JP4987478B2 - アミド誘導体 - Google Patents
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R1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(2〜6C)アルカノイル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(2〜6C)アルコキシ、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、シアノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシ、カルバモイル−(1〜6C)アルコキシ、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル−(1〜6C)アルコキシ、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキル、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキル、カルバモイル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(2〜6C)アルキルアミノ、シアノ−(2〜6C)アルキルアミノ、ハロゲノ−(2〜6C)アルキルアミノ、アミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルキルアミノ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(1〜6C)アルキル、複素環オキシ、複素環−(1〜6C)アルコキシおよび複素環アミノであって、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(1〜6C)スルホニル、(1〜6C)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て;
R2は、ハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(1〜6C)アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲノもしくは(1〜6C)アルキルであり;そして
R4は、(3〜6C)シクロアルキルであり、そしてR4は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る]の化合物;またはその薬学的に許容される塩が提供される。
R1は、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、アミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、アリール、アリール−(1〜6C)アルキル、アリール−(1〜6C)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(1〜6C)アルキル、複素環オキシ、複素環−(1〜6C)アルコキシもしくは複素環アミノであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て;
R2は、ハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(1〜6C)アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲノもしくは(1〜6C)アルキルであり;そして
R4は(3〜6C)シクロアルキルであり、そしてR4は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る]の化合物;またはその薬学的に許容される塩が提供される。
上で記載される一般的な基についての適当な意義は下で詳述されるものを含んでいる。
それがアリールであるときにR1についての適当な意義は、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはフルオレニル、好ましくはフェニルである。
ハロゲノについては:フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;
(1〜6C)アルキルについては:メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチル;
(2〜6C)アルケニルについては:ビニルおよびアリル;
(2〜6C)アルキニルについては:エチニルおよび2−プロピニル;
(1〜6C)アルコキシについては:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ;
(1〜6C)アルキルチオについては:メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ;
(1〜6C)アルキルスルフィニルについては:メチルスルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスルフィニル;
(1〜6C)アルキルスルホニルについては:メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル;
ヒドロキシ−(2〜6C)アルコキシについては:2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキ−1−メチルエトキシ、2−ヒドロキシ−2−プロポキシ、および4−ヒドロキシブトキシ;
シアノ−(1〜6C)アルコキシについては:シアノメトキシ、2−シアノエトキシおよび3−シアノプロポキシ;
(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシについては:2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ、2−メトキシ−1−メチルエトキシ、および4−エトキシブトキシ;
カルバモイル−(1〜6C)アルコキシについては:カルバモイルメトキシおよび2−カルバモイルエトキシ;
N−(1〜6C)アルキルカルバモイル−(1〜6C)アルコキシについては:N−メチルカルバモイルメトキシ、2−(N−エチルカルバモイル)エトキシおよび3−(N−メチルカルバモイル)プロポキシ;
(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキルについては:(3〜6C)シクロアルキルメチルおよび(3〜6C)シクロアルキルエチル;
(1〜6C)アルキルアミノについては:メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ;
ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノについては:ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびN−エチル−N−メチルアミノ;
N−(1〜6C)アルキルカルバモイルについては:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルおよびN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイルについては:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルおよびN,N−ジエチルカルバモイル;
(2〜6C)アルカノイルについては:アセチルおよびプロピオニル;
ハロゲノ−(1〜6C)アルキルについては:フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチルおよび2−ブロモエチル;
ヒドロキシ−(1〜6C)アルキルについては:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピル;
カルバモイル−(1〜6C)アルキルについては:カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチルおよび3−カルバモイルプロピル;
N−(1〜6C)アルキルカルバモイル−(1〜6C)アルキルについては:N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−プロピルカルバモイルメチル、1−(N−メチルカルバモイル)エチル、1−(N−エチルカルバモイル)エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N−エチルカルバモイル)エチルおよび3−(N−メチルカルバモイル)プロピル;
(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキルについては:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル;
カルボキシ−(1〜6C)アルキルについては:カルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピルおよび4−カルボキシブチル;
シアノ−(1〜6C)アルキルについては:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチルおよび3−シアノプロピル;
(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルについては:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチルおよび3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルについては:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチルおよび3−ジメチルアミノプロピル;
アミノ−(2〜6C)アルコキシについては:2−アミノエトキシ、2−アミノ−1−メチルエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−アミノ−2−メチルプロポキシおよび4−アミノブトキシ;
(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシについては:2−メチルアミノエトキシ、2−メチルアミノ−1−メチルエトキシ、および3−エチルアミノプロポキシ;
ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシについては:2−ジメチルアミノエトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−ジメチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノ−2−メチルエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシおよび4−ジメチルアミノブトキシ、2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)エトキシ、ならびに2−(N−エチル−N−イソプロピルアミノ)エトキシ;
アミノ−(2〜6C)アルキルアミノについては:2−アミノエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、2−アミノ−2−メチルプロピルアミノおよび4−アミノブチルアミノ;
ヒドロキシ−(2〜6C)アルキルアミノについては:2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノおよび4−ヒドロキシブチルアミノ;
シアノ−(1〜6C)アルキルアミノについては:シアノメチルアミノ、2−シアノエチルアミノおよび3−シアノプロピルアミノ;
(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルキルアミノについては:2−メトキシエチルアミノ、2−エトキシエチルアミノ、3−メトキシプロピルアミノおよび3−エトキシプロピルアミノ;
(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルキルアミノについては:2−メチルアミノエチルアミノ、2−エチルアミノエチルアミノ、2−プロピルアミノエチルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ、2−メチルアミノ−2−メチルプロピルアミノおよび4−メチルアミノブチルアミノ;
ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルキルアミノについては:2−ジメチルアミノエチルアミノ、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチルアミノ、2−ジエチルアミノエチルアミノ、2−ジプロピルアミノエチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−ジエチルアミノプロピルアミノ、2−ジメチルアミノ−2−メチルプロピルアミノおよび4−ジメチルアミノブチルアミノ。
アリール−(1〜6C)アルキルについては:ベンジル、2−フェニルメチル、2−フェニルプロピルおよび3−フェニルプロピル;
アリール−(1〜6C)アルコキシについては:ベンジルオキシおよび2−フェニルエトキシ;
アリールオキシについては:フェノキシおよび2−ナフチルオキシ;
アリールアミノについては:アニリノ;
ヘテロアリール−(1〜6C)アルキルについては:ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、2−ヘテロアリールエチル、2−ヘテロアリールプロピルおよび3−ヘテロアリールプロピル;
ヘテロアリール−(1〜6C)アルコキシについては:ヘテロアリールメトキシおよび2−ヘテロアリールエトキシ;
複素環−(1〜6C)アルキルについては:複素環メチル、2−複素環エチル、2−複素環プロピルおよび3−複素環プロピル;
複素環−(1〜6C)アルコキシについては:複素環メトキシおよび2−複素環エトキシ;
(2〜6C)アルカノイルオキシについては:アセトキシおよびプロピオニルオキシ;
(1〜6C)アルカノイルアミノについては:ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド;
(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキルについては:メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピルおよび3−エトキシカルボニルプロピル。
mは0、1もしくは2である。
mは1もしくは2である。
mは1である。
mは2である。
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、3−シアノプロピルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、3−シアノプロピルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシおよびピロリジニルオキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る。
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得る。
ここで、R1置換基の中の任意の基は、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、tert−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルメチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得る。
R2は、ハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(1〜6C)アルキルである。
R2は、トリフルオロメチルもしくは(1〜6C)アルキルである。
R2は、トリフルオロメチルもしくはメチルである。
R2はメチルである。
R3は、水素、ハロゲノもしくは(1〜6C)アルキルである。
R3は、水素もしくはハロゲノである。
R3は、水素もしくはクロロである。
R3はクロロである。
R3は水素である。
R4はシクロプロピルであって、所望によりメチルおよびメトキシにより置換され得る。
R4はシクロプロピルであって、所望によりメチルにより置換され得る。
R4はシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである。
R4はシクロプロピルもしくはシクロブチルである。
R4はシクロプロピルである。
式中、
(a) mは1であり;
R1は、複素環、複素環−(1〜6C)アルキル、複素環オキシ、複素環−(1〜6C)アルコキシもしくは複素環アミノであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て;
R2は、トリフルオロメチルもしくはメチルであり;
R3は、水素もしくはクロロであり;そして
R4は(3〜6C)シクロアルキルであり、そしてR4は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
R1は、複素環もしくは複素環オキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て;
R2はメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4はシクロプロピルであって、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
R1は、複素環もしくは複素環オキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て;
R2はメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4はシクロプロピルであって、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニルおよび(1〜6C)アルコキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
R1は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は、所望により(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て;
R2はメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4は、シクロプロピルもしくはシクロブチルである。
R1は、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意の基は、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、tert−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルメチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て;
R2はメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4は、シクロプロピルもしくはシクロブチルである。
R1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(2〜6C)アルカノイル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(2〜6C)アルコキシ、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、シアノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキル、カルバモイル−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルコキシ、複素環、複素環−(1〜6C)アルキル、複素環オキシおよび複素環−(1〜6C)アルコキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て;
R2は、トリフルオロメチルもしくはメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
R1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(2〜6C)アルカノイル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルホニル、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキル、カルバモイル−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環、複素環オキシおよび複素環−(1〜6C)アルコキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て;
R2はメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、2−アミノエトキシ、2−アミノ−1−メチルエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−アミノ−2−メチルプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、2−メチルアミノ−1−メチルエトキシ、3−エチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−ジメチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノ−2−メチルエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環、複素環オキシ、複素環メトキシおよび2−複素環エトキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、3−シアノプロピルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て;
R2はメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりメチルにより置換され得る。
