレン・プレート(Costar 3365)中で行った。化合物の希釈液を、次いで“キナーゼ緩衝液”で１：１０に希釈し、１０μｌをマイクロタイター・アッセイ・プレート(Costar 3596)に移した。対照ウェルは、１０μl(キナーゼ緩衝液での１：１０希釈液) ＤＭＳＯを含む。次いで、“キナーゼ・アッセイ・ミックス”[３０μｌ；ミエリン塩基性タンパク質(Sigma M-1891; ０.５ml, “キナーゼ緩衝液”中６.６６mg/ml溶液)、活性化ｐ３８α酵素(３.８μｌ)および“キナーゼ緩衝液”(２.５５ml)を含む]を加えた。それぞれのプレートで、コントロール・ウェルは、上記の“キナーゼ・アッセイ・ミックス”(ｎ＝６ レプリケート)を含むか、または活性化ｐ３８酵素をキナーゼ緩衝液によって置き換えた“キナーゼ・アッセイ・ミックス”(ｎ＝６ レプリケート)を含む。次いで“標識されたＡＴＰ”を全てのウェルに加えた[１０μｌ；５０μＭ ＡＴＰ、５μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ(Amersham International カタログ番号 AH9968)および５０mM Ｍｇ(ＯＣＯＣＨ３)２を含む]。ｐ３８βについては、“キナーゼ・アッセイ・ミックス”中、７.６μｌ 活性化ｐ３８β酵素を含む。試験化合物の最終濃度は、２.４μＭ〜０.００１μＭ(ｎ＝２ レプリケート)であった。マイクロタイター・プレートを環境温度で６０分間インキュベートし(穏やかに振盪しながら)、２０％ トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)(５０μｌ)を添加することによって、反応を停止した。沈殿したタンパク質を、Packard Filtermate harvester (２％ ＴＣＡ洗浄)を用いてフィルター・プレート(PerkinElmer 6005174)上で捕捉し、次いで終夜乾燥し、２５μｌ MICROSCINT O (Packard O 6013611)をそれぞれのウェルに加えた。プレートを、Top Count シンチレーション・カウンターで計数した。in house automated data analysis package および Origin curve fitting package を用いて用量応答曲線を作成した。
(ii) ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を基質として用いたＰ３８α in vitro 酵素アッセイ
二重にリン酸化したｐ３８αタンパク質を、Resource Q カラム(GE Healthcare, 17-1179-01)で精製し、続いてＭＫＫ６活性化を行った。
試験化合物を、ＤＭＳＯ(１０mM)に溶解し、ＤＭＳＯでの１：３連続希釈をポリプロピレンプレート(Greiner 781270)中で行った。次いで、化合物希釈液を“アッセイ緩衝液”[５０mM ＭＯＰＳ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ジチオスレイトール(ＤＴＴ)および０.００１％ Tween-20]で１：２０に希釈し、それぞれ５μｌを、マイクロタイター・アッセイ・プレート(Greiner 781280)に移した。コントロール・ウェルは、５μｌ(アッセイ緩衝液で１：２０に希釈)のＤＭＳＯを含む。５μｌのアッセイ緩衝液を、連続して全てのウェルに加えた。０.７５nMの活性化ｐ３８αおよび２５nM ＧＳＴタグ・ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を含む１０μlのアッセイ緩衝液を加えた。試験化合物の最終濃度は、３０μＭから０.００００３μＭ(ｎ＝２ レプリケート)であった。室温で３０分間インキュベートした後、５μｌの１００μＭ ＡＴＰを加え、プレートをさらに６０分間インキュベートした。酵素反応を、２５μｌの４０mM ＥＤＴＡを添加することによって停止した。それぞれのウェル中のリン酸化ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２タンパク質濃度を、ＥＬＩＳＡによって、抗グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)コーティング抗体(AbCam 6613)および抗ホスホＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２(Thr222)(Cell Signalling 3044)および抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体(Cell Signalling 7074)を用いて決定した。
In vitro 細胞ベース・アッセイ
(i) ＰＢＭＣ
試験化合物がＴＮＦα生産を阻害する能力を、リポ多糖(ＬＰＳ)で刺激された際にＴＮＦαを合成し分泌するヒトの末梢血単核細胞を用いることによって分析した。
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、密度遠心分離(Lymphoprep(商標); Axis Shield 1114545)によって、ヘパリン処理(１０単位/ml ヘパリン)したヒトの血液から単離した。単核細胞を、１％ 熱不活性化ヒトＡＢ血清(Sigma H-1513)を加えた“培養培地”[５０単位/ml ペニシリン、５０μg/ml ストレプトマイシン(Sigma P4458)、および２mM グルタミン(Sigma G7513)を含むＲＰＭＩ １６４０培地(Sigma R0883)]中で再度懸濁した。化合物を２０mMの濃度でＤＭＳＯ(Sigma D2650)に溶解し、“培養培地”で１：１００に希釈し、１％ ＤＭＳＯを含む“培養培地”で連続希釈を行った。ＰＢＭＣ(１６０μｌ培養培地中２.２×１０５細胞)を、２０μｌの 濃度を変化させた試験化合物(デュープリケート培養)または１％ ＤＭＳＯを含む２０μｌの培養培地(コントロール・ウェル)と共に、３０分間、３７℃で、加湿(５％ ＣＯ２／９５％ 空気)インキュベーター(Corning 3595；９６ウェル平底組織培養プレート)中でインキュベートした。“培養培地”に溶解した２０μｌ リポ多糖[LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-2630), 最終濃度０.１μｇ/ml]を、適切なウェルに加えた。２０μｌの培養培地を“培地のみ”のコントロール・ウェルに加えた。６個の“ＬＰＳのみ”および６個の“培地のみ”のコントロールが、それぞれの９６ウェル・プレートに含まれる。
試験化合物を、２０μＭ〜０.０００１μＭの最終濃度用量範囲のＴＮＦα阻害活性について試験した。それぞれの試験は、既知のＴＮＦα阻害剤、すなわちｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤, SB203580 (Lee, J.C., et al (1994) Nature 372 p739-746)を含む。プレートを、２４時間３７℃でインキュベート(加湿インキュベーター)した後、１００μｌの上清をそれぞれのウェルから取り、−８０℃で保存した(９６ウェル丸底プレート；Corning 3799)。ＴＮＦαレベルを、それぞれのサンプルにおいて、ヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡ(R&D Systems 対になった抗体 MAB610 および BAF210 を用いる)を用いて決定した。
Figure 2009504626
(ii) ヒト全血
試験化合物のＴＮＦα生産を阻害する能力をまた、ヒト全血アッセイで評価した。ヒト全血はＬＰＳで刺激したときにＴＮＦαを分泌する。
ヘパリン処理(１０単位/ml)したヒト全血を健康なボランティアから得た。１６０μｌのヒト全血を、９６ウェル丸底プレート(Corning 3799)に加えた。化合物をＤＭＳＯに１０mMの濃度で溶解し、“培養培地”[５０単位/ml ペニシリン、５０μｇ/ml ストレプトマイシン、および２mM グルタミンを含む、ＲＰＭＩ １６４０培地(Sigma)]で１：１００に希釈し、続いて、１％ ＤＭＳＯを含む培養培地で連続希釈した。２０μｌのそれぞれの試験濃度を適切なウェルに加えた(トリプリケート培養)(１０μＭ〜０.０００１μＭの最終濃度用量範囲)。１％ ＤＭＳＯを含む２０μｌのＲＰＭＩ培養培地を、コントロールウェルに加えた。
プレートを、３０分間３７℃でインキュベート(加湿インキュベーター)した後、２０μｌのＬＰＳ(最終濃度１０μｇ/ml)を加えた。培養培地をコントロール・ウェルに加えた。６個の“ＬＰＳのみ”および６個の“培地のみ”コントロールが、それぞれのプレートに含まれた。既知のＴＮＦα合成／分泌阻害剤が、それぞれの試験に含まれた。プレートを、６時間３７℃でインキュベート(加湿インキュベーター)した。プレートを遠心分離し(２０００rpm, １０分間)、８０μｌの血漿を除き、−８０℃で保存した(Corning 3799 プレート)。ＴＮＦαレベルを、対になった抗体(R&D Systems)(カタログ番号 MAB610 および BAF210)を用いるＥＬＩＳＡによって測定した。
