JP4987478B2 - アミド誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、サイトカイン媒介疾患の阻害剤として有用であるアミド誘導体、もしくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、当該アミド誘導体の製造方法に、当該アミド誘導体を含有する医薬組成物に、および例えばサイトカイン媒介疾患の阻害に基づく治療方法におけるそれらの使用に関する。
本発明で開示されるアミド誘導体は、腫瘍壊死因子(以下にＴＮＦ)(例えばＴＮＦα)、ならびにインターロイキン(以下にＩＬ)ファミリーの種々なメンバー(例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８)のようなサイトカインの生産の阻害剤である。したがって、本発明のアミド誘導体は、その中でサイトカインの過剰生産、例えばＴＮＦαもしくはＩＬ−１の過剰生産が起こる疾患または医学的状態の処置に有用であるであろう。サイトカインは、単球およびマクロファージのような広範な種々の細胞により生産されることならびにそれらが、炎症および免疫調節のような疾患もしくは医学的状態に重要であると信じられている種々の薬理学的作用を引き起こすことが知られている。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は、炎症性のおよびアレルギー性の疾患ならびにサイトカインが誘発する毒性のような疾患状態の病変に寄与すると信じられている細胞のシグナル伝達カスケードに関係している。また、特定の細胞系において、ＴＮＦα生産がＩＬ−1のような他のサイトカインの生産に先行して、媒介することが知られている。
また、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンのような薬理学的に活性なエイコサノイドの生産、コラゲナーゼのようなタンパク質分解酵素の放出の刺激、例えばＴ−ヘルパー細胞の刺激による、免疫系の活性化、カルシウムの再吸収に至る破骨細胞活性の活性化、例えば、軟骨からのプロテオグリカンの放出の刺激、細胞増殖のおよび血管新生への刺激において、サイトカインの異常なレベルが関係している。
また、炎症性のおよびアレルギー性の疾患、例えば、関節の炎症(特にリウマチ性関節症、骨関節症および痛風)、消化管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎)、皮膚疾患(特に乾癬、湿疹および皮膚炎)ならびに呼吸性疾患(特に喘息、気管支炎、アレルギー性の鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群)、のような疾患状態の生産ならびに発症において、ならびに、うっ血性心不全、急性心不全、心筋梗塞、動脈硬化性プラーク、高血圧、血小板凝集、アンギナ、脳卒中、再潅流損傷、再狭窄および末梢血管疾患を含む血管損傷のような種々の心臓血管のならびに脳血管性の障害、ならびに、例えば、骨粗鬆症(老人性のおよび閉経後の骨粗鬆症を含んで)、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺亢進症、骨硬化症、大理石骨病および歯周炎のような骨代謝の種々な障害、ならびにリウマチ性関節症および骨関節症を伴い得る、骨代謝の異常な変化の生産ならびに発症において、サイトカインが関係していると信じられている。また、内毒素性ショック、敗血症ショックおよび毒素性ショック症候群のような細菌の、真菌のおよび／もしくはウイルスの感染の特定の合併症を媒介することにおいてにならびにＣＮＳ手術もしくは神経外傷および虚血性脳卒中のような損傷の特定の合併症を媒介することにおいて、過剰なサイトカインの生産が関係している。また、軟骨のもしくは筋肉の再吸収を伴う疾患、肺線維症、肝硬変症、腎線維症、悪性疾患、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍侵襲性および腫瘍転移のような特定の慢性疾患に見出される悪液質ならびに多発性硬化症の発症を媒介するかまたは悪化させることにおいて、過剰なサイトカインの生産が関係している。また、過剰なサイトカインの生産は疼痛に関係している。
リウマチ性関節症を引き起こす細胞のシグナル伝達カスケードの中でＴＮＦαにより果たされる中心的役割の証拠が、ＴＮＦαの抗体の臨床試験における有効性により提供されている(The Lancet, 1994, 344, 1125 and British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334)。
かくして、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインは、相当な範囲の疾患および医学的状態の重要な化学伝達物質であると信じられている。したがって、これらのサイトカインの生産ならびに／またはそれらの作用の阻害が、そのような疾患および医学的状態の予防、制御もしくは処置に有益であるであろうことが期待される。
本発明で開示されるアミド誘導体が単一の生物学的プロセスへの作用のみに基づいて薬理学的活性を所有することを意味することを望まないが、酵素ｐ３８キナーゼの阻害に基づくサイトカインの作用を、アミド誘導体が阻害することが信じられている。ｐ３８キナーゼ[別にはサイトカイン抑制性結合タンパク質(以下にＣＳＢＰ)および反応活性化キナーゼ(以下にＲＫ)として知られる]は、イオン化放射線、細胞毒薬剤、および毒素(例えば細菌性リポ多糖のような内毒素)により、ならびにサイトカイン(例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１)のような種々の薬剤により、誘発されるもののような生理的ストレスにより活性化されると知られている、酵素のマイトジェン活性化タンパク質(以下にＭＡＰ)キナーゼファミリーのメンバーである。ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインの生合成および排出に至る、酵素的工程のカスケードに関与する特定の細胞内タンパク質を、ｐ３８キナーゼがリン酸化することが知られている。ｐ３８キナーゼの既知の阻害剤は、G. J. Hanson in 「治療の特許についての専門家意見」(Expert Opinions on Therapeutic Patents)、1997, 7, 729-733により総説されている。ｐ３８キナーゼは、ｐ３８αおよびｐ３８βとして確認されるアイソフォームで存在すると知られている。
本発明で開示されるアミド誘導体は、ＴＮＦ、特にＴＮＦα、および種々のインターロイキン、特にＩＬ−１、のようなサイトカインの生産の阻害剤である。
特定のベンズアミド誘導体は、ＴＮＦ、および種々のインターロイキン、のようなサイトカインの生産の阻害剤であることが、国際特許出願ＷＯ ００／５５１５３から知られている。開示された化合物の一つは、３−[５−(２−クロロピリド−４−イルカルボニルアミノ)−２−メチルフェニル]−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−オン(比較化合物Ａ)である。開示された化合物のもう一つは、３−[５−(３,５−ジフルオロベンズアミド)−２−メチルフェニル]−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−オン(比較化合物Ｂ)である。
中心の６−メチルフェニルの芯の３位置で(３〜６Ｃ)シクロアルキルアミノカルボニル置換基を持つアミド誘導体の開示はこの資料の中には何も無い。我々は、そのような化合物が強力なサイトカイン阻害活性を所持して、望ましい薬理学的活性プロフィールを有することを見出した。
本発明の第一の態様にしたがって、式Ｉ：
Figure 0004987478
 [式中、ｍは０、１もしくは２であり；
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシ、複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシおよび複素環アミノであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１〜６Ｃ)スルホニル、(１〜６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て；
Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(１〜６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲノもしくは(１〜６Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ４は、(３〜６Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る]の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のもう一つの態様にしたがって、式Ｉ：
Figure 0004987478
 [式中、ｍは０、１もしくは２であり；
Ｒ１は、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、アリール、アリール−(１〜６Ｃ)アルキル、アリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシ、複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシもしくは複素環アミノであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て；
Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(１〜６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲノもしくは(１〜６Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ４は(３〜６Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る]の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
この明細書では、用語の(１〜６Ｃ)アルキルは、プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような、直鎖のおよび枝分れ鎖のアルキル基を含む。“プロピル”のような個別のアルキル基の記載は、直鎖のバージョンのみに特定され、“イソプロピル”のような個別の枝分れ鎖のアルキル基の記載は、枝分れ鎖のバージョンのみに特定される。この明細書では、用語の(３〜６Ｃ)シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。“シクロペンチル”のような個別のシクロアルキル基の記載は、その５員環のみに特定される。
上で規定される式Ｉの化合物の或るものが、一つもしくはそれ以上の不斉炭素原子のために、光学的に活性なもしくはラセミの形態で存在し得る場合、本発明は、その定義の中に、サイトカイン(特にＴＮＦ)を阻害する性質を所有する任意のそのような光学的に活性なもしくはラセミの形態を含んでいることが理解されるべきである。本分野で周知の有機化学の標準的な技法により、例えば、光学的に活性な出発原料からの合成によりもしくはラセミの形態の分割により、光学的に活性な形態の合成を行い得る。同様に、ＴＮＦに対する阻害的性質を、以下に記載の標準的な実験室技法を用いて評価し得る。
上で記載される一般的な基についての適当な意義は下で詳述されるものを含んでいる。
それがアリールであるときにＲ１についての適当な意義は、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはフルオレニル、好ましくはフェニルである。
それがヘテロアリールであるときにＲ１についての適当な意義は、例えば、それぞれが酸素、窒素および硫黄から選択される五つまでの環ヘテロ原子を持つ、芳香族性の５−もしくは６−員の単環式環、９−もしくは１０−員の二環式環または１３−もしくは１４−員の三環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−１,４−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニルもしくはフェナントリジニル、好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニルもしくはキサンテニル、さらに好ましくは、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラザニル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルもしくはジベンゾチオフェニルである。
それが複素環であるときにＲ１についての適当な意義は、例えば、それぞれが酸素、窒素および硫黄から選択される五つまでのヘテロ原子を持つ、非芳香族性の飽和のまたは部分的に飽和の３−〜１０−員の単環式もしくは二環式環または５−〜７−員の単環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルもしくはテトラヒドロピリミジニルまたは２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニルのようなそれらのベンゾ誘導体、インドリニル、イソインドリニル、クロマニルおよびイソクロマニル、好ましくは、アゼチジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、モルホリノ、１,１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルもしくはホモピペラジン−１−イルである。１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持つそのような基についての適当な意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルもしくは２,６−ジオキソピペリジニルである。
それが(３〜６Ｃ)シクロアルキルであるときにＲ４もしくはＲ１についての、またはそれが(３〜６Ｃ)シクロアルキルであるときにＲ１内の置換基についての適当な意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロブチル、さらに好ましくはシクロプロピルのような、飽和の単環式の３−〜６−員の炭素環である。
それが(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキルであるときにＲ１内の置換基についての適当な意義は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、好ましくは、シクロプロピルメチルもしくはシクロプロピルエチル、さらに好ましくはシクロプロピルメチルである。
種々のＲ１、Ｒ２もしくはＲ３基についての、またはＲ１上のまたはＲ１内のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基の上の種々の置換基についての適当な意義には、以下が含まれる：
ハロゲノについては：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
(１〜６Ｃ)アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；
(２〜６Ｃ)アルケニルについては：ビニルおよびアリル；
(２〜６Ｃ)アルキニルについては：エチニルおよび２−プロピニル；
(１〜６Ｃ)アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
(１〜６Ｃ)アルキルチオについては：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
(１〜６Ｃ)アルキルスルフィニルについては：メチルスルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスルフィニル；
(１〜６Ｃ)アルキルスルホニルについては：メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル；
ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシについては：２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキ−１−メチルエトキシ、２−ヒドロキシ−２−プロポキシ、および４−ヒドロキシブトキシ；
シアノ−(１〜６Ｃ)アルコキシについては：シアノメトキシ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシ；
(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシについては：２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−１−メチルエトキシ、および４−エトキシブトキシ；
カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルコキシについては：カルバモイルメトキシおよび２−カルバモイルエトキシ；
Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１〜６Ｃ)アルコキシについては：Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ、２−(Ｎ−エチルカルバモイル)エトキシおよび３−(Ｎ−メチルカルバモイル)プロポキシ；
(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキルについては：(３〜６Ｃ)シクロアルキルメチルおよび(３〜６Ｃ)シクロアルキルエチル；
(１〜６Ｃ)アルキルアミノについては：メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ；
ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノについては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ；
(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニルについては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイルについては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイルについては：Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル；
(２〜６Ｃ)アルカノイルについては：アセチルおよびプロピオニル；
ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチルおよび２−ブロモエチル；
ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキルについては：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキルについては：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−(Ｎ−メチルカルバモイル)エチル、１−(Ｎ−エチルカルバモイル)エチル、２−(Ｎ−メチルカルバモイル)エチル、２−(Ｎ−エチルカルバモイル)エチルおよび３−(Ｎ−メチルカルバモイル)プロピル；
(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルおよび４−カルボキシブチル；
シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルについては：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシについては：２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシおよび４−アミノブトキシ；
(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシについては：２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、および３−エチルアミノプロポキシ；
ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシについては：２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシおよび４−ジメチルアミノブトキシ、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)エトキシ、ならびに２−(Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)エトキシ；
アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノについては：２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−アミノブチルアミノ；
ハロゲノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノについては：２−フルオロエチルアミノ、２−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、３−フルオロプロピルアミノおよび３−クロロプロピルアミノ；
ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノについては：２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノおよび４−ヒドロキシブチルアミノ；
シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルアミノについては：シアノメチルアミノ、２−シアノエチルアミノおよび３−シアノプロピルアミノ；
(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノについては：２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノおよび３−エトキシプロピルアミノ；
(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノについては：２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−プロピルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、２−メチルアミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−メチルアミノブチルアミノ；
ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノについては：２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ)エチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、２−ジプロピルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノ、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−ジメチルアミノブチルアミノ。
Ｒ１についての適当な意義およびＲ１もしくはＲ４の上の適当な意義には、以下が含まれる：
アリール−(１〜６Ｃ)アルキルについては：ベンジル、２−フェニルメチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピル；
アリール−(１〜６Ｃ)アルコキシについては：ベンジルオキシおよび２−フェニルエトキシ；
アリールオキシについては：フェノキシおよび２−ナフチルオキシ；
アリールアミノについては：アニリノ；
ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキルについては：ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、２−ヘテロアリールエチル、２−ヘテロアリールプロピルおよび３−ヘテロアリールプロピル；
ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシについては：ヘテロアリールメトキシおよび２−ヘテロアリールエトキシ；
複素環−(１〜６Ｃ)アルキルについては：複素環メチル、２−複素環エチル、２−複素環プロピルおよび３−複素環プロピル；
複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシについては：複素環メトキシおよび２−複素環エトキシ；
(２〜６Ｃ)アルカノイルオキシについては：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
(１〜６Ｃ)アルカノイルアミノについては：ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド；
(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキルについては：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピル。
式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容される塩、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サルチル酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような無機のもしくは有機の酸との酸付加塩である。
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のさらなる意義は以下の通りである。以上にもしくは以下に規定される定義、請求項または実施態様のいずれかで適切な場合に、そのような意義を使用し得る。
ｍは０、１もしくは２である。
ｍは１もしくは２である。
ｍは１である。
ｍは２である。
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る。
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環、複素環オキシ、複素環メトキシおよび２−複素環エトキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルもしくはテトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、アゼチジニルエトキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシおよびピロリジニルオキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、アリール、アリール−(１〜６Ｃ)アルキル、アリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシ、複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシもしくは複素環アミノであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る。
Ｒ１は、アリール、アリール−(１〜６Ｃ)アルキル、アリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシ、複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシもしくは複素環アミノであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る。
Ｒ１は、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノもしくはジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノであって、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシ、複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシもしくは複素環アミノであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、複素環、複素環オキシもしくは複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、複素環もしくは複素環オキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、それぞれが酸素、窒素および硫黄から選択される五つまでのヘテロ原子を持つ、非芳香族性の飽和のまたは部分的に飽和の３−〜１０−員の単環式もしくは二環式環または５−〜７−員の単環式環であって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、複素環もしくは複素環オキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得る。
Ｒ１は、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の基は、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得る。
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである。
Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(１〜６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２は、トリフルオロメチルもしくは(１〜６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２は、トリフルオロメチルもしくはメチルである。
Ｒ２はメチルである。
Ｒ３は、水素、ハロゲノもしくは(１〜６Ｃ)アルキルである。
Ｒ３は、水素もしくはハロゲノである。
Ｒ３は、水素もしくはクロロである。
Ｒ３はクロロである。
Ｒ３は水素である。
Ｒ４は、(３〜６Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
Ｒ４は、(３〜５Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルであり、そしてＲ４は所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
Ｒ４は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであり、そしてＲ４は所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
Ｒ４はシクロプロピルであって、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
Ｒ４はシクロプロピルであって、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニルおよび(１〜６Ｃ)アルコキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
Ｒ４はシクロプロピルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
Ｒ４はシクロプロピルであって、所望によりメチルおよびメトキシにより置換され得る。
Ｒ４はシクロプロピルであって、所望によりメチルにより置換され得る。
Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである。
Ｒ４はシクロプロピルもしくはシクロブチルである。
Ｒ４はシクロプロピルである。
本発明の特定の新規な化合物は、例えば、式Ｉのアミド誘導体、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を含んで、
式中、
(ａ) ｍは１であり；
Ｒ１は、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシ、複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシもしくは複素環アミノであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て；
Ｒ２は、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ３は、水素もしくはクロロであり；そして
Ｒ４は(３〜６Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
(ｂ) ｍは１であり；
Ｒ１は、複素環もしくは複素環オキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４はシクロプロピルであって、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
(ｃ) ｍは１であり；
Ｒ１は、複素環もしくは複素環オキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４はシクロプロピルであって、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニルおよび(１〜６Ｃ)アルコキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
(ｄ) ｍは１であり；
Ｒ１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は、所望により(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は、シクロプロピルもしくはシクロブチルである。
(ｅ) ｍは１であり；
Ｒ１は、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の基は、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は、シクロプロピルもしくはシクロブチルである。
(ｆ) ｍは１であり；