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、2−アミノエトキシ、2−アミノ−1−メチルエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−アミノ−2−メチルプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、2−メチルアミノ−1−メチルエトキシ、3−エチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−ジメチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノ−2−メチルエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルもしくはテトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、アゼチジニルエトキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、3−シアノプロピルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシおよびピロリジニルオキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て;
R2はメチルであり;
R3は水素であり;そして
R4は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりメチルにより置換され得る。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロブチル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−ピペラジン−1−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−[tert−ブチルアセチル]ピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−メチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(シクロプロピルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2−メトキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[6−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
[4−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−イソブトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−チオモルホリン−4−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチル−4−オキシドピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペリジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−ピペリジン−1−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
3−[6−[4−(シアノメチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(4−プロパ−2−イン−1−イルピペラジン−1−イル)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
3−[6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−エチルピロリジン−3−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R)−4−イソプロピル−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R)−4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
5−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{2−[メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−エチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[3−(1H−ピロール−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3R)−1−エチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3R)−1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3R)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−チオモルホリン−4−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[6−{2−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(2−{メチル[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}エトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(2−{メチル[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[イソプロピル(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[6−[2−(tert−ブチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(8−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(2S)−1−グリコロイルピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(3−チオモルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{3−[(3−フリルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;および
3−[6−{3−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
もしくはその薬学的に許容される塩。
(i) 保護基を除去して;そして
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成することにより製造され得る。
(i) 任意の保護基を除去する;
ことにより製造され得る。
(i) 保護基を除去して;そして
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成する;
ことにより製造され得る。
(i) 保護基を除去して;そして
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成する;
ことにより製造され得る。
反応は、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸のような酸触媒を必要とする。
以下の生物学的アッセイおよび実施例は本発明を例示するために役に立っている。
式Iの化合物のp38キナーゼの阻害の、TNFの阻害のおよび抗関節炎の作用を測定するために、以下のアッセイを使用することができる。
試験化合物の酵素p38キナーゼを阻害する能力を評価した。酵素のp38αおよびp38βのアイソフォームのそれぞれに対する試験化合物の活性を測定した。
(i) PBMC
リポ多糖(LPS)で刺激されるときに、TNFαを合成して分泌する、ヒト末梢血液単核細胞を用いて、試験化合物がTNFα生産を阻害する能力を評価した。
また、試験化合物がTNFα生産を阻害する能力を、ヒト全血アッセイで評価した。ヒト全血は、LPSで刺激されるときに、TNFαを分泌する。
試験化合物がインビボでTNFα合成を阻害する能力を、ラットのリポ多糖(LPS)のチャレンジモデルの中で評価した。手短に言えば、LPSでのチャレンジの前に適切な時点で、雌のWistar Alderley Park (AP)ラット(80〜100g)に経口で(20%DMSO(Sigma D-2650)/60%PEG400(Fisher Scientific P/3676/08)/20%無菌脱イオン水の中で100〜0.3mg/kg;群当り5匹の動物)、化合物を服用させた。対照動物(群当り10匹)は、ビークル単独を服用させた。LPS(LPS E.Coli 0111:B4 ; Sigma L-4130)を静脈内に(0.2mlの無菌生理食塩水(Phoenix Pharma Ltd)中の30μg)投与した。対照群を無菌生理食塩水0.2mlでチャレンジした。麻酔された動物から60分後に血液を取得して、環境温度で2時間のインキュベーションおよび遠心分離の後で血清を単離した(Sarstedt血清分離器1mlマイクロチューブ、参照41.1500.005)。ELISA(R&D SystemsのラットTNFαQuantikineキット、カタログ番号SRTA00)によるTNFα含量の測定前に、血清試料を−80℃で保存した。%阻害TNFαを
100−[(処置化合物−食塩水対照)/(LPS対照−食塩水対照)×100]
として計算した。
ラットの連鎖球菌性細胞壁で誘発の関節炎モデル(SCW)[さらなる情報については、Carlson,R.P. and Jacobsen, P.B. (1999)「ラットにおけるアジュバントおよび連鎖球菌性細胞壁で誘発の関節炎の比較。炎症のインビトロモデルにおいて」(Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of Inflammation)、eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland、を参照]の中での活性について、化合物を試験した。
また、酵素の5−リポオキシゲナーゼの阻害剤のような抗炎症剤と共に、式Iの化合物を使用し得る。
ステロイド、気管支拡張剤およびロイコトリエンアンタゴニストのような抗喘息薬との組み合わせで喘息の処置に、式Iの化合物を使用し得る。
本発明は、まださらに、PDE4Dのアイソフォームの阻害剤を含むPDE4阻害剤と、式Iの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、胃保護性H.sub2.受容体アンタゴニストと、式Iの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、I型インシュリン様成長因子(IGF−I)模倣剤と、式Iの化合物の組み合わせに関している。
(i) アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフルのようにフルオロピリミジン類のような葉酸拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(Taxol[登録商標]));抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようにアンスラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようにビンカアルカロイド類ならびにタキソールおよびタキソテールのようにタキソイド類);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようにエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン)のような、内科的腫瘍学で使用されるように、抗増殖性/抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ;
(ii) 抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストもしくはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン類(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのように)ならびにフィナステリドのような5a還元化酵素の阻害剤のような、細胞増殖抑制剤;
(iii) がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのように金属プロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin[登録商標]]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィティニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v) 血管内皮細胞成長因子の作用を阻害する薬剤(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin[登録商標]]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもののような化合物)、ならびに他の機構により働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン)、のような抗血管新生薬剤;
(vi) コンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物のような血管損傷剤;
(vii) アンチセンス治療薬、例えば、ISIS 2503、抗rasアンチセンス剤のように、上で表示される標的に向けられるもの;
(viii) 例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2のような異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののようなGDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるためのアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ;ならびに
(ix) 例えば、インターロイキン2、インターロイキン4もしくは顆粒細胞−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボのアプローチ、T細胞無応答を減少させるためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトした免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
(i) 環境温度、即ち、17〜25℃の範囲の温度でおよび、別に言及されない限り、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で、操作を行った;
(ii) 真空でロータリーエバポレーションにより、蒸発を行って、ろ過による残存固体の除去の後に、後処理の手順を行った;
(iii) E. Merck, Darmstadt, Germanyから入手されるMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)もしくはMerck Lichroprep RP 18 (Art. 9303)逆相シリカで、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順により)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を実施するかまたはC18逆相シリカで、例えばDynamax C-18 60Å分取逆相カラムで、高速液体クロマトマトグラフィー(HPLC)を実施した;
(iv) 収量は、説明のみのために示されていて、必ずしも得られ得る最大値ではない;
(v) 核磁気共鳴(NMR)のおよび質量スペクトルの技法により、本発明の式Iの化合物の構造を確認した;高速原子衝突(FAB)マススペクトルデータをPlatform分光計を用いて取得して、適切な場合には、陽イオンデータもしくは陰イオンデータを収集した;NMRの化学シフト値をデルタースケール上で測定した[300MHzの磁場強度で操作するVarian Gemini 2000分光器もしくは250MHzの磁場強度で操作するBruker AM250分光器を用いて、プロトン磁気共鳴スペクトルを測定した];以下の略語を使用した:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広の;
(vi) 融点は未補正であって、Mettler SP62自動融点測定装置もしくは油浴測定装置を用いて測定した;ならびに
(vii) 以下の略語を用いた:
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
エタノール(5ml)中の2−アミノ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル] −2−メチルフェニル}−5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ベンズアミド(0.270g)および氷酢酸(0.047ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(0.549ml)を加えた。混合液を80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合液を蒸発し、塩化メチレンの中に溶解して、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を蒸発して、最初にメタノールならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の99:1混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(0.102g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 432。
塩化メチレン(200ml)中の塩化4−メチル−3−ニトロベンゾイル(20g)の攪拌した溶液に0℃で、シクロプロピルアミン(7.62ml)およびトリエチルアミン(28ml)の混合液を加えた。混合液を室温に温めさせて、さらに16時間攪拌した。反応混合液を真空で蒸発して、飽和NaHCO3溶液を加えた。沈殿した固体をろ去して、イソヘキサンで洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)して、表題化合物を無色の固体(22.9g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.67 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 221。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.09 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 191。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.37 (d, 1H);
マススペクトル: M+Na+ 396。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.87 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 452。
マススペクトル:M+H+ 422。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 432。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、N−エチルピペラジンを5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.91 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 452。
マススペクトル:M+H + 422。
NMRスペクトル:(DMSOd6): 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル: M+H+ 446。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、N−イソプロピルピペラジンを5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.90 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 466。
マススペクトル:M+H+ 436。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.28 (t, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.64 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 418。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(S)−2−メチルピペラジンを5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 3.93 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 438。
マススペクトル:M+H+ 408。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.31 (t, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.81 (m, 3H), 3.00 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 418。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(R)−2−メチルピペラジンを5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.92 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 438。