In vivo 評価
試験化合物のＴＮＦα合成を in vivo で阻害する能力を、ラットのリポ多糖(ＬＰＳ)負荷モデルで評価した。簡潔に言えば、化合物(２０％ ＤＭＳＯ(Sigma D-2650)／６０％ PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)／２０％ 滅菌処理脱イオン水中、３０〜０.１mg/kg；グループ当たり５尾)を、経口で、メスの Wistar Alderley Park 系のラット(１００〜１５０ｇ)に、適切なタイムポイントで、ＬＰＳで負荷する前に投与した。コントロール動物(グループ当たり１０尾)には、ビークルのみを投与した。ＬＰＳ(LPS E.Coli 0111:B4 ; Sigma L-2630)を、静脈内で(０.２mlの滅菌処理された生理食塩水(Phoenix Pharma Ltd)中３０μｇ)、投与した。コントロール・グループを、０.２mlの滅菌処理された生理食塩水(Phoenix Pharma Ltd)で負荷した。麻酔した動物から６０分後に採血し、環境温度で２時間インキュベートし、遠心分離した後、血清を単離した(Sarstedt 血清セパレーター １ml マイクロチューブ, ref 41.1500.005)。血清試料を−２０℃で保存した後、ＥＬＩＳＡ(R&D Systems ; MAB510およびBAF510の対になった抗体)によってＴＮＦα含量の決定を行った。
％阻害ＴＮＦα＝１００−(化合物処置／ＬＰＳコントロール)×１００
として計算した。
抗関節炎剤としての試験
ラットの連鎖球菌細胞壁誘発関節炎モデル(ＳＣＷ)で、化合物の活性を試験した[さらなる情報については、Carlson, R.P. and Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland を参照のこと]。
簡潔に言えば、メスのルイス・ラット(１６０〜１８０ｇ)を、２０μｌの滅菌処理された生理食塩水中５μｇの連鎖球菌細胞壁(Lee Labs, PG-PS 100P)を左足首に関節内注射することによって感作した。応答性を３日後に評価し、動物をランダム化した。関節炎は、１００μｇのｓｃｗ(５００μｌの滅菌処理された生理食塩水中)の静脈注射による感作後２１日で誘発された(０日と示される)。疾患の発症前(−１日)または後(＋１日)の何れかに、化合物を経口で投与した(１日１回５０〜１mg/kg)(４ml/kg)(試験グループ当たり１０尾；ビークル ０.５％ (w/v) ＨＰＭＣおよび０.１％(w/v) polysorbate 80)。コントロール動物(ｎ＝１０)にビークルのみを投与した。ビークルを投与した“非誘発”コントロール動物もまた含まれる(グループ当たり５尾)。動物を−１日から１日毎に秤量し、足首の直径を、Vernier ノギスで、−１日から１日毎に測定した。６日終了後、左後ろ足を取り除き、組織学的評価のために１０％ ホルマリンで固定化した。
本発明のさらなる態様に従って、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様に従って、サイトカインが介在する疾患の処置に使用する医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ、硬もしくは軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液または懸濁液)、噴射吸入(inhalation)による投与(例えば微細化粉末または液体エアゾール)、吸気吸入(insufflation)による投与(例えば微細化された粉末)、または非経腸投与(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内投与のための滅菌処理された水性もしくは油性溶液、または直腸投与のための坐剤として)に適当な形態であり得る。
本発明の組成物は、当技術分野で周知の慣用の医薬賦形剤を用いて、慣用の手順によって得られる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、１種以上の着色料、甘味料、風味剤および／または保存料を含んでもよい。
１回投与形を製造するための１種以上の賦形剤と組み合わせた活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の経路に依存して、必然的に変化する。例えば、経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば、約５から約９８重量％(組成物の総量に基づく)で変化する、適切かつ便宜的な量の賦形剤と共に、０.５mgから０.５ｇの活性な薬物を含む。
医薬の周知の原理に従って、本発明の式Ｉの化合物の治療または予防目的の投与量は、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路に従って、当然に変化する。
治療または予防目的で式Ｉの化合物を使用する際、一般的には、例えば０.５mgから７５mg/kg体重の範囲の１日用量で投与されるように、必要であれば分割投与で、投与される。一般的に、非経腸経路を用いるとき、より少ない投与量で投与される。従って、例えば、静脈内投与のためには、例えば０.５mgから３０mg/kg体重の範囲の投与量が、一般的に用いられる。同様に、吸入による投与のためには、例えば０.５mgから２５mg/kg体重の範囲の投与量が用いられる。しかしながら、経口投与、特に錠剤形態での投与が望ましい。典型的には、単位投与形は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
本発明のさらなる態様に従って、治療によって、ヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様に従って、医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のさらなる態様に従って、サイトカインが介在する医学的状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、サイトカインが介在する疾患または医学的状態の処置方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、サイトカインが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、サイトカインの生産または効果が介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明では、サイトカインの生産または効果の阻害が必要な温血動物において、ｐ３８キナーゼ阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩によって、サイトカインの生産または効果を阻害する方法が提供される。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦが介在する疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害するのに使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦを阻害するのに使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦを阻害する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼが介在する疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果を生じさせるのに使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果を提供する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物は、サイトカイン、特にＴＮＦおよびＩＬ−１の阻害が有益な疾病状態の処置に使用する他の薬物および治療と組み合わせて用いてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患、乾癬および本明細書で先に記載した他の疾病状態の処置に使用する薬物および治療と組み合わせて用いられ得る。