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て；
Ｒ２は、トリフルオロメチルもしくはメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
(ｇ) ｍは１であり；
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。
(ｈ) ｍは１であり；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環、複素環オキシ、複素環メトキシおよび２−複素環エトキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりメチルにより置換され得る。
(ｉ) ｍは１であり；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルもしくはテトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、アゼチジニルエトキシであって、そして
ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシおよびピロリジニルオキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は、シクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりメチルにより置換され得る。
本発明の特に好ましい化合物は、例えば、以下である：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロピルピペラジン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロピル−１,４−ジアゼパン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−[ｔｅｒｔ−ブチルアセチル]ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｓ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｒ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−メチル−６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２−メトキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[４−(２−アミノ−２−オキソエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
[４−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)ピペラジン−１−イル]酢酸；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２−エトキシエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−イソブトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−モルホリン−４−イル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−チオモルホリン−４−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチル−４−オキシドピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペリジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペリジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[４−(シアノメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロパ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
３−[６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−(４−シクロブチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−エチルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[４−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)ピペラジン−１−イル]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]ピペラジン−１−イル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピリジン−２−イルメトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２−フルオロエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２,２−ジフルオロエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−{４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]ピペラジン−１−イル}キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−エチルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ)−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−フルオロ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ)−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ)−４−(シクロプロピルメチル)−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−(２−アゼチジン−１−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
５−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{２−[メチル(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[４−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピペラジン−１−イル]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−エチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)プロポキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−(２−アミノエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−エチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[２−(アセチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−チオモルホリン−４−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(２−{メチル[２−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}エトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(２−{メチル[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
(２Ｅ)−３−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)アクリル酸メチル
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−({１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−({１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(２Ｓ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[イソプロピル(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(４−メチルモルホリン−２−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(２Ｓ)−１−グリコロイルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(３−チオモルホリン−４−イルプロポキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{３−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{３−[(３−フリルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；および
３−[６−{３−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
もしくはその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、は、化学的に関連する化合物の作成に応用可能であると知られる任意の方法により製造され得る。適当な方法は、例えば、ＷＯ ００/５５１５３の中のそれらにより例示されている。そのような方法は、式Ｉの新規な化合物を作成するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、その中で、それ以外の言及が無い限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の意味のいずれかを有する、以下の代表的な方法の変形体により例示されている。必要な出発原料は、有機化学の標準的な手順により取得され得る。そのような出発原料の製造は、以下の代表的な方法の変形体に関連してそして添付の実施例内で説明されている。これに代えて、必要な出発原料は、有機化学者の通常の技能内である例示される手順と類似のものにより取得可能である。
(ａ) 式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ：
Figure 0004987478
 のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを式ＩＩＩ：
Figure 0004987478
 [式中、可変性基は上記の通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護されている]のカルボン酸、もしくはその反応性誘導体と反応して、そして
(i) 保護基を除去して；そして
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成することにより製造され得る。
式ＩＩＩのカルボン酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸および無機酸の塩化物(例えば塩化チオニル)の反応により形成される塩化アシル；混合酸無水物、例えば酸およびクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルの反応により形成される酸無水物；活性エステル(例えば、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルと、もしくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールと、酸の反応により形成されるエステル)；アジ化アシル(例えば酸およびアジ化ジフェニルホスホリルのようなアジ化物との反応により形成されるアジ化物)；シアン化アシル(例えば酸およびシアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物との反応により形成されるシアン化物)；または酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの反応の生成物である。式ＩＩＩのカルボン酸の好ましい反応性誘導体は、例えば、式ＩＩＩのカルボン酸の対応するオルト酸のエステル、例えばトリメチルもしくはトリエチルエステルのようなトリアルキルエステル、である。式ＩＩＩ(式中、Ｒ３が水素である)のカルボン酸について、適当なオルト酸のエステルは、オルトギ酸トリエチルであり、そして式ＩＩＩ(式中、Ｒ３がメチルである)のカルボン酸について、適当なオルト酸のエステルは、オルト酢酸トリエチルである。
例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物または水素化物(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム)、またはアルキル−リチウム(例えばｎ−ブチル−リチウム)もしくはジアルキルアミノ−リチウム(例えばリチウムジ−イソプロピルアミド)のような有機金属塩基、または、例えば、有機アミン塩基(例えばピリジン、２,６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンもしくはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン)のような適当な塩基の存在下で、反応を便利に行い得る。
また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸のような無機のまたは有機の酸のような、適当な酸の存在下で、反応を便利に行い得る。
また、好ましくは、不活性な溶媒または希釈剤(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドもしくはアセトン)の中で、そして、例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、便利には７５℃でもしくはその近くで、反応を行う。
文献に記載されているかもしくは問題の基の保護に適切として熟練化学者に公知である基のいずれかから、保護基を一般に選び得て、従来の方法により導入し得る。文献に記載されているかもしくは問題の保護基の除去に適切として熟練化学者に公知である任意の従来の方法により、保護基を除去し得て、そのような方法は、分子の他のところにある基の最小の障害を持って保護基の除去を遂行するように、選ばれる。
保護基の具体的な例は下に便宜上示されるが、ここで、例えば、低級アルキルにおけるように、“低級”は、それが適用される基が好ましくは、１〜４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例は網羅的でないことが理解されるであろう。保護基の除去のための具体的な例が下で示されるところでは、それらは同様に網羅的でない。具体的に言及されていない保護基の使用および脱保護の方法は、本発明の範囲内に勿論ある。
カルボキシ保護基は、エステルを生成する脂肪族のもしくはアリール脂肪族のアルコールのまたはエステルを生成するシラノールの(当該アルコールもしくはシラノールは好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有している)残基であり得る。カルボキシ保護基の例には、直鎖のもしくは枝分かれ鎖の(１〜１２Ｃ)アルキル基(例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)；低級アルコキシ低級アルキル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基(例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリルおよびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル)；ならびに(２〜６Ｃ)アルケニル基(例えば、アリルおよびビニルエチル)が含まれる。カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法は、例えば、酸で、塩基で、金属でもしくは酵素的に触媒される加水分解を含む。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)；低級アルケニル基(例えばアリル)；低級アルカノイル基(例えばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキルシリル(例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)およびアリール低級アルキル(例えば、ベンジル)基が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基(例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２,４−ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル)；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えばメチリデン)；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシのおよびアミノの保護基の除去に適切な方法は、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基については酸で、塩基で、金属でもしくは酵素的に触媒される加水分解を、ベンジルのような基については水素化をおよびｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基については光分解的にを含む。
反応条件および試薬についての一般的な指針については、読者は、John Wiley & Sons 1992により出版された、Jerry Marchによる[上級有機化学、第４版](Advanced Organic Chemistry, 4th Edition)、を参照する。保護基の一般的な指針については、読者は、John Wiley & Sonsにより出版された、Green等による「有機合成における保護基、第２版」（Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition）、を参照する。
式ＩＩのＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドは、式ＩＶ：
Figure 0004987478
 の対応するニトロ化合物の還元により製造され得る。
典型的な反応条件は、触媒(例えばパラジウム／炭素のような金属触媒)の存在下で、ギ酸アンモニウムもしくは水素ガスの使用を含んでいる。これに代えて、例えば、無機もしくは有機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくは酢酸)の存在下で、鉄を用いて、溶解する金属還元を行い得る。有機溶媒(好ましくは極性のプロトン性溶媒)の存在下で、そして好ましくは加熱(例えば約６０℃に)しながら、反応を便利に行う。任意の官能基は、必要により、保護されてかつ脱保護される。
式ＩＶのニトロベンゼンは、上記の式Ｖ：
Figure 0004987478
 の酸もしくはその反応性誘導体の、式ＶＩ：
Figure 0004987478
 (式中、可変性基は上記の通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護されている)のアミンとの、標準的なアミド結合形成条件下での、反応により製造され得る。
典型的な条件は、例えば、有機溶媒中で環境温度においてハロゲン化アシルを形成するようにハロゲン化試薬(例えば塩化オキサリル)との処理により、式Ｖの化合物のカルボキシ基を活性化すること、次いで、活性化化合物を式ＶＩのアミンと反応することを含んでいる。任意の官能基は、必要により、保護されてかつ脱保護される。便利には、有機溶媒(好ましくは、無水の極性の非プロトン性有機溶媒)の存在下で、非極端な温度で、例えば−１０〜４０℃の範囲で、典型的には約２０℃の環境温度で、カルボジイミドのカップリング試薬を使用する。
式Ｖの酸は、上記の式ＶＩＩ：
Figure 0004987478
 の安息香酸もしくはその反応性誘導体の、式ＶＩＩＩ：
Figure 0004987478
 [式中、可変性基は上記の通りであって、かつカルボキシ基は、必要により、保護されている]のアニリンとの、上記の適当なアミド結合形成条件下での反応、および
(i) 任意の保護基を除去する；
ことにより製造され得る。
また、式ＩＶのニトロベンゼンは、上記の式ＶＩＩの安息香酸もしくはその反応性誘導体の、式ＩＸ：
Figure 0004987478
 のアニリンとの、上記の適当なアミド結合形成条件下での反応により製造され得る。
(ｂ) 式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩は、上記の式Ｘ：
Figure 0004987478
 のカルボン酸もしくはその反応性誘導体を、式ＶＩ：
Figure 0004987478
 [式中、可変性基は上記の通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護されている]のアミンと、上記の標準的なアミド結合形成条件下で反応し、そして
(i) 保護基を除去して；そして
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成する；
ことにより製造され得る。
好ましくは、上記の適当な塩基の存在下で、反応を行う。好ましくは、適当な不活性な溶媒または希釈剤(例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドもしくはアセトン)の中で、そして、例えば−７８〜１５０℃の範囲の温度で、便利には環境温度でもしくはその近くで、反応を行う。
典型的には、有機溶媒(好ましくは、無水の極性の非プロトン性有機溶媒)の存在下で、非極端な温度で、例えば−１０〜４０℃の範囲で、典型的には約２０℃の環境温度で、カルボジイミドのカップリング試薬を使用する。他の典型的な条件は、例えば、有機溶媒中で環境温度においてハロゲン化アシルを形成するようにハロゲン化試薬(例えば塩化オキサリルもしくはチオニル)との処理により、式Ｘの化合物のカルボキシ基を活性化すること、次いで、活性化化合物を式ＶＩのアミンと反応することを含んでいる。
式Ｘのカルボン酸は、式ＸＩ：
Figure 0004987478
 [式中、Ｐは上記のカルボキシ保護基(エステルのような)である]の対応する保護カルボキシ化合物の、上記の標準的な条件下での、脱保護により製造され得る。典型的には、水酸化ナトリウムの水溶液もしくはメタノールのようなアルコール媒体の中の無水ナトリウムメトキシドを４０〜６５℃の範囲で用いて、この転換を達成して、カルボン酸塩を得る。望ましいカルボン酸は、水性の酸、典型的には希塩酸の添加により回収される。
式ＸＩの保護カルボキシ化合物は、式ＸＩＩ：
Figure 0004987478
 のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式ＩＩＩ：
Figure 0004987478
 (式中、可変性基は上記の通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護される)のカルボン酸もしくはその反応性誘導体と反応させることにより製造され得る。
また、式ＸＩの保護カルボキシ化合物は、式ＸＩＩＩ：
Figure 0004987478
 (式中、可変性基は上記の通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護されている)の臭化アリールを(Ｒ１)ｍアミンと、適当なアミド結合形成条件下で、反応させることにより製造され得る。
典型的な条件は、炭酸セシウムのような無機塩基と共にＢＩＮＡＰのような、キレート化二座ホスフィンリガンドの存在下で、酢酸パラジウムのような適当な遷移金属触媒の前駆体の使用を含んでいる。便利には、例えば８０−１１０℃の範囲の温度で、典型的には約１００℃の温度で、トルエンのような芳香族の溶媒を、この転移に使用する。また、式ＸＩＩＩの化合物のヨウ化アリールもしくはアリールトリフレート変形体を用いて、転移を遂行し得る。
式ＸＩＩＩの臭化アリール化合物は、市販で入手可能な式ＸＩＶ：
Figure 0004987478
 [式中、Ｒは水素もしくは(１〜６Ｃ)アルキルである]の置換アントラニル酸誘導体を、式ＶＩＩＩ：
Figure 0004987478
 のアニリンと反応させること、ならびに生成した化合物を、式ＩＸ：
Figure 0004987478
 [式中、可変性基は上記の通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護されている]のカルボン酸もしくはその反応性誘導体と反応させて、そして
(i) 保護基を除去して；そして
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成する；
ことにより製造され得る。
式ＩＸのカルボン酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル(例えば、酸および無機酸の塩化物(例えば塩化チオニル)の反応により形成される塩化アシル)；混合酸無水物(例えば酸およびクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルの反応により形成される酸無水物)；活性エステル(例えば、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルと、もしくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールと酸の反応により形成されるエステル)；アジ化アシル(例えば酸およびアジ化ジフェニルホスホリルのようなアジ化物との反応により形成されるアジ化物)；シアン化アシル(例えば酸およびシアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物との反応により形成されるシアン化物)；または酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの反応の生成物である。式ＩＸのカルボン酸の好ましい反応性誘導体は、例えば、式ＩＸのカルボン酸の対応するオルト酸のエステル(例えばトリメチルもしくはトリエチルエステルのようなトリアルキルエステル)である。式ＩＸ(式中、Ｒ３が水素である)のカルボン酸について、適当なオルト酸のエステルは、オルトギ酸トリエチルであり、そして式ＩＸ(式中、Ｒ３がメチルである)のカルボン酸について、適当なオルト酸のエステルは、オルト酢酸トリエチルである。
反応は、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸のような酸触媒を必要とする。
また、好ましくは、適当な不活性溶媒(例えば、エタノール、ｎ−ブタノール、２−メチル−ブタン−２−オール(ｔｅｒｔ−アミルアルコール)、シクロヘキサノール、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、４−メチル−２−ペンタノン(ＭＩＢＫ)、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸、アニソールおよびトルエン)の中で、そして、例えば、７８〜１２０℃の範囲の温度で、便利には１００℃でもしくはその近くで、反応を行う。
(ｃ) 式Ｉ[式中、Ｒ１もしくはＲ４の上の置換基が(１〜６Ｃ)アルコキシもしくは置換(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノもしくはジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノである]の化合物は、式Ｉ[式中、Ｒ１もしくはＲ４の上の置換基が適宜にヒドロキシもしくはアミノである]の化合物の、便利には上記の適当な塩基の存在下での、アルキル化により製造され得る。
好ましくは、適当な不活性な溶媒または希釈剤(例えば、塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランもしくは１,４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドのような両性非プロトン性溶媒)の存在下で、反応を行う。例えば、１０〜１５０℃の範囲の、好ましくは２０〜８０℃の範囲の温度で、反応を便利に行う。
適当なアルキル化剤は、例えば、上記の適当な塩基の存在下で、上記の適当な不活性な溶媒もしくは希釈剤の中で、そして、例えば、１０〜１４０℃の範囲の温度で、便利には環境温度でもしくはその近くで、ヒドロキシのアルコキシもしくは置換アルコキシへのアルキル化のために、またはアミノのアルキルアミノもしくは置換アルキルアミノへのアルキル化のために、当分野で公知の任意の薬剤、例えば、ハロゲン化アルキルもしくは置換アルキル(例えば、塩化、臭化もしくはヨウ化(１〜６Ｃ)アルキルまたは塩化、臭化もしくはヨウ化置換(１〜６Ｃ)アルキル)である。
(ｄ) 式Ｉ[式中、Ｒ１もしくはＲ４の上の置換基が、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノもしくはジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノである]の化合物は、式Ｉ[式中、Ｒ１もしくはＲ４の上の置換基が適当な脱離基である]の化合物の適切なアミンとの、便利には上記の適当な塩基の存在下での反応により製造され得る。
適当な脱離基は、例えば、フルオロ、クロロもしくはブロモのようなハロゲノ基、メタンスルホニルオキシのような(１〜６Ｃ)アルカンスルホニルオキシ基、または４−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基である。
上記の適当な不活性の希釈剤もしくは担体の存在下に、そして、例えば２０〜２００℃の範囲の、便利には７５〜１５０℃の範囲の温度で、反応を便利に行う。
以下の生物学的アッセイおよび実施例は本発明を例示するために役に立っている。
生物学的アッセイ
式Ｉの化合物のｐ３８キナーゼの阻害の、ＴＮＦの阻害のおよび抗関節炎の作用を測定するために、以下のアッセイを使用することができる。
インビトロ酵素アッセイ
試験化合物の酵素ｐ３８キナーゼを阻害する能力を評価した。酵素のｐ３８αおよびｐ３８βのアイソフォームのそれぞれに対する試験化合物の活性を測定した。
ヒト組換え体ＭＫＫ６(GenBank受入番号Ｇ１２０９６７２)をImageクローン４５５７８ (Genomics, 1996, 33, 151)から単離して、J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891により開示されているものと類似の手順を用いてｐＧＥＸベクターの中にＧＳＴ融合タンパク質の形でタンパク質を生産するために利用した。ｐ３８α(GenBank受入番号Ｇ５２９０３９)およびｐ３８β(GenBank受入番号Ｇ１４６９３０５)を、J.Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 and Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926により記述されているものと類似の手順を用いて、ヒトリンパ芽球腫のｃＤＮＡ(GenBank受入番号ＧＭ１４１６)およびヒト胎児脳のｃＤＮＡ[Gibco superscriptｃＤＮＡ合成キットを用いてｍＲＮＡ(Clontech、カタログ番号６５２５−１)から合成された]、それぞれの、ヒトｐ３８αおよびｐ３８βの遺伝子の５'ならびに３'末端のためにデザインされたオリゴヌクレオチドを用いるＰＣＲ増幅により、ｐ３８α(GenBank受入番号Ｇ５２９０３９)およびｐ３８β(GenBank受入番号Ｇ１４６９３０５)を単離した。
両方のｐ３８タンパク質のアイソフォームをＰＥＴベクターの中で大腸菌の中に発現した。ヒト組換え体のｐ３８αおよびｐ３８βのアイソフォームを５'ｃ−ｍｙｃ,６Ｈｉｓ標識化タンパク質として生産した。両方のＭＫＫ６およびｐ３８のタンパク質を標準的プロトコルを用いて精製した：ＧＭＴ ＭＫＫ６をグルタチオンセファロースカラムを用いて精製して、ｐ３８のタンパク質をニッケルキレートカラムを用いて精製した。
ＭＫＫ６との３時間３０℃でのインキュベーションにより使用前に、ｐ３８酵素を活性化した。不活性化の大腸菌に発現したＭＫＫ６は、両方のｐ３８のアイソフォームを完全に活性化するために十分な活性を保持した。ｐ３８αについては、活性化培養物は、ｐ３８α(１０mg／mlの５０μｌ)、ＭＫＫ６(１２mg／mlの５μｌ)、'キナーゼ緩衝液'[５５０μｌ；トリスＨＣｌ(５０ｍＭ)、ＥＧＴＡ (０.１ｍＭ)、オルトバナジン酸ナトリウム (０.１ｍＭ)およびβ−メルカプトエタノール(０.１％)を含むｐＨ７.４緩衝液]、Ｍｇ[１００ｍＭのＭｇ(ＯＣＯＣＨ３)２の７５μｌ]ならびにＡＴＰ(１ｍＭの７５μｌ)を含んでいた。ｐ３８βについての活性化培養物は、ｐ３８β酵素(３.０５mg／mlで８２μｌ) および５１８μｌの“キナーゼ緩衝液”を含有することを除いて上と同様であった。３８αのおよびｐ３８βの活性化培養物は、新鮮で使用されたかもしくは分取されて−８０℃で保存されたかのいずれかであった。
試験化合物をＤＭＳＯの中に可溶化(１０ｍＭ)して、ＤＭＳＯ中の１：３連続的希釈をポリプロピレンプレート(Costar 3365)の中で行った。次いで、化合物の希釈液を“キナーゼ緩衝液”中に１：１０に希釈して、１０μｌをマイクロタイターアッセイプレート(Costar 3365)へ移入した。対照の穴は、ＤＭＳＯ１０μｌ(キナーゼ緩衝液中で１：１０希釈)を含有した。次いで、‘キナーゼアッセイ混合物'[３０μｌ；ミエリン塩基性タンパク質(Sigma M-1891；“キナーゼ緩衝液”中の６.６６mg／ml溶液０.５ml)、活性化ｐ３８α酵素(３.８μｌ)および‘キナーゼ緩衝液'(２.５５ml)を含む]を加えた。それぞれのプレートの上の対照の穴は、上の“キナーゼアッセイ混合物”を含有した(ｎ＝６反復)かもしくはその中で活性化ｐ３８α酵素がキナーゼ緩衝液により置換された“キナーゼアッセイ混合物”を含有した(ｎ＝６反復)かのいずれかであった。次いで、‘標識ＡＴＰ'を全ての穴[１０μｌ；５０μＭのＡＴＰ、５μＣｉ３３ＰのＡＴＰ(Amersham Internationalカタログ番号ＡＨ９９６８)および５０μＭのＭｇ(ＯＣＯＣＨ３)２を含む]に加えた。ｐ３８βについては、活性化ｐ３８β酵素２３μｌおよび“キナーゼ緩衝液”(２.５３ml)を“キナーゼアッセイ混合物”の中に含んだ。試験化合物の最終濃度は、２.４μＭ〜０.００１μＭであった(ｎ＝２反復)。マイクロタイタープレートを環境温度で(穏やかな攪拌と共に)６０分間インキュベートして、反応を２０％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)(５０μｌ)の添加により停止した。沈殿タンパク質をPackard Filtermateハーベスターを用いてフィルタープレート (PerkinElmer 6005174)の上に捕獲して(２％ＴＣＡ洗浄)、それを次いで、終夜乾燥して、２５μｌのMICROSCINT O (Packard O6013611)をそれぞれの穴に加えた。プレートをTop Countシンチレーション計数器の上で計数した。自家製の自動データ解析パッケージおよびOriginの曲線当てはめパッケージを用いて、用量反応曲線を作成した。
