SA04250351B1 - مشتقات الأميد او أملاحها المقبولة صيدليا مفيدة كمثبطات لأمراض يسببها السيكتون - Google Patents

مشتقات الأميد او أملاحها المقبولة صيدليا مفيدة كمثبطات لأمراض يسببها السيكتون Download PDF

Info

Publication number
SA04250351B1
SA04250351B1 SA04250351A SA04250351A SA04250351B1 SA 04250351 B1 SA04250351 B1 SA 04250351B1 SA 04250351 A SA04250351 A SA 04250351A SA 04250351 A SA04250351 A SA 04250351A SA 04250351 B1 SA04250351 B1 SA 04250351B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cyclopropyl
alkyl
oxoquinazolin
methyl
methylbenzamide
Prior art date
Application number
SA04250351A
Other languages
English (en)
Other versions
SA04250351A (ar
Inventor
ديرج سوذرلاند براون
ايان الون ناش
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29595715&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250351(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250351A publication Critical patent/SA04250351A/ar
Publication of SA04250351B1 publication Critical patent/SA04250351B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمركب الصيغة العامة I:حيث m عبارة ض قيمة تتراوح ما بين صفر- ٢ ‘وحيث تمثل كل من R1 مجموعة مثل hydroxy و halogeno ، و trifluoromethylheterocyclyl ، و heterocyclyloxy ؛ وR2 عبارة عن halogeno ، أو trifluoromethyl ، أو alkyl -(1-C6) وR3 عبارة عن hydrogen ، أو halogeno ، أو (alkyl (1-6C ؛ وR4 عبارة عن (cycloalkyl (3-6C ؛ أو ملح منها مقبول منالناحية الصيدلانية. كما يتعلق الاختراع لتحضيرتلك المركبات، وبالتركيبات الصيدلانية المشتملة عليها، واستخدامها في علاج الأمراض والحالات المرضية التي تسببها cytokines . عدد عناصر الحماية (15)

Description

Y
‏مشتقات الأميد أوأملاحها المقبولة صيدلياً مفيدة كمثبطات لأمراض يسببها السيتوكين‎ amide derivatives or pharmaceutically-acceptable salts thereof which are useful as inhibitors of cytokine mediated disease ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمشتقات الأميد ‎amide derivatives‏ ؛ أو أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية والتى يستفاد منها كمثبطات للأمراض التي يسببها ‎cytokine‏ . كما يتعلق الاختراع بعمليات لتصنيع مشتقات الأميد ‎amide derivatives‏ المذكورة؛ وبتركيبات صيدلانية تشتمل © عليهاء وباستخدامها في طرق علاجية بفضل قدرتها على تثبيط مرض يسببه ‎cytokine‏ + وتعتبر مشتقات الأميد ‎amide derivatives‏ التي تم الكشف عنها في الاختراع ‎all‏ مثبطات لانتاج ‎cytokines‏ مثل عامل النخر الورمى ‎(TNF)‏ من نوع ‎Mie TNFor‏ وأعضاء مختلفة من عائلة ‎(IL) interleukin‏ مثل ‎IL-1‏ و11-6 و 11-8. وبناء على ذلك يمكن الاستفادة من مشتقات الأميد ‎amide derivatives‏ في هذا الاختراع في علاج الأمراض أو الحالات المرضية ‎٠‏ التي يحدث فيها إنتاج مفرط لل ‎cytokines‏ « أى تلك التي يتم ‎Les‏ إنتاج ‎TNFo‏ أو 11-1 بشكل مفرط. ومن المعروف أنه يتم إنتاج ‎cytokines‏ بواسطة ‎LA‏ مختلفة مثل الخلايا الأحادية ‎monocytes‏ أو الخلايا البلعمية الكبيرة ‎cmacrophages‏ وأن ذلك يؤدى إلى مختلف التأثيرات الفسيولوجية ‎effects‏ 0175101081081 التي يعتقد أنها ضرورية في المرض أو في الحالة المرضية ‎Jie‏ الالتهاب ‎inflammation‏ التنظيم المناعى ‎immunoregulation‏ . وعلى سبيل المثال فإن ‎YYYA‏
١ - المعروف أيضاً أنه في بعض الأجهزة أو النظم الخلوية يكون إنتاج ‎TNF‏ سابقاً أو ‎Ua gia‏ لإنتاج
IL-1 ‏مثل‎ sal cytokines وقد أدت المستويات غير العادية من ‎Lind cytokines‏ إلى إنتاج مركبات ‎implicated‏ النشطة من الناحية الفسيولوجية ‎prostaglandins (ie‏ و ‎leukotrienes‏ ؛ وإلى تحفيز تحرر ‎Shady‏ ‎٠‏ إنزيمات التحلل البروتينى مثل ‎collagenase‏ ؛ وإلى تحفيز الجهاز المناعى عن طريق تحفيز خلايا ‎T‏ المساعدة؛ وإلى تنشيط الخلايا الناقضة العظمية مؤدية بذلك إلى إعادة امتصاص ‎calcium‏ ¢ وإلى تحفيز استشراء الخلايا وتكوّن الأوعية. ‏وصف عام للاختراع ‏ويعتقد أيضاً أن لل ‎cytokines‏ دور في إنتاج وتطور الحالة المرضية مثل الأمراض الالتهابية ‎٠‏ وأمراض الحساسية ‎inflammatory and allergic diseases‏ » ومنها -مثلا- التهاب المفاصسل ‎inflammation‏ (وتحديداً التهاب المفاصسل الروماتويدى ‎especially rheumatoid arthritis‏ + و ‏التهاب المفاصل العظمية ‎osteoarthritis‏ ¢ و النقرس ‎gout‏ ) + و التهاب قناة المعدة والأمعاء ‎especially inflammatory bowel ‏(وتحديداً مرض الأمعاء الالتهابى‎ gastrointestinal tract ‎« Crohn’s disease ‏و مرض كرون‎ « ulcerative colitis ‏؛ و التهاب القولون التقرحى‎ disease ‏(وتحديداً داء الصدفية‎ skin disease ‏)؛ و الأمراض الجلدية‎ gastritis ‏و التهاب المعدة‎ Vo ‏5 و ‎eczema‏ « و التهاب الجلد ‎dermatitis‏ ( و الأمراض التنفسية ‎respiratory disease‏ ‏(و تحديداً الربو ‎asthma‏ ؛ و التهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ ؛ و التهاب الأنف التحسى ‎chronic obstructive pulmonary disease ‏و مرض الانسداد الرئوى المزمن‎ ٠ allergic rhinitis ‏» و متلازمة ضيق التنفس في البالغين ‎adult respiratory distress syndrome‏ (¢ وفى إنتاج ‎Ye‏ وتطور اضطرابات وعائية قلبية ‎various cardiovascular‏ مختلفة و اضطرابات الأوعية المخية ‎YYYA
0 ‎cerebrovascular disorders‏ المختلفة؛ ‎Jie‏ فشل القلب الاحتقانى ‎congestive heart failure‏ ؛ و فشل القلب الحاد ‎acute heart failure‏ ¢ و تمزق عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « وتكون صفائح التصلب العصيدى ‎atherosclerotic plaques‏ ؛ و ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ + و تجمع الصفيحات الدموية ‎١ platelet aggregation‏ والذبحة الصدرية ‎٠ angina‏ و أمراض السكتة ‏هه الدماغية ‎stroke‏ ¢ و الاصابات الناتجة عن معاودة الترويه ‎reperfusion injury‏ ؛ و الاصابات الوعائية بما في ذلك المرض الوعائى المعاود للتضيق والمرض الوعائى السطحى أو المحيطى؛ واضطرابات العمليات الأيفية في العظام مثل مسامية العظام (بما في ذلك المسامية العظمية التي تحدث في الشيخوخة وبعد سن اليأس) ‎٠‏ ومرض ‎Paget's disease cual‏ " و أنبثاق العظام ‎bone‏ ‎metastases‏ ¢ و فرط تكون كالسيوم في الدم ‎hypercalcaemia‏ ؛ و فرط نشاط الغدد جارات ‎٠‏ الدرقية ‎hyperparathyroidism‏ « وتصلب العظام ‎osteosclerosis‏ ؛ والتهاب ما حول الاسنان ‎periodontitis‏ وهشاشة العظام ‎costeoperosis‏ والتغيرات العادية في أيض العظام والتى قد تترافق مع التهاب المفاصل الروماتويدى ‎especially rheumatoid arthritis‏ والتهاب المفاصسل العظيمة ‎.osteoarthritis‏ وقد عرف أيضاً أن الإنتاج المفرط لل ‎cytokines‏ يؤدى إلى حدوث مشكلات تتعلق بالعدوى البكتيرية ‎bacterial‏ و/أو الفطرية ‎fungal‏ و/أو الفيروسية ‎septic ‏و الصدمة الانتانية‎ ¢ endotoxic shock ‏مثل الصدمة السامة الباطنية‎ viral infections - ٠5 ‏دور في‎ cytokines ‏كما أن لتلك‎ ¢ toxic shock syndrome ‏ء ومتلازمة الصدمة السمية‎ shock ‏و‎ neurotrauma ‏مثل الرضح العصبى‎ (CNS) ‏اصابات وجراحات الجهاز العصبى المركزى‎ ‏كما وجد أيضاً أن فرط‎ ischaemic stroke ‏الصدمة الناتجة عن فقر الدم الموضعى الاحتباسى‎ ‏انتاج ‎cytokines‏ يسبب أو يسارع في ظهور أمراض تشتمل على إعادة الامتصاص في ‎pulmonary ‏؛ و التليف الرنوى‎ cartilage or muscle resorption ‏الغضاريف والعضلات‎ ٠ cachexia ‏؛ وحالات الدنف‎ renal fibrosis ‏؛ وتليف الكلى‎ cirrhosis ‏؛ و تشمع الرئة‎ 5
YYYA
© التي وجدت في بعض الأمراض المزمنة مثل تلك الأمراض الخبيثة أو أمراض نقص المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ أو مرض الانسداد الرئوى المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ ؛ وفى حالات استشراء الورم ‎tumour invasiveness‏ وانبثات الورم ‎tumour metastasis‏ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وقد وجد أيضاً أن فرط إنتاج ‎cytokine‏ يسبب حالات ° الألم ‎.pain‏ ‏وهناك دليل على الدور المركزى الذى يؤديه 11070 في تسلسل الاشارات الخلوية ومن ثم في التهاب المفاصل الروماتويدى ‎especially rheumatoid arthritis‏ ؛ وقد تم الكشف عن ذلك في دراسات سريرية حول الأجسام المضادة الخاصة ب : ‎(The Lancet, 1994, 344, 1125 and British Journal of Rheumatology, 1995, 34, TNFa‏ ‎Vo‏ )334 ‎le‏ ذلك يعتقد أن ‎TNF Jie cytokines‏ و11 تعتبر أسباب هامة لأنواع مختلفة من الأمراض والحالات المرضية. لذلك فمن المتوقع أن تثبيط إنتاج و/أو تأثيرات تلك ‎cytokines‏ ‏سيكون مفيداً في الوقاية والعلاج من تلك الأمراض والحالات المرضية. ‎Cia gl)‏ التفصيلى ‎oe‏ ودون الرغبة في الإشارة إلى أن مشتقات الأميد ‎AY amide derivatives‏ تم الكشف عنها في عمليات الاختراع الحالى وإلى نشاطها الدوائى الذى يرجع فقط إلى تأثيرها في عملية بيولوجية واحدة؛ فإنه يعتقد هنا أن مشتقات الأميد ‎amide derivatives‏ تبط تأثيرات ‎cytokines‏ عن طريق منع نشاط أنزيم وو ‎kinase‏ « وهو الإنزيم المعروف بكونه بروتين رابط وكابح لنشاط ‎cytokine‏ (يشار إليه فيما بعد ب ‎(CSBP‏ وإنزيم ‎kinase‏ الخاص بمعاودة التنشيط (يشار إليه ‎YYYA‏
‎a 0-‏ فيما بعد ب ‎(RK‏ وهو عضو في طائفة البروتين المنشط بال ‎mitogen‏ (يشار إليه ‎Led‏ بعد ب ‎(MAP‏ وذلك ضمن إنزيمات من نوع ‎kinase‏ المعروفة بأنها تنشط عند تعرضها لإجهاد فسيولوجى ناتج عن اشعاع مؤين؛ ومواد سامة ‎LOAN‏ وسموم مثل السموم الباطنية التي تشتمل على السكريات العديدة الدهنية البكتيرية؛ ومن خلال عوامل مختلفة ‎TNFa cytokines Jie‏ © و11-1. ومن المعروف أن إنزيم ‎kinase P38‏ يقوم بفسفرة بعض البروتينات في الخلية والتى تدخل في الخطوات الإنزيمية المسلسلة المؤدية إلى التكون الحيوى وإلى إخراج ‎cytokines‏ مثل ‎TNFa‏ و ‎IL-1‏ ومن المثبطات المعروفة لإنزيم ‎kinase P-38‏ لتلك التي وردث في المرجع الأتى: ‎G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. p38 kinase is known to exist in isoforms identified as ‏3806م‎ and p38. Yo ‏التي تم الكشف عنها في الاختراع الحالى مثبطات‎ amide derivatives ‏وتعتبر مشتقات الأميد‎
JL-1 ‏وتحديداً‎ «interleukin ‏وأنواع مختلفة من‎ (TNFa: ‏وتحديداً‎ (TNF Jha cytokines ‏لانتاج‎ ‏أن بعض مشتقات البتزاميد تعد‎ ٠ Jeo oy ‏والمعروف وفقاً لطلب البراءة الدولية رقم‎ ‏ومن المركبات التي تم‎ . interleukin ‏وأنواع مختلفة من‎ TNF ‏مثل‎ cytokines zy ‏مثبطات‎ ‎: ‏الكشف عنها مركب‎ ١ 3-[5-(2-chloropyrid-4-ylcarbonylamino)-2-methylphenyl] -6-(4- methylpiperazin -1-yl)- 3,4-dihydroquinazolin-4-one
YYYA
١ : ‏(المركب - أ- المقارن). ومن المركبات الأخرى التي تم الكشف عنها مركب‎ 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-methylphenyl] -6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4- dihydroquinazolin-4-one ‏(المركب -ب المقارن).‎ ) 3-6©( ‏هذا ولم يتم الكشف في هذه الوثيقة عن مشتق أميد يحمل المجموعة الاستبدالية‎ ٠ ‏وقد‎ . methylphenyl = bud ‏عند الموضع -؟ في المحور‎ cycloalkylaminocarbonyl ‏وذات جوانب‎ « cytokine inhibitory ‏وجدنا الآن أن لتلك المركبات نشاط قوى مثبط للسيتوكين‎ ‏مرغوبة تتعلق بالنشاط الدوائى.‎ : ‏وصف عام للاختراع‎ ‎a, ٠‏ لجانب أول في الاختراع ‎Jal‏ فإنه يقوم مركب الصيغة العامة آ ‎R2 ‎0 6 H
N— ‏مج‎ ‎N 2 ;
GUN I y
N R3 ‏حيث:‎ ‎١ ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ « - : ‏لي عبارة عن‎ -
YYYA
-A- halogeno, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkylthio, ( 1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkoxy, cyano-(2- 6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[(1-6C)alkylJamino-(2-6C)alkoxy, (1 -6C)alkoxy- ° (2-6C)alkoxy, carbamoyl-(1-6C)alkoxy, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl, hydroxy-(2- 6C)alkylamino, cyano-(2-6C)alkylamino, halogeno-(2-6C)alkylamino, amino-(2- 6C)alkylamino, ٠١ (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heteroaryloxy, heteroaryl-(1-6C)alkoxy, heteroarylamino, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy, heterocyclyl- (1-6C)alkoxy and heterocyclylamino, Yo : ‏وحيث أن أى من مجموعات‎ ‏أو‎ ١ ‏بشكل اختيارى ل‎ Alla ‏تكون‎ RY ‏في المستبدل‎ heterocyclyl ‏أو 116:09 أو‎ « aryl : ‏من المجموعات الاستبدالية المختارة من‎ Y
YYYA hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl,
(2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl- (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl- (1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1- ° 6C)alkyl,
(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl,
وحيث ‎of‏ أى من المستبدلات ‎RY‏ التي جاء التعريف بها سابقاً والتى تشتمل على مجموعة ‎CH,‏
‎٠‏ وتكون متصلة بذرتين من الكربون ؛ أو مجموعة ‎CH;‏ متصلة ب ‎nitrogen atom‏ أو كربون تحمل بشكل اختيارى على كل من المجموعات ‎CH,‏ و 011 المذكورة واحدة أو أكثر من
‏المستبدلات المختارة من :
‎halogeno, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, oxo, carboxy, carbamoyl, acetamido, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3- 6C)cycloalkoxy,(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, hydroxy-(1- Yo 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- 6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)sulphonyl,(1-6C) sulphamoy! , heteroaryl, heteroaryl-(1- 6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy,
‎YYYA
‎٠١٠ -‏ - وحيث أن أية مجموعة من ‎heterocyclyl‏ في المستبدل 18 قد تحمل اختيارياً ‎Ga YJ)‏ المستبدلات ‎oxo‏ أو ‎thioxo‏ . - يج عبارة عن ‎halogeno‏ ؛ أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎alkyl (1-6C)‏ « - يج عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎halogeno‏ ؛ أو ‎alkyl ( 1 -6C)‏ ؛ و ‎RY -‏ عبارة عن ‎cycloalkyl (3-6C)‏ ؛ وقد تكون ‎R*‏ مستبدلة اختيارياً بواحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من : ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino;‏ أو ملح من هذا المركب مقبول من الناحية الصيدلانية. ‎٠١‏ - ووفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالى فإنه يعرض هنا مركب الصيغة العامة 1: 2 ‎H‏ 6 0 فج ‎N—‏ ‎N 2‏ 1 ‎GUN J 5‏ ‎N 883 ْ‏ حيث: ‎m -‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‏- أي عبارة عن : ‎YYYA‏
- ١١٠ - amino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[( 1-6C)alkyl]amino- (2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkylamino, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, aryl, aryl-(1-6C)alkyl, aryl-(1-6C)alkoxy, aryloxy, arylamino, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heteroaryloxy, heteroaryl-(1- 6C)alkoxy, heteroarylamino, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy, ° heterocyclyl-(1-6C)alkoxy or heterocyclylamino, ‏تحمل بشكل اختيارى‎ RY ‏في المستبدل‎ heteroaryl ‏؛ أو‎ aryl ‏وحيث تكون أى من مجموعات‎ : ‏أو ¥ من المستبدلات المختارة من‎ ١ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3- 6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1- Ye 6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N- di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl] amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, cyano- (1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl,(1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, ١
CH, ‏التي جاء التعريف بها سابقاً والتى تشتمل على مجموعة‎ RY ‏وحيث أن أى من المستبدلات‎ ‏تكون متصلة بذرة كربون؛ قد تحمل هنا على كل‎ CH; ‏تكون متصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة‎ من مجموعتى ‎CH,‏ و ‎CH;‏ واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من :
‎١١ -‏ - ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkylamino and di- [(1-6C)alkyl]amino,‏ وحيث أن أية مجموعة ‎heterocyclyl‏ المستبدل ‎RY‏ قد تحمل اختيارياً واحدة أو اثنتين من مستبدلات ‎0x0‏ أو ‎thioxo‏ . ° - *8[عبارة عن ‎halogeno‏ « أى ‎alkyl (1-6C) of « trifluoromethyl‏ « - 3ع عبارة عن ‎hydrogen‏ « أو ‎halogeno‏ « أو ‎alkyl (1-6C)‏ ¢ ‎RY -‏ عبارة عن (©3-6) ‎cycloalkyl‏ ؛ وقد تكون “8 مستبدلة اختيارياً بواحدة أو بأكثر من المستبدلات المختارة من : ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkoxy, (1-6C) alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino; Vo‏ أو ملح من هذا المركب مقبول من الناحية الصيدلانية. وفى هذه المواصفة فإن الاصطلاح ‎alkyl (1-6C)‏ يضم هنا مجموعات ‎alkyl‏ _ذات السلسلة المستقيمة أو المتفرعة مثل ‎tert-butyl s ٠» isopropyl s « propyl‏ . وتعتبر الإشارات إلى مجموعات فردية من ‎alkyl‏ مثل ”««ه«ع " وكأنها قاصرة فقط على السلسلة المستقيمة؛ بينما ‎yo‏ تعتبر الإشارات إلى مجموعات فردية من ‎alkyl‏ ذو السلسلة المتفرعة ‎isopropyl’ Jie‏ 1 وكأنها قاصرة فقط على السلسلة المتفرعة. وفى هذه المواصفة فإن الاصطلاح ‎cycloalkyl (3-6C)‏ يضم هنا ‎cyclopropyl‏ »و ‎cyclobutyl‏ ¢ و ‎cyclopentyl 5 « cyclopentyl‏ « و ‎cyclohexyl‏ . ‎YYYA‏
‎١١ -‏ - أما الإشارات ‎Cle sana)‏ فردية من ‎cycloalkyl‏ فتعتبر وكأنها قاصسرة فقط على تلك المجموعات التي بها حلقة تحتوى على © ذرات. ويجب أن تدرك أن بعض مركبات الصيغة العامة 1 التي جاء التعريف بها عاليه قد تتواجد في أشكال نشطة ضوئياً أو في أشكال راسمية؛ وذلك بفضل واحدة أو أكثر من ذرات الكربون غير المتناظرة؛ وأن هذا الاختراع يضم في تعريفه أى من تلك الأشكال النشطة ضوئياً أو الأشكال الراسيمية ذات الخصائص المثبطة لل ‎cytokines‏ ¢ وتحديداً ‎TNF‏ وقد تجرى عملية تخليق الأشكال النشطة ضوئياً باتباع الطرق القياسية في الكيمياء العضوية المعروفة جيداً في هذا المجالء أى ‎ce Sie‏ طريق التخليق من مواد بادئة نشطة ضوئياً؛ أو بتحلل الشكل الراسيمى. وبالمثل يمكن تقييم الخصائص التثبيطية ضد ‎TNF‏ باستخدام الطرق المعملية القياسية التي ستتم ‎٠‏ الإشارة إليها فيما بعد. وهناك ‎dad‏ مناسبة ل ل عندما تكون ‎aryl‏ ¢ وهى -مفلا- ‎phenyl, indenyl, indanyl,‏ ‎naphthyl, tetrahydronaphthyl or fluorenyl‏ » ويفضل ‎phenyl‏ - وهناك قيمة مناسبة ل !8 عندما تكون ‎aryl‏ غير متجانس؛ وهى - مثلاً- عبارةعن حلقة عطرية أحادية بها © أو + ذرات؛ أو حلقة ثنائية بها 9 أو ‎٠١‏ ذرات؛ أو حلقة ثلاثية بها ‎١“‏ أو ‎١ vo‏ ذرة وبكل حلقة © ذرات حلقية غير متجانسة تختار من ‎oxygen‏ ¢ و ‎nitrogen‏ ؛ و ‎Jie ¢sulphur‏ : : ‎furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothia-‏ ‎zolyl , oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl,‏ ‎pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl,‏ ‎YYYA‏
- Yeo benzimida-zolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, S.S-dioxodibenzothiophenyl, xanthenyl, dibenzo-1 ,4-dioxinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, dibenzothiinyl, phenothiazinyl, thianthrenyl, benzofuro- pyridyl, pyridoindolyl, acridinyl or phenanthridinyl, preferably furyl, thienyl, oxazolyl, © isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidin- yl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, ben- zothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl or xanthenyl, more pref- erably furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, benzothienyl, benzofurazanyl, quin- Ve olyl, carbazolyl, dibenzofuranyl or dibenzothiophenyl. وهناك قيمة مناسبة ل 81 ‎Lovie‏ تكون ‎heterocyclyl‏ ¢ وهى - مثلاً- حلقة أحادية أو ثنائية غير عطرية ‎non-aromatic saturated‏ مشبعة ‎Li‏ أو ‎Wa‏ وبها ‎١‏ إلى ‎٠‏ ذرات؛ أو بها ‎V=0‏ ‏ذرات تكون © ذرات منها عبارة عن ذرات غير متجانسة تختار من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen s‏ ؛ : Sie ‏وعسطولسي أى‎ ٠ oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, pyrr- olidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 1,1-dioxidoisothiaz- olidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1 -dioxotetrahydro- 1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydrop- yridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl or tetrahydropyrimidinyl or benzo Ye.
YYYA
- ١0 derivatives thereof such as 2,3 -dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, indolinyl, isoindolinyl, chromanyl and isochromanyl, preferably azetidin-1 -yl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, 1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl, morpholino, 1,1- dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4- yl, homopiperidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl. A suitable value for such a group ° which bears 1 or 2 ‏مله‎ or thioxo substituents is, for example, 2-oxopyrrolidinyl, 2- thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,5-dioxoimidazolidinyl or 2,6-dioxopiperidinyl. ‏أو ل‎ ¢ cycloalkyl (3-6C) ‏أو ل عندما تكون أى منهما عبارة عن‎ RY ‏وهناك قيمة مناسبة ل‎ ‏وتتمثل هذه القيمة‎ «cycloalkyl (3-6C) ‏عندما يكون عبارة عن‎ 8! de gama ‏المستبدل ضمن‎ ٠ ‏؛ أو‎ cyclobutyl of « cyclopropyl ‏ذرات مقل‎ =F ‏في حلقة كربونية أحادية مشبعة بها‎ «cyclobutyl ‏أى‎ « cyclopentyl 4 ٠ cyclopropyl ‏ويفضل فنا‎ « cyclohexyl ‏أى‎ « cyclopentyl . cyclopropyl ‏والأكثر تفضيلا‎ ‏عندما يكون عبارة عن‎ RY ‏ويمكن - على سبيل المثال- أن تكون القيمة المناسبة لمستبدل ضمن‎ : ‏هى‎ alkyl (1-6C) - alkyl (3-6C) Yeo ‏أو‎ ¢ cyclopentylmethyl 0 « cyclobutylmethyl ‏أو‎ « cyclopropylmethyl ‏أو‎ « cyclopropylmethyl ‏ويفضل‎ » cyclopropylethyl ‏أو‎ ¢ cyclohexylmethyl . cyclopropylmethyl sa ‏والمفضل أكثر‎ ٠ cyclopropylethyl
YYYA
- ١١ - ‏أو على‎ RY ‏وهناك قيم مناسبة لمجموعات 8 82 3 المختلفة؛ أو للمستبدلات المختلفة ل‎ ‏وهذه تشتمل على:‎ ¢ heterocyclyl ‏أو‎ « heteroaryl 4 « aryl 4c gana ¢ fluoro, chloro, bromo and iodo : halogeno ‏بالنسبة لل‎ - ¢ methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl : alkyl (1 -6C) ‏بالنسبة ل‎ - ‏؛‎ allyl ‏و‎ vinyl :(2-6C)alkenyl J ‏بالنسبة‎ - ° ¢ ethynyl and 2-propynyl : alkynyl (2-6C) ‏بالنسبة ل‎ - ¢ methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy : alkoxy (1-6C) ‏بالنسبة ل‎ - ¢ methylthio, ethylthio and propylthio : alkylthio (1-6C) ‏بالنسبة ل‎ - methylsulphinyl, ethylsulphinyl and : alkylsulphinyl ( 1-6C) ‏بالنسبة ل‎ - ‏؛‎ propylsulphinyl Ve methylsulphonyl, ethylsulphonyl and : alkylsulphonyl ( 1-6C) ‏بالنسبة لل‎ - ‘hydroxy-(2-6C)alkoxy ‏بالنسبة لل‎ propylsulphonyl 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-1 -methylethoxy,2-hydroxy-2-propoxy and hydroxybutoxy; :cyano-(1-6C)alkoxy ‏بالنسبة لل‎ - Vo cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy and 3-cyanopropoxy
YYYA
- ١١ - + alkoxy (2-6C) - alkoxy (1-6C) ‏بالنسبة ل‎ - 2-methoxy-1-methylethoxy ~~ 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, and 4-ethoxybutoxy : carbamoyl-(1-6C)alkoxy ‏بالنسبة لل‎ - carbamoylmethoxy and 2-carbamoylethoxy ° : N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkoxy ‏بالنسبة ل‎ -
N-methylcarbamoylmethoxy, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethoxy and 3-(N-methylcarbamoyl)propoxy; : alkyl (1-6C) - cycloalkyl (3-6C) ‏بالنسبة ل‎ - (3-6C)cycloalkylmethyl and (3-6C)cycloalkylethyl Ye ¢ methylamino, ethylamino and propylamino :(1-6C)alkylamino ‏بالنسبة ل‎ - : di-[(1-6C)alkyl]amino ‏بالنسبة ل‎ tdimethylamino, diethylamino and N-ethyl-N-methylamino; :(1-6C)alkoxycarbonyl ‏بالنسبة ل‎ - methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl; Vo
YYYA
- ١08 - :N-(1-6C)alkylcarbamoyl ‏بالنسبة ل‎ -
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and N-propylcarbamoyl; : N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl ‏بالنسبة ل‎ -
N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl and N,N-diethylcarbamoyl; ¢ acetyl and propionyl : (2-6C)alkanoyl ‏بالنسبة ل‎ - ° ‘halogeno-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - difluoromethyl, dichloromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, dibromomethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl and 2-bromoethyl; thydroxy-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl; Ye : carbamoyl-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - carbamoylmethyl, 1-carbamoylethyl, 2-carbamoylethyl and 3-carbamoylpropyl; :N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ -
N-methylcarbamoylmethyl,
N-ethylcarbamoylmethyl, N-propylcarbamoylmethyl, Yo
YYYA
- Ya - 1-(N-methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl and 3-(N- methylcarbamoyl)propyl; ‏و‎ + ethoxymethyl ‏و‎ « methoxymethyl : (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ - ° methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl; :amino-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl and 3-aminopropyl; :carboxy-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - Ys carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-carboxyethyl,3-carboxypropyl and 4-carboxybutyl; : cyano-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 1-cyanoethyl and 3-cyanopropyl; : (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ - methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1 -methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, Yo 2-ethylaminoethyl and 3-methylaminopropyl;
YYYA
:di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ - dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1 -dimethylaminoethyl, 2- dimethylaminoethyl and 3-dimethylaminopropyl. : amino-(2-6C)alkoxy ‏بالنسبة لل‎ - 2-aminoethoxy, 2-amino- 1-methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy ° and 4-aminobutoxy; :(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy ‏بالنسبة ل‎ - 2-methylaminoethoxy, 2-methylamino-1-methylethoxy, and3 -ethylaminopropoxy, : di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy ‏بالنسبة ل‎ - 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2- Ve dimethylamino- 2-methylethoxy, 3-dimethylaminopropoxy and 4-dimethylaminobutoxy,2-(N-methyl-N-isopropylamino)ethoxy, and 2-(N-ethyl-N-isopropylamino)ethoxy; : amino-(2-6C)alkylamino ‏بالنسبة لل‎ - 2-aminoethylamino, 3-aminopropylamino, 2-amino-2-methylpropylamino and Vo 4-aminobutylamino; : halogeno-(2-6C)alkylamino ‏بالنسبة لل‎
YYYA
2-fluoroethylamino, 2-chloroethylamino, 2-bromoethylamino, 3-fluoropropylamino and 3-chloropropylamino; : hydroxy-(2-6C)alkylamino ‏بالنسبة لل‎ - 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2-methylpropylamino and 4-hydroxybutylamino; ° : cyano-(1-6C)alkylamino ‏بالنسبة لل‎ - 3-cyanopropylamino;cyanomethylamino, 2-cyanoethylamino and : (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino ‏بالنسبة ل‎ - 2-methoxyethylamino, 2-ethoxyethylamino, 3-methoxypropylamino and 3- ethoxypropylamino; ١ : (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino ‏بالنسبة ل‎ - 2-methylaminoethylamino, 2-ethylaminoethylamino, 2-propylaminoethylamino, 3-methylaminopropylamino, 3-ethylaminopropylamino, 2-methylamino-2-methylpropylamino and 4-methylaminobutylamino: :di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino ‏بالنسبة ل‎ - Yo 2-dimethylaminoethylamino, 2-(N-ethyl-N-methylamino)ethylamino,
YYYA
2-diethylaminoethylamino, 2-dipropylaminoethylamino, 3-dimethylaminopropylamino, 3-diethylaminopropylamino, 2-dimethylamino-2-methylpropylamino and 4-dimethylaminobutylamino; ° ‏وهذه تشتمل على:‎ RY ‏وهناك قيمة مناسبة ل !18 وقيم مناسبة للمستبدل على ل18 أو‎ :aryl-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - benzyl, 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl and 3-phenylpropyl, ¢ benzyloxy and 2-phenylethoxy :aryl-(1-6C)alkoxy ‏بالنسبة لل‎ - ¢ 2-naphthyloxy ‏و‎ phenoxy : aryloxy ‏بالنسبة لل‎ - Ye ¢ anilino :arylamino ‏بالنسبة لل‎ - : heteroaryl-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ - heteroarylmethyl, heteroarylethyl, 2-heteroarylethyl, 2-heteroarylpropyl and 3- heteroarylpropyl; heteroarylmethoxy and 2-heteroarylethoxy : heteroaryl-(1 -6C)alkoxy ‏بالنسبة لل‎ - Vo : heterocyclyl-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة لل‎ -
YYYA
- YY - heterocyclylmethyl, 2-heterocyclylethyl, 2-heterocyclylpropyl and 3-heterocyclylpropyl; : heterocyclyl-(1-6C)alkoxy ‏بالنسبة لل‎ - heterocyclylmethoxy and 2-heterocyclylethoxy ¢ acetoxy and propionyloxy :(2-6C)alkanoyloxy ‏بالنسبة ل‎ - ¢ formamido, acetamido and propionamido : (1-6C)alkanoylamino ‏بالنسبة ل‎ - ° : (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ - methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, 1- methoxycarbonylethyl,1-ethoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl and 3-ethoxycarbonylpropyl; ‏ملح‎ “Sa -1 ‏ومن الأملاح المناسبة المقبولة من الناحية الصيدلانية لمركب الصيغة العامة‎ ٠ ‏إضافة الحامض لمركب الصيغة العامة 1 والذى يكون قاعدياً بدرجة كافية؛ وملح إضافة الحامض‎ : ‏مثل‎ inorganic or organic acid ‏مع حامض غير عضوى أو حامض عضوى‎ hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, maleic, tartaric, fumaric, hemifumaric, succinic, hemisuccinic, mandelic, methanesulphonic, dimethanesulphonic, ethane-1,2-sulphonic, benzenesulphonic, salicylic or 4- Yo toluenesulphonic acid.
YYYA a ‏ويمكن استخدامها- إذا ما اقتضى‎ (VIS ‏وهى‎ RY ‏وا8؛ و8 و83‎ cm 1 ‏وهناك يتم أخرى‎ ‏الأمر ذلك - مع أى من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج التي تم تعريفها فيما سبق أو‎ ‏تلك التي سيأتى التعريف بها فيما بعد:‎
Y ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفرء أو‎ m - ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن‎ 111 - ° .١ ‏عبارة عن‎ <١ -
NY ‏عبارة عن‎ © - : ‏عبارة عن‎ RY halogeno, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkylthio, Ye (1-6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkoxy, cyano-(2- 6C)alkoxy,(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy, (1- 6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, di[(1-6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy and heterocyclyl-(1-6C)alkoxy, Yo ‏يمكن أن تحمل‎ RY ‏في المستبدل‎ heterocyclyl ‏أو‎ heteroaryl ‏وحيث أن أى من مجموعات‎ : ‏من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏اختيارياً‎ ‎YYYA hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1- 6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl,(1 -6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N- (1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1 -6C)alkyl, °
CH, ‏التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ RY ‏أى من المستبدلات‎ of ‏وحيث‎ ‏تكون‎ nitrogen ‏المتصلة بذرة كربون أو‎ CH; ‏المتصلة بذرتين من الكربونء أو مجموعة‎ ‏واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال المختارة‎ CHG ‏أو‎ CH, ‏اختيارياً حاملة على كل من مجموعات‎ ‏من ؛‎ halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, oxo (1 -6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, Ye (3-6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkylJamino, hydroxy- (1-6Calkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy, : ‏لج عبارة عن‎ - halogeno, hydroxy, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1- \o 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphonyl, amino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(2- 6C)alkoxy, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy, di[(1 -6C)alkyl}amino-(1-6C)alkyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy and heterocyclyl-(1-6C)alkoxy,
YYYA
‎7١ -‏ - وحيث أن أى من مجموعات ‎heteroaryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ في المستبدل © يمكن أن تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-‏ ‎(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl-‏ ‎(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, halogeno-(1- °‏ ‎6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl,‏ وحيث أن أى من المستبدلات ل18 التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة ‎CH,‏ ‏المتصلة بذرتين من الكربون ¢ أو مجموعة حت المتصلة بذرة كربون أو ‎nitrogen‏ تكون اختيارياً حاملة على كل من مجموعات ‎CH,‏ أو و11© واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال المختارة ‎Ye‏ من : ‎halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (1- -‏ ‎6C)alkoxy,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl}amino, ( 1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl,‏ ‎heteroaryl-‏ ‎(1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy.
Yo‏ ‎RY‏ عبارة عن : ‎halogeno, hydroxy, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1-‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphonyl, amino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(2 —‏ ‎YYYA‏
‎7١ -‏ - ‎6C)alkoxy, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy, di[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎carbamoyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy and‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkoxy,‏ ‏وحيث أن أى من مجموعات ‎heteroaryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ في المستبدل ‎RY‏ يمكن أن تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-‏ ‎(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl-‏ ‎(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, halogeno-(1-‏ ‎6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1 -6C)alkyl,‏ ‎Ve‏ وحيث أن أى من بدائل ‎R'‏ المعرفة في السياق السابق التي تتضمن مجموعة 0112 تكون ملحقة بعدد اثنين من ذرات الكربون او تتضمن مجموعة من 6113 التي تكون ملحقة بذرة كربون او ‎nitrogen‏ المستبدل ‎RY‏ يمكن أن تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, (1 -6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, heteroaryl- Vo‏ ‎(1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy.‏ أي تكون : ‎YYYA‏ fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, acetyl, methylthio, ethylthio, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, 2-aminoethoxy, 2-amino- 1-methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy, 2-methylaminoethoxy, 2-methylamino-1-methylethoxy, 3-ethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylamino- 2-methylethoxy, ° 3-dimethylaminopropoxy, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1- dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl., carbamoylmethyl, 1-carbamoylethyl,2-carbamoylethyl, 3 -carbamoylpropyl, heteroarylmethyl, ‎heteroarylethyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylmethoxy and 2-‏ ‎heterocyclylethoxy, Ve‏ حيث أن أى من مجموعات ‎heteroaryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ في المستبدل ‎RY‏ يكمن أن تحمل ‏اختيارياً ‎١‏ أو ¥ من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎hydroxy‏ ؛ و ‎fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethoxy, cyclopropylmethoxy, acetyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, Vo tert-butoxycarbonylmethyl, 1-methoxycarbonylethyl, 1 -ethoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 3-ethoxycarbonylpropyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl,
N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl, ‎YYYA fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, 2-fluoroethyl,2-chloroethyl, 2-bromoethyl, hydroxymethyl, 2- hydroxyethyl, 1 -hydroxyethyl,3-hydroxypropyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1- methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl, cyanomethyl, 2- cyanoethyl, 1-cyanoethyl, 3-cyanopropyl, °
CHy ‏التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ RY ‏وحيث أن أى من مستبدلات‎ ‏قد تكون حاملة‎ nitrogen ‏المتصلة بذرة كربون أو‎ CH; ‏المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة‎ ‏و.11© المذكورة واحدة أو أكثر من المستبدلات‎ CH, ‏بشكل اختيارى على كل من مجموعات‎ : ‏المختارة من‎ fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Ve tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,tert-butoxycarbonyl, heteroarylmethyl, heteroarylethyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy. Yo : ‏عبارة عن‎ RY fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, acetyl, methylthio, ethylthio, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, 2-aminoethoxy, 2-amino- 1-methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy, 2-methylaminoethoxy,
YYYA
2-methylamino-1-methylethoxy, 3-ethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylamino- 2-methylethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1- dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl., carbamoylmethyl, 1-carbamoylethyl, 2-carbamoylethyl, 3-carbamoylpropyl, piperidinylmethyl, ° piperidinylethyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl or tetrahydropyrimidinyl, piperidinyloxy, pyrrolodinyloxy, morpholinylethoxy, pyrrolidinylethoxy, piperidinylethoxy, azetidinylethoxy,
CH, ‏جاء تعريفها سابقاً والتى تشتمل على مجموعات‎ IR! ‏حيث أن أى من مستبدلات‎ ٠ ‏قد تحمل‎ nitrogen ‏المتصلة بذرتين من الكربون أو مجموعة وآ1© المتصلة بذرة كربون أو ذرة‎ : ‏المذكورة واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال المختارة من‎ CH; ‏أو‎ CH, ‏اختيارياً على مجموعة‎ fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, methoxymethyl, Yo ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3 -methoxypropyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,tert-butoxycarbonyl, piperidinylmethyl, piperidinylethyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, piperidinyloxy andpyrrolodinyloxy. Ye
YYYA
- YY. : ‏عبارة عن‎ RY amino-(2-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[(1-6C)alkyl]amino- (2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkylamino, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, aryl, aryl-(1-6C)alkyl, aryl-(1-6C)alkoxy, aryloxy, arylamino, heteroaryl, heteroaryl-(1 -6C)alkyl, heteroaryloxy, heteroaryl-(1- ° 6C)alkoxy, heteroarylamino, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy, heterocyclyl-(1-6C)alkoxy or heterocyclylamino, 2 3R ‏المستبدل‎ heterocyclyl ‏؛ أو‎ heteroaryl ‏أى‎ « aryl ‏وحيث أن أى من مجموعات‎ : ‏مجموعة استبدال مختارة من‎ 7-١ ‏يحمل اختيارياً‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, ٠١ (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl- (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl- (1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl}amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-( 1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1- Vo 6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl,
CH; ‏التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ RY ‏وحيث أن أى من مستبدلات‎ ‏المتصلة بذرتين كربون أو مجموعة 011 المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختياريا على كل‎ : ‏و 011 المذكورة واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من‎ CH, ‏من مجموعتى‎
YYYA
-YY- hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino, وحيث أن أى من مجموعات ‎heterocyclyl‏ في المستبدل ‎BR!‏ تحمل هنا وبشكل اختيارى واحدة أو أكثر من مجموعات ‎oxo‏ أو ه«منط_الأستبدالية. ‎RY - °‏ عبارة عن : aryl, aryl-(1-6C)alkyl, aryl-(1-6C)alkoxy, aryloxy, arylamino, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heteroaryloxy, heteroaryl-(1 -6C)alkoxy, heteroarylamino, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy, heterocyclyl-(1-6C)alkoxy or heterocyclylamino,and wherein any aryl, heteroaryl or heterocyclyl -١ ‏قد يحمل اختيارياً‎ R! ‏في مستبدل‎ heterocyclyl ‏؛ أو‎ heteroaryl ‏أى‎ « aryl ‏حيث أن أى من‎ ٠ " مجموعة استبدال مختارة من : hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3- 6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1 -6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1- 6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1 -6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N- di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1- Yo 6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl,(1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl,
YYYA
‎١١ -‏ - ‎Cua‏ أن أية مجموعة ‎heterocyclyl‏ في مستبدل ‎BR!‏ تحمل اختيارياً ‎3-١‏ من مجموعات ‎oxo‏ أو ه0«منط_الاستبدالية. ‎RY -‏ عبارة عن : ‎amino-(2-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[(1 -6C)alkyl}amino-‏ ‎(2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkylamino, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino or °‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino,‏ ‏حيث أن أى من مستبدلات !8 التي جاء تعريفها سابقاً والتى تشتمل على مجموعة ‎CH,‏ المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة ‎CH;‏ المتصلة بذرة كربون واحدة يمكن أن تحمل اختياريا على كل من مجموعتى ‎CH;‏ و ‎CH,‏ المذكورة واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1- ٠١‏ ‎6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino‏ ‎R! =‏ عبارة عن : ‎heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy, heterocyclyl-‏ ‎(1-6C)alkoxy or heterocyclylamino,‏ ‎Vo‏ حيث أن أى مجموعة من ‎heterocyclyl‏ في مستبدل ‎RY‏ قد يحمل اختيارياً ‎7-١‏ من المستبدلات المختارة من :
- © - ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-‏ ‎6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1-‏ ‎6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino,(1-6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl,(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, 8‏ ‎cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl,(1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl,‏ وحيث أن أى من مستبدلات !8 التي جاء تعريفها سابقاً والتى تشتمل على مجموعة ‎CH;‏ ‏المتصلة بذرتين من الكربون؛ أو مجموعة 011 المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختيارياً ‎٠‏ على كل من يقلت ‎CH ff‏ المذكورة واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من : hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, )1- 6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino. - الج عبارة عن : ‎heterocyclyl, heterocyclyloxy or heterocyclyl-(1-6C)alkoxy‏ حيث أن أى من مجموعات ‎heterocyclyl‏ في المستبدل ‎RY‏ قد تحمل اختيارياً ‎7-١‏ من : ‏مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3- 6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1- 6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N- di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]
YYYA
-Yo _
amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano- (1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]lamino-(1-6C)alkyl,
حيث أن أى من مستبدلات أ التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة ‎CHp‏
‎٠‏ المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة ‎CH,‏ المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختيارياً على
‏| كل من مجموعتى ‎CH,‏ و ‎CH;‏ واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من :
‎hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-
‎6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino
‏- اج عبارة عن ‎heterocyclyloxy 0 heterocyclyl‏ ¢ ‎Ve‏ حيث أن أى من مجموعات ‎heterocyclyl‏ في المستبدل 8 قد تحمل اختيارياً ‎7-١‏ من مجموعات الاستبدال المختارة من :
‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C) cycloalkyl, (3- 6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkoxy, carboxy, (1- 6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)atkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N- di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1- Yo 6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl,
‎YYYA
‎1١ -‏ - حيث أن أى من مستبدلات لج التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة ‎CH;‏ ‏المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة ‎CH,‏ المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختيارياً على كل من مجموعتى ‎CH,‏ و و11© واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1- -‏ ‎6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino °‏ - ل عبارة عن حلقة أحادية أو ثنائية غير عطرية مشبعة ‎LIS‏ أو جزئياً وتحتوى ‎Fle‏ ‎٠‏ ذرات؛ أو حلقة أحادية بها 7-8 ذرات منها © ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من ‎de gana‏ تتكون من ‎«sulphur 3 nitrogen 5 oxygen‏ حيث أن أى من مجموعات ‎heterocyclyl‏ في المستبدل !1 قد تحمل اختيارياً ١-17من‏ ‎٠‏ مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,(3-6C)cycloalkyl, (3-‏ ‎6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1-‏ ‎6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, Yo‏ ‎cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl,(1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎YYYA‏
‎١7 -‏ - حيث أن أى من مستبدلات 8 التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة ‎CH;‏ ‏المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة ‎CH,‏ المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختيارياً على كل من مجموعتى ‎CH,‏ و ‎CH;‏ واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, )1-‏ ‎C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino. °‏ - لج عبارة عن ‎heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyloxy‏ ¢ حيث أن أية مجموعة من ‎heterocyclyl‏ في مستبدل ‎R!‏ يمكن أن يحمل اختيارياً ‎7-١‏ من المستبدلات المختارة من : ‎(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl and hydroxy-(1-6C)alkyl.
