MXPA06004465A - Derivados de amida. - Google Patents

Derivados de amida.

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MXPA06004465A
MXPA06004465A MXPA06004465A MXPA06004465A MXPA06004465A MX PA06004465 A MXPA06004465 A MX PA06004465A MX PA06004465 A MXPA06004465 A MX PA06004465A MX PA06004465 A MXPA06004465 A MX PA06004465A MX PA06004465 A MXPA06004465 A MX PA06004465A
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MX
Mexico
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cyclopropyl
oxoquinazolin
methyl
alkyl
methylbenzamide
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Application number
MXPA06004465A
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Ian Alun Nash
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Abstract

La invencion concierne a un compuesto de la Formula (I) (ver formula I) en donde m es 0-2 y cada R1 es un grupo tal como hidroxi, halogeno, trifluorometil hete4rociclilo y heterocicliloxi; R2 es halogeno, trifluorometilo o alquilo (1-6C), R3 es hidrogeno, halogeno o alquilo (1-6C); y R4 es cicloalquilo (3-6C), o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones medicas mediadas por citocinas.

Description

DERIVADOS DE AMIDA Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de amidas, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de la enfermedad mediada por citocinas . La invención también se refiere a procesos para la manufactura de los derivados de amida, a composiciones farmacéuticas que contienen los derivados de amida y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por citocinas. Antecedentes de la Invención Los derivados de amidas descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como el Factor de Necrosis de Tumor (de aquí en adelante TNF) , por ejemplo, TNF , y diversos miembros de la familia de la interleucina (de aqui en adelante IL) , por ejemplo, IL-1, IL-6 e IL-8. De esta manera, los derivados de amidas de la invención serán útiles en' el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales sucede la producción excesiva de citocinas, por ejemplo, producción excesiva de TNFa o IL-1. Se sabe que las citocinas se producen por una amplia variedad de células tales como monocitos y macrófagos, y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos los cuales se cree que son importantes en las condiciones médicas REF:i72452 o de enfermedad tales como la inflamación y la inmunoregulación . Por ejemplo, TNFoc e IL-1 se han implicado en la cascada de señalización celular la cual se cree que contribuye a la patología de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citocinas. También se sabe que en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFoc antecede y media la producción de otras citocinas tales como la IL-1. Los niveles anormales de citocinas también han estado implicados en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y los leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteoliticas tales como la colagenaza, la activación del sistema inmune, por ejemplo, por estimulación de las células "T" de ayuda, la activación de la actividad de los osteoclastos que conduce a la resorción del calcio, la estimulación de la liberación de los proteoglicanos a partir de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y a la angiogénesis . Las citocinas también se cree que están implicadas en la producción y el desarrollo de estados de enfermedad tales como enfermedades alérgicas e inflamatorias, por ejemplo, inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn y gastritis) , enfermedad de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedad respiratoria (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de distensión respiratoria en adultos) , y en la producción y el desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, tales como insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca aguda, infarto del miocardio, la formación de placas ateroescleróticas , hipertensión, agregación de plaquetas, angina, apoplejía, lesión por reperfusión, lesión vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo de los huesos tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y posterior a la menopausia) , enfermedad de Paget, metástasis de huesos, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo de los huesos los cuales pueden acompañar a la artritis reumatoide y la osteoartritis . La producción excesiva de citocinas también se ha implicado en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones fúngales, bacterianas y/o virales tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de la cirugía o lesión del SNC tal como neurotrauma y apoplejía isquémica. La producción excesiva de citocinas también se ha implicado en mediar o exacerbar el desarrollo de enfermedades que involucran la resorción de músculos o cartílagos, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia que se encuentra en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedad maligna y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, invasión de tumores y metástasis de tumor y esclerosis múltiple. La producción excesiva de citocinas también ha estado implicada en el dolor. La evidencia del rol central jugado por el TNFa en la cascada de señalización celular la cual da lugar a la artritis reumatoide, se proporciona por la eficacia en los estudios clínicos de anticuerpos de TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334) .
Así, las citocinas tales como la TNFa e IL-1 se cree que son mediadores importantes de un intervalo considerable de enfermedades y condiciones médicas. De esta manera se espera que la inhibición de la producción de, y/o los efectos de estas citocinas serán de beneficio en la profilaxis, control y tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin desear implicar que los derivados de amida descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto en un proceso biológico sencillo, se cree que los derivados de amida inhiben los efectos de las citocinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 cinasa. La p38 cinasa, conocida de otra manera como la proteina de enlace supresora de la ci oquina (de aqui en adelante CSBP) y la reactivación de la cinasa (de aqui en adelante RK) , es un miembro de la familia de cinasa de enzimas de proteina activada por mitógeno (de aqui en adelante MAP) , la cual se sabe que está activada por la tensión fisiológica tal que se induce por la radiación ionizante, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como el lipopolisacárido bacterial, y por una diversidad de agentes tales como las citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1. Se sabe que la p38 cinasa fosforila a ciertas proteínas intracelulares las cuales están involucradas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y excreción de las citocinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de la p38 cinasa se han revisado por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Se sabe que la p38 cinasa existe en las isoformas identificadas como p38a y ?38ß. Los derivados de amidas descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular TNFa, y diversas .i nterleucinas, en particular IL-1. Se sabe a partir de la Solicitud Internacional de Patente WO 00/55153, que ciertos derivados de benzamida son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, y diversas interleucinas . Uno de los compuestos descritos es 3- [5- (2-cloropirid-4-ilcarbonilamino) -2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (Compuesto Comparador A). Otro de los compuestos descritos es el 3-[5- (3, 5-difluorobenzamido) -2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (Compuesto Comparador B) . No hay descripción en este documento de un derivado de amida que lleve un substituyente (3- 6C) cicloalquilaminocarbonilo en la posición 3 del núcleo central de 6-metilfenilo . Hemos encontrado ahora que tales compuestos poseen actividad inhibidora potente de las citocinas y tienen perfiles deseables de actividad farmacológica . De conformidad con el primer aspecto de la presente invención este proporciona un compuesto de la fórmula I en donde m es 0, 1 ó 2; R1 es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfinilo (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C), hidroxi-alcoxi (2-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , ciano-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , alcoxi (1-6C) -alcoxi (2-6C) , carbamoil- alcoxi (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) -alcoxi (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilamino (2-6C) , ciano-alquilamino (2-6C) , halógeno-alquilamino (2-6C) , amino-alquilami-no (2-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilamino (2-6C) , alquilamino ( 1-6C) -alquilamino (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilamino (2-6C) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroariloxi, heteroaril-alcoxi (1-6C) , heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi (1-6C) y heterociclilamino, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C)-alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N, -di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo ( 1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 que se definen anteriormente en la presente el cual comprende un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, acetamido, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalcoxi (3-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C), halógeno-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C)-alcoxi (2-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C), carbamoilo, -alquilcarbamoilo (1-6C) , N, -di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, sulfonilo (1-6C) , sulfamoilo (1-6C) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo; R2 es halógeno, trifluorometilo o alquilo (1-6C) ; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo (1-6C) ; y R4 es cicloalquilo (3-6C) , y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad a otro aspecto de la presente invención este proporciona un compuesto de la fórmula I en donde m es 0, 1 ó 2; R1 es amino-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2- 6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , amino- alquilamino (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilamino (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilamino (2-6C) , arilo, aril- alquilo (1-6C) , aril-alcoxi (1-6C) , ariloxi, arilamino, heteroarilo, heteroaril-alquílo (1-6C) , heteroariloxi, heteroaril-alcoxi (1-6C) , heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C), heterocicliloxi, heterociclil- alcoxi (1-6C) o heterociclilamino, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo (3-6C)- alquilo (1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1- 6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) - alquilo (1-6C) , -alquilcarbamoilo (1-6C) , N, -di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1- 6C) , di- [alquilo ( 1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 se define anteriormente en la presente el cual comprende un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo; R2 es halógeno, trifluorometilo o alquilo (1-6C) ; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo (1-6C); y R4 es cicloalquilo (3-6C) , y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C)-, alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di-[alquilo (1-6C) ] amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta especificación, el término alquilo (1-6C) incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada tales como propilo, isopropilo y tert-butilo. Se refiere a grupo alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión cadena recta solamente, se refiere a grupos de alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicos para la versión cadena ramificada solamente. En esta especificación, el término cicloalquilo ·· (3-6C) incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, y ciclohexilo. Se refiere a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicos para el anillo de 5 miembros solamente. Se entenderá que, en cuanto a ciertos de los compuestos de la fórmula I definidos arriba pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluyen en esta definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas las cuales poseen la propiedad de inhibir citocinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándar de química orgánica bien conocida en el arte, por ejemplo, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, las propiedades inhibitorias contra TNF pueden evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar referidas en la presente de aquí en adelante. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos arriba incluyen aquellos establecidos arriba. Un valor adecuado para R1 cuando esto es arilo es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para R1 cuando este es eteroarilo es, por ejemplo, un anillo monociclico de 5 ó 6 miembros aromáticos, un anillo biciclico de 9 ó 10 miembros o un anillo triciclico de 13 ó 14 miembros cada uno con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo , pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S, S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1, 4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o fenantridinilo, preferiblemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, más preferiblemente furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo . Un valor adecuado para R1 cuando este es heterociclilo es, por ejemplo, un anillo monociclico o biciclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado no aromático o un anillo monociclico de 5 a 7 miembros cada uno con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 1 , 1-dioxidoisotiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-1, 4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1, 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo o benzo, derivados de los mismos tales como 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo y isocromanilo, preferiblemente azetidin-l-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1 , l-dioxidoisotiazolidin-2-ilo, morfolino, 1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-l-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo o homopiperazin-l-ilo . Un valor adecuado para tal grupo el cual lleva 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolídinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2, 5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo . Un valor adecuado para R4 ó R1 cuando este es cicloalquilo (3-6C) , o por un substituyente dentro de cuando este es cicloalquilo (3-6C) es, por ejemplo, un anillo de carbono de 3 a 6 miembros monociclico saturado tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclobutilo, más preferiblemente ciclopropilo. Un valor adecuado para un substituyente dentro de R1 cuando este es cicloalquilo ( 3- 6C ) -alquilo (1-6C) es, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilometilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, preferiblemente ciclopropilmetilo o ciclopropiletilo, más preferiblemente ciclopropilmetilo. Los valores adecuados para varios grupos R1, R2 ó R3, o para varios substituyentes en R1 o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R1 incluyen: Para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; Para alquilo (1-6C) : metilo, etilo, propilo, isopropil y tert-butilo; Para alquenilo (2-6C) : vinilo y allilo; Para alquinilo (2-6C) : etinilo y 2-propinilo; Para alcoxi ( 1-6C) : metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi butoxi ; Para alquiltio (1-6C) : metiltio, etiltio y propiltio; Para alquilsulfinilo (1-6C) : metilsulfinilo etilsulfinilo y propilsulfinilo; Para alquilsulfonilo (1-6C) : metilsulfonilo etilsulfonilo y propilsulfonilo; Para hidroxi-alcoxi (2-6C) : 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-l-metiletoxi , 2-hidroxi-2-propoxi ; 4-hidroxibutoxi ; Para ciano-alcoxi (1-6C) : cianometoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; Para alcoxi (1-6C) -alcoxi (2-6C) : 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxi-l-metiletoxi y 4-etoxibutoxi; Para carbamoil-alcoxi (1-6C) : carbamoilmetoxi y 2-carbamoiletoxi; Para -alquilcarbamoilo (1-6C) -alcoxi (1-6C) : N-metilcarbamoilmetoxi, 2- (N-etilcarbamoil) etoxi y 3- (N-metilcarbamoil) propoxi; Para cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C) : cicloalquilmetilo (3-6C) y cicloalquiletilo (3-6C) ; Para alquilamino (1-6C) : metilamino, etilamino y propilamino; Para di- [alquilo (1-6C) ] amino : dimetilamino, dietilamino y N-etil-N-metilamino; Para alcoxicarbonilo (1-6C) : metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo; Para N-alquilcarbamoilo (1-6C) : N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; Para N, N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo: N, N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N, N-dietilcarbamoilo ; Para alcanoilo (2-6C) : acetilo y propionilo; Para halógeno-alquilo (1-6C) : fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo y 2-bromoetilo; Para hidroxi-alquilo (1-6C) : hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; Para carbamoil-alquilo (1-6C) : carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo; Para N-alquilcarbamoilo ( 1-6C) -alquilo (1-6C) : N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N-propilcarbamoilmetilo, 1- ( -metilcarbamoil) etilo, 1- (N-etilcarbamoil) etilo, 2- (N-metilcarbamoil) etilo, 2- (N- etilcarbamoil) etilo y 3- (N-metilcarbamoil) propilo; Para alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) : metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; Para amino-alquilo (1-6C) : aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo; Para carboxi-alquilo (1-6C) : carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y 4-carboxibutilo; Para ciano-alquilo (1-6C) : cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3-cianopropilo; Para alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) : metilaminometilo, etilaminometilo, l-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo; Para di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) : dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo . Para amino-alcoxi (2-6C) : 2-aminoetoxi, 2-amino-l-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi y 4-aminobutoxi; Para alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-6C) : 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletoxi, y 3-etilaminopropoxi, Para di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) : 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi y 4-dimetilaminobutoxi, 2- (N-metil-N-isopropilamino) etoxi, y 2- (N-etil-N-isopropilamino) etoxi ; Para amino-alquilamino (2-6C) : 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino y 4-aminobutilamino; Para halógeno-alquilamino (2-6C) : 2-fluoroetilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromoetilamino, 3-fluoropropilamino y 3-cloropropilamino; Para hidroxi-alquilamino (2-6C) : 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-2-metilpropilamino y 4-hidroxibutilamino ; Para ciano-alquilamino (1-6C) : cianometilamino, 2-cianoetilamino y 3-cianopropilamino; Para alcoxi (1-6C) -alquilamino (2-6C) : 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino y 3-etoxipropilamino; Para alquilamino ( 1-6C) -alquilamino (2-6C) : 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-propilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-metilamino-2-metilpropilamino y 4-metilaminobutilamino ; Para di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilamino (2-6C) : 2-dimetilaminoetilamino, 2- ( -etil-N-metilamino) etilamino, 2-dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3- dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, 2-dimetilamino-2-metilpropílamino y 4-dimetilaminobutilamino; Los valores adecuados para R1 y los valores adecuados para un substituyente en R1 ó R4 incluyen: Para aril-alquilo (1-6C) : bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo; Para aril-alcoxi (1-6C) : benciloxi y 2-feniletoxi; Para ariloxi: fenoxi y 2-naftiloxi; Para arilamino: anilino; Para heteroaril-alquilo (1-6C) : heteroarilmetilo, heteroariletilo, 2-heteroariletilo, 2-heteroarilpropilo y 3-heteroarilpropilo; Para heteroaril-alcoxi (1-6C) : eteroarilmetoxi y 2-heteroariletoxi; Para heterociclil-alquilo (1-6C) : heterociclilmetilo, 2-heterocicliletilo, 2-heterociclilpropilo y 3-heterociclilpropilo; Para heterociclil-alcoxi (1-6C) : heterociclilmetoxi y 2-heterocicliletoxi; Para alcanoiloxi (2-6C) : acetoxi y propioniloxi : Para alcanoilamino (1-6C) : formamido, acetamido y propionamido; Para alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) : metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, tert-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1- etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo ; Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la fórmula I la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición ácida con un ácido inorgánico o orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, azufreico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumarico, hemifumarico, succínico, hemisuccínico, mandelico, metansulfónico, dimetansulfónico, etan-1 , 2-sulfónico, bencensulfónico, salicílico o 4-toluensulfónico . Además los valores de m, R1, R2, R3 y R4 son como siguen. Tales valores pueden usarse donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente anteriormente o posteriormente . m es 0, 1 ó 2. m es 1 ó 2. m es 1. m es 2. R1 es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , hidroxi-alcoxi (2-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , ciano-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2- 6C) , di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , alcoxi (1-6C)- alcoxi (2-6C) , di [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroaril-alcoxi (1-6C), heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C), alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , -alquilcarbamoilo (1-6C) , , -di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , araino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes de R1 se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, oxo alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C), alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C), halógeno-alquilo (1- 6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo. R1 es halógeno, hidroxi, alcoxi (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo ( 1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , heteróaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C)-alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N, -di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) , alcoxi (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi . R1 es halógeno, hidroxi, alcoxi (1-6C) , alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C)- alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C)-alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o C¾ uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) , alcoxi (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, alcoxi (1-6C) -alquilo (1- 6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi . R1 es fluoro, . cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, acetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-aminoetoxi, 2-amino-l-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, heteroarilmetilo, heteroariletilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilmetoxi y 2-heterocicliletoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, es fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetoxi, ciclopropilmetoxi, acetilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, tert- butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1- etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2- etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3- etoxicarbonilpropilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N- propilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N- metilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilor 1-metoxietilo, 2- metoxietllo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo, cianometilo, 2- cianoetilo, 1-cianoetilo, 3-cianopropilo, y en donde cualquiera de los substituyentes R1 se definen anteriormente en la presente, loa cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o C¾ uno o más substituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-' butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, tert-butoxi, dimetilamino, dietilamino, -etil- -metilamino, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tert- butoxicarbonilo, heteroarilmetilo, heteroariletilo, heterociclilo y heterocicliloxi . R1 es fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, acetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-aminoetoxi, 2-amino-l-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi, 2-net.ilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxí, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, carbamoilmetilo, 1-carbamolletilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, piperidiniloxi, pirrolodiniloxi, morfoliniletoxi, pirrolidiniletoxi, piperidiniletoxi, azetidiniletoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, es fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetoxi, ciclopropilmetoxi, acetilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, tert-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2- etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo, 3-cianopropilo, y en donde cualquiera de los substltuyentes R1 que se definen anteriormente en la presente el cual comprende un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, tert-butoxi, dimetilamino, d'ietilamino, -etil- -metilamino, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, piperidiniloxi y pirrolodiniloxi . R1 es amino-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2- 6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , amino-alquilamino (2-6C) , alquilamino ( 1-6C) -alquilamino (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilamino (2-6C) , arilo, aril-alquilo (1-6C) , aril-alcoxi (1-6C), ariloxi, arilamino, heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroariloxi, heteroari1-alcoxi (1-6C), heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi (1-6C) o heterociclilamino, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C)-alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N, N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, alógeno-alquili (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C) , carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 que se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o C¾ uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo. R1 es arilo, aril-alquilo (1-6C) , aril-alcoxi (1-6C) , ariloxi, arilamino, heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroariloxi, heteroaril-alcoxi (1-6C), heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi (1-6C) o heterociclilamino, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (1-6C), alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C), N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , carboxi- alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o C¾ uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 6 2 substituyentes oxo o tioxo . R1 es amino-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-" 6C) , di- [alquilo (1-6C)] amino-alcoxi (2-6C) , amino-alquilamino (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilamino (2-6C) o di-[alquilo (1-6C) ] amino- alquilamino (2-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di-[alquilo ( 1-6C) ] amino . R1 es heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi (1-6C) o heterociclilamino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) lamino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C), carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C), y en donde cualquiera de los substituyentes R1 que se definen' anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo Cf-2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino . R1 es heterociclilo, heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3- 6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C), di- [alquilo (1-6C)] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C) , carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes de R1 se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino . R1 es heterociclilo o heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C), N-alquilcarbamoilo (1-6C), N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, aIquilamino (1-6C), di- [alquilo (1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C), carboxi-alquilo (1- 6C) , amino-alquilo (1-6C), alquilamino ( 1-6C) -alquilo (1- 6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C), y en donde cualquiera de los substituyentes R1 que se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino . R1 es un anillo monocíclico o biciclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado no aromático o un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros cada uno con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde cualquier grupo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C)- alcoxi (1-6C), alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1- 6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , -alquilcarbamoilo (1-6C) , N, N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1- 6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C), carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C), y en donde cualquiera de los substituyentes R1 que se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino . R1 es heterociclilo o heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 6 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C), alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) y hidroxi-alquilo (1-6C) . R1 es morfolinilo, tiomorfolinilo , piperidinilo, piperidiniloxi, homopiperidinilo, piperazinilo o homopiperazinilo, y en donde cualquier grupo en un substituyente R puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C), alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), alcoxicarbonilo ( 1-6C) -alquilo (1- 6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N, N-di- [alquilo (1- 6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1- 6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C), carboxi-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C), y en donde cualquiera de los substituyentes R1 que se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino . R1 es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidiniloxi, homopiperidinilo, piperazinilo o homopiperazinilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) y hidroxi-alquilo (1- 6C) . R1 es piperidinilo, piperidiniloxi, homopiperidinilo, piperazinilo o homopiperazinilo , y en donde cualquier grupo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, tert-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilometilo y 2-hidroxietilo . R1 es 4-metilpiperazin-lilo . R2 es halógeno, trifluorometilo o alquilo (1-6C) . R2 es trifluoro.-netilo o alquilo (1-6C) . R2 es trifluorometilo o metilo. R2 es metilo. R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo (1-6C) ; R3 es hidrógeno o halógeno. R3 es hidrógeno o cloro. R3 es cloro. R3 es hidrógeno. R4 es cicloalquilo (3-6C) , y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di-talquilo (1-6C) ] amino .