インビトロで細胞ベースのアッセイ
(i) ＰＢＭＣ
リポ多糖(ＬＰＳ)で刺激されるときに、ＴＮＦαを合成して分泌する、ヒト末梢血液単核細胞を用いて、試験化合物がＴＮＦα生産を阻害する能力を評価した。
ヘパリン化(１０単位／mlのヘパリン)ヒト血液から密度遠心分離(Lymphoprep[登録商標]；Nycomed)により、末梢血液単核細胞(ＰＢＭＣ)を単離した。“培地”[１％の熱で不活性化したヒトＡＢ血清(Sigma H-1513)で補足した、５０単位／mlのペニシリン、５０μｇ／mlのストレプトマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを含有するRPMI 1640培地(Sigma R0883)]の中に、単核細胞を再度懸濁した。化合物を、ＤＭＳＯの中に２０ｍＭの濃度で可溶化し、“培地”の中で１：１００に希釈して、連続希釈を１％ＤＭＳＯを含有する“培地”の中で行った。２０μｌの種々の濃度の試験化合物(二重培養)もしくは２０μｌの１％ＤＭＳＯ(対照の穴)を含有する培地と共に、加湿(５％ＣＯ２/９５％空気)インキュベーター(Corning 3595；９６穴平底組織培養プレート)の中で、３０分間３７℃で、ＰＢＭＣ(培地１６０μｌ中の２.２×１０５細胞)をインキュベートした。“培地”の中に可溶化された２０μｌのリポ多糖[LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130)、最終濃度０.１μｇ／ml]を適切な穴に加えた。培地２０μｌを“培地単独”の対照の穴に加えた。六個の“ＬＰＳ単独”および六個の“培地単独”の対照がそれぞれの９６穴プレートの上に含まれた。
２０μＭ〜０.０００１μＭの最終濃度用量範囲にわたってＴＮＦα阻害活性について、試験化合物を試験した。既知のＴＮＦα阻害剤、即ちｐ３８のＭＡＰＫ阻害剤、SB203580 (Lee, J.C., et al (1994) Nature 372 p739-746)を、それぞれの試験が含んだ。プレートを２４時間３７℃で(加湿インキュベーター)インキュベートして、その後に上澄み液１００μｌをそれぞれの穴から除去して、−８０℃で保存した(９６穴丸底プレート；Corning 3799)。ヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡ(R&D Systemsのペア抗体、ＭＡＢ６１０およびＢＡＦ２１０を用いる)を用いてそれぞれの試料の中で、ＴＮＦαレベルを測定した。
Figure 0004987478
(ii) ヒト全血
また、試験化合物がＴＮＦα生産を阻害する能力を、ヒト全血アッセイで評価した。ヒト全血は、ＬＰＳで刺激されるときに、ＴＮＦαを分泌する。
ヘパリン化(１０単位／ml)ヒト血液をボランティアから得た。全血１６０μｌを９６穴丸底プレート(Corning 3799)に加えた。化合物を、ＤＭＳＯの中に２０ｍＭの濃度で可溶化して、“培地”[５０単位／mlのペニシリン、５０μｇ／mlのストレプトマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを含有するRPMI 1640培地(Sigma)]の中で１：１００に希釈して、続いて連続希釈を１％ＤＭＳＯを含有する培地の中で行った。それぞれの試験濃度２０μｌを適切な穴に加えた(三重培養)(１０μＭ〜０.０００１μＭの最終濃度用量範囲)。１％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ培地２０μｌを対照の穴に加えた。
２０μｌのＬＰＳ(最終濃度１０μｇ／ml)の添加の前に、３０分間３７℃で(加湿インキュベーター)、プレートをインキュベートした。培地を対照の穴に加えた。六個の“ＬＰＳ単独”および六個の“培地単独”の対照がそれぞれのプレートの上に含まれた。既知のＴＮＦαの合成／分泌阻害剤がそれぞれの試験で含まれた。６時間３７℃で(加湿インキュベーター)、プレートをインキュベートした。プレートを遠心分離(２０００ｒｐｍで１０分間)して、血漿８０μｌを除去して、−８０℃で保存した(Corning 3799プレート)。R&D Systemsからのペア抗体(カタログ番号ＭＡＢ６１０およびＢＡＦ２１０)を用いるＥＬＩＳＡにより、ＴＮＦαレベルを測定した。
インビボ評価
試験化合物がインビボでＴＮＦα合成を阻害する能力を、ラットのリポ多糖(ＬＰＳ)のチャレンジモデルの中で評価した。手短に言えば、ＬＰＳでのチャレンジの前に適切な時点で、雌のWistar Alderley Park (AP)ラット(８０〜１００ｇ)に経口で(２０％ＤＭＳＯ(Sigma D-2650)／６０％ＰＥＧ４００(Fisher Scientific P/3676/08)／２０％無菌脱イオン水の中で１００〜０.３mg／ｋｇ；群当り５匹の動物)、化合物を服用させた。対照動物(群当り１０匹)は、ビークル単独を服用させた。ＬＰＳ(LPS E.Coli 0111:B4 ; Sigma L-4130)を静脈内に(０.２mlの無菌生理食塩水(Phoenix Pharma Ltd)中の３０μｇ)投与した。対照群を無菌生理食塩水０.２mlでチャレンジした。麻酔された動物から６０分後に血液を取得して、環境温度で２時間のインキュベーションおよび遠心分離の後で血清を単離した(Sarstedt血清分離器１mlマイクロチューブ、参照４１.１５００.００５)。ＥＬＩＳＡ(R&D SystemsのラットＴＮＦαQuantikineキット、カタログ番号ＳＲＴＡ００)によるＴＮＦα含量の測定前に、血清試料を−８０℃で保存した。％阻害ＴＮＦαを
１００−[(処置化合物−食塩水対照)／(ＬＰＳ対照−食塩水対照)×１００]
として計算した。
抗関節炎剤としての試験
ラットの連鎖球菌性細胞壁で誘発の関節炎モデル(ＳＣＷ)[さらなる情報については、Carlson,R.P. and Jacobsen, P.B. (1999)「ラットにおけるアジュバントおよび連鎖球菌性細胞壁で誘発の関節炎の比較。炎症のインビトロモデルにおいて」(Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of Inflammation)、eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland、を参照]の中での活性について、化合物を試験した。
手短に言えば、無菌生理食塩水２０μｌの中の５μｇの連鎖球菌性細胞壁(Lee Labs, PG-PS 100P)の関節内注射により左足首の中に、雌Ｌｅｗｉｓラット(１６０〜１８０ｇ)を感作した。３日後に応答性を評価して、動物を無作為化した。感作の２１日後(０日目と示す)に１００μｇのＳＣＷ(無菌生理食塩水５００μｌの中で)の静脈内注射により関節炎を誘発した。疾患の発症の前(−１日目)もしくはその後(＋１日目)のいずれかで(試験群当り１０匹の動物；ビークル：０.５％(ｗ／ｖ)ＨＰＭＣおよび０.１％(ｗ／ｖ)ポリソルベート８０)経口的に(５０〜１mg／ｋｇ一日一回)(４ml／ｋｇ)、化合物を服用させた。対照動物(ｎ＝１０)はビークル単独を受領した。ビークルで服用された、“非誘発の”対照動物も含まれた(群当り５匹の動物)。−１日目から毎日動物を計量して、足首の直径を−１日目から毎日Vernierノギスで測定した。６日目の終了で、左の後肢を除去して、組織学的評価のために１０％ホルマリンの中に固定した。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、期待されるように、構造的変化で変動するけれども、一般に、式Ｉの化合物は、１μＭ以下の濃度でｐ３８αおよび／もしくはｐ３８βの５０％以上の阻害を示している。本発明の試験された化合物についての有効服用量において生理的に許容されない毒性は何も観察されなかった。
以下の表は、上のアッセイで試験されるときに、本発明にしたがう化合物の代表的な選択についてのＩＣ５０数値を示している：
Figure 0004987478
本発明のさらなる態様にしたがって、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様にしたがって、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、サイトカインにより媒介される疾患の処置に使用するための医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口的使用のために(例えば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性のもしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として)、局所的使用のために(例えば、クリーム、軟膏、ゲル剤、または水性のもしくは油性の溶液剤または懸濁剤として)、噴射吸入(inhalation)による投与のために(例えば、微粉化散剤もしくは液体のエアゾール剤として)、吸気吸入(insufflation)による投与のために(例えば、微粉化散剤として)、または非経腸投与のために(例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性溶液として、または直腸投与のための坐薬として)適する形態であり得る。
本発明の組成物は、当分野で周知の、従来の薬学的な添加物を用いる従来の手順によって取得され得る。かくして、経口用の使用に意図される組成物は、例えば、一つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、風味剤および／もしくは保存剤を含有し得る。
一つもしくはそれ以上の添加物と組み合わされた、単一の投与形を製造するための活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与経路に依存して必然的に変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、一般的に、例えば、組成物の総量の約５〜約９８重量パーセントで変動し得る、適切でかつ便利な量の添加物と共に、０.５mg〜０.５ｇの活性薬剤を含有するであろう。
本発明の式Ｉの化合物の治療的なもしくは予防的な目的のための服用量の大きさは、医学の周知の原理にしたがい、状態の性質および重篤性、動物もしくは患者の年齢および性別ならびに投与経路にしたがって当然に変動するであろう。
治療的なもしくは予防的な目的のために式Ｉの化合物を使用するには、それは、一般的に、所望により分割された服用量で、例えば、体重１kg当り０.５mg〜７５mgの範囲の一日服用量を受けるように、投与されるであろう。一般には、非経腸経路が使用されるときには、更に低い服用量が投与されるであろう。かくして、例えば、静脈内投与のためには、例えば、体重１kg当り０.５mg〜３０mgの範囲の服用量が一般的に使用されるであろう。同様に、吸入による投与のためには、例えば、体重１kg当り０.５mg〜２５mgの範囲での服用量が使用されるであろう。しかしながら、経口投与が、特に錠剤の形態が好ましい。典型的には、単位投与形は約１mg〜５００mgの本発明の化合物を含有するであろう。
本発明のさらなる態様にしたがって、治療によるヒトもしくは動物の体の処置方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる態様にしたがって、医薬品の製造における、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる態様にしたがって、サイトカインにより媒介される医学的状態の処置に使用のための医薬品の製造において、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、サイトカインにより媒介される疾患または医学的状態を処置することの方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、サイトカインを阻害する量を投与することを含む、サイトカインにより媒介される疾患または医学的状態を処置する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、サイトカインを阻害する量を投与することを含む、サイトカインの生産または作用により媒介される疾患または医学的状態を処置する方法を提供する。
本発明のさらなる態様では、それを必要とする温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、ｐ３８キナーゼを阻害する量を投与することを含む、サイトカインの生産または作用を阻害する方法が提供される。
さらなる態様では、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８により媒介される疾患または医学的状態の処置に使用のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８により媒介される疾患または医学的状態を処置する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＴＮＦにより媒介される疾患もしくは医学的状態の処置に使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＴＮＦにより媒介される疾患または医学的状態を処置する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８の阻害に使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＴＮＦの阻害に使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＴＮＦを阻害する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ｐ３８キナーゼにより媒介される疾患もしくは医学的状態の処置に使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ｐ３８キナーゼにより媒介される疾患または医学的状態を処置する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ｐ３８キナーゼの阻害作用の生成に使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ｐ３８キナーゼの阻害作用を提供する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患もしくは乾癬の処置に使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬を処置する方法を提供する。
他の薬物との組み合わせにならびにサイトカイン(特にＴＮＦおよびＩＬ−１)の阻害が有益である疾患状態の処置に用いられる治療法に、式Ｉの化合物を使用し得る。例えば、薬物との組み合わせにならびにリウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患、乾癬およびこの明細書の中で上記の他の疾患状態の処置に用いられる治療法に、式Ｉの化合物を使用する可能性がある。
例えば、サイトカインを阻害する能力に基づいて、式Ｉの化合物は、現在はインドメタシン、ケトロラク、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムのようなシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)で処置されている、特定の炎症性ならびに非炎症性疾患の処置に有益である。本発明の式Ｉの化合物のＮＳＡＩＤとの共投与は、治療作用を生成するために必要である後者の薬剤の量の低減をもたらすことができる。それにより、胃腸作用のようなＮＳＡＩＤからの有害な副作用の可能性が低減される。かくして、本発明のさらなる特徴にしたがって、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせてまたは混合して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
また、酵素の５−リポオキシゲナーゼの阻害剤のような抗炎症剤と共に、式Ｉの化合物を使用し得る。
また、金剤、メトトレキセート、ステロイドおよびペニシリナミンのような抗関節症剤との組み合わせでリウマチ性関節症のような状態、ならびにステロイドとの組み合わせで骨関節症のような状態における処置に、式Ｉの化合物を使用し得る。
また、Diacerhein、Hyalan、Rumalon、Arteparonのようなヒアルロン酸製剤およびAntrilのようなグルコサミン塩のような軟骨予防性の、抗変性ならびに／もしくは修復性薬剤と共に変性疾患、例えば骨関節症に、式Ｉの化合物を投与し得る。
ステロイド、気管支拡張剤およびロイコトリエンアンタゴニストのような抗喘息薬との組み合わせで喘息の処置に、式Ｉの化合物を使用し得る。
特に、リウマチ性関節症のような炎症性疾患、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息およびアレルギー性の鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体((Remicade、ＣＤＰ−８７０およびＤ.ｓｕｂ２.Ｅ.ｓｕｂ７.のような)ならびにＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子(Ｅｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.のような)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸のようなフェナメート類、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリチレート類のような)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブのような)、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸性もしくは経口性金製剤のようなＴＮＦα阻害剤のような薬剤と組み合わせ得る。
本発明は、まださらに、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤もしくはジロートンのような５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；Ｚｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン類；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールならびにキノリン化合物と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミドアミド類；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物；からなる群より選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.ｓｕｂ４.、ＬＴＣ.ｓｕｂ４.、ＬＴＤ.ｓｕｂ４.ならびにＬＴＥ.ｓｕｂ４に対する受容体アンタゴニストと、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ.ｓｕｂ１.受容体アンタゴニストと、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、胃保護性Ｈ.ｓｕｂ２.受容体アンタゴニストと、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンのような、α.ｓｕｂ１.−ならびにα.ｓｕｂ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンのような抗コリン作動性薬剤と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロールのようなβ.ｓｕｂ.１−〜β.ｓｕｂ４.−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストと、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−Ｉ)模倣剤と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフランカルボン酸モメタソンのような、吸入グルココルチコイドと、式Ｉの化合物の低全身作用効果を持つ組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ類)(即ち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ類、およびゼラチナーゼ類、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ならびにストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２)の阻害剤と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対する)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する)ならびにＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するＣＸ３ＣＲ１のようなケモカイン受容体の機能の他のモジュレーターと、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、Viracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウイルス薬剤、ならびにValantのような防腐化合物と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、カルシウムチャネル遮断薬のような心臓血管薬剤、スタチンのような脂質低下薬剤、フィブラート、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、抗うつ剤(セルトラリンのような)、抗−パーキンソン薬物(デプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、セレギンおよびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、TasmarのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストならびに神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤のような)、ならびにドネペジル、タクリンのような抗アルツハイマー薬物、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンもしくはメトリフォネートのような中枢神経系薬剤と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
本発明は、まださらに、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸エステル脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−およびＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン：(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群より選択される、タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.およびＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択される、エラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；もしくは(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)と、式Ｉの化合物の組み合わせに関している。
また、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンもしくはフォソマックスのような骨粗鬆症剤ならびにＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートのような免疫抑制剤との組み合わせに、式Ｉの化合物を使用し得る。
また、骨関節炎の処置のための現存する治療薬剤との組み合わせに、式Ｉの化合物を使用し得る。組み合わせに使用されるべき適当な薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸ようなフェナメート、、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステルのような標準的な非ステロイド性の抗炎症剤(以下にＮＳＡＩＤ類)、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドのような鎮痛剤および関節内治療薬ならびにヒアルガンおよびシンビスクのようなヒアルロン酸ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストが含まれる。
また、がんの処置のための現存する治療薬剤との組み合わせに、式Ｉの化合物を使用することができる。組み合わせに使用されるべき適当な薬剤には、以下のものが含まれる：
(i) アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようにフルオロピリミジン類のような葉酸拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(Taxol[登録商標]))；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようにアンスラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようにビンカアルカロイド類ならびにタキソールおよびタキソテールのようにタキソイド類)；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようにエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン)のような、内科的腫瘍学で使用されるように、抗増殖性/抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ；
(ii) 抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン類(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのように)ならびにフィナステリドのような５ａ還元化酵素の阻害剤のような、細胞増殖抑制剤；
(iii) がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのように金属プロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体(例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[Herceptin[登録商標]]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィティニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
(v) 血管内皮細胞成長因子の作用を阻害する薬剤(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin[登録商標]]、国際特許出願ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６およびＷＯ ９８／１３３５４に開示されているもののような化合物)、ならびに他の機構により働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン)、のような抗血管新生薬剤；
(vi) コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４およびＷＯ ０２／０８２１３に開示されている化合物のような血管損傷剤；
(vii) アンチセンス治療薬、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のように、上で表示される標的に向けられるもの；
(viii) 例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるためのアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；ならびに
(ix) 例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒細胞−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボのアプローチ、Ｔ細胞無応答を減少させるためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトした免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
もし固定服用量として製剤化されるならば、そのような組み合わせ製品は、本明細書中で説明される投与量の範囲内で式Ｉの化合物をおよび承認された投与量の範囲内で他の薬学的に活性な薬物を使用する。組み合わせ製剤が不適切であるときには、連続使用が意図される。
式Ｉの化合物は、温血動物(人を含んで)での使用のための治療薬として主に有益であるけれども、それはまた、サイトカインの作用を阻害することが必要とされるときには何時も、有用である。かくして、それは、新しい生物学的試験の開発におけるおよび新しい薬理学的薬剤の検索に使用するための薬理学的標準品として有用である。
本発明は、以下の非限定的な実施例により今や説明されるであろうが、ここで、別に言及されない限り：
(i) 環境温度、即ち、１７〜２５℃の範囲の温度でおよび、別に言及されない限り、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で、操作を行った；
(ii) 真空でロータリーエバポレーションにより、蒸発を行って、ろ過による残存固体の除去の後に、後処理の手順を行った；
(iii) E. Merck, Darmstadt, Germanyから入手されるMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)もしくはMerck Lichroprep RP 18 (Art. 9303)逆相シリカで、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順により)および中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)を実施するかまたはＣ１８逆相シリカで、例えばDynamax C-18 60Å分取逆相カラムで、高速液体クロマトマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を実施した；
(iv) 収量は、説明のみのために示されていて、必ずしも得られ得る最大値ではない；
(v) 核磁気共鳴(ＮＭＲ)のおよび質量スペクトルの技法により、本発明の式Ｉの化合物の構造を確認した；高速原子衝突(ＦＡＢ)マススペクトルデータをPlatform分光計を用いて取得して、適切な場合には、陽イオンデータもしくは陰イオンデータを収集した；ＮＭＲの化学シフト値をデルタースケール上で測定した[３００ＭＨｚの磁場強度で操作するVarian Gemini 2000分光器もしくは２５０ＭＨｚの磁場強度で操作するBruker AM250分光器を用いて、プロトン磁気共鳴スペクトルを測定した]；以下の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広の；
(vi) 融点は未補正であって、Mettler SP62自動融点測定装置もしくは油浴測定装置を用いて測定した；ならびに
(vii) 以下の略語を用いた：
ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
エタノール(５ml)中の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル] −２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ベンズアミド(０.２７０ｇ)および氷酢酸(０.０４７ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(０.５４９ml)を加えた。混合液を８０℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応混合液を蒸発し、塩化メチレンの中に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を蒸発して、最初にメタノールならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(０.１０２ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 432。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
塩化メチレン(２００ml)中の塩化４−メチル−３−ニトロベンゾイル(２０ｇ)の攪拌した溶液に０℃で、シクロプロピルアミン(７.６２ml)およびトリエチルアミン(２８ml)の混合液を加えた。混合液を室温に温めさせて、さらに１６時間攪拌した。反応混合液を真空で蒸発して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。沈殿した固体をろ去して、イソヘキサンで洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)して、表題化合物を無色の固体(２２.９ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.67 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 221。