例えば、サイトカインを阻害することが可能であるために、式Ｉの化合物は、現在シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカム)で処置されている、特定の炎症性および非炎症性疾患の処置に有益である。本発明の式Ｉの化合物とＮＳＡＩＤとを併用することで、治療効果を生じさせるのに必要な後者の薬剤の量を減少させ得る。それによって、ＮＳＡＩＤの副作用(例えば胃腸の効果)の可能性を減少させる。従って、本発明のさらなる特徴に従って、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤と共に、またはそれと混合した、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
式Ｉの化合物はまた、抗炎症剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤として用いられ得る。
式Ｉの化合物はまた、抗関節炎薬(例えば金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミン)と組み合わせてリウマチ性関節炎のような状態の、および、ステロイドと組み合わせて骨関節炎のような状態の処置に用いられ得る。
式Ｉの化合物はまた、分解性疾患(例えば骨関節炎)に、軟骨保護剤(chondroprotective agent)、抗分解剤および／または回復剤(reparative agent)、例えばジアセレイン、ヒアルロン酸製剤、例えばHyalan、Rumalon、Arteparon、およびグルコサミン塩、例えばAntrilと共に、投与され得る。
式Ｉの化合物は、抗喘息薬(例えばステロイド)、気管支拡張剤、およびロイコトリエン・アンタゴニストと組み合わせて、喘息の処置に使用され得る。
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばレミケード、CDP-870およびD.sub2.E.sub7.)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel.reg.)；非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン(apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブ)；低用量メトトレキサート；レフルノミド(lefunomide)；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸または経口の金製剤。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン ＬＴＢ.sub４.、ＬＴＣ.sub４.、ＬＴＤ.sub４.およびＬＴＥ.sub４.における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ヒスタミンＨ.sub１.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、胃保護ヒスタミンＨ.sub２.受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、α.sub１.−およびα.sub２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、β.sub１.−からβ.sub４.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール(metaproterenol)、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール(albuterol)、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類(methylxanthanines)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣物との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、全身の副作用を低減した式Ｉの化合物と吸入グルココルチコイドとの組み合わせ、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)；およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーターとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗菌剤、例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビル、ならびに抗敗血症化合物、例えばValantとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー；抗高脂血薬、例えばスタチン類、フィブレート類；β−ブロッカー；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；および血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub１.−および−Ｂ.sub２.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) NKP-608C、SB-233412 (talnetant) および D-4418 からなる群から選択される、タキキニン ＮＫ.sub１.またはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト；
(xx) UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択される、エラスターゼ阻害剤；
(xxi) ＴＮＦα変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との組み合わせに関する。
式Ｉの化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)、ならびに免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートとの組み合わせに用いられ得る。
式Ｉの化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに用いられるのに適当な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン(apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ；鎮痛剤および関節内治療、例えばコルチコステロイド、ヒアルロン酸類、例えばhyalgan および synvisc；ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む。
式Ｉの化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに用いられるのに適当な薬剤は、次に掲げるものを含む。
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン類(例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(Taxol(登録商標)))；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド類(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールおよびタキソテール)；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシドおよびテニポシド)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタンとして)、ならびに５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばマリマスタット)およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば以下を含む阻害剤：成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), OSI-774)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、例えばWO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354に開示された化合物)、ならびに他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチン Ａ４、ならびにWO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213で開示された化合物；