Ye‏ ‎RY -‏ عبارة عن : ‎morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperidinyloxy, homopiperidinyl, piperazinyl‏ ‎or homopiperazinyl,‏ حيث أن أى من مجموعات ‎heterocyclyl‏ في المستبدل ‎R!‏ قد تحمل اختيارياً ‎7-١‏ من ‎١‏ مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎YYYA‏ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3- 6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkoxy, carboxy, (1- 6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N- di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyl}amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, ° cyano-(1-6Calkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]lamino-(1-6C)alkyl,
CH; ‏التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ RD ‏حيث أن أى من مستبدلات‎ ‏المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختيارياً على‎ CH; ‏المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة‎ : ‏و و11© واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من‎ CH, ‏من مجموعتى‎ JS ٠ hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino. : ‏عبارة عن‎ RY - morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperidinyloxy, homopiperidinyl, piperazinyl or homopiperazinyl, Yo ‏في المستبدل !8 قد تحمل اختياريا ١-؟ من‎ heterocyclyl ‏حيث أن أى من مجموعات‎ : ‏مجموعات الاستبدال المختارة من‎
YYYA
A
(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl and hydroxy-(1-6C)alkyl. : ‏عبارة عن‎ RY piperidinyl, piperidinyloxy, homopiperidinyl, piperazinyl or homopiperazinyl, ‏من المستبدلات المختارة‎ 7-١ ‏قد تحمل اختيارياً‎ RY ‏حيث أن أى من المجموعات في مستبدل‎ ٠ ‏من:‎ ‎methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, tert-butoxycarbonyl, tert- butoxycarbonylmethyl and 2-hydroxyethyl. .4-methylpiperazin-1yl ‏اي عبارة عن‎ - . alkyl (1-6C) ‏أو‎ trifluoromethyl ‏أى‎ ٠ halogeno ‏عبارة عن‎ R* - Ve . alkyl (1-6C) ‏أو‎ ifluoromethyl ‏عن‎ 3 le R? - . methyl 5 trifluoromethyl ‏2ج عبارة عن‎ - . methyl ‏عن‎ 3 ke R? - . alkyl (1-6C) ‏أر‎ « halogeno ‏أو‎ « hydrogen ‏عبارة عن‎ R® - . halogeno ‏أو‎ hydrogen ‏عن‎ 5 je R® - Vo . chloro ‏أو‎ hydrogen ‏3ع عبارة عن‎ -
YYYA
068 . chloro ‏3ج عبارة عن‎ - . hydrogen ‏لعج عبارة عن‎ - ‏؛ وقد تكون “8 مستبدلة اختياريا بواحدة أو أكثر من‎ cycloalkyl (36C) ‏عبارة عن‎ RY - : ‏المستبدلات المختارة من‎ halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1- ° 6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino. ‏مستبدلة اختيارياً بواحد أو أكثر من‎ R* ‏وقد تكون‎ ¢ cycloalkyl (3-5C) ‏عبارة عن‎ RY - : ‏المستبدلات المختارة من‎ halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, )1- 6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino. Ve : ‏عبارة عن‎ RY - cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, and R* may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2- 6C)alkenyl,(2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino. ‏مستبدل اختياريا باحد أو‎ R* ‏وقد تكون‎ ٠ cyclopropyl or cyclobutyl : ‏عبارة عن‎ R* - Vo : ‏أكثر من المستبدلات المختارة من‎
YYYA
‎5١٠ -‏ - ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino.‏ ‎RY -‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وقد تكون ‎RY‏ مستبدلة اختياريا بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من : ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, °‏ ‎(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyljamino.‏ ‎RY -‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وقد تكون مستبدلة اختياريا بواحد أو أكثر من المستبدلات ‎OA‏ لمختارة من : ‎halogeno, hydroxy, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl and‏ ‎(1-6C)alkoxy. ١‏ ‎RY -‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وقد تستبدل اختيارياً بواحد أو أكثر من المستدلات المختارة من ‎.fluoro, chloro, hydroxy, methyl, ethyl, and methoxy‏ ‎RY -‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وقد تكون مستبدلة اختيارياً بال ‎methyl‏ أو ‎methoxy‏ . ‎RY -‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وقد تكون مستبدلة اختياريا بال ‎methyl‏ . ‎RY - Yo‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ أو ‎cyclobutyl‏ ؛ أو ‎cyclopentyl‏ . - يج عبارة عن ‎cyclobutyl sf » cyclopropyl‏ . ‎RY -‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ .
‎A -‏ وهناك مركبات جديدة خاصة في هذا الاختراع ؛ وهى تشتمل - ‎“Ne‏ على مشتقات الأميد ‎amide derivatives‏ ذات الصيغة العامة 1 أو أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ حيث: ‎Vee )‏ ‎RY -‏ عبارة عن : ‎heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy, heterocyclyl- °‏ ‎(1-6C)alkoxy or heterocyclylamino,‏ حيث أن أى من مجموعات ‎heterocyclyl‏ في المستبدل !»© قد تحمل اختيارياً ‎C—a‏ ‏مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-‏ ‎6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, (1- ٠١‏ ‎6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-‏ ‎di-[(1-6C)alkyljcarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino,(1-6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl,(1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl,‏ ‎cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl,(1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl and di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, yo‏ حيث أن أى من مستبدلات ‎RY‏ التي جاء تعريفها من قبل والتى ‎Jai‏ على مجموعة ‎CH,‏ ‏المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة ‎CH‏ المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختيارياً على كل من مجموعتى ‎CH,‏ © واحدة أو أكثر من المستبد لات المختارة من : ‎YYYA‏
A hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino; methyl 0 trifluoromethyl ‏2ج عبارة عن‎ - ¢ chloro ‏أى‎ hydrogen ‏عن‎ 3 le ‏لج‎ - ‏مستبدلة اختيارياً بواحد أو أكثر من‎ RY ‏وقد تكون‎ ¢ cycloalkyl (3-6C) ‏عبارة عن‎ RY - 0 : ‏المستبدلات المختارة من‎ halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, ‏(ب)‎ (2-6C)alkynyl,(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino.
Y=m - « heterocyclyloxy ‏أو‎ heterocyclyl ‏أي عبارة عن‎ - Ye
C—e YO ‏قد تحمل اختيارياً‎ R! Jan dll ‏في‎ heterocyclyl ‏حيث أن أى من مجموعات‎ ‏مجموعات الاستبدال المختارة من ؛‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3- 6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkoxy, carboxy, (1- 6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N- Yo di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl
Jamino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-
YYYA
- ‎(1-6C)alkyl, carboxy-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl‏ ‎and di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl,‏ حيث أن أى من مستبدلات ‎RY‏ التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة ‎CH,‏ ‏المتصلة بذرتين كربون ‘ أو ‎CH; ic gana‏ المتصلة بذرة كربون واحدة قد تحمل اختيارياً على © كل من مجموعتى ‎CH,‏ و وآ1© واحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino;‏ ‎le R? -‏ 3 عن ‎methyl‏ ¢ - يج عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎RY - ٠١‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وقد يكون مستبدل اختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ؛: ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1 -6C)alkyl]amino.‏ (ج) ‎Vem‏ ‎Yo‏ - اي عبارة عن ‎heterocyclyloxy 0 heterocyclyl‏ « حيث أن أى من مجموعات ‎heterocyclyl‏ في مستبدل أ قد تحمل اختيارياً ‎YO‏ من مواد الاستبدال المختارة من : ‎YYYA‏
- © _ (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl and hydroxy-(1-6C)alkyl; ¢ methyl ‏عبارة عن‎ R? - hydrogen ‏3ج عبارة عن‎ - ‏وقد تستبدل أختيارياً بواحدة أو أكثر من المستبدلات‎ « cyclopropyl ‏عبارة عن‎ RY - ° : ‏المخ لمختارة من‎ halogeno, hydroxy, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl and(1 -6C)alkoxy. \=m- (2) : ‏عبارة عن‎ RY - morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperidinyloxy, homopiperidinyl, piperazinyl Ve or homopiperazinyl, ‏من المستبدلات‎ 7-١ ‏قد تحمل اختيارياً‎ RY ‏في مستبدل‎ heterocyclyl ‏حيث أن أى مجموعة من‎ : ‏المختارة من‎ (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl and hydroxy-(1-6C)alkyl. Vo ¢ methyl ‏عبارة عن‎ R? - ¢ hydrogen ‏عن‎ 3 le ‏ع‎ -
YYYA
- EC . cyclobutyl ‏أى‎ cyclopropyl ‏يج عبارة عن‎ - ١ ‏(ه) - ور ح‎ : ‏عبارة عن‎ - piperidinyl, piperidinyloxy, homopiperidinyl, piperazinyl or homopiperazinyl ‏من المستبدلات‎ 7-١ ‏يمكن أن تحمل اختيارياً‎ RY ‏حيث أن أية مجموعة في مستبدل‎ > : ‏المخ لمختارة من‎ methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, tert-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonylmethyl and 2-hydroxyethyl; ¢ methyl ‏عن‎ 3 ke R® - ¢ hydrogen ‏3ج عبارة عن‎ - Ve . cyclobutyl sf cyclopropyl ‏عبارة عن‎ R* - ١ =m - ‏(ى)‎ ‎: ‏أي عبارة عن‎ - halogeno, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkylthio, \o (1-6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkoxy, cyano-(2- 6C)alkoxy,
YYYA
A
(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[(1 -6C)alkylJamino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy- (2-6C)alkoxy, di[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, carbamoyl-( 1-6C)alkyl, heteroaryl- (1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-(1 -6C)alkyl, heterocyclyloxy and heterocyclyl-(1-6C)alkoxy, ‏تكون‎ RY ‏في المستبدل‎ heterocyclyl ‏أو‎ » heteroaryl J « aryl ‏أن أى من مجموعات‎ dung © : ‏أو ”7 من المجموعات الاستبدالية المختارة من‎ ١ ‏حاملة بشكل اختيارى ل‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1- 6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N- (1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- Ye 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl,
CH, ‏التي جاء التعريف بها سابقاً والتى تشتمل على مجموعة‎ RY ‏وحيث أن أى من المستبدلات‎ ‏أو كربون‎ nitrogen atom ‏متصلة ب‎ CH; ‏وتكون متصلة بذرتين من الكربون « أو مجموعة‎ ‏و و11© المذكورة واحدة أو أكثر من‎ CH, ‏تحمل بشكل اختيارى على كل من المجموعات‎ : ‏المستبدلات المختارة من‎ ١ halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, oxo (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, hydroxy- (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy,
YYYA
- EAC ‏أو ¥ من‎ ١ ‏قد تحمل اختيارياً‎ R! ‏في المستبدل‎ heterocyclyl ‏مجموعة من‎ a ‏وحيث أن‎ . thioxo ‏أو‎ oxo ‏المستبدلات‎ ‎¢ methyl ‏أو‎ ¢ trifluoromethyl ‏عبارة عن‎ 1 - ‏؛‎ hydrogen ‏لي عبارة عن‎ - ‏وقد تستبدل اختيارياً بواحدة أو أكثر من‎ cyclobutyl ‏أو‎ cyclopropyl ‏عبارة عن‎ RY - 8 fluoro, chloro, hydroxy, methyl, ethyl, and methoxy : ‏المستبدلات المختارة من‎ mms) : ‏عبارة عن‎ RY - halogeno, hydroxy, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphonyl, amino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(2- Ye 6C)alkoxy, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy, di[( 1-6C)alkyl]Jamino-(1-6C)alkyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy and heterocyclyl-(1-6C)alkoxy, ‏في المستبدل !8 يمكن أن تحمل‎ heterocyclyl ‏أو‎ heteroaryl ‏وحيث أن أى من مجموعات‎ : ‏أو ¥ من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١ ‏اختيارياً‎ Ve hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl- (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl-
YYYA
(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N.N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, halogeno-(1- 6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl,
CH, ‏وحيث أن أى من المستبدلات !8 التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ ‏تكون‎ nitrogen ‏المتصلة بذرة كربون أو‎ CH; ic gana ‏المتصلة بذرتين من الكربون ‘ أو‎ ‏واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال المختارة‎ CH; ‏أو‎ CH, ‏اختيارياً حاملة على كل من مجموعات‎ © ‏من ؛‎ halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, (3 -6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl, heteroaryl- (1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy; ¢ methyl ‏عبارة عن‎ R* - Y. ¢ hydrogen ‏عن‎ 3 ke ‏83ج‎ - ‏؛ وقد تستبدل اختيارياً بواحدة أو أكثر من‎ cyclobutyl ‏أى‎ cyclopropyl ‏4ج عبارة عن‎ - fluoro, chloro, hydroxy, methyl, ethyl, and methoxy ‏المستبدلات المختارة من‎ ' =m-(z) : ‏عبارة عن‎ RY ‏م‎ ‎fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, acetyl, methylthio, ethylthio, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, 2-aminoethoxy, 2-amino- 1-methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy, 2-methylaminoethoxy,
YYYA
- Oa _ 2-methylamino-1-methylethoxy, 3-ethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylamino- 2-methylethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1- dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3 -dimethylaminopropyl., carbamoylmethyl, 1-carbamoylethyl, 2-carbamoylethyl, 3-carbamoylpropyl, heteroarylmethyl, ° heteroarylethyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylmethoxy and 2- heterocyclylethoxy, ‏يكمن أن تحمل‎ RY ‏في المستبدل‎ heterocyclyl ‏أو‎ heteroaryl ‏أن أى من مجموعات‎ Cua : ‏أو ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١ ‏اختيارياً‎ ‎hydroxy, is fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Ve cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethoxy, cyclopropylmethoxy, acetyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, 1-methoxycarbonylethyl, 1 -ethoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 3-ethoxycarbonylpropyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, Vo
N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, hydroxymethyl, 2- hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-
YYYA
-©١ _ methoxyethyl, 2-methoxyethyl,2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl, cyanomethyl, 2- cyanoethyl, 1-cyanoethyl,3-cyanopropyl,
CH, ‏وحيث أن أى من مستبدلات ا التي جاء لتعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ ‏قد تكون حاملة‎ nitrogen ‏المتصلة بذرة كربون أو‎ CHy ‏المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة‎ ‏المذكورة واحدة أو أكثر من المستبدلات‎ CH; 5 CHy ‏بشكل اختيارى على كل من مجموعات‎ © : ‏لمختارة من‎ A all fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, Propoxy, 1Sopropoxy, tert-butoxy, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, Yo methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,tert-butoxycarbonyl, heteroarylmethyl, heteroarylethyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy ¢ methyl ‏عن‎ 3 ke ‏2ج‎ - ¢ hydrogen ‏عن‎ 3 be ‏ع‎ - . methyl ‏؛ وقد تستبدل اختيارياً بال‎ cyclobutyl ‏أو‎ cyclopropyl ‏عبارة عن‎ RY - Yo \'=m-— ‏(ط)‎ ‎: ‏اج عبارة عن‎ -
YYYA
- ©7 - fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, acetyl, methylthio, ethylthio, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, 2-aminoethoxy, 2-amino- 1-methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy, 2-methylaminoethoxy, 2-methylamino- 1-methylethoxy, 3-ethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylamino- 2-methylethoxy, ° 3-dimethylaminopropoxy, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1- dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl., carbamoylmethyl, 1-carbamoylethyl, 2-carbamoylethyl, 3-carbamoylpropyl, piperidinylmethyl, piperidinylethyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl or tetrahydropyrimidinyl, Ye piperidinyloxy, pyrrolodinyloxy, morpholinylethoxy, pyrrolidinylethoxy, piperidinylethoxy, azetidinylethoxy, , ‏في المستبدل !8 يكمن أن تحمل‎ heterocyclyl ‏أو‎ heteroaryl ‏أن أى من مجموعات‎ Cus : ‏أو ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١ ial hydroxy, fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclobutylmethyl, ٠ cyclopropylmethyl, cyclobutylmethoxy, cyclopropylmethoxy, acetyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl,tert-butoxycarbonylmethyl, 1- methoxycarbonylethyl, 1-ethoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2- ethoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 3-ethoxycarbonylpropyl, N- methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl,N,N-dimethylcarbamoyl, N- Ye
YYYA
- oY _ ethyl-N-methylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, 2-fluoroethyl, 2- chloroethyl, 2-bromoethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1 -hydroxyethyl, 3- hydroxypropyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2- ethoxyethyl and 3-methoxypropyl, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 1 -cyanoethyl, 3- ° cyanopropyl,
CH, ‏حيث أن أى من مستبدلات !8 التي جاء تعريفها سابقا والتى تشتمل على مجموعات‎ ‏قد تحمل‎ nitrogen ‏المتصلة بذرة كربون أو ذرة‎ CH; ‏المتصلة بذرتين من الكربون أو مجموعة‎ : ‏المذنكورة واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال المختارة من‎ CH; ‏أو‎ CH; ic gana ‏اختيارياً على‎ fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Ve tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, PIopoxy, iSopropoxy, tert-butoxy, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3 -methoxypropyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,tert-butoxycarbonyl, piperidinylmethyl, piperidinylethyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, Yo morpholinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, piperidinyloxy andpyrrolodinyloxy ¢ methyl ‏جع عبارة عن‎ ‏؛‎ hydrogen ‏3ج عبارة عن‎
YYYA
© - ~ كي عبارة عن ‎cyclopropyl‏ أو ‎cyclobutyl‏ ؛ وقد تستبدل اختيارياً ‎methylb‏ . والمركب المفضل في هذا الاختراع يمكن أن يكون - مثلاً- واحد من المركبات الآتية:
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin- 1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide,
N-cyclobutyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- © yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3(4H)-yl]benzamide,
N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl]oxy} -4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide,
N-cyclopropyl-3-[6-(1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide, Ye
N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxo-6-piperazin-1-ylquinazolin-3(4H)-yl)benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methyl-1,4-diazepan- 1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)- yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)- yl]benzamide, Yo
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1 -yD)-4-oxoquinazoline-3(4H)- yl]benzamide,
YYYA
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3S)-3-methylpiperazin-1- yl]-4-oxoquinazoline-3(4H)- yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3R)-3-methylpiperazin-1- yl]-4-oxoquinazoline-3(4H)- yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1 -yl]-4-oxoquinazoline- ° 3(4H)-yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-(4-propylpiperazin-1 -yl)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(4-propyl-1 ,4-diazepan-1-yl)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide, Vo
N-cyclopropyl-4-trifluoromethyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-[tert-butylacetyl] piperazin-1-yl)-4-oxoquinazoline- 3(4H)-yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3S)-3,4-dimethylpiperazin-1 -yl)]-4-oxoquinazoline- Yo 3(4H)-yl]benzamide,
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3R)-3,4-dimethylpiperazin-1 -yl]-4-oxoquinazoline- 3(4H)-yl]benzamide,
YYYA
- ©010-
N-cyclopentyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yD)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-4-oxo quinazolin-3(4H)-yl}- 4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[2-methyl-6-(4-methyl-1 ,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin- ° 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[4-(cyclopropylmethyl)-1,4-diazepan-1- yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl}-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4- methylbenzamide; Ye
N-cyclopropyl-3-[6-[4-(2-methoxyethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-4-oxo quinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide; 3-[6-[4-(2-amino-2-oxoethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide; [4-(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-o0xo-3,4-dihydroquinazolin- Vo 6-yl)piperazin-1-yljacetic acid;
N-cyclopropyl-3-[6-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1- yl]-4-o0xoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide;
YYYA
- ©١7
N-cyclopropyl-3-[6-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1 -yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1 -y1]-2-methyl-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-(7-fluoro-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl)-4-methylbenzamide; °
N-cyclopropyl-3-[6-(2,3-dihydroxy-2-methylpropoxy)-4-oxo quinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-(6-isobutoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl)-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-(2-hydroxy-2-methyl-3-pyrrolidin- 1 -ylpropoxy)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; Ye
N-cyclopropyl-4-methyl-3-(6-morpholin-4-yl-4 -0xoquinazolin-3(4H)-yl)benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-0x0-6-thiomorpholin-4- ylquinazolin-3(4H)-yl)benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4- Yo methylbenzamide;
YYYA
- 07/0
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methyl-4-oxidopiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4- ° methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxo0-6-piperidin-1-ylquinazolin-3(4H)-yl)benzamide; 4-methyl-N-(1-methylcyclopropyl)-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin- Ye 3(4H)-yl]benzamide; 3-[6-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(4-prop-2-yn-1-ylpiperazin-1 -yl)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide; ‏د‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzamide;
YYYA
-09._ 3-[6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide; 3-[6-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl)-4-methylbenzamide; °
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpiperidin-4- yDoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-(6-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)- yD)-4-methylbenzamide; 3-[6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4-methyl-N-(1- methylcyclopropyl)benzamide; Ye
N-cyclobutyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[7-(4-methylpiperazin-1 -yD)-4-oxoquinazolin-3(4H)- Vo yl]benzamide;
YYYA
أ ‎N-cyclopropyl-3-[6-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[4-(1,3 -thiazol-4-ylmethyl)piperazin-1-‏ ‎yllquinazolin-3(4H)-yl]benzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{4-[(5-methylisoxazol-3 -yl)methyl]piperazin-1-yl}-4- °‏ ‎oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide;‏ ‎tert-butyl 3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-4-0x0-3,4-‏ ‎dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate;‏ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(pyrrolidin-3-yloxy)quinazolin-3 (4H)-‏ ‎yl]benzamide; Ye‏ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6- (pyridin-2-ylmethoxy)quinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-[6-[4-(2-fluoroethyl)piperazin- 1-yl]-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-[6-[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1 -yl]-4-0xoquinazolin-3(4H)-yl]-4- Yo‏ ‎methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-{ 4-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl-‏ ‎piperazin-1-yl}quinazolin-3(4H)-yl]benzamide;‏ ‎YYYA‏
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpyrrolidin-3- yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3 -ylJoxy}-4-oxoquinazolin- ° 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[1 -(2-fluoroethyl)piperidin-4-ylJoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl] oxy }-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4-methylbenzamide; Ve
N-cyclopropyl-3-[6-[2- (dimethylamino)ethoxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-{6-[(3R)-4-ethyl-3-methylpiperazin-1 -yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- Vo methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[7-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1 -y1)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
YYYA
N-cyclopropyl-3-[6-[(3R)-4-isopropyl-3 -methylpiperazin- 1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(3R)-4- (cyclopropylmethyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)quinazolin-3(4H)- ° yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(2-morpholin-4- ylethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)- ylJbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(2-piperidin-1 -ylethoxy)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide; ٠١ 3-[6-(2-azetidin-1-ylethoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide; tert-butyl 5-(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1 Jheptane-2-carboxylate;
N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -4- Vo methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[(1-isopropylpyrrolidin-3- yDoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
YYYA
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide; °
N-cyclopropyl-3-[6-[2-(4-isopropylpiperazin-1-yl)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[2-(4,4-difluoropiperidin- 1-yl)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{2-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]ethoxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)- ٠١ yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(3S)-pyrrolidin-3-yloxy]quinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[2-(1,4-0xazepan-4-yl)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- ‎Yo‏ بعل تسعد[ الا ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{2-[methyl(pyridin-2-ylmethyl)amino]ethoxy}-4-‏ ‎oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide;‏ ‎YYYA
- ‏أ‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-methylethyl)piperazin-1- ‎yllquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; ‎N-cyclopropyl-3-[6-{2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]ethoxy}-4-oxoquinazolin- ‎3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxopyrido[3,4-d]pyrimidin-3(4H)-yl)benzamide; °
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-ylJoxy}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[(3S)-1-ethylpyrrolidin-3-yl]Joxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[(3S)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-ylJoxy}-4-oxoquinazolin- ٠ 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[(3S)-1-isopropylpyrrolidin-3-yljoxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxopyrido{2,3-d]pyrimidin-3(4H)-yl)benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(3R)-pyrrolidin-3-yloxy]quinazolin-3(4H)- Yo yl]benzamide;
YYYA
- eo.
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[2-(1H-pyrrol-1-yl)ethoxy]quinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{4-0x0-6-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-3(4H)- ° yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[2-(dimethylamino)-2-methylpropoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[3-(1H-pyrrol-1-yl)propoxy]quinazolin-3(4H)- yl]benzamide; ٠١ 3-[6-(2-aminoethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(3R)-1-methylpyrrolidin-3-ylJoxy}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[(3R)-1-ethylpyrrolidin-3-yl]oxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}-4- methylbenzamide; Yo
N-cyclopropyl-3-[6-{[(3R)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-yljoxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
YYYA
Se
N-cyclopropyl-3-[6-{[(3R)-1-isopropylpyrrolidin-3 -ylloxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethox yl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{2- [(methylsulfonyl)amino]ethoxy}-4-oxoquinazolin- ° 3(4H)-yl]benzamide; 3-[6-[2-(acetylamino)ethoxy]-4-oxo quinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-(7-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)- yD)-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxy]-4-oxoquinazolin- Ve 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpiperidin-3- yDmethoxy]-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-4-oxo quinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide; Yo
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-{2-(2-0xoimidazolidin-1- ylethoxy]quinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
YYYA
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpiperidin-2- yDmethoxy]-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)methoxy]-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- ° methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6- (2-thiomorpholin-4-ylethoxy)quinazolin-3(4H)- ylJbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yl) ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4- methylbenzamide; ٠١ 3-[6-{2-[(cyclobutylmethyl)(methyl)amino]ethoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(2-{ methyl[2- (methylsulfonyl)ethyl]jamino }ethoxy)-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide:;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(2-{ methyl[(1-methyl-1 H-pyrazol-4- Yo yDmethylJamino}ethoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]benzamide; methyl (2E)-3-(3-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-0x0-3 4- dihydroquinazolin-6-yl)acrylate;
YYYA
N-cyclopropyl-3-{6-[3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl}-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-4- ° oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)- yl}benzamide;
N-cyclopropyl-3-[7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4- methylbenzamide; ٠١
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)- yl]Jbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl] oxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-({1-[(2S)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-y1} 0Xy)-4-oxoquinazolin- Yo 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-({ 1-[(2R)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-y1} 0Xy)-4-oxoquinazolin- © 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
YYYA
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2S)-pyrrolidin-2- ylmethoxy]quinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(2S)-1 -methylpyrrolidin-2-yljmethoxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]oxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)- ° yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- yl]ethoxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{2-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; Ve
N-cyclopropyl-3-[6-{2- [isopropyl(methyl)amino]ethoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{2-[isopropyl(2-methoxyethyl)amino] ethoxy}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; 3-[6-[2-(tert-butylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4- Yo methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[3- (dimethylamino)-2-methylpropoxy]-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide;
YYYA
فلا
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(4-methylmorpholin-2-yl)methoxy] -4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[8-(4-methylpiperazin- 1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]lbenzamide; 3-[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4-methyl-N-(1- ° methylcyclopropyl)benzamide; 4-methyl-N-(1-methylcyclopropyl)-3-[4-0x0-6-(2-piperidin-1- ylethoxy)quinazolin- 3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-(8-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4H)- Ye yl]benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{[(2S)-1 -glycoloylpyrrolidin-2-ylimethoxy}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; Yo
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(3 -thiomorpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide;
YYYA
-١ال١‎ -
N-cyclopropyl-3-[6-{3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl]propoxy}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-[3-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{3-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino] propoxy }-4-oxoquinazolin- ° 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[6-{3-[(3 -furylmethyl)(methyl)amino]propoxy} -4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; and 3-[6-{3-[(cyclobutylmethyl)(methyl) amino]propoxy }-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide; Ye ‏أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية.‎ ‏وقد يتم تحضير مركبات الصيغة العامة 1 أو أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك وفق‎ ‏أى من العمليات المعروفة في مجال تحضير المركبات ذات الصلة من الناحية الكيميائية.‎ ‏وهناك عمليات مناسبة لهذا الغرض تم الكشف عنها - مثلاً - في براءة الاختراع الدولية رقم‎
Yoav [ee oy ١ ‏وعند استخدام مثل تلك الطرق في تحضير مركب جديد من الصيغة العامة 1 فإن ذلك يعد من‎ ‏السمات الأخرى للإختراع؛ وقد تم توضيحها من خلال متغيرات العملية التالية التي فيها - ما لم‎ ‏عبارة عن مجموعات تحمل نفس المعانى‎ 8“ JR? ‏يرد في النص خلاف ذلك - !8 و 82 و‎
YYYA
‎A -‏ التي تم التعريف بها سابقاً. وقد يتم الحصول على المواد البادئة الضرورية وفق إجراءات قياسية معروفة في الكيمياء العضوية؛ وقد جا ع وصف عملية تحضير تلك المواد البادئة بالترافق على متغيرات العملية التمثيلية التالية وذلك في الأمثلة المرافقة. وكبديل عن ذلك يتم الحصول على المواد البادئة الضرورية وذلك باتباع إجراءات مماثلة لتلك ‎٠‏ التي تم توضيحها والتى تقع ضمن مجال اختصاص الشخص العادى المتمرس في الكيمياء العضوية. ‎-١‏ يمكن تحضير مركب الصيغة العامة ]؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً من الناحية الصيدلانية؛ وذلك بتفاعل ‎N-phenyl-2-aminobenzamide‏ 53 الصيغة العامة ]1: ‎R2‏ ‎H‏ 6 0 فج ‎N—‏ ‎N‏ ‎R } Jn H 2 0‏ ( ‎NH, I‏ ‎٠‏ مع حامض كربوكسيلى ذو الصيغة العامة ‎TIT‏ مع مشتق تفاعلى منه؛ 0 ‎EN R3 1‏ حيث بها تم تعريف المجموعات المتغيرة من قبل وحيث تتم حماية أية مجموعة وظيفية إذا لزم الأمرء و : (١)إزالة‏ أية مجموعات حامية؛ و ‎vo‏ (7) اختيارياً تكوين ملح مقبول صيدلانياً. ‎YYYA‏
‎YY -‏ - ويكون المشتق المتفاعل المناسب من ‎carboxylic acid‏ للصيغة ‎«III‏ على سبيل المثال؛ هو ‎acyl‏ ‎halide‏ ¢ على سبيل المثال ‎acyl chloride‏ متكون بتفاعل الحمض و كلوريد حمض غير عضوي ‎Ie ¢ inorganic acid chloride‏ سبيل ‎thionyl chloride Jl)‏ ¢ أى ‎anhydride‏ ‎oda sli‏ على سبيل المثال ‎anhydride‏ متكون بتفاعل الحمض ‎isobutyl Js chloroformate‏ ‎chloroformate ©‏ ؛ وععاوء نشط ء على سبيل المثال ‎ester‏ متكون بتفاعل الحمض مع ‎phenol‏ ‏مثل ‎pentafluorophenol‏ « أو مع ‎pentafluorophenyl trifluoroacetate (is ester‏ ء أو مع ‎alcohol‏ مثل ‎N-hydroxybenzotriazole‏ ؛ أو ‎acyl azide‏ + على سبيل المثال ‎azide‏ متكون بتفاعل الحمض 5 ‎azide‏ مثل ‎¢diphenylphosphoryl azide‏ أو ‎«acyl cyanide‏ على سبيل المثال ‎cyanide‏ متكون بتفاعل حمض 5 ‎cyanide‏ مثل ‎diethylphosphoryl‏ ؛ أو ناتج ‎Jeli‏ الحمض و ‎carbodiimide ٠‏ مقثل ‎.dicyclohexylcarbodiimide‏ والمضتق المتفاعل المفضسل من ‎carboxylic acid‏ للصيغة ‎«ITT‏ على سبيل المثال؛ يكون هو ‎ortho acid ester‏ المناظر لل ‎carboxylic acid‏ للصيغة ‎«IIT‏ على سبيل المثال ‎trialkyl ester‏ مثل ‎trimethyl ester‏ أو ‎triethyl‏ . وبالنسبة لل ‎carboxylic acid‏ للصيغة 111 حيث بها تكون 183 هى ‎hydrogen‏ « يكون ‎ortho acid ester‏ المناسب هو ‎triethyl orthoformate‏ وبالنسبة لل ‎day all carboxylic acid‏ ‎Yo‏ 1117 حيث بها تكون 83 هى ‎methyl‏ « يكون ‎ortho acid ester‏ المناسب هو ‎triethyl orthoacetate‏ . ويمكن تنفيذ التفاعل بشكل ملائم فى وجود قاعدة مناسبة مثل : ‎alkali or alkaline earth metal carbonate, alkoxide, hydroxide or hydride, for example‏ ‎sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium‏ ‎hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride or potassium hydride, or an Ye.‏ ‎YYYA‏
- ١60 organometallic base such as an alkyl-lithium, for example n-butyl-lithium, or a dialkylamino-lithium, for example lithium di-isopropylamide, or, for example, an organic amine base such as, for example, pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine or diazabicyclo[5.4.0]Jundec-7-ene. : ‏ويمكن أيضاً تنفيذ التفاعل بشكل ملائم فى وجود حمض مناسب مثل‎ © an inorganic or organic acid such as hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, acetic, trifluoroacetic, citric or maleic acid. : ‏أو مخفف مناسب؛ على سبيل المثال‎ inert solvent ‏تنفيذ التفاعل فى مذيب خامل‎ Lad ‏ويفضل‎ ‎methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, 1 ,2-dimethoxyethane,
N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, ٠١ dimethylsulphoxide ‏ومن‎ ¢ 1 Yo. ‏وعند درجة حرارة تتراوح؛ على سبيل المثال 6 من صفر إلى‎ + acetone ‏أو‎ ¢ a Yo ‏الملائم عند أو قريباً من‎ ‏ويمكن بشكل عام اختيار المجموعات الحامية من أي من المجموعات الموصوفة فى المراجع أو‎ ‏المعروفة للكيمياني الماهر حسبما هو مناسب لحماية المجموعة محل الاهتمام ويمكن إدخالها‎ ١ ‏بطرق تقليدية. ويمكن إزالة المجموعات الحامية بأية طريقة مناسبة مثل الموصوفة فى المراجع‎ ‏أو المعروفة للكيميائي الماهر حسبما هو مناسب لإزالة المجموعة الحامية محل الاهتمام» وهذه‎
YYYA
- ١0 ‏الطرق يتم اختيارها لتنفيذ إزالة المجموعة الحامية بأقل اضطراب للمجموعات الأخرى المتواجدة‎ ‏فى الجزئ.‎ ‏والأمثلة النوعية للمجموعات الحامية معطاه أدناه من أجل المواءمة؛ وبها يحدد تعبير 'صغير"‎ ‏يوضع بها يفضل أن يكون بها من‎ AD ‏أن المجموعة‎ (JB ‏صغير على سبيل‎ alkyl ‏مثلما فى‎ ‏نوعية‎ Bal ‏إلى ؛ ذرات كربون. وسوف يُدرَّك أن تلك الأمثلة ليست شاملة. وحيث ترد‎ ١ © ‏لا تكون شاملة. واستخدام مجموعات حامية‎ ally ‏لطرق إزالة المجموعات الحامية أدناه فإنها‎ ‏وطرق إزالة حماية لم يتم ذكرها بشكل محدد يكون بالطبع فى إطار مجال الاختراع.‎ ‏مكون‎ arylaliphatic alcohol 0 aliphatic or Ll ‏يمكن أن تكون‎ carboxy ‏ومجموعة حماية‎ ‏المذكور يفضل أن يحتوى على‎ silanol ‏أو‎ alcohol) ester ‏مكون لل‎ silanol ‏أو‎ ester ‏لل‎ ‎alkyl ‏تشمل مجموعات (د:.0)‎ carboxy ‏ذرة كربون). وأمثلة مجموعات حماية‎ ٠١و‎ ١ ‏ما بين‎ ٠ lower ‏)؛ ومجموعات‎ tert butyl ‏؛ و‎ isopropyl ‏سبيل المثال‎ le) ‏مستقيم أو متفرع السلسلة‎ ‏؛ و‎ ethoxymethyl 5 ¢ methoxymethyl ‏المقثارال‎ Ju ‏(على‎ alkoxy lower alkyl ‏سبيل المثالء‎ Je) lower aliphatic acyloxy lower alkyl ‏ومجموعات‎ ¢ ( isobutoxymethyl pivaloyloxymethyl 5 ¢ butyryloxymethyl 5 « propionyloxymethyl 5 « lacetoxymethyl : ‏سبيل المثال‎ Je) lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl ‏ومجموعات‎ ¢ ( ve aryl lower alkyl ‏ومجموعات‎ ¢1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl) ‏؛ و‎ benzyl ‏سبيل المثال‎ le) ‏ومجموعات‎ ¢p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl and phthalidyl) ¢(trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl) : ‏المقثال‎ Jou ‏على‎ + triflower alkyl)silyl