エタノール(５００ml)中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−ニトロベンズアミド(２２.９２ｇ)および１０％パラジウム／炭素(２ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通して、反応混合液をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物を無色の固体(１７.１ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 191。
Ａ) ＤＭＦ(５０ml)中の５−クロロメチル−２−ニトロ安息香酸(７.５９ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１２.２ml)およびＨＡＴＵ(１４.３ｇ)の攪拌した溶液に、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(５.５０ｇ)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０００ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥(硫酸マグネシウム)した。かくして、５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミド(１０.０２ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)；
マススペクトル： M+Na+ 396。
Ｂ) ＤＭＳＯ(５.０ml)中の５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミド(０.６ｇ)の攪拌した溶液に、１−メチルホモピペラジン(１.２５ml)を加えた。混合液を８０℃に加熱して、１６時間攪拌した。冷却した混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ml)の中に注入して、酢酸エチル(１００ml)および塩化メチレン(１００ml)で抽出した。有機抽出液を合併して、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル／イソヘキサンでトリチュレートした。生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ニトロベンズアミド(０.３４ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.87 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 452。
Ｃ) メタノール(５ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ニトロベンズアミド(０.３０４ｇ) の攪拌した懸濁液に、１０％パラジウム／炭素(０.０５ｇ)を加えて、混合液を、１０バールの圧力で水素ガスの雰囲気下に攪拌した。水素の取込の停止後に、珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗製の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ベンズアミド(０.２７ｇ)を得て、それをさらなる精製無しに使用した。
マススペクトル：M+H+ 422。
実施例１で記載したものと類似の手順を用いて、適切な出発原料をオルトギ酸トリエチルと反応して、表１に記載される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 432。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−エチルピペラジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−エチルピペラジンを５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.91 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 452。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H + 422。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6): 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル： M+H+ 446。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−イソプロピルピペラジンを５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 466。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 436。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.28 (t, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.64 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 418。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(Ｓ)−２−メチルピペラジンを５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 3.93 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 438。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 408。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.31 (t, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.81 (m, 3H), 3.00 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 418。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(Ｒ)−２−メチルピペラジンを５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.92 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 438。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 408。
ｅ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H + 448。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−ピペラジンエタノールを５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.50 (m, 6H), 4.46 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 468。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 438。
ｆ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 3H), 0.69 (m, 3H), 1.42 (s, 16H), 2.12 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.28 (m, 9H), 3.47 (m, 8H), 7.51 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 504。
出発原料のために用いられる４−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸と反応して、５−フルオロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.25 (s, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 356。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−フルオロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.50 (m, 8H), 7.06 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.93 (s, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 522。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元して、必要とされる出発原料を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.74 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 494。
ｇ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6 at 373K) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.82 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.61 (m, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 518。
出発原料のために用いられる４−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−フルオロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.65 (m, 8H), 6.91 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.82 (d, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 536。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元して、必要とされる出発原料を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.38 (m, 8H), 5.62 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.72 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 508。
ｈ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 3H), 0.85 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.61 (m, 6H), 2.78 (m, 1H), 3.35 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.07 (m, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 470。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−(トリフルオロメチル)フェニル}−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
塩化メチレン(８０ml)中の３−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸(９.４ｇ)の攪拌した溶液に０℃で、塩化オキサリル(７ml)を滴下して、続いてＤＭＦ(１滴)を加えた。反応液を室温に温めて、４時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発した。残渣を塩化メチレン(８０ml)の中に再度懸濁して、シクロプロピルアミン(３.３ml)およびジイソプロピルエチルアミン(１６.７ml)の混合液を加えた。混合液を室温に温めさせて、９０分間攪拌した。反応混合液を蒸発した。残渣に２Ｎ ＨＣｌ(２００ml)を加えて、酢酸エチル(３×２００ml)で抽出した。有機相を合併して、２Ｎ ＨＣｌ(２×１５０ml)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３×２００ml)、塩水(１００ml)で洗浄して、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)して、真空で蒸発して、表題化合物(１０.８５ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.88 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 275。
エタノール(５００ml)中のＮ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(２２.９２ｇ)および１０％パラジウム／炭素(２ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通して、反応混合液をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物を無色の固体(１７.１ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.52 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.37 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 245。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸と反応して、Ｎ−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドを得た。
マススペクトル：M+H+ 410。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−メチルピペラジンをＮ−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.78 (m, 1H), 10.28 (s, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 491。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 462。
ｉ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 518。
出発原料のために用いられる(４−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン−１−イル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、ピペラジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、(４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}ピペラジン−１−イル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.93 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 538。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}ピペラジン−１−イル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 506。
ｊ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.13 (m, 9H), 2.85 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 432。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(Ｓ)−２−メチルピペラジンを５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 3.93 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 438。
ＤＭＡ(１.５０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミド(０.５１７ｇ)および炭酸カリウム(０.６８６ｇ)の攪拌した混合液に、１−ヨードメタン(０.０８１ml)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水(１５ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミド(０.３６５ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.89 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 452。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｓ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 422。
ｋ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 2.16 (m, 9H), 2.84 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 432。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(Ｒ)−２−メチルピペラジンを５−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.92 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.88 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 438。
ＤＭＡ(１.５ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミド(０.３２ｇ)および炭酸カリウム(０.４３ｇ)の攪拌した混合液に、１−ヨードメタン(０.０５０ml)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水(１５ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミド(０.２１ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：0.55 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.89 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 452。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 422。
ｌ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 504。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、１−(メチルスルホニル)ピペラジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.64 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.95 (s, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 500。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 472。
ｍ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.73 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 436。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−フルオロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを４,５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸と反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４,５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.63 (d, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.42 (m, 2H), 10.31 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 374。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−メチルピペラジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４,５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−フルオロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.73 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.48 (d, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 10.00 (s, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 456。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２メチルフェニル}−４−フルオロ−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.72 (s, 1H)；マススペクトル：M+H+ 426。
ｎ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 338。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−フルオロベンズアミドを以下のように製造した：
ジメチルホルムアミド(３０ml)中の３−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(２.８５ｇ)および４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸(４.２１ｇ)の攪拌した溶液に室温で、ＨＡＴＵ(６.８６ｇ)およびピリジン(３ml)の混合液を加えた。混合液を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合液を蒸発した。残渣を塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。生じた水性の抽出液を塩化メチレンで抽出した。合併した有機抽出液を水で洗浄した。沈殿した固体をろ去して、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、蒸発した。合併した固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体(３.８４ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 358
エタノール(４０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(０.４９ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.０５ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通して、反応混合液をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物を固体(０.５７ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.79 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 328。
ｏ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 350。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−メトキシベンズアミドを以下のように製造した：
ＤＭＦ(２０ml)中の３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.４７ｇ)および４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸(２.００ｇ)の攪拌した溶液に室温で、ＨＡＴＵ(３.５５ｇ)およびピリジン(１.５ml)の混合液を加えた。混合液を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合液を蒸発した。残渣を塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。生じた水性の抽出液を塩化メチレンで抽出した。沈殿した固体をろ去して、表題化合物を固体(２.８６ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 370。
エタノール(１００ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−メトキシ−２−ニトロベンズアミド(２.００ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.２１ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通して、反応混合液をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物を固体(１.８１ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.19 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.51 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 340。
ｐ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.37 (d, 9H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 516。
出発原料として用いられる(１Ｓ,４Ｓ)−５{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(１Ｓ,４Ｓ)−(−)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、(１Ｓ,４Ｓ)−５{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.39 (d, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.66 (t, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 536。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(１Ｓ,４Ｓ)−５{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェニル}−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元して、必要とされる出発原料を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.37 (d, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.76 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 506。
[４−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)ピペラジン−１−イル]酢酸(ＡＺ１２１８９１５７)
塩化メチレン(１０ml)中の[４−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)ピペラジン−１−イル]酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２８ｇ)の攪拌した溶液に、ジオキサン(３ml)中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。７２時間後に、水(１５ml)を加えて、溶液をイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)の上に注入した。カラムを水(２×５０ml)、メタノール(２×５０ml)で洗浄して、生成物をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を真空で蒸発し、イソヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートし、表題化合物(０.２１ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 462。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２６５６６５)
ギ酸(５ml)中の(１Ｓ,４Ｓ)−５−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.３０ｇ)および３８％水性ホルムアルデヒド(０.４２ml)の溶液を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈して、重炭酸ナトリウムを加え、蒸発乾固した。残渣を塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)した。最初に塩化メチレンならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の４９：１混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(０.１３７ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.57 (d, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 430。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
塩化メチレン(４ml)中の４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.２ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)の攪拌したスラリーに３５℃で、塩化チオニル(０.０１９ml)を加えた。生じた黄色の溶液を、３５℃で２.５時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、黄色の／オレンジ色の固体を得た。固体を塩化メチレン(４ml)の中で室温で攪拌して、シクロプロピルアミン(０.３７ml)を加え、１０分間攪拌して、濃縮した。生じた固体を酢酸エチル(５ml)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２.５ml)の間に分配した。水層を分離して、有機層を塩水(５ml)で洗浄した。有機相を濃縮して、黄色の泡沫および白色の固体を得た。混合物をトルエン(５ml)でトリチュレートして、ろ過して、無機残渣を除去した。トルエン溶液を濃縮して、黄色のゴム状物質を得て、それを塩化メチレンの中に溶解して、濃縮(３回)して、表題化合物を黄色の泡沫(１７１mg)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 418。
出発原料のために用いられる４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を以下のように製造した：
トルエン(１００ml)中の５−ブロモ−２−アミノ安息香酸メチル(１０.０ｇ)および３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル(７.９０ｇ)の攪拌した溶液に５０℃で、オルトギ酸トリエチル(８.１２ml)および氷酢酸(２.５０ml)を加えた。混合液を加熱して、１６時間還流した。アルコール性副生成物をディーン−スターク条件を用いて蒸留して、反応液を室温に冷却した。生じた固体をろ過により収集して、トルエン(２×２０ml)で洗浄して、真空で４０℃で乾燥して、表題化合物を白色の固体(１３.１ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.16 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 373。