(vii) アンチセンス治療、例えば上記で挙げた標的に指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２)を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、または微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法または放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)；および
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ。
固定用量として製剤化されたならば、該組み合わせ製剤は、本明細書に記載した用量範囲内の式Ｉの化合物、および承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬物を用いる。連続的な使用は、組み合わせ製剤が不適切であるときに考えられる。
式Ｉの化合物は、主として温血動物(ヒトを含む)に使用するための治療薬として有益であるが、それはまた、サイトカインの効果を阻害することが必要である如何なる場合でも有用である。従って、それは、新規生物学的試験の開発に、また新規薬理学的薬物の探索に使用するための、薬理学的標準として有用である。
本発明は、以下の非制限的実施例で説明される。別記しない限り、
(i) 操作は、別記しない限り、環境温度、すなわち１７から２５℃の範囲の温度で、不活性ガス(例えばアルゴン)雰囲気下で行った；
(ii) 蒸発は、真空で、ロータリーエバポレーターによって行い、後処理は、濾過によって残渣固体を除去した後に行った；
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュによる)、および中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)は、別記しない限り、Merck Kieselgel シリカ (Art. 9385)、または Merck Lichroprep RP 18 (Art. 9303) 逆相シリカ(E. Merck, Darmstadt, Germanyより購入)で行い、または高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、C18 逆相シリカ、例えば Dynamax C-18 60Å 分取逆相カラムで行い、分取逆相カラムは、アセトニトリル／水(蟻酸またはアンモニア修飾剤を含む)の濃度勾配で溶出した；
(iv) 収率は、例示のためにのみ示され、必ずしも得られる最大値ではない；
(v) 本発明の式Ｉの化合物の構造は、核磁気共鳴(ＮＭＲ)および質量分析法によって確かめられ；高速原子衝撃(ＦＡＢ)質量スペクトルデータを、Platform スペクトロメーターを用い、適切な場合、正イオンデータまたは負イオンデータの何れかを集めて得た；ＮＭＲ化学シフト値をデルタ・スケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルを３００MHzの磁場強度で操作する Varian Gemini 2000 スペクトロメーター、または２５０MHzの磁場強度で操作する Bruker AM250 スペクトロメーターを用いて決定した]；下記の略号を用いた：s, 一重項；d, 二重項；t, 三重項；q, 四重項；m, 多重項；br, ブロード；
(vi) 融点を校正せず、Mettler SP62 自動化融点装置または油浴装置を用いて測定した；および
(vii) 下記の略号を用いた：
Figure 2009504626
実施例１
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
オキシ塩化リン(０.１１ml)を、４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.３０ｇ)、エチルアミン(０.１３ml)およびピリジン(５ml)の混合物に加え、得られた混合物を、１２０℃で、マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, ３００Ｗマグネトロン)中で５分間加熱した。混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカカラムで、始めに塩化メチレンを、次いで塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物を溶出液として用いて精製した。このようにして表題化合物を得た(０.０７ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.28 (m, 6H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.47 (t, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 406.
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した：
トルエン(１００ml)中の、５−ブロモ−２−アミノ安息香酸メチル(１０.０ｇ)および３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル(７.９０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、５０℃で、オルト蟻酸トリエチル(８.１２ml)および氷酢酸(２.５０ml)を加えた。該混合物を１６時間加熱した。該アルコール副生成物をDean-stark条件を用いて蒸留し、該反応物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め、トルエン(２×２０ml)で洗浄し、真空で、４０℃で乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(１３.１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.16 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 373.
無水トルエン(１５０ml)中の、３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(１５.０ｇ)、Ｃｓ２ＣＯ３(２６.２ｇ)、ラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(１.８８ｇ)および酢酸パラジウム(０.４６ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、環境温度で、Ｎ−メチルピペラジン(５.９９ml)を加えた。該混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。無機固体を熱濾過によって除去し、濾液を撹拌しながら室温まで放冷し、生成物を結晶化させた。該混合物を１６時間撹拌し、固体を濾過によって単離し、トルエン(３×１０ml)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥し、４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを黄色の固体として得た(８.４４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6): 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 8.07 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 393.
メタノール(５ml)中の、４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(０.５ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、６５℃で、１Ｎ ＮａＯＨ(１.６ml)を加え、６５℃で３０分間撹拌した。該混合物を、１Ｎ ＨＣｌ(１.６ml)を５分かけて加えることによって酸性にし、該反応混合物を１時間かけて室温まで冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、水(２ml)、メタノール／水(１：１, ２ml)で、メタノール(２×２ml)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥し、表題化合物を灰白色の固体として得た(０.４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.25 (m, 8H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 379.