YYYA
- Yi. ¢(trimethylsilylethyl ‏(على سبيل المثال‎ triflower alkylsilyl lower alkyl ‏ومجموعات‎ ‏والطرق المناسبة بشكل‎ .) vinylethyl ‏و‎ allyl ‏(على سبيل المثال‎ (2-6C)alkenyl ‏ومجموعات‎ ‏تشمل على سبيل المثال التحليل المائي بالحمض؛ أو‎ carboxy ‏لإزالة مجموعات حماية‎ ala . ‏بالقاعدة؛ أو بالمعدن؛ أو المحفز إنزيمياً‎ tert. ‏الصغير (على سبيل المثال‎ alkyl ‏مجموعات‎ Jodi hydroxy ‏وأمثلة مجموعات حماية‎ 0 lower alkanoyl ‏)؛ ومجموعات‎ allyl ‏(على سبيل المثال‎ lower alkenyl ‏ومجموعات‎ ٠ (_butyl ‏سبيل المثال‎ Je) lower alkoxycarbonyl ‏؛ ومجموعات‎ (acetyl ‏(على سبيل المثال»‎ ‏(على سبيل المثال‎ lower alkenyloxycarbonyl ‏؛ ومجموعات‎ ( tert butoxycarbonyl ‏(على سبيل المثال‎ aryl lower alkoxycarbonyl ‏ومجموعات‎ ¢( allyloxycarbonyl ‏و‎ ¢ benzoyloxycarbonyl ٠ ¢p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl (trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl ¢Jlfiall ‏(على سبيل‎ lower alkylsilyl ‏ومجموعات‎ ‎.) benzyl ‏(على سبيل المثال‎ aryl lower alkyl ‏ومجموعات‎ ‎benzyl ‏(على سبيل المثال‎ formyl, aralkyl ‏مجموعات‎ Jodi amino ‏وأمثلة مجموعات حماية‎ ‏_مستبدل»؛ و‎ benzyly ٠ ¢, p-methoxybenzyl, nitrobenzyl and 2,4-dimethoxybenzyl, and triphenylmethyl ‏ومجمورعات‎ ¢ di-p-anisylmethyl and furylmethyl groups ‏ومجموعاث‎ ‏)؛ ومجموعات‎ tert butoxycarbonyl ‏المثال‎ Jaw ‏(على‎ lower alkoxycarbonyl ‏ومجموعات‎ ¢( allyloxycarbonyl ‏(على سبيل المثال‎ lower alkenyloxycarbonyl
YYYA
A
: ‏(على سبيل المثال‎ lower alkoxycarbonyl aryl benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl : ‏على سبيل المثال‎ trialkylsilyl ‏ومجموعات‎ ¢ ‏و‎ benzylidene ‏ومجموعات‎ ¢( methylidene ‏(على سبيل المثال‎ alkylidene ‏؛ ومجموعات‎ © ‏المستبدل.‎ benzylidene ‏تشمل؛ على سبيل المثال؛ التحليل‎ amino ‏و‎ hydroxy ‏والطرق المناسبة لإزالة مجموعات حماية‎ ْ ‏المائى بالحمض؛ء أو القاعدة؛ أو المعدن؛ أو المحفزة إنزيمياً لمجموعات مثل‎ ‏والتحليل‎ benzyl Jie ‏لمجموعات‎ hydrogenation ‏و الهدرجة‎ + p-nitrobenzyloxycarbonyl -0-nitrobenzyloxycarbonyl (fie ‏الضوئي لمجموعات‎ ٠ ‘ ‏وعلى القارئ مراجعة "الكيمياء العضوية المتقدمة"ء الطبعة الرابعة؛ بواسطة جيري مارش‎ ‏للاسترشاد العام عن ظروف التفاعل ومواد‎ ٠97 John Wiley & Sons ‏المنشورة بواسطة‎ ‏التفاعل. وعلى القارئ مراجعة "المجموعات الحامية فى التخليق العضوي" الطبعة الثانية؛‎ ‏للاسترشاد العام عن‎ John Wiley & Sons ‏بواسطة جرين وآخرين»؛ المنشورة بواسطة‎ ‏المجموعات الحامية.‎ 5 ‏المناظر ذو‎ nitro ‏للصيغة ]1 باختزال مركب‎ N-phenyl-2-aminobenzamide ‏ويمكن تحضير‎ (IV ‏الصيغة‎ ‎YYYA
‎YA -‏ - 2 ‎H‏ 6 0 ‎N—R4‏ ‎N 2‏ 0 م 31 ( ‎NO, IV‏ وظروف التفاعل النمطية تشمل استخدام ‎ammonium formate‏ أو ‎hydrogen gas‏ فى وجود محفزء على سبيل المثال محفز معدني مثل ‎palladium‏ -على الكربون. ‎Yau‏ من ذلك؛ يمكن تنفيذ اختزال معدن ذائب؛ على سبيل المثال باستخدام الحديد فى وجود ‎cman‏ على سبيل المثال © حمض غير عضوي أو عضوي مثل حمض ‎hydrochloric‏ « أو ‎hydrobromic‏ ¢ أو ‎sulphuric‏ ‏أو ‎acetic‏ . ويتم تنفيذ التفاعل بشكل ملائم فى وجود مذيب عضوي ‎organic solvent‏ (يفضل مذيب قطبي مانح ‎polar protic solvent‏ للبروتونات) ويفضل بالتسخين؛ على سبيل المثال إلى حوالي ‎٠١‏ م. وتتم حماية أية مجموعات وظيفية ونزع الحماية حسب الضرورة. ويمكن تحضير ‎nitrobenzene‏ ذو الصيغة ‎IV‏ بتفاعل الحمض ذو الصيغة 7؛ أو ‎Fide‏ متفاعل ‎Ye‏ منه كما سبق تحديد ذلك من قبل: 0 م800 1 ' ‎NO,‏ ‎OH‏ ‎Vv‏ ‏0 ‏مع ‎amine‏ له الصيغة 71؟: ‎HN‏ ‎Ra VI‏ 2 ‎YYYA‏
تحت ظروف تكوين رابطة ‎amine‏ قياسية؛ حيث بها تكون المجموعات المتغيرة هى كما سبق تعريفها من قبل وحيث تتم حماية آية مجموعة وظيفية إذا لزم الأمر. والظروف ‎hall‏ تشمل تنشيط مجموعة ‎carboxy‏ لمركب الصيغة 7 على سبيل المثال بمعالجته بكاشف ‎halo‏ (على سبيل المثال ‎(oxalyl chloride‏ لتكوين ‎acyl halide‏ فى مذيب ‎٠‏ عضوي ‎organic solvent‏ عند درجة الحرارة المحيطة ثم تفاعل المركب المنشسط مع ‎amine‏ الصيغة ‎VI‏ وتتم حماية ‎A‏ مجموعات وظيفية ونزع الحماية عنها حسب الضرورة. ويستخدم كاشف الإقران ‎carbodiimide‏ بشكل ‎(BaD‏ وجود مذيب عضوي ‎organic solvent‏ (يفضل مذيب عضوي ‎abd organic solvent‏ لا مائي مانح للبروتونات) عند درجة حرارة غير قصوىء على سبيل المثال فى المدى من ‎Yom‏ إلى )1 ‎‘a‏ وبشكل نمطي عند درجة حرارة ‎Ya‏ محيطة حوالي ‎oY ٠‏ ويمكن تحضير حمض الصيغة ‎V‏ بتفاعل ‎benzoic acid‏ ذو الصيغة ‎VII‏ أو مشتق منشط منه كما تم تحديد ذلك من ذلك من قبل:
O—H VII
NO,
VIII ‏له الصيغة‎ aniline ‏مع‎ ‎R2 ‎H,N ‎OH VII 0 yo
YYYA
“Ao ‏حسب‎ carboxy ‏حيث بها تم تعريف المجموعات المتغيرة من قبل وحيث بها تتم حماية مجموعة‎ ‏الضرورة؛ و:‎ ‏أية مجموعة حامية؛‎ ةلازإ)١(‎ ‏كما سبق تعريفها من قبل.‎ amine ‏تحت ظروف مناسبة لتكوين رابطة‎ ‏أو‎ VII ‏ذو الصيغة‎ benzoic acid ‏بتفاعل‎ IV ‏ذو الصيغة‎ nitrobenzene ‏ويمكن أيضاً تحضير‎ © (IX ‏له الصيغة‎ aniline ‏مشتق منشط منه كما سبق تعريفه من قبل + مع‎
R2 6 H
N— ‏4ج‎ ‎H,N R 2 0
IX
‏كما سبق تعريفها من قبل؛‎ amine ‏تحت ظروف مناسبة لتكوين رابطة‎ ‏له‎ carboxylic acid ‏بتفاعل‎ (dia ‏(ب) يمكن تحضير مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏أو مشتق منشط منه كما سبق تعريفه من قبل؛‎ X ‏الصيغة‎ ٠
R2 0
OH
N
R 1 ( ) m 2 0
N Re X «VI ‏له الصيغة‎ amine ‏مع‎ ‎HN ‎ZN R4 VI
YYYA
‎AY -‏ - تحت ظروف تكوين رابطة ‎amine‏ قياسية كما سبق تعريفها من قبل؛ حيث بها تتم حماية أية ‎de pana‏ وظيفية إذا لزم الأمر؛ و (١)إزالة‏ أية مجموعة حامية؛ و (7) اختياريا تكوين ملح مقبول صيدلانيا. © ويفضل تتنفيذ التفاعل فى وجود قاعدة مناسبة كما سبق تعريف ذلك من قبل. ويفضل تنفيذ التفاعل فى ‎ule‏ خامل ‎inert solvent‏ أو مخفف مناسب؛ على سبيل المثال : ‎tetrahydrofuran, methylene chloride, 1 ,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylformamide,‏ ‎N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethylsulphoxide‏ أو ‎acetone‏ »+ وعند درجة حرارة تتراوح؛ على سبيل المثال ؛ من إلا إلى ‎Vo.‏ م ومن ‎٠‏ الملائم عند أو قريباً من درجة الحرارة المحيطة. وبشكل نمطي يستخدم كاشف الإقران ‎carbodiimide‏ 4 وجود ‎ule‏ عضوي ‎organic solvent‏ (يفضل مذيب عضوي ‎organic solvent‏ قطبي لا مائي مانح للبروتونات) عند درجة حرارة غير قصوى؛ على سبيل المثال فى المدى من ‎Yom‏ إلى 2 ‎ca‏ وبشكل نمطي عند درجة حرارة محيطة حوالي ‎Ye‏ 1 . والظروف النمطية الأخرى تشمل تنشيط مجموعة ‎carboxy‏ لمركب ‎١‏ الصيغة ‎oX‏ على سبيل المثال بمعالجتها بكاشف ‎halo‏ (على سبيل المثال ‎oxalyl or thionyl‏ ‎(chloride‏ لتكوين ‎acyl halide‏ فى مذيب عضوي ‎organic solvent‏ عند درجة الحرارة المحيطة ثم تفاعل المركب المنشط مع ‎amine‏ له الصيغة ‎VI‏ ‎YYYA‏
‎AY -‏ - ويمكن تحضير ‎carboxylic acid‏ للصيغة ‎X‏ بغزالة الحماية تحت ظروف قياسية كما سبق تعريفها من قبل لمركب ‎carboxy‏ المحمي المناظر ذو الصيغة ‎XT‏ حيث بها تكون © هى مجموعة حماية ‎carboxy‏ (مثل ‎(ester‏ ؛ كما سبق تعريفها من قبل. وبشكل نمطي يتم تحقيق هذا التحول باستخدام محلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ أو ‎sodium methoxide‏ لا مائي فى © وسط ‎methanol Ji » alcoholic‏ فى المدى من £4 إلى 15 م ليعطي ملح ‎carboxylate‏ . ويتم استخلاص ‎X carboxylic acid‏ بإضافة حمض مائيء؛ على نحو نمطي ‎hydrochloric acid‏ 8 0 ‎OP‏ ‎N‏ ‏1 ‎J‏ 2 م80 ‎N R3 XI‏ ويمكن تحضير مركب ‎carboxy‏ المحمي ذو الصيغة ‎XI‏ بتفاعل ‎N-phenyl-2-aminobenzamide‏ ‎Ye‏ ذو الصيغة ‎XII‏ ‎R‏ ‏0 ‎OP‏ ‎N‏ ‎(RY), 0 A‏ ‎NH,‏ ‎XI‏ ‏مع ‎carboxylic acid‏ بالصيغة ‎III‏ أو مشتق منشط ‎(die‏ ‎X‏ ‎HO Rs 111‏ ‎YYYA‏
‎١ -‏ - حيث به تكون المجموعات المتغيرة هى كما سبق تعريفها من قبل وحيث تتم حماية اية مجموعة وظيفية إذا لزم الأمر. ويمكن أيضاً تحضير مركب ‎carboxy‏ ذو الصيغة ‎XT‏ بتفاعل ‎aryl bromide‏ بالصيغة 10111: ‎R‏ ‏0 ‎OP‏ ‎Br 1‏ 0 2 ‎N R3 XII‏ © مع ‎amine —(RY),,‏ تحت ظروف تكوين ‎amine‏ قياسية؛ حيث بها تكون المجموعات المتغيرة هى كما سبق تعريفها من قبل وحيث تتم حماية أية مجموعة وظيفية إذا لزم الأمر. وتتضمن الظروف النمطية استخدام مادة تشكيل محفز معدني انتقالي مناسبة؛ ‎die‏ ‎Palladium Acetate‏ فى وجود رابط ‎BINAP (fis « bidentate phosphine ligand‏ مع قاعدة غير عضوية ‎cesium carbonate Jie‏ وبشكل تقليدي؛ تستخدم مذيبات عطرية مقثل ‎toluene‏ ‎Yo‏ لهذا التحول عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال فى المدى من مم إلى ‎‘a ١٠‏ وبشكل نمطي عن درجة حرارة حوالي ‎٠٠١‏ م ‎٠.‏ ويمكن أيضاً تنفيذ التحول باستخدام نسخ ‎aryl iodides‏ أو ‎aryl‏ ‎triflate‏ من مركب الصيغة ‎XII‏ ‏ويمكن تحضير مركب ‎aryl bromide‏ 53 اليغة ‎XIII‏ بتفاعل مشتق ‎anthranilic acid‏ مستبدل والمتوفر تجارياً ذو الصيغة ‎XIV‏ حيث بها 18 تكون ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (Ci)‏ ؛ 0 ‎OR‏ ‏,£1 ‏م ‎NH, XIV‏ ‎YYYA‏
AE
(VII ‏له الصيغة‎ aniline ‏مع‎ ‎R2 ‎HN ‎OH VII 0 ‏أو مشتق متفاعل منه؛‎ (IX ‏له الصيغة‎ carboxylic acid ‏وتفاعل المركب الناتج مع‎ 0 ‏حلي‎ R3 IX ‏حيث بها تكون المجموعات المتغيرة هى كما سبق تعريفها من قبل وحيث تتم حماية أية‎ 0 ‏مجموعة وظيفية إذا لزم الأمرء و:‎ ‏إزالة أية مجموعات حماية؛ و‎ )١( ‏اختيارياً تكوين ملح مقبول صيدلانياً.‎ )7( ‏يكون على سبيل المثال؛‎ dX ‏ذو الصيغة‎ carboxylic acid ‏والمشتق المتفاعل المناسب من‎ ‏متكون بتفاعل الحمض و كلوريد حمض غير‎ acyl chloride ‏أو على سبيل المثال‎ « acyl ‏علتلقط‎ ٠ anhydride ‏؛ أى‎ thionyl chloride Jal ‏أو على سبيل‎ « inorganic acid chloride ‏عضوي‎ ‎isobutyl Ji chloroformate ‏متكون بتفاعل الحمض ى‎ anhydride ‏مخلوط؛ على سبيل المثال‎ ‏مثل‎ phenol ‏متكون بتفاعل الحمض مع‎ ester ‏على سبيل المثال‎ ads ‏؛ أو »هع‎ chloroformate alcohol ‏أو مع‎ pentafluorophenyl trifluoroacetate (fis ester ‏أو مع‎ « pentafluorophenol ‏متكون بتفاعل‎ azide ‏على سبيل المثال‎ «acyl azide ‏؛ أو‎ N-hydroxybenzotriazole ‏مثل‎ Yo
YYYA
‎Ao _‏ - الحمض 3 ‎¢diphenylphosphoryl azide Jie azide‏ أر ‎acyl cyanide‏ ¢ على سبيل المثال ‎cyanide‏ متكون بتفاعل الحمض 5 ‎diethylphosphoryl (fe cyanide‏ ؛ أو ناتج تفاعل الحمض ‎carbodiimide‏ مثل ‎.dicyclohexylcarbodiimide‏ والمشتق المتفاعل المفضل من ‎carboxylic‏ ‎acid‏ للصيغة ‎(IX‏ على سبيل المثال» يكون هو ‎ortho acid ester‏ المناظر لل ‎carboxylic acid‏ © للصيغة ‎(IX‏ على سبيل المثال ‎trialkyl ester‏ مثل ‎triethyl trimethyl ester‏ . وبالنسبة لل ‎carboxylic acid‏ للصيغة ‎TX‏ حيث بها تكون 8 فى ‎hydrogen‏ ؛ فإن ‎ortho acid ester‏ المناسب يكون هو ‎triethyl orthoformate‏ وبالنسبة لل ‎carboxylic acid‏ للصيغة ‎IX‏ حيث بها يكون 13 هى ‎methyl‏ » يكون ‎ortho acid ester‏ المناسب هو ‎٠ triethyl orthoacetate‏ ويتطلب التفاعل محفز حمضى ‎Jie acid catalyst‏ : ‎sulphuric, p-toluenesulfonic, formic, benzoic, acetic and trifluoroacetic A‏ ويمكن ‎Lead‏ تنفيذ التفاعل فى مذيب خامل ‎inert solvent‏ مناسب؛ على سبيل المثال؛ ‎ethanol, n-Butanol, 2-Methyl-Butan-2-ol (tert-Amyl alcohol), cyclohexanol, n-butyl‏ ‎acetate, propionitrile, 4-Methyl-2-Pentanone (MIBK), N-methylpyrrolidinone, acetic‏ ‎acid, anisole and toluene‏ ‎No‏ عند درجة حرارة فى المدى؛ على سبيل ‎edd‏ من ‎VA‏ إلى ‎١7١‏ م؛ وبشكل ملائم عند أو قريبا من ‎١ ٠.‏ م (ج) يمكن تحضير مركب الصيغة 1 ‎Cus‏ بها يكون الاستبدال على 18 أو 182 هو: ‎YYYA‏
- AT. (1-6C)alkoxy or substituted (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino or di-[(1-6C)alkyl}amino ‏؛ بشكل ملائم فى وجود قاعدة مناسبة كما سبق تعريفها من قبل؛ لمركب‎ alkylation ‏وذلك بال‎ ‏حسبما هو مناسب.‎ amino ‏أو‎ hydroxy ‏بها يكون الاستبدال على لي أو ع1 هو‎ Cua 1 ‏الصيغة‎ ‏مناسب أو مخفف؛ على سبيل المثال‎ inert solvent ‏ويفضل تنفيذ التفاعل فى وجود مذيب خامل‎ carbon ‏؛ أو‎ chloroform ‏أو‎ « methylene chloride ‏مقثل‎ halogenated solvent ‏مذيب مهلجن‎ ©
Jia aromatic solvent ‏أو‎ « 1,4-dioxan ‏أو‎ ¢ tetrahydrofuran Jie ether ‏أو‎ ¢ tetrachloride : Jie ‏للبروتونات‎ mila dipolar aprotic solvent ‏أو مذيب ثنائي الأقطاب‎ « toluene
N,N-dimethylformamide, ‏ويتم بشكل‎ . N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethylsulphoxide 0100 ‏إلى‎ ٠١ ‏مناسب تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة فى المدى؛ على سبيل المثالء من‎ ٠ ‏إلى 0 م.‎ ٠١ ‏ويفضل فى المدى من‎ ‏هو أى عامل معروف فى هذا المجال‎ (JB ‏وعامل الألكلة المناسب يكون؛ على سبيل‎ — amino alkylation ‏مستدل؛ أو‎ alkoxy ‏أى‎ alkylation of hydroxy to alkoxy ‏مستبدل؛‎ alkyl ‏أو‎ alkyl halide ‏مستبدل»؛ على سبيل المثال‎ amino alkyl ‏أو‎ amino alkyl : ‏على سبيل المثال‎ Ne (1-6C)alkyl chloride, bromide or iodide or a substituted (1-6C)alkyl chloride, bromide or ‏مستبدل 4 فى وجود قاعدة مناسبة كما سبق تعريفها من قبل < فى مذيب خامل‎ iodide ‏على‎ egal ‏_مناسب أو مخفف كما سبق تعريفه من قبل وعند درجة حرارة فى‎ inert solvent ‏م؛ وبشكل ملائم عند أو قريبا من درجة الحرارة المحيطة.‎ ٠58 ‏إلى‎ ٠١ ‏سبيل المثال؛ من‎
YYYA
‎AY -‏ - 68 يمكن تحضير مركب الصيغة 1 حيث بها يكون الاستبدال على أ ‎PARI‏ ‎amino, (1-6C)alkylamino or di-[(1-6C)alkyl]amino‏ وذلك بتفاعل مركب الصيغة ‎of‏ بشكل ملائم فى وجود قاعدة مناسبة كما سبق تعريفها من قبل؛ حيث بها يكون الاستبدال على 18 أو ‎RY‏ هو مجموعة تاركة مناسبة مع ‎amine‏ مناسب. © والمجموعة التاركة المناسبة تكون ¢ على سبيل المثال ؛ هى ‎Jia halogeno ic gana‏ : ‎fluoro, chloro or bromo, a (1-6C)alkanesulphonyloxy‏ مقثل ‎methanesulphonyloxy‏ أو ‎arylsulphonyloxy 4c sess‏ مثل ‎4-toluenesulphonyloxy‏ . ومن الملائم تنفيذ التفاعل فى وجود مخفف خامل مناسب أو مادة حاملة كما سبق تعريفها من قبل وعند درجة حرارة فى المدىء على سبيل المثالء من أ إلى ‎‘a ١‏ ومن الملاثم فى المدى ‎٠‏ من ‎YO‏ ٠م‏ وتستخدم التجارب الحيوية والأمثلة التالية فى توضيح الاختراع الحالي. التجارب ‎dg gal)‏ يمكن استخدام التجارب التالية لقياس تأثيرات تثبيط إنزيم ‎kinase p38‏ « وتثبيط ‎TNF‏ ‏والتأثيرات المضادة لالتهاب المفاصل ‎inflammation‏ لمركب الصيغة ‎J‏ ‎٠‏ اختبار الإنزيم بالمعمل: ثم تقدير قدرة مركبات الاختبار على تثبيط إنزيم 8 ‎kinase‏ . وتم تحديد نشاط مركب الاختبار ضد كل من الصور المتماثلة م0380 و388م للإنزيم. ‎YYYA‏
- AAC
Gen Bank Accesion Number G ( MKK6 ‏وتم عزل ناتج عودة الارتباط الجيني البشري‎ ‏واستخدم فى إنتاج‎ (Genomics, 1993, 33, 151) 45578 ‏من استتساخ الصورة‎ (1209672 ‏باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التى تم‎ pOEX ‏فى ناقل‎ GST ‏بروتين فى صورة بروتين دمج‎ -7885 ‏وآخرين؛ فى جريدة الكيمياء الحيوية 45435 الات‎ Han ‏الكشف عنها بواسطة‎
Gen Bank ) p38B 5 (Gen Bank Accesion Number 6 529039) ‏وتم عزل »38م‎ .71851 ©
Gen ) ‏ل-يلا0ه البشري المقوم لمفياً‎ PCR ‏بواسطة تكبير‎ (Accesion Number G 1469305 mRNA ‏لمخ جنيني بشري [مخلق من‎ cDNA 5 (Bank Accesion Number GM 1416 ‏بالتريب‎ [Gibco ‏المميز ب‎ cDNA ‏باستخدام طاقم تخليق‎ (Clontech Catalogue no. 6525-1 ) ‏مصممة للنهايات © و ا من جينات 0380 و0388 البشرية باستخدام‎ oligonucleotides ‏باستخدام‎ ‎Biochimica et ‏فى‎ «(pn Als 1110 ‏إجراءت مماثلة لتلك التى تم الكشف عنها بواسطة‎ ٠ ‏وآخرين فى جريدة الكيمياء‎ YJiangs YYV -774 ‏د14 متتل‎ (Biophysica Acta
AYE ‏لح‎ 47١ ‏الحيوية؛ تحككل ااخت‎
Cat ‏وقد‎ PET ‏فى نواقل‎ E.coli ‏وذلك فى‎ p38 ‏وقد ظهرت كلتا الصورتين المتماثلتين لبروتين‎ ‏الصور المتماثلة 0380 و0388 لناتج عودة الارتباط الجيني البشري وذلك فى صورة بروتينات‎ ‏من بروتينات 116766 و38م باستخدام بروتوكولات‎ IIS ‏مرتبطة. وتمت تنقية‎ 6His 5 5° c-myc Vo p38 ‏وتمت تنقية بروتينات‎ glutathione sepharose ‏باستخدام عمود‎ MKK 6 ‏قياسية: تمت تنقية‎ . nickel chelate columns ‏باستخدام أعمدة نيكل مخلبية‎ ‏م. وقد‎ 7١ ‏وتم تنشيط إنزيمات 38م قبل الاستخدام بالحضانة مع 1075666 لمدة ¥ ساعات عند‎ ‏غير المنشط الذى ظهر فى 1.0011 بنشاط كاف للتتشيط الكامل للصور المتماثلة‎ MKK6 ‏احتفظ‎ ‎٠١ ‏.من 038. وبالنسبة للصورة 0380 اشتمل حاضن التنشيط على 0380 )00 ميكرو لتر عند‎ ٠
YYYA
YN 0-
‎MKK6 5 «(Je [pals‏ )© ميكرو لتر عند ‎١7١‏ ملجم/ مل)؛ و"منظم ‎١[ "kinase‏ 55 ميكرو لتر؛ ومنظم الاس الهيدروجيني ‎V,¢ pH‏ يشتمل على ‎Tris HCl‏ )+0 مللى مولار)؛ ‎EGTA‏ ‏)+ مللى مولار)؛ و ‎+,V) sodium orthovanadate‏ طلى مولازر) ‎mercaptoethanol —B‏
‎0١ )‏ 7)]؛ وع31 ‎VO]‏ ميكرولتر من ‎٠٠١‏ مللى مولار ‎VO) ATP; [Mg (OCO CHa)‏ ميكرو ض ‎٠‏ لتر من ‎١‏ مللى مولار). وكان حاضن تنشيط الصورة 0388 مشابهاً للحاضن المذكور أعلاه عد انه احتوى على إنزيم 0388 ‎AY)‏ ميكرو لتر عند 1,06 ‎OVA (de [pala‏ ميكرو لتر ‎phi‏ ‎kinase‏ ". وتم استخدام حاضني تنشيط ‎p38a‏ و0388 إما جديدان أو تم تقسيمهما لأجزاء متساوية
‏وتخزينهما عند ‎Av—‏ م
‏وتمت إذابة مركب الاختبار فى ‎٠١( DMSO‏ مللى مولار) وتم تنفيذ تخفيفات متتالية بنسبة ‎:١‏ ؟ ‎٠‏ فى ‎DMSO‏ فى أطباق من ‎(Costar) polypropylene‏ ثم تم تخفيف مخففات المركبات بنسبة ‎:١‏ ‎٠‏ فى "منظم ‎kinase‏ ” وتم نقل ‎٠١‏ ميكرو لتر إلى طبق اختبار بعيار دقيق (3596 ‎«(Costar‏ ‏وقد احتوت عيون العينة على ‎٠١‏ ميكرو لتر ‎٠١ :١(‏ تخفيف فى منظم ‎kinase‏ ) 101150. ثم تمت إضافة "خليط اختبار ‎Yo] Kinase‏ ميكرو لتر؛ يشستمل على بروتين ميلين رئيسي ‎¢Sigma M-1891) Myelin Basic Protein‏ 4,05 مل من محلول 1,176 ملجم/ مل فى "منظم ‎kinase ٠‏ ")؛ وإنزيم © منشط ‎¥,A)‏ ميكرو لتر)؛ و"منظم ‎kinase‏ " )00,¥ مل)]. وقد احتوت عيون العينة فى كل طبق إما على "خليط اختبار ‎kinase‏ المذكور أعلاه ‎=n)‏ + استنساخات) أو على "خليط اختبار ‎kinase‏ " وبه تم استبدال إنزيم ‎=n) kinase alii oda Sill p38‏ 1 استتساخات). ثم تمت إضافة ‎ATP‏ المرقم" إلى جميع العيون ‎٠١[‏ ميكرو لتر: تشتمل على ‎٠0‏ ‏ميكرو مولار 877 5 © ميكرو كورى ‎(Amersham International Cat.
No.
AH9968) ’P‏ ‎ATP Y.‏ وءه مللى مولار ‎[Mg (OCO CH3),‏ وبالنسبة للصورة 0388 تم احتواء ‎YT‏ ميكرو لتر ‎YYYA‏
من إنزيم 0 المنشط و"منظم ‎(Je Y,0F) "kinase‏ فى "خليط اختبار ‎kinase‏ ". وكان التركيز النهائي لمركب الاختبار يتراوح من 7,4 ميكرو مولار إلى 5009© ميكرو مولار ‎=n)‏ ‏؟ استنساخ). وتمت حضانة أطباق عيار دقيق عند درجة الحرارة المحيطية (مع الرج الرقيق) لمدة ‎T+‏ دقيقة وتوقف التفاعل بإضافة ‎٠ ٠ (TCA) trichloroacetic acid‏ ميكرو =( وتم احتجاز البروتين الراسب على ألواح المرشح )6005174 ‎(Perkin Elmer‏ باستخدام حاصدة ‎TCA 7 ( Packard Filtermate‏ غسيل) التى تم بعد ذلك تجفيفها طوال الليل وتمت إضافة ‎Yo‏ ‏ميكرو لتر 0 ‎(Packard © 6013611) MICROSCINT‏ إلى كل عين. وتم عد الأطباق على عداد وميض العد العلوي. وتم توليد منحنيات الاستجابة للجرعة باستخدام عبوة تحليل البيانات الآلية المنزلية وعبوة تثبيت المنحني الأصلي. ‎٠‏ اختبارات معملية مبنية على الخلايا: ‎:PBMC (VY)‏ تم تقدير قدرة مركب الاختبار على تثبيط إنتاج ‎TNFa‏ باستخدام خلايا دموية محيطية بشرية وحدية النواة والتى تخلق وتفرز 11170 عند تحفيزها بعديد سكريات دهني ‎(LPS)‏ ‏وتم عزل الخلايا الدموية المحيطية وحيدة النواة ‎(PBMC)‏ من دم بشري معالج بالهيبارين ‎٠١( heparinised 5‏ وحدات/ مل ‎(heparin‏ بالطرد المركزي الكثيف ب" أمنممطمسم1) ‎Nycomed)‏ وتمت إعادة تعليق الخلايا وحيدة النواة فى "وسط استزاع ‎culture medium‏ " [وسط ‎(Sigma 820883( RPMI 1640‏ يحتوى على ‎٠‏ 5 وحدة/ مل ‎penicillin‏ ؛ و © ميكرو جم/ مل ‎streptomycin‏ و ؟ مللى مولار جلوتامين] مستكمل بنسبة ‎7١‏ مصل ‎AB‏ بشري غير منشط بالحرارة (1513 -11 08<ع:5)]. وتم تذويب المركبات فى ‎DMSO‏ بتركيز ‎Yo‏ مللى مولارء ‎YYYA‏
وتخفيفها بنسبة ‎٠٠١ :١‏ فى "وسط استزاع ‎culture medium‏ " وتم تنفيذ تخفيفات متتالية فى ‎hang‏ استزاع ‎culture medium‏ " يحتوى على ‎.DMSO 7١‏ وتمت حضانة ‎x Y,Y) PBMCs‏ ‎٠‏ خلية فى ‎٠٠١‏ ميكرو لتر وسط استزاع ‎culture medium‏ ( مع ‎٠‏ ميكرو لترمن تركيزات متغيرة من مركب الاختبار (زراعات مستنسخة) أو ‎٠١‏ ميكرو لتر وسط استزاع ‎culture medium ٠‏ يحتوى على ‎DMSO 7١‏ (عيون عينة) لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند ‎FV‏ م فى حاضنة مرطبة )70 ‎CO,‏ 95 هواء) (39 35 ‎Corning‏ أطباق استزراع نسيج مسطحة القاع ذات 176 ‎(le‏ وتمت إضافة ‎Yo‏ ميكرو لتر عديد سكريات دهني ‎E.coli 0111: B4 LPS]‏ (4130 مآ ‎«(Sigma‏ تركيز نهائي ‎١‏ ميكرو جم/ مل] مذاب فى ‎wy‏ استزاع ‎culture‏ ‎medium‏ إلى العيون المناسبة. وتمت إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من وسط الاستزراع إلى عيون ‎٠‏ عينة "الوسط وحده. وتم احتواء ست عينات من ‎LPS"‏ وحده" وست عينات من "وسط وحده" فى كل طبق به 476 عيناً. وتم اختبار مركب الاختبار من حيث النشاط التثبيطي ل 11070 على مدار مدى جرعة التركيز النهائي المتراوح من ‎٠١‏ ميكرو مولار إلى 00001 ميكرو مولار. وقد تتضمن كل اختبار مشبط ‎TNFa‏ معروف؛ أي ‎J. C.) SB 203580 «p38 MAPK lar “a‏ مآ وأخرون د ‎)٠44(‏ الطبيعة ‎YVY‏ الصفحات 779- ‎(VET‏ وتمت حضانة الأطباق لمدة ‎YE‏ ساعة عند ‎YV‏ ‏أم (مثبط مرطب) وبعدها تمت إزالة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من المادة الطافية من كل عين وتحزينها عند ‎a Aim‏ (أطباق مستديرة القاع ذات 176 ‎(Corning 3799 «lie‏ وتم تحديد مستويات ‎TNFa‏ ‏فى كل عينة باستخدام طريقة ‎TNFo ELISA‏ البشرية (باستخدام أنظمة. 8 ‎D&‏ لأزواج الأجسام .) BAF 210 ‏و‎ MAB 610 ‏المضادة»‎
YYYA
‎oda LPS)‏ - الوسط وحده)- (مركز الاختبار -الوسط وحده) لتثبيط / = ‎١ + X‏ ‎LPC)‏ وحده- الوسط وحده) ‎(Y)‏ الدم البشري الكلي : تم تقدير قدرة مركب الاختبار على تثبيط إنتاج ‎Lind TNFa‏ فى اختبار الدم البشري الكلي. والدم البشري الكلي يفرز ‎TNFa‏ عند تحفيزه ب ‎LPS‏ ‏0 ولقد تم الحصول على دم بشري معالج بالهبارين ‎٠١( Heparinised‏ وحدات/ مل) من المتطوعين. وتمت إضافة الدم الكلي إلى أطباق مستديرة القاع بها 976 ‎.(Coring 3799) Lue‏ وتم تذويب المركبات فى ‎DMSO‏ بتركيز ‎٠١‏ ميكرو مولار؛ وتخفيفها بنسبة ‎٠٠١ :١‏ فى ‎bug‏ ‏استزاع ‎culture medium‏ " [وسط 1640 ‎Sigma) RPMI‏ ) يحتوى على ‎5٠‏ وحدة// مل ‎penicillin‏ ¢ و٠‏ ميكرو جم/ مل ‎streptomycin‏ و7 مللى مولار جلوتامين] وتم بالتعاقب عمل ‎٠‏ تخفيفات متتالية فى وسط استزاع ‎culture medium‏ يحتوى على ‎DMSO 7١‏ وتمت إضافة ‎٠٠‏ ميكرو لتر من كل مُركز اختبار إلى العيون المناسبة (زراعات ثلاثية الاستتساخ) (مدى جرعة تركيز نهائي يتراوح من ‎٠١‏ ميكرو مولار إلى ‎0.000١‏ ميكرو مولار). وتمت إضافة ‎٠‏ ميكرو لتر من وسط استزاع ‎RPMI culture medium‏ يحتوى على ‎DMSO 7١‏ إلى ‎Ose‏ ‏العينة. ‎VO‏ وتمت حضانة الأطباق لمدة ‎٠0‏ دقيقة عند ‎FV‏ م (حاضن مُرطب ‎humidified incubator‏ (« قبل إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر ‎LPS‏ (تركيز نهائي ‎٠١‏ ميكرو جم/ مل). وتمت إضافة سط الاستزراع إلى عيون العينة. ‎as‏ احتواء ‎Cu‏ عينات من ‎LPS"‏ وحده" وسث عينات من "الوسط وحده" فى ‎YYYA‏
AY
‏المعروف فى كل اختبار. وتمصت حضانة‎ TNFa ‏كل طبق. وتم احتواء مثبط تخليق/ إفراز‎ ‏دورة‎ Toe) ‏(حاضن مُرطب). وتم طرد الأطباق مركزياً‎ po FY ‏الأطباق لمدة +7 ساعات عند‎ ‏م (أطباق‎ Ave ‏ميكرو لتر بلازما وتخزينها عند‎ Ae ‏دقائق) وتمت إزالة‎ ٠١ ‏فى الدقيقة لمدة‎ ‏باستخدام أزواج الأجسام المضادة‎ ELISA ‏بواسطة‎ TNFa ‏وتم قياس مستويات‎ ٠ (Corning 3799 (BAF 2105 MAB 610 ‏من أنظمة © 88 (كتالوجات أرقام‎ © ‏التقدير داخل الجسم الحي:‎ ‏داخل الجسم الحي فى عديد السكريد‎ TNFa ‏تم تقدير قدرة مركب الاختبار على تثبيط تخليق‎
GF -٠٠١( ‏لنموذج فأر اختبار. وباختصارء تم إعطاء المركب كجرعة فمية‎ (LPS) ‏الدهني‎ ‎Fisher Scientific P/ 3676/( PEG 400 15 [(Sigma D- 2650) DMSO 770 ‏ملجم/ كجم فى‎
Wistar Alderley (J id ‏لإناث‎ (Ae sane ‏معقم مزال الأيون ؛ © حيوانات بكل‎ ela Ys / (08 Ys ‏وتمن إعطاء حيوانات‎ LPS ‏جم) فى توقيات مناسبة قبل الاختبار ب‎ ٠٠١ - ) (AP) Park
Sigma L- ¢E.coli 0111: B4 LSP) LSP ‏العينة )+ 1 بكل مجموعة) مادة ناقلة فقط. وتم إعطاء‎
Phoenix Pharma ) ‏مل ملحول ملح فسيولوجي معقم‎ ٠١7 ‏ميكرو جم فى‎ Ve) ‏فى الوريد‎ (4130 ‏مل محلول ملح فسيولوجي معقم. وتم الحصول‎ ٠7 ‏ا . وتم اختبار مجموعة العينة بمقدار‎ ‏دقيقة من تخدير الحيوانات وعزل المصل بعد ساعتين من الحضانة عند درجة‎ Te ‏على الدم بعد‎ Ve (41.1500. 005 ‏مل؛ المرجع‎ ١ ‏ذو أنابيب دقيقة سعة‎ Sarstedt ‏الحرارة المحيطة (فاصل المصل‎ ‏تحديد محتوى 170:0 بواسطة‎ Jip Av ‏والطرد المركزي. وتم تخزين عينات المصل عند‎ ‏وتم حساب‎ (SRT 800 ‏رقم الكتالوج‎ (R& D ‏لفأر أنظمة‎ TNFa Quantikine als) ELISA ‏نسبة تثبيط 711170 كالآتي:‎
YYYA
‎-٠‏ [(المركب المعالج- عينة محلول الملح)/ (عينة 5- عينة محلول الملح)» ‎.]٠٠١‏ ‏اختبار المركب كعامل مضاد لالتهاب المفاصل: تم اختبار المركب من حيث نشاطه فى نموذج ‎Jl‏ مصاب بالتهاب مفاصل حادث بجدار خلية عقدية لفأر ‎(SCW)‏ [لمزيد من المعلومات راجع )1999( ‎«Carlson, R.
P. and Jacobsen, P.
B.‏ © مقارنة مادة مساعدة وستريتوكوكال فى التهاب المفاصل ‎inflammation‏ الحادث بجدار خلية عقدية فى الفأر ‎٠‏ فى نماذج من الالتهاب ‎Jabs inflammation‏ جسم الكائن الحي : ‎eds Morgan, D. and Marshall, 1. AM Birkhauser Verlag 5 « eds Morgan, D.
W.‏ ‎Basel «Birkhauser Verlag‏ ؛ بسوسيرا]. باختصارء تم جعل إناث فثئران ‎YA -160( Lewis‏ جم) تشعر وذلك بحقنها فى المفصل بمقدار ‎#٠‏ ميكروجم جدار خلية عقدية ‎(Lee Labs, PG- PS 100P)‏ فى ‎٠١‏ ميكرو لتر محلول ملح فسيولوجي معقم فى الكاحل الأيسر. وتم تقدير الاستجابة بعد “ أيام وتم توزيع الحيوانات بصورة عشوائية. وقد حدث التهاب المفاصل ‎inflammation‏ بعد ١؟ ‎Logs‏ من الاستشعار (اليوم المحدد صفر) بالحقن فى الوريد لمقدار ‎٠٠١‏ ميكروجم ‎SCW‏ (فى 500 ميكرو لتر محلول ملح فسيولوجي معقم) ‎٠‏ وثم إعطاء جرعة فمية من المركب ) ‎١ 0 ٠‏ ملجم/ كجم مرة واحدة يوميا) ‎[de £) Ve‏ كجم) إما قبل (اليوم ‎)١-‏ أو بعد بداية المرض (اليوم ‎٠١( (VF‏ حيوانات ‎JS‏ مجموعة اختبار ؛ مادة ناقلة 0, ‎a‏ (وزن/ حجم) ‎HPMC‏ وا 1 (وذن/ حجم) بولى سوربات ‎(A ٠‏ . وتلقت حيوانات العينة ‎)٠١ =n)‏ المادة الناقلة وحدها. وتم ‎Lind‏ تضمين حيوانات العينة 'التى لم يحدث بها المرض" والتى تم إعطاؤها جرعة بالمادة الناقلة ( © حيوانات بكل مجموعة). وتم وزن الحيوانات على أساس يومي من اليوم ‎١-‏ وقياس أقطار الكواحل بورنيات قياس مدرجة ‎YYYA‏
0 - على أساس يومي من اليوم ‎N=‏ وعند الانتهاء فى ‎Vagal)‏ تمت إزالة الأطراف الخلفية اليسرى ووضعها فى ‎7٠١‏ فورمالين لتقدير كمية الأنسجة. وبرغم أن الخواص الدوائية لمركبات الصيغة 1 تختلف بتغير التركيب كما هو متوقع؛ فإن مركب الصيغة يعطي بشكل عام أكثر من 756 تثبيط لإنزيمات 0380 و/ أو 388م عند تركيزات أقل © من ‎١‏ ميكرو مولار. ولم يتلاحظ أيه سئمية غير مقبولة فسيولوجياً بالجرعة المؤثرة للمركبات المختبرة للاختراع الحالي. والجدول != يوضح أشكال 10 للاختيار التوضيحي للمركبات وفقاً للاختراع عند ‎La asl‏ فى التجارب المذكورة أعلاه: © (ميكرو مولار) | ‎pall‏ البشري الكلي (ميكرو مولار) ‎٠‏ وفقاً لجانب ‎AT‏ من الاختراع يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالاشتراك مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎YYYA‏
ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم تركيبة صيدلانية للاستخدام فى علاج الأمراض ‎et‏ ‏تحدث بواسطة ‎cytokines‏ والتى تشتمل على مركب الصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالاشتراك مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ويمكن أن تكون تركيبات الاختراع فى صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم ‎le) oral‏ سبيل ‎٠‏ المقال كأقراص ‎tablets‏ ¢ و قريصات ‎lozenges‏ « أو كبسولات صسلبة أو لينة ‎hard or soft capsules‏ «¢ أو معلقات مائية أو زيتية ‎aqueous or oily suspensions‏ « أو مستحلبات ‎emulsions‏ « أو مساحيق ‎powders‏ أو حبيبات ‎ALE‏ للتشضتت ‎granules‏ ؛ أو أشربة أو إكسيرات ‎ofeliirs‏ أو للاستخدام الموضعي ‎Je)‏ سبيل المثال ككريمات ‎creams‏ ؛ أو مراهم ‎ointments‏ « أو جلات ‎«gels‏ أو محلول ‎aqueous‏ أو معلقات مائية أو زيتية ‎oily‏ ‎«(solutions or suspensions ٠‏ أو للإعطاء بالاستنشاق (على سبيل المثال كمسحوق ‎Lie‏ بدقة أو أيروسول سائل)؛ أو للإعطاء بالذر (على سبيل المثال كمسحوق ‎olde‏ بدقة) أو للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء (على سبيل المثال كمحلول مائي أو زيتي معقم للحقن فى الوريد؛ أو تحت الجلدء أو فى العضل؛ أو جرعة فى العضل أو كتحميلة لجرعة فى المستقيم). ويمكن الحصول على تركيبات الاختراع بإجراءات تقليدية باستخدام سواغات صيدلانية تقليدية؛ ‎١٠5‏ معروفة جيداً فى هذا المجال. لذلك؛ قد تحتوى تركيبات مخصصة لغرض استخدامها ‎ail‏ على سبيل المثال؛ على واحدة أو أكثر من المواد الملونة؛ أو ‎A‏ أو المكسبة للنكهة و/ أو المواد الحافظة. وسوف تتغير بالضرورة كمية المادة الفعالة التى يتم دمجها مع واحدة أو أكثر من السواغات لإنتاج صورة جرعة واحدة وذلك ‎Bly‏ على العائل الذى يتم علاجه والأسلوب الخاص بالإعطاء. ‎٠‏ وعلى سبيل ‎(Jal‏ سوف تحتوى الصيغة المخصصة لغرض إعطائها عن طريق الفم ‎oral‏ ‎YYYA‏
للإنسان بوجه عام ‘ على سبيل المثالء على ما بين ‎٠,5‏ ملجم إلى 5 ‎ts‏ جم من المادة الفعالة المركبة مع كمية مناسبة وملائمة من السواغات والتى قد تختلف من حوالي © إلى حوالي 98 بالمائة بالوزن من التركيبة الكلية. وسوف يكون من الطبيعي أن يتغير حجم الجرعة للأغراض العلاجية والوقائية من مركب © الصيغة 1 للاختراع وذلك وفقاً لطبيعة وشدة الحالات» وعمر وجنس الحيوان أو المريض وأسلوب الإعطاء؛ وذلك وفقاً لمبادئ طبية معروفة جيداً. وعند استخدام مركب الصيغة 1 لأغراض علاجية أو وقائية فسوف يتم إعطاؤه بشكل عام بحيث يتم تلقي جرعة يومية فى المدىء على سبيل المثال ؛ من ‎٠,5‏ ملجم إلى ‎Yo‏ ملجم لكل كجم من وزن الجسم؛ وتعطي؛ إذا كان ذلك مطلوباً؛ فى جرعات مقسمة. وبوجه عام فإن الجرعات ‎٠‏ المخفضة سوف يتم إعطاؤها عندما يتم استخدام طريقة إعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء. تذلكء على سبيل المثالء للإعطاء فى الوريد ¢ سوف يتم بوجه عام استخدام جرعة فى المدىء على سبيل المثال؛ من ‎١,8‏ ملجم إلى ‎Vo‏ ملجم لكل كجم من وزن الجسم. بالمثل, للإعطاء بالاستنشاق؛ سيتم استخدام جرعة فى المدى؛ على سبيل المثال؛ من ‎١,5‏ ملجم إلى ‎Yo‏ ملجم لكل كجم من وزن الجسم . ومع هذا يفضل الإعطاء عن طريق ‎pil‏ وبصفة خاصة فى صورة ‎pep 00‏ وبشكل نمطي؛ سوف تحتوى صور الجرعات الوحدية على ما بين حوالي ‎١‏ ملجم إلى حوالي ‎٠00‏ ملجم من مركب هذا الاختراع. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام فى طريقة لعلاج جسم الإنسان أو الحيوان بواسطة هذا العلاج. ‎YYYA‏
ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ فى تصنيع ‎gl ga‏ . ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ فى تصنيع دواء للاستخدام فى علاج حالات طبية تحدث بواسطة ‎cytokines‏ . © فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة ‎cytokines‏ والتى تشتمل على إعطاء ‎(AS‏ من ذوات الدم ‎lad)‏ كمية مؤثرة من مركب الصيغة © أو ملح مقبول صيدلانياً منه. فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة السيوكينات والتى تشتمل على إعطاء كائن من ذوات الدم الحار والذى يكون فى حاجة إلى ذلك ‎٠‏ كمية مثبطة للسيتوكين من مركب الصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض أو حالة طبية تحدث بواسطة إنتاج أو تأثير 8 والتى تشتمل على إعطاء كائن من ذوات الدم الحار يكون فى حاجة إلى ذلك كمية مثبطة ‎cytokine‏ من مركب الصيغة ‎(I‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وفى جانب ‎AT‏ من الاختراع يتم تقديم طريقة لتثبيط إنتاج أو تأثير ‎cytokine‏ فى كائن من ‎٠‏ ذوات الدم الحار يكون فى حاجة إلى ذلك بإعطائه كمية مثبطة لإنزيم ‎kinase p38‏ من مركب الصيغة ل أو ملح مقبول ‎Ly ua‏ منه. ‎YYYA‏
وفى جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة ]8 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ فى تصنيع دواء للاستخدام فى علاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة ‎(TNF‏ أو ‎(IL-1‏ ‏أو 6سلاء أو ‎IL-8‏ ‏وفى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة ‎INE 0‏ أو 1سلء أو 6سلاء أو 18 والتى تشتمل على إعطاء كائن من ذوات الدم الحار كمية مؤثرة من مركب الصيغة 0 أو ملح مقبول صيد لانياً منه. فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه فى تصنيع دواء للاستخدام فى علاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة ‎TNF‏ ‏فى جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة ‎TNF‏ ‎٠‏ والتى تشتمل على إعطاء ‎AS‏ من ذوات الدم الحار كمية مؤثرة من مركب الصيغة ]؛ أو ملح فى جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ فى تصنيع دواء للاستخدام فى تثبيط ‎(TNF‏ أو ‎IL-1‏ أو ‎(IL-6‏ أو ‎IL-8‏ ‏فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي طريقة ‎(TNF Jarl‏ أو ‎IL-1‏ أو 6-لاء أو 11-8 والقى ‎Jai ١٠‏ على إعطاء كائن من ذوات الدم الحار كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎oI‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. فى جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه فى تصنيع دواء للاستخدام فى تثبيط ‎INF‏ ‎YYYA‏
- ١ * *
فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي طريقة لتثبيط ‎TNF‏ والتى تشتمل على إعطاء كائن من ذوات الدم الحار كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لتصنيع دواء للاستخدام فى علاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة إنزيم ‎Kinase p38‏ .
© فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية تحدث بواسطة
إنزيم ‎Kinase p38‏ والتى تشتمل على إعطاء كائن من ذوات الدم الحار كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎I‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. فى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة ]© أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cia‏ فى تصنيع دواء للاستخدام فى إنتاج تأثير تثبيطي لإنزيم ‎kinase p38‏ .
al, Kinase p38 ‏يقدم الاختراع الحالي طريقة لتوفير تأثير تثبيطي لإنزيم‎ AT ‏فى جانب‎ ٠ ‏أو ملح مقبول‎ ol ‏تشتمل على إعطاء كائن من ذو ات الدم الحار كمية مؤثرة من مركب الصيغة‎ ‏صيدلانياً منه.‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه فى‎ ol ‏يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة‎ AT ‏فى جانب‎ especially rheumatoid arthritis ‏تصنيع دواء للاستخدام فى علاج التهاب المفاصل الروماتويدى‎
ءأو الربو ‎asthma‏ « أو الداء الرئوي الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ « . . . . 3 أو داء الامعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ ؛ أو التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ أو ‎AIDS ay)‏ أو السكتة التقيحية ‎septic shock‏ ؛ أو قصور القلب الاحتقاني ‎congestive‏ ‎heart failure‏ «¢ أو مرض القلب الناتج عن فقر الدم الموضعي ‎«ischaemic heart disease‏ أو الصدفية ‎.psoriasis‏ ‎YYYA‏
- ٠١١- ‏فى جائب آخر يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدى‎ chronic ‏أو الداء الرئوي الساد المزمن‎ « asthma ‏أو الربو‎ « especially rheumatoid arthritis ‏أو‎ « inflammatory bowel disease ‏أو داء الأمعاء الالتهابي‎ « obstructive pulmonary disease
J ¢ septic shock ‏أو السكتة التقيحية‎ AIDS ‏أو الإيدز‎ « multiple sclerosis ‏التصلب المتعدد‎ ‏أومرض القلب الناتج عن فقر الدم الموضعي‎ « congestive heart failure ‏قصور القلب الاحتقاني‎ © ‏من ذوات الدم‎ AIS ‏عنصعقط8ة؛ أو الصدفية 05 والتى تشتمل على إعطاء‎ heart disease ‏الحار كمية مؤثرة من مركب الصيغة ]© أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ ‏ويمكن استخدام مركب الصيغة 1 فى توليفة مع عقاقير أخرى وعلاجات تستخدم لعلاج حالات‎ ‏و11-1. وعلى سبيل المثال؛‎ TNF ‏وبصفة خاصة‎ ¢ cytokines ‏مرضية والتى قد تستفيد من تثبيط‎ ‏يمكن استخدام مركب الصيغة 1 فى توليفة مع عقاقير وعلاجات تستخدم فى علاج التهاب‎ ٠ ‏أو الداء الرئشوي‎ « asthma ‏أو الربو‎ « especially theumatoid arthritis ‏المفاصل الروماتويدى‎ ‏أو داء الأمعاء الالتهمابي‎ » chronic obstructive pulmonary disease Cra all ‏الساد‎ ‏أو‎ AIDS ‏أو الإيدز‎ « multiple sclerosis ‏المتعدد‎ ll ‏أو‎ « inflammatory bowel disease ‏أومرض‎ ¢« congestive heart failure ‏أو قصور القلب الاحتقاني‎ « septic shock ‏السكتة التقيحية‎ ‏والحالات‎ psoriasis ‏أو الصدفية‎ «ischaemic heart disease ‏القلب الناتج عن فقر الدم الموضعي‎ ve ‏المرضية الأخرى المذكورة من قبل فى هذه المواصفات.‎ ‏؛ فإن مركب الصيغة 1 يكون ذو قيمة‎ cytokines ‏وعلى سبيل المثال؛ فبفضل قدرته على تثبيط‎ ‏فى علاج أمراض التهابية وغير التهابية معينة والتى تتم معالجتها حالياً بعقار مثبط‎ : ‏مثل‎ (NSAID) anti-inflammatory ‏المضاد للالتهاب‎ non-steroidal cyclooxygenase
YYYA
- ١٠١١ - indomethacin, ketorolac, acetylsalicyclic acid, ibuprofen, sulindac, tolmetin and piroxicam كمية العامل الأخير اللازمة لإنتاج تأثير علاجي. وبذلك يقل احتمال حدوث آثار جانبية عكسية © .من ‎NSAID‏ مثل الآثار المعّدية ‎Ay gall‏ ولذلك فوفقاً لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ]» أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cia‏ بالاشتراك مع أو فى خليط مع عامل مط لل ‎steroidal cyclooxygenase‏ «مع_المضاد للالتهاب؛ وماة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ويمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة 1 مع عوامل مضادة للالتهاب ‎Je‏ مشبط إنزيم ه- ‎٠‏ ليبوكسجينيز. ويمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة 1 فى علاج حالات مثل التهاب المفاصل الروماتويدى ‎especially 0601021010 arthritis‏ فى توليفة مع عوامل مضادة لالتهاب المفاصل ‎inflammation‏ ‏مثل ‎«cdl‏ و ‎steroids «¢ methotrexate‏ وعمتصصمصناانعند»م . ‎٠‏ وفى حالات مثل الالتهاب ‎. steroids ‏العظمي المفصلي فى توليفة مع‎ inflammation ‏ويمكن إعطاء مركب الصيغة 1 فى الأمراض الانتكاسية؛ على سبيل المثال الالتهاب العظمي‎ ٠ « Diacerhein ‏ومضادة للانتكاس و/ أو تعويضية مثل‎ ٠ ‏مع عوامل واقية للغضاريف‎ ٠ ‏المفصلي‎ ‎glucosamine ‏؛ وأملاح‎ Arteparon s « Rumalon ¢« Hyalan ‏مثل‎ hyaluronic acid ‏وصيغ‎ ‎. Antril Jie
YYYA
‎٠١١ -‏ - ويمكن استخدام مركب الصيغة 1 فى علاج الربو ‎asthma‏ فى توليفة مع عوامل مضادة للربو مثل ‎steroids‏ ؛ وموسعات الشعب الهوائية؛ ومضادات ‎leukotriene antagonists‏ وبشكل خاصء لعلاج الأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ ¢ و التهاب المفاصسل الروماتويدي ‎arthritis‏ 40 + والصصدفية ‎psoriasis‏ ¢ وداء الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease 6‏ » والداء الرثوي الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎disease‏ » والربو ‎asthma‏ ؛ والتهاب الأنف التحساسي ‎rhinitis‏ 168:6 يمكن دمج مركب الاختراع مع ‎Jie alse‏ مثبطات ‎Jie TNF - ec‏ الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة ل ‎Remicade Ji) TNF‏ ¢ و870 ‎(Dy E79 CDP-‏ و جزيئات جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ ‏5 لمستقبل ‎TNF‏ (مثل إنبريل معتاد ‎٠ (Enbrel.reg‏ ومثبطات 1 ‎COX- 2 [COX-‏ غير ‎٠‏ اثتقائية (مثل ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids‏ مقل ‎naproxen, flubiprofen,‏ ‎fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen, fenamates‏ مقل ‎mefenamic acid, indomethacin,‏ ‎phenylbutazone, salicylates Jie sulindac, apazone, pyrazolones‏ مثل ‎(aspirin‏ ؛ ومشبطات ‎COX - 2‏ (مثفل ‎(meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib‏ و ميثوتركسات منخفضة الجرعة ‎low dose methotrexate‏ « و ‎lefunomide; ciclesonide; hydroxychloroquine, d-penicillamine, auranofin or parenteral Yo‏ ‎or oral gold‏ الذى يؤخذ عن غير طريق المعدة والأمعاء وعن طريق الفم. ويتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مثبط التخليق الحيوي لل ‎leukotriene biosynthesis inhibitor‏ « أو ‎5-lipoxygenase (5-LO) Lie‏ أو مضاد البروثين ‎YYYA‏
Yeo ‏أو‎ ¢ fenleuton ‏أو‎ ¢ABT - 761 ‏أو‎ ¢ zileuton ‏مثل‎ 5-lipoxygenase (FLAP) pa ‏المنشط‎ ‏أو‎ ¢<Abbott - 85761 ‏أو‎ ¢Abbott - 79175 ‏أو‎ ¢ tepoxalin
N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamides; 2 6-di-tert-butylphenol hydrazones; methoxytetrahydropyrans, pyridinyl-substituted 2- ‏أو مركبات‎ ¢SB - 210661 ‏؛ أو المركب‎ Zeneca ZD - 2138 ‏مثل‎ © 2-cyanoquinoline ‏ومركبات‎ ¢L - 739.010 ‏مثل‎ ١ ‏مستبدل في الموضع‎ —cyanonaphthalene
BAY x 5 ‏كلا ر886 - كال‎ - 591 (Jie quinoline s indole ‏مركبات‎ JL - 746.530 ‏مثل‎ ‎.1005 ‎LTB. leukotrienes ‏ويتعلق الاختراع كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مضاد المستقيل لل‎ phenothiazin-3-ones ‏المنتقاة من المجموعة التي تتكون من مركبات‎ LTEs 9 ‏ويطاناء‎ LTCss ٠ ‏مقل‎ benzoxalamines LS yg ¢CGS - 9560 ‏مثل‎ amidino ‏ومركبات‎ ¢L - 651.392 Jie ‏ومركبات مقل‎ ¢BIIL 284/260 ‏مثل‎ benzenecarboximidamides ‏ومركبات‎ ¢ ontazolast
Ro «RG - 12525 5 «zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK - 679) .BAY x ‏و7195‎ «iralukast (CGP 45715 A) ¢- 245913 ‏بما يشمل‎ PDE 4 ‏بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مثبط‎ Lad ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي‎ ١
PDEA D ‏مثبطات بالصورة المتماثلة‎ 11, ‏ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مضادات مستقبل‎ : Ji antihistaminic cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine, and chlorpheniramine. 7٠
YYYA
‎٠١ -‏ - ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مضاد مستقبل و11 الواقي للمعدة. ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع عامل محاكي الودي القابض للأوعية المؤاز لمستقبل الأدرينالين مع نوع :© و ‎cy‏ مثل : ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine,‏ ‎naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline °‏ ‎hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, and ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع عوامل مضادة لإفراز الكولين مثل : ‎ipratropium bromide; tiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine;‏ ‎and telenzepine.