無水トルエン(１５０ml)中の３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(１５.０ｇ)、Ｃｓ２ＣＯ３(２６.２ｇ)、ラセミ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(１.８８ｇ)、酢酸パラジウム(０.４６ｇ)の攪拌した懸濁液に環境温度で、Ｎ−メチルピペラジン(５.９９ml)を加えた。混合液を１００℃に加熱して、１６時間攪拌した。無機の固体を熱ろ過を介して除去して、ろ液を攪拌と共に室温に冷却させて、生成物を結晶化した。混合液を１６時間攪拌して、固体をろ過により分離し、トルエン(３×１０ml)で洗浄して、真空で４０℃で乾燥して、表題化合物を黄色の固体(８.４４ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6): 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 8.07 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 393。
メタノール(５ml)中の４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(０.５ｇ)の攪拌した懸濁液に６５℃で、１Ｎ ＮａＯＨ(１.６ml)を加えて、６５℃で３０分間攪拌した。混合液を１Ｎ ＨＣｌ(１.６ml)の５分間に亘る添加により酸性化して、反応混合液を１時間に亘って室温に冷却して、さらに３０分間攪拌した。生じた固体をろ過により分離し、水(２ml)、メタノール／水(１：１、２ml)、メタノール(２×２ml)で洗浄して、真空で４０℃で乾燥して、表題化合物を灰白色の固体(０.４ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.25 (m, 8H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 379。
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.３０ｇ)、シクロブチルアミン(０.０９ml)およびピリジン(５ml)の混合液に、塩化ホスホリル(０.０８ml)を加えて、生じた混合液を電子レンジ(３００Ｗのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の中で１２０℃に５分間加熱した。混合液を蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、最初に塩化メチレンならびに次いで、塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合液を溶離液として用いるシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。かくして、表題化合物(０.１６ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.68 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 432。
実施例６で記述されるものと類似の手順を用いて、４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を適切なアミンと反応して、表２に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 432。
出発原料として用いられる塩酸(１−メチルシクロプロピル)アミンを以下のように製造した：
無水ｔｅｒｔ−ブタノール(１００ml)中の１−メチルシクロプロパン−カルボン酸(４.８８ｇ)およびトリエチルアミン(６.８ml)の攪拌した混合液に、アジ化ジフェニルホスホリル(１０.５ml)をアルゴン雰囲気下に加えた。混合液を５０℃に加熱して、１５分間攪拌した。次いで、反応混合液を１００℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応混合液を蒸発して、ジエチルエーテルの中に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)して、表題化合物を固体(３.６１ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.45 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 7.01 (s, 1H)。
(１−メチルシクロプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.６０ｇ)をメタノール(２０ml)中の１０％ＨＣｌの中に溶解して、５０℃に６時間加熱した。反応混合液を真空で蒸発して、ジエチルエーテルを加えた。混合液を蒸発して、表題化合物を固体(２.２４ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 8.45 (s, 3H)。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 446。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 4.56 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 444。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロピル−１,４−ジアゼパン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
ＤＭＡ(０.５０ml)中のＮ−シクロプロピル−３−[６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.１５０ｇ)および炭酸カリウム(０.１９９ｇ)の攪拌した混合液に、１−ヨードプロパン(０.０３９ml)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水(２０ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥(硫酸マグネシウム)した。かくして、表題化合物(０.０９８ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.80 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 460。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−３−[６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
４−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (１.０４ｇ)をメタノール(２０ml)中の１０％ＨＣｌの中に溶解して、４０℃に９０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。溶液のｐＨを１Ｎクエン酸でｐＨ４〜５に調整して、溶液をイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)の上に注入した。カラムを水(２×５０ml)、メタノール(２×５０ml)で洗浄して、生成物をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を真空で蒸発して、表題化合物(０.７５ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.95 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 418。
実施例７で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドを適切なハロゲン化アルキルと反応して、表３に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.52 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H + 446。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 475。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.84 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H + 476。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.02 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.39 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 472。
実施例７で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドの出発原料を適切なアルキル化剤と反応して、表４に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.43 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 446。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 1.09 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 460。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) -0.01 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.49 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 472。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロピルピペラジン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
ＤＭＡ(０.５０ml)中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.１４５ｇ)および炭酸カリウム(０.１９９ｇ)の攪拌した混合液に、１−ヨードプロパン(０.０３９ml)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水(２０ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥(硫酸マグネシウム)した。かくして、表題化合物(０.１０９ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.87 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 446。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
４−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.７２ｇ)をメタノール(２０ml)中の１０％ＨＣｌの中に溶解して、４０℃に９０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。溶液のｐＨを１Ｎクエン酸でｐＨ４〜５に調整して、溶液をイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)の上に注入した。カラムを水(２×５０ml)、メタノール(２×５０ml)で洗浄して、生成物をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を真空で蒸発して、表題化合物(０.５１ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 5H), 3.20 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 404。
実施例７で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミドを適切なハロゲン化アルキルと反応して、表５に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 458。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 476。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 465。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.30 (m, 6H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 442。
ｅ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.79 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 450。
ｆ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 6.16 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 468。
ｇ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 532。
ｈ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.53 (m, 7H), 2.84 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 500。
ｉ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.01 (m, 2H), 0.42 (m, 4H), 0.58 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.15 (d, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.33 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 458。
ｊ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを塩化メチレン(２ml)の中に溶解して、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml)および塩化アセチル(０.０６ml)で処理した。２時間攪拌した後、固体をろ過により収集し、塩化メチレン(２×)で洗浄して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.49 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 446。
ｋ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 499。
ｌ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.61 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.05 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 501。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２３９９３１)
４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.３０ｇ)、塩酸１−メチルシクロプロピルアミン(０.１３ｇ)およびピリジン(５ml)の混合液に、塩化ホスホリル(０.１１ml)を加えて、生じた混合液を電子レンジ(３００Ｗのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の中で１２０℃に５分間加熱した。混合液を蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、最初に塩化メチレンならびに次いで、塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合液を溶離液として用いるシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。かくして、表題化合物(０.１３ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.76 (m, 4H), 1.09 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.72 (m, 5H), 3.35 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.78 (m, 2H)；
マススペクトル：M+H+ 460。
出発原料のために用いられる４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−イソプロピルピペラジンを５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸と反応して、３−[(５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル)アミノ}安息香酸メチルを得て、４−メチル−３−{[５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンゾイル)アミノ}安息香酸メチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.99 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.96 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 441。
出発原料の製造に関与する実施例１の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、４−メチル−３−{[５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンゾイル)アミノ}安息香酸メチルを３−{[２−アミノ−５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)ベンゾイル)アミノ}−４−メチル安息香酸メチルに還元した；マススペクトル：M+H+ 411。
実施例１で記述されるものと類似の手順を用いて、３−{[２−アミノ−５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)ベンゾイル)アミノ}−４−メチル安息香酸メチルをオルトギ酸トリエチルと反応して、４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.00 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m , 4H), 2.68 (m , 1H), 3.24 (m , 4H), 3.85 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (m , 3H), 7.95 (m , 1H), 8.00 (m , 1H), 8.05 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 421。
４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(７.５６ｇ)をメタノール(１３５ml)および水(４５ml)の混合液の中に溶解した。２Ｎ ＮａＯＨ(３６ml)を加えて、室温で１時間攪拌した。ｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整して、溶媒を真空で蒸発した。油状物を酢酸エチル(１００ml)およびイソヘキサン(１００ml)の混合液でトリチュレートして、固体をろ過により収集して、真空下に４０℃で１６時間乾燥して、表題化合物(９.９ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.33 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.46 (m, 5H), 3.98 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (t, 1H), 11.56 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 407。
出発原料の製造に関与する実施例６の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、シクロブチルアミンを４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン３(４Ｈ)−イル]安息香酸と反応して、Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−{[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル) −４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２３９９３２)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.11 (d, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.38 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (m, 2H)；
マススペクトル：M+H+ 460。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２４０１９８)
エタノール(３０ml)中の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド(０.１５２ｇ)および氷酢酸(０.０１１ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(０.１８ml)を加えた。混合液を９０℃に加熱して、１６時間攪拌した。混合液に１Ｎ ＨＣｌ(１ml)を加えて、９０℃に２時間加熱した。反応混合液を重炭酸ナトリウムで塩基性にして、蒸発し、酢酸エチルの中に溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、蒸発して、表題化合物(０.０９８ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 418。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
ＤＭＳＯ(０.５ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(０.３０ｇ)およびＮ−メチルピペラジン(０.２８ml)の攪拌した混合液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３０ml)を加えた。混合液を９０℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応混合液を水(１００ml)の中に注入して、生じた固体をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄して、塩化メチレンの中に再度溶解した。有機相を乾燥(珪藻土カラム)して、蒸発して、表題化合物を固体(０.２３ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.03 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 438。
エタノール(３０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミド(０.２３ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.０４ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通して、反応混合液をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、表題化合物をガラス(０.１６ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.37 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 408。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２３０２４６２)
実施例１で記述されるものと類似の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミドをオルトギ酸トリメチルと反応した。かくして表題化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 418。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
Ａ) ＤＭＦ(２５ml)中の３−クロロ−２−ニトロ安息香酸(３.４６ｇ)、ピリジン(２.７７ml)およびＨＡＴＵ(６.４６ｇ)の攪拌した溶液に、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(２.５０ｇ)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０００ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミド(４.４４ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 396。
Ｂ) ＤＭＳＯ(２.０ml)中の３−クロロ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロベンズアミド(１.０ｇ)の攪拌した溶液に、Ｎ−メチルピペラジン(２.４０ml)を加えた。混合液を８０℃に加熱して、４０時間攪拌した。冷却した混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミド(０.８４ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 438。
Ｃ) メタノール(２０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミド(０.８４ｇ)の攪拌した懸濁液に、１０％パラジウム／炭素(０.８０ｇ)を加えて、混合液を、１０バールの圧力で水素ガスの雰囲気下に攪拌した。水素の取込の停止後に、珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗製の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−(４−ピペラジン−１−イル)ベンズアミド(０.６８９ｇ)を得て、それをさらなる精製無しに使用した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.83 (m, 5H), 3.30 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 408。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−モルホリン−４−イル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド(ＡＺ１２２０３３６３)
エタノール(５ml)中の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−モルホリン−４−イルベンズアミド(０.６７ｇ)および氷酢酸(０.０５ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(０.９６９ml)を加えた。混合液を８０℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応混合液を蒸発して、塩化メチレンの中に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を蒸発して、最初にメタノールならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(０.１７２ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 405。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−モルホリン−４−イルベンズアミドを以下のように製造した：
Ａ) ＤＭＳＯ(１.０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(０.７１ｇ)の攪拌した溶液に、モルホリン(０.２１ml)を加えた。混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ml)の中に注入して、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロベンズアミド(０.７２２ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 447。
Ｂ) エタノール(１０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロベンズアミド(０.７２２ｇ)の攪拌した懸濁液に、１０％パラジウム／炭素(０.０５０ｇ)を加えて、混合液を、１０バールの圧力で水素ガスの雰囲気下に攪拌した。水素の取込の停止後に、珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗製の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−モルホリン−４−イルベンズアミドを得て、それをさらなる精製無しに使用した。
マススペクトル：M+H+ 395。
実施例１３で記述されるものと類似の手順を用いて、適切な出発原料をオルトギ酸トリエチルもしくはオルト酢酸トリエチルと反応して、表６に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−チオモルホリン−４−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 421。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−チオモルホリン−４−イルベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、チオモルホリンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 463。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イルベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 411。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.65 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、４−ヒドロキシピペリジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 4.76 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 461。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 409。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.43 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 391。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、３−ヒドロキシアゼチジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 433。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 381。
ｄ) Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (m, 6H), 2.04 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.85 (m, 3H), 3.67 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 432。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、シス−２,６−ジメチルピペラジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.94 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 452。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 422。