実施例２
実施例１に記載された手順と類似の手順を用いて、４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を適切なアミンと反応させ、表２に記載された化合物を得た。
表２
Figure 2009504626
Figure 2009504626
 注
a) ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.78 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 408.
b) ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.65 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 422.
実施例３
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
オキシ塩化リン(０.１１ml)を、４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.３０ｇ)、エチルアミン(０.１３ｇ)およびピリジン(５ml)の混合物に加え、得られたものを、１２０℃で、マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, ３００Ｗマグネトロン)中で５分間加熱した。該混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカカラムで、始めに塩化メチレンを、次いで塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物を溶出液として用いて精製した。このようにして表題化合物を得た(０.０９ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (CDCl3) 1.06 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.72 (m, 5H), 3.35 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.79 (m, 2H);
質量スペクトル: M+H+ 434.
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した。
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸(２２.２ｇ)を、塩化メチレン(２００ml)に懸濁し、氷浴中で冷却した。塩化オキサリル(２１ml)を加え、続いて１滴のＤＭＦを加え、該反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(２００ml)に再度懸濁した。該溶液を氷浴中に冷却し、メチル−３−アミノ−４−メチル ベンゾエート(１６.５２ｇ)を少しずつ加え、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４２ml)を加え、該反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌおよび酢酸エチルの層間に分配し、酢酸エチル(×２)で洗浄した。プールした有機層を２Ｎ ＨＣｌ(×３)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(×３)で、塩水(×３)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、固体を得た。固体を塩化メチレンに溶解し、イソヘキサンに注いだ。得られた固体を濾過によって集め、イソヘキサンで洗浄し、空気乾燥し、３−[(５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル)アミノ]−４−メチル安息香酸メチルをクリーム色の固体として得た(１８.１２ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.32 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 10.26 (br s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 333.
ＤＭＳＯ(２４ml)中の３−[(５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル)アミノ]−４−メチル安息香酸メチル(８ｇ)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ−イソプロピルピペラジン(３.４ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.７ml)を加え、溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、固体を濾過によって集め、水(×２)で洗浄し、真空下、４０℃で、１６時間乾燥し、４−メチル−３−{[５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンゾイル]アミノ}ベンゾエートを、黄色の固体として得た(１０.７ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 0.99 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.96 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 441.
エタノール(２００ml)中の、黄色の固体としての４−メチル−３−{[５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンゾイル]アミノ}ベンゾエート(１０.７ｇ)および１０％ パラジウム／炭素(０.３ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下で４時間激しく撹拌した。反応混合物を、珪藻土(Celite(登録商標))で濾過し、約１００mlまで濃縮した。この溶液に、オルト蟻酸トリエチル(４ml)および酢酸(０.３５ml)を加え、得られた溶液を１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを、灰色の固体として得た(７.５６ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.00 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m , 4H), 2.68 (m , 1H), 3.24 (m , 4H), 3.85 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (m , 3H), 7.95 (m , 1H), 8.00 (m , 1H), 8.05 (d, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 421.
４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(７.５６ｇ)を、メタノール(１３５ml)および水(４５ml)の混合物に溶解した。２Ｎ ＮａＯＨ(３６ml)を加え、室温で１時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを２〜３に調節し、溶媒を真空で蒸発させた。油状物を酢酸エチル(１００ml)およびイソヘキサン(１００ml)の混合物で磨砕し、固体を濾過によって集め、真空下、４０℃で、１６時間乾燥し、表題化合物を得た(９.９ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.33 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.46 (m, 5H), 3.98 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (t, 1H), 11.56 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 407.
実施例４
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
塩化メチレン(２０ml)中の４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル(０.１３６ml)および４滴のＤＭＦを加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌した。トルエン(２ml)を加え、蒸発させた。残渣を塩化メチレン(２０ml)に再度懸濁し、エチルアミン(１.１９ml)を加え、該反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩化メチレンの層間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって、シリカカラムで、始めに塩化メチレンを、次いで塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶出液として用いて精製し、表題化合物を黄色の固体として得た(８６mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.64 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.46 (t, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 407.
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を下記の通りに製造した：
無水ＤＭＦ(３０ml)中の、３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(５.００ｇ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０.１９ｇ)、および１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン(０.４７ｇ)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル アクリレート(４.３ml)を、続いてトリエチルアミン(４.５ml)を加えた。該反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで１００℃で５時間加熱し、塩水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−[６−[(１Ｅ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを固体として得た(５.８３ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.51 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 421.
ＴＨＦ(２０ml)および水(６ml)中の、３−[６−[(１Ｅ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチル(１.１１ｇ)、および過ヨウ素酸ナトリウム(１.２４ｇ)の混合物に、２.５％ｗｔ 四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール溶液(０.３４ml)を加えた。該反応物を室温で７２時間撹拌し、ＴＨＦ(３０ml)で希釈し、沈殿物を濾過によって除去した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水／塩水混合物、チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液(×２)で、そして塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、固体を得た。これをイソヘキサンで磨砕し、濾過によって集め、３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルを固体として得た(０.５４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.19 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 323.