マススペクトル:M+H+ 408。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H + 448。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、N−ピペラジンエタノールを5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.50 (m, 6H), 4.46 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.90 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 468。
マススペクトル:M+H+ 438。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 3H), 0.69 (m, 3H), 1.42 (s, 16H), 2.12 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.28 (m, 9H), 3.47 (m, 8H), 7.51 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 504。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸と反応して、5−フルオロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.25 (s, 1H);
マススペクトル:M-H+ 356。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.50 (m, 8H), 7.06 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.93 (s, 1H);
マススペクトル:M-H+ 522。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.74 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 494。
NMRスペクトル:(DMSOd6 at 373K) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.82 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.61 (m, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 518。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルを5−フルオロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、4−{3−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−4−ニトロフェニル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.65 (m, 8H), 6.91 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.82 (d, 1H);
マススペクトル:M-H+ 536。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.38 (m, 8H), 5.62 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.72 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 508。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 3H), 0.85 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.61 (m, 6H), 2.78 (m, 1H), 3.35 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.07 (m, 1H);
マススペクトル:M-H+ 470。
塩化メチレン(80ml)中の3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(9.4g)の攪拌した溶液に0℃で、塩化オキサリル(7ml)を滴下して、続いてDMF(1滴)を加えた。反応液を室温に温めて、4時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発した。残渣を塩化メチレン(80ml)の中に再度懸濁して、シクロプロピルアミン(3.3ml)およびジイソプロピルエチルアミン(16.7ml)の混合液を加えた。混合液を室温に温めさせて、90分間攪拌した。反応混合液を蒸発した。残渣に2N HCl(200ml)を加えて、酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。有機相を合併して、2N HCl(2×150ml)、飽和NaHCO3溶液(3×200ml)、塩水(100ml)で洗浄して、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)して、真空で蒸発して、表題化合物(10.85g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.88 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 275。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.52 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.37 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 245。
マススペクトル:M+H+ 410。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.78 (m, 1H), 10.28 (s, 1H);
マススペクトル:M-H+ 491。
マススペクトル:M+H+ 462。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 518。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、ピペラジン−1−イル酢酸tert−ブチルをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、(4−{3−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−4−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)酢酸tert−ブチルを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.93 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 538。
マススペクトル:M+H+ 506。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.13 (m, 9H), 2.85 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 432。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(S)−2−メチルピペラジンを5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 3.93 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 438。
NMRスペクトル:0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.89 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 452。
マススペクトル:M+H+ 422。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 2.16 (m, 9H), 2.84 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 432。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(R)−2−メチルピペラジンを5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.92 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 438。
NMRスペクトル:0.55 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.89 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 452。
マススペクトル:M+H+ 422。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 504。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、1−(メチルスルホニル)ピペラジンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.64 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.95 (s, 1H);
マススペクトル:M-H+ 500。
マススペクトル:M+H+ 472。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.73 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 436。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを4,5−ジフルオロ−2−ニトロ安息香酸と反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4,5−ジフルオロ−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.63 (d, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.42 (m, 2H), 10.31 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 374。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.73 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.48 (d, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 10.00 (s, 1H);
マススペクトル:M-H+ 456。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.72 (s, 1H);マススペクトル:M+H+ 426。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 338。
ジメチルホルムアミド(30ml)中の3−アミノ−N−シクロプロピルベンズアミド(2.85g)および4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(4.21g)の攪拌した溶液に室温で、HATU(6.86g)およびピリジン(3ml)の混合液を加えた。混合液を室温でさらに16時間攪拌した。反応混合液を蒸発した。残渣を塩化メチレンおよび飽和NaHCO3溶液の間に分配した。生じた水性の抽出液を塩化メチレンで抽出した。合併した有機抽出液を水で洗浄した。沈殿した固体をろ去して、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、蒸発した。合併した固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体(3.84g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 358
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.79 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 328。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 350。
DMF(20ml)中の3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.47g)および4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(2.00g)の攪拌した溶液に室温で、HATU(3.55g)およびピリジン(1.5ml)の混合液を加えた。混合液を室温でさらに16時間攪拌した。反応混合液を蒸発した。残渣を塩化メチレンおよび飽和NaHCO3溶液の間に分配した。生じた水性の抽出液を塩化メチレンで抽出した。沈殿した固体をろ去して、表題化合物を固体(2.86g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 370。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.19 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.51 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 340。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.37 (d, 9H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 516。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(1S,4S)−(−)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、(1S,4S)−5{3−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−4−ニトロフェニル}−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.39 (d, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.66 (t, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.90 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 536。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.37 (d, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.76 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 506。
塩化メチレン(10ml)中の[4−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸tert−ブチル(0.28g)の攪拌した溶液に、ジオキサン(3ml)中の4N HClを加えた。72時間後に、水(15ml)を加えて、溶液をイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−2カラム)の上に注入した。カラムを水(2×50ml)、メタノール(2×50ml)で洗浄して、生成物をメタノール中の2Nアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を真空で蒸発し、イソヘキサン/酢酸エチルでトリチュレートし、表題化合物(0.21g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 462。
ギ酸(5ml)中の(1S,4S)−5−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.30g)および38%水性ホルムアルデヒド(0.42ml)の溶液を90℃で16時間攪拌した。反応混合液を水で希釈して、重炭酸ナトリウムを加え、蒸発乾固した。残渣を塩化メチレンおよび飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)した。最初に塩化メチレンならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の49:1混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−2カラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(0.137g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.57 (d, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 430。
塩化メチレン(4ml)中の4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]安息香酸(0.2g)およびDMF(0.05ml)の攪拌したスラリーに35℃で、塩化チオニル(0.019ml)を加えた。生じた黄色の溶液を、35℃で2.5時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、黄色の/オレンジ色の固体を得た。固体を塩化メチレン(4ml)の中で室温で攪拌して、シクロプロピルアミン(0.37ml)を加え、10分間攪拌して、濃縮した。生じた固体を酢酸エチル(5ml)および飽和NaHCO3溶液(2.5ml)の間に分配した。水層を分離して、有機層を塩水(5ml)で洗浄した。有機相を濃縮して、黄色の泡沫および白色の固体を得た。混合物をトルエン(5ml)でトリチュレートして、ろ過して、無機残渣を除去した。トルエン溶液を濃縮して、黄色のゴム状物質を得て、それを塩化メチレンの中に溶解して、濃縮(3回)して、表題化合物を黄色の泡沫(171mg)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 418。
トルエン(100ml)中の5−ブロモ−2−アミノ安息香酸メチル(10.0g)および3−アミノ−4−メチル安息香酸メチル(7.90g)の攪拌した溶液に50℃で、オルトギ酸トリエチル(8.12ml)および氷酢酸(2.50ml)を加えた。混合液を加熱して、16時間還流した。アルコール性副生成物をディーン−スターク条件を用いて蒸留して、反応液を室温に冷却した。生じた固体をろ過により収集して、トルエン(2×20ml)で洗浄して、真空で40℃で乾燥して、表題化合物を白色の固体(13.1g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.16 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 373。
NMRスペクトル:(DMSOd6): 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 8.07 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 393。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.25 (m, 8H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 379。
4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]安息香酸(0.30g)、シクロブチルアミン(0.09ml)およびピリジン(5ml)の混合液に、塩化ホスホリル(0.08ml)を加えて、生じた混合液を電子レンジ(300Wのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の中で120℃に5分間加熱した。混合液を蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、最初に塩化メチレンならびに次いで、塩化メチレンおよびメタノールの9:1混合液を溶離液として用いるシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。かくして、表題化合物(0.16g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.68 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 432。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 432。
無水tert−ブタノール(100ml)中の1−メチルシクロプロパン−カルボン酸(4.88g)およびトリエチルアミン(6.8ml)の攪拌した混合液に、アジ化ジフェニルホスホリル(10.5ml)をアルゴン雰囲気下に加えた。混合液を50℃に加熱して、15分間攪拌した。次いで、反応混合液を100℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合液を蒸発して、ジエチルエーテルの中に溶解して、飽和NaHCO3溶液、水で洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)して、表題化合物を固体(3.61g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.45 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 7.01 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 8.45 (s, 3H)。
b) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 446。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 4.56 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 444。
DMA(0.50ml)中のN−シクロプロピル−3−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド(0.150g)および炭酸カリウム(0.199g)の攪拌した混合液に、1−ヨードプロパン(0.039ml)を加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。反応混合液を水(20ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に40℃で乾燥(硫酸マグネシウム)した。かくして、表題化合物(0.098g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.80 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 460。
4−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル (1.04g)をメタノール(20ml)中の10%HClの中に溶解して、40℃に90分間加熱した。溶媒を真空で蒸発して、残渣を飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。溶液のpHを1Nクエン酸でpH4〜5に調整して、溶液をイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−2カラム)の上に注入した。カラムを水(2×50ml)、メタノール(2×50ml)で洗浄して、生成物をメタノール中の2Nアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を真空で蒸発して、表題化合物(0.75g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.95 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 418。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.52 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
マススペクトル:M+H + 446。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 475。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.84 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
マススペクトル:M+H + 476。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.02 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.39 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 472。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.43 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 446。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 1.09 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 460。
NMRスペクトル:(DMSOd6) -0.01 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.49 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 472。
DMA(0.50ml)中のN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−ピペラジン−1−イルキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド(0.145g)および炭酸カリウム(0.199g)の攪拌した混合液に、1−ヨードプロパン(0.039ml)を加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。反応混合液を水(20ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に40℃で乾燥(硫酸マグネシウム)した。かくして、表題化合物(0.109g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.87 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 446。
4−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.72g)をメタノール(20ml)中の10%HClの中に溶解して、40℃に90分間加熱した。溶媒を真空で蒸発して、残渣を飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。溶液のpHを1Nクエン酸でpH4〜5に調整して、溶液をイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−2カラム)の上に注入した。カラムを水(2×50ml)、メタノール(2×50ml)で洗浄して、生成物をメタノール中の2Nアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を真空で蒸発して、表題化合物(0.51g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 5H), 3.20 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 404。
a) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 458。
b) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 476。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 465。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.30 (m, 6H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 442。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.79 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 450。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 6.16 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 468。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 532。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.53 (m, 7H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 500。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.01 (m, 2H), 0.42 (m, 4H), 0.58 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.15 (d, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.33 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 458。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.49 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 446。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 499。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.05 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 501。
4−メチル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]安息香酸(0.30g)、塩酸1−メチルシクロプロピルアミン(0.13g)およびピリジン(5ml)の混合液に、塩化ホスホリル(0.11ml)を加えて、生じた混合液を電子レンジ(300Wのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の中で120℃に5分間加熱した。混合液を蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、最初に塩化メチレンならびに次いで、塩化メチレンおよびメタノールの9:1混合液を溶離液として用いるシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。かくして、表題化合物(0.13g)が得られた。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.76 (m, 4H), 1.09 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.72 (m, 5H), 3.35 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.78 (m, 2H);
マススペクトル:M+H+ 460。
出発原料の製造に関与する実施例1の部分の中で、(B)項で記述されるものと類似の手順を用いて、N−イソプロピルピペラジンを5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸と反応して、3−[(5−フルオロ−2−ニトロベンゾイル)アミノ}安息香酸メチルを得て、4−メチル−3−{[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロベンゾイル)アミノ}安息香酸メチルを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.99 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.96 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 441。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.00 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m , 4H), 2.68 (m , 1H), 3.24 (m , 4H), 3.85 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (m , 3H), 7.95 (m , 1H), 8.00 (m , 1H), 8.05 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 421。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.33 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.46 (m, 5H), 3.98 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (t, 1H), 11.56 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 407。
NMRスペクトル:(CDCl3) 1.11 (d, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.38 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (m, 2H);
マススペクトル:M+H+ 460。
エタノール(30ml)中の2−アミノ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(0.152g)および氷酢酸(0.011ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(0.18ml)を加えた。混合液を90℃に加熱して、16時間攪拌した。混合液に1N HCl(1ml)を加えて、90℃に2時間加熱した。反応混合液を重炭酸ナトリウムで塩基性にして、蒸発し、酢酸エチルの中に溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、蒸発して、表題化合物(0.098g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 418。
DMSO(0.5ml)中のN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(0.30g)およびN−メチルピペラジン(0.28ml)の攪拌した混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml)を加えた。混合液を90℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合液を水(100ml)の中に注入して、生じた固体をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄して、塩化メチレンの中に再度溶解した。有機相を乾燥(珪藻土カラム)して、蒸発して、表題化合物を固体(0.23g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.03 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 438。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.37 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 408。
実施例1で記述されるものと類似の手順を用いて、2−アミノ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミドをオルトギ酸トリメチルと反応した。かくして表題化合物が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 418。
A) DMF(25ml)中の3−クロロ−2−ニトロ安息香酸(3.46g)、ピリジン(2.77ml)およびHATU(6.46g)の攪拌した溶液に、3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(2.50g)を加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO3溶液(1000ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に40℃で乾燥した。かくして、3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロベンズアミド(4.44g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.46 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 396。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.27 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 438。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.83 (m, 5H), 3.30 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.71 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 408。
エタノール(5ml)中の2−アミノ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−モルホリン−4−イルベンズアミド(0.67g)および氷酢酸(0.05ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(0.969ml)を加えた。混合液を80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合液を蒸発して、塩化メチレンの中に溶解して、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を蒸発して、最初にメタノールならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の99:1混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(0.172g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 405。
A) DMSO(1.0ml)中のN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(0.71g)の攪拌した溶液に、モルホリン(0.21ml)を加えた。混合液を室温で18時間攪拌した。混合液を飽和NaHCO3溶液(100ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に40℃で乾燥した。かくして、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−モルホリン−4−イル−2−ニトロベンズアミド(0.722g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.92 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 447。
マススペクトル:M+H+ 395。
a) N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−チオモルホリン−4−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミドは以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 421。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、チオモルホリンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロ−5−チオモルホリン−4−イルベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.90 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 463。
マススペクトル:M+H+ 411。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.65 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、4−ヒドロキシピペリジンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 4.76 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.90 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 461。
マススペクトル:M+H+ 409。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.43 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 391。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、3−ヒドロキシアゼチジンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(4−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 433。
マススペクトル:M+H+ 381。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (m, 6H), 2.04 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.85 (m, 3H), 3.67 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 432。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、シス−2,6−ジメチルピペラジンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.94 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 452。