R4 es cicloalquilo (3-SC) , y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino . R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino . R4 es ciclopropilo o ciclobutilo, y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino . R4 es ciclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di-[alquilo (1-6C) ] amino. R4 es ciclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) y alcoxi (1-6C) . R4 es ciclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, y metoxi . R4 es ciclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por metilo y metoxi. R4 es ciclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por metilo. R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo . R4 es ciclopropilo o ciclobutilo. R4 es ciclopropilo. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: (a) m es 1; R1 - es heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi (1-6C) o heterociclilamino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , ,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di-[alquilo (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C) , carboxi- alquilo (1-6C), air.ino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono que pueden opcionalmente llevar en cada grupo CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino; R2 es trifluorometilo o metilo; R3 es hidrógeno o cloro; y R4 es cicloalquilo (3-6C) , y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di-[alquilo (1-6C) ] amino . (b) ra es 1; R1 es heterociclilo o heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 6 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1- 6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , ?— alquilcarbamoilo (1-6C) , ?,?-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono que pueden opcionalmente llevar en cada grupo CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino; í¾ es metilo; R3 es hidrógeno; y R4 es cxclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino . (c) m es 1; R1 es heterociclilo o heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) e idroxi-alquilo (1-6C) ; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; y R4 es ciclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) y alcoxi (1-6C) . (d) m es 1; R1 es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidiniloxi, homopiperidinilo, piperazinilo o homopiperazinilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) e hidroxi-alquilo (1-6C) . R2 es metilo; R3 es hidrógeno; y R4 es ciclopropilo o ciclobutilo. (e) m es 1; R es piperidinilo, piperidiniloxi, homopiperidinilo, piperazinilo o homopiperazinilo, y en donde cualquier grupo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, tert-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilmetilo y 2-hidroxietilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; y R4 es ciclopropilo o ciclobutilo. (f) m es 1; R1 es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , hidroxi-alcoxi (2-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , ciano-alcoxi (2-6C) , alquilamino ( 1-6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , alcoxi (1-6C)-alcoxi (2-6C) , di [alquilo ( 1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroaril-alcoxi (1-6C) , heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1- 6C) , N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C), di- [alquilo (1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1- 6C) -alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada grupo CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, oxo alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , halógeno-alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo; R2 es trifluorometilo o metilo; R3 es hidrógeno; R4 es ciclopropilo o ciclobutilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, y metoxi. (g) ra es 1; R1 es halógeno, hidroxi, alcoxi (1-6C) , alquenilo (2- 6C) , ' alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1- 6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C), carbamoil-alquilo (1- 6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C)-alquilo (1-6C) , N-alquilo ( 1-6C) carbamoilo, N,N~di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada grupo C¾ o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) , alcoxi (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es ciclopropilo o ciclobutilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, y metoxi . (h) m es 1; R1 es flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, acetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-aminoetoxi, 2-amino-l-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, heteroarilmetilo, heteroariletilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilmetoxi y 2-heterocicliletoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, es flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetoxi, ciclopropilmetoxi, acetilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, tert-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietil y 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo, 3-cianopropilo, y en donde cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada grupo CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, tert-butoxi, dimetilamino, dietilam-ino, -etil- -metilamino, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, heteroarilmetilo, heteroariletilo, heterociclilo y heterocicliloxi R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es ciclopropilo o ciclobutilo y puede ser opcionalmente substituido por metilo, (i) m es 1; R1 es flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, acetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-aminoetoxi, 2-amino-l-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi , 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, piperidiniloxi, pirrolodiniloxi, morfoliniletoxi, pirrolidiniletoxi, piperidiniletoxi, azetidiniletoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetoxi, ciclcpropilmetoxi , acetilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, tert- butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1- etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo , 2- etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3- etoxicarbonilpropilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N- propilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N-etil-N- metilcarbamoilo, N, -dietilcarbamoilor fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2- metoxietilo, 2-etoxietil y 3-metoxipropilo, cianometilo, 2- cianoetilo, 1-cianoetilo , 3-cianopropilo, y en donde ¦ cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada grupo CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, tert-butoxi, dimetilamino, dietilamino, -etil-N-metilamino, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimid nilo, piperidiniloxi y pirrolodiniloxi R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es ciclopropilo o ciclobutilo y puede ser opcionalmente substituido por metilo. ün compuesto preferido particular de la. invención es, por ejemplo: N-ciclopropil-4-metil-3- [6- ( -metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclobutil-4-metil-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-3- [6-{ [ 1- (ciclopropilmetil ) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida, N-ciclopropil-3- [6- (1, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo-6-piperazin-l-ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- ( 4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] 4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] 4-oxoquinazolin~3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] -4-oxoquinazolin~3 ( 4H) -il] enzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (4-propilpiperazin-l-il) quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (4-propil-l, 4-diazepan 1-il) quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-trifluorometil-3- [6- (4-metilpiperazin-l il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- ( 4- [tert-butilacetil] piperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l il) ] -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopentil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4- oxoquinazolln-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [ ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) aialno] 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [2-metil-6~ (4-metil-l, 4- diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [4- (ciclopropilmetil) -1, 4-diazepan-l il] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-cicloprop l-3- [6- (4-etil-l, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-cicloprop±l-3- [6- [4- (2-metoxietil) -1, 4-diazepan-l-il] 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; 3- [ 6- [4- (2-amino-2-oxoetil) -1, 4-diazepan-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; ácido [ 4- (3- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2 metilfenil } -4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-6-il) piperazin-1-il] acético; N-ciclopropil-3- [6- [4- (ciclopropilmetil) piperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [4- (2-etoxietil) piperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2-metil-4-oxoquinazclin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (7-fluoro-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- (2, 3-dihidroxi-2-metilpropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- ( 6-isobutoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metiIbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- (2-hidroxi-2-metil-3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- ( 6-morfolin-4-il-4-oxoquinazolin-3 ( H) -il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- ( 4-oxo-6-tiomorfolin-4-ilquinazolin-3 (4H) -il ) enzamida; N-ciclopropil-3-.[ 6- ( 4-hidroxipiperidin-l-il ) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- (3-hidroxiazetidin-l-il ) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- ( 4-metil-4-oxidopiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -11] benzamida; N-clclopropil-4-metil-3- [6- [4- (metilsulfonil) piperazin-1-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- ( 4-metilpiperidin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo-6-pipelidin-l-ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida; 4-metil-N- ( 1-metilciclopropil) -3- [6- (4-metilpiperazin-l- il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [ 6- [ 4- ( cianometil) iperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (4-prop~2-in-l~ ilpiperazin-i-il) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) benzamida; 3- [6- (4-acetilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3- [6- ( 4-ciclobutilpiperazin-l-il ) -4-oxoquinazolin-3 (4H) il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- ( 6-yodo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ ( l-metilpiperidin-4-il) oxi] 4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- ( 6-metoxi-4-oxoquinazolin-3- (4H) -il) -4-metilbenzamida; 3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metil-N- (1-metilciclopropil) benzamida; N-ciclobutil-3- [ 6- ( -isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [ ( l-etilpiperidin-4-il ) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [7- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (l-isopropilpiperidin-4-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [4- (1, 3-tiazol-4-ilmetil) piperazin-l-il] quinazolin-3 ( 4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6—{ 4— [ ( 5-metilisoxazol-3-il) metil] piperazin-l-il } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [ (3-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il ) oxi] pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piridin-2-ilmetoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopr'opil-3- [6- [4- (2-fluoroetil) piperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [ 4- (2 , 2-difluoroetil) piperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6-{4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil] iperazin-l-il } quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil~4-metil-3- [6- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ ( l-etilpirrolidin-3-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (ciclopropilmetil } pirrolidin-3- il] oxi} -4-oxoquinazolin-3- (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3- (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6~{ [1- ( 2-metoxietil) piperidin-4-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- f 6- [ (l-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi] -4 oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R) -4-etil-3~metilpiperazin-l-il] - 4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [7-fluoro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [ ( 3R) -4-isopropil-3-metilpiperazin-l il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R) -4- (ciclopropilmetil) -3-metilpiperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (2-morfolin-4-iletoxi) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [6- (2-azetidln-l-iletoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -±1] -N- ciclopropil-4-metilbenzamida; 5- (3-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-oxo-3, -dihidroquinazolin-6-il ) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] eptan-2-carboxilato de tert-butilo; N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) ropoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (l-isopropilpirrolidin-3-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [2- ( , 4-difluoropiperidin-1-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{2- [ ( 3R) -3-fluoropirrolidin-1-il] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (3S) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [2- (1, 4-oxazepan-4-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{2- [metil (piridin-2-ilmetil) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil) piperazin-l-il] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{2- [ (2-metoxietil) (metil ) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxopirido [ 3 , 4-d] irimidin-3 (4H) -il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{ [ (3S) -l-metilpirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -l-etilpirrolidin-3-il] oxi }-4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[6-{ [ (3S)-1-(ciclopropilmetil) pirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ ( 3S ) -l-isopropilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxopirido [2, 3-d] pirimidin-3 (4H) -il) benzamida; N-ciclopropil-4~metil-3- [4-oxo-6- [ (3R) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (3-piperidin-l-ilpropoxi) quinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [2- (lH-pirrol-1- il) etoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- (dimetilamino) -2-metilpropoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [3- (lH-pirrol-1-il) propoxi] quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; 3- [ 6- (2-aminoetoxi) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{ [ (3R) -l-metilpirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3R) -l-etilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[6-{ [ (3R)-1- (ciclopropilmetil) pirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ ( 3R) -l-isopropilpirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- (dimetilamino) -2-oxoetoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{2-[ (metilsulfonil) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [ 6- [2- (acetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-3- (7-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ ( l-metilpiperidin-3-il) metoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- ( IH-imidazol-l-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [2- (2-oxoimidazolidin-1-il) etoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ (l-metilpiperidin-2-il) metoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) metoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N^ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetalamino) etil] tio}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-tiomorfolin-4-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- (4~hidroxipiperidin-l-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; 3- [6-{2- [ (ciclobutilmetil) (metil) amino] etoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (2-{metil [2-(metilsulfonil) etil] amino} etoxi ) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (2-{metil [ (1-metil-lH-pirazol-4-il) metil] amino}etoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -±1] benzamida; (2E) -3- ( 3- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } 4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) acrilato de metilo; N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) prop-l-in-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (1-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -iljbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (l-metilpiperidin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [7- [3- (dimetilamino) propoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [7- (2-morfolin-4-iletoxi) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (2-hidroxi-2-metilpropil) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- ( { 1- [ (2S) -2-hidroxipropil] piperidin-4-il}oxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- ( { 1- [ (2R) -2-hidroxipropil] piperidin-4-il }oxi) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil~3- [4-oxo-6- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazol±n-3 (4H) -iljbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6-{ [ (2S) -l-metilpirrolidin-2-il] metoxi }-4-oxoquir.azolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{2- [ (2S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1-il] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{2- [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-11] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- { 2- [Isopropil (metil) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{2- [isopropil (2-metoxietil ) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H)-il]-4-metilbenzamida; 3- [6- [2- (tert-butilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; W-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) -2-metilpropoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ ( 4-metilmorfolin-2-il) metoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [8- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; 3- [6- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metil-N- (1-metilciclopropil) benzamida; 4-metil-N- (1-metilciclopropil) -3- [4-oxo-6- (2-piperidin- 1-iletoxi ) quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- (8-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{ [ (2R) -l-metilpirrolidin-2-il] metoxi } -4-oxoquir.azolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- { [ (2S) -l-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxil-4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (3-tiomorfolin-4-ilpropoxi) quinazoliri-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- { 3- [ ( 3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il] propoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [3- ( -hidroxipiperidin-l-il) propoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ 3- [ (2-metoxietil) (metil) amino]propoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H)-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ 3- [ (3-furilmetil) (metil) amino] propoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; y 3- [ 6- { 3- [ (ciclobutilmetil) (metil) amino] propoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la Fórmula I, o unas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse por cualquier proceso conocido por que son aplicables a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Los procesos adecuados se ilustran por, por ejemplo, aquellos en WO 00/55153. Tales procesos, cuando se usan para preparar un compuesto novedoso de la Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de proceso representativas en las cuales, a menos que se establezca de otra manera, R1, R2, R3 y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describen en conjunto con las siguientes variantes de procesos representativos y dentro de los Ejemplos acompañantes. Alternativamente los materiales de partida necesarios se obtienen por procedimientos análogos para aquellos ilustrados los cuales los cuales están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. (a) Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse al hacer reaccionar un N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II con un ácido carboxilico de la Fórmula III, o un derivado de reacción del mismo, en donde grupos de variables son como se definen anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) remover cualesquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable . Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxilico de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhidro formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol ; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida . Un derivado reactivo preferido de un ácido carboxilico de la Fórmula III es, por ejemplo, un éster del orto ácido correspondiente del ácido carboxilico de la Fórmula III, por ejemplo un éster de trialquilo tal como un éster de trimetilo o trietilo. Para un ácido carboxilico de la Fórmula III en donde R3 es hidrógeno, un éster del orto ácido adecuado es ortoformiato de trietilo y para un ácido carboxilico de la Fórmula III en donde R3 es metilo, un éster del orto ácido adecuado es ortoacetato de trietilo. La reacción puede convenientemente llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 , 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. La reacción también puede convencionalmente llevarse a cabo en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, como un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfhídrico, acético, trifluoroacético, cítrico o maleico. La reacción preferiblemente también se puede llevar a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1/-2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, -metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, 0 hasta 150 °C, convenientemente a o casi 75 °C. Los grupos protectores pueden en general pueden elegirse de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o se conocen por el químico habilidosos como es apropiado para la protección del grupo en cuestión y puede introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o se conocen por el químico habilidoso como es apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, tales métodos se eligen para efecto de eliminación del grupo protector con disturbio mínimo de grupos de otra parte de la molécula. Ejemplos específicos de grupos protectores se dan abajo para el punto de conveniencia, en el cual "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, siqnifica que el grupo al cual se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde los ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores se dan abajo estos similarmente no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no se menciona específicamente en el curso dentro del alcance de la invención. Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol arilalifático o alifático formando éster o de un silanol formando éster (el alcohol o silanol preferiblemente contiene 1-20 átomos de carbono), los ejemplos de grupos protectores carboxi incluyen grupos alquilo (1-12C) de cadena recta o ramificada (por e emplo isopropilo, tert-butilo) ; grupos alquilo inferior alcoxi inferior (por ejemplo metoximetilOf etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos alquilo inferior aciloxi alifático inferior, (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; grupos alquilo inferior alcoxicarboniloxi inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos alquilo inferior arilo inferior (por ejemplo bencilo, p_-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y tert-butildimetilsililo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo (2-6C) (por ejemplo alilo y viniletilo) . Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores carboxilo incluyen por ejemplo ácido, base, metal o hidrólisis catalizada enzimáticamente . Los ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo tert-butilo) , grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo) ; grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo tert-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos aril alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo) ; tri alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, tert-butildimetilsililo) y grupos aril alquilo inferior (por ejemplo bencilo) . Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen grupos formilo, aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo substituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo) ; grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo tert-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) grupos aril alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p_-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y tert-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) ; grupos bencilideno y bencilideno substituido. Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, ácido, base, metal o hidrólisis catalizado enzimáticamente para grupos tal como p-nitrobenciloxicarbonilo , hidrogenación de grupos tal como bencilo y fotoliticamente para grupos tal como o-nitrobenciloxicarbonilo . El lector se refiere a Advanced Organic Chemistry, 4ta Edición, por Jerry March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para guia general en condiciones y reactivos de reacción. El lector se refiere a Protective Groups in Organic Synthesis, 2da Edición, por Green et al., publicada por John Wiley & Sons para guia general en grupos protectores. El N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II pueden prepararse por reducción del compuesto nitro correspondiente de la Fórmula IV Las condiciones típicas incluyen el uso de formiato de amonio o gas de hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como carbono en paladio.
Alternativamente una reacción de metal disuelto puede llevarse a cabo, por ejemplo usando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo como un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción es convenientemente llevado a cabo en presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente prótico polar) y preferiblemente con calor, por ejemplo hasta alrededor de 60°C. Cualesquiera de los grupos funcionales se protegen y desprotegen como sea necesario. El nitrobenceno de la Fórmula IV puede prepararse por la reacción del ácido de la Fórmula V, o un derivado reactivo del mismo como se define anteriormente con una amina de la Fórmula VI, HJ\L R4 I bajo condiciones formando enlace de amina estándar, en donde los grupos variables son como se definen anteriormente y en donde cualquier grupo funciona se protege si es necesario . Las condiciones típicas incluyen la activación del grupo carboxi del compuesto de la fórmula V, por ejemplo por el tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un solvente orgánico a temperatura ambiente y luego se hace reaccionar el compuesto activo con la amina de la Fórmula VI. Cualesquiera de los grupos funcionales se protegen y desprotegen como sea necesario. Convenientemente un reactivo de acoplamiento carbodiimida se usa en presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40 °C, típicamente a temperatura ambiente de alrededor 20°C. Un ácido de la Fórmula V pueden prepararse por la reacción de un ácido benzoico de la Fórmula VII, o un derivado activo del mismo como se define anteriormente, con una anilina de la Fórmula VIII en donde los grupos variables son como se definen anteriormente y en donde el grupo carboxi se protege como sea 25 necesario, y: (i) la eliminación de cualesquiera de los grupos protectores bajo condiciones de formación de enlace de amida adecuadas como se define anteriormente. nitrobenceno de la Fórmula IV también puede prepararse pór la reacción de un ácido benzoico de la Fórmula VII, o un derivado activo del mismo como se define anteriormente, como una anilina de la Fórmula IX bajo condiciones de formación de enlace de amida adecuadas como se define anteriormente; (b) Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse al hacer reaccionar un ácido carboxilico de la Fórmula X o un derivado reactivo del mismo como se define anteriormente, con una amina de la Fórmula VI, condiciones de formación de enlace de amida estándar como se define anteriormente, en donde los grupos variables son como se definen anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) la eliminación de cualesquiera de los grupos protectores; y (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable . La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base adecuada como se define anteriormente la reacción preferiblemente se lleva a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1 , 2-dimetoxietano, ' ~ dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, -78 hasta 150 °C, convenientemente a o casi temperatura ambiente. Típicamente un reactivo de acoplamiento carbodiimida se usa en presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40 °C, típicamente a temperatura ambiente desde alrededor de 20 °C. Otras condiciones típicas incluyen la activación del grupo carboxi del compuesto de la Fórmula X, por ejemplo por tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo oxalilo o cloruro de tionilo) para formar un haluro de acilo en un solvente . orgánico a temperatura ambiente y luego se hace reaccionar el compuesto activo con la amina de la Fórmula VI . Un ácido carboxílico de la Fórmula X pueden prepararse por desprotección bajo condiciones estándar como se define anteriormente del compuesto carboxi protegido correspondiente de la Fórmula XI, en donde P es un grupo protector carboxi (tal como un éster) , como se define anteriormente. Típicamente esta transformación se realizó usando una solución acuosa de hidróxido de sodio o metóxido de sodio anhidro en un medio alcohólico, tal como metanol en la región de 40-65 °C para dar la sal de carboxilato. El ácido carboxílico deseado X se recuperó por adición de un ácido acuoso, típicamente ácido clorhídrico diluido.
El compuesto carboxi protegido de la Fórmula XI puede prepararse al hacer reaccionar una N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula XII con un ácido carboxilico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo, en donde los grupos variables son como se definen anteriormente y en donde cualquier grupo funciona se protege si es necesario. El compuesto carboxi protegido de la Fórmula XI también puede prepararse al hacer reaccionar un bromuro de arilo de la Fórmula XIII con un (R1) m-amina bajo condiciones de formación de aminación estándar, en donde los grupos variables son como se definen anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario. Las condiciones típicas incluyen el uso de un precursor de catalizador de metal de transición adecuado, tal como Acetato de Paladio en presencia de un ligando de fosfina bidentado quelador, tal como BINAP con una base inorgánica tal como carbonato de cesio. Convenientemente, los solventes aromáticos tal como tolueno se usa para esta transformación a temperatura, por ejemplo en la región de 80 hasta 110 °C, típicamente a temperatura de alrededor de 100 °C. La transformación también puede efectuarse usando los yoduros de arilo o versiones de triflato arilo de un compuesto de la Fórmula XIII. El compuesto de bromuro de arilo de la Fórmula XIII puede prepararse al hacer reaccionar un derivado ácido antranilico substituido comercialmente disponibles de la Fórmula XIV en donde R es hidrógeno o alquilo (1-6C) , con una anilina de la Fórmula VIII y se hace reaccionar el compuesto resultante con un ácido carboxilico de la Fórmula IX, o un derivdo reactivo del mismo, en donde los grupos variables son como se definen anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) la eliminación de cualesquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formando un armacéuticamente aceptable . Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxilico de la Fórmula IX es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro del ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhidro formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenolo, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como -hidroxibenzotriazol ; una acilo azida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforilo azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida . Un derivado reactivo preferido de un ácido carboxilico de la Fórmula IX es, por ejemplo, un éster del orto ácido correspondiente del ácido carboxilico de la Fórmula IX, por ejemplo un éster de trialguilo tal como un éster de trimetilo o trietilo. Para un ácido carboxilico de la Fórmula IX en donde R3 es hidrógeno, un éster del orto ácido adecuado es ortoformiato de trietilo y para un ácido carboxilico de la Fórmula IX en donde R3 es metilo, un éster del orto ácido adecuado es ortoacetato de trietilo. La reacción requiere un catalizador ácido tal como sulfúrico, p-toluensulfónico, fórmico, benzoico, acético y trifluoroacético . La reacción preferiblemente también se lleva a cabo en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, etanol, n-Butanol, 2-Metil-Butan-2-ol (alcohol de tert-Amil) , ciclohexanol, acetato de n-butilo, propionitrilo, 4-Metil-2-Pentanona (MIBK) , N-metilpirrolidinona, ácido acético, anisol y tolueno a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 78 hasta 120°C, convenientemente a o casi 100°C. (c) Un compuesto de la Fórmula I en donde un substituyente en R1 o R4 es alcoxi (1-6C) o alcoxi (1-6C) substituido, alquilamino (1-6C) o di- [alquilo (l-6C)]amino pueden prepararse por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define anteriormente, de un compuesto de la Fórmula I en donde en donde un substituyente en R1 o R4 es hidroxi o amino como es apropiado. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N, N-dimetilformamida, , N-dimetilacetamida , N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido . La reacción convenientemente se lleva a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 hasta 150 °C, preferiblemente en el rango de 20 hasta 80°C. Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en el arte de la alquilacion de hidroxi para alcoxi o alcoxi substituido, o para la alquilacion de amino para alquilamino o alquilamino substituido, por ejemplo un haluro de alquilo o alquilo substituido, por ejemplo un cloruro de alquilo (1-6C) , bromuro o yoduro o un cloruro de alquilo (1-6C) substituido, bromuro o yoduro, en presencia de una base adecuada como se define anteriormente, en un solvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 hasta 140 °C, convenientemente a o casi temperatura ambi nte . (d) Un compuesto de la fórmula I en donde un substituyente en R1 ó R4 es amino, alquilamino (1-6C) ó di-[alquilo (1-6C) ] amino puede prepararse por la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se define en la presente anteriormente, de un compuesto de la fórmula I en donde un substituyente en R1 ó R4 es un grupo de partida adecuado con una amina apropiada.