Ve‏ ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مساعدات مستقبل الأدرينالين من نوع :8 إلى ‎Ba‏ مثل : ‎metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol,‏ ‎salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, and pirbuterol; or‏ ‎methylxanthanines including theophylline and aminophylline; sodium cromoglycate; or ‘oe‏ ‎muscarinic receptor (M1, M2, and M3) antagonist.‏ ويتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مقلد عامل النمو شبيه ‎insulin‏ من النوع ‎(GF-1) ١‏ ‎YYYA‏
“Yo ‏مستنشق ذو آثار‎ glucocorticoid ‏ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع‎ : ‏منخفضة؛ مثل‎ Ap ‏جانبية‎ ‎prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, and mometasone furoate. ‏ويتعلق الاخترا 2 الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع مثبط قالب إنزيمات‎ © ‏؛ بالإضافة‎ gelatinases ‏و‎ » collagenases ‏و‎ ¢ stromelysins ‏أي‎ «metalloproteases (MMPs) : ‏وبصفة خاصة‎ ¢ aggrecanase ‏إلى‎ ‎collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) and
MMP-12. Ya ‏ويتعلق الاختر اع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع معدلات أخرى لوظيفة مستقبل‎ «CCRS5 5 «CCR4 5 «CCR3 5 «CCR2B 5 «CCR2A 5 «CCR25 ¢« CCR1 ‏كيموكين مقنل‎ «CXCR1 5 ¢(C-C i Ulal) CCR115 «CCR10 «CCR9 5 «CCR8 5 «CCR7 5 «CCR6 .C-X3-C ‏لعائلة‎ CX; ‏ولع‎ (C-X-C ‏(لعائلة‎ CXCR5 5 «CXCR4 «CXCR3
J fe ‏ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع عوامل مضادة للفيروس‎ ١
Valant Jie antisepsis ‏ومركبات مضادة للعفونة‎ Viracept, AZT, aciclovir and famciclovir ‏سادات‎ Jie ‏ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع عوامل وعائية قلبية‎ ‏مثل‎ lipid lowering agents ‏وعوامل تخفيض الدهون‎ ¢ calcium channel blockers ‏قنوات‎ ‎YYYA
‎“YY - |‏ ‎statins‏ ¢ والألياف 5 ؛ وسادات بيتا ‎beta-blockers‏ ؛ ومقبطات ‎Ace‏ (الإنزيم المحول لل ‎Angiotensin‏ )؛ ومضادات مستقبل ‎cAngiotensin2‏ ومثبطات تكدس الصفيحات الدموية ‎.platelet aggregation inhibitors ‏(الجهاز العحبي‎ CNS ‏ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع عوامل‎ antic ‏)؛ والعقاقير المضادة لداء بارككسون‎ sertraline ‏مضادات الاكتئاب (مثل‎ Jie ‏المركزي)‎ © ‏مثفل‎ MAOB ‏ومثبطات‎ « deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex ‏(مثل‎ Parkinsonian drugs ‏ومشبطات امتصاص‎ cA-2 ‏ء ومشبطات‎ Tasmar ‏مثل‎ comP ‏ومشبطات‎ ¢ selegine and rasagiline ‏ومساعدات‎ « Nicotine agonists ‏ومساعدات النيكوتين‎ (NMDA ‏؛ ومضادات‎ dopamine neuronal nitric oxide yi ‏ومبطات أكسيد النتريك العصبي‎ Dopamine agonists ‏؛ ومقبطات‎ tacrine ‏و‎ + donepezil ‏مثل‎ Alzheimer's ‏والعقاقير المضادة لمرض‎ ¢(synthase | ٠ ‎. metryfonate 0 propentofylline ‏ي‎ «COX-2 tryptase inhibitors ‏مقبطات‎ (V) ‏ويتعلق الاختراع الحالي كذلك بتوليفة من مركب الصيغة 1 مع‎ ‏أو () مثبطات الإنزيم المحول‎ (PAF) ‏؛ أو (7) مضادات عامل تنشضيط الصفيحات‎ ‏يشضمل‎ Lay Bloat) ‏أو )£( مثبطات 147011؛ أو )©( مثبطات جزئ‎ ¢(ICE) ‏للانترليوكين‎ ‏مثبطات‎ (A) ‏؛ أو‎ kinase MAP ‏مثبطات‎ (V) of ‏؛‎ cathepsins (1) ‏أو‎ VLA -4 ‏مضادات‎ ٠ ‏مضادات مستقبل :3 و82؛ أو‎ (4 ) 0 ¢ glucose-6 phosphate dehydrogenase inhibitors ‏مثبطات‎ (VY) ‏أو‎ ¢ colchicine ‏مثل‎ ¢ anti-gout agents ‏عوامل مضادة للتقرس‎ )٠ ) ‏عوامل مدرة للبوريك‎ (VY) ‏؛ أو‎ allopurinol ‏ء مثل‎ xanthine oxidase inhibitors ( ١ ¥) ‏؛ أو‎ probenecid, sulfinpyrazone, and benzbromarone ‏مقل‎ ¢ uricosuric agents ‏عامل نمو خاص‎ ( ٠١ ) 0 ‏؛‎ growth hormone secretagogues ‏مثيرات إفراز هرمون النمو‎ Ye
YYYA
“YAS ‏من الصفيحات‎ Fide ‏عامل نمو‎ )١ 5( ‏أو‎ ¢«(TGFB) transforming growth factor ‏بالتحول‎ ‎fibroblast ‏عامل نمو الخلايا الليفية‎ (V1) ‏(©000)؛ أو‎ platelet-derived growth factor basic fibroblast growth factor ‏؛ مثل عامل نمو الخلية الليفية الأساسي‎ growth factor ‏عامل تعزيز مستعمرة الخلايا الملتهمة الكبيرة المحببة‎ (VV) ‏أ‎ «(bFGF) capsaicin ‏كريم‎ (VA) ‏أو‎ (GM - CSF) granulocyte macrophage colony stimulating factor © ‏المنتقاة من المجموعة التي تتكون من‎ NK; 5 NK; Tachykinin ‏مضادات مستقبل‎ (V4) ‏؛ أو‎ ‏مثبطات إلاستيز المنتقاة‎ )٠١( ‏(تصفاعصلها)؛ و4418 - ©؛ أو‎ SB - 233412 ‏و‎ ¢NKP - 608 © (YY) ‏أو‎ ¢ZD - 0892 3 UT - 77 ‏من المجموعة التي تتكون من‎ elastase inhibitors selected ‏مثبطات‎ (YY) J ¢(TACE) TNF converting enzyme inhibitors ‏مثبطات إنزيم تحويل‎ ‏جزئ نظير المستقبل الجاذب كيميائياً الذى‎ (YY) ‏أو‎ (iNOS) nitric oxide synthase inhibitors ٠ (CRTH2 ‏(مضادات‎ (TH2 ‏يظهر على خلايا‎ : ‏ويمكن استخدام مركب الصيغة 1 أيضاً فى توليفة مع عوامل مسامية العظام مثل‎ immunosuppressant ‏وعوام كبت المناعة‎ roloxifene, droloxifene, lasofoxifene or fosomax .rapamycin, cyclosporine, azathioprine, and methotrexate FK- 506 ‏مثل‎ agents ‏ويمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة 1 فى توليفة مع عوامل علاجية موجودة لعلاج الالتهاب‎ VO ‏_العظمي المفصلي. والعوامل المناسبة للاستخدام فى التوليفة تشمل عوامل قياسية‎ inflammation : ‏مثل‎ (NSAID'S ‏ويدية مضادة للالتهاب (يشار إليها لاحقا ب‎ ester ‏غير‎ ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen, fenamates such as mefenamic acid, indomethacin, sulindac,
YYYA
- ٠١9 - apazone, pyrazolones such as phenylbutazone, salicylates such as aspirin, COX-2 inhibitors such as celecoxib, valdecoxib, rofecoxib and etoricoxib hyaluronic ‏وأحماض‎ corticosteroids ‏والمسكنات والعلاجات التى تعطي فى المفصل مثل‎ ٠
P2X7 ‏ومضادات مستقبل‎ synvisc ‏و‎ hyalgan (Jie ‏استخدام مركب الصيغة 1 فى توليفة مع عوامل علاجية موجودة لعلاج السرطان.‎ Lad ‏ويمكن‎ © ‏والعوامل المناسبة للاستخد ام فى التوليفة تشمل:‎ ale ‏عقاقير مضادة للتكاثر/ مضادة لنمو الأورام وتوليفات منهاء كما تستخدم فى‎ )١( : ‏الأورام الطبي؛ مثل عوامل الألكلة على سبيل المثال‎ cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas Ye ‏مغل‎ antifolates ‏على سييل المقال‎ antimetabolites oa) ‏ومضادات‎ ‎: Jie fluoropyrimidines 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine and paclitaxel (Taxol®); anthracyclines ‏على سبيل المثال‎ antitumour antibiotics ‏وأجسام مضادة ضد للأور ام‎ adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, : ‏مثل‎ ‏وعوامل‎ ¢ epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin : ‏مثل‎ vinca alkaloids ‏على سبيل المثال‎ antimitotic agents ‏مضادة للانقسام الفتيلي‎
YYYA
= ١١ - : Jw vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids
Jal ‏على سبيل‎ topoisomerase inhibitors ‏ومشبطات‎ ¢ taxol and taxotere amsacrine, topotecan and ¢ etoposide and teniposide Jw epipodophyllotoxins ¢camptothecin ‏(على سبيل المثال‎ antioestrogens Ju cytostatic agents ‏(؟) عوامل الركود الخلوى‎ ° ‏ومنظمات سفلية‎ » ( tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene ‏و‎ «( fulvestrant ‏(على سبيل المثال‎ oestrogen receptor down regulators ‏لمستقبل‎ ‎: ‏على سبيل المثال‎ antiandrogens
LHRH ‏ومضادات‎ ¢ bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate ‏و‎ «( goserelin, leuprorelin and buserelin Jill ‏(على سبيل‎ LHRH ‏أو مساعدات‎ ٠١ ‏(على‎ aromatase ‏)؛ ومثبطات‎ megestrol acetate ‏(على سبيل المثال‎ progestogens 50- ‏ومثطبات‎ ( anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane ‏سبيل المثال‎ ¢ finasteride Jie reductase ‏على سبيل‎ inhibit cancer cell invasion ‏تثبيط غزو الخلايا السرطانية‎ Jal se )7( ‏ومثبطات وظيفة‎ marimastat ‏مثل‎ metalloproteinase inhibitors adie ‏المثال‎ yo curokinase plasminogen ‏مستقبل منشط‎ ‏وتشمل هذه المثبطات على سبيل المثال الأجسام‎ « sail) ‏مثبطات وظيفة عامل‎ (£) ‏النموء والأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو (على سبيل المثال الجسم‎ Jalal ‏المضادة‎ ‎YYYA
‎SAY -‏ المضاد ‎[Herceptin™] trastuzumab‏ المضاد لل 2ه والجسم المضاد ‎[C225] antibody cetuximab‏ المضاد ل 8001)؛ ومثبطات ‎tyrosine kinase inhibitors Uafiaes « farnesyl transferase inhibitors‏ ؛ ومثبطات ‎serine/threonine kinase inhibitors‏ ؛ على سبيل المثال مثبطات ‎Alle‏ عامل النمو ° البشروى على سبيل المثال مثبطات تيروسين ‎kinase‏ من عائلة ‎Jie EGFR‏ : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-‏ ‎amine (gefitinib, AZD1839), N-(3- ethynylphenyl)-6,7-bis(2-‏ ‎methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, 051-774( and 6-acrylamido-N-(3-‏ ‎chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (C11033)),‏ ‎Ye‏ على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفيحات وعلى سبيل المقال مثبطات عائلة عامل نمو الخلايا الكبدية ‎hepatocyte growth factor family‏ ¢ )©( عوامل مضادة لتكون الأوعية ‎Jie‏ تلك التى تثبط تأثيرات عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية؛ على سبيل المثال ‎sual)‏ المصاد ‎[Avastin™]antibody bevacizumab‏ المضاد لعامل نمو ‎WAY‏ البطانية؛ الوعائية؛ ومركبات مثل تلك التى تم الكشف عنها فى طلبات ‎Vo‏ البراءات الدولية أرقام : 7/17 5 8 /لا5 دو 7683لا .و اذ حارم والمركبات التى تعمل بآليات أخرى (على سبيل المثال ‎linomide‏ ؛ ومثبطات وظيفة ‎integrin‏ 0783»؛ و ‎¢(angiostatin‏ ‏(7) عوامل تلف الأوعية ‎Combretastatin Ad Jie‏ والمركبات التى تم الكشف عنها فى 7 طلبات البراءات الدولية أرقام : ‎YYYA‏
‎١١٠١ -‏ - يتحر ؟مطاارتب و فتحخ لبو ‎VAYYYE‏ 0 يات و 17774/.. ‎(V)‏ علاجات مضادة الحس ‎«antisense therapies‏ على سبيل المثال تلك التى توجه للأهداف المذكورة أعلاه مثل 3 1515؛ ومضاد الحس المضاد لمولد الورم الفأري ‎(ras) °‏ ‎(A)‏ اتجاهات العلاج الجيني ‎gene therapy approaches‏ ؛ بما يشمل على سبيل المثال اتجاهات استبدال جينات زائغة ‎p53 Jie aberrant genes‏ الزائغ ‎BRCAL aberrant‏ ‎BRCA2 5‏ الزائع ‎«aberrant‏ أو توجهات ‎GDEPT‏ (علاج العقار الأولي بإنزيم موجه للجين) مثل تلك التى تستخدم ‎cytosine deaminase‏ ¢ أو ‎thymidine kinase‏ أو ‎pa‏ ‎Ve‏ نيترو رديوكتيز البكتير ي ‎nitroreductase enzyme‏ 5861»:121 واتجاهات زيادة تحمل المريض للعلاج الكيمائي أو العلاج الإشعاعي مثل العلاج الجيني لمقاومة العقار المتعدد؛ و )4( اتجاهات العلاج المناعي ‎immunotherapy approaches‏ ؛ بما يشمل على سبيل المثال الاتجاهات خارج الجسم وداخل الجسم الحى لزيادة التولد المناعي لخلايا الورم ‎Vo‏ بالمريض» ‎Jie‏ نقل العدوى ‎cytokinese:‏ مثل 2 ‎interleukin 4 ¢interleukin‏ أو عامل تعزيز مستعمرة الخلية الملتهمة الكبيرة المحببة؛ والاتجاهات لتقليل ‎aly‏ خلايا ‎T‏ ‏واتجاهات استخدام خلايا مناعية تم عدوها مثل الخلايا المتفرعة التقى ثم عدوها ‎cytokine‏ ؛ واتجاهات استخدام خطوط خلايا ورمية تم عدوها ب ‎cytokine‏ ؛ 3 واتجاهات استخد أم أجسام مضادة تعمل ضد مثال التولد. ‎YYYA‏
JY
‏وإذا تمت صياغتها كجرعة ثابتة فإن منتجات هذه التوليفة تستخدم مركب الصيغة 1 فى حدود‎ ‏مدى الجرعة الموصوف هنا والمادة الأخرى الفعالة صيدلانياً فى حدود مدى الجرعة المجاز لها.‎ ‏غير ملائمة.‎ Aid a ‏ويتم التفكير فى الاستخدام المتعاقب عندما تكون صيغة‎ ‏وبرغم أن مركب الصيغة 1 يكون بصفة مبدئة ذو قيمة كعامل علاجي للاستخدام فى الكائتات‎ ‏يكون من المطلوب تثبيط آثار‎ Led ‏اذوات الدم الحار (بما يشمل الإنسان)؛ فإنه يكون مفيداً‎ © ‏وبذلك؛ فإنه يفيد كمعيار دوائي للاستخدام قى تطوير اختبارات بيولوجية جديدة وفى‎ cytokines ‏البحث عن عوامل دوائية جديدة.‎ ‏وسيتم الآن توضيح الاختراع بالأمثلة التالية غير المحدّدة والتى بهاء إذا لم يذكر خلاف ذلك:‎
JY ‏إلى‎ ١١7 ‏تم تنفيذ التعليمات عند درجة الحرارة المحيطة؛ أي فى المدى من‎ (0) ‏إلا إذا ذكر خلاف ذلك؛‎ argon Jie ‏وتحت جو من غاز خامل‎ Ye ‏تم تنفيذ عمليات التبخير بواسطة التبخير الدوّار تحت ضغط منخفض وتم تنفيذ‎ (Y) ‏إجراءات التشغيل بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية بواسطة الترشيح؛‎ (flash procedure ‏تم عمل التحليل الكروماتوجرافي بالعمود (بطريقة الوميض‎ (Y) (Art. gel silica ‏على‎ (MPLC) ‏والتحليل الكروماتوجرافي للسائل متوسط الضغط‎ (Art. 9303) Merck Lichroprep ‏معكوسة الطور‎ silica ‏أو‎ 9385) Merck 16161 Yo ‏؛ بالمانيا أو تم عمل‎ Darmstadt <EMerck ‏والتى يتم الحصول عليها من‎ RP-18 ‏معكوسة‎ 018 silica ‏على‎ (HPLC) ‏التحليل الكروماتوجرافي للسائل عالي الضغط‎ ١ ‏تحضيري معكوس الطور‎ Dynamax ©-18 ‏الطور ؛ على سبيل المثال على عمود‎ ¢ ‏أنجستروم‎ ‎YYYA
‎٠5 0-‏ - )£( تم إعطاء النواتج بغرض الإيضاح فقط وليس بالضرورة أن تكون هى أقصى ما يمكن الحصول ‎ade‏ ‏)0( التأكيد على تركيب مركب الصيغة 1 للاختراع بواسطة تقنيات الرئين المغناطيسي النووي ‎(NMR)‏ وطيف الكتلة ؛ وتم الحصول على بيانات طيف الكثلة ° للإطلاق السريع للذرة ‎(FAB)‏ باستخدام مقياس طيف ‎(Platfrom‏ وحيما كان ذلك مناسباء تم تجميع إما بيانات أيون موجب أو بيانات أيون سالب؛ وتم قياس قيم الإزاحة الكيميائية ل ‎NMR‏ على مقياس دلتا [تم تحديد طيف الرئين المغناطيسي للبروتون باستخدام مقياس الطيف 2000 ‎Varian Gemini‏ الذى يعمل بقوة مجال تبلغ 00 ميجا هرتز أو مقياس الطيف ‎Bruker AM250‏ الذى يعمل بقوة مجال تبلغ ‎You‏ ميجا هرتز]؛ ‎Ve‏ وتم استخدام الاختصارات التالية: 5: فردي؛ ‎td‏ زوجي؛ ‎ity‏ ثلاثي؛ ‎tq‏ رباعي» ‎my‏ ‎tbr «daha‏ عريض؛ )1( لم يتم تصحيح نقط الانصهار وتم تحديدها باستخد ام جهاز قياس نقطة الانصهار الالي 62 ‎Mettler SP‏ أو جهاز حمام الزيت؛ و 79 تم استخدام الاختصارات التالية: ‎N,N-dimethylacetamide DMA \o‏ ‎N, N-dimethylformamide DMF‏ ‎dimethylsulphoxide DMSO‏ ‎tetrahydrofuran THF‏ ‎0-(7-azabenzotriazol-1-yD)-N,N.N,N’ -tetramethyluronium HATU‏ ‎hexafluorophosphate Ye.‏ ‎YYYA‏
- ١١٠9 :)١( ‏مثال رقم‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)- yllbenzamide : ‏مل) إلى خليط تم تقليبه من‎ 044 ) triethylorthoformate ‏تمت إضافة‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-(4-methyl-1,4- ° diazepan-1-yl)benzamide ‏مل). وتم تسخين الخليط‎ ©) ethanol ‏فى‎ (Je +, + €V) glacial acetic acids (ax ٠ ) methylene chloride ‏ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل» 43 فى‎ ١١ sad ‏م وتقليبه‎ Av ‏إلى‎ ‏مشبع. وتم تبخير الطور العضوي وتنقية البقايا بكروماتوجراف‎ NaHCO; ‏وغسله بمحلول‎ ‏0166اهوز من شركة‎ SCX ‏(عمود‎ ion exchange column ‏العمود على عمود تبادل أيوني‎ ٠ ‏المملكة المتحدة)‎ «<Mid- Glamorgan <Henoed ‏العالمية المحدودة»‎ Sorbent Technology ammonia ‏ومحلول‎ methanol ‏من‎ ١ :54 ‏فى البداية ثم خليط بنسبة‎ methanol ‏باستخدام‎ ‎: 11318 ‏جم) طيف‎ +) oY) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), Vo 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); Mass
Spectrum: M+H" 432. : ‏وقد تم تحضير‎ 2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-(4-methyl-1,4- diazepan-1-yl)benzamide Ye.
YYYA
‎١٠١1 -‏ - المستخدم كمادة بادئة وذلك كما يلي: إلى محلول تم تقلييه من ‎٠١( 4-methyl-3 nitrobenzoyl chloride‏ جم) فى ‎٠٠ ) methylene chloride‏ مل) عند صفر م تمت إضافة ‎Jara‏ من ‎amine cyclopropyl‏ ‎Y A) triethylamine 5 (Je V,1Y)‏ مل). وترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه 0 لمدة ‎١١‏ ساعة إضافية. وتم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت إضافة محلول ‎.Na HCO;‏ وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة وغسلها ب ‎iso-hexane‏ وتجفيفها ) ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ ) لتعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎YY)‏ جم)؛ طيف : ‎(m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H),‏ 0.60 (و101/1500) ‎(m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 221. ٠١‏ 8.06 وتم رج معلق من ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ) 7,) جم) ‎Ye‏ ‎palladium‏ على كربون ) " جم) فى ‎(Ja 044) ethanol‏ وذلك تحت جو من ‎hydrogen‏ لمدة 1 ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال تراب دياتومي ( ‎(Celite® diatomaceous earth‏ وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ليعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎١7,1( 5‏ جم)؛ طيف ‎INMR‏ ‎(m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H),‏ 0.53 (و1(01/1500) ‎(d, 1H), 8.09 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 191.‏ 7.06 ‎(I‏ تمت إضافة ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ )0,© جم) إلى محلول تم تقليبه من ‎«(p> V,09) 5-chloro-2-nitrobenzoic acid‏ و ‎(Je YY,Y) N,N-diisopropylethylamine‏ ‎V¢,Y) HATU, ٠‏ جم) فى ‎٠ ) DMF‏ مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ‎YYYA‏
‎١١١ -‏ - ساعة. وتم صب خليط التفاعل فى محلول ‎NaHCO;‏ مشبع ‎(Ja ٠١١‏ وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها ‎(magnesium sulphate)‏ تحت ضغط منخفض عند 6 5 م . وبذلك تم الحصول على : ‎5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitrobenzamide‏ ‎٠٠.,١7( 0‏ جم)؛ طيف ‎‘NMR‏ ‎(DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (d,‏ ‎1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); Mass Spectrum: M+Na* 396.‏ ب تمت إضافة ‎V,Y0) 1- Methylhomopiperazine‏ مل) إلى محلول تم تقليبه من : ‎5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitrobenzamide‏ ) 7« ( ‎٠‏ فى ‎(Je +.) DMSO‏ . وتم تسخين الخليط إلى ‎Av‏ م وتقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم صب الخليط البارد فى محلول ‎Na HCO;‏ مشبع ‎(da ٠٠١(‏ واستخلاصه ب ‎(J— ٠٠١( ethyl acetate‏ ‎(Ja V+ +) methylene chloride‏ وتم دمج الخلاصات العضوية؛ وتجقيفهاً ) ‎magnesium‏ ‎٠ ( sulphate‏ وتركيزما تحت ضغط منخفض ‎ey aac Sy‏ البقايا — ‎iso-hexane / ethyl acetate‏ . وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط منخفض ‎Yo‏ عند ‎of‏ وبذلك ثم الحصول على : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -5-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-‏ ‎nitrobenzamide‏ ‎٠ Ye)‏ جم)؛ طيف ‎:NMR‏ ‎YYYA‏
‎١ -‏ - ‎(m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.51 (m,‏ 0.57 (و1011500) ‎2H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.87 (s, 1H); Mass‏ 7.28 ‎Spectrum: M+H" 452.‏ ‎(zo‏ تمت إضافة ‎palladium 7٠‏ على كربون )0500 جم) إلى معلق تم تقليبه من : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -5- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-‏ ~ ‎nitrobenzamide‏ ‏)£ + ¥,+ جم) فى ‎methanol‏ )© مل) وتم تقليب الخليط تحت جو من ‎hydrogen gas‏ عند ضغط ‎٠‏ بار. وبعد توقف امتصاص ‎hydrogen‏ ؛ تمت إزالة المحفز بالترشيح خلال تراب دياتومي ‎(Celite®) diatomaceous earth)»‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغ منخفض» وهو ما أعطى الخام : ‎2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -5-)4- ethylpiperazin-1-‏ ‎ylbenzamide‏ ‎(par, YY)‏ والذى تم استخدامه بدون تنقية إضافية؛ طيف الكتلة: 422 11 ‎M+‏ ‎٠‏ . مثال رقم (7): باستخدام إجراء ممائل لذلك الموصوف فى مثال ‎١١‏ تم تفاعل المادة البادئة المناسبة مع ‎triethylorthoformate‏ لتعطي المركبات الموصوفة فى جدول ‎.١‏ ‎YYYA‏
)١( ‏جدول‎ ‎R2 ‎0 6 H 81 N—<]
N 2
PY ©
R N R3 4-ethylpiperazin-1-yl 4-isopropylpiperazin-1-yl (38)-3-methylpiperazin-1-yl (3R)-3-methylpiperazin-1-yl 4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl ‏و‎ ١ ‏مثال‎ Me | 4-(tert-butylcarboxylate) piperazin- H H 1-yl
J ١ ‏مثال‎ Me | 4-(tert-butylcarboxylate) 1,4- H H diazepan-1-yl 4-methylpiperazin-1-yl 4-[tert-butylacetylJpiperazin-1-yl
YYYA
- ١٠"١ - (35)-3.4-dimethylpiperazin-1-yl (3R)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl 4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl 4-methylpiperazin-1-yl 2 ١ ‏مثال‎ | Me | rerr-butyl(15.45)-2.5- H H diazabicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxylate ‏ملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ ‏(و1011500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 7.45 (s, IH), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), ° 7.88 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); Mass Spectrum; M+H" 432.
YYYA
‎١١١٠ -‏ - وثم تحضير : ‎2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-(4- ethylpiperazin-1-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏المستخدم للمادة البادئة وذلك كما يلي: باستخدام إجراء ‎Flee‏ لذلك الموصوف فى الفقرة (ب) فى جزء من مثال 3 والذى يتعلق بتحضير المواد البادئة؛ تم ‎N-ethylpiperazine Jeli‏ مع : ‎5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-2-nitrobenzamide‏ طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.48 (m,‏ ‎4H), 2.83 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), Ve‏ ‎(d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.91 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H* 452.‏ 8.04 وباستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال١‏ والذى يتعلق بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -5- (4-ethylpiperazine-1-yl)-2-‏ ‎nitrobenzamide Vo‏ ليعطى المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة: 422 11 ‎M+‏ ‏ب) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف ‎‘NMR‏ ‎YYYA‏
- ١١7١7 - ‏:(و1011500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ 11 446 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino- N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-(4- isopropylpiperazin- 1-yD)benzamide ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي:‎ ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ ‏باستخدام إجرا ء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ ‏مع‎ N-isopropylpiperazine ‏المواد البادئة؛ تم تفاعل‎ ٠ 5-chloro-N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-5- (4-isopropylpiperazine-1- yb)-2- nitrobenzamide ‘NMR ‏طيف‎ Ye
YYYA
- ١١7١ - ‏و01/1500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.90 (s, 1H);
M+ H' 466 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال‎ Blas ‏وباستخدام إجراء‎ © : ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-(4-isopropylpiperazine-1 -yh)-2- nitrobenzamide
M+ HY 436 ‏ليعطي المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏ج) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ ٠ (DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.28 (t, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.64 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ 11" 418 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ \o 2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3S)-3- methylpiperazin-1-yl)benzamide
YYYA
ا المستخدم كمادة بادئة كما يلي: باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال ‎١‏ والذى يتعلق بتحضير المواد البادئة؛ تم تفاعل ‎(S)-2-methylpiperazine‏ مع ‎5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]}-2-methylphenyl}-2-nitrobenzamide to‏ ‎give N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3S)-3-methylpiperazine- °‏ ‎1-yl)-2-nitrobenzamide‏ ‏طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m,‏ ‎4H), 3.00 (d, 1H), 3.93 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H); Ye‏ 8.03 طيف الكتلة: 438 11 ‎M+‏ ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال ‎١‏ والذى يتعلق : بتحضير المواد البادثة؛ تم اختزال : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-5-[(3S)-3-methylpiperazine-1-yl)-‏ ‎2-nitrobenzamide yo‏ ليعطى المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة: 408 11 ‎M+‏ ‏د) أعطى المنتج البيانات التالية؛ ‎NMR Cada‏ ‎YYYA‏
-\YYo. (DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.31 (t, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.81 (m, 3H), 3.00 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ HY 418 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تحضير‎ ٠ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3R)-3- methylpiperazin-1-yl)benzamide ‏المستخدم كمادة بادكة كما يلي:‎ ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ : ‏مع‎ (R)-2-methylpiperazine ‏المواد البادثة؛ تم تفاعل‎ ٠ 5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitrobenzamide to give N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3R)-3-methylpiperazine- 1-yl)-2-nitrobenzamide :NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (m, ٠ 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.92 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);
YYYA
SAY.
M+ H 438 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏وباستخدام إجراء مماتل لذلك الموصوف فى الفقرة )©( فى جزء من مثال‎ : ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3R)-3-methylpiperazine-1-yl)- 2-nitrobenzamide 8
M+ HY 408 ahh ‏ليعطى المادة البادئة المطلوبة؛ طيف‎
NMR ‏المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ Jacl ‏ه)‎ ‏(و011500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); Ve
M+ HY 448 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl)benzamide ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي:‎ Vo ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ : ‏مع‎ N-piperazine ethanol ‏المواد البادئة؛ ثم تفاعل‎
YYYA
- ١١١ - 5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine- 1-yl)-2-nitrobenzamide
NMR ‏طيف‎ © (DMSOds) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.50 (m, 6H), 4.46 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.90 (s, 1H);
M+ H 468 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال‎ ٠ : ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine- 1-yl)-2-nitrobenzamide
M+ 11 438 ‏ليعطي المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ Jacl ‏و)‎ ٠
YYYA
- ١١77 - ‏(و1/1500ط0)‎ 0.55 (m, 3H), 0.69 (m, 3H), 1.42 (s, 16H), 2.12 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.28 (m, 9H), 3.47 (m, 8H), 7.51 (m, 3H), 7.64 (mm, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
M+ 11 504 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 8 tert-butyl 4-{4-amino-3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} amino)carbonyl]phenyl } piperazine-1-carboxylate ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي:‎ ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (أ) فى جزء من مثال‎ : ‏مع‎ 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Jeli ‏المواد البادئة؛ تم‎ ٠ 5-fluoro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-nitrobenzamide ‘NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.25 (s, 1H);
M+ H 356 ‏طيف الكثلة:‎ ٠ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ : ‏مع‎ tert-butyl-piperazine-1-carboxylate ‏بتحضير المواد البادثة؛ تم تفاعل‎
YYYA
ٍ - ١79 - 5-fluoro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎tert-butyl 4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4- nitrophenyl } piperazine-1-carboxylate
NMR ‏طيف‎ © (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.50 (m, 8H), 7.06 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.93 (s, 1H);
M+ 11 522 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال‎ (Blas ‏وباستخدام إجراء‎ ٠ : ‏بتحضير المواد البادئة ثم اختزال‎ tert-butyl 4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4- nitrophenyl } piperazine-1-carboxylate
NMR ‏ليعطي المادة البادئة المطلوبة؛ طيف‎ (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.97 (m, ٠8 4H), 3.46 (m, 4H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.74 (s, 1H);
YYYA
“YY. -
M+ H 494 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ز) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ (DMSOdg at 373K) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.82 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.61 (m, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); 2
M+ 11" 518 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ tert-butyl 4-{4-amino-3-[({ S5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl }amino)carbonyl}phenyl}-1,4-diazepane-1-carboxylate ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي:‎ ٠ ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ : ‏مع‎ fert-butyl-1,4-diazepane-1-carboxylate ‏المواد البادثة؛ تم تفاعل‎ 5-fluoro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitrobenzamide to zert- butyl 4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4- nitrophenyl }-1,4-diazepane-1-carboxylate Vo
NMR ‏طيف‎ ‎YYYA
- ١١7١ - ‏(و011500)‎ 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.65 (m, 8H), 6.91 (mm, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.82 (d, 1H);
M+ HT 536 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة )©( فى جزء من مثال‎ © : ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال‎ tert-butyl 4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4- nitrophenyl }-1,4-diazepane-1-carboxylate
NMR ‏ليعطي المادة البادئة المطلوبة؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.81 Ye (m, 1H), 3.38 (m, 8H), 5.62 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.72 (d, 1H);
M+ 11 508 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏(ح) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ ‏(و101/1500)‎ 0.56 (m, 3H), 0.85 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.61 (m, 6H), 2.78 (m, 1H), 3.35 Vo (m, SH), 6.79 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.07 (m, 1H);
YYYA
‎١١77 -‏ - طيف الكتلة: 470 *11 -14. ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( amino)carbonyl]-4-‏ ‎nitrophenyl }-1,4-diazepane-1-carboxylate‏ 8 المستخدم للمادة البادئة كما يلي: إلى محلول تم تقليبه من ‎(a> 4,¢) 3-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid‏ فى ‎methylene‏ ‎Av) chloride‏ مل) عند صفررم تمت إضافة ‎(Ja V) oxalyl chloride‏ قطرة بقطرة واتبع ذلك ب ‎DMF‏ (قطرة واحدة). وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ؛ ساعات. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. وأعيد تعليق البقايا فى ‎methylene chloride‏ ‎(Ja Av) ٠‏ وتمت إضافة خليط من ‎amine cyclopropyl‏ )¥,¥ مل) ‎diisopropylethylamine s‏ ‎VY)‏ مل). وترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 90 دقيقة. وتم تبخير خليط التفاعل. وتمت إضافة ‎Y HCL‏ عياري ‎Yor)‏ مل) إلى ‎Lad‏ واستخلاصها ب ‎(Ja Yoo X 9 ethyl acetate‏ . وثم دمج الأطوار العضوية؛ وغسلها — ‎Y HCI‏ عياري ) ‎“١‏ ‎(Ja ٠‏ ومحلول ‎NaHCO;‏ مشبع )¥ ‎٠٠١ X‏ مل)؛ ومحلول ملح ‎(Ja ٠٠١(‏ ثم تجفيفها ‎(magnesium sulphate) ٠‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان ‎V+ A0)‏ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 8.14 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.88 (m, 1H);‏ 8.29 ‎YYYA‏
‎١1١7١ -‏ - طيف الكتلة: 257 ‎M+ HY‏ وتم رج معلق من ‎N-cyclopropyl-3-nitro-4-(trifluoromethyl)benzamide‏ ‎palladium 7٠١و)مج YY,AY)‏ على كربون )¥ جم) فى ‎(Je 00+) ethanol‏ تحت جو من ‎hydrogend‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال ب تراب دياتومى ‎diatomaceous‏ ‎(Celite®) earth ©‏ وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ليعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎١7,1(‏ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.52 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.23 (s,‏ ‎1H), 7.36 (m, 1H), 8.37 (m, 1H);‏ طيف الكتلة: 254 117 ‎M+‏ ‎٠‏ باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (أ) فى جزء من مثال ‎١‏ والذى يتعلق بتحضير المواد البادئة؛ تم تفاعل ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)benzamide‏ مع : ‎N-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]}-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-fluoro-2-‏ ‎nitrobenzamide‏ ‏طيف الكتلة: 410 11 ‎M+‏ ‎Yo‏ باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال ‎١‏ والذى يتعلق بتحضير ‎J sal‏ البادئة؛ تم تفاعل ‎N-methylpiperazine‏ مع : ‎N-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-fluoro-2-‏ ‎nitrobenzamide‏ ‎YYYA‏
- ١١7+ - : ‏ليعطي‎ ‎N-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-(trifluoromethyl)phenyl}-5-(4-methylpiperazin-1- ‎yl1)-2-nitrobenzamide ‘NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (mm, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.47 ° (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.78 (m, 1H), 10.28 (s, 1H);
M+ HY 491 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة )©( فى جزء من مثال‎ of ja) ‏وباستخدام‎ ‎: ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال‎ ٠
N-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(4-methylpiperazin-1- yl)-2-nitrobenzamide
Me HY 462 ‏ليعطى المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏ط) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ ‏(و01/500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.85 (m, 5 1H), 3.17 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
YYYA
- Ye.
M+ HT 518 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏وتم تحضير‎ tert-butyl (4-{4-amino-3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} amino)carbonyl]phenyl} piperazin-1-yl)acetate ‏المستخدم للمادة البادئة وذلك كما يلي:‎ © ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ : ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم تفاعل‎ tert-butyl piperazin-1-ylacetate was reacted with N-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطى‎ ٠ tert-butyl (4-{3-[({5-[(cyclopropyl amino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4- nitrophenyl } piperazin-1-yl)acetate :NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOds) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), Yo 8.07 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.93 (s, 1H);
M+ H 538 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
‎Yt -‏ وباستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال والذى يتعلق بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال : ‎tert-butyl (4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4-‏ ‎nitrophenyl } piperazin-1-yl)acetate‏ ° ليعطي المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكثلة: 506 ‎M+ HY‏ ى) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.13 (m, 9H), 2.85 (m, 3H), 3.66‏ ‎(m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H);‏ 8.42 ‎٠‏ طيف الكتلة: 432 ‎M+ H‏ وثم * تحصير : ‎2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3S)-3,4-‏ ‎dimethylpiperazin -1-yl Jbenzamide‏ المستخدم للمادة البادئة وذلك كما يلي: ‎Yo‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة (ب) فى جزء من ‎Jl‏ والذى يتعلق بتحضير ‎of gall‏ البادئة؛ تم ‎(S)-2-methylpiperazine Jeli‏ مع : ‎YYYA‏
- ١١١7 - 5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5- [(3S)-3-methylpiperazine-1- yl)-2-nitrobenzamide
NMR ‏طيف‎ © (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 3.93 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);
M+ 11 438 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏إلى خليط تم تقليبه من‎ (Ja 0,0 AY) ‏وتمت إضافة ع:هع1-1600‎ ٠
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-5-[(3S)-3 -methylpiperazine-1-yl)- 2-nitrobenzamide ‏مل). وتم تقليب الخليط‎ ٠ 5( DMA ‏فى‎ (p> «IAT ) potassium carbonate ‏جم) و‎ +0) V) ‏مل) وترشيح‎ Yo ) ‏ساعة. وثم صب خليط التفاعل فى الماء‎ ١١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎
N-(5- ‏المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند 50 م. وبذلك تم الحصول على‎ ٠ [(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(35)-3 ,4-dimethylpiperazine-1-yl)-2- nitrobenzamide
YYYA
- ١١0 -
NMR ‏جم)؛ طيف‎ 1 5( 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.89 (s, 1H);
M+ H 542 ‏طيف الكتلة:‎ © ‏وباستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال والذى يتعلق بتحضير‎ : ‏المواد البادثة؛ تم اختزال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(35)-3 ,4-dimethylpiperazine-1- yl)-2-nitrobenzamide
M+ HT 422 ‏ليعطي المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ ٠
NMR ‏ك) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 2.16 (m, 9H), 2.84 (m, 3H), 6 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ 11 432 ‏طيف الكثلة:‎ ١
Leann ‏وثم تحص‎
YYYA
- ١791 - 2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3R)-3,4- dimethylpiperazin-1-yl]benzamide ‏المستخدم للمادة البادئة وذلك كما يلي:‎ ‏لذلك الموصوف فى الفقرة (ب) فى جزء من مثال ١؛ والذى يتعلق‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎ : ‏مع‎ (R)-2-methylpiperazine ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم تفاعل‎ © 5-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3R)-3-methylpiperazine-1-yl)- 2-nitrobenzamide
NMR ‏طيف‎ 0٠ (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.92 (1, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);
M+ H 438 ‏طيف الكتلة:‎ ‏إلى خليط تم تقليبه من:‎ (Je +, 000) I-lodomethane ‏وتمت إضافة‎ ١
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3R)-3-methylpiperazine-1-yl)- 2-nitrobenzamide
YYYA
‎٠56 -‏ - ‎+,£Y) potassium carbonate (p> 77(‏ جم) فى ‎DMA‏ )1,0 مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم صب خليط التفاعل فى الماء ‎Vo)‏ مل) وترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند 50 م. وبذلك تم الحصول على : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3R)-3,4-dimethylpiperazine-‏ ‎1-yl)-2-nitrobenzamide °‏ ‎YY)‏ ,+ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.68‏ 0.55 ‎(m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d,‏ ‎1H), 7.98 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.89 (s, 1H);‏ ‎٠‏ طيف الكتلة: 542 117 ‎M+‏ ‏وباستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف فى الفقرة )©( فى جزء من مثال والذى يتعلق بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3R)-3,4-dimethylpiperazine-‏ ‎1-yl)-2-nitrobenzamide‏ ‎No‏ ليعطى المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة: 422 11 ‎M+‏ ‎YYYA‏
- ١51١٠ -
NMR ‏أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ (J ‏(ه011500)‎ 0.62 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ HY 504 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏وثم تحضير‎ © 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[4- (methylsulfonyl)piperazin-1-yl]benzamide ‏المستخدم للمادة البادئة وذلك كما يلي:‎ ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة (ب) فى جزء من مثال ١ء؛ والذى يتعلق‎ : ‏مع‎ 1-(methylsulfonyl)piperazine ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم تفاعل‎ ٠
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ed
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1- yl]-2-nitrobenzamide :NMR ‏طيف‎ Vo
YYYA
- ١57 - ‏(و011500)‎ 0.64 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3 26 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.95 (s, 1H);
M+ HY 500 ‏طيف الكتلة:‎ ‏وباستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف فى الفقرة (ج) فى جزء من مثال والذى يتعلق بتحضير‎ : ‏المواد البادئة؛ تم اختزال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5- [4-(methylsulfonyl)piperazin-1- yl]-2-nitrobenzamide
M+ HY 472 ‏ليعطي المادة البادئة المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏عم) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ ٠ (DMSOdg) 0.73 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ H 436 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏وتم تحضير‎ Yo 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-fluoro-5-(4- methylpiperazin-1-yl)benzamide
YYYA
- ١57 - ‏المستخدم للمادة البادئة وذلك كما يلي:‎ ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ Je ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (أ) فى جزء من‎ : ‏مع‎ 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Jeli ‏المواد البادئة؛ ثم‎ : ‏ليعطي‎ 4,5-difluoro-2-nitrobenzoic acid
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4,5 -difluoro-2-nitrobenzamide ° :NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.63 (d, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.42 (m, 2H), 10.31 (s, 1H);
M+ 11 374 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ ٠ : ‏مع‎ N-methylpiperazine ‏المواد البادئة؛ تم تفاعل‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -4.5-difluoro-2-nitrobenzamide to
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-fluoro-5-(4-methylpiperazin-1- yl)-2-nitrobenzamide :NMR ‏طيف‎ Vo (DMSOdg) 0.73 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.48 (d, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 10.00 (s, 1H);
YYYA
- ٠55 -
M+ HY 456 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف فى الفقرة (ج( فى جزء من مثال‎ : ‏ثم اختزال‎ «asl 3 gall ‏بتحضير‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-fluoro-5-(4-methylpiperazin-1- yl)-2-nitrobenzamide °
NMR ‏المادة البادئة المطلوبة؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.61 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.72 (s, 1H);
M+ HT 426 ‏طيف الكتلة:‎ ٠
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (0 (DMSOdg) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (d, 1H);
M+ H 338 aK cada : ‏تم تحضير‎ Yo 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -4-fluorob enzamide ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي:‎
YYYA
- ١٠50© ‏جم)و‎ Y.A0) 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ ‏عند درجة‎ (Je "١( dimethylformamide ‏جم) فى‎ 5,7( 4-fluoro-2-nitrobenzoic acid ‏وتم تقليب‎ (Je ¥) pyridine ‏جم) و‎ TAT) HATU ‏حرارة الغرفة تمت إضافة خليط من‎ ‏ساعة إضافية. وتم تبخير خليط التفاعل. وتمت تجزئة‎ ١76 ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مشبع. وتم استخلاص المستخلص المائي‎ NaHCO; ‏ومحلول‎ methylene chloride ‏البقايا بين‎ © ‏وتم ترشيح‎ ٠ ‏الخلاصات العضوية المدمجة بالماء‎ Jue ‏وتم‎ . methylene chloride ‏الناتج ب‎
Coady ‏وتبخيره.‎ (magnesium sulphate) (g g—ianll ‏المادة الصلبة المترسبة وتجفيف الطور‎ ‏لتعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة‎ diethyl ether — ‏معايرة المواد الصلبة المدمجة‎
NMR ‏جم)؛ طيف‎ VAL) (DMSOds) 0.59 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, ye 1H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H);
M+ H+ 358 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم رج معلق من‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -4-fluoro-2-nitrobenzamide ‏وذلك تحت جو‎ (Jo £4) ethanol ‏فى‎ (pa +50) ‏على كربون‎ palladium 72٠١و‎ (pa +89 ) ٠ ‏ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال ب تراب دياتومى‎ ١١ ‏لمدة‎ hydrogen ‏من‎ ‏وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ليعطي مركب العنوان فى‎ (Celite®) diatomaceous earth ‘NMR ‏جم)؛ طيف‎ ٠ ov) alia ‏صورة مادة‎
YYYA
Yeo (DMSOdg) 0.59 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H);
M H* 328 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏(س) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.52 8 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.79 (s, 1H);
M+ H 350 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-methoxybenzamide ٠١ : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎ ‏جم) و‎ ١49( 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة تمصت‎ ٠١( DMF ‏جم) فى‎ Y) 4-methoxy-2-nitrobenzoic acid ‏مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ V,0) pyridine 5 ‏جم)‎ ¥,00) HATU ‏إضافة خليط من‎ ‏ساعة إضافية. وتم تبخير خليط التفاعل. وتمت تجزئة البقايا بين‎ ١١ ‏الغرفة لمدة‎ ١ ‏ومحلول و1101100 مشبع. وتم استخلاص المستخلص المائي الناتج‎ methylene chloride ‏وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة لتعطي مركب العنوان فى صورة‎ . methylene chloride— :211 ‏جم)؛ طيف‎ Y,AT) ‏مادة صلبة‎
YYYA
- ١5١ - : (DMSOde) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 370.