マススペクトル:M+H+ 422。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (d, 6H), 2.01 (m, 6H), 2.18 (t, 3H), 2.84 (m, 3H), 3.62 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.39 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 446。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 403。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、ピペリジンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロ−5−ピペリジン−1−イルベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.95 (s, 1H);マススペクトル:M+H+ 423。
マススペクトル:M+H+ 393。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.71 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.81 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 417。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、4−メチルピペリジンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 4.07 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.95 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 437。
マススペクトル:M+H+ 407。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.52 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 423。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、塩酸2−(ジメチルアミノ)エタンチオールをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.14 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 443。
マススペクトル:M+H+ 413。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 421。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.20 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.89 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 463。
マススペクトル:M+H+ 411。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.48 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 446。
出発原料の製造に関与する実施例13の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、1−メチルホモピペラジンをN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドと反応して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.88 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 452。
マススペクトル:M+H+ 422。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド(0.3g)、ヨードメタン(0.044ml)および炭酸カリウム(0.397g)をDMA(2ml)の中で室温で18時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、有機相を水(5×)、塩水(2×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。残渣を塩化メチレン(2ml)の中に溶解して、PS−イソシアナート樹脂(1.25mmol/g)(0.28g)およびMP−カーボネート(2.89mmol/g)(0.488g)と共に19時間攪拌して、次いで、ろ過して、濃縮して、表題化合物(0.129g)をクリーム色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 433。
DMF(30ml)中のN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(2.0g)および4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(1.69g)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%分散液0.896g)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に室温で22時間攪拌した。次いで、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)の中に注入して、生じた沈殿をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、風乾して、4−{3−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−4−ニトロフェノキシ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.76g)を黄色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.10 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 561。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.72 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 531。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 519。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 447。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 461。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 465。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 477。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.85 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 491。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.37 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 477。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.37 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 477。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 463。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.56 (m, 4H), 0.88 (m, 5H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.86 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 473。
実施例1で記述されるものと類似の手順を用いて、2−アミノ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]ベンズアミドをオルトギ酸トリエチルと反応した。かくして、表題化合物(0.063g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) -0.01 (m, 2H), 0.12 (m, 2H), 0.27 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 459。
A) エタノール(15ml)中のN−シクロプロピルアミン(0.404g)および炭酸カリウムの攪拌した混合液に75℃で、水(6ml)中の臭化N−ベンジル−N−メチル−4−オキソピペリジウム(3.68g)を少しずつ30分に亘って加えた。混合液を75℃で45分間攪拌した。反応混合液を蒸発して、水(20ml)に溶かし、塩化メチレンに抽出した。有機抽出液を合併して、減圧下に濃縮して、残渣をエーテルでトリチュレートして、可溶性画分を蒸発により単離して、N−シクロプロピル−4−ピペリドン(1.11g)を得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.50 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 2.40 (t, 4H), 2.91 (t, 4H)。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.50 (m, 4H), 1.35 (s, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.86 (m, 2H) 2.34 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.70 (m, 1H)。
マススペクトル:M+H+ 479。
マススペクトル:M+H+ 449。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−(ピロリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド(0.18g)、ヨードメタン(0.031ml)および炭酸カリウム(0.246g)をDMA(1ml)の中で18時間室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、有機相を水で洗浄して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(2ml)の中に溶解して、イソヘキサンでトリチュレートして、生じた固体をろ過して、真空下に40℃で乾燥した。かくして、表題化合物(0.074g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 5.06 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
A) DMF(5ml)中のN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(1.5g)および3−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.18g)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%分散液0.67g)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に22時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を水(200ml)の中に注入して、1N HClでpH7に調整した。生じた沈殿をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下に40℃で乾燥した。かくして、4−{3−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−4−ニトロフェノキシ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.29g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.79 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 450。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.73 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 517。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.14 (m, 5H), 2.84 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 527。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 405。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 433。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.00 (m, 2H), 0.37 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.73 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 459。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 447。
出発原料の製造に関与する実施例18の部分の中で、(D)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(3S)−3−[(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをジオキサン中の4N HClと反応した。かくして、表題化合物が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 405。
出発原料の製造に関与する実施例18の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドを(3S)−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと反応して、(3S)−3−[(3−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−4−ニトロフェノキシ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.15 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.10 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 425。
マススペクトル:M+Na+ 517。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.14 (m, 5H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 527。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.76 (m, 5H), 5.01 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 433。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.00 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 459。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.01 (m, 6H), 1.81 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.80 (m, 5H), 4.99 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 447。
出発原料の製造に関与する実施例18の部分の中で、(D)項でで記述されるものと類似の手順を用いて、(3R)−3−[(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをジオキサン中の4N HClと反応した。かくして、表題化合物が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.52 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 405。
出発原料の製造に関与する実施例18の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドを(3R)−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと反応して、(3R)−3−[(3−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−4−ニトロフェノキシ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.27 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 523。
マススペクトル:M+Na+ 517。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.15 (m, 5H), 2.85 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.19 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 527。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 433。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.00 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 0.78 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.74 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 459。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (m, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.81 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 447。
N−シクロプロピル−3−(6−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(0.15g)、塩酸塩化2−ジメチルアミノエチル(0.084g)、炭酸カリウム(0.62g)、およびヨウ化ナトリウム(0.007g)をアセトン(9ml)の中で60℃で18時間攪拌した。反応混合液をろ過し、固体をアセトンで洗浄して、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルの中に溶解して、2N NaOH溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。10%メタノール/酢酸エチル+1%アンモニア水溶液により溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.159g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 407。
A) トルエン(240ml)中の2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(10g)、オルトギ酸トリメチル(13.1ml)および酢酸(0.34ml)の攪拌した混合液を、還流下に6時間加熱した。3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(10.23g)を反応混合液に加えて、攪拌を還流しながら16時間継続した。反応混合液を冷却させて、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機溶液を1N HCl溶液、2N NaOH溶液(×2)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、クリーム色に着色した泡沫/固体に濃縮した。酢酸エチルからの再結晶は、N−シクロプロピル−3−(6−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(AZ12239719)(11.33g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 350。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.20 (broad s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 336.