Un grupo de partida adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcansulfoniloxi (1-6C) tal como metansulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi . La reacción se llevó a cabo convenientemente en la presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se define en la presente anteriormente y a una temperatura en el rango, por ejemplo, 20 a 200°C, convenientemente en el rango de 75 a 150°C. Los siguientes ensayos biológicos y ejemplos sirven para ilustrar la presente invención. Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos inhibidores de la p38 cinasa, inhibidores del TNF y antiartritico de los compuestos de formula I: Ensayo de Enzimas In Vitro La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la enzima p38 cinasa se evaluó. La actividad del compuesto de prueba contra cada una de las isoformas p38a y ?38ß de la enzima se determinó. El MKK6 recombinante (número de acceso al GenBank G1209672) se aisló a partir del clon Image 45578 (Genomics, 1996, _3_3, 151) y se utilizó para producir proteina en al forma de una proteina de fusión GST en el vector pGEX usando procedimientos análogos aquellos descritos por J. Han et al. , Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. ?38a (GenBank Número de Acceso G529039) y ?38ß (GenBank Número de Acceso G1469305) se aislaron en amplificación por, PCR del ADNc limfoblastoide humano (número de acceso al GenBank GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado de ARNm (Clontech, número de catálogo 6525-1) usando un kit de síntesis de ADNc Gibco superscript] respectivamente usando los oligonucleótidos diseñados para las terminaciones 5' y 3' de los genes humanos p38 y ?38ß usando los procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al ¦ , Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al. , Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en E.coli en los vectores PET. Las isoformas p38ct y ?38ß recombinantes humanas se produjeron en las proteínas etiquetadas con 5' c-myc, 6His. Ambas proteínas MKK6 y el p38 se purificaron usando los protocolos estándar: el GST MKK6 se purifico usando una columna de glutation sefarosa y las proteínas p38 se purificaron usando columnas de quelatos de níquel. Las encimas p38 se activaron previo al uso por incubación con MKK6 por 3 horas a 30 °C. El MKK6 expresado por E. coli y sin activar retuvo actividad suficiente para activar por completo ambas isoformas del p38. Para p38a, el incubado de la activación comprendió ?38a (50µ1 de 10mg/ml) , MKK6 (µ? de 12mg/ml) , solución amortiguadora de cinasa [550µ1; H 7.4 solución amortiguadora que comprende Tris HCl (50mM) , EGTA (O.lmM), ortovanadato de sodio (O.lmM) y ß-mercaptoetanol (0.1%)], Mg [75µ1 de lOOmM h (OCOCH3) 2] y ATP (75µ1 de ImM) . El incubado de activación para el ?38ß fue similar al anterior excepto por la enzima que contiene ?38ß (82µ a 3.05mg/ml) y la solución amortiguadora de cinasa 518µ1. Los incubados de la activación de p38cc y ?38ß se usaron frescos o formaron alícuotas y se almacenaron a -80°C. El compuesto de prueba se solubilizó en DMSO (lOmM) y se llevaron a cabo diluciones en serie 1:3 en DMSO en placas de polipropileno (Costar 3365) . Luego se diluyeron las diluciones de compuestos 1:10 en solución amortiguadora de cinasa y ??µ? se transfirieron a una placa de ensayo de microtitulación (Costar 3596) . Los pozos de control que contenían ??µ? (dilución 1:10 en solución amortiguadora de cinasa) de DMSO. La mezcla de ensayo de cinasa [30µ1; que comprende proteína básica de Mielina (Sigma M-1891; 0.5ml de una solución de 6.66mg/ml en solución amortiguadora de cinasa), enzima activada ?38a (3.8µ1) y solución amortiguadora de cinasa (2.55ml)] luego se agregaron. Los pozos de control en cada placa contenían la mezcla anterior de ensayo de cinasa (replicados n=6) o contenían la mezcla de ensayo de cinasa en la cual la enzima activada p38 se reemplazó por solución amortiguadora de cinasa (replicados n=6) . Luego se agregó el ??? etiquetado a todos los pozos [??µ?; que comprenden 50µ? ATP, 5µ??33 P ATP (Amersham Internacional cat . No. AH9968) y 50mM Mg (OCOCH3) 2] · Para ?38ß, la enzima ?38ß activada con 23µ1 y la solución amortiguadora de cinasa (2.53 mi) se incluyeron en la mezcla de ensayo de cinasas. La concentración final del compuesto de prueba fue de 2. µ?-0. ???µ? (replicados n=2) . Se incubaron las placas de microtitulación a temperatura ambiente (con agitación suave) por 60 minutos y la reacción se detuvo por la adición de ácido tricloroacético al 20% (TCA) (50µ1) . la proteína precipitada se capturó sobre placas de filtro (Perkin Elmer 6005174) usando un cosechador Packard Filtermate) lavado de 2% TCA) el cual luego se secó durante la noche y 25µ1 MICROSCINT O ( Packard 060113611) se agregaron a cada pozo. Se contaron las placas en un contador de escintilación Top Count . Se generaron las curvas de respuesta de dosis usando un paquete de análisis de datos automatizado interno y un paquete de ajuste de curvas Origin. Ensayos Basado en Células In Vitro (i) PBMC La capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la producción de TNFa se evaluó al usar células mononucleares de sangre periferia humana las cuales sintetizan y segregan TNFa cuando se estimulan con el lipopolisacárido (LPS) . Se aislaron formulas mononucleares de sangre periférica (PB C) a partir de sangre humana heparinisada (10 unidades/ml de heparinas) por centrifugación de densidad (Lymphoprep™; Nycomed) . Se volvieron a suspender las células mononucleares en medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Sigma R0883) que contiene 50 unidades/ml de penicilina, 50µ1/p?1 de estreptomicina y 2mM de glutamina] complementadas con suero AB humano inactivado con calor al 1% (Sigma H-1513) ] . Se solubilizaron los compuestos en DMSO a una concentración de 20mM, se diluyeron 1;100 en medio de cultivo y las diluciones en series se llevaron a cabo en medio de cultivo que contiene 1% DMSO. Los PBMCs (células 2.2x 105 en medio de cultivo 160µ1) se incubaron con 20µ1 de concentraciones variables del compuesto de prueba (cultivos por duplicados) o 20µ1 de medio de cultivo que contiene 1% DMSO (pozos de control) por 30 minutos a 37 °C en un incubador humidificado (5%C02/95% aire) (Corning 3595; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos). 20µ1 lipopolisacárido [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130) , concentración final de O.^g/ml] solubilizado en medio de cultivo se agrego a los pozos adecuados. Se agregaron 20µ1 de medio de cultivo a los pozos de control con solamente medios. Se incluyeron seis, controles solamente con "LPS" y seis solamente con medio en cada placa de 96 pozos. El compuesto de pruebas se probo por la actividad inhibidora TNFa durante una concentración final en el intervalo de dosis de 20µ?-0. ????µ?. cada prueba incluyo un inhibidor conocido TNFa esto es, el inhibidor p38 MAPK, SB203580 (Lee, J.C., et al (1994) Nature 372 p739-746) . Las placas se incubaron por 24 horas a 37 °C (incubador humidificado) después de lo cual ???µ? del sobrenadante se retiraron de cada pozo y se almacenaron a -80°C (placas de fondo redondo de 96 pozos; Corning 3799) . Se determinaron los niveles de TNFa en cada muestra usando una ELISA TNFa humana (usando anticuerpos apareados R&D sistemas, MAB610 y BAF210. % inhibición = (LPS solo - medios solo) - (concentración de prueba - medios solo) (LPS solo - medio solo)x i0o (ii) Sangre Entera Humana La capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la producción de TNFa también se evaluó en un ensayo se sangre entera humana. La sangre entera humana segrega el TNFa cuando se estimula con LPS. Sangre humana heparinisada (10unidades/ml) se obtuvo de voluntarios. 160µ1 de sangre enteran se agregaron a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 3799) . Se solubilizaron los compuestos en DMSO a una concentración de lOmM, se diluyeron 1:100 en medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Sigma) que contiene 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina y glutamina 2mM] y posteriormente se hicieron diluciones en serie en medio de cultivo que contiene 1% DMSO. 20µ1 de cada concentración de prueba se agregaron a los pozos adecuados (cultivos por triplicado) (concentración final en el rango de dosis de 10µ?-0. ????µ?) . 20µ1 de medio de cultivo RPMI que contiene 1% DMSO se agregó a los pozos de control. Se incubaron las placas por 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) , previo a la adición de 20µ1 LPS (concentración final l(^g/ml) . Se agregó el medio de cultivo a los pozos de control. Se incluyeron seis controles "solo con LPS" y seis "solo con medio" en cada placa. Se incluyo un inhibidor conocido de la síntesis y secreción de TNFa en cada prueba. Se incubaron las placas por 6 horas a 37 °C (incubador humidificado) . Se centrifugaron las placas (2000 rpm por 10 minutos) y se retiraron 80 µ? de plasma y se almacenaron a -80°C (placas Corning 3799) . Se midieron los niveles de TNFa por ELISA usando anticuerpos apareados a partir de R&D sistemas (números de catálogos MAB610 y BAF210) . Evaluación In Vivo La capacidad de un compuesto de previa para inhibir la síntesis de TNFa in vivo se evaluó en un modelo de prueba inmunogénica de lipopolisacáridos de rata (LPS) . Brevemente se dosifico oralmente el compuesto (100-03mg/Kg en 20% DMSO (Sigma D-2650)/60% PEG 400 (Fisher Scientific P/3676/08)/ agua des ionizada estéril al 20%; 5 animales por grupo) a ratas hembras Wistar Aldrley Park (AP) (80-100g) en puntos de tiempo adecuado previo a la aplicación de la prueba inmunogénica con LPS. Los animales de control (10 por grupos) se dosificaron solamente con el vehículo. LPS (LPS E.Coli 0111.-B4; Sigma L-4130) se administró intravenosamente (30µg en solución salina fisiológica estéril 0.2 mi (Phoenix Pharma Ltd) . Se aplicó la prueba inmunogénica a un grupo de control con solución salina fisiológica estéril 0.2 mi. Se obtuvo sangre 60 minutos después a partir de animales anestesiados y suero aislado después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente (separador de suero Sarstedt con microtubos de lml ref 41.1500.005) y centrifugación. Se almacenaron las muestras de suero a -80°C previo a la determinación del contenido de TNF por ELISA (R&D Systems rat TNFa Quantikine kit, catálogo no. 3RTA00) . El % de inhibición de TNFa se calculo como: 100- [(compuesto tratado - control salino)/ control LPS - control salino) x 100] Prueba como un Agente Antiartrítico Se probó el compuesto por su actividad en un modelo de artritis inducido por la pared celular de estreptococos de rata (SCW.) [para información adicional ver Carlson, R.P. y Jacobsen, P.B. y Jacobsen P.B. (1999). Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced artritis in the rat. In Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. y Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Suiza].
Brevemente se sensibilizaron con ratas Lewis hembra (160- 180g) por inyección intra-articular de la pared celular de estreptocococs 5 µg (Lee Labse, PG-PS 100P) en solución salina fisiológica estéril 20µ1 dentro del tobillo izquierdo. Se evaluó la respuesta 3 días después y se pusieron de manera aleatoria a los animales. Se indujo la artritis 21 días después de la sensibilización (dia 0 designado) por inyección intravenosa de 100 µg scw (en solución fisiológica estéril 500µ1) . Se dosificó oralmente el compuesto (50.1 mg/kg una vez al día) (4 ml/kg) ya sea antes (-1 día) o después del comienzo de la enfermedad (+1 día) (10 animales por grupo de prueba; vehículo 0.5%(p/v) HPMC y 0.1% (p/v) polisorbato 80). Los animales de control (n=10) recibieron solamente el vehículo. Los animales de control "no inducidos" que se dosificaron con vehículo también se incluyendo (5 animales por grupo) . Se pesaron los animales en una base diaria desde el día 1 y los diámetros de los tobillos se midieron con calibradores Vernier en una base diaria desde el día 1. al terminar el día 6, las extremidades posteriores izquierdas se retiraron y se fijaron en formalina al 10% para evaluación histológica. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general un compuesto de la Fórmula a da más de 50% de inhibición de p38a y/o ?38ß a concentraciones menores de 1 µ?. no se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. La siguiente tabla muestra las cifras de IC50 para una selección representativa de compuestos de acuerdo con la invención cuando se prueban en los ensayos anteriores: De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en ascciación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la citosina las cuales comprenden el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables , o gránulos, jarabes o elixires) , para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente divido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución estéril acuosa o aceitosa para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en el arte. Asi, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener por ejemplo uno o más agentes colorantes edulcorantes saborizantes y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple, variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, y la via de administración en particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, desde 0.5 mg a 0.5 g de agente activo compuesto con una cantidad de excipientes apropiada y conveniente la cual puede variar desde alrededor de 5 a alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I de la invención, variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con los principios de medicina bien conocidos. Al usar un compuesto de la fórmula I para propósitos terapéuticos o profiláctivos , se administrará generalmente de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una vía parenteral . Así, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en el intervalo de por ejemplo, 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal se usará generalmente. Similarmente, para administración por inhalación, una dosis en el intervalo de por ejemplo, 0.5 mg a 25 mg per kg peso corporal se usará. La administración oral sin embargo se prefiere, particularmente en forma de pastillas. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por citocinas . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por citocinas el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente que necesite del mismo una cantidad inhibidora de citocinas de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por la producción o efecto de las citocinas, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente que necesite del mismo una cantidad inhibidora de citocinas de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, en la invención se proporciona un método para inhibir la producción o efecto de una citoquina en un animal de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad inhibidora de la p38 cinasa de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de inhibición de TNF, IL-1, IL- 6 o IL-8, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en la inhibición de TNF. En un aspec o adicional, la presente invención proporciona un método de inhibición de TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la p38 cinasa, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de la p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de suministro de un efecto inhibidor de la p38 cinasa, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la fórmula I se puede usar en combinación con otros fármacos y terapias usadas en el tratamiento de estados de enfermedad, las cuales se beneficiarían de la inhibición de citocinas, en particular TNF y IL-1. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I pudiera usarse en combinación con fármacos y terapias usados en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica, psoriasis y los otros estados de enfermedad mencionados previamente en esta especificación. Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir las citocinas, un compuesto de la fórmula I es de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias, las cuales se tratan actualmente con un fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa no esferoidal antiinflamatorio (NSAID) tal como indometacin, ketorolaco, ácido acetilsalicilico, ibuprofen, sulindac, tolmetin y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la fórmula I de la presente invención con un NSAID, puede resultar en la reducción de la cantidad ' del agente posterior, necesaria para producir un efecto terapéutico. Por lo que se reduce la probabilidad de efectos colaterales adversos desde los NSAID tales como efectos gastrointestinales. Asi, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en conjunto o mezcla con un agente inhibidor de ciclooxigenasa no esferoidal anti-inflamatorio, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de la fórmula I también puede usarse con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa . Un compuesto de la fórmula I también puede usarse en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartriticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides. Un compuesto de la fórmula I también se puede administrar en enfermedades degradantes, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores tales como Diacerheina, formulaciones del ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril.
Un compuesto de la fórmula I se puede usar en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como esteroides, broncodilatadores y antagonistas del leucotrieno. En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y rinitis alérgica un compuesto de la presente invención se puede combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-oc tales como anticuerpos anti-TNF monoclonales (tales como Remicade, CDP-870 y D. sub2. E . sub7. ) y moléculas del receptor TNF de immunoglobulina (tales como Enbrel . reg . ) , inhibidores no selectivos de C0X-1/C0X-2 (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxen, flubiprofen, fenoprofen, cetoprofen e ibuprofen, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina) , inhibidores COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) metotrexato de baja dosis, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro parenteral u oral. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un inhibidor de la biosintesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteina activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tales como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175 ; Abbott-85761 ; N-(5-substituido) -tiofenc-2-alquilsulfonamidas; 2, 6-di-tert-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno substituidos con piridinilo tales como L-739,010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746,530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un antagonista receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y LTE.sub4. seleccionados del grupo que consiste de las fenotiazin-3-onas tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencencarboximidamidas tales como BEL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) , y BAY x 7195. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula 1 junto con un inhibidor PDE4, que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con antagonistas antihistamínicos del receptor H.subl. tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina . La présente invención se relaciona tcdavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un antagonista gastroprotector del receptor H.sub2. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor del agonista del adrenoceptor oc-sub.l y a.sub.2, tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina , clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, y clorhidrato de etilnorepinefriña . La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agonistas del adrer.oreceptor ß-sub.l al P~sub . tales como metaproterenol, isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (MI, M2, y 3) . La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un mimético del factor de crecimiento similar a insulina del tipo I (IGF-1) . La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un glucocorticoide inhalado con efectos colaterales sistémicos reducidos, tales como prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetónido, beclometasona dipropionato, budesónido, fluticasona propionato, y mometasona furoato . La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un inhibitor de las metaloproteasas de matriz (MMP) , esto es, la estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, asi como la agrecanasa; especialmente la colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) , y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con otros moduladores de la función del receptor de quimiocina tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepsis tales como Valant. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores del canal de calcio, agentes de disminución de lipidos tales como estatinas, fibratos, bloqueadores beta, inhibidores Ace, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de la agregación de plaquetas. La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina) , fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores comP tales como Tasraar, inhibidores A~2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) , y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores COX-2, propentofilina o metrifonato . La presente invención se relaciona todavía además con la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con (i) inhibidores de la triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (iii) inhibidores de la enzima convertidora de la interleucina (ICE) ; (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP cinasa; (víii) inhibidores de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor de la cinin- B.sub.l. y B.sub2.; (x) agentes, anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona, y benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento de transformación (TGFP) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF) ; (xvii) factor estimulador de la colonia de macrófagos granulocitos (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor de taquilcinina NK.subl. y NK.sub3., seleccionados del grupo que consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D- 4418; (xx) inhibidores de la elastasa seleccionados del grupo que consiste de UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima convertidora de TNF? (TACE) ; (xxii) inhibidores inducidos de la óxido nítrico sintasa (iNOS) o (xxiii) molécula homologa del receptor quimioatrayente expresada en las células TH2 , (antagonistas CRTH2 ) . Un compuesto de la fórmula I también puede usarse en combinación con agentes para osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunodepresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato. Un compuesto de la fórmula I también puede usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis . Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes no esteroidales antiinflamatorios estándar agents (de aquí en adelante NSAID) tales como pirpxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxen, flubiprofen, fenoprofen, cetoprofen e ibuprofen, fenamatos tales como ácidos mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc y antagonistas del receptor P2X7. Un compuesto de la fórmula I también se puede usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de cáncer. Loas agentes adecuados para usarse en combinación incluyen: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como el 5-fluorouracil y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol (E) ) ; antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) ; e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan y camptotecin) ; (ii) agentes citoestáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , subreguladores del receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin y buserelin) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo as anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibitors de 5 -reductasa tales como finasteride; (üi) Agentes los cuales inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de urocinasa) ; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serine/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la familia EGFR de tirosina cinasa tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6~ (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N- ( 3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (CI 1033) ) , por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento vascular endotelial, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vascular bevacizumab [Avastin™] , compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes Internacionales de Patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angioestatina) ; (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes Internacionales de Patente WO 99/02166, WO00/40529, O 00/41669, WO01/92224, W002/04434 y W002/08213 ; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que se dirigen a los objetivos antes enlistados, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) métodos de terapia génica, que incluyen por ejemplo métodos para reemplazar genes aberrantes tales como el p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de profármacos de enzimas dirigada a genes) métodos tales como aquellos que usan la citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima bacterial de nitroreductasa y métodos para incrementar la tolerancia de los pacientes a la quimioterapia o radioterapia tales como terapia génica de resistencia a multi-fármacos; y (ix) métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células del tumor del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulador de la colonia de macrófagos-granulocitos , métodos para disminuir la anergia a las células T, métodos que usan células inmunes transfectadas tales como células dendriticas transfectadas por citocinas, métodos que usan líneas celulares de tumor transfectadas con citocinas y métodos que usan anticuerpos anti-idiotipicos . Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean un compuesto de la fórmula I dentro del intervalo de dosificación aquí descrito, y el otro agente farmacéuticamente activo, dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando es inadecuada una formulación de combinación . Aunque un compuesto de la fórmula I es principalmente de valor como un agente terapéutico para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre) , también es útil cuando se requiere inhibir los efectos de las citocinas. Asi, es útil como un estándar farmacológico para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. La invención se ilustrará ahora en el siguiente Ejemplo no limitativo en el cual, a menos que se establezca de otra manera : (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de gas inerte tales como argón, a menos que se establezca de otra manera; (ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de preparación se llevaron a cabo después de la remoción de sólidos residuales por filtración; (iii) cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de media presión (MPLC) se efectuaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) la sílice de fase inversa se obtuvo desde E. Merck, Darmstadt, Alemania o cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se efectuó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60A; (iv) los rendimientos se dan solamente como ilustración, y no necesariamente son el máximo alcanzable; (v) la estructura de un compuesto de la fórmula I de la invención se confirmó por resonancia magnética nuclear (RMN) y técnicas de espectros de masas; los datos espectrales de masas por bombardeo rápido de átomos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, en donde sea adecuado, se recolectaron ya sea datos de iones negativos o de iones positivos; los valores de giro químico por RMN, se midieron en una escala delta [espectros de resonancia magnética de protones se determinaron al usar un espectrómetro Varían Gemini 2000, que opera a una resistencia de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM250, que opera a una resistencia de campo de 250MHz] ; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio; (vi) los puntos de fusión están sin corregir y se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62 o un aparato de un baño de aceite; y (vii) se han usado las siguientes abreviaturas: DMA SN-dimetilacetamida DMF gN-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido THF tetrahidrofurano HATU O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato Ejemplo 1 N-c clopropil-4-metil-3- [6- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida El trietilortoformiato (0.549 mi) se agregó a una mezcla agitada de 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) benzamida (0.270 g) y ácido acético glacial (0.047 mi) en etanol (5 mi). La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disuelve en cloruro de metileno y se lava con una solución de NaHCÜ3 saturada. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna de isoluto SCX de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, RU) usando inicialmente metanol y luego una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso para dar el compuesto del titulo (0.102 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.44 (m, 2H) , 2.64 (t, 2H), 2.84 (m, 1H) , 3.52 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 7.22 (d, 1H), 7.36 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa : M+H+ 432. La 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A una solución agitada de cloruro de 4-metil-3 nitrobenzoilo (20 g) en cloruro de metileno (200 mi) a 0°C se le agregó una mezcla de ciclopropilamina (7.62 mi) y trietilamina (28 mi) . La mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y una solución de NaHC03 saturada se agregó. El sólido precipitado se filtró completamente y se lava con iso-hexano y se seca (sulfato de magnesio) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (22.9 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.60 (m, 2H) , 0.72 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.67 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 221. Una suspensión de N-ciclopropil-4-metil-3-nitrobenzamida (22.92 g) y paladio en carbono al 10% (2 g) en etanol (500 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se evapora hasta secarse para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (17.1 g) ; Espectro de R N: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 2.80 (m, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 191. ?) La 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (5.50 g) se agregó a una solución agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (7.59 g) , N, -diisopropiletilamina (12.2 mi) y HATU (14.3 g) en DMF (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución de NaHCÜ3 saturada (1000 mi) y el sólido resultante se filtró y se seca (sulfato de magnesio) bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene 5-cloro-N- { 5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-2~nitrobenzamida (10.02 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.18 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) ; Espectro de Masa : M+Na+ 396. B) La 1-metilhomopiperazina (1.25 mi) se agregó a una solución agitada de 5-cloro-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-2-nitrobenzamida (0.6 g) en DMSO (5.0 mi) . La mezcla se calentó hasta 80°C y se agita durante 16 horas. La mezcla enfriada se vació en una solución de NaHCC>3 saturada (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (100 mi) y cloruro de metileno (100 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secan (sulfato de magnesio) , se concentran bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/iso-hexano . El sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene N-5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- (4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -2-nitrobenzamida (0.34 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.57 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) , 2.51 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.82 (m, 1H) , 3.61 (t, 2H), 3.68 (t, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.87 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+452. C) El paladio en carbono al 10% (0.05 g) se agregó a una suspensión agitada de N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -2-nitrobenzamida (0.304 g) en metanol (5 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a una presión de 10 bar. Después del cese de la absorción de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró bajo presión reducida, lo que proporciona la 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5~ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) benzamida cruda (0.27 g) que se usó sin purificación adicional; Espectro de Masa: M+H+ 422. Ejemplo 2 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, el material de partida apropiado se hace reaccionar con trietilortoformiato para dar los compuestos descritos en la Tabla 1. Tabla 1 R4 Ra R' R¿ Método Nota H H 4-etilpiperazin-1 -ilo Me Ej 1 a H H 4-isopropilp¡perazin-1 -ilo Me Ej 1 b H H (3S)-3-metilp¡peraz¡n-1 -ilo Me Ej 1 c H H (3R)-3-met¡lpiperazin-1-ilo Me Ej 1 d H H 4-(2-hidroxiet¡l)piperazin-1 -ilo Me Ej 1 e H H 4-(tert-butilcarboxilato)piperazin-1-ilo Me Ej 1 f R4 R3 R1 R2 Método Nota H H 4-(tert-butilcarbox¡lato) 1 ,4-diazepan-1-ilo Me Ej 1 g H H 4-metilpiperazin-1 -ilo CF3 Ej 1 h H H 4-[tert-butilacetil]piperazin-1 -ilo Me Ej 1 i H H (3S)-3,4-dimetilpiperazin-1 -ilo Me Ej 1 j H H (3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilo Me Ej 1 k H H 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo (AZ12203370) Me Ej 1 I F H 4-metilpiperazin-1-ilo (AZ12263849) Me Ej 1 m F H H (AZ12195830) Me Ej 1 n MeO H H (AZ12280352) Me Ej 1 o H H tert-butil(1S,4S)-2,5- Me Ej 1 P diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato (AZ12264941 ) Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.37 (m, 2H) , 2.51 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.25 (m, 4H) , 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.80 (d, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 432. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- ( 4-etilpiperazin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1, que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-etilpiperazina se hace reaccionar con 5-cloro-N~{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -2-nitrobenzamida para dar la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4-etilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.37 (m, 2H) , 2.48 (m, 4H), 2.83 (m, 1H) , 3.49 (m, 4H) , 7.06 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.91 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 452. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4-etilpiperazin- l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 422. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN (DMSOd6) : 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 0.99 (d, 6H) , 2.11 (s, 3H), 2.59 (m, 4H) , 2.67 (m, 1H) , 2.83 (m, 1H) , 3.25 (m, 4H) , 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: +H+ 446. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4-isopropilpiperazin-l-il) benzamida usada como el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-isopropilpiperazina se hace reaccionar con 5-cloro-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida para dar la N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4-isopropilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.57 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 0.99 (d, 6H) , 2.29 (s, 3H) , 2.54 (m, 4H) , 2.68 (m, 1H) , 2.83 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+466.
Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4- isopropilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 436. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) , 1.03 (m, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.28 (t, 1H) , 2.64 (t, 1H) , 2.80 (m, 3H) , 2.98 (d, 1H) , 3.64 (m, 2H), 7.43 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 418. La 2-amino-N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [( 3S) -3-metilpiperazin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida, la (S) -2-metilpiperazina se hace reaccionar con 5-cloro-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida para dar la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.05 (d, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.53 (m, 2H) , 2.79 (m, 4H) , 3.00 (d, 1H) , 3.93 (t, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, VA), 9.88 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+438. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ ( 3S) -3-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 408. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.04 (d, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.31 (t, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.81 (m, 3H) , 3.00 (d, 1H) 3.66 (m, 2H), 7.44 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa : M+H+ 418. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida, la (R) -2-metilpiperazina se hace reaccionar con 5-cloro-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida para dar la N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -5-t (3R) -3-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.04 (d, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.52 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.98 (d, 1H) , 3.92 (t, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.03 (d, 2H) , 8.35 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) ; Espectro de Masa : M+H+ 438. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 408. e) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.43 (m, 2H) , 2.57 (m, 4H) , 2.83 (m, 1H) , 3.26 (m, 4H) , 3.52 (m, 2H) , 4.40 (m, 1H), 7.45 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 448. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-piperazina etanol se hace reaccionar con 5-cloro-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida para dar la N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -5-[4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.44 (t, 2H), 2.54 (m, 4H) , 2.83 (m, 1H) , 3.50 (m, 6H) , 4.46 (s, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 468. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenill-5- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 438. f) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 3H) , 0.69 (m, 3H) , 1.42 (s, 16H) , 2.12 (s, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 3.28 (m, 9H) , 3.47 (m, 8H) , 7.51 (m, 3H) , 7.64 (m, 3H) , 7.79 (m, 2H) , 7.89 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 8.42 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 504. El 4-{ 4-air.ino-3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenillamino) carbonil] fenil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo usado por el material de partida se preparó como sigue : Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se hace reaccionar con ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico para dar la 5-fluoro-N- { 5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd5) 0.58 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.76 (m, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 10.25 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 356. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida, el tert-butil-piperazin-1-carboxilato se hace reaccionar con 5-fluoro-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida para el 4-{ 3- [({ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenillamino) carbonil] -4-nitrofenil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 2.30 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.50 (m, 8H) , 7.06 (m, 2H) , 7.29 (d, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 9.93 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 522. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, el 4-{3-[({5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil lamino) carbonil] -4-nitrofenil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 2.25 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 2.97 (m, 4H) , 3.46 (m, 4H) , 6.00 (s, 2H) , 6.70 (m, 1H), 6.99 (m, 1H) , 7.30, (m, 2H) , 7.62 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) r 8.36 (m, 1H) , 9.74 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 494. g) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (D SOd6 a 373K) 0.55 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.27 (s, 9H) , 1.82 (t, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.20 (t, 2H) , 3.61 (m, 6H) , 7.27 (s, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 518. El 4-{ 4-amino-3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil Jamino) carbonil] fenil } -1, -diazepane-l-carboxilato de tert-butilo usado por el material de partida se preparó como sigue : Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida, el tert-butil-1, -diazepan-l-carboxilato se hace reaccionar con 5-fluoro-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida para el 4- { 3- [({ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfeniljamino) carbonil] -4-nitrofenil}-l, 4-diazepan-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, 9H) , 1.74 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H), 2.85 (mr 1H), 3.65 (m, 8H) , 6.91 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 8.37 (m, 1H) , 9.82 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 536. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, el 4-{3-[({5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } amino) carbonil] -4-nitrofenil } -1 , 4-diazepan-l-carboxilato de tert-butilo se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.33 (s, 9H) , 1.81 (m, 2H) , 2.26 (m, 3H) , 2.81 (m, 1H) , 3.38 (m, 8H) , 5.62 (s, 2H) , 6.67 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 9.72 (d, 1H) ; Espectro de Masa: +H+ 508. h) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 3H) , 0.85 (m, 2H) , 2.37 (s, 4H) , 2.61 (m, 6H) , 2.78 (m, 1H) , 3.35 (m, 5H) , 6.79 (s, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.62 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.85 (m, 3H) , 8.07 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 470. La 2-amino-N- [5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2- (trifluorometil) fenil] -5- ( -metilpiperazin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: A una solución agitada de ácido 3-nitro-4- (trifluorometil) benzoico (9.4 g) en cloruro de metileno (80 mi) a 0°C se agregó cloruro de oxalilo (7 mi) gota a gota seguido por DMF (1 gota) . La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se volvió a suspender en cloruro de metileno (80 mi) y una mezcla de ciclopropilamina (3.3 mi) y diisopropiletilamina (16.7 mi) se agregó. La mezcla se permitió que se' entibiara hasta temperatura ambiente y se agita durante 90 minutos. La mezcla de reacción se evaporó. El HC1 2N (200 mi) se agrega al residuo y el acetato de etilo se extrae (3 x 200 mi) . La fase orgánicas se combinaron, se lavan con HC1 2N (2 x 150 mi) , solución de NaHC03 saturada (3 x 100 mi) , salmuera (100 mi) y luego se seca (sulfato de magnesio) y se evapora in vacuo para dar el compuesto del titulo (10.85g); Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.60 (m, 2H) , 0.72 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.88 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 275. Una suspensión de N-ciclopropil-3-nitro-4- (trifluorometil) benzamida (22.92 g) y paladio en carbono al 10% (2 g) en etanol (500 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se evapora hasta secarse para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (17.1 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.52 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H), 2.79 (m, 1H) , 5.70 (s, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 8.37 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 245. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la 3-amino-N-ciclopropil-4- (trifluorometil) benzamida se hace reaccionar con ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico para dar la N-[5- [ (ciclopropilamino) carbonill-2- (trifluorometil) fenil] -5-fluoro-2-nitrobenzamida; Espectro de Masa: M-H+ 410. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida, la N-metilpiperazina se hace reaccionar con N- [5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2- (trifluorometil) fenil] -5-fluoro-2-nitrobenzamida para N-[5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2- (trifluorometil) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.45 (m, 4H) , 2.89 (m, 1H) , 3.47 (m, 4H) , 6.89 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.87 (s, 2H) , 8.06 (m, 2H) , 8.78 (m, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 491. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-[5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2- (trifluorometil) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 462. i) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 2.12 (s, 3H) , 2.69 (m, 4H) , 2.85 (m, 1H) , 3.17 (m, 2H) , 3.28 (m, 4H) , 7.50 (m-, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.81 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 518.
El (4-{ 4-amino-3- [ ( {5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil lamino) carbonil] fenil }piperazin-l-il) acetato de tert-butilo usado por el material de partida se preparó como sigue : Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, el piperazin-l-ilacetato de tert-butilo se hace reaccionar con N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar (4-{3-[({5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil ] amino) carbonil] -4-nitrofenil}piperazin-l-il) acetato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 2.32 (s, 3H) , 2.66 (ra, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 3.21 (s, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 7.09 (m, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 9.93 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 538. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, el (4-{3-[({5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } amino) carbonil] -4-nitrofenil }piperazin-l-il ) acetato de tert-butilo se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M-H+ 506. j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.04 (d, 3H) , 2.13 (m, 9H) , 2.85 (m, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 432. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida, la (S ) -2-metilpiperazina se hace reaccionar con 5-cloro-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida para dar la N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -5- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.05 (d, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.53 (m, 2H) , 2.79 (m, 4H) , 3.00 (d, 1H) , 3.93 (t, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 438. El 1-yodometano (0.081 mi) se agregó a una mezcla agitada de N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -5- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (0.517 g) y carbonato de potasio (0.686 g) en DMA (1.50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (15 mi) y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacío a 40°C. Así se obtiene la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (0.365 g) ; Espectro de RMN: 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.06 (d, 3H) , 2.09 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 452. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (3S) -3,4-dimetilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa M+H+ 422. k) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.06 (d, 3H) , 2.16 (m, 9H), 2.84 (m, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.62 (s, 2H), 7.81 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 8.06 (s, VA), 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 432. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida la (R) -2-metilpiperazina se hace reaccionar con 5-cloro-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] - 2-metilfenil}-2-nitrobenzamida para dar la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il ) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.04 (d, 3H) , 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.98 (d, 1H) , 3.92 (t, 2H), 7.04 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 438. El 1-yodometano (0.050 mi) se agregó a una mezcla agitada de N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -5- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (0.32 g) y carbonato de potasio (0.43 g) en DMA (1.5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (15 mi) y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (0.21 g) ; Espectro de RMN: 0.55 (ra, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.05 (d, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 3.05 (m, 1H) , 3.93 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 452. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 422. 1) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd5) 0.62 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 3.28 (ra, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 7.51 (m, 2H) , 7.66 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 504. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [4- (metilsulfonil) piperazin-benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la 1- (metilsulfonil) piperazina se hace reaccionar con N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il] -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.64 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 3.26 (m, 4H) , 3.64 (m, 4H) , 7.13 (m, 2H) , 7.29 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.08 (t, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 500.
Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenill-5- [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il] -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 472. m) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.73 [s, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.20 (m, 4H) , 7.51 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 436. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino ) carbonil] -2-metilfenil } -4-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se hace reaccionar con ácido , 5-difluoro-2-nitrobenzoico para N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4, 5-difluoro-2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.63 (d, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.12 (m, 1H) , 8.42 (m, 2H) , 10.31 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 374.
Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-metilpiperazina se hace reaccionar con N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-4, 5-difluoro~2-nitrobenzamida para N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-me ilfenil } -4-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.73 (s, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.48 (d, 4H) , 2.75 (m, 1H) , 3.35 (m, 4H) , 1.21 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 8.38 (d, 1H) , 10.00 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 456. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.61 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.45 (m, 4H) , 2.79 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 6.36 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.72 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 426. n) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.62 (m, 2H) , 0.76 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.91 (m, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.66 (m, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 338. La 2-amino-N-{ 5- [ ( ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-4-fluorobenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A una solución agitada de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (2.85 g) y ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoico (4.21 g) en dimetilformamida (30 mi) a temperatura ambiente se le agregó una mezcla de HATU (6.86 g) y piridina (3 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución de NaHCÜ3 saturada. El extracto acuoso resultante se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua. El sólido precipitado se filtró completamente y la fase orgánica se seca (sulfato de magnesio) y evapora. Los sólidos combinados se trituraron con éter de dietilo para dar el compuesto del titulo como un sólido (3.84 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.93 (m, 2H) , 8.09 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 358. Una suspensión de N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-fluoro-2-nitrobenzamida (0.49 g) y paladio en carbono al 10% (0.05 g) en etanol (40 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se evapora hasta secarse para dar el compuesto del titulo como un sólido (0.57 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 6.52 (ra, 1H) , 6.75 (s, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.80 (m, 2H), 8.41 (d, 1H) , 9.79 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 328. o) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. La 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4- metoxibenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A una solución agitada de 3-amino~N-ciclopropil-4-metilbenzamida (1.47 g) y ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (2.00 g) en DMF (20 mi) a temperatura ambiente se le agregó una mezcla de HATU (3.55 g) y piridina (1.5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución de NaHCC saturada. El extracto acuoso resultante se extrajo con cloruro de metileno. El sólido precipitado se filtró completamente para dar el compuesto del titulo como un sólido (2.86 g) ; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.59 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H), 3.93 (s, 3H) , 7.32 (d, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.62 (m, 2H) r 7.78 (d, VA), 7.87 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 370. Una suspensión de N-{ 5- [ ( ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-metoxi-2-nitrobenzamida (2.00 g) y paladio en carbono al 10% (0.21 g) en etanol (100 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se evapora hasta secarse para dar el compuesto del titulo como un sólido (1.81 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 6.19 (m, 1H) , 6.29 (d, 1H) , 6.61 (s, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 9.51 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 340. p) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.37 (d, 9H) , 1.97 (m, 2H) , 2 14 (m, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 4.49 (d, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 7.15 (t, 1H), 7.30 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.42 (m, 1H) / Espectro de Masa: M+H+ 516. El (lS,4S)-5-{4-amino-3-[ ({5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }amino) carbonil] fenil}-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de tert-butilo usado como material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1, que concierne con la preparación de materiales de partida, y (1S, 4S) - (-) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de tert-butilo se hace reaccionar con N- { 5- [( ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar (1S, 4S) -5-{3- [ ( {5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil lamino) carbonil] -4-nitrofenil }-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.39 (d, 9H) , 2.00 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.54 (s, 2H) , 2.86 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.66 (t, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 6.80 {s, 2H), 7.30 (d, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 536. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1, que concierne con la preparación de materiales de partida, (1S, 4S) -5-{3- [ ( { 5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}amino) carbonil] -4-nitrofenil }-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de tert-butilo se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de RMN: (DMSOd5) 0.58 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.37 (d, 9?) , 1.88 (m, 2?) , 2.26 (s, 3?) , 2.86 (m, 1?) , 2.99 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 5.68 (s, 2H) , 6.70 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 9.76 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 506. Ejemplo 3 Ácido [4- (3- {5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il)piperazin-l-il] acético (AZ12189157) A una solución agitada de tert-butil- [4- (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) piperazin-l-il] acetato (0.28 g) en cloruro de metileno (10 mi) se le agregó HC1 4N en dioxano (3 mi) . Después de 72 horas, el agua (15 mi) se agregó y la solución se vacia en una columna de intercambio de iones (columna SCX-2 de isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, Rü) . La columna se lavó con agua (2 x 50 mi), metanol (2 x 50 mi) y el producto se eluye con amoniaco 2N en metanol. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron in vacuo, la trituración con iso-hexano/acetato de etilo dio el compuesto del titulo (0.21 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd£) 0.61 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.70 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.09 (s, 2H) , 3.28 (m, 4H) , 7.49 (m, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 462.
Ejemplo 4 N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (1S , S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12265665) Una solución de (1S, S) -5- (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de tert-butilo (0.30 g) y formaldehído acuoso al 38% (0.42 mi) en ácido fórmico (5 mi) se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agrega bicarbonato de sodio, evacuaando hasta secarse. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución de NaHC03 saturada. La fase orgánica se lavó con agua y se seca (sulfato de magnesio) . El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna SCX-2 de isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, RU) usando inicialmente cloruro de metileno y luego una mezcla -49:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso para dar el compuesto del titulo (0.137 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H), 1.96 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.57 (d, 1H) , 2.87 (m, 2H) , 3.29 (d, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.56 (s, 1H) , 4.50 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H), 7.81 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 430.
Ejemplo 5 N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida A una mezcla espesa agitada de ácido 4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzoico (0.2 g) y DMF (0.05 mi) en cloruro de metileno (4 mi) a 35°C se le agregó cloruro de tionilo (0.019 mi). La solución amarilla resultante se agitó a 35 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido amarillo/anaranjado . El sólido se agitó en cloruro de metileno (4 mi) a temperatura ambiente y ciclopropilamina (0.37 mi) se agregó, se agita durante 10 minutos y se concentra. El sólido resultante se dividió entre acetato de etilo (5 mi) y una solución de NaHCC>3 saturada (2.5 mi) . La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lava con salmuera (5 mi) . La fase orgánica se concentra para dar una espuma amarilla y sólido blanco. La mezcla se trituró con tolueno (5 mL) y se filtra para remover los residuos inorgánicos. La solución de tolueno se concentró para dar una goma amarilla que se disolvió en cloruro de metileno y se concentra (3 veces) para dar el compuesto del titulo como una espuma amarilla (171 mg) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.48 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 3.29 (m, 4H) , 7.48 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 418.
El ácido 4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzoico usado por el material de partida se preparó como sigue: A una solución agitada de 5~bromo-2-aminobenzoato de metilo (10.0 g) y 3-a-nino-4-metilbenzoato de metilo (7.90 g) en tolueno (100 mi) a 50 °C se le agregaron trietilortoformiato (8.12 mi) y ácido acético glacial (2.50 mi). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Los subproductos de alcohol se destilaron usando condiciones Dean-stark y la reacción se enfría a temperatura ambiente. El sólido resultante se colectó por filtración, se lava con tolueno (2 x 20 mi) y se seca in vacuo a 40 °C para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13.1 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 2.16 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H), 7.60 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 8.01 (m, 3H) , 8.26 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 373. A una suspensión agitada de 3- ( 6-bromo-4-oxoquinazolin~ 3 (4H)-il)-4-metilbenzoato de metilo (15.0 g) , Cs2C03 (26.2 g) , 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, V -binaftilo racémico (1.88 g) , acetato de paladio (0.46 g) en tolueno anhidro (150 mi) a temperatura ambiente se agregó N-metil piperazina (5.99 mi). La mezcla se calentó hasta 100 °C y se agita durante 16 horas. Los sólidos inorgánicos se removieron por medio de filtración en caliente y el filtrado se permitió enfriar hasta temperatura ambiente con agitación para cristalizar el producto. La mezcla se agitó durante 16 horas y el sólido se aisla por filtración, se lava con tolueno (3 x 10 mi) y se seca in vacuo a 40 °C para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (8.44 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) : 2.15 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.48 (m, 4H) , 3.29 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 7.46 (m, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.98 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 393. ? una suspensión agitada de 4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzoato de metilo (0.5 g) en metanol (5 mi) a 65 °C se le agregó NaOH 1N (1.6 mi) y se agitó a 65°C durante 30 minutos. La mezcla se hizo ácida por la adición de HC1 1N (1.6 mi) durante 5 minutos y la mezcla de reacción se enfria hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se agita durante otros 30 minutos. El sólido resultante se aisló por filtración, se lava con agua (2 mL) , metanol/agua (1: 1,2 mL) , metanol (2 x 2 mL) y se seca in vacuo a 40 °C para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (0,4 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 3.25 (m, 8H) , 7.57 (m, 2H) , 7.68 (s, 2H) , 7.91 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 8.12 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 379. Ejemplo 6 N-ciclobutil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida El oxicloruro de fósforo (0.08 mi) se agregó a una mezcla de ácido 4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -iljbenzoico (0.30 g) , ciclobutilamina (0.09 mi) y piridina (5 mi) y el resultante se calentó hasta 120°C durante 5 minutos en un microndas (Personal Chemistry Emrys Optimizer con 300W magnetrón) . La mezcla se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de NaHC03 saturada. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de columna en una columna de sílice usando inicialmente cloruro de metileno y luego una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtiene el compuesto del título (0.16 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.68 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.48 (m, 4H) , 3.29 (m, 4H) r 4.42 (m, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 432. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 6r el ácido 4-metil-3- [6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzoico se hace reaccionar con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla 2. Tabla 2 R Método Nota 1-Metilciclopropil (AZ12225481) Ej 5 a Ciclopentilo Ej 5 b Ciclopent-3eno Ej 5 c Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.61 (m, 2H) , 0.74 (m, 2H) , 1.37 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.48 (m, 4H) , 3.28 (m, 4H) , 7.50 (m, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 432. El clorohidrato de (1-metilciclopropil) amina usado como material de partida se preparó como sigue: La difenilfosforil azida (10.5 mi) . se agregó a una mezcla agitada de ácido 1-metilciclopropan carboxilico (4.88 g) y trietilamina (6.8 mi) en tert-butanol anhidro (100 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agita durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta entonces hasta 100 °C y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disuelve en éter de dietilo y se lava con una solución de NaHCC>3 saturada, agua y se seca (sulfato de magnesio) para dar el compuesto del titulo como un sólido (3.61 g) ; Espectro de RMN: (DM30d6) 0.45 (m, 2H) , 0.58 (m, 2H) , 1.22 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 7.01 (s, 1H) . El (1-metilciclopropil) carbamato de tert-butilo (3.60 g) se disolvió en HC1 al 10% en metanol (20 mi) y se calienta hasta 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el éter de dietilo se agrega. La mezcla se evaporó para dar el compuesto del titulo como un sólido (2.24 g) ; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.60 (m, 2H) , 0.92 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) , 8.45 (s, 3fí) . b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa M+H+ 446. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOdg) 2.14 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.32 (?t?, 2H) , 2.48 (m, 4H) , 2.68 (m, 2H) , 3.28 (m, 4H) , 4.56 (m, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 7.48 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 444. Ejemplo 7 N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (4-propil-l , 4-diazepan-l-il) qxiinazolin-3 (4H) -il]benzamida El 1-yodopropano (0.039 mi) se agregó a una mezcla agitada de N-ciclopropil-3- [6- (1, 4-diazepan-l-il) -4-oxoguinazolin- 3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (0.150 g) y carbonato de potasio (0.199 g) en DMA (0.50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (20 mi) , el sólido resultante se filtró y se seca (sulfato de magnesio) bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene el compuesto del titulo (0.098 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 0.80 (t, 3H) , 1.39 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.36 (t, 2H) r 2.49 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 3.56 (m, 4H) , 7.23 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 460. La N-ciclopropil-3- [6- (1, 4-diazepan-l-il) -4- oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: El 4 - ( 3- { 5- [ ( ciclopropilamino )carbonil]-2-metilfenil }-4-oxo-3,4-dihidroguinazolin-6-il)-l,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (1.04 g) se disolvió en HC1 al 10% en metanol (20 mi) y se calienta hasta 40°C durante 90 minutos. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se hizo básico con una solución de NaHC03 saturada. El pH de la solución se ajustó hasta pH 4-5 con ácido cítrico 1N y la solución se vacia en una columna de intercambio de iones (columna SCX-2 de isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, id-Glamorgan, RU) . La columna se lavó con agua (2 x 50 mi), metanol (2 x 50 mi) y el producto se eluye con amoniaco 2N en metanol. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del titulo (0.75 g); Espectro de RMN : (DMS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.63 (rn, 2H) , 2.86 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 7.23 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 418. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7, la N-ciclopropil-3- [ 6- ( 1, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida se hace reaccionar con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 3. Tabla 3 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.52 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) , 1.87 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.46 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 2.84 (mr 1H) , 3.54 (m, 4H) , 7.23 (s, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 2.58 (m, 2H) , 2.81 (m, 3H) , 2.99 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 7.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 475. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.59 (m, 4H) , 2.84 (m, 3H) , 3.30 (s, 3H) r 3.38 (m, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 476. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.02 (m, 2H) , 0.40 (m, 2H) , 0.52 (ra, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 2.30 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.81 (m, 3H), 3.52 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.57 (d, VA), 7.77 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.39 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 472. Ejemplo 8 Usando un procedimiento análogo al que se describe- en el Ejemplo 1, la N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (3R) -3-metilpiperazin- -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida material de partida hace reaccionar el reactivo alquilante apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 4. Tabla 4 R Método Nota Etilo (A212263563) Ej 6 a Isopropilo (AZ12264041 ) Ej 6 b Ciclopropilmetilo (AZ12264627) Ej 6 c a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (D SOdg) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) , 1.08 (d, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.36 (m, 2H) , 2.62 (m, 1H) , 2.87 (m, 3H) , 3.28 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.47 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.64 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.43 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 0.88 (d, 3H) , 1.09 (d, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.85 (m, 3H), 3.22 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 460. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6)-0.01 (m, 2H) , 0.36 (m, 2H) , 0.45 (m, 2H) , 0.58 (m, 2H) , 0.75 (rn, 1H) , 0.96 (d, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.06 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H), 2.49 (m, 3H) , 2.75 (m, IR), 2.83 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 3.51 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.53 (s, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 472. Ejemplo 9 N-ciclopropil-4-metil-3- [4-OXO-6- (4-propilpiperazin-l-il) quinazolin-3 (4H) -il]benzamida El 1-yodopropano (0.039 mi) se agregó a una mezcla agitada de N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo-6-piperazin-l-ilquinazolin-3 (4H) -il)benzamida (0.145 g) y carbonato de potasio (0.199 g) en DMA (0.50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (20 mi), el sólido resultante se filtró y se seca (sulfato de magnesio) bajo vacío a 40°C. Así se obtiene el compuesto del título (0.109 g) ; Espectro de RMN: (DKlS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H) , 1.48 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 2.50 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.27 (m, 4H) , 7.45 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. La N-ciclopropxl-4-metil-3- (4-oxo-6-piperazin-l-ilquinazolin-3 (4H) -il) enzamida usada como material de partida se preparó como sigue: El 4-(3-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (0.72 g) se disolvió en HC1 al 10% en metanol (20 mi) y se calienta hasta 40°C durante 90 minutos. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se hizo básico con solución de NaHCC>3 saturada. El pH de la solución se ajustó hasta pH 4-5 con ácido cítrico 1N y la solución se vacía en una columna de intercambio de iones (columna SCX-2 de isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan, RU) . La columna se lavó con agua (2 x 50 mi) , metanol (2 x 50 mi) y el producto se eluye con amoniaco 2N en metanol. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del título (0.51 g) . Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.85 (m, 5H) , 3.20 (m, 4H) , 7.51 (m, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.42 (m, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 404. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7, la N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo-6-piperazin-l~ ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida se hace reaccionar con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 5. Tabla 5 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa M+H+ 458. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 476. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.64 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.32 (m, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.63 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 465. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.61 (m, 4H), 2.85 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.30 (m, 6H) , 7.49 (m, 2H) , 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 442. e) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 2.79 (m, 3H) , 3.28 (m, 4H) , 4.48 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 450. f) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.70 (m, 4H), 2.83 (m, 3H) , 3.28 (m, 4H) , 6.16 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.62 (s, 2H), 7.79 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 468. g) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.56 (m, 6H) , 2.10 (s, 3H) , 2.48 (m, 2H) , 2.61 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.27 (m, 4H) , 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.50 (dr 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 532. h) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (D S0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.53 (m, 7H) , 2.84 (m, 1H) , 3.27 (m, 4H) , 3.54 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.41 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 500. i) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.01 (m, 2H) , 0.42 (m, 4H) , 0.58 (m, 2H) , 0.74 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.15 (d, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.50 (m, 2H) , 2.74 (m, 1H), 3.18 (ra, 4H) , 7.38 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.54 (s, 2H) , 7.72 (s, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 458. j) La N-ciclopropil-4~metil-3- (4-oxo-6~piperazin-l-ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida se disolvió en cloruro de metileno (2 mi) y se trata con N, N-diisopropiletilamina (0.13 mi) y cloruro de acetilo (0.06 mi). Después de agitación por 2 rs el sólido se colectó por filtración, se lava con cloruro de metileno (2x) para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.62 (m, 4H) , 2.13 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.31 (m, 4H) , 3.63 (m, 4H) , 7.53 (m, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 7.90 (ra, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. k) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.61 (m, 4H) , 2.11 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.57 (m, 4H), 2.84 (m, 1H) , 3.26 (ra, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 7.49 (m, 2H), 7.61 (ra, 2H) , 7.80 (ra, 1H) , 7.88 (ra, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 499. 1) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.61 (ra, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 2.62 (ra, 4H) , 2.85 (m, 1H) , 3.28 (ra, 4H) , 3.73 (s, 2H) , 7.50 (ra, 3H) , 7.61 (m, 2H) , 7.80 (d, 1H), 7.88 (ra, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 9.05 (d, 1H) ; Espectro de Masa: MtH+ 501. Ejemplo 10 N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12239931) El oxicloruro de fósforo (0.11 ral) se agregó a una mezcla de ácido 4-metil-3- [ 6- ( -isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzoico (0.30 g) , clorohidrato de 1-metilciclopropilamina (0.13 g) y piridina (5 ral) y el resultante se calentó hasta 120 °C durante 5 minutos en un microondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer con 300W magnetrón) . La mezcla se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de NaHCÜ3 saturada. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de columna en una columna de sílice usando inicialmente cloruro de metileno y luego una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtiene el compuesto del titulo (0.13 g). Espectro de RMN: (CDC13) 0.76 (m, 4H) , 1.09 (d, 6H) , 2.20 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.72 (m, 5H) , 3.35 (m, 4H) , 6.61 (s, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.66 (m, 3H) , 7.78 (m, 2H) Espectro de Masa: M+H+ 460. El ácido 4-metil-3- [ 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzoico usado por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de material de partida N-isopropilpiperazina se hace reaccionar con ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico para dar el 3- [ (5-fluoro-2-nitrobenzoil) amino] -4-metilbenzoato de metilo para dar el 4-metil-3- { [5- (4-isopropilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzoil] amino }benzoato ¦ de metilo; Espectro de RMN: (DMS0d5) 0.99 (d, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 2.71 (m, 1H) , 3.50 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 7.07 (m, 2H) , 7.39 (d, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 9.96 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 441. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 1 que concierne con la preparación de materiales de partida, el 4-metil-3-{ [5- (4-isopropilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzoil] amino }benzoato de metilose redujo al 3-{ [2-amino-5- (4-isopropilpiperazin-l-il) benzoil] amino} -4-metilbenzoato de metilo; Espectro de Masa: M+H+ 411. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, el 3- { [2~amino-5- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) benzoil] amino } -4-metilbenzoato de metilo se hace reaccionar con trietilortoformiato para dar el 4-metil-3- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzoato de metilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.00 (d, 6H) r 2.15 (s, 3H) , 2.59 (m, 4H) , 2.68 (m, 1H) , 3.24 ( , 4H) , 3.85 (s, 3H) , 7.45 (d, 1H), 7.60 (m, 3H) , 7.95 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 8.05 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 421. El 4-metil-3- [ 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] benzoato de metilo 7.56 g) se disolvió en una mezcla de metanol (135 mi) y agua (45 mi) . El NaOH 2N (36 mi) se agrega y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. The pH se ajustó hasta 2-3 usando HCl 2N y el solvente se evapora in vacuo. El aceite se trituró con una mezcla de acetato de etilo (100 mi) e iso-hexano (100 mi) y el sólido es colectado por filtración y se seca bajo vacio a 40 °C durante 16 horas para dar el compuesto del titulo (9.9 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1.33 (d, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.46 (m, 5H) , 3.98 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 7.89 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 8.18 (t, 1H) , 11.56 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 407. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 6 que concierne con la preparación de material de partida, la ciclobutilamina se hace reaccionar con ácido 4-metil-3- [ 6- ( 4-isopropilpiperazin- 1-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzoico para dar la N-ciclobutil-4-metil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida (AZ12239932 ) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.11 (d, 6H) , 1.75 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.41 (m, 2H) , 2.75 (m, 5H) , 3.38 (m, 4H) , 4.57 (m, 1H) , 6.30 (d, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.44 (ra, 2H) , 7.66 (m, 2H) , 7.79 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 460. Ejemplo 11 N-ciclopropil-4-metil-3- [7- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12240198) El trietilortoformiato (0.18 mi) se agregó a una mezcla agitada de 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4- ( -metilpiperazin-l-il) benzamida (0.152 g) y ácido acético glacial (0.011 mi) en etanol (30 mi). La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agita durante 16 horas. A la mezcla se le agregó HC1 1N (1 mi) y se calienta hasta 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se hizo básica con bicarbonato de sodio y se evapora, se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evapora para dar el compuesto del titulo (0.098 g) ; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.56 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 3.44 (m, 4H), 7.05 (d, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 418. La 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropílamino) carbonil] -2-metilfenil }-4- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: La N, N-diisopropiletilamina (0.30 mi) se agregó a una mezcla agitada de N-{ 5- [ (ciclopropílamino) carbonil] -2-metilfenil }-4-fluoro-2-nitrobenzamida (0.30 g) y N-metilpiperazina (0.28 mi) en DMSO (0.5 mi) . La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 mi) , el sólido resultante se filtró, se lava con agua, éter de dietilo y se vuelve a disolver en cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (columna de tierra diatomácea) y se evapora para dar el compuesto del titulo como un sólido (0.23 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.46 (m, 4H) , 2.85 (m, 1H) , 3.36 (m, 4H) , 7.30 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 10.03 (s, 1H) ; Espectro de Masa: +H+ 438. Una suspensión de N-{ 5- [ (ciclopropílamino) carbonil] -2-metilfenil } -4- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (0.23 g) y paladio en carbono al 10% (0.04 g) en etanol (30 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se evapora hasta secarse para dar el compuesto del titulo como un vidrio (0.16 g) ; Espectro de R N: (DMSOds) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.43 (m, 4H) , 2.85 (m, 1H) , 3.19 (m, 4H) , 6.18 (s, 1H) , 6.25 (m, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.37 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 408. Ejemplo 12 N-ciclopropil-4-metil-3- [8- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12302462) Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, 2-amino-N-{ 5- [ ( ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -3- ( 4-metilpiperazin-l-il) benzamida se hace reaccionar con trimetiiortoformiato . Asi ' se obtiene el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.50 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.31 (m, 4H) r 7.33 (d, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 418. La 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-3- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A) La 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (2.50 g) se agregó a una solución agitada de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (3.46 g) , piridina (2.77 mi) y HATU (6.46 g) en DMF (25 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución de NaHC03 saturada (1000 mi) y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene la 3-cloro-N- {5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -2-nitrobenzamida (4.44 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.96 (m, 2H) , 8.39 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 396. B) La N-metilpiperazina (2.40 mi) se agregó a una solución agitada de 3-cloro-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitrobenzamida (1,0 g) en DMSO (2.0 mi). La mezcla se calentó hasta 80°C y se agita durante 40 horas. La mezcla enfriada se vació en una solución de NaHC03 saturada (100 mi) y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene la N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -3- (4-metil-piperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (0.84 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.38 (m, 4H) , 2.83 (m, 1H) , 2.94 (m, 4H) , 7.31 (d, 1H) , 7.65 (m, 4H) , 7.77 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 438. C) El paladio en carbono al 10% (0.80 g) se agregó a una suspensión agitada de N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenill-3- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -2-nitrobenzamida (0.84 g) en metanol (20 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a una presión de 10 bar. Después del cese de la absorción de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró bajo presión reducida, lo que proporciona la 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -3- ( 4-piperazin-l-il) benzamida cruda (0.689 g) que se usó sin purificación adicional; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.83 (m, 5H) , 3.30 (m, 4H) , 6.08 (s, 2H), 6.62 (t, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 408. Ejemplo 13 N-ciclopropil-4-metil-3- (6-morfolin-4-il-4-oxoquinazolin-3 (4H)-il)benzamida (AZ12203363) El trietilortoformiato (0.969 mi) se agregó a una mezcla agitada de 2-amino-N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-morfolin-4-ilbenzamida (0.67 g) y ácido acético glacial (0.05 mi) en etanol (5 mi). La mezcla se calentó hasta 80°C y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disuelve en cloruro de metileno y se lava con una solución de NaHC03 saturada. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna de isoluto SCX de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, RU) usando inicialmente metanol y luego una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso para dar el compuesto del titulo (0.172 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.53 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 3.22 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 7.48 (m, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.43 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 405. La 2-amino-N- { 5- [ ( ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-morfolin-4-ilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: ?) La morfolina (0.21 mi) se agregó a una solución agitada de N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-fluoro-2-nitrobenzamida (0.71g) en DMSO (1.0 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vació en una solución de aHC03 saturada (100 ral) y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40 °C. Asi se obtiene la N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5-morfolin-4-il-2-nitrobenzamida (0.722 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd5) 0.57 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 3.45 (m, 4H) , 3.74 (m, 4H) , 7.07 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 447. B) El paladio en carbono al 10% (0.050 g) se agregó a una suspensión agitada de N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-morfolin-4-il-2-nitrobenzamida (0.722 g) en etanol (10 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a una presión de 10 bar. Después del cese de la absorción de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró bajo presión reducida, lo que proporciona la 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-morfolin-4-ilbenzamida cruda que se usó sin purificación adicional; Espectro de Masa: M+H+ 395. Ejemplo 14 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 13, el material de partida apropiado se hace reaccionar con trietilortoformiato o trietilortoacetato para dar los compuestos descritos en la Tabla 6. Tabla 6 R1 R2 Método Nota 6-tiomorfol¡n-4-¡lo (AZ12203364) H Ej 13 a 6-(4-hidroxipiper¡d¡n-1-il) (AZ12203366) H Ej 13 b 6-(3-hidroxiazetidin-1-il) (AZ12203367) H Ej 13 c 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] (AZ12219137) H Ej 13 d 6-[(3R,5S)-3,5-dimet¡lpiperazin-1-il] (AZ12193783) Me Ej 13 e 6-piperid¡n-1-ilo (AZ12219143) H Ej 13 f 6-(4-metilpiperad¡n-1 -il) (AZ12219142) H Ej 13 g 6-[2-(Dimetilamino)etil]tio (AZ12285025) H Ej 13 h 6-(3-h¡drox¡-2,2-d¡metilpropil)amino (AZ 2182727) H Ej 13 I 6-(4-metil-1 ,4-d¡azepan-1-il) (AZ12188891) Me Ej 13 j a) La N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo-6-tiomorfin-4- ilquínazolin-3 (4H) -il) enzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.53 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H), 2.69 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.67 (m, 4H) , 7.44 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 421. La 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-tiomorfolin-4-ilbenzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la tiomorfolina se hace reaccionar con N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar le N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-2-nitro-5-tiomorfolin-4-ilbenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.67 (m, 4H) , 2.82 (m, 1H) , 3.91 (m, 4H), 7.06 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H), 8.37 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 463. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5-t (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitro-5-tiomorfolin-4-ilbenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 411. b) La N-ciclopropil-3- [6- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 2.99 (t, 2H) , 3.65 (m, 3H) , 4.-71 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8 42 (m, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 419. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- ( 4-hidroxipiperidin-l-il )benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando' un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida 4-hidroxipiperidina se hace reaccionar con N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.43 (mf 2H) , 1.82 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.25 (m, 2H) , 3.82 (m, 3H) , 4.76 (d, VA), 7.04 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 461. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 409. c) La N-ciclopropil-3- [6- (3-hidroxiazetidin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN : (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H), 2.83 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 5.69 (d, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.79 (s, VA), 7.87 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.43 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 391. La 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- (3-hidroxiazetidin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida la 3-hidroxiazetidina se hace reaccionar con N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -5- (3-hidroxiazetidin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (D S0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H), 3.79 (m, 2H) , 4.29 (t, 2H) , 4.63 (m, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 6.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 433. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de. partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- (3-hidroxiazetidin-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 381. d) La N-ciclopropil-3- [6- (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.02 (m, 6H) , 2.04 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.21 (t, 2H) , 2.85 (m, 3H) , 3.67 (d, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.40 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 432. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la cis-2,6-dimetilpiperazina se hace reaccionar con N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenill-5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpipeazin-l-il] -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.03 (d, 6H) , 2.28 (s, 3H) , 2.40 (t, 2H) , 2.79 (m, 3H) r 3.94 (d, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 8.01 (m, 2H), 8.36 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) Espectro de Masa: M+H+ 452. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- t (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpipeazin-l-il] -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 422. e) La N-ciclopropil-3- [6- (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) -2-metil-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.02 (d, 6H) , 2.01 (m, 6H) , 2.18 (t, 3H) , 2.84 (m, 3H) , 3.62 (d, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.72 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] benzamida usada por el material de partida se preparó como se describe en la nota (d) . f) N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo~6-piperidin-l-ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.61 (m, 6H) , 2.12 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.26 (m, 4H) , 7.44 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 403. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-piperidin-l-ilbenzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la piperidina se hace reaccionar con N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } - 5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-2-nitro-5-piperidin-1-ilbenzamida; Espectro de RMN : (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.60 (m, 6H) , 2.30 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 3.52 (m, 4H) , 7.02 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 423. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -2-nitro-5-piperidin-1-ilbenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 393. g) La N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperidin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) benzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 0.92 (d, 3H), 1.23 (m, 2H) , 1.54 (m, 1H) , 1.71 (d, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.80 (m, 3H) , 3.81 (d, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 417. La 2-amino-N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenill-5- (4-metilpiperidin-l-il) benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la 4-metilpiperidina se hace reaccionar con N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- (4-metilpiperidin-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd5) 0.56 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 0.92 (d, 3H) , 1.13 (m, 2H) , 1.68 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 2.99 (t, 2H) , 4.07 (d, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 437. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4-metilpiperidin-l-il ) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 407. h) N-ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilamino) etil] tio}-4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida dio los siguientes datos; Espectro de RM : (D SOdg) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H), 2.17 (s, 6H) , 2.52 (ra, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 3.18 (t, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.25 . (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 423. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5-{ [ (2- (dimetilamino) etil] tio }benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con. la preparación de materiales de partida, el clorohidrato de 2- (dimetilamino) etanetiol se hace reaccionar con N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- { [2- (dimetilamino) etil] tio} -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (ra, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.20 (s, 6H) , 2.30 (s, 3H) , 2.57 (m, 2H) , 2.83 (ra, 1H) , 3.28 (ra, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.59 (m, 3H) , 7.93 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 443. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5-t (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- { [2-(dimetilamino) etil] tio} -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 413. i) La N-ciclopropil-3- [ 6- [ ( 3-hidroxi-2 , 2- dimetilpropil) amino] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 0.90 (s, 6H) , 2.10 (s, 3H) , 2.48 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 3.21 (s, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 6.06 (t, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 421. La 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) amino] benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la 3-amino-2f2-dimetilpropan-l-ol se hace reaccionar con N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) amino] -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 0.88 (s, 6H) , 2.29 (s, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 3.06 (d, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H), 7.89 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 463. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- t (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) amino] -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa M+H+ 411. j ) N-ciclopropil-4-metil-3- [2-metil-6- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.64 (m, 2H), 1.76 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.48 ( , 5H) , 2.62 (m, IR), 2.82 (m, 2R) , 3.55 (m, 4H) , 7.14 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.51 (d, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. La 2-amino-N-15- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenill-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) enzamida usada por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida la 1-metilhomopiperazina se hace reaccionar con N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5-fluoro-2-nitrobenzamida para dar la N-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -2-nitrobenzamida; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.44 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.82 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 452. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 13 que concierne con la preparación de materiales de partida, la N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] ~2-metilfenil}-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -2-nitrobenzamida se redujo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 422. Ejemplo 15 N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (l-metilpiperidin-4-il) oxi] -4-oxocjuinazolin-3 (4H) -il]benzéimida (AZ12233712) La N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida (0.3 g) , yodometano (0.044 mi) y carbonato de potasio (0.397 g) se agitaron en DMF (2 mi) por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua (5 x) , salmuera (2 x) , se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 mi) y se agita con resina de PS-isocianato (1.25 mmol/g) (0.28 g) y MP-carbonato (2.89 mmol/g) (0.488 g) por 19 horas y luego se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del titulo (0.129 g) como un sólido color crema; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.55 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H), 2.60 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 433. A) La N-ciclopropil-4-metil-3- [4-???-ß- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -ilj benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: ? una solución de N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida (2.0 g) y 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de tert-butilo (1.69 g) en DMF (30 mi) se le agregó hidruro de sodio (0.896 g de una dispersión al 60% en aceite) en porciones (enfriamiento con baño de hielo) . La reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vació entonces en una solución de cloruro de amonio acuoso saturada (200 mi) y el precipitado resultante se colectó por filtración, se lava con éter de dietilo, y se seca al aire para proporcionar el 4-{3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }amino) carbonil] -4-nitrofenoxi}p±peridin-l-carboxilato de tert-butilo (2.76 g) como un sólido amarillo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.60 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.60 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 4.88 (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 10.10 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 561. B) El 4-{ 3- [({ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil Jamino) carbonil] -4-nitrofenoxi }piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (4.03 g) y paladio en carbono al 10% (0.4 g) se agitaron en etanol (90 mi) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. Después del cese de la absorción de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 4-{ 4-amino-3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil lamino) carbonil] fenoxi|piperidin-l-carboxilato de tert-butilo crudo (3.50 g) que se usó sin purificación adicional; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.52 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H), 3.18 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 4.36 (m, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.79 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 9.72 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 531. C) El ortoformiato de trietilo (1.0 mi) se agregó a una mezcla agitada de 4-{ 4-amino-3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil lamino) carbonil] fenoxi|piperidin-l~carboxilato de tert-butilo (1.02 g) y ácido acético glacial (0.057 mi) en etanol (15 mi) . La mezcla se calentó hasta 80°C y se agita durante 2 horas y luego se concentra. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lava con solución de aHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra para proporcionar el 4- [ (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil]-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] piperidin-1- carboxilato de tert-butilo (0.994 g) como un sólido café ligero; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 3.65 (ra, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H), 7.63 (s, lH). 7.72 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90· (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 519. El 4- [ (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (3.42 g) se agitó en HC1 4N en dioxano (20 mi) y metanol (3 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentra. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna SCX-2 de isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, Rü) se lava con metanol inicialmente y luego eluyendo con una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso para dar la N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida (2.67 g) como un sólido café ligero; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.60 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 4.59 (m, 1H) , 7.51 (d, 1?)·, 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 419. Ejemplo 16 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 15, N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4- iloxi) quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida se alquiló con el reactivo alquilante apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 7. Tabla 7 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (D SOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) , 2.33 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.83 (m, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+HT+ 447. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 0.97 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 1.19 (m, 1H) , 1.65 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 461. c) El producto se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo inicialmente con 10% metanol/etilo acetato seguido por 10% metanol/etilo acetato + 1% solución de amoniaco acuoso. El producto dio los siguientes datos; Espectro de RM : (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 4.59 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 465. d) El producto se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo inicialmente con 10% metanol/etilo acetato seguido por 10% metanol/etilo acetato + 1% solución de amoniaco acuoso. El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 3.42 (t, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 477. e) N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida (0.25 g) y óxido de isobutileno (0.159 mi) se agitaron tubo sellado en DMF (2 mi) a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/etilo acetato dio N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (2-hidroxi-2-metilpropil) iperidin-4-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (0.211 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.10 (s, 6H) , 1.69 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.22 (s, 2H) , 2.43 (t, 2H) , 2.85 (m, 3H) , 4.01 (s, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 491. f) N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida (0.25 g) y óxido de (S)-(-)-propileno (0.126 mi) se agitaron en un tubo sellado en DMF (2 mi) a 80°C dúrante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/etilo acetato seguido por 10% metanol/etilo acetato + 1% solución de amoniaco acuoso dio N-ciclopropil-3- [6- ({ 1-[ (25) -2-hidroxipropil]piperidin-4-il}oxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (0.184 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.55 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.03 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.18-2.37 (m, 4H), 2.72 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 4.22 (d, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 477. g) N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il]benzamida (0.25 g) y óxido de (R)-(+)-propileno (0.126 mi) se agitaron en un tubo sellado en DMF (2 mi) a 80 °C durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava co agua (5 x) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de silice eluyendo con 10% metanol/etilo acetato seguido por 10% metanol/etilo acetato + 1% solución de amoniaco acuoso dio N-ciclopropil-3- [ 6- ( { 1- [ (2R) -2~hidroxipropil]piperidin-4-il}oxi) -4-oxoquinazolin-3 (41) -il] -4-metilbenzamida (0.193 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.03 (d, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.18-2.37 (m, 4H) , 2.72 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 4.22 (d, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 477. h) La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/etilo acetato seguido por 10% metanol/etilo acetato + 1% solución de amoniaco acuoso.