ｅ) Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(３Ｒ,５Ｓ)−３、５−ジメチルピペラジン−１−イル)−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル] −４−メチルベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (d, 6H), 2.01 (m, 6H), 2.18 (t, 3H), 2.84 (m, 3H), 3.62 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.39 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 446。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]ベンズアミドを注釈(ｄ)で記述されるように製造した。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペリジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 403。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−ピペリジン−１−イルベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、ピペリジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)；マススペクトル：M+H+ 423。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 393。
ｇ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペリジン−１−イル) −４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.71 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.81 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 417。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチルピペリジン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、４−メチルピペリジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 4.07 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 437。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 407。
ｈ) Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.52 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 423。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、塩酸２−(ジメチルアミノ)エタンチオールをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}５−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 443。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 413。
ｉ) Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 421。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、３−アミノ−２,２−ジメチルプロパン−１−オールをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.20 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.89 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 463。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 411。
ｊ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−メチル−６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドは以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.48 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 446。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ベンズアミドを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、１−メチルホモピペラジンをＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 452。
出発原料の製造に関与する実施例１３の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ニトロベンズアミドを還元して、必要とされる出発原料を得た。
マススペクトル：M+H+ 422。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２３３７１２)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.３ｇ)、ヨードメタン(０.０４４ml)および炭酸カリウム(０.３９７ｇ)をＤＭＡ(２ml)の中で室温で１８時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、有機相を水(５×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。残渣を塩化メチレン(２ml)の中に溶解して、ＰＳ−イソシアナート樹脂(１.２５mmol/g)(０.２８ｇ)およびＭＰ−カーボネート(２.８９mmol/g)(０.４８８ｇ)と共に１９時間攪拌して、次いで、ろ過して、濃縮して、表題化合物(０.１２９ｇ)をクリーム色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 433。
Ａ) 出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
ＤＭＦ(３０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(２.０ｇ)および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.６９ｇ)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の６０％分散液０.８９６ｇ)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に室温で２２時間攪拌した。次いで、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(２００ml)の中に注入して、生じた沈殿をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、風乾して、４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.７６ｇ)を黄色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.10 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 561。
Ｂ) ４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.０３ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.４ｇ)をエタノール(９０ml)の中で水素ガスの雰囲気下に攪拌した。水素の取込の停止後に、珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗製の４−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.５０ｇ)を得て、それをさらなる精製無しに使用した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.72 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 531。
Ｃ) エタノール(１５ml)中の４−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０２ｇ)および氷酢酸(０.０５７ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(１.０ml)を加えた。混合液を８０℃に加熱して、２時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、４−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.９９４ｇ)を淡褐色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 519。
４−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.４２ｇ)を、ジオキサン(２０ml)中の４Ｎ ＨＣlおよびメタノール(３ml)の中で室温で１８時間攪拌して、次いで、濃縮した。最初にメタノールで洗浄して、次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液で溶離するイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(２.６７ｇ)を淡褐色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
実施例１５で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを適切なアルキル化剤でアルキル化して、表７に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 447。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 461。
ｃ) 最初に１０％メタノール／酢酸エチルで、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液により溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 465。
ｄ) 最初に１０％メタノール／酢酸エチルで、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液により溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 477。
ｅ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.２５ｇ)およびイソブチレンオキシド(０.１５９ml)を封管の中でＤＭＦ(２ml)の中で８０℃で４８時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.２１１ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.85 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 491。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.２５ｇ)および(Ｓ)−(−)−プロピレンオキシド(０.１２６ml)を封管の中でＤＭＦ(２ml)の中で８０℃で２１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液により溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−({１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.１８４ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.37 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 477。
ｇ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.２５ｇ)および(Ｒ)−(＋)−プロピレンオキシド(０.１２６ml)を封管の中でＤＭＦ(２ml)の中で８０℃で２１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液により溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.１９３ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.37 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 477。
ｈ) １０％メタノール／酢酸エチルで、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液により溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製。生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 463。
ｉ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.56 (m, 4H), 0.88 (m, 5H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.86 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 473。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２６１８７５)
実施例１で記述されるものと類似の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]ベンズアミドをオルトギ酸トリエチルと反応した。かくして、表題化合物(０.０６３ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) -0.01 (m, 2H), 0.12 (m, 2H), 0.27 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 459。
出発原料のために用いられる２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]ベンズアミドを以下のように製造した：
Ａ) エタノール(１５ml)中のＮ−シクロプロピルアミン(０.４０４ｇ)および炭酸カリウムの攪拌した混合液に７５℃で、水(６ml)中の臭化Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジウム(３.６８ｇ)を少しずつ３０分に亘って加えた。混合液を７５℃で４５分間攪拌した。反応混合液を蒸発して、水(２０ml)に溶かし、塩化メチレンに抽出した。有機抽出液を合併して、減圧下に濃縮して、残渣をエーテルでトリチュレートして、可溶性画分を蒸発により単離して、Ｎ−シクロプロピル−４−ピペリドン(１.１１ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.50 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 2.40 (t, 4H), 2.91 (t, 4H)。
Ｂ) エタノール中のＮ−シクロプロピル−４−ピペリドン(０.３１２ｇ)の攪拌した溶液にアルゴン雰囲気下に、水素化ホウ素ナトリウム(０.０８５ｇ)を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を蒸発して、水(２０ml)に溶かし、塩化メチレンに抽出した。有機抽出液を合併して、減圧下に濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−４−ピペリジノール(０.２９８ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.50 (m, 4H), 1.35 (s, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.86 (m, 2H) 2.34 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.70 (m, 1H)。
Ｃ) 出発原料の製造に関与する実施例１５の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドをＮ−シクロプロピル−４−ピペリドールと反応して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]−２−ニトロベンズアミドを得た。
マススペクトル：M+H+ 479。
出発原料の製造に関与する実施例１５の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]−２−ニトロベンズアミドを２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]ベンズアミドに還元した。
マススペクトル：M+H+ 449。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２５７５００)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−(ピロリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.１８ｇ)、ヨードメタン(０.０３１ml)および炭酸カリウム(０.２４６ｇ)をＤＭＡ(１ml)の中で１８時間室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、有機相を水で洗浄して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(２ml)の中に溶解して、イソヘキサンでトリチュレートして、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、表題化合物(０.０７４ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 5.06 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
Ａ) ＤＭＦ(５ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(１.５ｇ)および３−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.１８ｇ)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の６０％分散液０.６７ｇ)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に２２時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を水(２００ml)の中に注入して、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整した。生じた沈殿をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、４−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.２９ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.79 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 450。
Ｂ) ３−{３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.２８ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.２ｇ)をエタノール(９０ml)の中で１０バールの圧力で水素ガスの雰囲気下に攪拌した。水素の取込の停止後に、珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗製の３−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.９１ｇ)を得て、それをさらなる精製無しに使用した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 517。
Ｃ) エタノール(１０ml)中の３−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.９ｇ)および氷酢酸(０.１３８ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(２.７５ml)を加えた。混合液を８０℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応混合液を蒸発して、最初にメタノールならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物を含有する画分を合併して、蒸発して、残渣を酢酸エチルおよびイソヘキサンの混合液でトリチュレートした。生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(ＡＺ１２２５２２９４)(１.０１ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.14 (m, 5H), 2.84 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 527。
Ｄ) ３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.００ｇ)を、ジオキサン(６ml)中の４Ｎ ＨＣlおよびメタノール(２ml)の中で室温で１８時間攪拌して、次いで、濃縮した。最初にメタノールで洗浄して、次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液で溶離するイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)のカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物を含有する画分を合併して、蒸発した。かくして、シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド (ＡＺ１２２５２２９５)(０.７６０ｇ)が淡オレンジ色の固体として得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 405。
実施例１８で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを適切なハロゲン化アルキルと反応して、表８に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 433。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.00 (m, 2H), 0.37 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.73 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 459。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 447。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２７２５５７)
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ｄ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(３Ｓ)−３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌと反応した。かくして、表題化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 405。
出発原料のために用いられる(３Ｓ)−３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドを(３Ｓ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応して、(３Ｓ)−３−[(３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.15 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 425。
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(３Ｓ)−３−[(３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを(３Ｓ)−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに還元した。
マススペクトル：M+Na+ 517。
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(３Ｓ)−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオルトギ酸トリメチルと反応して、(３Ｓ)−３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.14 (m, 5H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 527。
実施例１８で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを適切なハロゲン化アルキルと反応して、表９に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.76 (m, 5H), 5.01 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 433。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.00 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 459。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.01 (m, 6H), 1.81 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.80 (m, 5H), 4.99 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 447。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２７７７８０)
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ｄ)項でで記述されるものと類似の手順を用いて、(３Ｒ)−３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌと反応した。かくして、表題化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.52 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 405。
出発原料のために用いられる(３Ｒ)−３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを以下のように製造した：
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドを(３Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応して、(３Ｒ)−３−[(３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.27 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 523。
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(３Ｒ)−３−[(３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−４−ニトロフェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを(３Ｒ)−３−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに還元した。
マススペクトル：M+Na+ 517。
出発原料の製造に関与する実施例１８の部分の中で、(Ｃ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、(３Ｒ)−３−{４−アミノ−３−[({５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオルトギ酸トリエチルと反応して、(３Ｒ)−３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.15 (m, 5H), 2.85 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 5.19 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 527。
実施例２２で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを適切なハロゲン化アルキルと反応して、表１０に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 433。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.00 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 0.78 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.74 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 459。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (m, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.81 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 447。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２６０９５５)
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.１５ｇ)、塩酸塩化２−ジメチルアミノエチル(０.０８４ｇ)、炭酸カリウム(０.６２ｇ)、およびヨウ化ナトリウム(０.００７ｇ)をアセトン(９ml)の中で６０℃で１８時間攪拌した。反応混合液をろ過し、固体をアセトンで洗浄して、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルの中に溶解して、２Ｎ ＮａＯＨ溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液により溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１５９ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 407。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
Ａ) トルエン(２４０ml)中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸(１０ｇ)、オルトギ酸トリメチル(１３.１ml)および酢酸(０.３４ml)の攪拌した混合液を、還流下に６時間加熱した。３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１０.２３ｇ)を反応混合液に加えて、攪拌を還流しながら１６時間継続した。反応混合液を冷却させて、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液、２Ｎ ＮａＯＨ溶液(×２)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、クリーム色に着色した泡沫／固体に濃縮した。酢酸エチルからの再結晶は、Ｎ−シクロプロピル−３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２３９７１９)(１１.３３ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 350。
Ｂ) 塩化メチレン(９０ml)中のＮ−シクロプロピル−３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(４.６２ｇ)の溶液に、塩化メチレン(５３ml)中の１Ｍ三臭化ボロンを加えて、２０時間攪拌した。反応物を水でクエンチして、次いで、固体が溶解するまで、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で希釈した。水層を塩化メチレン(２×)で洗浄して、次いで、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化して、酢酸エチル(３×)で抽出した。合併した有機抽出液を濃縮して、固体をトルエンを用いる水の共沸除去により乾燥して、Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２６６４５０)(３.０６ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.20 (broad s, 1H);
マススペクトル：M+H+ 336.