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.83-2.90 (m, 3H), 4.20 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 433。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 449。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 447。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 421。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.60 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 427。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 421。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 461。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.35 (m, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 429。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 477。
j) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 435。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.59 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (s, 1H)。
マススペクトル:M+H+ 443。
l) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 498。
m) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 447。
n) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 520。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 448。
p) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 447。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 430。
r) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:2M+H+ 847。
s) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 435。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.82 (m, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 435。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+. 535。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.64 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 449。
a) 生成物は以下のデータを示した;マススペクトル:M+H+ 429。
b) 生成物は以下のデータを示した;マススペクトル:M+H+ 421。
無水DMF(10ml)中の粗製の4−メチルベンゼンスルホン酸3−[(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル(0.2g)の溶液に、炭酸カリウム(0.1g)、続いてピロリジン(0.15g)を加えて、混合液を室温で18時間攪拌した。混合液を濃縮して、分取HPLCによる精製は、表題化合物をゴム状物質(50mg)として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.75 (m, 6H), 4.20 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H) ;
マススペクトル:M+H+ 477。
無水DMF(200ml)中のメチルアリルアルコール(3.6ml)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%分散液、6.7g)を加えて、溶液を1時間攪拌した。N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(10g)を加えて、混合液を室温で18時間攪拌した。混合液を1Nクエン酸(300ml)の中に注入して、沈殿した固体を減圧下にろ取して、真空オーブンの中で乾燥して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−[(2−メチルプロペ−2−エン−1−イル)オキシ]−2−ニトロベンズアミドをオレンジ色の固体(8.73g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.7 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (s, 1H), 5.2 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 10.1 (s, 1H);
マススペクトル:M-H+ 408。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.45 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (t, 1H);
マススペクトル:M+H+ 424。
さらなる溶離は、N−シクロプロピル−3−(6−イソブトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(AZ12198379)を澄明な油状物(70mg)として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.50 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 392。
3−[6−(2−クロロエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.15g)、ヨウ化カリウム(0.13g)、塩酸1,4−オキサゼパン(0.32g)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8ml)をDMA(3ml)の中で攪拌して、電子レンジ(300Wのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の放射条件下に140℃で1時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(5×)、塩水(2×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。10%メタノール/酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.111g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 463。
N−シクロプロピル−3−(6−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(0.621g)、1−ブロモ−2−クロロエタン(0.772ml)および炭酸カリウム(2.56g)を、DMF(25ml)の中で50℃で24時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(5×)、塩水(2×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。70〜80%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、3−[6−(2−クロロエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.46g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 398。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.93 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 8H), 2.56 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.48 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 490。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.48 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 483。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 5.11-5.29 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 451。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.93 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.52 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 484。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 4.55 (broad t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.49 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 451。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (t, 4H), 4.03 (t, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 465。
h) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 463。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.59 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 461。
j) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 499。
k) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 487。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.09 - 1.69 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.46 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 463。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.63 (m, 5H), 3.83 (m, 3H), 4.53 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 477。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 435。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.91 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 479。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 493。
3−[6−(2−クロロプロポキシオキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.23g)、チオモルホリン(0.37g)およびヨウ化カリウム(0.2g)をDMA(3ml)の中で攪拌して、電子レンジ(300Wのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の放射条件下に30分間120℃で加熱した。反応混合液をろ過して、酢酸エチルで洗浄して、ろ液を濃縮した。0%〜30%メタノール/酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.19g)を白色の固体として得た。
マススペクトル:M+H+ 479。
N−シクロプロピル−3−(6−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(5g)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(7.4ml)および炭酸カリウム(20.6g)をDMF(175ml)の中で50℃で24時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(5×)、塩水(2×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。70〜80%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、3−[6−(2−クロロプロポキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(3.28g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 412。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.50 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 1.40 (t, 1H), 2.00 (m, 6H), 2.60 (s, 1H), 2.80 (m, 4H), 3.00 (s, 5H), 4.20 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 463。
b) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 477。
c) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 465。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.50 (s, 1), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 487。
e) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル:M+H+ 475。
3−[6−(2−アミノエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.1g)、塩化メタンスルホニル(0.027ml)、およびトリエチルアミン(0.074ml)を塩化メチレン(2ml)の中でアルゴン雰囲気下に2時間室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。10%メタノール/酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.106g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 457。
N−シクロプロピル−3−(6−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(0.621g)、臭化2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル(0.5g)、炭酸カリウム(2.06g)、およびヨウ化カリウム(0.025g)をDMF(10ml)の中で60℃で16時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(5×)、塩水(2×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。生じた固体をジオキサン(4ml)中の4N HClの溶液およびメタノール(3ml)の中に溶解して、室温で16時間攪拌した。沈殿をろ過で収集して、酢酸エチルで洗浄した。最初にメタノールで洗浄して、次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の99:1混合液で溶離するイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−2カラム)のカラムクロマトグラフィーによる精製は、3−[6−(2−アミノエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(AZ12278502)(0.343g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.81 (broad s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 379。
3−[6−(2−アミノエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.1g)、塩化アセチル(0.025ml)、およびトリエチルアミン(0.074ml)を塩化メチレン(2ml)の中でアルゴン雰囲気下に2時間室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。10%メタノール/酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.067g)を白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 421。
3−(6−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(0.200g)、塩酸塩化2−ジメチルアミノエチル(0.107g)、炭酸カリウム(0.79g)、およびヨウ化ナトリウム(0.01g)をアセトン(5ml)の中で60℃で18時間攪拌した。反応混合液をろ過し、固体をアセトンで洗浄して、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルの中に溶解して、1N NaOH溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびエーテルの混合液でトリチュレートして、生じた固体をろ過して、真空下に40℃で乾燥した。かくして、表題化合物(0.112g)が白色の固体として得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 421。
A) トルエン(100ml)中の2−アミノ−メトキシ安息香酸(4g)、オルトギ酸トリメチル(3.93ml)、および酢酸(0.137ml)の攪拌した混合液を、還流下に2時間加熱した。3−アミノ−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4.39g)を反応混合液に加えて、攪拌を還流するトルエンの中で16時間継続した。反応混合液を冷却させて、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機溶液を1N HCl溶液、2N NaOH溶液(×2)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、クリーム色に着色した固体に濃縮した。固体を酢酸エチルの中に溶解して、不溶性の物質をろ過により除去した。ろ液にイソヘキサンを加えて、濃縮して、3−(6−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4.3g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H);
マススペクトル:M+Na+ 486。
塩化メチレン(50ml)中の4−メチル−3−ニトロ安息香酸(9.06g)の攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル(8.7ml)およびDMF(1滴)を加えて、反応液を3時間室温で攪拌した。反応混合液を濃縮して、残渣を塩化メチレン(200ml)の中に再度懸濁し、0℃に冷却して、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(19.2ml)および塩酸(1−メチルシクロプロピル)アミン(5.95g)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(200ml)の中に再度懸濁した。有機層を2N HCl溶液(2×300ml)、飽和NaHCO3水溶液(2×200ml)、塩水(200ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−ニトロベンズアミドを黄色の油状物(10.72g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.68 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.55 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.87 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 235。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.64 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 8.27 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 205。
マススペクトル:M+H+ 350。
a) 生成物は以下のデータを示した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (m, 5H), 1.49 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 461。
実施例25で記述されるものと類似の手順を用いて、N−シクロプロピル−3−(8−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミドを塩酸塩化2−ジメチルアミノエチルと反応した。かくして、表題化合物が得られた;マススペクトル:M+H+ 407。
A) 出発原料の製造に関与する実施例24の部分の中で、(A)項で記述されるものと類似の手順を用いて、2−アミノ−3−メトキシ安息香酸を3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドと反応して、N−シクロプロピル−3−(8−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(AZ12304507)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.49 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 350。