El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (D SOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 2.42 (t, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 4.34 (t, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 463. i) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN (CDC13) 0.56 (m, 4H) , 0.88 (m, 5H) , 1.90 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.29 (d, 2H) , 2.41 (m, 2H) , 2.86 (m, 3H) , 4.50 (m, 1H) , 6.49 (s, 1H) , T.Al (m, 2H) , 7.68 (m, 3H) , 7.78 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 473. Ejemplo 17 N-ciclopropil-3- [6- [ (l-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (AZ12261875) Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, 2-amino-N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (l-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi] benzamida se hace reaccionar con trietilortoformiato. Así se obtiene el compuesto del título (0.063 g) ; Espectro de RMN: (DMS0d6) -0.01 (m, 2H) , 0.12 (m, 2H) , 0.27 (m, 2H) , 0.40 (m, 2H) , 1.34 (m, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.84 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) , 2.53 (m, 3H) , 4.28 (m, 1H), 7.23 (mr 2H) , 7.29 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H), 7.89 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 459. La 2-amino-N-{ 5- f (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (l-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi] benzamida usada por el material de partida se preparó como sigue :- ?) N-bencil-N-metil-4-oxopiperidiobromuro (3.68 g) en agua (6 mi) se agregó en porciones durante 30 minutos a una mezcla agitada de N-ciclopropilamina (0.404 g) y carbonato de potasio en etanol (15 mi) a 75°C. La mezcla se agitó a 75°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evaporó, se tomó en agua (20 mi) y se extrajo en cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentra bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter y la fración soluble se aisló por evaporación (1.11 g) para dar N-ciclopropil-4-piperidona; Espectro de RMN: (CDC13) 0.50 (m, 4H) , 1.73 (m, 1H) , 2.40 (t, 4H) , 2.91 (t, 4H) . B) Borohidruro de sodio (0.085 g) se agregó a una solución agitada de N-ciclopropil-4-piperidona (0.312 g) en etanol bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, se tomó en agua (20 mi) y se extrajo en cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentra bajo presión reducida para dar N-ciclopropil-4-piperidinol (0.298 g); Espectro de RMN: (CDC13) 0.50 (m, 4H) , 1.35 (s, 1H) , 1.55 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) 2.34 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) . C) Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 15 que concierne con la preparación de material de partida, N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida se hace reaccionar con N-ciclopropil-4-piperidol para dar N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5- [ (1-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi] -2-nitrobenzainida; Espectro de Masa: M+H+ 479. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 15 que concierne con la preparación de material de partida, N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (1-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi] -2-nitrobenzaiida se redujo a 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- [ (1-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi]benzamida; Espectro de Masa: M+H+ 449. Ejemplo 18 N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (l-mefcilpirrolidin-3-.il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12257500) N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (pirrolidin-4-iloxi) quinazolin-3 ( H) -il] benzamida (0.18 g) , yodometano (0.031 mi) y carbonato de potasio (0.246 g) se agitaron en DMA (1 mi) durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y se concentra. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 mi) y se trituró con iso-hexano y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene el compuesto del título (0.074 g) ; Espectro de R N: (DMS0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 2.08 (m, 4H) , 2.30 (ra, 4H) , 2.80 (ra, 4H) , 5.06 (s, 1H) , 7.49 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 419. La N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida usada como material de partida se preparó como sigue :- A) A una solución de N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida (1.5 g) y 3-hidroxi-1-pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.18 g) en DMF (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.67 g de una dispersión en aceite al 60%) en porciones (enfriamiento con baño de hielo) . La reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vació entonces en agua (200 mi) y se ajustó a pH 7 con HC1 1N. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lava con éter de dietilo, y airr se seca bajo vacío a 40°C Así se obtiene 3- { 3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }amino) carbonil] -4-nitrofenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.29 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 2.79 (m, 3H) , 3.28 (m, 4H) , 4.48 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 450.
B) 3-{ 3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } amino) carbonil] -4-nitrofenoxi }pirolidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.28 g) y paladio en carbono al 10% (0.2 g) se agitaron en etanol (90 mi) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a una presión de 10 bar. Después del cese de la absorción de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el crudo 3-{ 4-amino-3~ [({ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }amino) carbonil] fenoxi }pirrolidin~l-carboxilato de tert-butilo (1.91 g) que se usó sin purificación adicional; Espectro de RMN: (D SOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 2.03 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 3.39 (m, 4H), 4.86 (s, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 517. C) Ortoformiato de trietilo (2.75 mi) se agregó a una mezcla agitada de 3-{ 4-amino-3- [ ( { 5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }amino) carbonil] fenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.9 g) y ácido acético glacial (0.138 mi) en etanol (10 mi) . La mezcla se calentó hasta 80°C y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna SCX-2 de isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, RU) usando inicialmente metanol y luego una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso. El producto que contiene fracciones se combinaron y se evapora y el residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y iso-hexano . El sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene 3- [ (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (AZ12252294) (1.01 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 0.82 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 2.14 (m, 5H) , 2.84 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.73 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.88 (d, 1?)·, 8.19 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 527. D) tert-Butil-3- [ (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] pirrolidin-1-carboxilato (1.00 g) se agitó en HC1 4N en dioxano (6 mi) y metanol (2 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna SCX-2 de isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, RU) se lavó con metanol inicialmente y luego eluyendo con una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso. El producto que contiene fracciones se combinaron y se evaporaron. Así se obtiene ciclopropil-4- metil-3- [4-OXO-6- (pirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-3 (4H) - il]benzamida (AZ12252295) (0.760 g) como un sólido anaranjado ligero; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H), 2.21 (m, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 3.45 (m, 4H) , 5.34 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.62 (m, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 405. Ejemplo 19 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 18, el N-Ciclopropil-4-metil-3- [ -oxo-6- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida se hace reaccionar con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 8. Tabla 8 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.03 (m, 3H) , 1.81 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 2.35 (m, 3H) , 2.48 (m, 1H) , 2.78 (m, 4H) , 5.01 (s, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.70 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 433. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.00 (m, 2H) , 0.37 (m, 2H) , 0.48 (m, 2H) , 0.61 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.21 (m, 3H) , 2.34 (m, 1H) , 2.73 (m, 4H), 4.94 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.66 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H] , 7.82 (d, 1H), 8.11 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 459. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.01 (d, 6H) , 1.81 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 2.27 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.74 (m, 2H) , 2.86 (m, 2H), 5.00 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 447. Ejemplo 20 N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (3S) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12272557) Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (D) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de materiales de (3S) -3- [ (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] pirrolidin-l-carboxilato de partida tert-butilo se hace reaccionar con HC1 4N en dioxano. Asi se obtiene el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1-80 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.84 (m, 4H) , 3.08 (m, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: ?+?+ 405. El (3S) -3- [ (3- {5- [ (ciclopropilamlno) carbonil] -2-metilfenil }-4-oxo-3, -dihidroquinazolin-6-il) oxi] pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo usado por el material de partida se preparó como sigue :- Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (?) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de material de partida, N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5-fluoro-2-nitrobenzamida se hace reaccionar con (3S) -hidroxi-l~ pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo para dar (3S)-3-{3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }amino) carbonil] -4-nitrofenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 2.15 (i, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 3.42 (m, 4H) , 5.27 (s, 1H), 7.27 (m, 3H) , 7.59 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 425. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de material de partida, (3S) -3-{ 3- [ ( { 5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }amino) carbonil] -4-nitrofenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo se redujo a (3S) -3- { -amino~3- [ ( { 5- f (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenillamino) carbonil] fenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de Masa: M+Na+ 517. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de material de partida, (3S) -3- { -amino-3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } amino) carbonil] fenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo se hace reaccionar con trietilortoformiato para dar (3S) -3- [ (3-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, -dihidroquinazolin-6-il) oxi]pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 2.14 (m, 5H) , 2.84 (m, 1H) , 3.50 (m, 4H) , 5.20 (s, 1H), 7.52 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 527. Ejemplo 21 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 18, la N-Ciclopropil-4~metil-3- [4-oxo-6- [ (3S) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida se hace reaccionar con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 9.
Tabla 9 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.81 (m, 1H) , 2.13 ( s , 3H) , 2.30 (m, 4H) , 2.76 (m, 5H) r 5.01 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.70 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.17 ( s , 1H) , 8.40 ( s , 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 419. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.03 (m, 3H) , 1.80 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.35 (m, 4H) , 2.77 (m, 4H) , 5.00 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 14), 7.81 (s, 1H) , 7.88 ( d, 1H) , 8. 17 ( s , 1H) , 8.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 433. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.00 (m, 2H) , 0.36 (m, 2H) , 0.47 (m, 2H) , 0.61 (m, 2H) , 0.76 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.21 (m, TA), 2.34 (m, 2H), 2.74 (m, 4H) , 4.95 (m, 1H) , 7.43 (m, 3H) , 7.64 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.36 ( s , 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 459. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.01 (m, 6H) , 1.81 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.33 (m, 2H) , 2.80 (m, 5H) , 4.99 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 447. Ejemplo 22 N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (3R) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12277780) Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (D) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de materiales de partida (3R) -3- [ (3-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] pirrolidin-l-carboxilato de tert-Butilo se hace reaccionar con 4N HC1 en dioxano. Asi se obtiene el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd5) 0.52 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.79 (ra, 1H) , 2.04 (m, ??) , 2.14 (s, 3H) , 2.84 (m, 4H) , 3.07 (m, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7. 89 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa : M+H+ 405. El (3R) -3- [ (3-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] pirrolidin-l-carboxilato de tert-Butilo usado por el material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (7?) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de material de partida, N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5~fluoro-2-nitrobenzamida se hace reaccionar con (3R) -hidroxi-l-pirrolidin- 1-carboxilato de tert-butilo para dar (3R) -3- { 3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } amino) carbonil] -4-nitrofenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 2.13 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.50 (m, 4H) , 5.27 (m, 1H) , 7.26 (m, 3H) , 7.60 (d, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 523. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de material de partida, (3R) -3-{ 3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } amino) carbonil] -4-nitrofenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo se redujo a (3R) -3-{ -amino-3- [ ( { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } amino) carbonil] fenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de Masa: M+Na+ 517. Usando un procedimiento análogo al que se describe en el párrafo (C) en la porción del Ejemplo 18 que concierne con la preparación de material de partida, (3R) -3-{ -amino-3- [ ( { 5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil} amino) carbonil] fenoxi }pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo se hace reaccionar con trietilortoformiato para dar (3R) -3- [ (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-4-oxo- 3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 2.15 (m, 5H) , 2.85 (m, 1H) , 3.50 (m, 4H) , 5.19 (m, 1H) , 7.54 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 527. Ejemplo 23 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 22, la N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (3R) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida se hace reaccionar con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 10. Tabla 10 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.80 (m, VA), 2.09 (m, 4H) , 2.32 (m, 4H) , 2.76 (m, 4H) , 5.01 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 419. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H) , 1.81 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.34 (m, 4H) , 2.79 (m, 4H) , 5.01 (m, 1H) , 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) ; Espectro de Masa : M+H+ 433. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.00 (m, 2H) , 0.36 (m, 2H) , 0.47 (m, 2H) , 0.62 (m, 2H) , 0.78 (m, 1H), 1.74 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.24 (m, 3H) , 2.35 (ra, 1H) , 2.74 (m, 4H) , 4.94 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.65 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 459. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.00 (m, 6H) , 1.80 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 2.32 (m, 3H) , 2.81 (m, 4H) , 4.97 (m, 1H) , 7.49 (m, 3H) , 7.71 (d, VA), 7.82 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 447. Ejemplo 24 N-Ciclopropil-3- [6- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (AZ12260955) La N-Ciclopropil-3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (0.15 g) , clorohidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (0.084 g) , carbonato de potasio (0.62 g) , y yoduro de sodio (0.007 g) se agitaron en acetona (9 mi) a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, los sólidos se lavaron con acetona y el filtrado se concentró. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución de NaOH 2N, salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo + 1% solución de amoniaco acuoso dio el compuesto del título (0.159 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (D S0ds) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 6H) , 2.68 (t, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 4.19 (t, 2H) , 7.52 (m, 2H),.7.60 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 407. La N-ciclopropil-3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 ( H) -il) -4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A) Una mezcla agitada de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (10 g) , trimetil ortoformiato (13.1 mi), y ácido acético (0.34 mi) en tolueno (240 mi) se calentó bajo reflujo durante 6 horas. La 3-Amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (10.23 g) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó continuamente a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se permitió enfriar y luego se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica luego se lava con solución HC1 1N, solución de NaOH 2N (x 2), salmuera, se seca (sulfato de magnesio) , y se concentra hasta un sólido/espuma de color crema. La recristalización de acetato de etilo dio N-ciclopropil-3- ( 6-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (AZ12239719) (11.33 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.62 (m, 2H) , 0.75 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H), 2.90 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. B) A una solución de N-Ciclopropil-3- ( 6-metoxi-4-oxoguinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (4.62 g) en cloruro de metileno (90 mi) se agregó tribromuro de boro 1M en cloruro de metileno (53 mi) y se agita durante 20 horas. La reacción se apagó con agua y luego se diluye con solución de NaOH 2N hasta que el sólido se disolvió. La capa acuosa se lava con cloruro de metileno (2 x) y luego se acidifica a H 1 con solución HC1 2N y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el sólido se secó por remosión azeotropica de agua usando tolueno para proporcionar N-ciclopropil-3- (6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (AZ12266450) (3.06 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 10.20 (amplio s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 336. Ejemplo 25 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 24, N-ciclopropil-3- (6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida se alquila con el reactivo alquilante apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 11.
Tabla 11 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.70 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.53 (m, 4H), 2.83-2.90 (m, 3H) , 4.20 (t, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 433. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (mf 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.50 (m, 4H) , 2.73 (t, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.58 (m, 4H) , 4.23 (t, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 449. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.50 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.43 (m, 4H) , 2.69 (t, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 4.20 (m, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 447. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.15 (s, 6H) , 2.39 (t, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 421. e) La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 5% metanol/cloruro de metileno seguido por trituración con metanol. El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.60 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 427. f) La purificación pór cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo. El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.85 (m, 4H) , 3.02 (s, 3H) r 5.00 (s, 2H) , 7.53 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 421. g) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.50 (m, 4H) , 1.92 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.38 (m, 6H) , 2.86 (m, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 461. h) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 4.35 (m, 4H) , 6.07 (s, 2H) , 6.90 (s, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 429. i) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.70 (m, 4H) , 1.96 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.58 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (d, 1?) , 7.73 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 477. j) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 435. k) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RM : (CDC13) 0.59 (m, 2H) , 0.84 (m, 2H) , 1.66 (s, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.29 (m, 2H) , 2.87 (ra, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 6.15 (s, 2H) , 6.37 (s, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 443. 1) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 498. m) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 447. n) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 520. o) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 3.17 (d, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 4.06 (m, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 448. p) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 447. q) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 5.32 (s, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.73 [m, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.89 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 430. r) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: 2M+H+ 847. s) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 435. t) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RM : (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.71 (m, 2H) , 0.87 (ir., 1H) , 1.14 (d, 3H) , 1.32 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.82 (m, 6H) , 3.07 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 7.55 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 435. u) N-Ciclopropil-3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (1.01 g) , 2-{ [ (metilsulfonil) oxi]metil}morfolin-4-carboxilato de tert-butilo (1.15 g) y K2CO3 se suspendieron en DMA (10 mi) y se calentaron a 110 CC durante 18hrs. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100ml) . Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución NaHC(¾ saturada (2 x 100ml) , salmuera (100 mi) y se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyo iso-hexano/acetato de etilo (1:4) a acetato de etilo dio el 2-{ [ (3-{ 5- [ (cielopropilamino) carbonil] - 2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-díhidroquinazolin-6- il) oxi]metil)morfolin-4-carboxilato de tert-butilo (1.05 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.62 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) , 2.13 (s, 3H), 2.83 (m, 3H) , 3.46 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.91 (m, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H), 7.89 (m, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 535. A una solución agitada de 2-[(3-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi]metil}morfolin-4-carboxilato de tert-Butilo (0.53 g) en ácido fórmico (10 mi) se agregó 38% formaldehido acuoso (0.75 mi) y se calentó a 90°C- durante 18 horas. En el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agregó agua (20 mi) y la solución se vació en una columna de intercambio de iones (columna de SCX-2 isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK) . La columna se lava con agua (2 x 50 mi) , metanol (2 x 50 mi) y el producto se eluye con amonio 2N en metanol . Las fracciones que contienen el producto se evaporaron in vacuo. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyo 10% metanol/acetato de etilo a 2% amonio 7N en MeOH/10% metanol/acetato de etilo dio el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.64 (m, 4H) , 1.97 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H), 2.59 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 3.54 (m, 1H) , 3.82 (m, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 7.53 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.17 (m, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 449.
Ejemplo 26 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 24, N-ciclopropil-3- (7- hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida se alquila con el reactivo alquilante apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 12. Tabla 12 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 429. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 421. Ejemplo 27 N-ciclopropil-3- [6- (2-hidroxi-2-metil-3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (7AZ12199678) A una solución del 4-metilbencensulfonato de 3-[(3-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] -2-hidroxi-2-metilpropilo (0.2 g) en DMF anhidro (10 mi) se agregó carbonato de potasio (0.1 g) seguido por pirrolidina (0.15 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y la purificación por CLAR preparativa proporciono el compuesto del titulo como una goma (50mg) ; Espectro de RM : (CDCI3) 0.60 (m, 2H) , 0.90 (m, 2H) , 1.20 (m, 1H) , 1.40 (s, 3H) , 1.80 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.75 (m, 6H) , 4.20 (m, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.70 (m, 3H) , 7.80 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 477. El 4-metilbencensulfonato de 3-[(3-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] -2-hidroxi~2-metilpropilo usado como material de partida se preparó como sigue: A una solución de alcohol metilalilo (3.6 mi) en DMA anhidro (200 mi) se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 6.7g) y la solución se agita durante 1 hora. La N-{S- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida (10 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vació en Ácido cítrico 1N (300 mi) y el sólido precipitado se filtró apagado bajo presión reducida y se seca en el horno al vacío para dar N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -5- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] -2-nitrobenzamida como un sólido anaranjado (8.73 g) ; Espectro de RMN (DMSOd5) 0.6 (m, 2H) , 0.7 (m, 2H) , 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 1H) , 2.9 (m, 1H) , 4.7 (s, 2H) , 5.1 (s, 1H) , 5.2 (s, 1H), 7.2 (m, 3H) , 7.6 (d, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 8.4 (m, 1H) , 10.1 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 408.
A una solución de N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] -2-nitrobenzamida (8.73 g) en metanol (250 mi) se agregó una solución saturada de acetato de cobre en agua (80 mi) . El borohidruro de sodio (4.3 g) se agregó en porciones y la mezcla se agita durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. El acetato de etilo (300 mi) se agregó y la mezcla se lava con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (200 mi) . Los extractos acuosos combinados se extrajeron con acetato de etilo (2 x 200 mi) , los orgánicos resultantes se lavan con salmuera (100 mi) y se secan (sulfato de magnesio) y se concentran para dar la 2-amino-N-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-5- [ (2-metilprop-2-en- 1-il) oxi]benzamida cruda (3.6 g) como un aceite el cual se usa directamente en la siguiente etapa. Una solución de 2-amino-N- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] - 2-metilfenil}-5- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] benzamida (3.6 g) , trietilortoformiato (4.6 mi) y ácido acético (0.6 mi) en etanol (50 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se dividió entre solución de carbonato de potasio acuoso (50 mi) y acetato de etilo (200 mi) . Los extractos orgánicos se lavan con salmuera (100 mi) , se secan (sulfato de magnesio) y se concentran para dar la N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida como un aceite (2.5 g) el cual se usa directamente en la siguiente etapa.
A una solución de N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida (1.76 g) en acetona/agua (4:1, 40 mi) se agregó N-metilmorfolin-N-oxido (2.1 g) seguido por una solución de tetroxido de osmio en 2-metil-2-propanol (2.5% solución, 1.2 mi). Después de 18 horas se agregó bisulfito de sodio (0.1 g) y la mezcla se agita durante 1 hora adicional. La mezcla cruda se vació en agua (20 mi) y se extrajo en acetato de etilo (300 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 mi) , se secan (sulfato de magnesio) y se concentran. La purificación por CLAR preparativa proporciono N-ciclopropil-3- [6- (2, 3-dihidroxi-2-metilpropoxi) -4-oXoquinazolin~3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (AZ12197886) (0.5 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 0.45 (m, 2H) , 0.75 (m, 2H) , 1.32 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 2.70 (m, 1H) , 3.60 (d, 1H), 3.70 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.70 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.95 (t, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 424. La elución adicionalm proporciona N-ciclopropil-3- (6-isobutoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (AZ12198379) como un aceite claro (70mg) ; Espectro de RMN (CDC13) 0.50 (m, 2H) , 0.90 (m, 2H) , 1.10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.80 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 392. A una solución de N-ciclopropil-3- [ 6- (2, 3-dihidroxi-2- metilpropoxi) -4-oxoquinazolin~3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (0.2 g) en piridina (10 mi) se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (0.18 g) seguido por 4-dimetilaminopiridina (cat.) y la mezcla se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se re-disuelve en acetato de etilo. Los orgánicos se lavan con ácido cítrico 1N, salmuera, se secan (sulfato de magnesio) y se concentran para dar el 4-metilbencensulfonato de 3— [ (3— { 5— [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi] -2-hidroxi-2-metilpropilo (0.21g) que se usó sin purificación adicional. Ejemplo 28 N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- [2- (1 , 4-oxazepan-4-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12272886) La 3- [6- (2-Cloroetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.15 g) , yoduro de potasio (0.13 g) , clorohidrato de 1, 4-oxazepano (0.32 g) , y N,N-diisopropiletilamina (0.8 mi) se agitaron en DMA (3 mi) y se calentaron bajo condiciones de irradiación de microondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer con 300W magnetrón) a 140°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera (2 x) , se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo dio el compuesto del título (0.111 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.76 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 2.93 (t, 2H), 3.60 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 463. La 3- [6- (2-cloroetoxi) -4~oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: La N-Ciclopropil-3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (0.621 g) , l-bromo-2-cloroetano (0.772 mi) y carbonato de potasio (2.56 g) se agitaron en DMF (25 mi) a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera (2 x) , se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 70-80% acetato de etilo/hexano dio 3- [ 6-' (2-cloroetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.46 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 3.98 (t, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 7.52 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 398. Ejemplo 29 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 28, 3- [ 6- (2-cloroetoxi) - 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida se hace reaccionar con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla 13. Tabla 13 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 0.93 (d, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 2.40-2.50 (m, 8H) , 2.56 (m, 1H) , 2.70 (t, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 4.20 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 490. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.82-2.88 (m, 3H) , 4.24 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 483. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.54 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.80-1.95 (m, 1H) , 2.06-2.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H) , 2.41-2.55 (m, 2H) , 2.67-2.79 (m, 1H) , 2.83-2.98 (m, 4H) , 4.22 (m, 2H) , 5.11-5.29 (m, VA), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 451. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.60 (m, 2H) , 0.74 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.93 (m, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 4.32 (m, 2H) r 7.29 (m, 1H) r 7.51-7.61 (m, 3H) , 7.66 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 484. e) La sal de clorohidrato del producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 2.90 (d, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 3.43-3.60 (m, 2H) , 3.68 (m, 1H) , 3.72 (t, 2H) , 4.55 (amplio t, 2H) , 7.52 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 451. f) La 3-[6-(2-Cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-N- ciclopropil-4-metilbenzamida (0.2 g) , azetidina (0.1 mi) y carbonato de potasio (0.7 g) se agitaron en DMA (3 mi) y se calentaron bajo condiciones de irradiación de microondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer con 300W magnetrón) a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera (2 x) , se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo + 1% solución de amoniaco acuoso dio 3- [6- (2-azetidin-l-iletoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.138 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.75 (t, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.20 (t, 4H) , 4.03 (t, 2H) , 7.47-7.57 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 419. g) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.14 (m, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 2.78 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 3.28 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 465. h) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 463. i) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.93-1.60 (m, 3H) , 2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 3H) , 2.59 (m, 3H) , 2.88 (m, 3H) , 4.26 (ra, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 461. j) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 499. k) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 487. 1) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.09-1.69 (m, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.63 (m, 4H) , 3.83 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H), 8.27 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 9.46 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 463. m) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.71 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 2.09-1.86 (m, 2H) r 2.18 (s, 3H), 2.85 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.63 (m, 5H) , 3.83 (m, 3H) , 4.53 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , ?.?9 (d, 1H), 7.89 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 477. n) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.28 (m, 6H) , 2.18 (s, 3H) , 2.84 (m, 4H) , 3.45 (m, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 4.49 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.71 (s, 1?), 7.79 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 435. o) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOde) 0.54 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 0.91 (m, 6H) , 2.13 (s, 3H) , 2.67 (m, 2H) , 2.82 (m, 3H) , 2.94 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.79 (d, VA), 7.86 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 479. p) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.12 (s, 9H) , 2.57 (m, 2H) , 2.84 (m, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 493. Ejemplo 30 N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (3-tiomorfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12313091) La 3- [6- (2-Cloropropoxioxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.23g), tiomorfolina (0.37g) y yoduro de potasio (0. 2g) se agitaron en DMA (3 mi) y se calentaron bajo condiciones de irradiación de microondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer con 300 magnetrón) durante 30 minutos a 120 °C. La mezcla de reacción se filtró, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con un gradiente 0% a 30% de MeOH/EtOAc dio el compuesto del título (0.19 g) como un sólido blanco; Espectro de Masa: M+H+ 479. La 3- [6- (3-cloropropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamída usada como material de partida se preparó como sigue: La N-Ciclopropil-3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-me ilbenzamida (5 g) , l-bromo-3-cloropropano (7.4 mi) y carbonato de potasio (20.6 g) se agitaron en DMF (175 mi) a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera (2 x) , se seca (sulfato de magnesio)- y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 70-80% acetato de etilo/hexano dio 3- [6- (2-cloropropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (3.28 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (D SOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.81 (t, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 412. Ejemplo 31 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 30, 3- [6- (2-cloropropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida se hace reaccionar con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla 14.