M+ 117 370 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏وثم رج معلق من‎ ©
Y ) N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -4-methoxy-2-nitrobenzamide ‏وذلك تحت جو من‎ (Jo ٠٠١( ethanol ‏جم) فى‎ 7١ ( ‏على كربون‎ palladium /٠١و)مج‎ diatomaceous earth ‏ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال تراب دياتومي‎ ١١ ‏لمدة‎ 08 ‏وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ليعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة؛‎ (Celite®) :NMR ‏طيف‎ 0٠ ‏(و011500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.19 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.51 (s, 1H);
M+ H+ 340 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ع) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ 00 (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.37 (d, 9H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.70 (m,
YYYA
- YEA 1H), 7.15 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
M+ H 516 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ tert-butyl(15,4S5)-5-{4-amino-3-[({ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- 8 methylphenyl }amino)carbonyl]phenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate ‏المستخدم كمادة بادئة كمادة بادئة كما يلى:‎ ‏والذى يتعلق بتحضير‎ ١ ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف بالفقرة (ب) فى جزء من مثال‎ ‏المواد البادثة؛ تم تفاعل‎ : ‏مع‎ tert-butyl(15,45)-(-)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Ye
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏اعطى‎ ‎tert-butyl(1S5,48)-5-{3-[({ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl }amino)carbonyl]-4-nitrophenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxylate Vo :NMR ‏طيف‎ ‎YYYA
- ١595 - (DMSOdg) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.39 (d, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.66 (t, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.90 (s, 1H);
M+ 11+ 536 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى يتعلق‎ ١ ‏الموصوف فى الفقرة )©( فى جزء من مثال‎ SA ‏وباستخدام إجراء ممائل‎ 5 : ‏بتحضير المواد البادئة؛ تم اختزال‎ tert-butyl(1S5,4S5)-5-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylph- enyl }amino)carbonyl]-4-nitrophenyl }-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
NMR ‏ليعطي المادة 25300 المطلوبة؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.37 (d, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 ‏,ت)‎ ٠ 1H), 2.99 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.76 (s, 1H);
M+ 11 506 ‏طيف الكتلة:‎ :)( ‏مثال رقم‎ [4-(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-4-o0x0-3,4-dihydroquinazolin- Vo 6-yl)piperazin-1-yl]acetic acid : ‏إلى محلول تم تقليبه من‎
YYYA
_ ه04١‏ - ‎tert-butyl-[4-(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-oxo-3,4-‏ ‎dihydroquinazolin-6-yl)piperazin-1-yl]acetate‏ ‎(a> YA)‏ فى ‎(Ja V+) methylene chloride‏ تمت إضافة ‎HCl‏ ؛ عياري فى ‎dioxane‏ ‏)¥ مل). وبعد ‎VY‏ ساعة تمت إضافة الماء )10 ‎(Ja‏ وتم صب المحلول فى عمود تبادل أيوني ‎Isolut SCX- 2 column from International Sorbent Technology ) ion exchange column °‏ ‎٠ (Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK‏ وتم غسل العمود بالماء ) ¥ ‎methanol 5 «(Ja © +X‏ ‎XY)‏ ١٠*مل)‏ وتمت تصفية المنتج تتابعياً ب ‎ammonia‏ ¥ عياري فى ‎methanol‏ . وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج تحت جو مفرغ ‎col sell‏ ومعايرتها ب ‎ethyl acetate / iso-hexane‏
لتعطي مركب العنوان ) ‎٠ ,¥ ١‏ جم)؛ ‎(mm, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.28 (m, 0٠‏ 0.61 (و01/1500) ‎4H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);‏ طيف ‎M+ 117 462 14K)‏ ‎JG‏ رقم ) ¢ ( : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(15,45)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]Thept-2-yl]-4-‏ ‎oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide Yo‏ تم تقليب محلول من : ‎tert-butyl(15,4S5)-5-(3-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-ox0-3,4-‏ ‎dihydroquinazolin-6-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate‏ ‎YYYA‏
١9١ - ‏وذلك عند 90 م‎ (Ja ©) formic 8610 ‏فى‎ (Je .47( Sle formaldehyde /١ ‏جم) و8‎ 7( ‏؛ وتبخيره حتى‎ sodium bicarbonate ‏ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل بالماء وإضافة‎ ٠7 ‏لمدة‎ ‏مشبع. وتم غسل‎ NaHCO; ‏ومحلول‎ methylene chloride ‏الجفاف . وتمت تجزئة البقايا بين‎ ‏وتمت تنقية البقايا بكروماتوجراف‎ .) magnesium sulphate) ‏الطور العضوي بالماء وتجفيفه‎
Isolut SCX- 2 column from ( ion exchange column ‏العمود على عمود تبادل أيوني‎ ‏باستخدام‎ . (International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK ammonia ‏ومحلول‎ methanol ‏من‎ ١ :48 ‏البداية ثم خليط بنسبة‎ 8 methylene chloride
NMR ‏جم) ؛ طيف‎ ٠ر١‎ vv) ‏مائية لتعطى مركب العنوان‎ (DMSOde) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.57 (4d, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), Ve 7.26 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
Me H 430 ‏طيف الكتلة:‎ (0) ‏مثال رقم‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- Vo yl]benzamide : ‏إلى ملاط تم تقليبه من‎ 4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzoic acid
YYYA
‎١07 -‏ - ‎(Jo ٠.٠ ©) DMF (p> +, Y)‏ فى ‎(Je £) methylene chloride‏ عند ‎Yo.‏ . تمت إضافة ‎١.019( thionyl chloride‏ مل). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند ‎Yo‏ 1 لمدة 0,¥ ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل ليعطي مادة صلبة صفراء/ برتقالي. وتم تقليب المادة الصلبة فى ‎methylene chloride‏ )£ مل) عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ‎amine cyclopropyl‏ ‎(Jo ٠ YV) 8‏ ؛ وتقليبه لمدة ‎٠‏ دقائق وتركيزه. وثمت تجزئة المادة الصلبة الناتجة بين ‎ethyl‏ ‎(Je ©) acetate‏ ومحلول ‎Na HCO;‏ مشبع )0,¥ مل). وتم فصل الطبقة المائية وغسل الطبقة العضوية بمحلول ملح ) 2 ‎(Je‏ . وثم تركيز الطور العضوي ليعطي رغوة صفراء ومادة صلبة بيضاء ‎٠‏ وتمت معايرة الخليط ‎(Je ©) toluene‏ وترشيحه لإزالة ‎LED‏ غير العضوية. وتم تركيز محلول ‎hal toluene‏ صمغ أصفر والذى تمت إذابته فى ‎methylene chloride‏ ‎ye‏ وتركيزه 9 مرات) ليعطي مركب العنوان فى صورة رغوة صفراء ) ‎WA‏ ملجم) ¢ طيف ‎:NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.86 (m,‏ ‎1H), 3.29 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (m, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.43 (d, 1H);‏ 8.09 ‎V0‏ طيف الكتلة: 418 ‎M+ HY‏ وثم تحضير : ‎4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]benzoic acid‏ المستخدم للمادة البادئة كما يلي: ‎YYYA‏
‎١97 -‏ - إلى محلول تم تقليبه من | ‎V+) methyl 5-bromo-2-aminobenzoate‏ جم) ‎methyl 3-amino-4-methylbenzoate‏ , ) لأ جم) فى ‎Yoo ) toluene‏ مل) عند .0 م تمت إضافة ‎(J—e Y,0) glacial acetic acid 5 (Je AVY) triethylorthoformate‏ وتم تسخين الخليط حتى الارتجاع لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تقطير المنتجات الثانوية ‎alcoholic‏ باستخدام ظروف ‎Dean-stark ©‏ وتم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها ‎(Je ٠١ XY ) toluene‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند 60 م لتعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة بيضاء )1% جم)؛ ‎INMR igh‏ ‎(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 8.26 (s,‏ 2.16 (و01/500) ‎1H), 8.34 (s, 1H);‏ ‎٠‏ طيف الكتلة: 373 ‎M+ H‏ وإلى معلق تم تقليبه من ‎methyl 3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzoate‏ ‎١ 5(‏ جم) ‎Cs; COs‏ ) 7 جم)ء و ‎racemic 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl‏ ‎),AN)‏ جم)ء 5 ‎palladium acetate‏ )£7,+ جم) فى ‎toluene‏ لا مائي ‎٠٠١(‏ مل) عند درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة ‎N-methyl piperazine‏ )0,49 مل). وتم تسخين الخليط إلى ‎alee Ne‏ وتقليبه لمدة ‎VT‏ ساعة. وتمت إزالة المواد الصلبة غير العضوية عن طريق الترشيح الساخن وترك ناتج الترشيح ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لبلورة المنتج. وتم تقليب الخليط لمدة ‎1١١‏ ساعة وعزل المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها بالتوليت ( ‎٠١ X‏ مل) وتجفيفها ‎aad‏ ضغط منخفض عند ‎٠‏ 5 م لتعطي مركب العنو ان فى صورة مادة ‎a al a‏ اء ) ‎AEE‏ ‏جم) طيف ‎NMR‏ ‎YYYA‏
‎١٠95 -‏ - ‎(s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.46 (m,‏ 2.15 :و01/1500) ‎1H), 7.58 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 8.07 (s, 1H);‏ طيف الكتلة: 393 11 ‎M+‏ ‏وإلى معلق تم تقليبه من : ‎methyl 4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo quinazolin-3(4H)-yl]benzoate °‏ )°.* جم) فى ‎(Us ©) methanol‏ عند 10 م تمت إضافة ‎١ NaOH‏ عياري ‎V1)‏ مل) وتم تقليبه عند ‎To‏ م لمدة ‎"٠‏ دقيقة. وثم تحميض الخليط بإضافة ‎١ HCI‏ عياري ) 1 ‎(Ja‏ على مدى © دقائق وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة على مدى ساعة واحدة وتم تقليبه لمدة ‎9١‏ دقيقة إضافية. وتم عزل المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها بالماء )¥ مل) ‎Y XY ) methanol s (Ja Yoo) 2) ) ela / methanol y ٠‏ مل) وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند ‎٠‏ ع لتعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة لونها أبيض ضارب للصفرة ‎+r)‏ جم)؛ طيف ‎:NMR‏ ‎(DMSOde) 2.14 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.25 (m, 8H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.91 (m,‏ ‎1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 379.‏ ‎Yo‏ طيف الكتلة: 11379 ‎M+‏ ‎YYYA‏
- Yoo - :)6( ‏مثال رقم‎
N-cyclobutyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide : ‏إلى خليط من‎ (Je +, +A) Phosphorus oxychloride ‏تمت إضافة‎ 4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzoic acid ° ‏وتم تسخين الناتج إلى‎ (Je ©) pyridine (Je +,+4) amine cyclobutyls » (a> +Y)
Personal Chemistry Emrys Optimizer with 300 W ) ‏لمدة © دقائق فى ميكرويف‎ 1 ١٠
Na ‏ومحلول و1100‎ ethyl acetate ‏تجزثة البقايا بين‎ Cad g ‏وثم تبخير الخليط.‎ (Magnetron ‏وتبخيره وتنقية البقايا‎ (magnesium sulphate) ‏مشبع. وتم تجفيف الطور العضوي‎
Ly ‏فى البداية ثم‎ methylene chloride ‏باستخدام‎ silica ‏بكروماتوجراف العمود على عمود‎ ٠ ‏كمادة تصفية تتابعية. وبذلك تم الحصسول‎ methanol 3 methylene chloride ‏من‎ ١ :5 ‏بنسبة‎ ‎NMR ‏على مركب العنوان (0,17 جم)؛ طيف‎ ‏(و01/500)‎ 1.68 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H); Yo
M+ H 432 ‏طيف الكتلة:‎ ‏باستخدام إجراء مناظر لذلك الموصوف فى مثال 51 تفاعل‎ 4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzoic acid
YYYA
- Yel. ‏المناسب ليعطي المركبات الموصوفة فى جدول رقم ؟.‎ amine ‏مع‎ ‎(Y ) ‏جدول رقم‎ ~ NT 0
H
‏لأ‎ i. 3 R = 0
N es 1-Methyleyclopropyl
Cyclopentyl
Cyclopent-3ene ‏ملاحظات:‎ ©
NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ ‏(و001500)‎ 0.61 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H);
M+ HY 432 ‏طيف الكثلة:‎ ٠
YYYA
- ١90١ -
تم تحضير ‎(1-methyleyclopropyl)amine hydrochloride‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي: تمت إضافة ‎٠,*( Diphenylphoshoryl azide‏ مل) إلى خليط تم تقليبه من ‎£,AA) methylcyclopropane carboxylic acid‏ جم) ‎1A) triethylamine s‏ مل)فى ‎tert-butanol‏ لا مائي ‎(de ٠٠١(‏ تحت جو من ‎argon‏ . وتم تسخين الخليط إلى ‎٠٠‏ م وتقليبه ‎Vo sade‏ دقيقة. ثم تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠٠١‏ م وتقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبخير خليط ‎Sela‏ وإذابته فى ‎diethyl ether‏ وغسله بمحلول ‎cardio NaHCO;‏ وماء وتجفيفه ‎magnesium sulphate‏ ليعطى مركب العنوان فى صورة مادة صلبة ‎VY)‏ < ؛ طيف
0 ٍ جم ‎‘NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.45 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 7.01 (s, 1H).‏ ‎٠‏ وتمت إذابة ‎Y,1) ters-Butyl(1-methylcyclopropyl)carbamate‏ جسم) فى ‎7٠١ HCl‏ فى ‎(Je ٠١( methanol‏ وتسخينه إلى ٠م‏ لمدة ‎١‏ ساعات. وتم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت إضافة ‎as . diethyl ether‏ تبخير الخليط ليعطي مركب العنوان فى صورة مادة صلبة (؟ 7,7 جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 8.45 (s, 3H).‏ 0.60 (و01/500) 00 _ب) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف الكتلة: 466 ‎Met HY‏ ج) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف ‎NMR‏ ‎YYYA‏
- ١0/7 (DMSOdg) 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 4.56 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H);
M+ 117 444 ‏الكتلة:‎ ‎(V) ‏_مثال رقم‎ ٠
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(4-propyl-1,4-diazepan-1 -y)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide : ‏مل) إلى خليط تم تقليبه من‎ ١.07 9( Todopropane—) ‏تمت إضافة‎
N-cyclopropyl-3-[6-(1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -4-methylbenzamide ‏مل). وتم تقليب الخليط عند‎ +,0) DMA ‏جم) فى‎ +194) potassium carbonate 5 (ax .,1#( 0٠ ‏مل) ؛ وتم ترشيح‎ ٠٠ ) ‏ساعة. وتم صب خليط التفاعل فى الماء‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وبذلك‎ ٠ 1 f+ ‏تحت ضغط منخفض عند‎ (magnesium sulphate) ‏المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها‎ ‘NMR ‏طيف‎ ¢ (p> ye 9 A) ‏ثم الحصول على مركب العنوان‎ (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.80 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), Vo 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41 (d, 1H),
M+ 11 460 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
‎-Yed - :‏ ثم تحضير : ‎N-cyclopropyl-3-[6-(1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -4-methylbenzamide‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي: تمت إذابة : ‎tert-butyl 4-(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-ox0-3,4- °‏ ‎dihydroquinazolin-6-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate‏ ‎٠4 )‏ جم) فى ‎ZY + HCL‏ فى ‎Ye ) methanol‏ مل) وتسخينه إلى 660 م لمدة ‎٠‏ دقيقة. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتم جعل البقايا قاعدية بمحلول ,1100 118 مشبع. وتم ضبط الأس الهيدرو جيني ‎pH‏ للمحلول إلى ما بين ؛ و5 ب ‎١ citric acid‏ عياري وتم صب المحلول ‎٠‏ فى عمود تبادل أيوني ‎Isolut SCX- 2 column from International ) ion exchange column‏ ‎(Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK‏ وتم غسل العمود بالماء ‎Y)‏ ‏* 6 مل)؛ 5 ‎(Je ٠٠١ XY) methanol‏ وتمت تصفية المنتج تتابعياً ب ‎Y ammonia‏ عياري فى ‎methanol‏ . وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج تحت ضغط منخفض لتعطي مركب ‎NMR ‏جم)؛ طيف‎ ٠,70( ‏العنوان‎ ‎(DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), Vo 2.86 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.95 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 418. ‎M+ 11 418 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
- ١1١ ‏الموصوف فى مثال ء ثم تفاعل‎ SUA ‏وباستخدام إجراء مماثل‎
N-cyclopropyl-3-[6-(1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -4-methylbenzamide
Y ‏المناسب ليعطي المركبات الموصوفة فى جدول‎ (¥) ‏جدول رقم‎
R
>“
N
N N—<
J 2 0 ~
N oe we | a mle ‏ملاحظات:‎ ©
NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎
YYYA
SY - (DMSOdg) 0.52 (mm, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
M+ 11 446 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏_ب) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ © (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ 117475 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ Jel ‏ج)‎ ٠ ‏(ه011500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.84 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
M+ H 476 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏د) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ Ve (DMSOde) 0.02 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (m, 2), 2.58 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 7.21 (m,
YYYA
- Vy - 1H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.39 (m, 1H);
M+ H 472 ‏طيف الكتلة:‎
H(A) ‏مثال رقم‎ : ‏لذلك الموصوف فى مثال 7ء؛ تم تفاعل المادة البادئة‎ (Flas ‏باستخدام إجراء‎ ©
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide .4 ‏مع عامل الألكلة المناسب لتعطي المركبات الموصوفة فى جدول‎ )4( ‏جدول رقم‎ 3 :
N 7 0 6 5 ‏شنا‎ N—
N 2 _ 0
N wis | a
Ethyl
Isopropyl
YYYA
‏ملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.43 (m, 1H); °
M+ H* 446 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ب) أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 1.09 (d, 6H), 2.14 )5, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); Vs
M+ H 460 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏أعطى المنتج البيانات التالية؛ طيف‎ (2 (DMSOdg) -0.01 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.49 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), Vo 7.79 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H);
M+ H 472 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
-0 115 - مثال رقم (+): ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6- (4-propylpiperazin-1-yl)quinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‏تمت إضافة ‎1-Jodopropane‏ ) 1 ,؛ ‎(Jo‏ إلى خليط تم تقليبه من : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxo0-6-piperazin-1 -ylquinazolin-3(4H)-yl)benzamide °‏ ‎+s) £0)‏ جم) ‎potassium carbonate s‏ )99 ).+ جم) فى ‎١.5 0( DMA‏ مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وثم صب خليط التفاعل فى الماء ) ‎Yo‏ مل) ¢ وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها ‎(magnesium sulphate)‏ تحت ضغط منخفض عن ‎١‏ ‏مم . وبذلك تم الحصول على مركب العنوان )8+ )+ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.87 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.28 (1, Ve‏ ‎2H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H),‏ ‎(s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);‏ 7.80 طيف الكتلة: 446 ‎M+ H+‏ وثم * بتحصير : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-ox0-6-piperazin-1 -ylquinazolin-3(4H)-yl)benzamide Vo‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي: تمت إذابة : ‎YYYA‏
٠19 tert-Butyl 4-(3-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)piperazine- 1-carboxylate ‏أم لمدة 50 دقيقة.‎ fr ‏وتسخينه إلى‎ (Je ٠١( methanol ‏فى‎ 7٠١ HCI ‏جم) وذلك فى‎ +VY) ‏قاعدية بمحلول و1160 118 مشبع. وتم‎ LG ‏وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتم جعل‎ ‏عياري وتم صب‎ ١ citric acid ‏للمحلول إلى ما بين ؛ و5 ب‎ pH ‏ضبط الأس الهيدروجيني‎ ©
Isolut SCX- 2 column from ) jon exchange column ‏المحلول فى عمود تبادل أيوني‎ ‏وتم غسل‎ . (International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK ‏وتمت تصفية المنتج تتابعياً‎ (Je ov XY ) methanol g ¢ (Jo ov XY ) ‏العمود بألماء‎ ‏وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج تحت ضغط‎ . methanol ‏عياري فى‎ ¥ ammonia
NMR ‏منخفض لتعطي مركب العنوان )01+ جم)؛ طيف‎ ٠ ‏(و011500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2. 12 (s, 3H), 2.85 (m, SH), 3.20 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
M+ H 407 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏وباستخدام إجراء ممائل لذلك الموصوف فى مثال اء تم تفاعل المادة البادئة‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3- (4-0x0-6-piperazin- 1-ylquinazolin-3 (4H)-yl)benzamide Vo 0 ‏المركبات الموصوفة فى جدول‎ oad ‏المناسب‎ alkyl halide ‏مع‎ ‎YYYA
جدول رقم )0( ‎R‏ ‎YY 9 :‏ ‎CL >‏ 1 0 ِ ‎N‏ ‏ع ا ص اسه ‎Cyclopropylmethyl‏ مثال رقم ‎١‏ ‎Methoxyethyl‏ 2 | مثال رقم ؟ 0 ‎Cyanomethyl‏ مثال رقم 4 السسس ‎ET‏ ‎JB | 2_Fluoroethyl‏ رقم ؟ ‎dB | 2 2-Difluoroethyl‏ رقم ‎A‏ ‎2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl‏ مثال رقم ؟ ‎2,2,2-Trifluoro-1-methylethyl‏ مثال رقم 1 ‎Cyclobutyl‏ مثال رقم ؟ ‎(5-Methylisoxazol-3-y)methyl‏ ‎1,3-Thiazol-4-ylmethyl‏ ‏الملاحظات ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة: 458 ‎HY‏ +14 ‎YYYA‏
- ١8 -
Ma HY 476 ‏ب) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏ج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOds) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.80 (5, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (5, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); 0
M+ H 465 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (2 (DMSO) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.30 (m, 6H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); vs
M+ 11 442 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ه) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (5, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.79 (mn, 3H), 3.28 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (5, 2H), 7.80 (5, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); Vo
M+ 11 442 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ae ‏و)‎ ‎YYYA
- ١1 - (DMSO) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 6.16 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ 11468 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ Jel ‏ز)‎ © (DMSO) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ H532 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏حج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ 0٠ (DMSOds) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.53 (m, 7H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 s, 1H), 8.41 (m, 1H);
M+ 117500 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (Ve
YYYA
‏(وهو01150)‎ 0.01 (m, 2H), 0.42 (m, 4H), 0.58 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.15 (d, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.33 (d, 1H);
M+ H 458 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏(ى) تم إذابة‎ 5
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(4- oxo-6-piperazin-1-yl quinazolin-3(4H)- yl)benzamide ‏م ( و‎ 6١ 9 N,N-diisopropylethylamine ‏باستخدام‎ a dallas ‏مل) وتمت‎ Y ) ‏ساعة تم تجميع المادة الصلبة عن طريق‎ ٠١ ‏مل). بعد التقليب لمدة‎ vy ) acetyl chloride ‏مرة) لتعطي المركب المذكور فى‎ Y) methylene chloride ‏الترشيح؛ وتم غسلها باستخدام‎ ‘NMR ‏العنوان؛ طيف‎ ٠ ‏و011500)‎ 0.62 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.49 (d, 1H);
M+ 117 446 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ك) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.61 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3 26(m, 1° 4H), 3.55 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.42 (d, 1H);
YYYA
“YY. -
M+ 117 499 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (J (DMSOdg) 0.61 (m, 4H), 2. 10 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.05 (d, 1H); °
M+ H* 501 ‏الكتلة:‎ Cada : ( Ye ) ‏مثال رقم‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3- [6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide : ‏إلى مخلوط من‎ (de ١١( Phosphorus oxychloride ‏تمت إضافة‎ ٠ 4-methyl-3- [6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl)benzoic acid ‏وتم‎ (Ja ©) pyridine s ‏جم)‎ +\Y) methylcyclopropylamine hydrochloride s ¢ (p> + ¥)
Personal Chemistry ) ‏لمدة © دقائق فى ميكرويف‎ SAY ‏تسخين الناتج إلى درجة حرارة‎ ‏ثم تبخير المخلوط. وتم تقسيم الراسب بين‎ ٠. (Emrys Optimizer With 300W magnetron ( magnesium sulphate) ‏العضوي‎ shall ‏مشبع. تم تجفيف‎ Na ‏ومحلول و1100‎ ethyl acetate Vo ‏يستخدم‎ silica ‏وتبخيره وثمث تنقية الراسب باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ methanol s methylene chloride ‏فى البداية ثم بعد ذلك مخلوط من‎ methylene chloride
YYYA
- ١١١ - ‏كمادة تصفية تتابعية. وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان‎ ١ :9 ‏بنسبة‎ ‎NMR ‏طيف‎ ¢(+,\Y) (CDCl) 0.76 (m, 4H), 1.09 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (5, 3H), 2.72 (m, SH), 3.35 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.78 (m, 2H);
M+ Ht 460 ‏طيف الكتلة:‎ © : ‏ثم تحضير‎ 4-methyl-3 -[6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzoic acid ‏المستخدم كمادة البدء بالطريقة الآتية:‎ ١ ‏الذى ثم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمقال رقم‎ SUA ‏باستخدام إجراء مماثل‎ : ‏والتى تم جعلها تتفاعل مع‎ N-isopropylpiperazine ¢ all ‏والذى يتعلق بتحضير مادة‎ ٠ methyl 3- [(5-fluoro-2-nitrobenzoyl)amino] _4-methylbenzoate to give methyl 4-methyl- 3-{[5-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzoyl]amino }benzoate ‘NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.99 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.96 (s, 1H); Vo
M+ 11+ 441 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
- ١7 - ١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )©( فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ Slee ‏وباستخدام إجراء‎ : ‏والذى يتعلق بتحضير مواد لبدء‎ methyl 4-methyl-3-{[5-(4- isopropylpiperazin-1- yl)-2-nitrobenzoyl]amino } benzoate : ‏والتى تم اختزالها إلى‎ methyl 3-{[2-amino-5-(4- isopropylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino }-4-methylbenzoate °
M+ 13+ 411 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏للذى تم وصفه فى المثال ١؛ تم جعل‎ Biles ‏وباستخدام إجراء‎ methyl 3-{[2-amino-5-(4- isopropylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino }-4-methylbenzoate : ‏ليعطي‎ triethylorthoformate ‏يتفاعل مع‎ methyl 4-methyl-3- [6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzoate Ve
NMR ‏طيف‎ ¢ (DMSOdg) 1.00 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m , 4H), 2.68 (m, 1H), 3.24 ) , 4H), 3.85 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.60 ) , 3H), 7.95 (m , 1H), 8.00 (m , 1H), 8.05 (d, 1H);
M+ H+ 421 ‏طيف الكثلة:‎ : ‏ثمت إذابة‎ Ye
YYYA
‎١١57 -‏ - ‎Methyl 4-methyl-3-[6-(4- isopropylpiperazin-1-yl)-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzoate‏ فى مخلوط ‎(Ja ٠" ©) methanol‏ وماء )£0 مل). وتمت إضافة ‎NY‏ من 118011 )¥1 ‎(Je‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم ضبط الأس الهيدروجيني ‎pH‏ من ‎١‏ إلى * باستخدام ‎NY‏ من ‎HCL‏ وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم سحق الزيت باستخدام © مخلوط من ‎(Je ٠ ( iso-hexanes (Je ٠ ) ethyl acetate‏ وتم تجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح وتم تجفيفها تحت ضغط منخفض عند درجة حرارة 460 م لمدة ‎١١‏ ساعة لتعطي المركب المذكور فى العنوان ) 4 جم ¢ طيف ‎‘NMR‏ ‎(DMSOds) 1.33 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 3. 15 (m, 2H), 3.46 (m, SH), 3.98 (m, 2H), 7.55 (m,‏ ‎2H), 7.68 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (t, 1H), 11.56 (s, 1H);‏ ‎٠‏ طيف الكتلة: 407 ‎Me Ht‏ وباستخدام إجراء ‎AA Flas‏ الذى تم وصفه فى الفقرة 0 فى الجزء الخاص بالمثقال رقم + والذى يتعلق بتحضير مادة البدء؛ تم جعل ‎amine cyclobutyl‏ يتفاعل مع : ‎4-methyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-ylJbenzoic acid to‏ ‎give N-cyclobutyl-4-methyl-3- [6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide \o‏ طيف ‎‘MMR‏ ‎YYYA‏
- ١١5 (CDCly) 1.11 (d, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.38 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (m, 2H);
M+ H+ 460 ‏طيف الكتلة:‎ : ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ ©
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[7 -(4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide : ‏مل) إلى مخلوط تم تقليبه من‎ 8١ A) triethylorthoformate ‏تمت إضافة‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide ٠١ ‏مل). تم تسخين المخلوط‎ Yo) ethanol ‏مل) فى‎ 01 ) glacial acetic acids (p> 7 ) ‏وتم التسخين إلى 60 م‎ (Js ١( HCI ‏من‎ NY ‏ساعة. تمت إضافة‎ ١١ ‏م وتم تقليبه لمدة‎ ٠ ‏إلى‎ ‏وتم‎ sodium bicarbonate ‏لمدة ساعتين. تم تحويل مخلوط التفاعل ليصبح قاعدياً باستخدام‎ ‏غسله باستخدام الماء. تم تجفيف الطور العضوي‎ 2 ethyl acetate ‏فى‎ Ald goo pad
NMR ‏طيف‎ ¢(+,+ AA) ‏وتبخيره ليعطي المركب المذكور فى العنوان‎ ( magnesium sulphate) ٠ (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2. 13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
YYYA
١ - ١90
M+ H+ 418 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-{5-[ (cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4- (4-methylpiperazin-1- yl)benzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ © : ‏إلى مخلوط تم تقليبه من‎ (de +.¥) N,N-Diisopropylethylamine ‏تمت إضافة‎
N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl} -4-fluoro-2-nitrobenzamide ‏مل). تم تسخين المخلوط‎ +,0) DMSO ‏فى‎ (Js +,YA) N-methylpiperazine ‏و‎ (p> 0.١( ‏مل)؛ تم ترشيح المادة‎ ٠٠١( ‏ساعة. تم صب مخلوط التفاعل فى ماء‎ ١1 ‏إلى 0 . وتقليبه لمدة‎ ‏تم‎ . methylene chloride ‏أعيد إذابتها فى‎ A diethyl ether ‏الصلبة الناتجة وغسلها بالماء‎ ٠ ‏وتبخيره ليعطي المركب المذكور‎ (diatomaceous earth ‏تجفيف الطور العضوي (تراب دياتومي‎ :1118 ‏فى العنوان فى شكل مادة صلبة )¥ 7 جم)؛ طيف‎ ‏(و01500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.03 (s, 1H); Vo
M+ H+ 438 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تمت إثارة معلق من‎
YYYA
- ١06 -
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] _2-methylphenyl}-4-(4-methylpiperazin-1- yl)-2- nitrobenzamide ‏جومن‎ ىف)لم7١(‎ ethanol ‏كربون )++ جم) فى‎ le palladium es (pa +YY) diatomaceous ‏ساعة. تم ترشيح مخلوط التفاعل خلال تراب دياتومي‎ ١١ ‏لمدة‎ 0 ‏وتم تبخير ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف ليعطي المركب المذكور فى العنوان‎ (Celite®) earth © :111 ‏جم؛ طيف‎ +, V1) ‏فى شكل زجاج‎ ‏(و01/1500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.30 (4, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.37 (s, 1H);
M+ H+ 408 ‏طيف الكتلة:‎ ٠ . ( ١ ) ‏مثال رقم‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{ 8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)- yllbenzamide : ‏ثم جعل‎ oY ‏لذلك الذى ثم وصفه فى المثال‎ (Blas ‏باستخدام إجراء‎ 1, 2-amino-N-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2 -methylphenyl}-3-(4-ethylpiperazine- Vo 1-yl) benzamide ‏وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان؛‎ . trimethylorthoformate ‏يتفاعل مع‎ :NMR ‏طيف‎ ‎YYYA
- ١/08١ - ‏(و01/1500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ H+ 418 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تحضير‎ 8 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-3- (4-methylpiperazine- 1-yl)benzamide ‏الذى استخدم كمادة بدء كالآتي:‎ ‏جم) إلى محلول تم تقليبه من‎ 8 ) 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏تم إضافة‎ (i
HATU 5 (J Y,YV) pyridine (a> Y, £1) 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ٠١ ‏ساعة. تم‎ ١7 ‏تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je YO) DMF ‏جم) فى‎ 1,14( ‏وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجبة‎ (Je ٠ ( ‏مشبع‎ NaHCO; ‏صب مخلوط التفاعل فى محلول‎ : ‏م. وبالتالي تم الحصول على‎ 5٠0 ‏وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند درجة حرارة‎ 3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -2-nitrobenzamide
NMR ‏جم)؛ طيف‎ £,8¢) Yo (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); Mass Spectrum: M+Na" 396.
M+ H+ 396 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ (Je Y,€) N-Methylpiperazine ‏تم إضافة‎ (2 7+ 3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-nitrobenzamide
YYYA
‎١(‏ جم) فى ‎(Je TY) DMSO‏ تم تسخين المخلوط إلى ‎Ar‏ م وتقليبه لمدة ‎fo‏ ساعة. تم صب المخلوط المبرد فى محلول ‎NaHCO;‏ مشبع ( ‎(Ja ٠‏ وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند ‎٠‏ 4 م. وبالتالي تم الحصول على : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-‏ ‎nitrobenzamide 8‏ ‎+A)‏ جم) طيف ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.83‏ 0.58 (ب011800) : ‎(m, 1H), 2.94 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.27 (s,‏ ‎1H);‏ ‎٠‏ طيف الكتلة: 438 ‎M+ Ht‏ ج) تم إضافة ‎palladium Lye‏ -على- كربون ‎0A)‏ جم) إلى معلق تم تقليبه من : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-2-‏ ‎nitrobenzamide‏ ‎(p> + AE )‏ فى ‎(Je ٠١( methanol‏ وتم تقليب المخلوط فى جو من غاز ‎hydrogen‏ عند ضغط مقداره ‎٠١‏ بار. بعد توقف امتصاص ‎hydrogen‏ تم إزالة المحفز عن طريق الترشيح خلال تراب دياتومي ‎(Celite®) diatomaceous earth‏ .5 تركيز المادة الناتجة عن الترشيح ‎aad‏ ضغط منخفض؛ فنتج عنها المادة الخام : ‎2-amino- N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]}-2- methylphenyl}-3-(4-piperazin-1-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎+,1A%) ٠‏ جم) والتى تم استخدامها بدون أيه تنقية أخرى؛ طيف ‎NMR‏ ‎YYYA‏
- ١9 - (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.83 (m, SH), 3.30 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.71 (s, 1H);
M+ H+ 408 ‏طيف الكتلة:‎ : ( \ ¥) ‏مثال رقم‎ ©
N-cyclopropyl-4-methyl-3-(6-morpholin-4-yl-4 -oxoquinazoline-3(4H)-yl)benzamide
Triethylorthoformate : ‏إلى مخلوط تم تقليبه من‎ (Je +979) triethylorthoformate ‏تمت إضافة‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-morpholin-4- ylbenzamide Ve ‏مل). تم تسخين المخلوط إلى‎ ©) ethanol ‏فى‎ (Je 20 5( glacial acetic acid ‏و‎ (p> +,1V) methylene chloride ‏ساعة. تم تبخير مخلوط التفاعل؛ وإذابته فى‎ ١7 sad ‏فم وتقليبه‎ aul Hl ‏ثم تبخير الطور العضوي وتمث تنقية‎ ٠ ‏مشبع‎ NaHCO; ‏وغسله باستخد ام محلول‎
Isolut SCX- 2 ) ion exchange column ‏باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود تبادل أيوني‎ (column from International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK Yo ١:54 Jl ammonia ‏ومحلول‎ methanol ‏فى البداية وبعد ذلك مخلوط‎ methanol ‏باستخدام‎ ‎‘NMR ‏طيف‎ ¢ (p> ٠ 1/7 ) ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان‎
YYYA
‎YA. -‏ - ‎(DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.75‏ ‎(m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (m,‏ ‎1H);‏ ‏طيف الكتلة: 405 ‎M+ H+‏ 8 ثم تحضير : ‎2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-morpholin-4-‏ ‎ylbenzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء كالآتي: أ) تمت إضافة مورفولين )11+ ‎(Jo‏ إلى محلول تم تقليبه من : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-fluoro-2-nitrobenzamide Ve‏ ‎(VY)‏ فى ‎DMSO‏ )0 ,)+ مل). تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. تم صب المخلوط فى محلول ‎NaHCO;‏ مشبع ‎٠٠١(‏ مل) وتم ترشيح الناتج وتجفيفه تحت ضغط منخفض فى درجة حرارة ‎$a‏ م والتالي ثم الحصول على : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-morpholin-4-yl-2-‏ ‎nitrobenzamide Yo‏ ‎٠ VY Y)‏ جم)؛ ‎NMR Cah‏ ‎YYYA‏
‎YAY -‏ - ‎(DMSO) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.74‏ ‎(m, 4H), 7.07 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.36 (s,‏ ‎1H), 9.92 (s, 1H);‏ طيف الكتلة: 447 ‎M+ Na+‏ ©( تمت إضافة ‎palladium Ve‏ -على كربون- )00 ‎v0‏ جم) إلى معلق تم تقليبه من : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-morpholin-4- yl-2-‏ ‎nitrobenzamide‏ ‎VYYY)‏ ,+ جم) فى ‎(Je ٠١( ethanol‏ وتم تقليب المخلوط فى جو من غاز ‎hydrogen‏ تحت ضغط مقداره ‎٠١‏ بار . بعد توقف امتصاص ‎hydrogen‏ ¢ تمت إزالة المحفز عن طريق الترشيح ‎٠‏ خلال تراب دياتومي ‎(Celite®) diatomaceous earth‏ . ثم تركيز ناتج الترشيح تحست ضغط منخفض؛ ‎Cus‏ أعطى المادة الخام : ‎2-amino-N-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-morpholin-4-‏ ‎ylbenzamide‏ ‏والتى تم استخدامها بدون ‎A‏ تنقية إضافية؛ طيف الكتلة: 395 ‎MH?‏ ‎Yo‏ مثال رقم ) ‎V¢‏ ( : باستخد ‎ol‏ إجراء ممائل ‎SUA‏ الذى ثم وصفه فى المثال رقم ا ثم جعل مادة البد ءِ المناسبة ‎triethylorthoformate a Je len‏ أو ‎triethylorthoacetate‏ لتعطي المركبات المبينة فى الجدول ‎ad‏ ‎YYYA‏
- YAY - )6( ‏جدول رقم‎
CL
31 26 N N <> ‏لح‎ R2 ©
YYYA
- ١77 - : ‏الملحوظات‎ ‎: {
N-cyclopropyl-4-methyl-3 ~(4-0x0-6-thiomorphin-4-ylquinazoline-3(4H)-yl)benzamide
NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و011500)‎ 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.67 ° (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
M+ H+ 421 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5 -thiomorpholin-4- Ve ylbenzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ( \ ¥) ‏باستخدام إجراء ممائل لذلك الذى ثم وصفه فى الفقرة 0( فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ ‏يتفاعل مع‎ thiomorpholine ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء تم جعل‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5 -fluoro-2-nitrobenzamide Vo : ‏ليعطي‎ ‎YYYA
“YALE.
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-2-nitro-5-thiomorpholin-4- ylbenzamide :NME ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.37 (s, ° 1H), 9.90 (s, 1H);
M+ Ma" 463 ‏طيف الكتلة:‎ ١١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ (Plea el a) ‏وباستخدام‎ ‎: ‏ثم اختزال‎ ced) ‏والذى يتعلق بتحضير مواد‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitro-5-thiomorpholin-4- Ye ylbenzamide
M+ HY 411 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ ‏ب):‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)-yl]-4- ‎methylbenzamide yo
NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎
YYYA
-YAo - (DMSOds) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.65 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
M+ H+ 419 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 5 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-(4-hydroxypiperidin- 1-yl)benzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ (VF) ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (أ) فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ : ‏مع‎ Jeliy 4-hydroxypiperidine ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء تم جعل‎ ٠
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-(4-hydroxypiperidin-1 -yb)-2- nitrobenzamide :NME ‏طيف‎ VO
YYYA
- YAS ‏(و1011500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 4.76 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.90
M+ Na* 461 ‏طيف الكتلة:‎ ١١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ (Blas ‏وباستخدام إجراء‎ 0 : ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء + ثم اختزال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2- nitrobenzamide
M+ 11 409 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ ‏ج):‎ ٠
N-cyclopropyl-3-[6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4 H)-yl}-4- methylbenzamide
NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, Vo 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.43 (m, 1H);
M+ H 391 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
‎١7 -‏ - تم تحضير : ‎2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-(3 -hydroxyazetidin-1-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي: © باستخدام إجراء ممائل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة 0 فى الجزء الخاص بالمثال رقم 9 ‎١‏ ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء تم جعل ‎3-hydroxyazetidine‏ يتفاعل مع يتفاعل مع : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -5-fluoro-2-nitrobenzamide‏ ليعطي : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-(3 -hydroxyazetidin-1-yl)-2-‏ ‎nitrobenzamide Ve‏ طيف ‎:NME‏ ‎(DMSOd) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.28 (5, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.29 (t,‏ ‎2H), 4.63 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);‏ 8.04 ‎Vo‏ طيف الكتلة: 431 ‎M+ Nat‏ وباستخدام إجراء مماثل لذلك الذى ثم وصفه فى الفقرة (ب) من الجزء الخاص بالمثال رقم ‎١١‏ ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء؛ تم اختزال : ‎YYYA‏
- ١#
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2- nitrobenzamide
M+ HY 381 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ : ‏د)‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4 H)-yl]-4- ° methylbenzamide
NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و01/1500)‎ 0.54 (in, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (m, 6H), 2.04 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.85 (m, 3H), 3.67 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); ١
M+ [1 432 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3R,5S)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]benzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ Yo (VF) ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )1( فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ (Blas ‏باستخدام إجراء‎ : ‏يتفاعل مع‎ cis-2,6 dimethylpiperazine Jas ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء تم‎
- ١9 -
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(3R,5S)-3,5-dimethylpipeazin- ‎1-yl}-2-nitrobenzamide ‎'NME ‏طيف‎ © (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.94 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);
M+ H 452 ‏طيف الكتلة:‎ ١١ ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) من الجزء الخاص بالمثال رقم‎ ٠ : ‏ثم اختزال‎ cell ‏والذى يتعلق بتحضير مواد‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3R,5S)-3,5-dimethylpipeazin- 1-yl]-2-nitrobenzamide
M+ H 422 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ ‏ه):‎ Ve
N-cyclopropyl-3-[6-(3R,55)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4-oxoquinazoline- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide
YYYA
- 96 0-
NMR ‏البيانات الآتية؛ طيف‎ aed ‏(و101/1500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (d, 6H), 2.01 (m, 6H), 2.18 (t, 3H), 2.84 (m, 3H), 3.62 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.39 (d, 1H);
M+ 11" 446 ‏طيف الكثلة:‎ : ‏تم تحضير‎ 5 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl }-5-[(3R,5S)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]benzamide ‏المستخدم كمادة بدء طبقاً لما تم وصفه فى الملاحظة (د).‎ ‏و):‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxo0-6-piperidin-1-ylquinazoline-3(4 H)-yl)benzamide Ye ‘NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و101/1500)‎ 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
M+ HT 403 ‏طيف الكتلة:‎ ١ : ‏تم تحضير‎
YYYA
‎191١ -‏ - ‎2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-piperidin-1-‏ ‎ylbenzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء كالثالي: باستخدام إجراء ‎Blas‏ لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (أ) من الجزء الخاص بالمثال رقم ‎١١‏ ‏© والذى يتعلق بتحضير مواد البدء؛ تم جعل ‎piperidine‏ يتفاعل مع : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide‏ ليعطي : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitro-5-piperidin-1-‏ ‎ylbenzamide‏ ‎٠١‏ طيف: ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.52‏ ‎(m, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.39 (s,‏ ‎1H), 9.95 (s, 1H);‏ طيف الكثلة: 423 11 ‎M+‏ ‎١‏ وباستخدام إجراء ‎Blas‏ لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال ‎VY‏ الذى يتعلق بتحضير مواد البدء ¢ ثم اختزال : ‎YYYA‏
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -2-nitro-5-piperidin-1- ylbenzamide
M+ 11393 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ ‏ز):‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperidin-1- yD-4-oxoquinazoline-3(4H)- ° yl)benzamide
NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ : (DMSOde) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.71 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.81 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); Ye
M+ 117 417 abl ‏طيف‎ ‎: ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-(4-methylpiperidin-1- yl)benzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ١ ١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )1( فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ les ‏باستخدام إجراء‎ : ‏يتفاعل مع‎ 4-methylpiperidine Jaa ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء؛ تم‎
YYYA
- Yay -
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl} -5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -5- (4-methylpiperidin-1-yl)-2- nitrobenzamide :NMR ‏طيف:‎ © (DMSOde) 0.56 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 4.07 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.95 (s, L1H);
M+ H 437 ‏طيف الكتلة:‎ ‏الذى‎ ١١“ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال‎ Flas ‏وباستخدام إجراء‎ ٠ : ‏يتعلق بتحضير مواد البدء؛ تم اختزال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5- (4-methylpiperidin-1-yl)-2- nitrobenzamide
M+ HY 407 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ ‏ج):‎ ٠
N-cyclopropyl-3-[6-{[2-(dimethylamino)ethyl]thio} -4-oxoquinazoline-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide
YYYA
- Vago
NMR ‏البيانات الآثية؛ طيف‎ Jac ‏(و01500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.52 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ 117 423 ‏طيف الكتلة:‎ © : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -5-)])2- (dimethylamino)ethyl]thio}benzamide المستخدم كمادة بدء كالتالي: ١“ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (أ) فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ Blas ‏باستخدام إجراء‎ ٠ 2-(dimethylamino)ethanethiol hydrochloride ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء؛ تم جعل‎ : ‏يتفاعل مع‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-{[2-(dimethylamino) Yo ethyl]jthio}-2-nitrobenzamide
NMR ‏طيف:‎ ‎YYYA
- Yao. ‏(و01500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.14 (s, 1H);
M+ 117 443 ‏طيف الكتلة:‎ ‏الذى‎ ١١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال‎ (Flee ‏وباستخدام إجراء‎ © : ‏يتعلق بتحضير مواد البدء ¢ ثم اختزال‎
N-{5-{(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-{[2-(dimethylamino
Jethyl]thio}-2-nitrobenzamide
M+ H 413 ‏المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ cad) ‏ليعطي مادة‎ ‏ط):‎ ٠
N-cyclopropyl-3-[6-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-4-oxoquinazoline-3(4H)- yl]-4-methylbenzamide
NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.67 (mm, 2H), 0.90 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), Vo 7.48 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
M+ H 421 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
- Yao ‏تم تحضير : ض‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3-hydroxy-2,2- dimethylpropyl)amino]benzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ١؟ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (أ) فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ Blas ‏باستخدام إجراء‎ oo : ‏يتفاعل مع‎ 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Jaa ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء؛ تم‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3-hydroxy-2,2- dimethylpropyl) amino ]-2-nitrobenzamide Ye
NMR ‏طيف:‎ ‎(DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.20 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.89 (s, 1H);
M+ HY 463 ‏طيف الكتلة:‎ ١
GA ١١ ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال‎ : ‏يتعلق بتحضير مواد البدء ¢ ثم اختزال‎
YYYA
- ١99 -
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpr- opyl) amino]-2-nitrobenzamide
Mt H 411 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ ‏ى):‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[2-methyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazoline- ° 3(4H)-yl]benzamide
NMR ‏أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و01,1500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.48 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (s, 1H); Ve
M+ H 466 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-(4-methyl-1,4- diazepan-1-yl)benzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ٠ ١١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (أ) فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ Blas ‏باستخدام إجراء‎ : ‏يتفاعل مع‎ 1-methylhomopiperazine Jaa ‏والذى يتعلق بتحضير مواد البدء» تم‎
YYYA
- ١978 -
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -5-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yh)-2- nitrobenzamide :NMR cas © (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.88 (s, L1H);
M+ 11 452 ‏طيف الكتلة:‎ ‏الذى‎ VY ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال‎ ٠ : ‏ثم اختزال‎ ‘es ‏يتعلق بتحضير مواد البد‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2- nitrobenzamide
M+ 11422 ‏ليعطي مادة البدء المطلوبة؛ طيف الكتلة:‎ (10) ‏مثال رقم‎ No
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide
YYYA
- ٠59 : ‏ثم تقليب‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3(4H)-yl |benzamide
Y) DMF ‏جم) فى‎ +,¥4V) potassium carbonates (Js +,+ ££) iodomethane 5 ‏جم)‎ +,¥) ethyl acetate ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ VA ‏لمدة‎ (Je magnesium) ‏مرة) وتم تجفقيفه‎ Y) brine ‏الطور العضوي بالماء )0 مرات) و‎ Jue ‏وتم‎ ©
PS- ‏مل) وتم تقليبه مع‎ ¥) methylene chloride ‏وتركيزه. تم إذابة الراسب فى‎ (sulphate ‏مللى مول/‎ 7,89( MP-carbonate 5 ‏جم)‎ *,YA) ‏مول/ جم)‎ le V,Y0) isocyanate resin ‏ساعة وبعد ذلك تم ترشيحه وتركيزه ليعطي المركب المذكور فى‎ ٠9 ‏جم) لمدة‎ SEAN) ‏جم)‎ ‎‘NMR ‏فى شكل مادة صلبة فى لون الكريم 3 طيف‎ [PEN 8 ) ‏العنوان‎ ‎(DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 0 ٠ 3H), 2.22 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ H+ 433 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-oxo0-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3(4H)-yl|benzamide Vo ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ‏جم بنسبة تشتت 7710 زيت) على أجزاء (تبريد بواسطة‎ +,A%7) sodium hydride ‏تمت إضافة‎ : ‏حمام ثلج) إلى محلول من‎
YYYA
“Yaa -
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-fluoro-2-nitrobenzamide ٠١( DMF ‏جم) فى‎ 4 ) tert-butyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate (> .١( ‏بعد ذلك تم‎ . argon ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة فى جو من‎ YY ‏مل). تم تقليب التفاعل لمدة‎ ‏وتم تجميع‎ (Jo Yr) ‏مشبع‎ Slo ammonium chloride ‏صب مخلوط التفاعل فى محلول‎ : ‏وتجفيفه بالهواء ليعطي‎ diethyl ether ‏الراسب الناتج عن طريق الترشيح وثم غسله باستخدام‎ © tert-butyl 4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( amino)carbonyl]-4- nitrophenoxy }piperidine-1-carboxylate
NMR ‏جم) فى شكل مادة صلبة صفراء اللون؛ طيف‎ Y, VY) (DMSOds) 0.60 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), Ye 7.60 (4, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.10 (s, 1H);
M+ H+ 561 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ب) تم تقليب‎ tert-Butyl 4-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4- nitrophenoxy } piperidine-1-carboxylate \o ‏مل) فى جو غاز‎ +) ethanol ‏جم) فى‎ +,f) ‏على كربون‎ palladium IVs (aa 4,07( ‏تمت إزالة المحفز عن طريق الترشيح خلال‎ hydrogen ‏بعد توقف امتصاص‎ . hydrogen
YYYA
‏تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض‎ ٠ (Celite®) diatomaceous earth ‏تراب دياتومي‎ : ‏ليعطي المادة الخام‎ tert-butyl 4-{4-amino-3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl }amino)carbonyl]phenoxy} piperidine-1-carboxylate
NMR ‏(*,؟ جم) حيث تم استخدامه بدون تنقية إضافية؛ طيف‎ © (DMSOdg) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.72 (s, 1H);
M Na+ 531 ‏طيف الكتلة:‎ ٠ : ‏إلى مخلوط تم تقليبه من‎ (Je ٠١( triethylorthoformate ‏تمت إضافة‎ (= tert-butyl 4-{4-amino-3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl }amino)carbonyl]phenoxy} piperidine-1-carboxylate ‏مل). تم تسخين المخلوط‎ V0) ethanol ‏فى‎ (Je ‏؛‎ 5 V) glacial acetic acids ‏جم)‎ ٠.07( ethyl acetate ‏إلى .م 1 وتقليبه لمدة ¥ ساعة وبعد ذلك تم تركيزه. تم تخفيف الراسب باستخدام‎ ٠ ( magnesium sulphate) ‏وتجقيفه‎ brine ‏مائي مشبع و‎ NaHCO3 ‏وغسله باستخدام محلول‎ : ‏وتركيزه ليعطي‎
YYYA tert-butyl 4-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-oxo0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate
NMR ‏صلبة ذات لون بني خفيف؛ طيف‎ sale ‏فى شكل‎ (p> .,594( ‏(و011500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2. 13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), ° 7.63 )8, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H+ 519 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تقليب‎ tert-Butyl 4-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Ve
VA ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je TY) methanol 5 (Je ٠٠١ ) dioxane ‏فى‎ HCl ‏من‎ Nt ‏فى‎ ‏ساعة ومن ثم تركيزه. تمت تنقية الراسب باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود تبادل أيوني‎
Isolut SCX- 2 column from International Sorbent Technology ) ion exchange column ‏فى البداية وبعد ذلك‎ methanol ‏وتم غسله باستخدام‎ (Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK ‏مائي بنسبة‎ ammonia ‏ومحلول‎ methanol ‏تمت عملية التصفية التتابعية باستخدام مخلوط من‎ VO : ‏ليعطي‎ ١ 4
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0xo-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3 (4H)-yllbenzamide
NMR ‏صلبة ذات لون بنى خفيف؛ طيف‎ sale ‏جم) فى شكل‎ Y,1Y)
١7 - (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ H+ 419 ‏طيف الكتلة:‎ : ( 11 ) ‏مثال رقم‎ 5 : ‏ثم وصفه فى مثال مد ثم تحويل المركب‎ all ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0xo0-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3 (4H)-yl]benzamide ‏ليعطي المركبات الموضحة‎ ec ‏ليصبح قلوياً باستخدام الكاشف الكيمائي المناسب للتحويل إلى‎ . ‏فى جدول‎
YYYA
- ٠١5 ‏جدول رقم (لا)‎ 0
YY aoe] am |. ‏ل‎ ‎NEE ‏نك ل الا‎
HIE
YYYA
- ١ © ‏الملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.12 )5. 3H), 2.22 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (d, ° 1H);
M+ H+ 447 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ب) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(وه011500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), | ٠ 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ H+ 461 ‏طيف الكتلة:‎ ‏وثمث التصفية التتابعية‎ silica ‏ثمت تنقية المنتج باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ (z ethyl / methanol ye ‏تلى ذلك‎ A ethyl acetate / methanol ZN ‏فى البداية باستخدام‎ ١٠
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ . ammonia ‏محلول‎ ١ + acetate
YYYA
Yn (DMSOde) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H+ 465 ‏طيف الكتلة:‎ ‏وتمت التصفية التتابعية‎ silica ‏ب +( تمت تنقية المنتج باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ ethyl / methanol 7٠١ ‏ثم تلى ذلك‎ ethyl acetate | methanol 7٠١ ‏فى البداية باستخدام‎
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ٠. i» ammonia ‏محلول‎ 7١ + acetate (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), ٠٠ 8.43 (d, 1H);
M+ H+ 477 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ه) تم تقليب‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3 (4H)-yl]benzamide
DMF ‏مل) فى أنبوبة محكمة بها مانع تسريب فى‎ 15995( isobutylene oxide ‏جم) و‎ +,YO) VO ethyl acetate ‏لمدة 47 ساعة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ . Av ‏عند درجة‎ (Ja Y ) ‏وتركيزه. تمت‎ ( magnesium sulphate) ‏وتم تجفيفه‎ brine ‏وغسله باستخدام ماء )© مرات) و‎
YYYA
- ١١١
ZN ‏وتمت التصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على‎ : hail ethyl acetate / methanol
N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]Joxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide :NMR ‏صلبة رغوية بيضاء اللون؛ طيف‎ sale ‏جم) فى شكل‎ ARR ) ° (DMSOds) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.85 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ 11 491 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تقليب‎ (s Ya
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0xo-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3(4H)-yl]benzamide ‏فى أنبوبة محكمة بها مائع تسريب فى‎ (p+) YT) (8)-()-propylene oxide ‏جم) و‎ +,Y?) ethyl ‏ساعة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ VY ‏م لمدة‎ A+ ‏عند درجة‎ (Jo Y) DMF ( magnesium sulphate) ‏وتم تجفيفه‎ brine g ‏وغسله باستخدام ماء )0 مرات)‎ acetate ‏وتمت التصفية التتابعية‎ silica ‏وتركيزه. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على‎ ١
Z\+ ethyl acetate / methanol /71١ ‏وتلى ذلك‎ ethyl acetate / methanol 7٠١ ‏باستخدام‎ ‎: ‏مائي لتعطي لتعطي‎ ammonia ‏محلول‎ ‎YYYA
- ١0 -
N-cyclopropyl-3-[6-({1-{ (28)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-y1} oxy)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide :NMR ‏جم) فى شكل مادة صلبة رغوية بيضاء اللون 0 طيف‎ YAS ) (DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.37 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.55(m, ° 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ HY 447 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ز) تم تقليب‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-oxo-6-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-3(4H)- Ve yl]benzamide ‏فى أنبوبة محكمة بها مانع تسريب فى‎ (p> ١ 771( (R)-(+)-propylene oxide ‏و‎ (p> + YO) ‏ساعة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ 7١ ‏عند درجة ١م لمدة‎ (Ja Y) DMF ( magnesium sulphate) ‏وتم تجفيفه‎ brine s ‏وغسله باستخدام ماء )© مرات)‎ ethyl acetate ‏وتمت التصفية التتابعية‎ silica ‏وتركيزه. تمت التتقية باستخدام عمود كروماتوجراف على‎ ٠ 71+ ethyl acetate / methanol IA ٠١ ‏وتلى ذلك‎ ethyl acetate | methanol Zs ‏باستخدام‎ ‎: ‏لتعطي‎ Sle ammonia ‏محلول‎ ‎YYYA
Ya.