マススペクトル:M+H+ 336。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド(0.15g)および38%水性ホルムアルデヒド(0.284ml)をギ酸(3ml)の中で90℃で16時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。10%メタノール/酢酸エチル、続いて10%メタノール/酢酸エチル+1%アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.12g)を白色の泡状固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 433。
DMF(45ml)中のN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(3.0g)および(S)−(−)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンメタノール(2.54g)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%分散液1.34g)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に24時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)の中に注入して、生じた沈殿をろ過により収集し、メタノール(10ml)の中に溶解して、ジオキサン(5ml)中の4N HClを加えた。反応混合液を室温で16時間攪拌して、濃縮して、メタノール/酢酸エチルから再沈殿して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロ−5−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]ベンズアミド塩酸塩(2.25g)を黄色の固体として得て、それをさらなる精製無しに使用した。
マススペクトル:M+H+ 439。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド(0.20g)、トリエチルアミン(0.133ml)、および塩化アセトキシアセチル(0.077ml)を、塩化メチレン(2ml)の中でアルゴン下に室温で30分間攪拌した。2N NaOH(2ml)およびメタノール(2ml)の溶液を反応混合液に加えて、攪拌を1時間室温で継続した。反応混合液を塩化メチレンで希釈して、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。5%メタノール/酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.113g)を白色の泡状固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 477。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(2R)−ピロリジン−2−イルメトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド(0.15g)および38%水性ホルムアルデヒド(0.284ml)をギ酸(3ml)の中で90℃で4時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。10%メタノール/酢酸エチル、続いて10%メタノール/酢酸エチル+1%アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.128g)を薄黄色の泡状固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 433。
DMF(45ml)中のN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(3.0g)および(R)−(+)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンメタノール(2.54g)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%分散液1.54g)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に43時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)の中に注入して、生じた沈殿をろ過により収集し、メタノール(10ml)の中に溶解して、ジオキサン(5ml)中の4N HClを加えた。反応混合液を室温で16時間攪拌して、濃縮して、メタノール/酢酸エチルから再沈殿して、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ニトロ−5−[(2R)−ピロリジン−2−イルメトキシ]ベンズアミド塩酸塩(3.32g)を黄色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.64 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.22 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 439。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.44 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 419。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド(0.284g)および10%パラジウム/炭素(0.028g)をエタノール(6ml)および酢酸(0.5ml)の中で水素ガスの雰囲気下に24時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去して、ろ液を減圧下に濃縮した。10%メタノール/酢酸エチル+1%アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(0.140g)を白色の泡状固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 417。
トルエン(15ml)中の2−アミノ−5−ヨード安息香酸(1.0g)、オルトギ酸トリメチル(0.83ml)、および酢酸(0.022ml)の攪拌した混合液を、還流下に2時間加熱した。3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.65g)を反応混合液に加えて、還流して16時間攪拌した。反応混合液を冷却させて、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機溶液を1N HCl溶液、2N NaOH溶液(×2) 、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、N−シクロプロピル−3−(6−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(AZ12233711)(1.22g)を灰白色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.49 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 446。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.49 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 401。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 415。
NMRスペクトル:1.21 (s, 12H), 1.40 (s, 9H), 2.08 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.39 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 310。
NMRスペクトル:(CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.43 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 5.77 (m, 1H);
マススペクトル:M+H+ 332。
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド(0.097g)および10%パラジウム/炭素(0.01g)をエタノール(2ml)およびメタノール(0.5ml)の中で水素ガスの雰囲気下に2時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去して、ろ液を減圧下に濃縮した。10%メタノール/酢酸エチル、続いて10%メタノール/酢酸エチル+1%アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(0.068g)を白色の泡状固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.15 (s, 9H), 2.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 405。
N−シクロプロピル−3−(6−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(0.213g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0084g)、ヨウ化銅(0.0046g)、およびトリエチルアミン(0.334ml)の混合物を、アセトニトリル(3ml)およびジメチルホルムアミド(0.1ml)の中でアルゴン下に20分間攪拌した。アセトニトリル(2ml)中の1−ジメチルアミノ−2−プロピン(0.052ml)を滴下して加えて、反応混合液を24時間室温で攪拌した。アセトニトリルの除去後に得られる残渣を酢酸エチルの中に溶解して、水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。最初にメタノールで洗浄して、次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の99:1混合液で溶離するイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−2カラム)のカラムクロマトグラフィーによる精製は、メタノール/酢酸エチル/エーテルからの再沈殿後に、N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド(AZ12285770)(0.111g)を淡黄褐色の固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 401。
無水テトラヒドロフラン(15ml)中のN−シクロプロピル−3−(6−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド(0.20g)、アクリル酸メチル(0.4ml)およびトリエチルアミン(0.63ml)の攪拌した混合液に、酢酸パラジウム(0.02g)およびトリフェニルホスフィン(0.038g)をアルゴン雰囲気下に加えた。混合液を60℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合液を蒸発し、酢酸エチル(100ml)の中に溶解して、水(100ml)および塩水(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、蒸発して、最初にイソヘキサンならびに次いで、イソヘキサンおよび酢酸エチルの1:1混合液を溶離液として用いるシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。かくして、表題化合物(0.14g)が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (m, 2H);
マススペクトル:M+H+ 404。
エタノール(10ml)中の3−[(2−アミノベンゾイル)アミノ]−N−シクロプロピル−4−メチルズアミド(0.093g)および氷酢酸(0.017ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(0.15ml)を加えた。混合液を80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合液を蒸発し、酢酸エチル(50ml)の中に溶解して、飽和NaHCO3溶液(100ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、次いで、シリカゲル(0.1g)の上に真空で濃縮した。10%イソプロパノール/イソヘキサンから50%イソプロパノール/イソヘキサンにかけるグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisoluteシリカ20gカラム)により、残渣を精製して、表題化合物を白色の固体(0.062g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 320。
無水塩化メチレン(20ml)中の2−ニトロ安息香酸(0.903g)の攪拌した溶液に室温で、塩化オキサリル(0.52ml)を加えた。混合液を2時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン(20ml)の中に溶解して、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.82ml)および3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.03g)を加えて、反応液を2時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチル(200ml)および2N HCl(150ml)の間に分配した。酢酸エチル層を1N NaOH溶液(100ml)、水/塩水(150ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−[(2−ニトロベンゾイル)アミノ]ベンズアミドを黄色の固体(1.52g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 - 7.88 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.21 (s, 1H);
マススペクトル:M+H+ 340。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.70 (d, 1H);
マススペクトル:M+H+ 310。
メタノール(10ml)中のN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−チオモルフィン−4−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド(0.2g)、過酸化水素(水中の30%溶液)(2.38ml)および2N NaOH(0.595ml)の攪拌した混合液に、p−トルエンスルホニルイミダゾール(0.264mg)を加えた。混合液を16時間室温で攪拌した。反応液を1N HClで酸性化して、最初にメタノールならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の99:1混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)のカラムクロマトグラフィーにより、精製した。生成物を含有する画分を合併して、蒸発して、残渣を塩化メチレンの中に溶解して、水で洗浄した。有機抽出液を合併し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび塩化メチレンでトリチュレートした。生じた固体をろ過して、真空下に40℃で乾燥した。かくして、表題化合物が得られた。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.84 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.45 (m, 2H);
マススペクトル:M+Na+ 478。
酢酸エチル(0.5ml)中のN−シクロプロピル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド(0.010g)の攪拌した溶液に、ジオキサン(0.0056ml)中の4N HClを室温で加えた。混合液を室温でさらに30間攪拌した。反応混合液を蒸発して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.00-3.50 (m, 9H), 7.53 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.80 (br s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の4N HClをN−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.52 (d, 2H), 4.01 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.05 (s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の4N HClをN−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.28-3.70 (m, 6H), 5.38 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 11.76 (br s, 0.5H), 11.40 (br s, 0.5H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の4N HClをN−シクロプロピル−3−[6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.65 (br s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の4N HClをN−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.80-2.93 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の4N HClをN−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.69 (br s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 4H), 3.55 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.40 (br s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.27-4.00 (m, 6H), 5.38 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.95 (br d, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 7H), 3.32 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.50 (br s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.83 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.31 (br s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドと反応して表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.33 (br s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.15 (m, 6H), 1.92 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.54 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.87 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 3.10 - 3.30 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.74 (s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.91 (m, 3H), 3.33 - 4.01 (m, 6H), 5.44 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.05 (m, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.89 (d, 6H), 2.93 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.58 (s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.80 (d, 6H), 2.82 - 2.90 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.35 (s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の1Nメタンスルホン酸をN−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.76 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の4−トルエンスルホン酸の0.1N溶液をN−シクロプロピル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.53 - 3.63 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の4−トルエンスルホン酸の0.1N溶液をN−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.64 (s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の4−トルエンスルホン酸の0.1N溶液をN−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.88 (d, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の4−トルエンスルホン酸の0.1N溶液をN−シクロプロピル−3−[6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.87 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
実施例45に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の4−トルエンスルホン酸の0.1N溶液をN−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.27 (s, 1H).