Tabla 14 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (D SOd6) 0.50 (m, 1H) , 0. 80 (m, 2H) , 1.40 (t, 1H) , 2.00 (m, 6H), 2.60 (s, 1H) , 2.80 (m, 4H) , 3.00 (s, 5H) , 4.20 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 6.50 (d, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.84 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 463. b) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 477. c) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 465. d) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.60 (ra, 2H) , 0.80 (m, 2H) , 2.20 (m, 5H) , 2.50 (s, 3H) , 2.80 (m, 3H) , 3.30 (s, 2H) , 4.00 (s, 1H) , 4.20 (t, 2H) , 6.50 (s, 1), 7.33 (m, 1H) , 7.41 (mf 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.78 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 487. e) El producto dio los siguientes datos; Espectro de Masa: M+H+ 475. Ejemplo 32 N-Ciclopropil-4-metil-3- [6-{2- [ (metilsulfonil) amino]etoxi}-4- oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12280338) La 3- [6- (2-i¾minoetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N- ciclopropil-4-metilbenzamida (0.1 g) , cloruro de metansulfonilo (0.027 mi), y trietilamina (0.074 mi) se agitaron en cloruro de metileno (2 mi) bajo una atmósfera de argón durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (2 x) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo dio el compuesto del título (0.106 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 4.19 (t, 2H) , 7.30 (t, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 457. La 3- [6- (2-aminoetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue : La N-Ciclopropil-3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il)-4-metilbenzamida (0.621 g) , bromuro de 2-(tert- butoxicarbonilamino) etilo (0.5 g) , carbonato de potasio (2.06 g) , y yoduro de potasio (0.025 g) se agitaron en DMF (10 mi) a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera (2 x) , se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. El sólido resultante se disuelve en una solución de 4N HC1 en dioxano (4 mi) y metanol (3 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se colectó por filtración y se lava con acetato de etilo. La purificación por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna de SCX-2 isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, id-Glamorgan, RU) se lava con metanol inicialmente y luego eluyendo con una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso dio 3- [6- (2-aminoetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (AZ12278502) (0.343 g) como un sólido blanco; Espectro de RM : (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.81 (amplio s, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 2.93 (t, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 379. Ejemplo 33 3- [6- [2- (Acetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclop opil-4-metilbenzamida (AZ12280339) La 3- [ 6- (2-Aminoetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.1 g) , cloruro de acetilo (0.025 mi), y trietilamina (0.074 mi) se agitaron en cloruro de metileno (2 mi) bajo una atmósfera de argón durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (2 x) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con' 10% metanol/acetato de etilo dio . el compuesto del título (0.067 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMS0d5) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 3.47 (m, 2H), 4.13 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.09 (t, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 421. Ejemplo 34 3- [6- [2- (dimetilamxno) etoxx] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] - -m til-N- (l-metilciclopropil)benzamida (AZ12302464) La 3- ( 6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il) -4-metil-N- (1-metilciclopropil) benzamida (0.200 g) , clorohidrato del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (0.107 g) , carbonato de potasio (0.79 g) , y yoduro de sodio (0.01 g) se agitaron en acetona (5 mi) a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, los sólidos se lavan con acetona, y el filtrado se concentró. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con Solución NaOH 1N, salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y éter y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Así se obtiene el compuesto del título (0.112 g) como un sólido blanco; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.22 (s, 6H) , 2.67 (m, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 421. La 3- ( 6-hidroxi-4-oxoqui nazolin-3 (4H) -il) -4-metil-N- (1-metilciclopropil) benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: ?) Una mezcla agitada de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (4 g) , trimetilortoformiato (3.93 mi), y ácido acético (0.137 mi) en tolueno (100 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La 3-amino-4-metil-N- (1-metilciclopropil) enzamida (4.39 g) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó continuamente en tolueno a reflujo durante 16 horas. La mezcla ¦ de reacción se permitió enfriar y luego se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica luego se lava con solución HC1 1N, solución de NaOH 2N (x 2) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra hasta un sólido de color crema. El sólido se disuelve en acetato de etilo y el material insoluble se remueve por filtración. El Iso-hexano se agregó a el filtrado y se concentra para dar 3- (6-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metil-N- (1-metilciclopropilbenzamida (4.3 g) ; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.59 (m, 2H) , 0.72 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 7.50 (m, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 486. La 3-amino-4-metil-N- (1-metilciclopropil)benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A una suspensión agitada de ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (9.06 g) en cloruro de metileno (50 mi) a 0°C se agregó cloruro de oxalilo (8.7 mi) y DMF (1 gota), la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se vuelve a suspender en cloruro de metileno (200 mi), se enfria a 0°C y N, N-diisopropiletilamina (19.2ml) y clorohidrato de (1-metilciclopropil) amina (5.95 g) se agrega. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se vuelve a suspender en acetato de etilo (200 mi) . La capa orgánica se lava 2N HC1 (2 x 300 mi) , solución de NaHC03 acuoso saturado (2 x 200 mi) , salmuera (200 mi) , se seca (sulfato de magnesio) y se concentra para proporcionar la 4-metil-N- (1-metilciclopropil) -3-nitrobenzamida como un aceite amarillo (10.72 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (ir., 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 7.55 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 8.87 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 235. Una suspensión de 4-metil-N- (1-metilciclopropil) -3-nitrobenzamida (10.72 g) y paladio en carbono al 10% (300 mg) en etanol (200 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatoraácea (Celite®) y el filtrado se evapora hasta secarse y se tritura con iso-hexano para dar el compuesto del titulo como un sólido (8.32 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.64 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 4.91 (s, 2H) , 6.91 (m, 2H) , 7.04 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 205. B) A una solución agitada de 3- ( 6-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metil-N- (l-metilciclopropilbenzamida (3.8 g) en cloruro de metileno (50 mi) se agregó tribromuro de boro 1M en cloruro de metileno (50 mi) y se agita durante 20 horas. La reacción se apagó con agua y se diluye con solución de NaOH 2N hasta que el sólido se disolvió. La capa acuosa se lava con cloruro de metileno (2 x) , se acidifica a H 1 usando 2N HC1 y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se concentran y el residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y éter y el sólido resultante se filtró y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene la 3- (6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metil-N- (1-metilciclopropil) benzamida (0.664 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. Ejemplo 35 Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 34, la 3~ (6~hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (41) -il) -4-metil-N-(1-metilciclopropil) benzamida se hace reaccionar con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 15.
Tabla 15 Notas a) El producto dio los siguientes datos; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H) , 0.72 (m, 2H) , 1.35 (m, 5H) , 1.49 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.43 (m, 4H) , 2.69 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 7.49 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 461. Ejemplo 36 N-ciclopropil-3- [ (8- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (AZ12321157) Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 25, N-ciclopropil-3- (8-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida se hace reaccionar con clorohidrato del cloruro de 2-dimetilaminoetilo . Asi se obtiene el compuesto del titulo; Espectro de Masa: M+H+ 407. La N-ciclopropíl-3- ( 8-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue : A) Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el párrafo (A) en la porción del Ejemplo 24 que concierne con la preparación de material de partida, ácido 2-amino-3-metoxibenzoico se hace reaccionar con 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida para dar N-ciclopropil-3- (8-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (AZ12304507) ; Espectro de R N: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 7.49 (m, 3H) , 7.74 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. B) Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el párrafo (B) en la porción del Ejemplo 24 que concierne con la preparación de material de partida, N-ciclopropil-3- (8-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -íl) -4-metilbenzamida se hace reaccionar con una solución 1M de tribromuro de boro en cloruro de metileno para dar N-ciclopropil-3- (8-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; Espectro de Masa: M+H+ 336. Ejemplo 37 N-Ciclopropil-4-metil-3- [6-{ [ (2S) -l-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12300371) La N-Ciclopropil-4-metil-3-[4-oxo-6-[ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida (0.15 g) y 38% formaldehido acuoso (0.284 mi) se agitaron en ácido fórmico (3 mi) a 90°C durante 16 horas y luego se concentran. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo seguido por 10% metanol/acetato de etilo +1% solución de amoniaco acuoso para dar el compuesto del título (0.12 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.70 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.96 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 433. La N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] enzamída usada como material de partida se preparó como sigue: ? una solución de N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida (3.0 g) y (S) - (-) -1- (tert-butoxicarbonil) -2-pirrolidinametanol (2.54 g) en DMF (45 mi) se agregó hidruro de sodio (1.34 g de un dispersión en aceite al 60%) en porciones (enfriamiento con baño de hielo) . La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vació entonces en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (200 mi) y el precipitado resultante se colectó por filtración, se disuelve en metanol (10 mi) y 4N HC1 en dioxano (5 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentra y se re-precipita a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar la sal de clorohidrato de N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}-2-nitro-5- [ (2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]benzamida (2.25 g) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional; Espectro de Masa: M+H+ 439. La sal de clorohidrato de N-{5- [ (Ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-2~nitro-5- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] benzamida (2.05 g) y paladio en carbono al 10% (0.2 g) se agitaron en etanol (40 mi) y metanol (20 mi) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 19 horas a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en etanol (40 mi) y se agita con trietilortoformiato (2.16 mi) y ácido acético glacial (0.124 mi) a 80°C durante 3 horas y luego se concentra. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lava con solución de NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 20% metanol/acetato de etilo seguido por 20% metanol/acetato de etilo + 1% solución de amoniaco acuoso para dar N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida (AZ12299441) (0.837 g) como un sólido espumoso de color crema; Espectro de R N: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.49 (m, 1H) , 1.61-1.76 (m, 2H) , 1.85 (ra, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.85 (m, 3H) , 3.42 (m, 1H), 3.95 (d, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H÷ 419. Ejemplo 38 N-Ciclopropil-3- [6-{ [ (2S) -l-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (AZ12312960) La N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (25) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamlda (0.20 g) , trietilamina (0.133 ml) , y cloruro de acetoxiacetilo (0.077 mi) se agitaron en cloruro de metileno (2 ml) bajo argón a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 2N NaOH (2 ml) y metanol (2 ml) se agregó a la mezcla de reacción y la agitación continua durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lava con salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 5% metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.113 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RM : (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.83-2.10 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 3.40 (m, 2H) , 4.05 (m, 3H) , 4.25 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 4.52 (t, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 477.
Ejemplo 39 N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-{ [ (2R) -l-metilpirrolidin-2- il]metoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12304522) La N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6~ [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il]benzamida (0.15 g) y 38% formaldehido acuoso (0.284 mi) se agitaron en ácido fórmico (3 mi) a 90 °C durante 4 horas y luego se concentra. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo seguido por 10% metanol/acetato de etilo 41% solución de amoniaco acuoso para dar el compuesto del título (0.128 g) como un sólido espumoso amarillo pálido; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) r 0.70 ( , 2H) , 1.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.21 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.61 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.96 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H), 7.52 {m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 433. La N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6~ [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A una solución de N-{ 5- [ (ciclopropilaird.no) carbonil] -2-metilfenil}-5-fluoro-2-nitrobenzamida (3.0 g) y (R) - (+) -1- (tert- butoxicarbonil) -2-pirrolidinametanol (2.54 g) en DMF (45 ml) se agregó hidruro de sodio (1.54 g de una dispersión en aceite a 60%) en porciones (enfriamiento con baño de hielo) . La reacción se agitó durante 43 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vació entonces en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) y el precipitado resultante se colectó por filtración, se disuelve en metanol (10 ml) y 4N HC1 en dioxano (5 ml) se agrega. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentra y se re-precipita a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar sal de clorohidrato de N-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-2-nitro-5- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] benzamida (3.32 g) como un sólido amarillo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.64 (m, 2H) , 0.75 (m, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.95-2.12 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.91 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 7.70 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 439. La sal de clorohidrato de N-{5- [ (Ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }-2-nitro-5- [ (2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi] benzamida (3.32 g) y paladio en carbono al 10% (0.332 g) se agitaron en etanol (65 ml) y metanol (40 ml) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (65 mi) y se agita con trietilortoformiato (3.14 mi) y ácido acético glacial (0.18 mi) a 80 °C durante 1.5 horas y luego se concentra. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lava con solución de NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 20% metanol/acetato de etilo seguido por 20% metanol/acetato de etilo + 1% solución de amoniaco acuoso para dar N-ciclopropil-4-metil-3- [4-???-6- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12304521) (0.763 g) como un sólido espumoso amarillo/café; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.49 (m, 1H) , 1.68 (m, 2H) , 1.86 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.85 (m, 3H) , 3.44 (m, 1H) , 3.94 (d, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 419. Ejemplo 40 N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- (l-metilpiperidin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12287327) La N-Ciclopropil~4-metil-3- [6- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida (0.284 g) y paladio en carbono al 10% (0.028 g) se agitaron en etanol (6 mi) y ácido acético (0.5 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo + 1% solución de amoniaco acuoso para dar el compuesto del título (0.140 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) r 1.78 (m, 4H) , 2.00 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.67 (m, 1H) , 2.88 (m, 3H) , 7.52 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.90 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 417. La N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (l-metil-l, 2, 3, 6-tetra idropiridin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: Una mezcla agitada de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (1.0 g) , ortoformiato de trimetilo (0.83 mi), y ácido acético (0.022 mi) en tolueno (15 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La 3-7Amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.65 g) se agregó a la mezcla de reacción y se agita a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se permitió enfriar y se diluye con acetato de etilo. La solución orgánica luego se lava con Solución HC1 1N, solución de NaOH 2N (x 2) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio), y se concentra para dar N-ciclopropil-3- ( 6-yodo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (AZ12233711) (1.22 g) como un sólido blanco opaco; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H) , 8.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. A un matraz mojado con nitrógeno que contiene 4- (4, , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - carboxilato de tert-butilo (1.04 g) , carbonato de potasio (0.869 g) , y dicloruro de 1, V -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (0.11 g) se agregó una solución de N-ciclopropil-3- ( 6-yodo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (1.0 g) en DMF (14 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con agua (5 x) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. El sólido resultante se disuelve en 4N HC1 en dioxano (5 mi) y metanol (5 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El precipitado se colectó por filtración y se lava con acetato de etilo y éter de dietilo. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo seguido por 20% metanol/acetato de etilo +1% solución de amoniaco acuoso dio N-ciclopropil-4-metil-3- [4-OXO-6- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) quinazolin-3 (4H) -il]benzamida (AZ12267331) (0.393 g) como un sólido café ligero; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.54 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H), 2.43 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 2.94 (t, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.12 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 401.
La N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) quinazolin-3 (4H) -iljbenzamida (0.293 g) y 38% foritialdehido acuoso (0.577 mi) se agitaron en ácido fórmico (6 mi) a 90°C durante 3.5 horas y luego se concentran. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de NaHCC>3 acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo seguido por 10% metanol/acetato de etilo + 1% solución de amoniaco acuoso para dar N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida (AZ12285777) (0.257 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.59 (m, 4H) , 2.85 (m, 1H), 3.08 (s, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 415. El 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi }-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-Butilo (124 g) , bis (pinacolato) diboro (106.7 g) , acetato de potasio (110.3 g) , (difenilfosfina) ferroceno (6.27 g) y bis [ (difenilfosfina) ferroceno] dicloro paladio (II) (8.37 g) se suspendieron en dioxano (1.8 1) y se agitan a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentra. El acetato de etilo se agregó, se lava con agua, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo/iso-hexano para dar 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (93 g) ; Espectro de RMN: 1.21 (s, 12H) , 1.40 (s, 9H) , 2.08 (t, 2H) , 3.33 (m, 2H), 3.87 (s, 2H) , 6.39 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 310.
A una solución agitada 1M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (140 mi) a -78 °C se agregó gota a gota durante 10 minutos una solución de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (27.9 g) en THF (100 mi). La solución se agitó a -78°C durante 30 minutos adicionales cuando se agregó N-feniltrifluorometansulfonimida (50 g) durante 30 minutos. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La solución se lava con 2N NaOH y las capas acuosas se extraen con dietil éter. Las capas orgánicas se combinaron, se secan (sulfato de sodio) y se concentran para proporcionar el compuesto del título como un aceite (41 g) . Espectro de RMN: (CDC13) 1.45 (s, 9H) , 2.43 (m, 2H) , 3.63 (t, 2H) , 4.05 (d, 2H) , 5.77 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 332. Ejemplo 41 N-Ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino)propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (AZ12285776) La N-Ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) prop-l-in-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (0.097 g) y paladio en carbono al 10% (0.01 g) se agitaron en etanol (2 mi) y metanol (0.5 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo seguido por 10% metanol/acetato de etilo + 1% solución de amoniaco acuoso para dar el compuesto del título (0.068 g) como un sólido de espuma blanco; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 2.15 (s, 9H) , 2.23 (t, 2H) , 2.78 (t, 2H) , 2.86 (n, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 405. La N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) prop-l-in-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de N-ciclopropil-3- (6-yodo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (0.213 g) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (0.0084 g) , yoduro de cobre (0.0046 g) , y trietilamina (0.334 mi) se agitó en acetonitrilo (3 mi) y dimetil formamida (0.1 mi) bajo argón durante 20 minutos. 1-Dimetilamino-2-propina (0.052 mi) en acetonitrilo (2 mi) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El residuo obtenido después de la remoción del acetonitrilo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua (2 x) , salmuera, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. La purificación por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna de SCX-2 isoluto de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, RU) se lava con metanol inicialíñente y luego eluyendo con una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso dio, después de la re-precipitación a partir de metanol/acetato de etilo/éter, N-ciclopropil-3- [ 6- [3- (dimetilamino) rop-l-in-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (AZ12285770) (0.111 g) como un sólido color de cervato; Espectro de RMN: (D SOde) 0.55 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.29 (s, 6H) , 2.85 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 7.51 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 8.18 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 401. Ejemplo 42 (2E) -3- (3-{5-{ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilf nil} -4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il) acrilato de metilo (AZ12285742) El acetato de paladio (0.02 g) y trifenilfosfina (0.038 g) se agregó a una mezcla agitada de N-ciclopropil-3- ( 6-yodo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida (0.20 g) , acrilato de metilo (0.4 mi) y trietilamina (0.63 mi) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disuelve en acetato de etilo (100 mi) y se lava con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) ,y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de columna en una columna de sílice usando inicialmente iso-hexano y luego una mezcla 1:1 de iso-hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtiene el compuesto del título (0.14 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 6.80 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.63 (m, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 8.31 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.45 (mr 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 404. Ejemplo 43 N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxoquinazolin-3 (4H) -il)benzamida (AZ12228137) El Trietilortoformiato (0.15 mi) se agregó a una mezcla agitada de 3- [ (2-aminobenzoil) amino] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.093 g) y ácido acético glacial (0.017 mi) en etanol (10 mi) . La mezcla se calentó hasta 80°C y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disuelve en acetato de etilo (50 mi) y se lava con una solución de NaHCC>3 saturada (100 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra in vacuo en gel de sílice (0.1 g) . El residuo se purificó por cromatografía de columna (columna 20g de isoluto de sílice a partir de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, Rü) usando un gradiente de 10% iso-propanol/iso-hexano hasta a 50% iso-propanol/iso-hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.062 g) ; Espectro de RM : (DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.84 (ra, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.89 (m, 2H) , 8.21 (m, 1H), 8.30 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: +H+ 320. La 3- [ (2-aminobenzoil) amino] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: A una solución agitada de ácido 2-nitrobenzoico (0.903 g) en cloruro de metileno anhidro (20 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de oxalilo (0.52 mi) . La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se concentra. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (20 mi), se agregan N, N-diisopropiletilamina (2.82 mi) y 3-Amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (1.03 g) y la reacción se agita durante 2 horas y luego se concentra. El residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y 2N HC1 (150 mi) . La capa de acetato de etilo se lava con solución NaOH 1N (100 mi) , agua/salmuera (150 mi) , se seca (sulfato de magnesio) y se concentra para dar N-ciclopropil-4-metil-3- [ (2-nitrobenzoil) aminoj benzamida como un sólido amarillo (1.52 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.72 hasta 7.88 (m, 3H) , 7.89 (d, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 10.21 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 340. El tetrahidrato de acetato de níquel (0.119 g) se agregó a una suspensión de J3crohidruro en resina A erlite IRA-400 (8.96 g) en metanol (90 mi) . El gas evoluciono y la resina se vuelve a partir de un oro ligero a negro. Después de 1 minuto la N- ciclopropil-4-metil~3- [ (2-nitrobenzoil) aminc] benzamida (1.52 g) se agregó en una porción sencilla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se concentra en gel de sílice (2.0 g) . La purificación por cromatografía de columna (columna 50g de isoluto de sílice a partir de International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, RU) usando un gradiente de 0% iso-propanol/iso-hexano hasta a 50% iso-propanol/iso-hexano para dar 3- [ (2-aminobenzoil) amino] -N-ciclopropil-4-metílbenzamida como un sólido blanco (0.159 g) ; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 6.59 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.78 (d, IR), 8.36 (d, IR), 9.70 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 310. Ejemplo 44 N-ciclopropil-3- [S-{ [2 (dimetilamino) etil] s lfonil}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-me ilbenzamida (AZ12319268) El sulfonilimidizol de p-tolueno (0.264 mg) se agregó a una mezcla agitada de N~ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo-6-tiomorfin-4-ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida (0.2 g) , peróxido de hidrógeno (solución 30% en agua) (2.38 mi) y NaOH 2N (0.595 mi) en metanol (10 mi) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se acidifica con 1N HC1 y se purifica por cromatografía de columna en una columna de intercambio de iones (columna de isoluto SCX a partir de International Sorbent Technology Limited, Henoed, id-Glamorgan, RU) usando inicialmente metanol y luego una mezcla 99:1 de metanol y solución de amoniaco acuoso. Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se evaporaron y el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se lava con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secan (sulfato de magnesio) , se concentran y el residuo se tritura con acetato de etilo y cloruro de metileno. El sólido resultante se filtra y se seca bajo vacio a 40°C. Asi se obtiene el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.48 (s, 6H) , 2.84 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.90 (m, 3H) , 8.23 (d, 1H) , 8.45 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 478. Ejemplo 45 Sal de clorohidrato de N-Ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida A una solución agitada de N-ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4~oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida (0.010 g) en acetato de etilo (0.5 mi) se agregó a 4N HC1 en dioxano (0.0056 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se evaporó para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (D SOd6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H), 1.24 (m, 6H) , 2.13 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.00- 3.50 (m, 9H) , 7.53 (m, 2H) , 7.69 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 10.80 (br s, 1H) . Ejemplo 46 Sal de clorohidrato de N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, 4N HC1 en dioxano se hace reaccionar con N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.82 (d, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 3.22 (m, 4H) , 3.52 (d, 2H), 4.01 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H), 7.92 (m, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 11.05 (s, 1H). Ejemplo 47 Sal de clorohidrato de N-Ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -1-isopropilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, 4N HC1 en dioxano se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -l-isopropilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.55 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.30 (m, 6H) , 2.13 (s, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 3.28-3.70 (m, 6H) , 5.38 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.48 (m, 1H), 11.76 (br s, 0.5H), 11.40 (br s, 0.5H). Ejemplo 48 Sal de clorohidrato N-Ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilamino) etil] io}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, 4N HC1 en dioxano se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilamino) etil] tio}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titule-Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.58 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.85 (m, 1H) , 3.14 (t, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 10.65 (br s, 1H) . Ejemplo 49 Sal de clorohidrato de N-Ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino)propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, 4N HC1 en dioxano se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.80-2.93 (m, 5H) , 7.53 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) .