塩化メチレン(１５ml)中の、３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(０.６０ｇ)、およびチタニウム イソプロポキシド(１.１０ml)の溶液に、モルホリン(０.３３ml)を加えた。該反応物を室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.８０ｇ)を加え、さらに１６時間撹拌した。該反応混合物を水／塩化メチレン(１：１)で希釈し、珪藻土(Celite(登録商標))で濾過した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、固体を得た。該固体を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカカラムで、始めに塩化メチレンを、次いで塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶出液として用いて精製し、４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを固体として得た(０.６２ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.28 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 394.
メタノール(１０ml)および水(４ml)中の、４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(０.６２ｇ)の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ(２.３５ml)を加え、室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、該反応物を１６時間放置し、次いで濃縮した。残渣をメタノール(４０ml)に溶解し、無機物を濾過によって除去した。該濾液を濃縮し、４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を固体として得た(０.６０ｇ)。
質量スペクトル: M+H+ 380.
実施例５
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
ジクロロメタン(４ml)中の、Ｎ−エチル−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.１ｇ)、チタニウム イソプロポキシド(０.１７６ml)、およびＮ−メチルピペラジン(０.０６６ml)の溶液を、室温で、９０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１２６ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加すると、大量の白色の綿状固体沈殿物を生じた。この溶液を、Celite(登録商標)で濾過し、得られた澄明な濾液を真空で蒸発させ、澄明なガム状物質を得た。これを分取(ＨＣＯ２Ｈ)ＨＰＬＣによって精製し、澄明なフラクションを集め、真空で蒸発させ、澄明なガム状物質を得た。これをジクロロメタン(１５ml)／ＭｅＯＨ(数滴)に溶解した後、炭酸ナトリウムを加え、５分間撹拌した。溶液を濾過し、澄明な濾液を真空で蒸発させた。このようにしてＮ−エチル−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを白色の泡状物質として得た(３４mg)。
ＮＭＲスペクトル: (CDCl3) 1.24 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.52 (m, 8H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.84 - 7.87 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.26 (d, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 420.7
出発物質に用いたＮ−エチル−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを、下記の通り製造した。
メタノール(４５０ml)中の３−[６−[(１Ｅ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチル(３１.８ｇ)に、２Ｎ 水酸化ナトリウム(９０ml)を加え、該反応物を６５℃で２時間加熱し、室温で終夜撹拌し続けた。該反応物を２Ｍ 塩酸(〜ｐＨ ３)で中和し、メタノールを蒸発によって除去した。得られた沈殿物を濾過によって集め、エーテルで、そして１０％ メタノール／酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥し、３−[６−[(Ｅ)−２−カルボキシビニル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を淡黄色の固体として得た(２１.５５ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.99 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 351.
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(１９.１ｇ)を、ＤＭＦ(８５ml)中のジイソプロピルエチルアミン(１８.８８ml)および３−[６−[(Ｅ)−２−カルボキシビニル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(８ｇ)の溶液に加え、該混合物を１.５時間室温で撹拌した。エチルアミン(２５ml, ２Ｍ ＴＨＦ溶液)を加え、該反応物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(６×)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、Ｎ−エチル−３−[６−[(１Ｅ)−３−(エチルアミノ)−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドを橙色の固体として得た(５.５４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.13 - 1.20 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 3.25 - 3.37 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.51 (t, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 405.
ＴＨＦ(１００ml)および水(３０ml)中の、Ｎ−エチル−３−[６−[(１Ｅ)−３−(エチルアミノ)−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(５.５４ｇ)、過ヨウ素酸ナトリウム(６.４５ｇ)の溶液に、四酸化オスミウム(１.７６ml, ２.５ｗｔ％ ｔ−ブタノール溶液)を加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって除き、ＴＨＦで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、褐色の固体を得た。該固体を酢酸エチルで磨砕し、濾過し、空気乾燥し、Ｎ−エチル−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを淡黄褐色の固体として得た(２.９５ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 3H), 8.33 (m, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.19 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 336.
実施例６
実施例５に記載された手順と類似の手順を用いて、Ｎ−エチル−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを、適当なアミンと反応させ、表３に記載された化合物を得る。
表３
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
実施例７
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
ジクロロメタン(４ml)中の、３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド(０.１０ｇ)、チタニウム イソプロポキシド(０.１７６ml)およびＮ−メチルピペラジン(０.０６６ml)の溶液を、室温で９０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１２６ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加すると、大量の白色綿状固体沈殿物を生じた。この溶液をCelite(登録商標)で濾過し、得られた澄明な濾液を真空で蒸発させ、澄明なゴム状物質を得た。これを分取(ＨＣＯ２Ｈ)ＨＰＬＣによって精製し、澄明なフラクションを合わせ、真空で蒸発させ、澄明なゴム状物質を得た。これをジクロロメタン(１５ml)／ＭｅＯＨ(数滴)に溶解した後、炭酸ナトリウムを添加し、５分間撹拌した。この溶液を濾過し、澄明な濾液を真空で蒸発させた。このようにして、Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを白色の泡状物質として得た(１３mg)。
ＮＭＲスペクトル: (CDCl3) 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.52 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.84 - 7.87 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.25 (d, 1H) 8.78 (bs, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 422.52
出発物質に用いた３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを、以下の通り製造した：
乾燥メタノール(１５０ml)中の３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(２４.４５ｇ)の溶液に、オルト蟻酸トリメチル(１６.６ml)およびｐ−トルエン−スルホン酸(０.１ｇ)を加えた。該反応物を室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮した後、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして水で洗浄した。該有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを暗褐色の固体として得た(２４.３８ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.30 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 5.59 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.33 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 369.