N-cyclopropyl-3-[6-({ 1- [(2R)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl} oxy)-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide ‘NMR ‏جم) فى شكل مادة صلبة رغوية بيضاء اللون ¢ طيف‎ ٠,1١ 8 ) (DMSOde) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.37 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.55 (m, ° 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ 11 477 ‏طيف الكثلة:‎ ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏ح ثمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ ‏محلول‎ 21+ ethyl acetate / methanol 1٠١ ‏يليها‎ ethyl acetate / methanol ‏مار‎ ٠
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ . Sle ammonia ‏(و01/1500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 1 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); Yo
M+ 11463 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ط) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎
YYYA
- YY. (CDCl3) 0.56 (m, 4H), 0.88 (m, 5H), 1.90 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.86 (s, 1H);
M+ H+ 473 ‏طيف الكتلة:‎ : ( \ ‏هه مثال رقم (لا‎
N-cyclopropyl-3-[6-[(1 -cyclopropylpiperidine-4-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4-methylbenzamide : ‏ثم جعل‎ + ١ ‏لذلك الذى ثم وصفه فى المثال رقم‎ Clas ‏باستخدام إجر اء‎ 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-[(1- cyclopropylpiperidine-4-yl)oxy] benzamide Ve ‏وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان؛‎ . triethylorthoformate ‏يتفاعل مع‎ ‘NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOde) -0.01 (m, 2H), 0.12 (m, 2H), 0.27 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H); Vo
M+ 11 549 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎
YYYA
‎7٠١٠ -‏ - ‎2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-[(1-‏ ‎cyclopropylpiperidine-4-yl)oxy] benzamide‏ المستخدم كمادة بدء كالتالي: أ) تم إضافة ‎N-benzyl-N-methyl-4-oxopiperidiumbromide‏ (14, جم) فى ‎ela‏ (14, جم) © فى ماء (+ مل) على أجزاء لمدة ‎Ve‏ دقيقة إلى مخلوط تم تقليبه من ‎N-cyclopropylamine‏ ‎potassium carbonate s (p> 40 8)‏ فى ‎(Je VO) ethanol‏ عند درجة ‎Vo‏ م تم تقليب المخلوط عند ‎a Vo‏ لمدة £0 دقيقة. تم تبخير مخلوط التفاعل؛ وحدث له امتقصاص داخل ماء ‎(Ja ٠١(‏ وتم استخلاصه إلى ‎methylene chloride‏ تم تجميع المواد العضوية المستخلصة وتم تركيزها تحت ضغط منخفض وتم سحق الراسب باستخدام ‎ether‏ وتم عزل الجزء القابل للذوبان ‎Ve‏ عن طريق التبخير ‎(pa ,١(‏ ليعطي ‎N-cyclopropyl-4-piperidone‏ ¢ طيف ‎‘NMR‏ ‎(CDCl3) 0.50 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 2.40 (t, 4H), 2.91 (t, 4H).‏ ب تمت إضافة ‎Sodium borohydride‏ )© 504 جم) إلى محلول تم تقليبه من : ‎(p> YY) ¢N-cyclopropyl-4-piperidone‏ فى ‎ethanol‏ فى جو من ‎argon‏ . تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تبخير مخلوط التفاعل وحدث له ‎٠‏ امتصاص ‎dala‏ ماء ‎(Jo Yo)‏ وتم استخلاصه إلى ‎methylene chloride‏ . تم تجميع المواد العضوية المستخلصة وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي ‎N-cyclopropyl-4-piperidinol‏ ‎1A)‏ 7 جم)؛ طيف ‎:NMR‏ ‎YYYA‏
‎٠١ -‏ - ‎(CDCl3) 0.50 (m, 4H), 1.35 (s, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.86 (m, 2H) 2.34 (m, 2H), 2.89 (m,‏ ‎2H), 3.70 (m, 1H).‏ ج) باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )1( فى الجزء الخاص بالمثال رقم ‎Yo )‏ ( الذى يتعلق بتحضير مادة ‎cell‏ ثم جعل : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}- 5-fluoro-2-nitrobenzamide °‏ ليعطي ‎N-cyclopropyl-4-piperidol to give N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2-‏ ‎methylphenyl }-5-[(1-cyclopropylpiperidine-4-yl)oxy] -2-nitrobenzamide‏ طيف الكتلة: 479 ‎M+ H+‏ ‎٠‏ وباستخدام إجراء ممائل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال ‎Yo‏ الذى يتعلق بتحضير مادة البدء ؛ ثم اختزال : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-[(1- cyclopropylpiperidine-4-‏ ‎yl)oxy]-2-nitrobenzamide‏ ‏طيف الكتلة: ‎M+H"449‏ ‎Vo‏ مثال رقم ‎A)‏ \ ( : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‎YYYA‏
‎1١ -‏ - تم تقليب : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-oxo0-6-(pyrrolidin-4- yloxy)quinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‎+,Y£1) potassium carbonate s (Je ++ YY) iodomethane s (p> ٠١ A)‏ جم) فى ‎DMA‏ ‎١( ©‏ مل) لمدة ‎٠8‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطور العضوي بالماء وتركيزه. تم إذابة الراسب فى ‎ethyl acetate‏ ‎(Ja ¥ )‏ وتم سحقه باستخدام ‎iso-hexane‏ وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند درجة £4 م ‎٠‏ وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان ) لام جم)؛ طيف 1118: ‎(DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.80 Ve‏ ‎(m, 4H), 5.06 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s,‏ ‎1H), 8.41 (s, 1H);‏ طيف الكتلة: 419 ‎M+ H‏ ثم تحضير : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-oxo-6-(pyrrolidine-3-yloxy)quinazolin-3(4H)- Ve‏ ‎yljbenzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي: ‎YYYA‏
‎7١٠5 -‏ - أ) تمت إضافة ‎TY) sodium hydride‏ ,+ جم بنسبة ‎٠١‏ تشتت 7 فى زيت) على أجزاء (تم التبريد بواسطة حمام ثلج) إلى محلول من : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5 -fluoro-2-nitrobenzamide‏ ‎(a ,0)‏ و ‎(a> ),YA) tert-butyl 3-hydroxy-1-pyrrolidine-1-carboxylate‏ فى ‎DMF‏ )0 ° مل) ‎٠‏ تم تقليب التفاعل لمدة ‎YY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة فى جو من ‎argon‏ . بعد ذلك تم صب مخلوط التفاعل فى ماء ‎(Ja Yor)‏ وضبطه للأس الهيدروجيني ‎pH‏ 7 باستخدام ‎NY‏ من ‎HCl‏ ثم تجميع الراسب عن طريق الترشيح وغسله باستخدام ‎diethyl ether‏ ¢ وتجفيفه بالهواء تحت ضغط منخفض عند درجة حرارة ‎4٠0‏ م. وبالتالي تم الحصول على المركب : ‎tert-butyl 3-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4-‏ ‎nitrophenoxy } pyrrolidine-1-carboxylate AR‏ ‎YY 1)‏ جم)؛ طيف ‎‘NMR‏ ‎(DMSOds) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.62 (mn, 4H), 2.79 (m, 3H), 3.28‏ ‎(m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (m,‏ ‎1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);‏ ‎Vo‏ طيف الكتلة: 450 ‎M+ H+‏ ب) تم تقليب : ‎tert-Butyl 3-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl ( amino)carbonyl]-4-‏ ‎nitrophenoxy }pyrolidine-1-carboxylate‏ ‎YYYA‏
Se ‏فى جو من‎ (Je 4+) ethanol ‏جم) فى‎ ١.7( ‏على كربون‎ palladium 7٠١١و ‏جم)‎ Y,YA) ‏؛ تمت إزالة المحفز عن‎ hydrogen ‏بار . بعد توقف امتصاص‎ ٠١ ‏عند ضغط‎ hydrogend)! ‏تم تركيز ناتج الترشيح‎ ٠ (Celite®) diatomaceous earth ‏طريق الترشيح خلال تراب دياتومي‎ : ‏تحت ضغط منخفض ليعطي المادة الخام‎ tert-butyl 3-{4-amino-3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- ° methylphenyl }amino)carbonyl}phenoxy} pyrrolidine-1-carboxylate
NMR ‏حيث تم استخدامها بدون تتقية إضافية؛ طيف‎ (pa 1,9) ) (DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.82 (mm, 1H), 3.39 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); Ve
M+ 117 517 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏(ه لا" مل) إلى محلول تم تقليبه من‎ triethylorthoformate ‏ج تم إضافة‎ tert-butyl 3-{4-amino-3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl }amino)carbonyl]phenoxy} pyrrolidine-1-carboxylate ‏تم تسخين المخلوط إلى‎ (Je ٠١( ethanol ‏فى‎ (de ١ YA) glacial acetic acids ‏جم)‎ 1,4) 5 ‏الراسب باستخدام‎ AES ‏ساعة. تم تبخير مخلوط التفاعل وتمت‎ ٠١ ‏درجة 80م وتقليبه لمدة‎
Isolut SCX- 2 column ) ion exchange column ‏عمود كروماتوجراف على عمود تبادل أيوني‎ ‏باستخد أم‎ (from International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK
YYYA
.١ 244 ‏مائي بنسبة‎ ammonia ‏ومحلول‎ methanol ‏فى البداية وبعد ذلك مخلوط من‎ methanol ‏وأيزو-‎ ethyl acetate ‏تم تجميع أجز اء الناتج وتبخيرها وتم سحق الراسب باستخدام مخلوط من‎ . . £4 ‏تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند درجة‎ . hexane : ‏وهكذا ثم الحصول على‎ tert-butyl 3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-o0xo0-3,4- ° dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate :NMR ‏طيف‎ JPEN ‏ممأ‎ ١( ‏(و01/1500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.14 (m, SH), 2.84 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); Ve
M+ 11 527 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تقليب‎ tert-Butyl-3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je ١( methanol 5 dioxane ‏فى‎ HCl ‏من‎ NE ‏فى‎ (p> Vive) ٠ ‏ساعة ومن ثم تم تركيزه. تمت تنقية الراسب باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ YA
Isolut SCX- 2 column from International Sorbent ) ion exchange column ‏تبادل أيوني‎ ‏فى‎ methanol ‏وتم غسله باستخدام‎ (Technology Limited, 1160060, Mid- Glamorgan UK
YYYA
‎7١1 -‏ - البداية ومن ثم تمت التصفية التتابعية باستخدام مخلوط من ‎methanol‏ ومحلول ‎ammonia‏ مائب بنسبة 199 ‎.١‏ تم تجميع أجزا ء الناتج وتم تبخيرها. وبالتالي تم الحصول على : ‎cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(pyrrolidine-3-yloxy)quinazolin-3(4H)- yljbenzamide‏ ‎(p> YT )‏ فى شكل مادة صلبة ذات لون برتقالي خفيف؛ طيف ‎:NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.45 °‏ ‎(m, 4H), 5.34 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d,‏ ‎1H), 8.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H);‏ طيف )145 405 ‎M+ H*‏ مثال رقم )19( ‎٠‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى المثال ‎VA‏ ثم جعل : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(pyrrolidin-3-yloxy)quinazolin-3(4H)-‏ ‎yllbenzamide‏ ‏يتفاعل مع ‎alkyl halide‏ المناسب ليعطي المركبات الموضحة فى جدول رقم ‎A‏ ‎YYYA‏
(A) ‏جدول رقم‎ 0
H
0 N =] J 77 0
N
Cyclopropylmethyl
Isopropyl ‏الملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 5 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (4, 1H), 7.82 (s, 8 1H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
M+ HY 433 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ب) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎
YYYA
‏و01/1800)‎ 0.00 (m, 2H), 0.37 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.73 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (d, 1H);
M+ 117 459 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ © (DMSOde) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 1.81 (m, 1H), 2. 13 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (4, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ 11 447 ‏طيف الكتلة:‎ : (Y ٠ ) ‏مثال رقم‎ ٠١
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(3S)-pyrrolidin-3 -yloxy]quinazolin-3(4H)- yl]benzamide ‏والذى‎ YA ‏لذلك الذى ثم وصفه فى الفقرة )2( فى الجزء الخاص بالمثال‎ Blas ‏باستخدام إجراء‎ : ‏يتعلق بتحضير مواد البدء؛ تم جعل‎ tert-Butyl (3S)-3-[(3-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-oxo-3,4- Vo dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate
YYYA
‏وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان؛‎ dioxane ‏فى‎ HCL ‏من‎ N ‏يتفاعل مع ء‎ ‘NMR ‏طيف‎ ‏(ب011500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); °
M+ H 405 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تحضير‎ tert-Butyl (3S)-3-[(3-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-4-oxo0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1- carboxylate : ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي‎ ٠١ ‏الذى‎ ٠8 ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )0( فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ : ‏يتعلق بتحضير مادة البدء؛ ثم جعل‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ tert-butyl (3S)-hydroxy-1-pyrrolidine-1-carboxylate ‏بتقاعل مع‎ tert-butyl (3S)-3-{3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- Vo methylphenyl }amino)carbonyl]-4-nitrophenoxy }pyrrolidine-1-carboxylate :NMR ‏طيف‎ ¢
YYYA
A
(DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.15 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8. 16 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.10 (s, 1H);
M+ H+ 425 ‏الكتلة:‎ cada ‏والذى‎ YA ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال‎ © : ‏يتعلق بتحضر مادة البدء؛ تم اختزال‎ tert-butyl (3S)-3-{3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl }amino)carbonyl]-4-nitrophenoxy} pyrrolidine-1 -carboxylate : ‏إلى‎ ‎tert-butyl (3S)-3-{4-amino-3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- ٠٠ methylphenyl }amino)carbonyl]phenoxy}pyrrolidine-1-carboxylate
M+ 11 517 ‏طيف الكتلة:‎ ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ج) فى الجزء الخاص بالمثال الذى يتعلق‎ Flas ‏وباستخدام إجراء‎ : ‏ثم جعل‎ ced ‏بتحضير مادة‎ tert-butyl (3S)-3-{4-amino-3-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- \o methylphenyl }amino)carbonyl]phenoxy} pyrrolidine-1-carboxylate : ‏ليعطي‎ triethylorthoformate ‏يتفاعل مع‎
YYYA tert-butyl (3S)-3-[(3-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1- carboxylate ‘NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2. 14 (m, SH), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (5, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.17 (s, ° 1H), 8.41 (s, 1H);
M+ HY 527 ‏طيف الكتلة:‎ (11) ‏رقم‎ Ji : ‏لذلك الذى تم وصفه فى المثال 8 تم جعل‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(3S)-pyrrolidin-3-yloxy]quinazolin-3(4H)- Ve yl]benzamide
A ‏المناسب ليعطي المركبات الموضحة فى جدول رقم‎ alkyl halide ‏يتفاعل مع‎
YYYA
(4) ‏جدول رقم‎ 0
H
0 N = T Bi 7 7 0
N we ‏سة‎ | a ‏نس‎ ١8 ‏مثال رقم‎ | Methyl
Ethyl
Cyclopropylmethyl ١8 ‏مثال رقم‎ | Isopropyl ‏الملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.76 (m, 5H), 5.01 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, ° 1H), 8.40 (s, 1H);
M+ H 419 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
NMR ‏ب) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (mn, 4H), 2.77 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
M+ H 433 ‏طيف الكتلة:‎ ©
NMR ‏ج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOds) 0.00 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H);
M+ H 459 ‏طيف الكتلة:‎ ٠
NMR ‏د) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و01/1500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.01 (m, 6H), 1.81 (m, 1H), 2.14 ) 3H), 2.33 (m, 2H), 2.80 (m, SH), 4.99 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H);
M+ HY 447 ‏طيف الكتلة:‎ ١٠
YYYA
: (Y Y ) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(3R)-pyrrolidin-3-yloxy] quinazolin-3(4H)- yllbenzamide ‏والذى‎ ١8 ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )2( فى الجزء الخاص بالمثال‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎ : ‏تم جعل‎ cond) ‏يتعلق بتحضير مواد‎ © tert-Butyl (3R)-3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate ‏وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان؛‎ . dioxane ‏فى‎ HCL ‏يتفاعل مع 114 من‎ :NMR ‏طيف‎ ‏(و01/1500)‎ 0.52 (m, 2H), 0.66 (mn, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.84 Ye (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H);
M+ HY 405 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ tert-Butyl (3R)-3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-0x0-3,4- Yo dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate . ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي‎
YYYA
‏الذى‎ ١٠8 ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (أ) فى الجزء الخاص بالمثال رقم‎ : ‏يتعلق بتحضير مادة البدء؛ ثم جعل‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-fluoro-2-nitrobenzamide : ‏ليعطي‎ ‎tert-butyl (3R)-hydroxy-1-pyrrolidine-1-carboxylate to give tert-butyl (3R)-3-{3-[({5- ° [(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-4-nitrophenoxy} pyrrolidine-1-carboxylate ‘NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.27 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), Ye 8.37 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
M+ H+ 523 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والذى‎ ١8 ‏لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال‎ (Plas ‏وباستخدام إجراء‎ : ‏ثم اختزال‎ ced ‏يتعلق بتحضر مادة‎ tert-butyl (3R)-3-{3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- Vo methylphenyl}amino)carbonyl]-4-nitrophenoxy } pyrrolidine- 1-carboxylate : ‏إلى‎ ‎YYYA tert-butyl (3R)-3-{4-amino-3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } amino)carbonyl]phenoxy}pyrrolidine-1-carboxylate
M+ 11 517 ‏طيف الكتلة:‎ ‏وباستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )©( فى الجزء الخاص بالمثال الذى يتعلق‎ : ‏ثم جعل‎ cel ‏بتحضير مادة‎ © tert-butyl (3R)-3-{4-amino-3-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} amino)carbonyl]phenoxy}pyrrolidine-1-carboxylate : ‏ليعطي‎ triethylorthoformate ‏يتفاعل مع‎ tert-butyl (3R)-3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-o0xo0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate ٠١ :1111» ‏طيف‎ ‏(و101/1500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.15 (m, SH), 2.85 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.19 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
M+ 11 527 ‏طيف الكتلة:‎ ١
YYYA
مثال رقم ‎(YF)‏ ‏باستخدام إجراء ‎Silas‏ لذلك الذى تم وصفه فى المثال 77 تم جعل ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[ (3R)-pyrrolidin-3-yloxy]quinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‏© يتفاعل مع ‎alkyl halide‏ المناسب ليعطي المركبات الموضحة فى جدول رقم ‎.٠١‏ ‏جدول رقم ‎)٠١(‏ ‏0 ‎H‏ ‎N‏ 0 ‎J 7‏ ]= 0 7 ‎N‏ ‎a |‏ اسم مثل رقم ؟؟ ‎Isopropyl‏ ‎YYYA‏
A - ‏الملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏و01500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); °
M+ H 419 ‏طيف الكثلة:‎
NMR ‏ب) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏و01/1501)‎ 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); )
M+ 11 433 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏و01/500)‎ 0.00 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 0.78 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.74 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); Vo
M+ H 459 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
‎“YY. -‏ د) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (m, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.32‏ ‎(m, 3H), 2.81 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d,‏ ‎1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); Mass‏ © طيف الكتلة: 447 11 ‎M+‏ ‏مثال رقم ) ¢ ‎(Y‏ : ‎N-Cyclopropyl-3-[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‏تم تقليب : ‎N-Cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide ٠‏ )©),+ جم) ‎Af) 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride‏ ,+ جم) § ‎potassium carbonate‏ ‎(p> .17(‏ و ‎(p> +,++V) sodium iodide‏ فى ‎(Je 9( acetone‏ عند درجة حرارة ‎Te‏ 1 لمدة ‎١8‏ ساعة. تم ترشيح مخلوط التفاعل؛ وتم غسل المواد الصلبة باستخدام ‎acetone‏ ؛ وتم تركيز نواتج الترشيح. تمت إذابة الراسب فى ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام ‎NY‏ من محلول ‎brine s NaOH ٠٠‏ وتم تجفيفه ‎(magnesium sulfate)‏ وتركيزه. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود ‎silica‏ وتمت التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl / methanol 7٠١‏ ‎acetate‏ +71 محلول ‎ammonia‏ مائي ليعطي المركب المذكور فى العنوان )108+ جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف ‎NMR‏ ‎YYYA‏
-YYY - ‏(وه1011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.19 (1, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ 11 407 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تحضير‎ ٠
The N-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ‏جم) و‎ +) 2-amino-5-methoxybenzoic acid ‏تم تسخين مخلوط تم تقليبه من‎ (i ‏مع‎ (Je Y£+) toluene ‏فى‎ (Ja ١.7 4( acetic acid ‏و‎ (Je VY,Y) trimethyl orthoformate } +,YY¥) 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏الإرجاع لمدة 7 ساعات. تمت إضافة‎ ٠ ‏ساعة. تم السماح لمخلوط التفاعل‎ ١١ sad ‏جم) إلى مخلوط التفاعل واستمر التقليب مع الإرجاع‎ ‏.بعد ذلك تم غسل المحلول العضوي‎ ethyl acetate ‏بأن يبرد وبعد ذلك تم تخفيفه باستخدام‎ ‏؛ وتم تجفيفه‎ brine ‏(مرتان) و‎ NaOH ‏و117- من محلول‎ HCl ‏من محلول‎ NY ‏باستخدام‎ ‏وتركيزه ليعطي مادة رغوية/ صلبة بلون الكربم . أعطت عملية إعادة‎ ) magnesium sulfate) : ‏البلورة من‎ ٠
N-cyclopropyl-3-(6-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide
NMR ‏جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف‎ 1), TY)
DMSOdg) 0.62 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H);
M+ 11 350 ‏طيف الكتلة:‎ ٠
YYYA
‎-YYY -‏ ب) تم إضافة ‎١‏ مولار من ‎boron tribromide‏ فى ‎(Ja ¥) methylene chloride‏ إلى محلول من ؛ ‎PEN £,1Y ) N-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4 H)-yl)-4-methylbenzamide‏ فى ‎(Je 4+) methylene chloride‏ وتم التقليب لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء © وبعد ذلك تم تخفيفه باستخدام ‎NY‏ من محلول ‎NaOH‏ حتى ذابت المادة الصلبة. تم غسل الطبقة المائية باستخدام ‎methylene chloride‏ (مرتان) وبعد ذلك تم تحويلها إلى طبقة حمضية بأس هيدروجيني ‎١ pH‏ باستخدام ‎NY‏ من محلول ‎HCL‏ وتم استخلاصها باستخدام ‎ethyl acetate‏ )¥ مرات). تم تركيز المواد العضوية المستخلصة وتجفيف المادة الصلبة عن طريق الإزالة الأزيوتروبية للماء باستخدام ‎toluene‏ لتعطي : ‎N-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide | ٠‏ ) ما جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s,‏ 0.55 (و101/1500) ‎1H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (d, 1H),‏ ‎(broad s, 1H),‏ 10.20 ‎١‏ طيف الكتلة: 336 ‎M+ H‏ ‎J‏ رقم ‎(Ve)‏ ض باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى المثال ‎VE‏ تم تحويل : ‎«N-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide‏ إلى قلوى باستخدام الكاشف الكيميائي المناسب للتحويل إلى قلوي؛ ليعطي المركبات الموضحة فى جدول ‎٠‏ رقم ‎.١١‏ ‎YYYA‏
)١١( ‏جدول رقم‎ 0
H
Bec ant
J ww | RF 1 [reas [PRmliniboy - ‏ا د اتاد‎ ‏ومع 2ر20 | ب‎ 0-0000 - ‏وبلسا2 || ا إل‎ 0-0000
YYYA
0 ‏الملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.83- 2.90 (m, 3H), 4.20 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); o
M+ H 433 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ب) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOds) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); ١
M+ 117 449 ‏الكتلة:‎ Cala
NMR ‏ج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و1011500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); Vo
M+ 117 447 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
-YYo
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (a ‏(و101/1500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H 421 ‏طيف الكتلة:‎ © ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏ه) تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ ‏أعطى المنتج‎ . methanol ‏ثم تلى ذلك السحق باستخدام‎ methylene chloride / methanol / ©
NMR ‏البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOde) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), Ye 7.87 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.60 (d, 1H);
M+ HF 427 ‏طيف الكتلة:‎ ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏و) تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎
NMR ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ethyl acetate / methanol ٠ (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 5.00 (Gs, Vo 2H), 7.53 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ 11" 421 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
- th -
NMR ‏المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ Jae ‏ز)‎ ‎(DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H 461 ‏طيف الكتلة:‎ ©
NMR ‏ح) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.35 (m, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 111), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ 11 429 ‏طيف الكتلة:‎ ٠
NMR ‏ط) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H 477 ‏طيف الكتلة:‎ ١
M+ 11 435 ‏ى) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏ك) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎
(CDCl3) 0.59 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (s, 1H);
M+ H 443 ‏طيف الكتلة:‎
M+ 11 498 ‏أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎ (J ©
M+ 11 447 ‏م) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
M+ 11 520 ‏ن) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏س) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOde) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 0-٠ 7.74 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ H* 448 ‏طيف الكتلة:‎
M+ 11 447 ‏ع) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏ف) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOds) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.17 (5, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 532 (s, 65 2H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
YYYA
-YYAL
M+ H* 430 ‏طيف الكتلة:‎
M+ 11 847 ‏ص) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
M+ 11 435 ‏ق) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏ر) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOd) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.32 (m, 1H), 2.19 )6, © 3H), 2.82 (m, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (d, 1H);
M+ 11 435 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ش) تم عمل معلق من‎
N-Cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide Ve
Papa Vi)
K; COs Y,)0) tert-butyl 2-{ [(methylsulfonyl)oxy]methyl }morpholine-4-carboxylate ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة‎ VA ‏وتم تسخينه إلى درجة ١١٠١م لمدة‎ (de ٠١( DMA ‏فى‎ ‏(7مرة”‎ ethyl acetate ‏وتم استخلاصه باستخدام‎ (Ja ٠ ( ‏حرارة الغرفة؛ تم إضافة الماء‎
X ‏مشبع )¥ مرة‎ NaHCO; ‏مل). تم غسل الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام محلول‎ ٠١١ 5 ‏وتركيزها. تمت التنقية‎ (magnesium sulphate) ‏وتم تجفيفها‎ (Je V+ +) brine ‏مل)‎ ٠
YYYA
باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود ‎silica‏ والتصفية التتابعية باستخدام ‎iso-hexane‏ / ‎:١( ethyl acetate |‏ 4) إلى ‎hdl ethyl acetate‏ : tert-butyl 2-{[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]methyl }morpholine-4-carboxylate
NMR ‏جم)؛ طيف‎ 1,00) 2 (DMSOde) 0.62 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 3.46 (mm, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ H 435 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ (Je +,V0) formaldehyde ‏ثمت إضافة 7748 من‎ ٠ tert-Butyl 2-{[(3-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-0x0-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)oxy]methyl}morpholine-4-carbox ylate ‏ساعة. عقب‎ VA ‏مل) وتم تسخينه إلى درجة 0 م لمدة‎ ٠١( formic acid (aa +,0F) ‏مل) وتم صب المحلول فى عمود تبادل‎ Yo ( ele ‏التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة‎
Isolut SCX- 2 column from International Sorbent ) ion exchange column ‏أيوني‎ Vo ‏تم غسل العمود بالماء ( 7 »9 مل)‎ -(Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK ‏تم‎ . methanol ‏فى‎ ammonia NY ‏وتم تخفيف الناتج باستخدام‎ (Ja © XY) methanol 5 ‏تبخير الأجزاء التى تحتوى على المنتج تحت ضغط منخفض. تمت التنقية باستخدام عمود‎
YYYA
- 7156 0- ethyl acetate / methanol ‏والتصفية التتابعية باستخدام م‎ silica ‏كروماتوجراف على عمود‎ ‏المركب المذكور‎ axl ethyl acetate / methanol 1٠١ [MeOH ammonia NV 77 ‏إلى‎ ‎NMR ‏فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و011500)‎ 0.64 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), ° 7.90 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.42 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 449.
M+ 11* 449 ‏طيف الكتلة:‎ (Y7) ‏مثال رقم‎ : ‏باستخدام إجراء ممائل لذلك الذى ثم وصفه فى المثال ع ثم تحويل‎ ‏إلى قلوى‎ «<N-cyclopropyl-3-(7-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide Ve ‏باستخدام الكاشف الكيميائي المناسب للتحويل إلى قلوي. ليعطي المركبات الموضحة فى جدول‎
AY ‏رقم‎ ‎YYYA
جدول رقم ‎(VY)‏ ‏0 ‎H‏ ‎N‏ ‏/ 86 0 7 834 ‎N‏ 0 ‎oe] am | a‏ ‎2-Morpholin-4-ylethoxy‏ مثال رقم ؛؟ ‎3-(Dimethylamino)propoxy‏ مثال رقم ‎YE‏ ‏الملاحظات: ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة: 429 ‎M+ H‏ ب) أعطى المنتج البيانات ‎AY)‏ طيف الكتلة: 421 117 ‎M+‏ ‎Je ©‏ رقم ‎(Y V)‏ : ‎N-cyclopropyl-3-[6-(2-hydroxy-2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-oxoquinazolin-‏ ‎3(4H)-yl]-4-methylbenzamide‏ ‏تمت إضافة ‎(a> +,V0) pyrrolidine lead 5 (a> +,)) potassium carbonate‏ إلى محلول المادة الخام : ‎YYYA‏
‎3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-o0x0-3,4-dihydroquinazolin-‏ ‎6-yl)oxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl 4-methylbenzenesulfonate‏ ‎PEN OY )‏ فى ‎DMF‏ لا مائي ) م مل) ؛ وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. تم تركيز المخلوط وتتقيته باستخدام كروماتوجراف سائل تحضيري عالي الأداء ‎bad‏ ‎٠‏ المركب المذكور فى العنوان فى شكل مادة صمغية )+0 مجم) طيف ‎NMR‏ ‎(CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1 40 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 2.20 (s,‏ ‎3H), 2.75 (m, 6H), 4.20 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.80 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H);‏ 7.90 طيف الكتلة: 477 ‎M+ HY‏ ‎Ye‏ ثم تحضير : ‎3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-0x0-3,4-dihydroquinazolin-‏ ‎\6-yl)oxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl 4-methylbenzenesulfonate‏ المستخدم كمادة بدء كالتالي : تمت إضافة ‎sodium hydride‏ )+1 تشتت فى زيت؛ ‎TV‏ جم) إلى محلول من ‎methylallyl‏ ‎Y,7) alcohol ٠‏ مل) فى ‎DMA‏ لا مائي ‎Yor)‏ مل)ء وتم تقليب المحلول لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة : ‎٠١ ) N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-5-fluoro-2-nitrobenzamide‏ جم) وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. تم صب المخلوط فى ‎NY‏ من ‎YYYA‏
‎(Jo 7٠٠١( citric acid‏ وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة تحت ضغط منخفض وتم تجفيفها فى الفرن المفرغ من الهواء لتعطي : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-5-[(2-methylprop-2-en-1-yl)oxy]-‏ ‎2-nitrobenzamide‏ ‏فى شكل مادة صلبة برتقالية اللون ‎ALYY)‏ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 0.7 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.7 (s, 2H),‏ 0.6 (01/19006) ‎(s, 1H), 5.2 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (m, 1H),‏ 5.1 ‎(s, 1H);‏ 10.1 طيف الكتلة: 408 ‎M+ H+‏ ‎٠‏ تمت إضافة محلول مشبع من ‎copper acetate‏ فى ماء ‎Av)‏ مل) إلى محلول من : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-5-[(2-methylprop-2-en-1-yl)oxy]-‏ ‎2-nitrobenzamide‏ ‎ANY)‏ جم) فى ‎YO) methanol‏ مل). تمت إضافة ‎Sodium borohydride‏ )£7 جم) على أجزاء وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎ethyl‏ ‎(Je Yr) acetate ٠‏ وتم غسل المخلوط باستخدام ‎٠٠١( il sodium hydrogen carbonate‏ مل). تم استخلاص المواد المائية المركبة المستخلصة باستخدام ‎٠00 XY) ethyl acetate‏ مل)ء وتم غسل الأطوار العضوية الناتجة باستخدام ‎(Je ٠٠١( brine‏ وتجفيفها ) ‎(magnesium sulfate‏ وتركيزها لتعطرٍ المادة الخام : ‎YYYA‏
0 ‎crude 2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-5-[(2-methylprop-‏ ‎2-en-1-yl)oxy]benzamide‏ ‎VT)‏ جم) فى شكل زيت حيث تم استخدامها مباشرة فى الخطوة التالية. تم تسخين محلول من : ‎2-amino-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-[(2-methylprop-2-en- °‏ ‎1-yDoxy]benzamide‏ ‎(Je +,7) acetic acids (J £,7) triethylorthoformate 5 (PEAY‏ فى ‎(Je ©+) ethanol‏ مع الإرجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. ثم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. تم تقسيم الراسب بين محلول ‎potassium carbonate‏ مائي )+© مل) ‎(Je ٠٠١( ethyl acetates‏ تم ‎٠‏ غسل المواد العضوية المستخلصة باستخدام ‎(Je V+ +) brine‏ وتجفيفها ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزها لتعطي المادة الخام : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(2-methylprop-2-en-1-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‏فى شكل زيت ‎V,0)‏ جم) حيث تم استخدام مباشرة فى الخطوة التالية. ‎Ve‏ تمت إضافة ‎,١( N-methylmorpholine-N-oxide‏ جم) ثم تلاه إضافة محلول من ‎osmium‏ ‎tetroxide‏ فى ‎7Y,0) 2-methyl-2-propanol‏ محلول» ‎(de ٠١١‏ إلى محلول من : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(2-methylprop-2-en-1-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-‏ ‎yllbenzamide‏ ‎YYYA‏
-Yéo - sodium bisulfite ‏ساعة تمت إضافة‎ VA ‏مل). بعد‎ 460 ٠ :4( ‏ماء‎ [ acetone ‏فى‎ (p> /7( ‏مل) وتم‎ Te) ele ‏جم) وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة أخرى. تم صب المخلوط الخام فى‎ 0٠( ٠ ) brine ‏تم غسل الأجزاء العضوية المركبة ب‎ ٠ ‏مل)‎ Yoo ) ethyl acetate ‏استخلاصه فى‎ ‏وتركيزها. تمت التنقية باستخدام كروماتوجراف سائل‎ ( magnesium sulphate) ‏وتم تجفيفها‎ (Je : ‏تحضيري عالي الأداء حيث نتج عنها‎ ©
N-cyclopropyl-3-[6-(2,3- dihydroxy-2-methylpropoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4- methylbenzamide ‘NMR Cada PEN ٠ ©) (CDCl3) 0.45 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), Ye 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 ) 1H);
M+ 11+ 424 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تمت التصفية التتابعية فنتج عنها‎
N-cyclopropyl-3-(6- isobutoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl) -4-methylbenzamide
NMR ‏مجم)؛ طيف‎ Vo) ‏فى شكل زيت صافي‎ 1° ‏(ول©©(00)‎ 0.50 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1. 15 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H);
YYYA
طيف الكتلة: 392 ‎M+ H+‏ وإلى محلول من : ‎N-cyclopropyl-3-[6-(2,3 -dihydroxy-2-methylpropoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎٠١( pyridine (p> +» Y ) ©‏ مل) تمت إضافة ‎A) p-toluenesulfonylchloride‏ ,+ جم) ثم أتبعه إضافة ‎4-dimethylaminopyridine‏ (محفز) وتم تسخين المخلوط عند درجة 0+ م لمدة ‎YA‏ ‏ساعة ‎٠‏ تم تركيز مخلوط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت إذابته فى ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الأطوار العضوية باستخدام 1< من ‎brine s citric acid‏ وتم تجفيفها ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزها لتعطي المادة الخام : ‎3-[(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-ox0-3,4-dihydroquinazolin- ٠‏ ‎6-yl)oxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl 4-methylbenzenesulfonate‏ ‎TY)‏ جم) والتى تم استخدامها بدون أيه تنقية إضافية. مثال رقم ‎(Y A)‏ : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[2-(1 ,4-oxazepan-4-yl)ethoxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide yo‏ تم تقليب : ‎3-[6-(2-Chloroethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‎YYYA‏
‏جم)‎ 77( 1,4-oxazepane hydrochloride 5 (aa +,)¥) potassium iodide 5 (p> +10) ‏وتم التسخين تحت ظروف‎ (Je YY) DMA ‏مل) فى‎ +A) N,N-Diisopropylethylamine 5 ‏عند درجة‎ (Personal Chemistry Emrys Optimizer with 300W Magnetron) ‏إشعا 2 ميكرويف‎ 0) ‏وغسله بالماء‎ ethyl acetate ‏م لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ EX ‏وتركيزه. تمت التنقية باستخدام‎ ( magnesium sulphate) ‏مرة) وتم تجفيفه‎ Y) brine ‏و‎ (<a © ethyl / methanol ٠ ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏عمود كروماتوجراف على عمود‎ ¢ ‏بيضاء اللون‎ ala sala ‏جم) فى شكل‎ ٠ ١١ ) ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان‎ acetate ‘NMR ‏طيف‎ ‎(DMSO0de) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), ٠ 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H+ 463 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تحضير‎ 3-[6-(2-chloroethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ١ : ‏تم تقليب‎
N-Cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4 H)-yl)-4-methylbenzamide
YYYA
(p> Y,©1) potassium carbonate s (Je +,YVY) 1-bromo-2-chloroethane ‏و‎ (p> ,171( ethyl acetate ‏ساعة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ YE ‏عند درجة +© 1 لمدة‎ DMF ‏فى‎ ‏وتركيزه. تمت‎ ) magnesium sulphate) ‏مرة) وتجفيفه‎ " ( brine ‏وغسله بالماء ( © مرات) و‎ ‏إلى‎ Ye ‏والتصفية التتابعية باستخدام من‎ silica 3 gal ‏باستخدام عمود كروماتوجراف على‎ dail) : hz hexane / ethyl acetate 780 © 3-[6-(2-chloroethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide :NMR ‏جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف‎ +, 80 ) (DMSOds) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); Ye
M+ H"398 ‏طيف الكتلة:‎ (19) ‏مل رقم‎ : ‏ثم جعل‎ YA ‏لذلك الذى تم وصفه فى المثال‎ (Flas ‏باستخدام إجراء‎ 3-[6-(2-chloroethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl) -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
AY ‏المناسبء ليعطي المركبات الموضحة فى جدول رقم‎ amine ‏يتفاعل مع‎ Yo
YYYA
جدول رقم 9 ‎١‏ ( 0 1 لكل 26 نه ‎N <>‏ 8 ل ا لطريقة . إملاحظة ‎1a gu [opened‏ ‎YYYA‏ aaa
NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSQdg) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.93 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 8H), 2.56 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.20 (mn, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); °
M+ 11" 490 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏طيف‎ day) ‏ب) أعطى المنتج البيانات‎ ‏(و011500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); ٠١
M+ 11* 483 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSQdg) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 5.11-5.29 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, Vo 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ H 451 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
NMR ‏د) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOde) 0.60 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.93 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.52 (d, 1H); ‏ا‎ ‎.11+ 11 484 ‏طيف الكتلة:‎ ©
NMR ‏المنتج أعطى البيانات الآتية؛ طيف‎ (hydrochloride salt ‏ه)‎ ‏(و1(01/1500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 4.55 (broad t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); 0
M+ 11 451 AI) ‏طيف‎ ‎: ‏و) تم تقليب‎ 3-[6-(2-Chloroethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏وتم‎ (J— ¥) DMA ‏جم) فى‎ +,V) potassium carbonate (do +) ‏وأزتيدين‎ (p> .7(
Personal Chemistry Emrys Optimizer ( ‏تسخين المخلوط تحت ظروف من إشعاع ميكرويف‎ ١ ‏دقيقة. تم تخفيف مخلوط التفاعل‎ Ts ‏م لمدة‎ ١7١ ‏عند درجة حرارة‎ (With 30077 magnetron ‏مرة) وتجفيفه‎ Y ) brine ‏وغسله بالماء )° مرات) و‎ ethyl acetate ‏باستخدام‎ ‏وتركيزه. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ ( magnesium sulphate)
YYYA
- 07 - ammonia ‏محلول‎ 71+ ethyl acetate / methanol 7٠١ ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica : ‏مائي ليعطي‎ 3-[6-(2-azetidin-1-ylethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide ‘NMR ‏جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون طيف‎ +) YA) 5 ‏(و01/1500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (t, 4H), 4.03 (t, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H 419 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏ز) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ٠ ‏(و011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ 11 465 ‏طيف الكثلة:‎
M+ 11 463 ‏ح) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎ Vo
NMR ‏ط) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎
YYYA
- © (DMSOds) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.59 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
M+ 11 461 ‏طيف الكتلة:‎ 14+11 499 ‏ى) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎ ©
M+ 11 487 ‏ك) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏ل) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(م1011508)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.09 - 1.69 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.46 (s, 1H): ٠١
M+ 11 463 ‏طيف الكتلة:‎
NMR ‏م) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.63 (m, 5H), 3.83 (m, 3H), 4.53 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); ٠
M+ 11 477 ‏طيف الكثلة:‎
YYYA
- 06 _
NMR ‏ن) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (d, 1H);
M+ H' 435 ‏طيف الكتلة:‎ ©
NMR ‏س) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و011500)‎ 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.91 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (d, 1H);
M+ H 479 ‏طيف الكتلة:‎ ٠
NMR ‏ع) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و01/1500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 493.