Ejemplo 50 Sal de clorohidrato de N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) uinazolin-3 (4H) -±l]benzam±da Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, 4N HC1 en dioxano se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.40 (m, 1H) , 1.70 (ra, 1H) , 1.80 (m, 4H] , 2.14 (s, 3H) , 2.86 (ra, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 4.60 (n, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 10.69 (br s, 1H) . Ejemplo 51 Sal de metansulfonato de N-Ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.30 (d, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.10-3.28 (m, 4H) , 3.55 (m, 3H) , 4.07 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.71 (ra, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.40 (br s, 1H) .
Ejemplo 52 Sal de metansulfonato de N-Ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -1-isopropilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, ácido me ansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -1-isopropilpirrolidin-3-il] oxi }-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.30 (m, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 2.26 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.27-4.00 (m, 6H) , 5.38 (m, 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 9.95 (br d, 1H) . Ejemplo 53 Sal de metansulfonato de N-Ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilamino)etil] tio}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilamino) etil] tio} -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.85 (m, 7H) , 3.32 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.90-7.97 (m, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 9.50 (br s, 1H) . Ejemplo 54 Sal de metansulfonato de N-Ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino)propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [ 6- [3- (dimetilamino) propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H), 2.01 (m, 2ñ) , 2.14 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.80 (s, 6H) , 2.83 (m, 3H) , 3.10 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.91 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 9.31 (br s, 1H) . Ejemplo 55 Metansulfonato de N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-1-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il]benzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) quinazolin-3 ( 4H) -il] enzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.40 (m, 1H) , 1.70 (m, 3H) , 1.83 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 4.51 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 9.33 (br s, 1H) .
Ejemplo 56 Sal de bismetans lfonato de N-Ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oXoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, dos equivalentes de ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]-4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.15 (m, 6H) , 1.92 (s, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.32 (s, 6H) , 2.54 (m, 4H) , 2.87 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 3.18 (m, 4H) , 4.06 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.67 (s, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) . Ejemplo 57 Sal de bismetansulfonato de N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, dos equivalentes de ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-4-metil-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H) , 2.13 (s, 1H) , 2.40 (s, 6H) , 2.87 (m, 1H) , 2.89 (d, 3H) , 3.10-3.30 (m, 4H) , 3.58 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 9.74 (s, 1H) .
Ejemplo 58 Sal de bismetansulfonato de N-Ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -1-isopropilpirrolidin-3-il] oxi} -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-itietilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, dos equivalentes de ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [ 6- { [ (3S) -l-isopropilpirrolidin-3-il] oxi }~4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.62 (m, 2H) , 0.76 (m, 2H) , 1.36 (m, 6H) , 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 6H) , 2.91 (m, 3H) , 3.33-4.01 (m, 6H) , 5.44 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.90 (m, 1H), 7.97 (m, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 10.05 (m, 1H) . Ejemplo 59 Bismetansulfonato de N-Ciclopropil-3- G6-{ [2- (dimetilamino) etil] tio} -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, dos equivalentes de ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [ 6-{ [2- (dimetilamino) etil] tio}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.62 (m, 2H) , 0.76 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.47 (s, 6H) , 2.89 (d, 6H) , 2.93 (m, 1H) , 3.37 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 8.20 (d, 1?), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H) , 9.58 (s, 1H) . Ejemplo 60 Sal de bismetansulfonato de N-Ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino)propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, dos equivalentes de ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) propil -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H) , 1.91 (s, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.40 (s, 6H) , 2.80 (d, 6H), 2.82-2.90 (m, 3H) , 3.10 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.83 (ra, 2H) , 7.92 (m, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H), 9.35 (s, 1H) . Ejemplo 61 Sal de bismetansulfonato de N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il]benzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, dos equivalentes de ácido metansulfónico 1N en acetato de etilo se hizo reaccionar N-ciclcpropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMS0d6) 0.57 (m, 2H) , 0.71 (m, 2H) , 1.56 (s, 2H) , 1.76 (s, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.86 (ra, 1H) , 3.09 (m, 2H) , 3.31 (m, 4H) , 4.44 (s, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.67 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) .
Ejemplo 62 Sal de 4-toluensulfonato de N-Ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, una solución 0.1N de ácido 4-toluensulfónico en acetato de etilo se hizo reaccionar N-ciclopropil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.71 (m, 2H) , 1.32 (d, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 3.11 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 3.53-3.63 (m, 3H) , 4.09 (m, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 7.91 (m, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 9.31 (s, 1H) . Ejemplo 63 Sal de 4-toluensulfonato de N-Ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, una solución 0.1N de ácido 4-toluensulfónico en acetato de etilo se hace reaccionar con N-ciclopropil-4-metil-3-[6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 3.08 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H) , 7.52-7.59 (m, 2H) , 7.71 (m, 2H) , 7.83 (d, 1?) , 7.91 (m, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 9.64 (s, 1H) . Ejemplo 64 Sal de 4-toluensulfonato de N-Ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -1-isopropilpirrolidin-3-il] oxi} -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metiIbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, una solución 0.1N de ácido 4-toluensulfónico en acetato de etilo se hizo reaccionar N-ciclopropil-3- [6-{ [ (35) -1-isopropilpirrolidin-3-il] oxi }-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOde) 0.57 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) , 1.29 (m, 6H) , 2.15 (s, 3H) , 2.29 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 5.38 (m, 1H) , 7.12 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.64 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , '8.45 (d, 1H) , 9.88 (d, 1H) . Ejemplo 65 Sal de 4-toluensulfonato de N-Ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilamino) etil] io}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, una solución 0.1N de ácido 4-toluensulfónico en acetato de etilo se hizo reaccionar N-ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilainino) etil] tio}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (D SOd6) 0.57 (m, 2H) , 0.71 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.83 (s, 6H) , 2.87 (m, 1H) , 3.28 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.93 (m, 2H) , 8.15 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 9.45 (s, 1H) . Ejemplo 66 Sal de 4-toluensulfonato de N-Ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il]benzamida Usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 45, una solución 0.1N de ácido 4-toluensulfónico en acetato de etilo fue N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida para dar el compuesto del titulo; Espectro de RMN: (DMSOds) 0.57 (m, 2H) , 0.71 (m, 2H) , 1.41 (m, 1H) , 1.71 (m, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 4.51 (m, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.69 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 9.27 (s, 1H) . Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque m es 0, 1 ó 2; R1 es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfinilo (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , hidroxi-alcoxi (2-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , ciano-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , alcoxi (1-6C) -alcoxi (2-6C) , carbamoil- alcoxi (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) -alcoxi (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C), N-alquilcarbamoilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilamino (2-6C) , ciano-alquilamino (2-6C) , halógeno-alquilamino (2-6C) , amino-alquilamino (2-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilamino (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilamino (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilamino (2-6C) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroariloxi , heteroaril-alcoxi (1-6C) , heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi (1-6C) y heterociclilamino, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), alcoxicarbonilo (1-6C)~ alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo ( 1-6C) ] amino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C) , carboxi-alquilo (1-6C) , amino-alquilo (1-6C) , alquilamino (1-6C) -alquilo (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C), y en donde cualquiera de los substituyentes R1 se define anteriormente en la presente el cual comprende un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o C¾ uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , oxo, carboxi, carbamoilo, acetamido, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , cicloalcoxi (3-6C) , alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , halógeno-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alcoxi (2-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , carbamoilo, N-alquilcarbamoilo (1- 6C) , N, -di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, sulfonilo (1-6C) , sulfamoilo (1-6C) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo; R2 es halógeno, trifluorometilo o alquilo (1-6C) ; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo (1-6C) ; y R es cicloalquilo (3-6C) , y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo ( 1-6C) ] amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo (1-6C) , alcoxi (1-¦ 6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C), hidroxi-alcoxi (2- 6C) , amino-alcoxi (2-6C) , ciano-alcoxi (2-6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-6C), di- [alquilo ( 1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alcoxi (2-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroaril-alcoxi (1-6C) , heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , -alquilcarbamoilo (1-6C) , ^N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] araino, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) -alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes de R1 se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, oxo alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C), alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-SC) , di- [alquilo ( 1-6C) ] amino, hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , halógeno-alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C), heteroarilo, heteroaxil-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque R1 es halógeno, hidroxi, alcoxi (1-6C), alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2- 6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , amino-alcoxi (2- 6C) , alquilamino (1-6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) -alquilo (1-6C) , -alquilcarbamoilo (1-6C) , ^ -di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, halógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 que se definen anteriormente en la presente, los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos C¾ o CH3 uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) , alcoxi (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de conformidad con -la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo (1-6C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 5, caracterizado porque R2 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es ciclopropilo o ciclobutilo, y R4 puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcoxi (1-6C) , alquilamino (1-6C) y di- [alquilo (1-6C) ] amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es ciclopropilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, y metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es ciclopropilo o ciclobutilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1; R1 es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C) , alcoxi (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alcanoilo (2-6C) , alquiltio (1-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) , hidroxi-alcoxi (2-6C) , amino-alcoxi (2-6C) , ciano-alcoxi (2-6C) , alquilamino ( 1-6C) -alcoxi (2-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino-alcoxi (2-6C) , alcoxi (1-6C)-alcoxi (2-6C) , di [alquilo (1-6C) ] amino-alquilo (1-6C) , carbamoil-alquilo (1-6C) , heteroaril-alquilo (1-6C) , heteroaril-alcoxi (1-6C) , heterociclilo, heterociclil-alquilo (1-6C) , heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi (1-6C) , y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alquilo (1-6C) , cicloalquilo (3-6C) -alcoxi (1-6C), alcoxi (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , alcoxicarbonilo ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , N-alquilcarbamoilo (1-6C) , N,N-di- [alquilo (1-6C) ] carbamoilo, alcanoilo (2-6C) , amino, alquilamino (1-6C) , di- [alquilo ( 1-6C) ] amino, alógeno-alquilo (1-6C) , hidroxi-alquilo (1-6C) , alcoxi (1- 6C) -alquilo (1-6C) , ciano-alquilo (1-6C) , y en donde cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo C¾ el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada grupo CH2 o C¾ uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, oxo alquilo (1-6C) , alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , cicloalquilo (3-6C) , alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) , di- [alquilo (1-6C) ] amino, hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi ( 1-6C) -alquilo (1-6C) , halógeno-alquilo (1-6C) , alcoxicarbonilo (1-6C) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C) , heterociclilo y heterocicliloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 6 2 substituyentes oxo o tioxo; R2 es trifluorometilo o metilo; R3 es hidrógeno; R4 es ciclopropilo o ciclobutilo y puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, y metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1; R1 es flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, acetilo, metiltio, etiltio, metíIsulfonilo, etilsulfonilo, 2-aminoetoxi, 2-araino-l-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi/ 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi , dimetilaminoraetilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, heteroarilmetilo, heteroariletilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilmetoxi y 2-heterocicliletoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un substituyente R1 pueden opcionalmente llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetoxi, ciclopropilmetoxi, acetilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, tert-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, · 3-metoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietil y 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo, 3-cianopropilo, y en donde cualquiera de los substituyentes R1 definidos anteriormente los cuales comprenden un grupo CH2 el cual se enlaza a 2 átomos de carbono o un grupo C¾ el cual se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno pueden opcionalmente llevar en cada grupo CH2 o C¾ uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilc, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, tert-butoxi, dimetilamino, dietilamino, -etil- -metilamino, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilc, 3-metoxipropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, heteroarilmetilo, heteroariletilo, heterociclilo y heterocicliloxi, R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es ciclopropilo o ciclobutilo y puede ser opcionalmente substituido por metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclobutil-4-metil-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (ciclopropilmetil) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida, N-ciclopropil-3- [6- (1, -diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- ( 4-oxo-6-piperazin-l-ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- ( 4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4~metil-3~ [ 6- (4-etilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropii-4-metil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil~4-metil-3- [4-oxo-6- ( 4-propilpiperazin-l- il) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (4-propil-l, 4-diazepan 1-il) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-trifluorometil-3- [6- (4-metilpiperazin-l il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- ( - [tert-butilacetil] piperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ ( 3S ) -3 , 4-dimetilpiperazin-l il) ] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida, N-ciclopentil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) amino] 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [2-metil-6- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [4- (ciclopropilmetil) -1, 4-diazepan-l il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- (4-etil-l, 4-diazepan-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [4- (2-metoxietil) -1, 4-diazepan-l-il] 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; 3- [6- [4- (2-amino-2-oxoetil) -1 , 4-diazepan-l-il] -4- oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; ácido [4- (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -metilfenil } -4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-6-il) pipexazin-1-il] acético; N-ciclopropil-3- [6- [4- (ciclopropilmetil) piperazin-l-il 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [4- (2-etoxietil) iperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] 2-metil-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (7-fluoro-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- (2, 3-dihidroxi-2-metilpropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-raetilbenzaraida; N-ciclopropil-3- ( 6-isobutoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) 4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- (2-hidroxi-2-metil-3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- ( 6-morfolin-4-il-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) enzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- ( -oxo-6-tiomorfolin-4-ilquinazolin-3 (4H) -il) benzamida; N-ciclopropil-3- [6- ( 4-hidroxipiperidin-l-il ) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- ( 3-hidroxiazetidin-l-il ) -4- oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (4-metil-4-oxidopiperazin-l- il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [4- (metilsulfonil) piperazin- 1-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- ( 4-metilpiperidin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxo-6-pipelidin-l-ilquinazolin-3 ( 4H) ~il) benzamida; 4-metil-N- (1-metilciclopropil) -3- [6- (4-metilpiperazin-l il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [ 6- [4- (cianometil) piperazin-
  1. l-il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4~metil-3- [4-oxo-6- ( 4-prop-
  2. 2-in-l-ilpiperazin-l-il) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- ( 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) benzamida; 3- [6- (4-acetilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] N-ciclopropil-4-met lbenzamida; 3- [6- (4-ciclobutilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- ( 6-yodo-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (l-metilpiperidin-4-il) oxi] 4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] benzamida; N-ciclopropil~3- ( 6-metoxi-4-oxoquinazolin-3- (4H) -il) -4-metilbenzamida; 3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metil-N- (1-metilciclopropil) benzamida; N-ciclobutil-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (l-etilpiperidin-4-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [7- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (l-isopropilpiperidin-4-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [4- (1, 3-tiazol-4-ilmetil ) piperazin-l-il] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{ 4- [ ( 5-inetilisoxazol-3-il) metil] iperazin-l-il } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida;
  3. 3- [ (3-{ 5- [ (ciclopropilamino) caxbonil] -2-metilfenil } -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) oxi]pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (piridin-2-ilmetoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [ 4- ( 2-fluoroetil ) piperazin-l-ilj -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-3- [ 6- [ 4- (2 , 2-difluoroetil) piperazin-l-il] 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6-{4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil] piperazin-l-il }quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4~metil-3- [ 6- [ ( l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ ( l-etilpirrolidin-3-il ) oxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (ciclopropilmetil) pirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3- (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- { [1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3- (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (2-metoxietil ) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-3- [ 6- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ ( l-ciclopropilpiperidin-4-il) oxi] -4 oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [7-fluoro-6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R) -4~isopropil-3-metilpiperazin-l- il] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (3R) -4- (ciclopropilmetil) -3-metilpiperazin-l-il] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (2-morfolin-4-iletoxi) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-piperidin-l-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [6- (2-azetidin-l-iletoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 5- (3- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilato de tert-butilo; N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) propoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [ (l-isopropilpirrolidin-3-il) oxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- (6-hidroxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 4-oxo-6- (1,2,3,6-tetrahidropiridín-4-il) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida N-ciclopropil-3- [6- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etoxi] 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [2- ( 4 , 4-difluoropiperidin-1-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- { 2- [ ( 3R) -3-fluoropirrolidin-l-il] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (3S) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [2- (1, -oxazepan-4-il) etoxi] 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{2- [metil (piridin-2-ilmetil) amino] etoxi }-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil) piperazin-l-il] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{2- [ (2-metoxietil) (metil) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxopirido [3, 4-d] pirimidin-3 (4H) -il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{ [ (3S) -l-metilpirrolidin-3-il] oxi }-4-oxóquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -l-etilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3S)-1- (ciclopropilmetil) pirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3S) -l-isopropilpirrolidin-3-il] oxi }-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (4-oxopirido [2, 3-d] pirimidin-3 (4H) -il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (3R) -pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-3 ( H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (3-piperidin-l-ilpropoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [2- (lH-pirrol-1-il) etoxi] quinazolin-3 (4H) -iljbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [2- (dimetilamino) -2-metilpropoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- f4-oxo-6- [3- ( lH-pirrol-1-il) propoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [6- (2-aminoetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- { [ (3R) -l-metilpirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3R) -l-etilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (3R)-1- (ciclopropilmetil) pirrolidin-3-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ ( 3R) -l-isopropilpirrolidin-3-il] oxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- (dimetilamino) -2-oxoetoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6-{ 2- [ (metilsulfonil) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; 3- [ 6- [2- (acetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (7-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ (l-metilpiperidin-3-il) metoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- [2- (lH-imidazol-l-il) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [2- (2-oxoimidazolidin-1-il) etoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- [ ( l-metilpiperidin-2-il)metoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [ 6- [ (l-metil-lH-imidazol-2- il) metoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [2- (dimetilamino) stil] tio}-4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (2-tiomorfolin-4-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6- [2- ( -hidroxipiperidin-l-il) etoxi] -4 oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; 3- [6-{2- [ (ciclobutilmetil) (metil) amino] etoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[6- (2-{metil [2- (metilsulfonil) etil] amino } etoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-4-metil~3- [ 6- (2- {metil [ ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) metil] amino } etoxi ) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; (2E) -3- (3- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } 4-oxo-3, -dihidroquinazolin-6-il) acrilato de metilo; N-ciclopropil-3- [ 6- [3- (dimetilamino) prop-l-in-l-il] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) propil] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6- (1-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] enzamida; N-ciclopropil-4-metil~3- [6- (l-metilpiperidin-4-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [7- [3- (dime ilamino) ropoxi] -4- oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [7- (2-morfolin-4-iletoxi) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (2-hidroxi-2-metilpropil ) piperidin-4-il] oxi }-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4 metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- ( {1- [ (2S) -2-hidroxipropil] iperidin 4-il}oxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [ 6- ( { 1- [ (2R) -2-hidroxipropil] iperidin
  4. 4-il}oxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{ [ (2S) -l-metilpirrolidin-2-il] metoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] oxi } -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- { 2- [ (2S ) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1-il] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] - -metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{2- [ (2S) -2- (metoximetil) irrolidin-1-il] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6-{2- [isopropil (metil) amino] etoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6—{ 2- [isopropil (2-metoxietil) amino] etoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; 3- [6- [2- (tert-butilamino) etoxi] ~4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [3- (dimetilamino) -2-metilpropoxi] -4 oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N~ciclopropil-4-metil-3- [6- [ ( 4-metilmorfolin-2-il) metoxi] -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [8- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] benzamida; 3- [ 6- [2- (dimetilamino) etoxi] -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] 4-metil-N- (1-metilciclopropil) benzamida; 4-metil-N- (1-metilciclopropil) -3- [4-oxo-6- (2-piperidin 1-iletoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- (8-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [6-{ [ (2R) -l-metilpirrolidin-2-il] metoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- [6-{ [ (2S) -l-glicoloilpirrolidin-2-il] metoxil-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [4-oxo-6- (3-tiomorfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-3 (4H) -il] benzamida; N-ciclopropil-3- { 3- [ ( 3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il] propoxi } -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- [3- ( -hidroxipiperidin-l-il) propoxi] - 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[6-{3-[ (2-metoxietil) (metil) amino]propoxi}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [6- { 3- [ (3-furilmetil ) (metil) amino] propoxi }-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -4-metilbenzamida; y 3- [ 6- { 3- [ (ciclobutilmetil) (metil) a ino] propoxi } -4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II con un ácido carboxilico de la Fórmula III, o un derivado de reacción del mismo, en donde grupos de variables son como se definen en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) hacer remover cualesquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable . (b) hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula X o un derivado reactivo del mismo como se define en la presente anteriormente, con una amina de la Fórmula VI, H8L í VI bajo condiciones de formación de enlace de amida estándar como se define anteriormente, en donde los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) la eliminación de cualesquiera de los grupos protectores; y (ii) formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable . 15. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 16. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. 17. Un método para tratar enfermedades o condiciones medicas mediadas por citocinas caracterizado porque comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un método para tratar una enfermedad o condición médica por citocinas caracterizado porque comprende administrar a un animal de sangre caliente que necesite' del mismo una cantidad inhibidora de citoquina de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un método para tratar una enfermedad o condición médica mediada por la producción o efecto de citocinas, caracterizado porque comprende administrar a un animal de sangre caliente que necesite del mismo una cantidad inhibidora de citoquina de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis, caracterizado porque comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento. 22. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones medicas mediadas por citocinas. 23. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis.
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