実施例２４で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを適切なアルキル化剤でアルキル化して、表１１に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.83-2.90 (m, 3H), 4.20 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H);
マススペクトル：M+H+ 433。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル：M+H+ 449。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H);
マススペクトル：M+H+ 447。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 421。
ｅ) ５％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてメタノールでのトリチュレート。生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 427。
ｆ) １０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製。生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 421。
ｇ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 461。
ｈ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.35 (m, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 429。
ｉ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 477。
ｊ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 435。
ｋ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.59 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (s, 1H)。
マススペクトル：M+H+ 443。
ｌ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 498。
ｍ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 447。
ｎ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 520。
ｏ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 448。
ｐ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 447。
ｑ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 430。
ｒ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：2M+H+ 847。
ｓ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 435。
ｔ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.82 (m, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 435。
ｕ) Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(１.０１ｇ)、２−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.１５ｇ)およびＫ２ＣＯ３をＤＭＡ(１０ml)の中に懸濁して、１１０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、水(１００ml)を加えて、酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。プールした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×１００ml)、塩水(１００ml)で洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。イソヘキサン／酢酸エチル(１：４)〜酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、２−{[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]メチル}モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０５ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+. 535。
ギ酸(１０ml)中の２−{[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]メチル}モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.５３ｇ)の攪拌した溶液に、３８％水性ホルムアルデヒド(０.７５ml)を加えて、９０℃に１８時間加熱した。室温に冷却して、水(２０ml)を加えて、溶液をイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)の上に注入した。カラムを水(２×５０ml)、メタノール(２×５０ml)で洗浄して、生成物をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を真空で蒸発した。１０％メタノール／酢酸エチル〜ＭｅＯＨ／１０％メタノール／酢酸エチル中の２％７Ｎアンモニアで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.64 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 449。
実施例２４で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを適切なアルキル化剤でアルキル化して、表１２に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した；マススペクトル：M+H+ 429。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した；マススペクトル：M+H+ 421。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２１９９６７８)
無水ＤＭＦ(１０ml)中の粗製の４−メチルベンゼンスルホン酸３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル(０.２ｇ)の溶液に、炭酸カリウム(０.１ｇ)、続いてピロリジン(０.１５ｇ)を加えて、混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液を濃縮して、分取ＨＰＬＣによる精製は、表題化合物をゴム状物質(５０mg)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.75 (m, 6H), 4.20 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H) ；
マススペクトル：M+H+ 477。
出発原料として用いられる４−メチルベンゼンスルホン酸３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを以下のように製造した：
無水ＤＭＦ(２００ml)中のメチルアリルアルコール(３.６ml)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の６０％分散液、６.７ｇ)を加えて、溶液を１時間攪拌した。Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(１０ｇ)を加えて、混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液を１Ｎクエン酸(３００ml)の中に注入して、沈殿した固体を減圧下にろ取して、真空オーブンの中で乾燥して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(２−メチルプロペ−２−エン−１−イル)オキシ]−２−ニトロベンズアミドをオレンジ色の固体(８.７３ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.7 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (s, 1H), 5.2 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 10.1 (s, 1H)；
マススペクトル：M-H+ 408。
メタノール(２５０ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(２−メチルプロペ−２−エン−１−イル)オキシ]−２−ニトロベンズアミド(８.７３ｇ)の溶液に、水(８０ml)中の酢酸銅の飽和溶液を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(４.３ｇ)を部分的に加えて、混合液をさらに１時間室温で攪拌した。酢酸エチル(３００ml)を加えて、混合液を水性炭酸水素ナトリウム(２００ml)で洗浄した。合併した水性抽出液を酢酸エチル(２×２００ml)で抽出して、生じた有機物を塩水(１００ml)で洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、粗製の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(２−メチルプロペ−２−エン−１−イル)オキシ]ベンズアミド(３.６ｇ)を油状物として得て、それを次の工程で直接に使用した。
エタノール(５０ml)中の２−アミノ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−[(２−メチルプロペ−２−エン−１−イル)オキシ]ベンズアミド(３.６ｇ)、オルトギ酸トリエチル(４.６ml)および酢酸(０.６ml)の溶液を還流して１８時間加熱した。反応液を室温に冷却して、濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液(５０ml)および酢酸エチル(２００ml)の間に分配した。有機抽出液を塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、粗製のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(２−メチルプロペ−２−エン−１−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを油状物(２.５ｇ)として得て、それを次の工程で直接に使用した。
アセトン／水(４：１、４０ml)中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(２−メチルプロペ−２−エン−１−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(１.７６ｇ)の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(２.１ｇ)、続いて２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウムの溶液(２.５％溶液、１.２ml)を加えた。１８時間後に、重亜硫酸ナトリウム(０.１ｇ)を加えて、混合液をさらに１時間攪拌した。粗製の混合液を水(２０ml)の中に注入して、酢酸エチル(３００ml)の中に抽出した。合併した有機抽出液を塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２１９７８８６)(０.５ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.45 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (t, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 424。
さらなる溶離は、Ｎ−シクロプロピル−３−(６−イソブトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２１９８３７９)を澄明な油状物(７０mg)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.50 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 392。
ピリジン(１０ml)中のＮ−シクロプロピル−３−[６−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド (０.２ｇ)の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル(０.１８ｇ)、続いて４−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えて、混合液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合液を減圧下に濃縮して、酢酸エチルの中に再度溶解した。有機物を１Ｎクエン酸、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、粗製の４−メチルベンゼンスルホン酸３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル(０.２１ｇ)を得て、それをさらなる精製無しに使用した。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２７２８８６)
３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.１５ｇ)、ヨウ化カリウム(０.１３ｇ)、塩酸１,４−オキサゼパン(０.３２ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.８ml)をＤＭＡ(３ml)の中で攪拌して、電子レンジ(３００Ｗのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の放射条件下に１４０℃で１時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１１１ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 463。
出発原料として用いられる３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.６２１ｇ)、１−ブロモ−２−クロロエタン(０.７７２ml)および炭酸カリウム(２.５６ｇ)を、ＤＭＦ(２５ml)の中で５０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。７０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.４６ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 398。
実施例２８で記述されるものと類似の手順を用いて、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを適切なアミンと反応して、表１３に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.93 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 8H), 2.56 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 490。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.48 (d, 1H);
マススペクトル：M+H+ 483。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 5.11-5.29 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 451。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.93 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.52 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 484。
ｅ) 生成物の塩酸塩は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 4.55 (broad t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.49 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 451。
ｆ) ３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.２ｇ)、アゼチジン(０.１ml)および炭酸カリウム(０.７ｇ)を、ＤＭＡ(３ml)の中で攪拌して、電子レンジ(３００Ｗのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の放射条件下に１２０℃で３０分間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−[６−(２−アゼチジン−１−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.１３８ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (t, 4H), 4.03 (t, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
ｇ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 465。
ｈ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 463。
ｉ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.59 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 461。
ｊ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 499。
ｋ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 487。
ｌ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.09 - 1.69 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 463。
ｍ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.63 (m, 5H), 3.83 (m, 3H), 4.53 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 477。
ｎ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 435。
ｏ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.91 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 479。
ｐ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 493。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(３−チオモルホリン−４−イルプロポキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２３１３０９１)
３−[６−(２−クロロプロポキシオキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.２３ｇ)、チオモルホリン(０.３７ｇ)およびヨウ化カリウム(０.２ｇ)をＤＭＡ(３ml)の中で攪拌して、電子レンジ(３００Ｗのマグネトロンを持つPersonal Chemistry Emrys Optimizer)の放射条件下に３０分間１２０℃で加熱した。反応混合液をろ過して、酢酸エチルで洗浄して、ろ液を濃縮した。０％〜３０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１９ｇ)を白色の固体として得た。
マススペクトル：M+H+ 479。
出発原料として用いられる３−[６−(３−クロロプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(５ｇ)、１−ブロモ−３−クロロプロパン(７.４ml)および炭酸カリウム(２０.６ｇ)をＤＭＦ(１７５ml)の中で５０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。７０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−[６−(２−クロロプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(３.２８ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 412。
実施例３０で記述されるものと類似の手順を用いて、３−[６−(２−クロロプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを適切なアミンと反応して、表１４に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.50 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 1.40 (t, 1H), 2.00 (m, 6H), 2.60 (s, 1H), 2.80 (m, 4H), 3.00 (s, 5H), 4.20 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 463。
ｂ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 477。
ｃ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 465。
ｄ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.50 (s, 1), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 487。
ｅ) 生成物は以下のデータを示した。
マススペクトル：M+H+ 475。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２８０３３８)
３−[６−(２−アミノエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.１ｇ)、塩化メタンスルホニル(０.０２７ml)、およびトリエチルアミン(０.０７４ml)を塩化メチレン(２ml)の中でアルゴン雰囲気下に２時間室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１０６ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 457。
出発原料として用いられる３−[６−(２−アミノエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.６２１ｇ)、臭化２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル(０.５ｇ)、炭酸カリウム(２.０６ｇ)、およびヨウ化カリウム(０.０２５ｇ)をＤＭＦ(１０ml)の中で６０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。生じた固体をジオキサン(４ml)中の４Ｎ ＨＣｌの溶液およびメタノール(３ml)の中に溶解して、室温で１６時間攪拌した。沈殿をろ過で収集して、酢酸エチルで洗浄した。最初にメタノールで洗浄して、次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液で溶離するイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)のカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−[６−(２−アミノエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２７８５０２)(０.３４３ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.81 (broad s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 379。
３−[６−[２−(アセチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２８０３３９)
３−[６−(２−アミノエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.１ｇ)、塩化アセチル(０.０２５ml)、およびトリエチルアミン(０.０７４ml)を塩化メチレン(２ml)の中でアルゴン雰囲気下に２時間室温で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.０６７ｇ)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 421。
３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(ＡＺ１２３０２４６４)
３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(０.２００ｇ)、塩酸塩化２−ジメチルアミノエチル(０.１０７ｇ)、炭酸カリウム(０.７９ｇ)、およびヨウ化ナトリウム(０.０１ｇ)をアセトン(５ml)の中で６０℃で１８時間攪拌した。反応混合液をろ過し、固体をアセトンで洗浄して、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルの中に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびエーテルの混合液でトリチュレートして、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、表題化合物(０.１１２ｇ)が白色の固体として得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 421。
出発原料として用いられる３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミドを以下のように製造した：
Ａ) トルエン(１００ml)中の２−アミノ−メトキシ安息香酸(４ｇ)、オルトギ酸トリメチル(３.９３ml)、および酢酸(０.１３７ml)の攪拌した混合液を、還流下に２時間加熱した。３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(４.３９ｇ)を反応混合液に加えて、攪拌を還流するトルエンの中で１６時間継続した。反応混合液を冷却させて、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機溶液を１Ｎ ＨＣl溶液、２Ｎ ＮａＯＨ溶液(×２)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、クリーム色に着色した固体に濃縮した。固体を酢酸エチルの中に溶解して、不溶性の物質をろ過により除去した。ろ液にイソヘキサンを加えて、濃縮して、３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(４.３ｇ)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)；
マススペクトル：M+Na+ 486。
出発原料として用いられる３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミドを以下のように製造した：
塩化メチレン(５０ml)中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸(９.０６ｇ)の攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル(８.７ml)およびＤＭＦ(１滴)を加えて、反応液を３時間室温で攪拌した。反応混合液を濃縮して、残渣を塩化メチレン(２００ml)の中に再度懸濁し、０℃に冷却して、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１９.２ml)および塩酸(１−メチルシクロプロピル)アミン(５.９５ｇ)を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(２００ml)の中に再度懸濁した。有機層を２Ｎ ＨＣl溶液(２×３００ml)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×２００ml)、塩水(２００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−ニトロベンズアミドを黄色の油状物(１０.７２ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.68 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.55 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.87 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 235。