M+ H" 493 ‏طيف الكتلة:‎ ٠
YYYA
‎Yoo _‏ - مثال رقم ‎:)7١(‏ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(3 -thiomorpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‏تم تقليب : ‎3-[6-(2-Chloropropoxyoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-N-cyclopropyl-4- °‏ ‎methylbenzamide‏ ‎٠," 9‏ جم)ء يو ‎(p> ٠, YY) thiomorpholine‏ و ‎(p> 7 ) potassium iodide‏ فى ‎DMA‏ )¥ ‎(Je‏ وتم تسخين المخلوط تحت ظروف إشعاع ‎Isolut SCX- 2 column from ) «as Spe‏ ‎٠١ 3.4! (International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK‏ دقيقة ‎٠‏ عند درجة حرارة ‎٠ 1 ١٠١٠١‏ تم ترشيح مخلوط التفاعل» وغسله باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تركيز ناتج الترشيح. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود ‎silica‏ والتصفية التتابعية باستخدام صفر# إلى 0117.0 ‎EtOAC/ Me‏ بالتدريج ليعطي المركب المذكور فى العنوان ‎٠,.19(‏ جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة: 479 "11 ‎M+‏ ‏ثم تحضير : ‎3-[6-(3-chloropropoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide \o‏ المستخدم كمادة بدء كالتالي: تم تقليب : ‎YYYA‏
- Yo _ ‏جم) و‎ ° ) N-Cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide
VV) DMF ‏جم) فى‎ Y+,1) potassium carbonate s (Js V,£) 1-bromo-3-chloropropane ‏وغسله‎ ethyl acetate ‏ساعة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ Yi ‏م لمدة‎ ov ‏مل) عند درجة‎ ‏وتركيزه. تمصت‎ ) magnesium sulphate) ‏مرة) وتجفيفه‎ Y ( brine ‏باستخدام الماء )0 مرات) ى‎ ‏إلى‎ ١٠ ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ © : ‏_ليعطي‎ hexane | ethyl acetate ٠ 3-[6-(2-chloropropoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
NMR ‏صلبة بيضاء اللون؛ طيف‎ sale ‏ىا جم) فى شكل‎ A) (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), Ye 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ H 412 ‏طيف الكتلة:‎ : (v ١ ) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم جعل‎ Ya ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى ثم وصفه فى المثال رقم‎ 3-[6-(2-chloropropoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Yo .٠4 ‏المناسب ليعطي المركبات التى تم وصفها فى الجدول رقم‎ amine ‏يتفاعل مع‎
YYYA
(14) ‏جدول رقم‎ 0
R 0 N ~ 0
N oo) wie ‏ل‎ ٠١ ‏مثال رقم‎ (3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl ٠١ ‏مثال رقم‎ | 4 hydroxypiperidin-1-yl ٠١ ‏مثال رقم‎ (2-methoxyethyl)(methyl)amino ٠١ ‏مثال رقم‎ (3-furylmethyl)(methyl)amino ٠١ ‏مثال رقم‎ (cyclobutylmethyl)(methyl)amino ‏الملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(م1011500)‎ 0.50 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 1.40 (t, 1H), 2.00 (m, 6H), 2.60 (s, 1H), 2.80 (m, 4H), 3.00 (s, SH), 4.20 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), ° 7.62 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H); ‘M+ H+ 463 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
-YoA_
M+ 11 477 ‏ب) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
Met HY 465 ‏ج) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎
NMR ‏د) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ (DMSOds) 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.50 (s, 1), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.60 ° (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (s, 1H);
M+ H+ 487 ‏طيف الكتلة:‎
M+ 11 475 ‏ه) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف الكتلة:‎ : (* Y ) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{2- [(methylsulfonyl)amino]ethoxy} -4-oxoquinazolin- Ye 3(4H)-yl]benzamide : ‏تم تقليب‎ 3-[6-(2-Aminoethoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏فى‎ (Js +,+ VE) triethylamine 5 (Ja +,» ¥ Y) methanesulfonyl chloride ‏و‎ (a +) ‏لمدة ؟ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم‎ argon ‏فى جو من‎ (Ja Y ) methylene chloride 1° ‏وتجفيفه‎ brine ‏مرة) و‎ Y) ‏وغسله باستخدام الماء‎ ethyl acetate ‏تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ ‏وتركيزه. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ ( magnesium sulphate)
YYYA
‎silica‏ والتصفية التتابعية باستخدام ‎aad ethyl acetate | methanol ٠‏ المركب المذكور فى العنوان ‎١‏ جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون ¢ طيف ‎‘NMR‏ ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.41 (m,‏ 0.56 (و1011500) ‎2H), 4.19 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.84 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); °‏ 7.91 طيف الكتلة: 457 ‎M+ H+‏ ثم تحضير ؛ ‎3-[6-(2-aminoethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ المستخدم كمادة بدء كالتالي: ‎Ne‏ ثم تقليب : . ‎N-Cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide‏ (171 جم) ‎2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl bromide s‏ (5 و٠‏ جم) ‎potassium carbonate‏ ‎(an 7 ©) potassium iodide s (p> 7.07(‏ فى ‎٠١( DMF‏ مل) عند درجة ‎٠١‏ م لمدة ‎١١‏ ‏ساعة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسله بالماء ) © مرات) ‎Y) brine s‏ ‎Yo‏ مرة) وتجفيفه ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزه. تم إذابة المادة الصلبة الناتجة فى محلول من ‎HCl N¢‏ فى ‎methanol 4 (Ja ¢ ) dioxane‏ )¥ مل) وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تجميع الراسب عن طريق الترشيح وغسله باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود تبادل أيوني ‎ion exchange column‏ ‎YYYA‏
Isolut SCX- 2 column from International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- ) ‏فى البداية وبعد ذلك تمت عملية التصفية‎ methanol ‏وثم غسله باستخدام‎ (Glamorgan UK : ‏ليعطي‎ ١ :49 ‏بنسبة‎ Sle ammonia ‏ومحلول‎ methanol ‏التتابعية باستخدام مخلوط من‎ 3-[6-(2-aminoethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
NMR ‏جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف‎ «Ye ‏ب ا‎ : (DMSOde) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.81 (broad s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ 11 379 ‏طيف الكتلة:‎ (YY) ‏مثال رقم‎ Ne 3-[6-[2-(Acetylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl}-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide : ‏تم تقليب‎ 3-[6-(2-Aminoethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide methylene ‏مل) فى‎ +,+V£) triethylamine 5 (J +, + Y ©) acetyl chloride s (aa ١ ) ٠ ‏لمدة ساعتين فى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف مخلوط‎ argon ‏فى جو من‎ (Ja ¥ ( chloride ‏وتجفيفه‎ brine ‏وغسله بالماء ) مرة) و‎ ethyl acetate ‏التقاعل باستخدام‎
YYYA
‎71711١ -‏ - ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزه. تمت التنقية بأاستخدام عمود كروماتوجراف على عمود ‎silica‏ والتصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate / methanol ٠‏ ليعطي المركب المذكور فى العنوان ‎TY)‏ 0 ,+ جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.47 (m,‏ 0.56 (و101/1500) ‎2H), 4.13 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 0‏ ‎(t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);‏ 8.09 طيف الكتلة: 421 11 ‎M+‏ ‏مثال رقم ‎(VE)‏ ‎3-[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl}-4-methyl-N-(1-‏ ‎methylcyclpropyl)benzamide Ye‏ ثم تقليب : ‎3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methyl-N-(1 -methylcyclpropyl)benzamide‏ ‎+V) 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (p> ,٠٠١(‏ ",+ جم) و ‎potassium‏ ‎carbonate‏ ) 4 ؛ ‎sodium iodides (aa‏ ) 61 جم) فى ‎(Je ©) acetone‏ عند درجة ‎٠١‏ 1 ‎Vo‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. تم ترشيح مخلو ط التفاعل؛ وغسل المواد الصلبة ‎aul‏ ستخدام ‎acetone‏ ¢ وتم تركيز ناتج الترشيح. تم إذابة الراسب فى ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام ‎NY‏ محلول ‎NaOH‏ و ‎brine‏ ‏وتم تجفيفه ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزه تجت ضغط منخفض. تم سحق الراسب باستخدام مخلوط من ‎ethers ethyl acetate‏ تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط ‎YYYA‏
منخفض عند درجة 50 م. وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان ‎VY)‏ + جم) فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون ¢ طيف ‎:NMR‏ ‎(m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.67 (m,‏ 0.59 (و101/1500) ‎2H), 4.18 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.64 (s, 1H); °‏ 8.16 طيف الكتلة: 421 ‎M+ HY‏ ثم تحضير : ‎3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methyl-N-(1-methylcyclpropyl )benzamide‏ المستخدم كمادة بدء كالتالي: ‎Ve‏ { تم تسخين مخلوط تم تقليبه من ‎2-amino-5-methoxybenzoic acid‏ )£ جم) ‎(Jo +.) YY) acetic acids (Je ¥,4Y) trimethylorthoformate‏ فى ‎(Je ٠٠١( toluene‏ مع الإرجاع لمدة ‎١‏ ساعة. وتمت إضافة : ‎3-amino-4-methyl-N-(1-methylcyclopropyl)benzamide‏ )1 7 جم) إلى مخلوط التفاعل وتم التقليب باستمرار فى ‎toluene‏ إرجاع لمدة ‎١١‏ ساعة. تم ترك مخلوط التفاعل ليبرد وبعد ذلك تم ‎١‏ تخفيفه باستخدام ‎ethyl acetate‏ بعد ذلك تم غسل المحلول العضوي باستخدام ‎NY‏ من محلول ‎NY 5 HCI‏ من محلول ‎Y) NaOH‏ مرة) 5 ‎brine‏ وتم تجفيفه ‎magnesium sulphate)‏ ) وتركيزه ليعطي مادة صلبة فى لون الكريم. تم إذابة هذه المادة الصلبة فى ‎ethyl acetate‏ وتم إزالة المادة ‎YYYA‏
غير القابلة للذوبان عن طريق الترشيح. تمت إضافة ‎iso-hexane‏ إلى ناتج الترشيح وتم تركيزه ليعطي : ‎3-(6-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methyl-N-(1 -methylcyclopropylbenzamide‏ (ا, ؛ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.50 (m, °‏ 0.59 (و101/1500) ‎2H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H);‏ طيف الكتلة: 486 11 ‎M+‏ ‏ثم تحضير ‎3-amino-4-methyl-N-(1 -methylcyclopropyl)benzamide‏ المستخدم كمادة بدء كالتالي: ‎٠‏ ثمت إضافة ‎oxalyl chloride‏ (لا ‎(Js A,‏ فى ‎DMF‏ (نقطة واحدة) إلى محلول تم تقلببه من ‎4-methyl-3-nitrobenzoic acid‏ ( 4,41 جم) فى ‎(Js 0+) methylene chloride‏ عند درجة ‎a‏ م؛ وتم تقليب التفاعل لمدة ¥ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم 3€ مخلوط التفاعل وتم إعادة استخدام الراسب فى عمل معلق فى ‎٠٠ ) methylene chloride‏ مل) مبرد إلى درجة ‎ha‏ م وتمت ‎١3,7( N,N-Diisopropylethylamine Ala)‏ مل) و ‎(1-methylcyclopropyl)amine hydrochloride Yo‏ ( 4 جم). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تركيز التفاعل وتم إعادة استخدام الراسب فى عمل معلق فى ‎Yoo ) ethyl acetate‏ مل) ‎٠‏ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎Feu XY ) HCI NY‏ مل) ‎YYYA |‏
ومحلول ‎Na HCO;‏ مائي مشبع ) ‎Yeo XY‏ مل) ‎١ ) brine‏ مل) وتجفيفه ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزه ليعطي : ‎4-methyl-N-(1-methylcyclopropyl)-3-nitrobenzamide‏ فى شكل زيت أصفر اللون ‎٠٠١7(‏ ‏جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.55 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 839 (m,‏ 0.68 (و1011500) ‎1H), 8.87 (s, 1H);‏ طيف الكتلة: 235 ‎M+ H‏ تمت إثارة معلق من ‎+,VY) 4-methyl-N-(1-methylcyclopropyl)-3-nitrobenzamide‏ جم) ‎palladium Yes‏ على كربون ) ‎٠‏ مجم) فى ‎(Je Y+ +) ethanol‏ فى جو من ‎hydrogen‏ ‎٠‏ المدة ‎١١‏ ساعة. تم ترشيح مخلوط التفاعل خلال تراب دياتومي ‎(Celite®) diatomaceous earth‏ وتم تبخير ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف وسحقه باستخدام ‎iso-hexane‏ ليعطي المركب المذكور فى العنوان فى شكل مادة صلبة (8,77/ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.04 )0,‏ 0.64 (و1011500) ‎1H), 8.27 (s, 1H);‏ ‎١‏ طيف الكتلة: 205 ‎M+ H+‏ تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎boron tribromide‏ فى ‎(Je ©+) methylene chloride‏ إلى محلول تم تقليبه من : ‎3-(6-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methyl-N-(1-methylcyclopropylbenzamid‏ ‎YYYA‏
‎T/A)‏ جم) فى ‎(Ja ©+) methylene chloride‏ وتم التقليب لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام ماء وتخفيفه باستخدام ‎NY‏ من محلول ‎NaOH‏ حتى ذابت ‎sald)‏ الصلبة. تم ‎Jue‏ الطبقة المائية بأستخد ‎Y) methylene chloride al‏ مرة) وتم تحويلها لتصبح حمضية إلى أس هيدروجيني ‎١ pH‏ باستخدام ‎HCI NY‏ واستخلاصها باستخدام ‎ethyl acetate‏ )9 مرات) .تم © تركيز الطبقات العضوية المركبة التى تم استخلاصها وتم سحق الراسب باستخدام مخلوط من ‎ethers ethyl acetate‏ وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند ‎1X)‏ م وبالتالي ثم الحصول على : ‎3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methyl-N-(1-methylcyclpropyl)benzamide‏ ‏)€ ,+ جم)؛ طيف الكتلة: 350 *11 ‎M+‏ ‎٠‏ _مثال رقم ‎(Fe)‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى المثال 4 ؟ تم جعل : ‎3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methyl-N-(1 -methylcyclpropyl)benzamide‏ يتفاعل مع ‎alkyl halide‏ المناسب ليعطي المركبات التى تم وصفها فى الجدول ‎No‏ ‎YYYA‏
(V0) ‏جدول رقم‎ 0
H
R N
J
~ 0
N ao ww | a © 5 ‏رقم ؛‎ JB |) piperidin-1 -ylethoxy ‏الملاحظات:‎ ‎NMR ‏أ) أعطى المنتج البيانات الآتية؛ طيف‎ ‏(و01500)‎ 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (m, 5H), 1.49 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, ° 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H);
M+ H+ 461 ‏طيف الكتلة:‎ : (v1 ) ‏مثال رقم‎
N-cyclpropyl-3-[(8-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4- methylbenzamide Ye : ‏ثم جعل‎ Yo ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى ثم وصفه فى مثال‎ ‏يتفاعل مع‎ N-cyclpropyl-3-(8-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide
YYYA
‎7١١ -‏ - ‎2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride‏ . وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان؛ طيف الكثلة: 407 ‎M+ H+‏ ثم تحضير : ‎N-cyclopropyl-3 -(8-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide‏ ° المستخدم كمادة بدء كالتالي: أ) باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة )1( فى الجزء الخاص بالمثال رقم ‎Ye‏ ‏والذى يتعلق بتحضير مادة ‎coal‏ تم جعل ‎2-amino-3-methoxybenzoic acid‏ يتفاعل مع : ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ليعطي ‎N-cyclopropyl-3-(8-methoxy-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl)-4-methylbenzamide‏ ‎Ve‏ طيف ‎‘MMR‏ ‎(DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.49 (m,‏ ‎3H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H);‏ طيف الكتلة: 350 11 ‎M+‏ ‏ب وباستخدام إجراء ‎(Blas‏ لذلك الذى تم وصفه فى الفقرة (ب) فى الجزء الخاص بالمثال رقم ‎VO‏ 54 والذى يتعلق بتحضير مادة ‎cell‏ تم جعل : ‎N-cyclopropyl-3-(8-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide‏ ‎YYYA‏
يتفاعل مع ‎١‏ مولار من محلول ‎boron tribromide‏ فى ‎methylene chloride‏ ليعطي : ‎N-cyclopropyl-3-(8-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide‏ ‏طيف الكتلة: 336 "11 ‎M+‏ ‏مثال رقم ‎(*v)‏ : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl methoxy} -4- o‏ ‎oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide‏ ‏تم تقليب : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(25)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4 H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‎YY) formic acid (Ja »7484( Sle formaldehyde /YA (p> +V0) 0٠‏ مل) عند درجة 0 1 لمدة ‎١١‏ ساعة ومن ثم تم تركيزه. تم تقسيم الراسب بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎NaHCO;‏ ‏مائي مشبع. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎brine‏ وتجفينهاً ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزها. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود ‎silica‏ والتصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate | methanol ٠‏ ثلاها ‎ZY + ethyl acetate / methanol 7٠١‏ ‎Yo‏ محلول ‎ammonia‏ مائي ليعطي المركب المذكور فى العنوان ) ‎١‏ جم) فى شكل مادة صلبة رغوية بيضاء؛ طيف ‎MMR‏ ‎YYYA‏
‎(m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.22‏ 0.56 (و101/1500) ‎(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.09 (m,‏ ‎1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H);‏ 8.42 0 طيف الكتلة: 433 "11 ‎M+‏ ‏ثم تحضير : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(25)-pyrrolidin-2-ylmethox y]quinazolin-3(4 H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي: ‎٠‏ تمت إضافة ‎sodium hydride‏ (؛ ‎٠,7‏ جم) (بنسبة تشتت 750 فى زيت) على أجزاء (تم التبريد فى حمام ثلج) إلى محلول من : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide‏ ‎PEN Y, of )‏ فى ‎(Je 2 5( DMF‏ . ثم )2 ‎Ly‏ تقليب التفاعل مدة ؛ ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة فى جو من ‎argon‏ . بعد ذلك تم صب مخلوط التفاعل فى محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع ‎(da You) ٠5‏ وتم تجميع الراسب الناتج عن طريق الترشيح وتمت إذابته فى ‎٠١( methanol‏ مل) وتمت إضافة 114 ‎HCI‏ فى ‎dioxane‏ )© مل). تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعةء وتركيزه وأعيد ترسيبه من ‎ethyl acetate / methanol‏ ليعطي : ‎YYYA‏
‎17٠ -‏ - ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitro-5-[(2S)-pyrrolidin-2-‏ ‎ylmethoxy]benzamide hydrochloride salt‏ ‎Y,Y0)‏ جم) فى شكل مادة صلبة صفراء اللون حيث تم استخدامها بدون أيه تنقية إضافية؛ طيف ‏الكتلة 439 "11 ‎M+‏ ‎٠‏ "تم تقليب ‎N-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitro-5-[(25)-pyrrolidin-2- ylmethoxy]benzamide hydrochloride salt
Y +) methanol ‏و‎ (Je £+) ethanol ‏فى‎ (p> +,Y) ‏على كربون‎ palladium ZV + 5 (an Y, 0) ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المحفز‎ ١9 ‏لمدة‎ hydrogen ‏مل) في جو من غاز‎ ‏وتم تركيز ناتج‎ (Celite®) diatomaceous earth ‏عن طريق الترشيح خلال تراب دياتومي‎
Y.)1) triethylorthoformate ‏وتم تقلييه مع‎ (Ja €+) ethanol ‏الترشيح. تم إذابة الراسب فى‎ ‏م لمدة ؟ ساعات ومن ثم تم تركيزه.‎ Av ‏عند درجة‎ (Ja ‏(174؛‎ glacial acetic acid 5 (Js ‏ماني مشبع‎ Na ‏وتم غسله باستخدام محلول و1100‎ ethyl acetate ‏تم تخفيف الراسب باستخدام‎ ‏وتركيزه. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف‎ ) magnesium sulphate) ‏وتجفيفه‎ brine
ZX+ Lads ethyl acetate / methanol /Y + ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏على عمود‎ ١ ‎: ‏مائي ليعطي‎ ammonia ‏من محلول‎ ZY + + ethyl acetate | methanol
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4 H)- yllbenzamide
YYYA
-YVY - ‘MMR ‏جم) فى شكل مادة رغوية صلبة فى لون الكريم ¢ طيف‎ ٠ AYY)
NMR Spectrum: (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
Me HY 419 ‏طيف الكتلة:‎ © :(YA) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{[(2S)-1-glycoloylpyrrolidin-2-ylJmethoxy}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide : ‏تم تقليب‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4 H)- Ve yl]benzamide ‏مل)افى‎ +,+VY) acetoxyacetyl chloride 5 (Je *,)¥¥) triethylamine s (a> +,Y +) ‏دقيقة. تمت إضافة محلول من‎ ١ ‏؟ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ) methylene chloride ‏ساعة واحدة‎ sad ‏إلى مخلوط التفاعل واستمر التقليب‎ (Je ¥) methanol 5 (Js Y) NaOH NY ‏وغسله بال‎ methylene chloride ‏عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ Vo ‏وتركيزه. تم التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على‎ ) magnesium sulphate) ‏وتجفيفه‎ brine ‏المركب‎ aed ethyl acetate | methanol 768 ‏التصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏عمود‎ ‎MMR ‏المذكور فى العنوان 9 ا جم) فى شكل مادة رغوية صلبة بيضاء اللون؛ طيف‎
YYYA
(DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.83-2.10 (mm, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ HY 477 ‏طيف الكتلة:‎ :)( ‏مثال رقم‎ 2
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(2R)- 1-methylpyrrolidin-2-ylJmethoxy}-4- oxoquinazolin-3(4H)-ylJbenzamide : ‏تم تقليب‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4H)- yl]benzamide Ve ‏مل) عند 0م‎ ¥) formic acid ‏فى‎ (Je +,YAE) ‏مائي‎ formaldehyde ZYA 5 (an +,10)
NaHCO; ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏لمدة § ساعات وبعد ذلك تم تركيزه. تم تقسيم الراسب بين‎ ‏وتركيزها.‎ ) magnesium sulphate) ‏وتجفيفها‎ brine ‏مائي مشبع. تم غسل الطبقة العضوية بال‎ ‏والتصفية التتابعية باستخدام مم‎ silica ‏تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ ‏ليعطي‎ ammonia ‏محلول‎ 71+ ethyl / methanol 7٠١ ‏ثلاما‎ ethyl acetate | methanol ٠ ‏جم) فى شكل مادة رغوية صلب ذات لون أصفر باهت؛‎ +) YA) ‏المركب المذكور فى العنوان‎ ‘MMR ‏طيف‎ ‎YYYA
(DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H),
M+ 11 433 ‏طيف الكتلة:‎ © : ‏ثم تحضير‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4 H)- yl]benzamide ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي:‎ ‏جم بنسبة تشتت 770 فى زيت) على أجزاء (تم التبريد‎ 1,08) sodium hydride ‏تمت إضافة‎ ٠ : ‏فى حمام ثلج) إلى محلول من‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-5-fluoro-2-nitrobenzamide ‏جم) فى‎ 7, ) (R)-(+)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinemethanol 5 (ax » ٠ ) . argon ‏حرارة الغرفة فى جو من‎ ia ‏ساعة عند‎ YF sad ‏ثم تقليب التفاعل‎ . (Ja to ) DMF ‏وتم‎ (Je ٠٠١( ‏مشبع‎ Sle ammonium chloride ‏بعد ذلك تم صب مخلوط التفاعل فى محلول‎ ١ ‏وتمت إضافة‎ (Ja ٠١( methanol ‏تجميع الراسب الناتج عن طريق الترشيح وتمت إذابته فى‎ ٠١ ‏مل). تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ©) dioxane ‏فى‎ HCI Ni : ‏ليعطي‎ ethyl acetate / methanol ‏ساعة وتركيزه وأعيد ترسيبه من‎
YYYA
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitro-5-[(2R)-pyrrolidin-2- ylmethoxy]benzamide hydrochloride salt
MMR ‏صلبة صفراء اللون؛ طيف‎ sale ‏فى شكل‎ (aa ,77( (DMSOdg) 0.64 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.37 ° (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.22 (s, 1H);
M+ 11" 439 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تم تقليب‎
N-{5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-nitro-5-[(2R)-pyrrolidin-2- Ye ylmethoxy]benzamide hydrochloride salt methanol 5 (Je 12) ethanol ‏فى‎ (as , 7 ) ‏على كربون‎ palladium 77٠١و ‏جم)‎ ,77( ‏_لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المحفز عن‎ hydrogen ‏فى جو من‎ (Je £4) ‏وتم تركيز نائج الترشيح‎ (Celite®) diatomaceous earth ‏طريق الترشيح خلال تراب دياتومي‎ ‏وتم تقليبه باستخدام‎ (J 10) ethanol ‏تحت ضغط منخفض. تمت إذابة الراسب فى‎ ٠١ ‏م‎ Av ‏عند درجة حرارة‎ (de +A) glacial acetic acids (Je Y,) ¢) triethylorthoformate ‏وغسله باستخدام‎ ethyl acetate ‏ساعة ومن ثم تم تركيزه. تم تخفيف الراسب باستخدام‎ ١,8 ‏لمدة‎ ‏وتركيزه. تمت التنقية‎ (magnesium sulphate) ‏وتم تجفيفه‎ brine 5 ‏مائي مشبع‎ NaHCO; ‏محلول‎ ‎YYYA
-Yvo. / methanol ZY + ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ : ‏مائي ليعطي‎ ammonia ‏محلول‎ 7١ + ethyl acetate / methanol /Y + ‏ثلاه‎ ethyl acetate
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4 H)- ylibenzamide
IMMR ‏جم) فى شكل مادة رغوية صلبة صفراء/ بني؛ طيف‎ +, VAY) © ‏(وه1011500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
M+ H 419 ‏طيف الكتلة:‎ : ( $ ٠ ) ‏مثال رقم‎ ١ ٠
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{6-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yllbenzamide : ‏ثم تقليب‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide yo acetic acid s (Je 1) ethanol ‏جم) فى‎ +,+ YA) ‏على كربون‎ palladium 7) + 5 ‏جم)‎ +, YA) ‏المحفز عن طريق الترشيح خلال‎ AY ‏ساعة. تمت‎ YE ‏لمدة‎ hydrogen ‏فى جو من‎ (Ja +, 0)
YYYA
تراب دياتومي ‎(Celite®) diatomaceous earth‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت التتقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود ‎silica‏ والتصفية التتابعية باستخدام ‎7٠١‏ ‎ethyl acetate / methanol‏ +71 محلول ‎Sle ammonia‏ ليعطي المركب المذكور فى العنوان )£0 0+ جم) فى شكل مادة رغوية بيضاء اللون؛ طيف ‎MMR‏ ‎(DMSOde) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20 (s, ©‏ ‎3H), 2.67 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.90 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);‏ 8.02 طيف الكتلة: 11417 ‎M+‏ ‏ثم تحضير : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(1-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4- Ye‏ ‎oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء كالتالي: تم تسخين مخلوط تم تقليبه من : ‎Ve ) 3-Amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ جم) ‎٠ AY) trimethylorthoformate‏ ‎Vo‏ مل) و ‎(Ja +, YY ( acetic acid‏ فى ‎(de 10) toluene‏ مع الإرجاع لمدة ؟ ساعة. تمت إضافة ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ )10+ جم) إلى مخلوط التفاعل وتم التقليب مع الإرجاع لمدة ‎١١‏ ساعة. تم ترك مخلوط التفاعل ليبرد وتم تخفيفه باستخدام ‎YYYA‏
‏من‎ NY ‏و‎ HCI ‏من محلول‎ -11١ ‏بعد ذلك ثم غسل المحلول العضوي باستخدام‎ . ethyl acetate : ‏وتركيزه ليعطي‎ (magnesium sulphate) ‏وتم تجفيفه‎ brine 5 ‏محلول 112011 ( " مرة)‎
N-cyclopropyl-3-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide
MMR ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف‎ (aa), TY) ‏(و1011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (mm, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 5 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.49 (s, 1H);
M+ 11446 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏تمت إضافة محلول من‎ ‏جم) فى‎ ١ ) N-cyclopropyl-3-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide : ‏تحتوى على‎ nitrogen ‏مل) إلى قارورة تم شطفها ب‎ YE) DMF ٠ tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3 ,6-dihydropyridine-1(2H)- carboxylate ‏و‎ (a> +,A14) potassium carbonate (p> V0 8) ‏جم). تم تقليب‎ ,1١( 1 ’-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium (II) dichloride ‏تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام‎ . . Av ‏ساعة عند درجة حرارة‎ ١١ ‏مخلوط التفاعل مدة‎ ١ ‏وتركيزه.‎ ( magnesium sulphate) ‏وتجفيفقه‎ brine 5 ‏وغسله بالماء )© مرات)‎ ethyl acetate ‏وتقليبه‎ (Ja ©) methanol 5 (Je ©) dioxane ‏فى‎ HCl Nf ‏تمت إذابة المادة الصلبة الناتجة فى‎
YYYA
‏ثم تجميع الراسب عن طريق الترشيح وغسله باستخدام‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ silica ‏باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ an) ‏تمت‎ . diethyl ethers ethyl acetate ethyl / methanol 77. Lads ethyl acetate / methanol /0٠ ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ : ‏ليعطي‎ Je ammonia ‏محلول‎ ١ + acetate ‏جم)‎ ,797( N-cyclopropyl-3-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide °
MMR ‏فى شكل مادة صلبة ذات لون بني خفيف؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.49 (d, 1H);
Me HF 401 ‏طيف الكتلة:‎ ٠ : ‏تم تقليب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(1,2,3 6-tetrahydropyridin-4-yl)quinazolin-3 (4H)- yllbenzamide 4. ‏عند‎ (Je 1) formic acid ‏فى‎ (Je +0YY) ‏مائي‎ formaldehyde ‏جم) و17‎ 5 Y)
Na HCO; ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏ساعة ومن ثم تم تركيزه. تم تقسيم الراسب بين‎ 8 ad ٠ ‏وتركيزها.‎ ( magnesium sulphate) ‏وتجفيفها‎ brine ‏ماني مشبع. تم غسل الطبقة العضوية بال‎
JARRE ‏والتصفية التتابعية‎ silica ‏تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎
YYYA ammonia ‏محلول‎ /) + ethyl acetate / methanol 7٠١ ‏ثلاها‎ ethyl acetate / methanol : ‏مائي لتعطي‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(1-methyl-1,2,3 ,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide ‘MMR ‏جم) فى شكل مادة رغوية صلبة بيضاء اللون ¢ طيف‎ ٠ Yo ‏(لا‎ 5 (DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
M+ 11+ 415 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم عمل معلق من‎ Ye. tert-Butyl 4-{{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1 (2H)-carboxylate ‏جم)‎ Y)+,¥) potassium acetate ‏و‎ (a> Y +1,V) bis(pinacolato)diboron ‏جم)ء و‎ VYE) ‏و‎ (a> 7, YA) ferrocene ‏و‎ (diphenylphosphine) ‏و‎ ‎dioxane ‏جم) فى‎ A, YV) bis[(diphenylphosphine)ferrocene]dichloro palladium (II) ‏ساعة. تم تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة‎ VA ‏م لمدة‎ Ar ‏تم التقليب عند درجة حرارة‎ (VAY) Ne ‏وتم غسل مخلوط التفاعل بالماء وتجفيفه‎ ethyl acetate ‏حرارة الغرفة وتركيزه. تمت إضافة‎ ‏وتركيزه. تمت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود‎ ( magnesium sulphate) : shel iso-hexane / ethyl acetate / methanol 7٠١ ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ silica
YYYA
‎YA -‏ - ‎tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1 (2H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون ‎AF)‏ جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(s, 12H), 1.40 (s, 9H), 2.08 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.39 (s, 1H);‏ 1.21 © طيف الكتلة: 310 ‎M+ H‏ تمت إضافة محلول من : ‎tert-butyl 4-oxopiperidine- 1-carboxylate‏ (9,/؟ ‎(a>‏ فى ‎(Je ٠٠١( THE‏ بالتنقيط المستمر لمدة ‎٠١‏ دقائق إلى محلول تم تقليبه من ‎١‏ مولار من ‎lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ فى ‎(Je VE) THF‏ عند درجة ‎VA‏ 1 . تم تقليب المحلول عند درجة ‎VA‏ م لمدة ‎Ye‏ دقيقة أخرى ‎٠‏ بينما كان يتم إضافة ‎(=o) N-phenyltrifluoromethanesulfonimide‏ طوال مدة ال ‎٠‏ "دقيقة. ثم تدفئة المحلول الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎YA‏ ساعة. ثم ‎Je‏ ‏المحلول باستخدام ‎NaOH NY‏ وتم استخلاص الطبقات المائية باستخدام ‎diethyl ether‏ . تم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها ‎sodium sulphate)‏ ) وتركيزها لتعطي المركب المذكور فى العنوان فى شكل زيت ))£ ‎(pa‏ ؛ طيف ‎NMR‏ ‎(CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.43 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 5.77 (m, 1H); \o‏ طيف الكتلة: 332 ‎M+ H‏ ‎YYYA‏
- YAY - : ( ‏مثال رقم ) ف‎
N-Cyclopropyl-3-[6-[3- (dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4- methylbenzamide ‏تم تقليب:‎
N-Cyclopropyl-3-[6-[3 -(dimethylamino)prop-1-yn-1 -yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4- 8 methylbenzamide methanol 5 ‏مل)‎ Y) ethanol ‏على كربون ) 01 جم) فى‎ palladium ٠١و ‏جم)‎ 0.0 aY) ‏_لمدة ساعتين. تمت إزالة المحفز عن طريق الترشيح خلال‎ hydrogen ‏فى جو من‎ (Je 0*©( ‏وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض.‎ (Celite®) diatomaceous earth ‏تراب دياتومي‎ al ‏والتصفية التتابعية باستخد‎ silica ‏الراسب باستخد ام عمود كروماتوجراف على عمود‎ Aen ‏ثمت‎ ٠ ‏محلول‎ ZY + ethyl acetate | methanol 7٠١ Lad ethyl acetate / methanol IN ¢ ‏._لتعطي المركب المذكور فى العنوان فى شكل مادة رغوية صلبة بيضاء اللون‎ 08 :NMR ‏طيف‎ ‎(DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.15 (s, 9H), 2.23 (t, 2H), 2.78 (¢, 2H), 2.86 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), Vo 8.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
M+ HY 405 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏ثم تحضير‎
YYYA
- YAY -
N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide المستخدم كمادة بدء كالتالي: تم تقليب مخلوط من : ‎N-cyclopropyl-3-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide °‏ ‎+,Y\Y)‏ جم) و ‎Af) dichlorobis(triphenylphosphine) palladium‏ + +,+ جم) 5 ‎copper‏ ‎EEA ) iodide‏ جم) ‎triethylamine s‏ ) ا مل) فى ‎acetonitrile‏ )¥ مل) ‎(Je +) dimethylformamide‏ فى جو من ‎٠١ sald argon‏ دقيقة. تمت إضافة : ‎(Je ٠.٠ ©Y) . 1-Dimethylamino-2-propyne‏ فى ‎(Ja Y) acetonitrile‏ بالتنقيط وتم تقليب ‎٠‏ مخلوط التفاعل لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إذابة الراسب الذى تم الحصسول عليه بعد إزالة ‎acetonitrile‏ فى ‎ethyl acetate‏ 235 غسله بالماء (7 مرة) و ‎brine‏ وتجفيفه ‎magnesium sulphate)‏ ) وتركيزه. تم التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود تبادل أيوني ‎Isolut SCX- 2 column from International Sorbent ) ion exchange column‏ ‎(Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK‏ وتم غسله باستخدام ‎methanol‏ فى ‎٠‏ البداية وبعد ذلك تمت عملية التصفية التتابعية باستخدام مخلوط من ‎methanol‏ ومحلول ‎ammonia‏ مائي بنسبة ‎Yi‏ ليعطي بعد ‎sale)‏ ترشيبه من ‎ether / ethyl acetate / methanol‏ ‎N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4 H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎YYYA‏
‎YAY -‏ - ‎١ )‏ جم) فى شكل مادة رغوية بيضاء ¢ طيف ‎‘NMR‏ ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.52 (s,‏ 0.55 و01/1500) ‎2H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H);‏ 8.43 © طيف الكتلة: 401 ‎Ma HF‏ مثال رقم ) للد ( : ‎Methyl(2E)-3-(3-{5-{ (cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-4-0x0-3,4-‏ ‎dihydroquinazolin-6-yl)acrylate‏ ‏تمت إضافة ‎(a> +,+Y) Palladium acetate‏ و ‎(pa 5+ YA) triphenylphosphine‏ إلى مخلوط ‎٠‏ تتم تقليبه من : ‎N-cyclopropyl-3-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide‏ ) لو جم) و ‎(Je ١7 ¥) triethylamine s (Ja +,£) methyl acrylate‏ فى ‎tetrahydrofuran‏ لا مائي ‎Vo)‏ ‏مل) فى جو من ‎argon‏ تم تسخين المخلوط إلى درجة ١٠م‏ وتقليبه ‎VY sad‏ ساعة. تم تبخير مخلوط التفاعل وإذابته فى ‎(Jo ٠٠١( ethyl acetate‏ وغسله بالماء ‎٠٠١(‏ مل) و ‎٠٠١( brine‏ ‎(Ja Yo‏ . تم تجفيف الطور العضوي ‎magnesium sulphate)‏ وتبخيره وتمت تنقية الراسب باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود ‎silica‏ وتمت التصفية التتابعية باستخدام ‎iso-hexane‏ ‏فى البداية ثم مخلوط من ‎.١ :١ dais ethyl acetates iso-hexane‏ وبالتالي تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان ) 1 ‎(p>‏ ؛ طيف /111: ‎YYYA‏
- YALE 0- (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (m, 2H);
M+ 11 404 ‏طيف الكتلة:‎ :)47( ‏رقم‎ Jie
N-cyclopropyl-4-methyl-3 -(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzamide ° : ‏مل) إلى مخلوط تم تقليبه من‎ ١ ©) triethylorthoformate ‏تمت إضافة‎ glacial ‏قي جم) و‎ 9 3-[(2-aminobenzoyl)amino]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏م وتقليبه لمدة‎ Av ‏تم تسخين المخلوط إلى‎ (Je ٠١( ethanol ‏فى‎ (Je ..0190( acetic acid ‏مل) وغسله باستخدام‎ 0 ) ethyl acetate ‏ساعة. تم تبخير مخلوط التفاعل وإذابته فى‎ ١ magnesium sulphate ‏مل). تم تجفيف الطور العضوي فرق‎ ٠ ) ‏مشبع‎ NaHCO; ‏محلول‎ ٠ ‏جم). تمت تنقية الراسب‎ ١.1( gel silica ‏وترشيحه ومن ثم تركيزه تحت ضغط مخفض فوق‎
Isolut silica 20g column from International Sorbent ) ‏باستخدام عمود كروماتوجراف‎ ‏وتمت التصفية التتابعية باستخدام كمية‎ (Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK iso-hexane | iso-propanol 0+ JM—a iso-hexane / iso-propanol 7٠١ ‏تدريجية من‎ ‏لتعطي المركب المذكور فى العنوان فى شكل مادة صلبة يضاء اللون ( 7 .,,؛ جم)؛ طيف‎ ١٠ :NMR (DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.30 (5, 1H), 8.41 (d, 1H);
M+ HY 220 ‏طيف الكتلة:‎
YYYA
‎١/090 -‏ - ثم تحضير ‎3-[(2-aminobenzoyl)amino]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ المستخدم كمادة بدء كالتالي: تمت إضافة ‎+,0Y) oxalyl chloride‏ مل) إلى محلول تم تقليبه من ‎2-nitrobenzoic acid‏ ‎(p> +,4+Y)‏ فى ‎methylene chloride‏ لا مائي ‎(Je Yr)‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المخلوط لمدة ¥ ساعة وبعد ذلك تم تركيزه. تمت إذابة الراسب فى ‎Y+) methylene chloride‏ ‎(Ja‏ وتمت إضافة ‎(de Y,YA) N,N-Diisopropylethylamine‏ و ‎(pa ٠ 9 3-Amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ وتم تقليب التفاعل لمدة ¥ ساعة ومن ثم تم تركيزه. تم تقسيم الراسب بين ‎(Ja Yo +) ethyl acetate‏ و ‎YO) HCINY‏ مل). تم غسل طبقة ‎ethyl acetate‏ باستخدام ‎11١‏ من محلول ‎٠ ) NaOH‏ مل) ‎١ ) brine [elas‏ ‎٠‏ مل) وتم تجفيفها ‎magnesium sulphate)‏ ( وتركيزها لتعطي : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[(2-nitrobenzoyl)amino]benzamide‏ فى شكل مادة صلبة صفراء اللون )1,07 جم)؛ طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOds) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (m,‏ ‎1H), 7.72 to 7.88 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.21 (s, 1H);‏
‎M+ H 340 ‏طيف الكتلة:‎ ٠ ‏على‎ Borohydride ‏إلى معلق من‎ (a> ‏(119.؛‎ Nickel acetate tetrahydrate ‏تمت إضافة‎ ‏مل). تم استخراج الغاز وتحول لون‎ 4+) methanol ‏جم) فى‎ M27) Amerlite IRA-400 resin
‏الراتنج من الذهبي الخفيف إلى الأسود. بعد دقيقة واحدة تمت إضافة : ‎YYYA‏
Baal gd add PEN ‏ا‎ ) N-cyclopropyl-4-methyl-3-[(2-nitrobenzoyl)amino]benzamide ‏وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة واحدة؛ ثم ترشيح التفاعل خلال تراب‎ (p> ٠,١( gel silica ‏وتم تركيز ناتج الترشيح على‎ (Celite®) diatomaceous earth ‏دياتومي‎ ‎Isolut SCX- 2 column from International ) ‏التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف‎ Cu ‏والتصفية التتابعية بامستخدام‎ (Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan 116 © iso-hexane / iso-propanol 756 ‏إلى‎ iso-hexane | iso-propanol 7 ‏كمية متدرجة من صفر‎ : ‏لتعطى‎ ‏أ ل جم) فى شكل‎ ) 3-[(2-aminobenzoyl)amino]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
NMR ‏مادة صلبة بيضاء اللون؛ طيف‎ ‏(و101/1500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.59 (t, Ve 1H), 6.76 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.70 (d, 1H);
M+ 11 310 ‏طيف الكتلة:‎ : ( £¢ ) ‏مثال رقم‎
N-cyclopropyl-3-[6-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl }-4-oxoquinazoline-3(4H)-yl]-4- ‘eo methylbenzamide ‏جم) إلى مخلوط تم تقليبه من‎ +, Y7£) p-Toluene sulfonylimidizole ‏تمت إضافة‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-o0xo-6-thiomorphin-4-ylquinazoline-3(4 H)-yl)benzamide
YYYA
‎YAY -‏ - ‎(p> *.Y)‏ و ‎ZY) hydrogen peroxide‏ محلول فى ماء) ‎Y,¥A)‏ مل) 5 ‎NaOH NY‏ )040,+ مل) فى ‎٠١( methanol‏ مل). تم تقليب المخلوط لمدة ‎١7‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تحويل التفاعل إلى حمض باستخدام ‎NY‏ 1101 وتمت تنقيته باستخدام عمود كروماتوجراف على عمود تبادل أيوني ‎Isolut SCX- 2 column from International ion exchange column‏ ‎(Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid- Glamorgan UK °‏ باستخدام ‎methanol‏ فى البداية وبعد ذلك مخلوط من ‎methanol‏ ومحلول ‎ammonia‏ بنسبة 194 ‎.١‏ تم تجميع الأجزاء ‎Al‏ تحتوى على المنتج وتبخيرها وتمت إذابة الراسب فى ‎methylene chloride‏ وغسله بالماء. تم تجميع المواد العضوية المستخلصة وتجفيفها ‎magnesium sulphate)‏ ) وتركيزها وتم سحق الراسب باستخدام ‎methylene chlorides ethyl acetate‏ . تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة ‎٠‏ وترشيحها وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند درجة حرارة ‎Ev‏ م وبالتالي ثم الحصول على المركب المذكور فى العنوان؛ طيف ‎NMR‏ ‎(DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.84 (m, 1H), 4.05 (m,‏ ‎2H), 4.34 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.45 (m, 2H);‏ طيف الكتلة: 478 ‎M+ Na*‏ ‎Ne‏ مثال رقم (45): ‎N-Cyclopropyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide hydrochloride salt‏ تمت إضافة 114 ‎HCI‏ فى ‎v0 v 07) dioxane‏ مل) إلى محلول تم تقليبه من : ‎YYYA‏
‎١ -‏ - ‎N-cyclopropyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎vor Ye )‏ جم) فى ‎(Ja +,0 ) ethyl acetate‏ عند درجة حرارة الغرفة. ثم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة أخرى. تم تبخير مخلوط التفاعل ليعطي المركب المذكور فى ‎NMR ‏العنوان؛ طيف‎ © (DMSOdg) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.00-3.50 (m, 9H), 7.53 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.80 (br s, 1H). : ( 7 ) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- Ye yl]benzamide hydrochloride salt dioxane ‏فى‎ HCl Nf Jaa ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى المثال رقم ¢£0 تم‎ : ‏يتفاعل مع‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide Yo :NMRGah ‏المركب المذكور فى العنوان؛‎ Sond
YYYA
- 069 - (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2. 14 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.52 (d, 2H), 4.01 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.05 (s, 1H). : ( ¢ V) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{[(35)-1 -isopropylpyrrolidin-3-ylJoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- © 4-methylbenzamide hydrochloride salt ‏فى دايوكسات‎ HCL NE Jas ‏لذلك الذى تم وصفه فى المثال رقم 58 ثم‎ lao ‏باستخدام إجراء‎ : ‏يتفاعل مع‎
N-cyclopropyl-3-[6-{[(35)-1 -isopropylpyrrolidin-3-ylJoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide ٠١
NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(ه01500)‎ 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1 30 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.28-3.70 (m, 6H), 5.38 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.78 )0 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 11.76 (br 5, 0.5H), 11.40 (br s, 0.5H). Vo
YYYA
: ( ¢ A) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide hydrochloride salt dioxane ‏فى‎ HCl N¢ Ura ‏ثم وصفه فى المثال رقم م ثم‎ wl ‏باستخدام إجراء ممائل لذلك‎ : ‏يتفاعل مع‎ ©
N-cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide :NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(ه01,500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (d, Ve 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.65 (br s, 1H) : ( £4 ) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propyl] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide hydrochloride salt dioxane ‏فى‎ HCI 114 Jaa ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى المثال رقم ¢£0 تم‎ ٠ : ‏يتفاعل مع‎
YYYA
N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و01/1500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.80-2.93 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), ° 8.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.48 (d, 1H) (00) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(2-piperidin- 1-ylethoxy)quinazolin-3(4 H)- hydrochloride salt yl]benzamide dioxane ‏فى‎ HCI N¢ ‏الذى ثم وصفه فى المثال رقم مع ثم جعل‎ SHA ‏باستخدام إجراء ممائل‎ ٠١ : ‏يتفاعل مع‎
N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ : (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.80 (m, Yo 4H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.69 (br s, 1H).
YYYA
HV) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide methanesulfonate salt ‏من‎ N ١ ‏تم وصفه فى المثال رقم م تم جعل‎ IT] ‏إجر اء مماثل لذلك الذ‎ a ‏باستخد‎ ‎: ‏يتفاعل مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid ~~ °
N-cyclopropyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1- yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}-4- methylbenzamide
NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و01/1800)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 4H), 3.55 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), Ve 7.71 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.40 (brs, 1H). :)57( ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-{6-{[(3S)-1-isopropylpyrrolidin-3 -yl]oxy}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide methanesulfonate salt ‏من‎ N \ ‏لذلك الذى تم وصفه فى المقال رقم مع تم جعل‎ Flas ‏!جر اء‎ ol ‏باستخد‎ yo : ‏مع‎ Jeliy ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid
YYYA
N-cyclopropyl-3-[6-{[(35)- 1-isopropylpyrrolidin-3-ylJoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}- 4-methylbenzamide
NMR ‏ليعطي المركب المذكور قى العنوان؛ طيف‎ (DMSOds) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.27-4.00 (m, 6H), 5.38 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8 7.63 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.95 (br d, 1H). :)07( ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio }-4-oxoquinazolin-3 )411(-71[- 4-methylbenzamide methanesulfonate salt Ve ‏لمن‎ ١ ‏لذلك الذى ثم وصفه فى المثال رقم م تم جعل‎ (Plas ‏باستخدام إجر اء‎ : ‏يتفاعل مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid
N-cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ V0 (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 7H), 3.32 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.50 (brs, 1H).