メタノール(２８０ml)中の３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチル(２４.３８ｇ)の溶液に、撹拌しながら、２Ｎ 水酸化ナトリウム(７９ml)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２Ｍ 塩酸を用いてｐＨ ５〜６まで酸性にした後、該メタノールを真空で蒸発させた。淡黄褐色の沈殿物を濾過によって単離し、水で、そしてエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を淡黄褐色の固体として得た(１５.８３ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.22 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 5.63 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 355.
塩化メチレン(４６０ml)中の３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(８ｇ)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７.５ml)およびＨＡＴＵ(９.４ｇ)を、０℃で加えた。該反応混合物を室温で１.５時間撹拌した後、メトキシアミン塩酸塩(２.１ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水(×２)で、飽和水性ＮａＨＣＯ３(×２)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを白色の泡状物質として得た(６.２５ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 5.59 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.77 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 384.
アセトン(２１ml)中の３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド(６.２ｇ)の溶液に、撹拌しながら、１Ｎ 塩酸(１０.５ml)を加えた。該反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥し、３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを白色の固体として得た(４.７４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.84 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 338.
実施例８
実施例７に記載された手順と類似の手順を用いて、３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを、適当なアミンと反応させ、表４に記載された化合物を得る。
表４
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
実施例９
Ｎ−エトキシ−３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
イソプロピルメチルアミン(０.０６ml)を、塩化メチレン(２.５ml)中の、Ｎ−エトキシ−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.１ｇ)およびチタニウム イソプロポキシド(０.１６９ml)の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。次いで、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１２１ｇ)を加え、該反応物を室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、ガラス繊維フィルターで濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、(ＮＨ３)ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−エトキシ−３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドを白色の固体として得た(０.０４１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.05 (d, 6H), 1.22 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.63 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 409.
出発物質に用いたＮ−エトキシ−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを、以下の通り製造した：
塩化メチレン(３５ml)中の、３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.６ｇ)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５６ml)およびＨＡＴＵ(０.７７３ｇ)を室温で加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(０.１９９ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水(×３)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミドを明褐色の泡状物質として得た(０.５５４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 3.99 (q, 2H), 5.64 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.70 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 398.
アセトン(２ml)中の、３−[６−(ジメトキシメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド(０.５５４ｇ)の溶液に、撹拌しながら、１Ｎ 塩酸(０.９ml)を加えた。該反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥し、Ｎ−エトキシ−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを白色の固体として得た(０.３９５ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.71 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 352.
実施例１０
実施例９に記載された手順と類似の手順を用いて、Ｎ−エトキシ−３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを、適当なアミンと反応させ、表５に記載された化合物を得た。
表５
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
実施例１１
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
ＤＭＡ中の、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド(０.１５４ｇ)、Ｎ−メチルピペラジン(０.２６７ml)、ヨウ化カリウム(０.１３３ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.６９７ml)の溶液を、マイクロ波中、１５０℃で１時間撹拌した。該反応混合物に数滴のＮＨ３(ａｑ)を添加した後、濾過し、分取(ＮＨ３)ＨＰＬＣによって精製した。きれいなフラクションを真空で蒸発させた。このようにしてＮ−エチル−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを白色の固体として得た(０.１３ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.12 (t, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.32 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 4.20 - 4.24 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.60 - 7.60 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (t, 1H). ＤＭＳＯ−ｄ６シグナルの下にさらにシグナル 2.52 (m, 6H);
質量スペクトル: M+H+ 450.39.
出発物質に用いた３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドを、以下の通り製造した：
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(１２×２ｇ)を、４８％水性臭化水素酸(１２×１０ml)中で撹拌し、マイクロ波照射下(Personal Chemistry Emrys Optimizer, ３００Ｗマグネトロン)、２時間１５０℃で加熱した。該反応混合物を合わせ、固体を濾過によって集め、水で、そして酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で乾燥し、３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸を淡褐色の固体として得た(２０.７４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.16 (s, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.23 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 297.
ＤＭＡ(６２５ml)中の３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(３１.３ｇ)の溶液に、撹拌しながら、１−ブロモ−２−クロロエタン(５２.８ml)を、続いて炭酸カリウム(１４５.８ｇ)を加えた。該反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。１Ｎ 水酸化ナトリウム(２００ml)を加え、該反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(×２)で洗浄し、水層を１Ｎ 塩酸を用いてｐＨ １まで酸性にした。得られた灰白色の固体を濾過によって集め、乾燥し、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た(２７.１３ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.42 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.14 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 359.
塩化メチレン(１６０ml)中の３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(７.７５ｇ)の懸濁液を、０℃まで冷却し、塩化オキサリル(２.７７ml)を加えた。添加後、ＤＭＦ(０.１７ml)を加え、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。エチルアミン(４３.２ml, ２.０Ｍ ＴＨＦ溶液)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１５.１ml)を０℃で加え、黄色／橙色の反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、赤色の固体とした。メタノールで磨砕し、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドを淡黄色の固体として得た(５.３４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.12 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.43 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.51 (t, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 386.