Claims (23)
- 式I:
R1はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(2〜6C)アルカノイル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルフィニル、(1〜6C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(2〜6C)アルコキシ、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、シアノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシ、カルバモイル−(1〜6C)アルコキシ、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル−(1〜6C)アルコキシ、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキル、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキル、カルバモイル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(2〜6C)アルキルアミノ、シアノ−(2〜6C)アルキルアミノ、ハロゲノ−(2〜6C)アルキルアミノ、アミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルキルアミノ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(1〜6C)アルキル、複素環オキシ、複素環−(1〜6C)アルコキシおよび複素環アミノであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキル、カルボキシ−(1〜6C)アルキル、アミノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルアミノ−(1〜6C)アルキルおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかは、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(1〜6C)スルホニル、(1〜6C)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基は所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て;
R2はハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(1〜6C)アルキルであり;
R3は水素、ハロゲノもしくは(1〜6C)アルキルであり;そして
R4は(3〜6C)シクロアルキルであり、そしてR4は所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る]の化合物;
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1がハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(2〜6C)アルカノイル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(2〜6C)アルコキシ、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、シアノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキル、カルバモイル−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルコキシ、複素環、複素環−(1〜6C)アルキル、複素環オキシおよび複素環−(1〜6C)アルコキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかが、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基が所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る、化合物;またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1もしくは請求項2に記載の化合物であって、R1がハロゲノ、ヒドロキシ、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(2〜6C)アルカノイル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルホニル、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキル、カルバモイル−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環、複素環オキシおよび複素環−(1〜6C)アルコキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかが、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、 (1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る、化合物;またはその薬学的に許容される塩。 - mが1もしくは2である、請求項1に記載の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
- R2が(1〜6C)アルキルである、請求項1に記載の化合物;もしくはその薬学的に許容される塩。
- R2がメチルである、請求項1もしくは請求項5に記載の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物;もしくはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物であって、R4がシクロプロピルもしくはシクロブチルであり、そしてR4が所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノおよびジ−[(1〜6C)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る、化合物;またはその薬学的に許容される塩。
- R4がシクロプロピルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る、請求項1に記載の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
- R4がシクロプロピルもしくはシクロブチルである、請求項1に記載の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物であって、mが1であり;
R1がハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(2〜6C)アルカノイル、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(2〜6C)アルコキシ、アミノ−(2〜6C)アルコキシ、シアノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(2〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ−(2〜6C)アルコキシ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ−(1〜6C)アルキル、カルバモイル−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、ヘテロアリール−(1〜6C)アルコキシ、複素環、複素環−(1〜6C)アルキル、複素環オキシおよび複素環−(1〜6C)アルコキシであって、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、(1〜6C)アルコキシカルボニル−(1〜6C)アルキル、N−(1〜6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1〜6C)アルキル]カルバモイル、(2〜6C)アルカノイル、アミノ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、シアノ−(1〜6C)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかが、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルアミノ、ジ−[(1〜6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ−(1〜6C)アルキル、ハロゲノ−(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1〜6C)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、R1置換基の中の任意の複素環基が所望により1または2個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て;
R2がトリフルオロメチルもしくはメチルであり;
R3が水素であり;そして
R4がシクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る、化合物;またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、mが1であり;
R1がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、2−アミノエトキシ、2−アミノ−1−メチルエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−アミノ−2−メチルプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、2−メチルアミノ−1−メチルエトキシ、3−エチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−ジメチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノ−2−メチルエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環、複素環オキシ、複素環メトキシおよび2−複素環エトキシであり、そして
ここで、R1置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、3−シアノプロピルから選択される1もしくは2個の置換基を持ち得て、そして
ここで、2個の炭素原子に結合したCH2基または炭素もしくは窒素原子に結合したCH3基を含む、上記R1置換基のいずれかが、それぞれの当該CH2もしくはCH3基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て;
R2がメチルであり;
R3が水素であり;そして
R4がシクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりメチルにより置換され得る、化合物;またはその薬学的に許容される塩。 - N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロブチル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−ピペラジン−1−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(4−プロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−[tert−ブチルアセチル]ピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−メチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(シクロプロピルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2−メトキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[6−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
[4−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−イソブトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−チオモルホリン−4−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチル−4−オキシドピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペリジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−6−ピペリジン−1−イルキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−[4−(シアノメチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(4−プロパ−2−イン−1−イルピペラジン−1−イル)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド;
3−[6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−エチルピロリジン−3−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R)−4−エチル−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R)−4−イソプロピル−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(3R)−4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
5−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(6−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{2−[メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−エチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3S)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[3−(1H−ピロール−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−(2−アミノエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3R)−1−エチルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3R)−1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(3R)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(2−チオモルホリン−4−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[6−{2−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(2−{メチル[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}エトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(2−{メチル[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
(2E)−3−(3−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アクリル酸メチル;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−({1−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−({1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{2−[イソプロピル(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[6−[2−(tert−ブチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
3−[6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−[4−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(8−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−[(2R)−ピロリジン−2−イルメトキシ]キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−{[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{[(2S)−1−グリコロイルピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[4−オキソ−6−(3−チオモルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[6−{3−[(3−フリルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−4−メチルベンズアミド;および
3−[6−{3−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物;もしくはその薬学的に許容される塩。 - N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物;もしくはその薬学的に許容される塩。
- 塩酸塩である、請求項14に記載の化合物。
- ビスメタンスルホン酸塩である、請求項14に記載の化合物。
- トルエンスルホン酸塩である、請求項14に記載の化合物。
- 薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患および乾癬から選択されるサイトカインにより媒介される疾患の処置に使用するための医薬組成物。
- 治療によるヒトもしくは動物の体の処置方法に使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患および乾癬から選択されるサイトカインにより媒介される医学的状態の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
- リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患もしくは乾癬の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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