YYYA
- 1155 0- مثال رقم (54): ‎N-Cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide methanesulfonate salt‏ باستخد ‎ol‏ إجراء ممائل لذلك الذى تم وصفه فى المثال رقم م تم جعل ‎١‏ لمن : ‏يتفاعل مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid ٠
N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3(4 H)-yl]-4- methylbenzamide
INME ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و101/1500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.83 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.91 Yo (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.31 (brs, 1H). مثال رقم )00( ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinazolin-3(4H)-‏ ‎methanesulfonate yl]benzamide‏ ‎٠‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الذ ى تم وصفه فى المثال رقم ‎ct0‏ تم جعل ‎G—a NY‏ : ‏يتفاعل مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid
YYYA
- 7119© -
N-cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(2-piperidin-1 -ylethoxy)quinazolin-3 (4H)- yl]benzamide 'NME ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), ° 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.33 (brs, 1H). :(o 1) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-(4-is opropylpiperazin-1-yl)-4 -oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide bismethanesulfonate salt Ye ‏لمن‎ ١ ‏ثم جعل مكافئين من‎ (go ‏الذى ثم وصفه فى المثال رقم‎ SUA (Blas ‏باستخد أم إجر اء‎ : ‏يتفاعلان مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid
N-cyclopropyl-3-[6-(4- isopropylpiperazin-1-yl) _4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ Ye ‏(و011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.15 (m, 6H), 1.92 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.54 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.44 (d, 1H).
YYYA
H(oV) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide bismethanesulfonate salt ‏من‎ N ١ ‏لذلك الذى ثم وصفه فى المثال رقم £0 ثم جعل مكافثين من‎ Silas ‏باستخد ام إجر اء‎ : ‏يتفاعلان مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid ~~ ©
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yllbenzamide
NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.87 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 3.10 - 3.30 (m, 4H), 3.58 (mn, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59, 1H), 0 ٠ 7.71 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.74 (s, 1H). (eh) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{[(3S)-1-isopropylpyrrolidin-3-yljoxy }-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide bismethanesulfonate salt ‏من‎ N \ ‏ثم جعل مكافئين من‎ to ‏باستخدام إجراء ممائل لذلك الذى ثم وصفه فى المثال رقم‎ yo : ‏يتفاعلان مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid
YYYA
N-cyclopropyl-3-[6-{[(35)-1 -isopropylpyrrolidin-3-yljoxy }-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}- 4-methylbenzamide
NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و011500)‎ 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.91 (m, 3H), 3.33 - 4.01 (m, 6H), 5.44 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), ° 7.90 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.32 (5, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.05 (m, 1H). (29) ‏مال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio }-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl)-4- methylbenzamide bismethanesulfonate salt ‏امن‎ ١ ‏فى المثال رقم م ثم جعل مكافئين من‎ dag ‏باستخدام إجر اء مماثل لذلك الذ ى ثم‎ ٠١ : ‏يتفاعلان مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid
N-cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio }-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان» طيف‎ (DMSOdg) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.89 (d, 6H), Vo 2.93 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.58 (s, 1H).
YYYA
:)610( ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-[3 -(dimethylamino)propyl} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide bismethanesulfonate salt ‏امن‎ ١ ‏ستخدام إجراء مماثل لذلك الذى ثم وصفه فى المثال رقم م ثم جعل مكافئين من‎ Aly : ‏يتفاعلان مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid ~~ ©
N-cyclopropyl-3-[6-[3- (dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و01500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.80 (d, 6H), 2.82 - 2.90 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 0٠ 7.92 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.35 (s, 1H). : (1 \ ) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(2-piperidin-1-ylethoxy) quinazolin-3(4H)- ylJbenzamide bismethanesulfonate salt — NY ‏الذى ثم وصفه فى المثال رقم م ثم جعل مكافئين من‎ SIN ‏باستخدام إجرا ممائل‎ Yo : ‏يتفاعلان مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ methanesulfonic acid
YYYA
N-cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(2-piperidin-1 -ylethoxy)quinazolin-3(4H)- yl]benzamide
NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ ‏(و014500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1 56 (s, 2H), 1.76 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.67 ° (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H). : 0 ) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6- (4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}-4- methylbenzamide 4-toluenesulfonate salt ‏من محلول من‎ N ١.١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى المثال رقم 45؛ تم جعل‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎ Ne : ‏يتفاعل مع‎ ethyl acetate 4-toluenesulfonic acid ¢
N-cyclopropyl-3-[6- (4-isopropylpiperazin-1-yl)-4 -oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ (DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), Vo 2.86 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.53 - 3.63 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.31 (s, 1H).
YYYA
- 7 ‏سه«‎ ‎: (7 9 ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[6- (4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide 4-toluenesulfonate salt ‏من محلول من‎ 17 ١,١ ‏لذلك الذى تم وصفه فى المثال رقم 45؛ تم جعل‎ Biles ‏باستخدام إجراء‎ : ‏يتفاعل مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ 4-toluenesulfonic acid ~~ ©
N-cyclopropyl-4-methyl-3- [6-(4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]benzamide ‘NMR ‏لينتج المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ (DMSOde) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2. 13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3 56 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 Ve (d, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.64 (s, 1H). : (1 £ ) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{[(35)-1 -isopropylpyrrolidin-3-yljoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- 4-methylbenzamide 4-toluenesulfonate salt Yo ‏من محلول‎ Nv, ١ ‏الذى ثم وصفه فى المثال رقم م ثم جعل‎ SUA ‏باستخدام إجراء مماثل‎ ‏يتفاعلان مع:‎ ethyl acetate ‏فى‎ 4-toluenesulfonic
YYYA
١١ -
N-cyclopropyl-3-[6-{[(35)-1 -isopropylpyrrolidin-3-yljoxy }-4-oxoquinazolin-3 )472(-71[- 4-methylbenzamide
NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.49 (d, ° 2H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.88 (d, 1H). (10) ‏مال قم‎
N-Cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio }-4-oxoquinazolin-3(4H)- yl]-4- methylbenzamide 4-toluenesulfonate salt Ve ‏من محلول من‎ N -, \ Jan ‏ثم وصفه فى المثال رقم مع ثم‎ 5 All ‏باستخد م إجر أء ممائل لذلك‎ : ‏يتفاعل مع‎ ethyl acetate ‏فى‎ 4-toluenesulfonic
N-cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio }-4-oxoquinazolin-3(4£)-yl]-4- methylbenzamide
NMR ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف‎ NO ‏(وهو01/1500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.87 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.45 (s, 1H).
YYYA
‎YY -‏ مثال رقم ) 1 1( : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(2-piperidin-1-ylethoxy) quinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide 4-toluenesulfonate salt‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الذى تم وصفه فى المثال رقم 58 م جعل ‎a N ١,١‏ محلول -4 ‎toluenesulfonic acid ~~ ©‏ فى ‎ethyl acetate‏ يتفاعل مع : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(2-piperidin-1-ylethoxy) quinazolin-3(4H)-‏ ‎yl]benzamide‏ ‏ليعطي المركب المذكور فى العنوان؛ طيف ‎NMR‏
‎(mm, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.84 (m,‏ 0.57 (ه01/1500)
‎2H), 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), Ve
‎7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.92
‎(m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.27 (s, 1H).
‎YYYA

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ 1 ‏مركب الصيغة العامة‎ -١ ١ R2 GL N— ‏فج‎ ‎GON IS 04 ‏ال‎ ‎N R3 Y ‏أو ؟؛‎ ١ ‏صفرء أو‎ amis : ‏عبارة عن‎ R ¢ halogeno, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, triftuoromethoxy, (1-6C)alkyl, (1- ° 6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkylthio, (1- 1 6C)alkylsulphinyl,(1-6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkoxy, v cyano-(2-6C)alkoxy,(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2- A 6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, carbamoyl-(1-6C)alkoxy, N-(1- 1 6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkoxy,amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, ٠١ di[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl- 0 (1-6C)alkyl, hydroxy-(2-6C)alkylamino, cyano-(2-6C)alkylamino, halogeno-(2- ‏ل‎ ‎6C)alkylamino, amino-(2-6C)alkylamino,(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino, (1- Al 6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, Ve heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heteroaryloxy, heteroaryl-(1-6C)alkoxy, ve heteroarylamino, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyloxy, heterocyclyl-(1-6C)alkoxy and heterocyclylamino, Y YYYA
    ا ‎VA‏ وحيث أن أى من مجموعات ‎aryl‏ » أو ‎heteroaryl‏ » أو ‎heterocyclyl‏ في المستبدل ‎RY‏ تكون ‎VS‏ حاملة بشكل اختيارى ل ‎١‏ أو 7 من المجموعات الاستبدالية المختارة من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3- Y.‏ ‎6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, carboxy, 9‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, vy‏
    ‎N.N-di-[(1-6C)alkyl carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1- Yv‏ ‎6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1- ve‏ ‎6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, carboxy-( 1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1- Ye‏ ‎6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, va‏ ‎YY‏ وحيث أن أى من المستبدلات !8 التي جاء التعريف بها سابقاً والتى تشتمل على مجموعة ‎CH, YA‏ وتكون متصلة بذرتين من الكربون»؛ أو مجموعة 011 متصلة ‎nitrogen atom‏ أو ‎YA‏ كربون تحمل بشكل اختيارى على كل من المجموعات ‎CH,‏ و ‎CHy‏ المذكورة واحدة أو أكثر ‎Ye‏ .من المستبدلات المختارة من : ‎halogeno, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, oxo, carboxy, 71‏ ‎carbamoyl, acetamido, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, vY‏ ‎(3-6C)cycloalkoxy, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}lamino, hydroxy- vv‏ ‎(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(2- vi‏ ‎6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- Yo‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)sulphonyl, (1-6C)sulphamoyl, heteroaryl, heteroaryl-(1- vi‏ ‎6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy, vv‏ ‎TA‏ وحيث أن أية مجموعة من ‎heterocyclyl‏ المستبدل !8 قد تحمل اختيارياً ١أو‏ "من ‎YA‏ المستدلات ‎oxo‏ أو ‎thioxo‏ . ‎YYYA‏
    -Y.o. « alkyl (1-6C) ‏أو‎ « trifluoromethyl sl ¢« halogeno ‏عبارة عن‎ R? - 3 ‏؛ و‎ alkyl (1-6C) ‏أو‎ « halogeno ‏أو‎ « hydrogen ‏عن‎ 3 ke 83 - 2 ‏مستبدلة اختيارياً بواحدة أو أكثر‎ RY ‏وقد تكون‎ «cycloalkyl )3-6©( ‏عبارة عن‎ RY - 1 : ‏من المستبدلات المختارة من‎ 33 halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, te (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino; to ‏أو ملح من هذا المركب مقبول من الناحية الصيدلانية.‎ £1 : ‏عبارة عن‎ RY ‏؟- المركب وفق عنصر الحماية -٠؛ حيث‎ ١ halogeno, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (1-6C)alkyl, )1- Y 6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkylthio, (1- ¥ 6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(2-6C)alkoxy, amino- ¢ (2-6C)alkoxy, cyano-(2-6C)alkoxy,(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, di-[(1- 8 6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, di[(1-6C)alkyljamino-(1- 1 6C)alkyl, carbamoyl- 4 (1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkoxy, heterocyclyl, A heterocyclyl- 1 (1-6C)alkyl, heterocyclyloxy and heterocyclyl-(1-6C)alkoxy, ٠١ ‏تكون‎ RY ‏أو 1616:0011 في المستبدل‎ ¢ heteroaryl aryl ‏وحيث أن أى من مجموعات‎ ١١ : ‏أو ؟ من المجموعات الاستبدالية المختارة من‎ ١ ‏حاملة بشكل اختيارى ل‎ ١" hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1 -6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1- vw YYYA va
    6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, Ve N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- Vo 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, Vi (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, Ww ‏وحيث أن أى من المستبدلات ل التي جاء التعريف بها سابقاً والتى تشتمل على مجموعة‎ IA ‏أو‎ nitrogen atomes ‏وتكون متصلة بذرتين من الكربون؛ أو مجموعة 011 متصلة‎ CH, 4 ‏المذكورة واحدة أو أكثر‎ CH, ‏و‎ CH, ‏كربون تحمل بشكل اختيارى على كل من المجموعات‎ Te : ‏المستبدلات المختارة من‎ eV)
    halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, oxo (1 -6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, vy (3-6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkylJamino, hydroxy- vy (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, © heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy Yo ‏أو‎ oxo ‏أو ¥ مستبدل‎ ١ 8 ‏في المستبدل‎ heterocyclyl ‏وحيث تحمل اختياريا أي مجموعة‎ - 7 ‏شيو كسو أو ملح مقبول صيدلانياً من هذا المركب.‎ YY
    : ‏أ عبارة عن‎ Cua oF ‏المركب وفق أى من عنصرى الحماية = أو‎ oT)
    halogeno, hydroxy, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1- Y 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphonyl, amino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(2- ¥ 6C)alkoxy, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy, 1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, ¢ carbamoyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy and 8 heterocyclyl-(1-6C)alkoxy, 1
    YYYA
    د
    ل وحيث أن أى من مجموعات ‎heteroaryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ في المستبدل ‎RY‏ يمكن أن تحمل ‎A‏ اختيارياً ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة من :
    hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1- A 6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -C)alkylcarbamoyl, Ve N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- ١ 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, VY CH, ‏وحيث أن أى من المستبدلات !8 التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ OY ‏تكون‎ nitrogen ‏المتصلة بذرة كربون أو‎ CH; ‏المتصلة بذرتين من الكربون؛ أو مجموعة‎ " ‏أو و11© واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال‎ CH, ‏اختيارياً حاملة على كل من مجموعات‎ ve : ‏المختارة من‎ AT halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, VY di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl, heteroaryl- YA (1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy 4 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛‎ ٠
    ‎١‏ ؛؟- المركب وفق عنصر الحماية ١؛‏ حيث « عبارة عن ‎١‏ أو ؟ء أو ملح من هذا المركب " - مقبول من الناحية الصيدلانية.
    ‎١‏ #- المركب وفق عنصر الحماية )0 حيث 18 عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ أو ملح من هذا ‎Sd "‏ مقبول من الناحية الصيدلانية.
    ‎-١ ١‏ المركب وفق عنصر الحماية ‎١‏ أو 5 حيث ‎R?‏ عبارة عن ‎methyl‏ ؛ أو ملح من هذا ‎Y‏ المركب مقبول من الناحية الصيدلانية. ‎YYYA‏
    - ١ -
    ‎١‏ 7- المركب وفق عنصر الحماية ‎o)‏ حيث ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ملح من هذا المركب ‎Y‏ مقبول من الناحية الصيدلانية.
    ‎١‏ 4- المركب وفق عنصر الحماية ‎RY Cus ١‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ أو ‎cyclobutyl‏ ؛ وقد ‎Y‏ تكون مستبدلة اختيارياً بواحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من :
    ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, 1 (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino ¢ ‏أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية.‎ ©
    ‎١‏ 4- المركب وفق عنصر الحماية ‎Camo)‏ “8 عبارة عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وقد تكون مستبدلة اختيارياً بواحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة من :
    ‎fluoro, chloro, hydroxy, methyl, ethyl, and methoxy ¥‏ « أو ملح منها مقبول من الناحية ¢ الصيدلانية.
    ‎« cyclobutyl ‏أو‎ cyclopropyl ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث‎ ١ ‏المركب وفق عنصر الحماية‎ -٠ ١ ‏أو ملح من هذا المركب مقبول من الناحية الصيدلانية.‎ "
    ‎=m Cus A= ‏المركب وفق عنصر الحماية‎ -١١ ١
    ‎: ‏و01 عبارة عن‎ Y halogeno, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (1-6C)alkyl, )1- ¥ 6C)alkoxy, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkylthio, (1- ¢ 6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(2-6C)alkoxy, amino-(2-6C)alkoxy, cyano-(2-6C)alkoxy, ©
    ‎YYYA
    Yea. (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy, 01-1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy- 1 (2-6C)alkoxy, di[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, carbamoyl-(1 -6C)alkyl, heteroaryl- v (1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, A heterocyclyloxy and heterocyclyl-(1-6C)alkoxy, 1 ‏في المستبدل 181 يمكن أن تحمل‎ heterocyclyl ‏أو‎ heteroaryl ‏وحيث أن أى من مجموعات‎ ٠ : ‏أو ¥ من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١ ‏اختياريا‎ ١١ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl- WY (1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, ‏ل‎ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- Ve 6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-{(1- Ve 6C)alkyljamino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1- 1 6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, VY CH? ‏وحيث أن أى من المستبدلات 81 التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ VA ‏تكون‎ nitrogen ‏المتصلة بذرتين من الكربون؛ أو مجموعة 0113 المتصلة بذرة كربون أر‎ ١ ‏واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال‎ CH3 ‏أو‎ CH2 ‏اختيارياً حاملة على كل من مجموعات‎ ٠ : ‏المختارة من‎ TY halogeno, hydroxy, trifluoromethyl, oxo (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, vy (3-6C)cycloalkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, hydroxy- YY (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, ve heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy, Ye « methyl ‏أو‎ « trifluoromethyl ‏عبارة عن‎ 2 77 « hydrogen ‏ل 3 عبارة عن‎ YYYA
    ‎YA‏ 4ع عبارة عن ‎cyclopropyl‏ أو ‎cyclobutyl‏ وقد يستبدل اختيارياً بواحدة أو أكثر من ‎YA‏ المستبدلات المختارة من : ‎chloro ¢ fluoro‏ « و ‎hydroxy‏ « و ‎ethyl s » methyl‏ «
    ‎methoxys ١‏ « أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
    ‎-١ ١‏ المركب وفق عنصر الحماية ‎Cua N=‏ وم 1#؛
    ‎: ‏عبارة عن‎ RY ‏و‎ Y
    ‎fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, acetyl, 1
    ‎methylthio, ethylthio, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, 2-aminoethoxy, 2-amino- ¢
    ‎1-methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy, 2-methylaminoethoxy, ©
    ‎2-methylamino- 1-methylethoxy, 3-ethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 1
    ‎2-diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylamino- 2-methylethoxy, ‏ل‎ ‎3-dimethylaminopropoxy, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1- A
    ‎dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl., 1 carbamoylmethyl, 1-carbamoylethyl, ٠١ 2-carbamoylethyl, 3-carbamoylpropyl, heteroarylmethyl, heteroarylethyl, ١ heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylmethoxy and 2-heterocyclylethoxy, VY ‏يكمن أن تحمل‎ RY ‏في المستبدل‎ heterocyclyl ‏أو‎ heteroaryl Cle sana ‏حيث أن أى من‎ YY : ‏أو ؟ من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١ ‏اختيارياً‎ VE hydroxy, fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Ve cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethoxy, cyclopropylmethoxy, ١ acetyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 9 tert-butoxycarbonylmethyl, 1-methoxycarbonylethyl, 1-ethoxycarbonylethyl, YA
    ‎YYYA
    2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 1 3-ethoxycarbonylpropyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, Y N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl, 7١ fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, TY dibromomethyl, 2-fluoroethyl, vy 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, ve 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1 -methoxyethyl, 2-methoxyethyl, ve 2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 1 -cyanoethyl, 1 3-cyanopropyl, vy CH, ‏وحيث أن أى من مستبدلات أ التي جاء تعريفها من قبل والتى تشتمل على مجموعة‎ YA ‏قد تكون حاملة‎ nitrogen ‏المتصلة بذرة كربون أو‎ CH; ‏المتصلة بذرتين كربون؛ أو مجموعة‎ YA ‏المذكورة واحدة أو أكثر من المستبدلات‎ CHa 5 CHy ‏بشكل اختيارى على كل من مجموعات‎ Ye : ‏المختارة من‎ TY fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, - isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, propoxy, vv isopropoxy, tert-butoxy, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, vi methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3- Yo methoxypropyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,tert- 7 butoxycarbonyl, heteroarylmethyl, heteroarylethyl, heterocyclyl and heterocyclyloxy vv . methyl ‏م عبارة عن‎ YA hydrogen ‏عبارة عن‎ rR? Ya ‏؛ أو‎ methyldl— ‏وقد تستبدل اختيارياً‎ « cyclobutyl ‏أو‎ cyclopropyl ‏عبارة عن‎ R* YYYA
    ‏ملح منه مقبول صيدلانياً.‎ £) ‏والذى يتم اختياره من‎ Y= ‏المركب وفق عنصر الحماية‎ -٠ ١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- Y yl]benzamide, ¥ N-cyclobutyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1- yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- : yl]benzamide, © N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6- (piperidin-4-yloxy)quinazolin-3(4H)- 1 yl]benzamide, ‏ل‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-{[1- (cyclopropylmethyl)piperidin-4-yljoxy} -4-oxoquinazolin- A 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide, 1 N-cyclopropyl-3-[6-(1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- ٠١ methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxo-6-piperazin-1 -ylquinazolin-3(4H)-yl)benzamide, VY N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methyl-1,4-diazepan- 1-yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)- VY yl]benzamide, Vi N-cyclopropyl-4-methyl-3-{6-(4-ethylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)- Yo yl]benzamide, 1 N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazoline-3(4H)- YY ylJbenzamide, YA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3S)-3-methylpiperazin-1 -yl]-4-oxoquinazoline-3(4H)- 5 yl]benzamide, ve YYYA
    - ١١ - N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3R)-3-methylpiperazin-1 -yl]-4-oxoquinazoline-3(4H)- 9 yl]benzamide, vY N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-oxoquinazoline- YY 3(4H)-yl]benzamide, Yi N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(4-propylpiperazin-1 -yl)quinazolin-3(4H)- Yo ylJbenzamide, 571 N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0xo0-6-(4-propyl-1,4-diazepan-1 -yl)quinazolin-3(4H)- vv yllbenzamide, YA N-cyclopropyl-4-trifluoromethyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1- yl)-4-oxoquinazolin- va 3(4H)-yl]benzamide, ve N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-[tert-butylacetyl]piperazin-1 -yl)-4-oxoquinazoline- 9 3(4H)-yl]benzamide, vY N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3S)-3,4-dimethylpiperazin-1-y1)] -4-oxoquinazoline- YY 3(4H)-yl]benzamide, vi N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(3R)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]-4-oxoquinazoline- Yo 3(4H)-yl]benzamide, 7 N-cyclopentyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- vv yl]benzamide; YA N-cyclopropyl-3-[6-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-4-oxoquinazolin-3(4H)- va yl]-4-methylbenzamide; 2 N-cyclopropyl-4-methyl-3-[2-methyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-4- oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; ‏ل‎ ‎YYYA
    N-cyclopropyl-3-[6-[4-(cyclopropylmethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-4-oxoquinazolin- ¢y 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; ¢¢ N-cyclopropyl-3-[6-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- {0 methylbenzamide; ‏ا‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-[4-(2-methoxyethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)- 37 yl]-4-methylbenzamide; EA 3-[6-[4-(2-amino-2-oxoethyl)-1,4-diazepan- 1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N- £9 cyclopropyl-4-methylbenzamide; on [4-(3-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-0x0-3,4- 0) dihydroquinazolin-6-yl)piperazin-1-yl]acetic acid; oy N-cyclopropyl-3-[6-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]}-4-oxoquinazolin-3(4H)- oy yl]-4-methylbenzamide; of N-cyclopropyl-3-[6-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- 00 methylbenzamide; 0
    N-cyclopropyl-3-[6-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4-oxoquinazolin- ov 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; oA N-cyclopropyl-3-(7-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide; 09 N-cyclopropyl-3-[6-(2,3-dihydroxy-2-methylpropoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- Te methylbenzamide; 1 N-cyclopropyl-3-(6-isobutoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide; +7 N-cyclopropyl-3-[6-(2-hydroxy-2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-oxoquinazolin- 7 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; 1¢ YYYA
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-(6-morpholin-4-yl-4-0xo quinazolin-3(4H)-yl)benzamide; no N-cyclopropyl-4-methyl-3 -(4-0x0-6-thiomorpholin-4-ylquinazolin-3(4H)- 5 71( 0210106: vy N-cyclopropyl-3-[6-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl1]-4- TA methylbenzamide; 14 N-cyclopropyl-3-[6-(3-hydroxyazetidin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- ‏ولا‎ ‎methylbenzamide; ‏إلا‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methyl-4-oxidopiperazin-1- yl)-4-oxoquinazolin- ‏ل‎ ‎3(4H)-yl]benzamide; YY N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6- [4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinazolin- ‏ل‎
    3(4H)-yl]benzamide; Vo N-cyclopropyl-3-[6-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1 -yl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- A
    4-methylbenzamide; ‏الا‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperidin-1 -y1)-4-oxoquinazolin-3(4H)- VA yl]benzamide; va N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxo0-6-piperidin-1- ylquinazolin-3(4H)-yl)benzamide; As
    4-methyl-N-(1-methylcyclopropyl)-3-[6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin- AN
    3(4H)-yl]benzamide; AY 3-[6-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl}-4-oxoquinazolin-3(4H) -yl}-N-cyclopropyl-4- AY methylbenzamide; Ag N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(4-prop-2-yn-1 -ylpiperazin-1-yl)quinazolin- Ao 3(4H)-yl]benzamide; AT YYYA
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzamide; AY 3-[6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] -N-cyclopropyl-4- AN methylbenzamide; Al 3-[6-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4- 4. methylbenzamide; 1 N-cyclopropyl-3-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide; 97 N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)- 9 ylJbenzamide; q¢ N-cyclopropyl-3-(6-methoxy-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yD)-4-methylbenzamide; 90 3-[6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methyl-N-(1- 9 methylcyclopropyl)benzamide; 9 N-cyclobutyl-3-[6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl}-4- 4A methylbenzamide; 4
    N-cyclopropyl-3-[6-[(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- You methylbenzamide; ١٠١١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- ‏دا‎ ‎yl]benzamide; YoY N-cyclopropyl-3-[6-[(1-isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- Yet methylbenzamide; 140 N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-[4-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)piperazin-1- Ye yllquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; ‏و‎ ‎YYYA
    - ١١١ -
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl] piperazin-1-yl}-4- ٠١ oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; Ved tert-butyl 3-[(3-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl }-4-o0xo0-3,4- ٠ dihydroquinazolin-6-yl)oxylpyrrolidine-1-carboxylate; ١١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-(pyrrolidin-3-yloxy)quinazolin-3(4H)- VY yl]benzamide; <١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-(pyridin-2-ylmethoxy)quinazolin-3(4H)- ١٠١ yllbenzamide; Wie N-cyclopropyl-3-[6-[4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-yl] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- ١١ methylbenzamide; ١ N-cyclopropyl-3-[6-{4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- ‏ا‎ ‎4-methylbenzamide; ١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6- {4-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2- ٠٠ yloxy)ethyl]piperazin-1-yl ( quinazolin-3(4H)-yl]benzamide; ١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- VY yl]benzamide; ‘YY N-cyclopropyl-3-[6-[(1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4- Vi methylbenzamide; ١ N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-ylJoxy}-4-oxoquinazolin- AR 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; ١١ N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)- VYA yl]-4-methylbenzamide; ١ YYYA
    - 7١ - ‏ض‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-{[1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4-yljoxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)- ~~ ٠٠ y1]-4-methylbenzamide; ١١١ N-cyclopropyl-3-[6- [2-(dimethylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl1]-4- 77 methylbenzamide; \ YY N-cyclopropyl-3-[6-[(1 -cyclopropylpiperidin-4-yl)oxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}-4- 7 methylbenzamide; ‏رده‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-[(3R)-4-ethyl-3 -methylpiperazin-1-yl}-4-oxoquinazolin-3(4H)- 171 yl]-4-methylbenzamide; VY N-cyclopropyl-3-[7-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- YA methylbenzamide; 78 N-cyclopropyl-3-[6-[(3R)-4-isopropyl-3-methylpiperazin- 1-yl]-4-oxoquinazolin- 6 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; ١6١ N-cyclopropyl-3-[6-[(3R)-4-(cyclopropylmethyl)-3 -methylpiperazin-1-yl]-4- (EA oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; VEY N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(2-pyrrolidin- 1-ylethoxy)quinazolin-3(4H)- V¢¢ yl]benzamide, ١5 N-cyclopropyl-4-methyl-3- [6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)- 141 yl]benzamide; VEY N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-(2-piperidin-1 -ylethoxy)quinazolin-3(4H)- YEA yl]benzamide; 14 3-[6-(2-azetidin- 1-ylethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4- you methylbenzamide; yo YYYA tert-butyl 5-(3-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-0x0-3,4- ‏ب‎ ‎dihydroquinazolin-6-yl)-2,5-diazabicyclo(2.2.1 Jheptane-2-carboxylate; Voy N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propoxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- Vol methylbenzamide; \oo N-cyclopropyl-3-[6-[(1 -isopropylpyrrolidin-3-yl)oxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- ١١ methylbenzamide; ov N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2. 1]hept-2-yl)-4- YoA oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; Yod N-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide; ٠ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(1,2,3 ,6-tetrahydropyridin-4-yl)quinazolin-3(4H)- 61 yl]benzamide; YY N-cyclopropyl-3-[6-[2-(4-isopropylpiperazin-1 -yDethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}- yi 4-methylbenzamide; Ye N-cyclopropyl-3-[6-[2-(4,4-difluoropiperidin-1 -ylethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- Yio yl]-4-methylbenzamide; 6 N-cyclopropyl-3-[6-{2-[(3R)-3 -fluoropyrrolidin-1-yl]lethoxy }-4-0xoquinazolin-3(4H)- yy yl]-4-methylbenzamide; ‏فخا‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(3S)-pyrrolidin-3-yloxy] quinazolin-3(4H)- 114 yl]benzamide; Va N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[2-(1,4-oxazepan-4-yl)ethoxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)- 1 yllbenzamide; VY YYYA
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{2- [methyl(pyridin-2-ylmethyl)amino]ethoxy}-4- WY oxoquinazolin-3(4H)-ylbenzamide; Vi N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6- [4-(2,2,2-trifluoro- 1-methylethyl)piperazin-1- Yve yl]quinazolin-3(4H)- yl]benzamide; 1 N-cyclopropyl-3-[6-{2-( (2-methoxyethyl)(methyl)amino]ethoxy} -4-oxoquinazolin- YY 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; ‏ملا‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxopyrido[3 ,4-d]pyrimidin-3(4H)-yl)benzamide; AA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{{(35)-1 -methylpyrrolidin-3-ylJoxy}-4-oxoquinazolin- VA 3(4H)-yl]benzamide; YAY N-cyclopropyl-3-[6-{[(38)-1-ethylpyrrolidin-3-ylloxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- VAY methylbenzamide; YAY N-cyclopropy!-3-[6-{[(3S)-1 -(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-ylJoxy}-4- VAS oxoquinazolin-3(4H)-yl] -4-methylbenzamide; ‏م‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-{[(35)- 1-isopropylpyrrolidin-3-ylJoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)- YAT yl]-4-methylbenzamide; YAY N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-oxopyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(4H)-yl)benzamide; YAA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-oxo-6-[(3R)-pyrrolidin-3-yloxy) quinazolin-3(4H)- YAS yl]benzamide; Va.
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-(3-piperidin-1 -ylpropoxy)quinazolin-3(4H)- 51 yl]benzamide; ١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[2-(1H-pyrrol-1 -yl)ethoxy]quinazolin-3(4H)- ‏بن‎ ‎yl]benzamide; Vat YYYA
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy)quinazolin-3(4H)- ١ yl]benzamide; 5 N-cyclopropyl-3-[6-[2-(dimethylamino)-2-methylpropoxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)- ١ y1]-4-methylbenzamide; YEA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-ox0-6-[3-(1H-pyrrol-1 -yD)propoxy]quinazolin-3(4H)- 144 yllbenzamide; Yoo 3-[6-(2-aminoethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; Yo N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(3R)-1-methylpyrrolidin-3 -ylJoxy}-4-oxoquinazolin- ‏ل‎ ‎3(4H)-yl]benzamide; ‏ال‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6- {[(3R)-1-ethylpyrrolidin-3-yl]oxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- Yet methylbenzamide; Y.0 N-cyclopropyl-3-[6-{[(3R)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-yljoxy}-4- Yai oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; ‏ليل‎ ‎N-cyclopropyl-3-[6-{[(3R)-1-isopropylpyrrolidin-3-yl]oxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)- YeA yl]-4-methylbenzamide; Yq N-cyclopropyl-3-[6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- ٠ methylbenzamide; 7١١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethoxy} -4-oxoquinazolin- Y\Y 3(4H)-yl]benzamide; Y\Y 3-[6-[2-(acetylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N-cyclopropyl-4- YY ¢ methylbenzamide; Y\o YYYA
    N-cyclopropyl-3-(7-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-methylbenzamide; Yv1 N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxy]-4-oxoquinazolin- 7 ‏بعلمتسفعص71[6-(3)411‎ VIA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methylpiperidin-3 -yl)methoxy]-4-oxoquinazolin- "15 3(4H)-yl]benzamide; YY.
    N-cyclopropyl-3-[6-[2-(1H-imidazol-1 -yl)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- 771١ methylbenzamide; "7 N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6- [2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]quinazolin- YYy 3(4H)-yl]benzamide; YY¢ N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1 -methylpiperidin-2-yl)methoxy}-4-oxoquinazolin- YYo 3(4H)-yl]benzamide; YY N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(1-methyl- 1H-imidazol-2-yl)methoxy]-4- YYV oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; YYA N-cyclopropyl-3-[6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]thio }-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]-4- 7749 methylbenzamide; YY.
    N-cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0%0-6-(2-thiomorpholin-4-ylethoxy)quinazolin-3(4H)- 791 yl]benzamide; Yyy N-cyclopropyl-3-[6-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yhethoxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]- yy 4-methylbenzamide; Yve 3-[6-{2-[(cyclobutylmethyl)(methyl)amino]ethoxy} -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N- ‏م‎ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide ; 7 ‏الب‎ ‎YYYA
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(2-{ methyl[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino} ethoxy)-4- Yvyyv oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; YYA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(2-{methyl[(1-methyl-1 H-pyrazol-4- 74 yl)methyl]amino }ethoxy)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl]benzamide; ٠ methyl (2E)-3-(3-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-4-0x0-3,4- \ EA dihydroquinazolin-6-yl)acrylate; YEY N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- y¢v methylbenzamide; Yt N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)propyl]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}-4- Y¢o methylbenzamide; Yen N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(1-methyl-1,2,3 ,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4- ‏ف‎ ‎oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; YEA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(1 -methylpiperidin-4-yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- 4 yl]benzamide; Yo.
    N-cyclopropyl-3-[7-[3-(dimethylamino)propoxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4- Yoo methylbenzamide; 7 N-cyclopropyl-4-methyl-3- [7-(2-morpholin-4-ylethoxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)- YoY yl]benzamide; Yo¢ N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperidin-4-ylJoxy }-4- Yoo oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; You N-cyclopropyl-3-[6-({1-[(2S)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl} oxy)-4-oxoquinazolin- ‏لاه أ‎ 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; YOA YYYA
    - 775 0- N-cyclopropyl-3-[6-({ 1-[(2R)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl }oxy)-4-oxoquinazolin- 4 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; Yi.
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-[4-0x0-6-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazolin-3(4H)- ‏يأ‎ ‎yl]benzamide; Yay N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]Jmethoxy}-4- yy oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; 145 N-cyclopropyl-3-[6-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]oxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)- ‏م‎ ‎|ّ yl]-4-methylbenzamide; Yi N-cyclopropyl-3-[6-{2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-4- Yay oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; YA N-cyclopropyl-3-[6-{2-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yljethoxy }-4- 74 oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; YY.
    N-cyclopropyl-3-[6-{2-[isopropyl(methyl)amino]ethoxy}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl}- 9/1١ 4-methylbenzamide; YVY N-cyclopropyl-3-[6-{2-[isopropyl(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}-4-oxoquinazolin- 17 3(4H)-yl}-4-methylbenzamide; ‏الا‎ ‎3-[6-[2-(tert-butylamino)ethoxy] 4-0012 ‏3صتاه‎ (4H)-y1]-N-cyclopropyl-4- YVo methylbenzamide; 17 N-cyclopropyl-3-[6-[3-(dimethylamino)-2-methylpropoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)- \'AY% yl]-4-methylbenzamide; YYA N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-[(4-methylmorpholin-2-yl)methoxy]-4-oxoquinazolin- Yva 3(4H)-yl]benzamide; YA YYYA
    N-cyclopropyl-4-methyl-3-[ 8-(4-methylpiperazin-1 -yl)-4-oxoquinazolin-3(4H)- YAY yl]benzamide; YAY 3 _[6.[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-4-methyl-N-(1 - YAY methylcyclopropyl)benzamide; YAS 4-methyl-N-(1 -methylcyclopropyl)-3- [4-0x0-6-(2-piperidin-1 -ylethoxy)quinazolin- YAe 3(4H)-yl]benzamide; YAR N-cyclopropyl-3-(8-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-y))-4-methylbenzamide; YAY N-cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6- [(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy] quinazolin-3(4H)- YAA yl]benzamide; YA] N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-{ [(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy}-4- va. oxoquinazolin-3(4H)-yl]benzamide; 751 N-cyclopropyl-3-[6-{[(2S)-1 -glycoloylpyrrolidin-2-yljmethoxy }-4-oxoquinazolin- YAY 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; Yay N-cyclopropyl-4-methyl-3- [4-0x0-6-(3 _thiomorpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-3 (4H)- vat ylJbenzamide; Yao N-cyclopropyl-3-[6-{3- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl]propoxy} -4-oxoquinazolin- Ya 3(4H)-yl] -4-methylbenzamide; vay N-cyclopropyl-3-[6-[3 _(4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy] -4-oxoquinazolin-3(4H)- YAA yl]-4-methylbenzamide; v44 N-cyclopropyl-3-[6-{3- [(2-methoxyethyl)(methyl)amino]propoxy }-4-oxoquinazolin- Veo 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; ١ N-cyclopropyl-3-[6-{3-[(3 -furylmethyl)(methyl)amino]propoxy }-4-oxoquinazolin- voy YYYA
    YY. 3(4H)-yl]-4-methylbenzamide; and | vey
    3.[6-{3-[(cyclobutylmethyl)(methyl)amino]propoxy} 4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]-N- vod cyclopropyl-4-methylbenzamide: v.o ‏أو ملح منها مقبول من الناحية الصيد لانية.‎ Ye ‏عملية لتحضير مركب له الصيغة العامة 1؛ أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية؛‎ -٠4؛‎ ١ : ‏وتشتمل العملية على‎ XY 11 ‏ذو الصيغة العامة‎ N-phenyl-2-aminobenzamide ‏أ- تفاعل‎ Y R2 0 6 H N— ‏فج‎ . N 2 ( R 1 ) m H 0 NH, I ‏له الصيغة العامة ]11 أو مع مشتق تفاعلى منه.‎ carboxylicacid ‏مع‎ ٠ 0 J HO R3 1 ‏وحيث تتم حماية أية مجموعة‎ ١ ‏حيث تم تعريف المجموعات المتغيرة كما فى عنصر الحماية‎ Y ‏وظيفية إذا لزم الأمرء و:‎ A ‏أية مجموعات حامية؛ و‎ A(T) q ‏اختيارياً تكوين ملح مقبول صيدلانياً.‎ (9) Ve ‏أو مشتق منشط منه كما سبق تعريفه من قبلء‎ X ‏له الصيغة‎ carboxylic acid ‏ب تفاعل‎ ١ YYYA
    ‎77١ -‏ - 2 0 م ‎RY), ory J‏ ‎N R3 x VY‏ ‎VY‏ مع ‎amine‏ له الصيغة ‎«VI‏ ‎HN i ّ‏ 59 تحت ظروف تكوين رابطة أميد قياسية كما سبق تعريفها من قبل؛ ‎Cun‏ تكون المجموعات 4 المتغيرة كما تم تعريفها فى عنصر الحماية ‎١‏ وتتم حماية أية مجموعة وظيفية إذا لزم ‎Oa)‏ ‎VY‏ و ‎ANY (Y) VA‏ أية مجموعة حامية؛ و ‎baal (1) 09‏ تكوين ملح مقبول صيدلانياً. ‎١‏ - تركيبة صيدلانية للاستخدام في علاج أمراض تسببها ‎cytokines‏ ؛ وتشتمل التركيبة على
    " .مركب له الصيغة العامة 1 كما ورد في أى من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎(VF) - "‏ أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية؛ وذلك بالترافق معه مادة مخففة أو مادة ناقلة ؛ - مقبولة من الناحية الصيدلانية. ‎YYYA‏
SA04250351A 2003-10-24 2004-10-23 مشتقات الأميد او أملاحها المقبولة صيدليا مفيدة كمثبطات لأمراض يسببها السيكتون SA04250351B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0324790.5A GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-10-24 Amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA04250351A SA04250351A (ar) 2005-12-03
SA04250351B1 true SA04250351B1 (ar) 2009-06-01

Family

ID=29595715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250351A SA04250351B1 (ar) 2003-10-24 2004-10-23 مشتقات الأميد او أملاحها المقبولة صيدليا مفيدة كمثبطات لأمراض يسببها السيكتون

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7750154B2 (ar)
EP (1) EP1682520B1 (ar)
JP (1) JP4987478B2 (ar)
KR (1) KR101127697B1 (ar)
CN (2) CN1898216A (ar)
AR (1) AR046308A1 (ar)
AT (1) ATE499347T1 (ar)
AU (1) AU2004285749B2 (ar)
BR (1) BRPI0415746A (ar)
CA (1) CA2543351C (ar)
DE (1) DE602004031543D1 (ar)
ES (1) ES2359409T3 (ar)
GB (1) GB0324790D0 (ar)
HK (1) HK1091830A1 (ar)
IL (1) IL175065A (ar)
IS (1) IS8450A (ar)
MX (1) MXPA06004465A (ar)
MY (1) MY140729A (ar)
NO (1) NO20062370L (ar)
NZ (1) NZ547095A (ar)
RU (1) RU2375352C2 (ar)
SA (1) SA04250351B1 (ar)
SG (1) SG147409A1 (ar)
TW (1) TWI343378B (ar)
UA (1) UA83867C2 (ar)
UY (1) UY28578A1 (ar)
WO (1) WO2005042502A1 (ar)
ZA (1) ZA200603226B (ar)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1178932C (zh) 1999-03-17 2004-12-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 酰胺衍生物
GB0329572D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
JP5203712B2 (ja) * 2005-01-10 2013-06-05 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体
GB0504019D0 (en) * 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0516570D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2035386A1 (en) * 2006-06-19 2009-03-18 AstraZeneca AB Isoquinoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
KR20170093996A (ko) * 2007-03-20 2017-08-16 셀진 코포레이션 4'-ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
US8354417B2 (en) * 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
NZ584425A (en) * 2007-09-26 2012-03-30 Celgene Corp 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP2011503232A (ja) 2007-11-20 2011-01-27 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 免疫応答の調節
WO2009138778A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Astrazeneca Ab Cyclopropyl benzamide derivatives as intermediates for cytokine inhibitors
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
WO2011010131A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Compositions comprising an oxoisoquinoline methylbenzamide and a polymer
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011150198A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
NZ702334A (en) 2012-06-13 2016-11-25 Hoffmann La Roche New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
DK2900669T3 (da) 2012-09-25 2019-11-04 Hoffmann La Roche Hexahydropyrrolo[3,4-C]pyrrolderivater og relaterede forbindelser som autotaxin (ATX)-inhibitorer og som inhibitorer af lysophosphatidsyre (LPA)-produktion til behandling af f.eks. nyresygdomme
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
WO2015078803A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag NEW OCTAHYDRO-CYCLOBUTA [1,2-c;3,4-c']DIPYRROL-2-YL
JP6554481B2 (ja) 2014-03-26 2019-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
AU2015238537B2 (en) 2014-03-26 2019-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
JP6038212B2 (ja) * 2015-03-18 2016-12-07 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 甲状腺刺激ホルモン受容体（ｔｓｈｒ）の低分子量アゴニスト
CA2980730A1 (en) 2015-03-23 2016-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Tolerogenic nanoparticles for treating diabetes mellitus
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
RU2746481C1 (ru) 2015-09-04 2021-04-14 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильные производные
MX2018002217A (es) 2015-09-24 2018-03-23 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
RU2725138C2 (ru) 2015-09-24 2020-06-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бициклические соединения в качестве двойных ингибиторов аутотаксина (atx)/карбоангидразы (ca)
KR20180054634A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물
RU2018112230A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
WO2018167001A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
CN106977500A (zh) * 2017-04-17 2017-07-25 牡丹江医学院 一种用于治疗脑梗塞的药物及其制备方法
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
EP4132646A1 (en) * 2020-04-08 2023-02-15 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL272900A (ar) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4367328A (en) 1981-03-05 1983-01-04 The Dow Chemical Company Epoxy resins from hydroxy benzamides
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPS61204221A (ja) 1985-03-07 1986-09-10 Hitachi Chem Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5550132A (en) 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
AU699148B2 (en) 1995-08-10 1998-11-26 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
USRE39088E1 (en) 1995-08-22 2006-05-02 Japan Tobacco, Inc. Amide compounds and use of the same
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
US6103737A (en) 1997-07-03 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Aryl- and arylamino- substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
KR20010024175A (ko) 1997-09-23 2001-03-26 돈 리사 로얄 시토킨에 의해 매개되는 질환 치료용 아미드 유도체
CA2324919C (en) 1998-03-27 2006-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
CA2328927C (en) 1998-05-15 2008-02-19 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
SK286247B6 (sk) 1998-05-15 2008-06-06 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi
IL141183A0 (en) 1998-08-04 2002-02-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
ES2221414T3 (es) 1998-08-27 2004-12-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de pirimidina.
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
RU2219171C2 (ru) 1998-09-25 2003-12-20 Астразенека Аб Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1178932C (zh) * 1999-03-17 2004-12-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 酰胺衍生物
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EA007538B1 (ru) 2000-12-11 2006-10-27 Туларик Инк. Антагонисты cxcr3
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200306839A (en) * 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
PT1474395E (pt) * 2002-02-12 2008-01-02 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de p38
US20060158474A1 (en) * 2003-07-10 2006-07-20 Van Dam Dirkjan B Method and device for accurately positioning a pattern on a substrate
ES2315703T3 (es) * 2003-07-25 2009-04-01 Novartis Ag Inhibidores de la quinasa p-38.
GB0329572D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
MY140868A (en) 2004-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0504019D0 (en) 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0516570D0 (en) 2005-08-12 2005-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SA04250351A (ar) 2005-12-03
NZ547095A (en) 2009-04-30
ZA200603226B (en) 2007-04-25
US20070043065A1 (en) 2007-02-22
CA2543351C (en) 2012-09-11
TW200524882A (en) 2005-08-01
MXPA06004465A (es) 2006-06-20
AR046308A1 (es) 2005-11-30
SG147409A1 (en) 2008-11-28
KR101127697B1 (ko) 2012-04-12
TWI343378B (en) 2011-06-11
AU2004285749B2 (en) 2008-10-30
CN1898216A (zh) 2007-01-17
ES2359409T3 (es) 2011-05-23
IL175065A (en) 2011-09-27
MY140729A (en) 2010-01-15
NO20062370L (no) 2006-07-18
HK1091830A1 (en) 2007-01-26
WO2005042502A1 (en) 2005-05-12
GB0324790D0 (en) 2003-11-26
IS8450A (is) 2006-05-11
AU2004285749A1 (en) 2005-05-12
KR20060114335A (ko) 2006-11-06
CN103012376A (zh) 2013-04-03
ATE499347T1 (de) 2011-03-15
EP1682520A1 (en) 2006-07-26
UA83867C2 (ru) 2008-08-26
RU2006117326A (ru) 2007-12-10
EP1682520B1 (en) 2011-02-23
JP4987478B2 (ja) 2012-07-25
CA2543351A1 (en) 2005-05-12
UY28578A1 (es) 2005-06-30
BRPI0415746A (pt) 2006-12-19
IL175065A0 (en) 2006-08-20
DE602004031543D1 (de) 2011-04-07
US7750154B2 (en) 2010-07-06
JP2007509118A (ja) 2007-04-12
RU2375352C2 (ru) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250351B1 (ar) مشتقات الأميد او أملاحها المقبولة صيدليا مفيدة كمثبطات لأمراض يسببها السيكتون
EP1831174B1 (en) Amide derivatives
US7696215B2 (en) 4-oxoquinazolin-3-yl benzamide derivatives for the treatment of cytokine diseases
AU2006281227B2 (en) Amide derivatives
ES2360123T3 (es) Derivados de amida.