実施例１２
実施例１１に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドを適当なアミンと反応させ、表６に記載された化合物を得た
表６
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
 注(ａ)：反応物を２００℃まで加熱
注(ｂ)：化合物を、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いて、ＫＩの非存在下、１２０℃で、マイクロ波条件下で製造
実施例１３
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
ＤＭＡ(３ml)中の、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド(０.１５６ｇ)、ヨウ化カリウム(０.１３３ｇ)およびＮ−メチルピペラジン(０.２６７ml)の溶液を、マイクロ波中、１２０℃で１時間撹拌した。水(１.５ml)／蟻酸(０.３ml)を、該反応混合物に加え、澄明な溶液を得た。この溶液を濾過した後、分取(ＨＣＯ２Ｈ)ＨＰＬＣによって精製した。きれいなフラクションを合わせ、真空で蒸発させ、ゴム状物質とした。
ＮＭＲスペクトル: (CDCl3) 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.87 (t, 2H), 3.84 (s, 3H, 4.21 (t, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.75 - 7.77 (m, 1H), 7.84 (s, 1H) 9.1 (bs 1H);
質量スペクトル: M+H+ 452.59
出発物質に用いた３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを、以下の通り製造した：
塩化メチレン(１０５ml)中の３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(５ｇ)の懸濁液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル(１.８ml)を加えた。添加後、ＤＭＦ(０.１ml)を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。メトキシアミン塩酸塩(４.７ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９.７ml)を０℃で加え、該赤色反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを淡黄色の固体として得た(４.４９ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.42 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.83 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 388.
実施例１４
実施例１３に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを適切なアミンと反応させ、表７に記載した化合物を得た。
表７
Figure 2009504626
Figure 2009504626
Figure 2009504626
 注(ａ)：化合物を、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いて、ＫＩの非存在下で、１２０℃で、マイクロ波条件下で製造
実施例１５
Ｎ−エトキシ−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド(０.１２ｇ)、ヨウ化カリウム(０.１ｇ)およびＮ−メチルイソプロピルアミン(０.１８７ml)を、ＤＭＡ(２.４ml)中で撹拌し、マイクロ波照射下(Personal Chemistry Emrys Optimizer, ３００Ｗマグネトロン)、１５０℃で１時間加熱した。(ＮＨ３)ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−エトキシ−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.０７５ｇ)を褐色の泡状物質として得た。
ＮＭＲスペクトル: (CDCl3) 0.99 (d, 6H), 1.21 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.77 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 439.
出発物質に用いた３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミドを以下の通り製造した：
塩化メチレン(２０ml)中の３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(１ｇ)の懸濁液を、０℃に冷却し、塩化オキサリル(０.３６５ml)を加えた。添加後、ＤＭＦ(０.０２ml)を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.１ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.９ml)を０℃で加え、該赤色反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミドを淡黄色の固体として得た(０.９４８ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.42 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.71 (s, 1H);
質量スペクトル: M+H+ 402.
実施例１６
実施例１５に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミドを適当なアミンと反応させ、表８に記載された化合物を得た。
表８
Figure 2009504626
Figure 2009504626

Claims (17)

  1. 式Ｉ
    Figure 2009504626
     [式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、およびヘテロシクリルアミノであり、
    ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、
    ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、該ＣＨ２またはＣＨ３上に、それぞれ、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)スルホニル、(１−６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してもよく、
    ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してもよく；
    Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、または(１−６Ｃ)アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲノ、または(１−６Ｃ)アルキルであり；そして
    Ｒ４は、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、または(１−６Ｃ)アルコキシであって、Ｒ４内の何れの炭素原子も所望により１個以上のハロゲノによって置換されていてもよい。]
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
    ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、
    ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基の何れも、該ＣＨ２またはＣＨ３上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してもよい、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｍが１である、請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２がトリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルである、請求項１から３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシであり、Ｒ４内の何れの炭素原子も、所望により１個以上のハロゲノによって置換されていてもよい、請求項１から４の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. ｍが１であり；
    Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
    ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリル基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、
    ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義した何れのＲ１置換基も、該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、それぞれ、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してもよく；
    Ｒ２が、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
    Ｒ３が、水素またはクロロであり；そして
    Ｒ４が、エチルまたはメトキシである、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−１−イルメチル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−{[メチル(プロピル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−{[ブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{[イソブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{[[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル](メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[(ジエチルアミノ)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−({メチル[２−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−１−イルメチル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[(２,６−ジメチルピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３−オキソピペラジン−１−イル)メチル]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−{[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−{[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−１−イルメチル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチルピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−{[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−{[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]メチル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)メチル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(５−オキソ−１,４−ジアゼパン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(３−オキソピペラジン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−{２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−{２−[メチル(プロピル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{２−[イソブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[６−{２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[２−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−(２−アゼチジン−１−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{２−[(２−シアノエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(３−オキソピペラジン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[２−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{２−[(２−シアノエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[２−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−３−[６−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンズアミド；および
    Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって
    (ａ) 式II
    Figure 2009504626
     のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式III：
    Figure 2009504626
     [式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義した通りであり、全ての官能基は、必要であれば保護される。]
    のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させること；または
    (ｂ) 式Ｘ：
    Figure 2009504626
     のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式VI：
    Figure 2009504626
     [式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義した通りであり、全ての官能基は、必要であれば保護される。]
    のアミンと、標準的アミド結合形成条件下、反応させること；および
    (i) 保護基を除去すること；および
    (ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
    を含む方法。
  9. 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、サイトカイン介在疾患の処置に使用する医薬組成物。
  10. 治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. サイトカイン介在疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  12. サイトカイン介在疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  13. サイトカインの生産または効果が介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  14. リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、鬱血性心不全、虚血性心疾患または乾癬を処置する方法であって、温血動物に、有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  15. 医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  16. サイトカインが介在する医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  17. リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、鬱血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
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