エタノール(２００ml)中の４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−ニトロベンズアミドを(１０.７２ｇ)および１０％パラジウム／炭素(３００mg)の懸濁液を、水素雰囲気下に１６時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通して、反応混合液をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、イソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を固体(８.３２ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.64 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 8.27 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 205。
Ｂ) 塩化メチレン(５０ml)中の３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(３.８ｇ)の攪拌した溶液に、塩化メチレン(５０ml)中の１Ｍ三臭化ボロンを加えて、２０時間攪拌した。反応物を水でクエンチして、固体が溶解するまで、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で希釈した。水層を塩化メチレン(２×)で洗浄して、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化して、酢酸エチル(３×)で抽出した。合併した有機抽出液を濃縮して、残渣を、酢酸エチルおよびエーテルの混合液でトリチュレートして、生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(０.６６４ｇ)が得られた。
マススペクトル：M+H+ 350。
実施例３４で記述されるものと類似の手順を用いて、３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミドを適切なハロゲン化アルキルと反応して、表１５に記述される化合物を得た。
Figure 0004987478
注釈
ａ) 生成物は以下のデータを示した。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (m, 5H), 1.49 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 461。
Ｎ−シクロプロピル−３−[(８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２３２１１５７)
実施例２５で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−３−(８−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを塩酸塩化２−ジメチルアミノエチルと反応した。かくして、表題化合物が得られた；マススペクトル：M+H+ 407。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−３−(８−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
Ａ) 出発原料の製造に関与する実施例２４の部分の中で、(Ａ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸を３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドと反応して、Ｎ−シクロプロピル−３−(８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２３０４５０７)を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.49 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 350。
Ｂ) 出発原料の製造に関与する実施例２４の部分の中で、(Ｂ)項で記述されるものと類似の手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−３−(８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを塩化メチレン中の三臭化ボロンの１Ｍ溶液と反応して、Ｎ−シクロプロピル−３−(８−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを得た。
マススペクトル：M+H+ 336。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(２Ｓ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２３００３７１)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.１５ｇ)および３８％水性ホルムアルデヒド(０.２８４ml)をギ酸(３ml)の中で９０℃で１６時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチル、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１２ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 433。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
ＤＭＦ(４５ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(３.０ｇ)および(Ｓ)−(−)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ピロリジンメタノール(２.５４ｇ)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の６０％分散液１.３４ｇ)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に２４時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(２００ml)の中に注入して、生じた沈殿をろ過により収集し、メタノール(１０ml)の中に溶解して、ジオキサン(５ml)中の４Ｎ ＨＣlを加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌して、濃縮して、メタノール／酢酸エチルから再沈殿して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]ベンズアミド塩酸塩(２.２５ｇ)を黄色の固体として得て、それをさらなる精製無しに使用した。
マススペクトル：M+H+ 439。
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]ベンズアミド塩酸塩(２.０５ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.２ｇ)をエタノール(４０ml)およびメタノール(２０ml)の中で水素ガスの雰囲気下に１９時間室温で攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去して、ろ液を濃縮した。残渣をエタノール(４０ml)の中に溶解して、オルトギ酸トリエチル(２.１６ml)および氷酢酸(０.１２４ml)と共に８０℃で３時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。２０％メタノール／酢酸エチル、続いて２０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.８３７ｇ)をクリーム色に着色した泡状の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(２Ｓ)−１−グリコロイルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド (ＡＺ１２３１２９６０)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.２０ｇ)、トリエチルアミン(０.１３３ml)、および塩化アセトキシアセチル(０.０７７ml)を、塩化メチレン(２ml)の中でアルゴン下に室温で３０分間攪拌した。２Ｎ ＮａＯＨ(２ml)およびメタノール(２ml)の溶液を反応混合液に加えて、攪拌を１時間室温で継続した。反応混合液を塩化メチレンで希釈して、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。５％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１１３ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 477。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２３０４５２２)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.１５ｇ)および３８％水性ホルムアルデヒド(０.２８４ml)をギ酸(３ml)の中で９０℃で４時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチル、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１２８ｇ)を薄黄色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 433。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
ＤＭＦ(４５ml)中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド(３.０ｇ)および(Ｒ)−(＋)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ピロリジンメタノール(２.５４ｇ)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の６０％分散液１.５４ｇ)を滴下して(氷浴冷却)加えた。反応混合液をアルゴン雰囲気下に４３時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(２００ml)の中に注入して、生じた沈殿をろ過により収集し、メタノール(１０ml)の中に溶解して、ジオキサン(５ml)中の４Ｎ ＨＣlを加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌して、濃縮して、メタノール／酢酸エチルから再沈殿して、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]ベンズアミド塩酸塩(３.３２ｇ)を黄色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.64 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 439。
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−２−ニトロ−５−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]ベンズアミド塩酸塩(３.３２ｇ)、および１０％パラジウム／炭素(０.３３２ｇ)を、エタノール(６５ml)およびメタノール(４０ml)の中で水素ガスの雰囲気下に２時間室温で攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去して、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をエタノール(６５ml)の中に溶解して、オルトギ酸トリエチル(３.１４ml)および氷酢酸(０.１８ml)と共に８０℃で１.５時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。２０％メタノール／酢酸エチル、続いて２０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２３０４５２１) (０.７６３ｇ)を黄色／褐色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 419。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２８７３２７)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.２８４ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.０２８ｇ)をエタノール(６ml)および酢酸(０.５ml)の中で水素ガスの雰囲気下に２４時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去して、ろ液を減圧下に濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(０.１４０ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 417。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを以下のように製造した：
トルエン(１５ml)中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸(１.０ｇ)、オルトギ酸トリメチル(０.８３ml)、および酢酸(０.０２２ml)の攪拌した混合液を、還流下に２時間加熱した。３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.６５ｇ)を反応混合液に加えて、還流して１６時間攪拌した。反応混合液を冷却させて、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機溶液を１Ｎ ＨＣl溶液、２Ｎ ＮａＯＨ溶液(×２) 、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２３３７１１)(１.２２ｇ)を灰白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.49 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 446。
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０４ｇ)、炭酸カリウム(０.８６９ｇ)、および二塩化１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)(０.１１ｇ)を含有する窒素でフラッシュしたフラスコに、ＤＭＦ(１４ml)中のＮ−シクロプロピル−３−(６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド (１.０ｇ)の溶液を加えた。反応混合液を１６時間８０℃で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水(５×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。生じた固体をジオキサン(５ml)中の４Ｎ ＨＣlおよびメタノール(５ml)の中に溶解して、室温で２時間攪拌した。沈殿をろ過により収集して、酢酸エチルおよびジエチルエーテル洗浄した。１０％メタノール／酢酸エチル、続いて２０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２６７３３１)(０.３９３ｇ)を淡褐色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.54 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.49 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 401。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.２９３ｇ)および３８％水性ホルムアルデヒド(０.５７７ml)をギ酸(６ml)の中で９０℃で３.５時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチル、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(ＡＺ１２２８５７７７)(０.２５７ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 415。
４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２４ｇ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１０６.７ｇ)、酢酸カリウム(１１０.３ｇ)、(ジフェニルホスフィン)フェロセン(６.２７ｇ)およびビス[(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(８.３７ｇ)をジオキサン(１.８Ｌ)の中に懸濁して、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合液室温に冷却して、濃縮した。酢酸エチルを加えて、水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーによる精製は、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体(９３ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：1.21 (s, 12H), 1.40 (s, 9H), 2.08 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.39 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 310。
ＴＨＦ(１４０ml)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの攪拌した１Ｍ溶液に−７８℃で、ＴＨＦ(１００ml)中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７.９ｇ)の溶液を滴下して１０分間に亘って加えた。溶液を−７８℃でさらに３０分間攪拌したときに、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(５０ｇ)を３０分間に亘って加えた。生じた溶液を室温へ温めて、１８時間攪拌した。溶液を２Ｎ ＮａＯＨで洗浄して、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合併し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、表題化合物を油状物(４１ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.43 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 5.77 (m, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 332。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２８５７７６)
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.０９７ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.０１ｇ)をエタノール(２ml)およびメタノール(０.５ml)の中で水素ガスの雰囲気下に２時間攪拌した。珪藻土(Celite[登録商標])を通すろ過により、触媒を除去して、ろ液を減圧下に濃縮した。１０％メタノール／酢酸エチル、続いて１０％メタノール／酢酸エチル＋１％アンモニア水溶液で溶離するシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物(０.０６８ｇ)を白色の泡状固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.15 (s, 9H), 2.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 405。
出発原料として用いられるＮ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.２１３ｇ)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.００８４ｇ)、ヨウ化銅(０.００４６ｇ)、およびトリエチルアミン(０.３３４ml)の混合物を、アセトニトリル(３ml)およびジメチルホルムアミド(０.１ml)の中でアルゴン下に２０分間攪拌した。アセトニトリル(２ml)中の１−ジメチルアミノ−２−プロピン(０.０５２ml)を滴下して加えて、反応混合液を２４時間室温で攪拌した。アセトニトリルの除去後に得られる残渣を酢酸エチルの中に溶解して、水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮した。最初にメタノールで洗浄して、次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液で溶離するイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCX−２カラム)のカラムクロマトグラフィーによる精製は、メタノール／酢酸エチル／エーテルからの再沈殿後に、Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２２８５７７０)(０.１１１ｇ)を淡黄褐色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 401。
(２Ｅ)−３−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)アクリル酸メチル(ＡＺ１２２８５７４２)
無水テトラヒドロフラン(１５ml)中のＮ−シクロプロピル−３−(６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.２０ｇ)、アクリル酸メチル(０.４ml)およびトリエチルアミン(０.６３ml)の攪拌した混合液に、酢酸パラジウム(０.０２ｇ)およびトリフェニルホスフィン(０.０３８ｇ)をアルゴン雰囲気下に加えた。混合液を６０℃に加熱して、２時間攪拌した。反応混合液を蒸発し、酢酸エチル(１００ml)の中に溶解して、水(１００ml)および塩水(１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して、蒸発して、最初にイソヘキサンならびに次いで、イソヘキサンおよび酢酸エチルの１：１混合液を溶離液として用いるシリカカラムのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。かくして、表題化合物(０.１４ｇ)が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (m, 2H)；
マススペクトル：M+H+ 404。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド(ＡＺ１２２２８１３７)
エタノール(１０ml)中の３−[(２−アミノベンゾイル)アミノ]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルズアミド(０.０９３ｇ)および氷酢酸(０.０１７ml)の攪拌した混合液に、オルトギ酸トリエチル(０.１５ml)を加えた。混合液を８０℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応混合液を蒸発し、酢酸エチル(５０ml)の中に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、次いで、シリカゲル(０.１ｇ)の上に真空で濃縮した。１０％イソプロパノール／イソヘキサンから５０％イソプロパノール／イソヘキサンにかけるグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisoluteシリカ２０gカラム)により、残渣を精製して、表題化合物を白色の固体(０.０６２ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 320。
出発原料として用いられる３−[(２−アミノベンゾイル)アミノ]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルズアミドを以下のように製造した：
無水塩化メチレン(２０ml)中の２−ニトロ安息香酸(０.９０３ｇ)の攪拌した溶液に室温で、塩化オキサリル(０.５２ml)を加えた。混合液を２時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン(２０ml)の中に溶解して、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.８２ml)および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.０３ｇ)を加えて、反応液を２時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチル(２００ml)および２Ｎ ＨＣl(１５０ml)の間に分配した。酢酸エチル層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液(１００ml)、水／塩水(１５０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[(２−ニトロベンゾイル)アミノ]ベンズアミドを黄色の固体(１.５２ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 - 7.88 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.21 (s, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 340。
メタノール(９０ml)中の水素化ホウ素／Amerlite IRA-400樹脂(８.９６ｇ)の懸濁液に、酢酸ニッケル四水和物(０.１１９ｇ)を加えた。ガスが発生して、樹脂は淡金色から黒色に変化した。１分後、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[(２−ニトロベンゾイル)アミノ]ベンズアミド(１.５２ｇ)を一度に加えて、混合液を室温で攪拌した。１時間後、珪藻土(Celite[登録商標])を通じて、反応混合液をろ過して、ろ液をシリカゲル(２.０ｇ)の上に濃縮した。０％イソプロパノール／イソヘキサンから５０％イソプロパノール／イソヘキサンにかけるグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisoluteシリカ５０gカラム)による精製は、３−[(２−アミノベンゾイル)アミノ]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルズアミドを白色の固体(０.１５９ｇ)として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.70 (d, 1H)；
マススペクトル：M+H+ 310。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(ＡＺ１２３１９２６８)
メタノール(１０ml)中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−チオモルフィン−４−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド(０.２ｇ)、過酸化水素(水中の３０％溶液)(２.３８ml)および２Ｎ ＮａＯＨ(０.５９５ml)の攪拌した混合液に、ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール(０.２６４mg)を加えた。混合液を１６時間室温で攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、最初にメタノールならびに次いで、メタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合液を用いるイオン交換カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)のカラムクロマトグラフィーにより、精製した。生成物を含有する画分を合併して、蒸発して、残渣を塩化メチレンの中に溶解して、水で洗浄した。有機抽出液を合併し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび塩化メチレンでトリチュレートした。生じた固体をろ過して、真空下に４０℃で乾燥した。かくして、表題化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.84 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.45 (m, 2H)；
マススペクトル：M+Na+ 478。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド塩酸塩
酢酸エチル(０.５ml)中のＮ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.０１０ｇ)の攪拌した溶液に、ジオキサン(０.００５６ml)中の４Ｎ ＨＣｌを室温で加えた。混合液を室温でさらに３０間攪拌した。反応混合液を蒸発して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.00-3.50 (m, 9H), 7.53 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.80 (br s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド塩酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.52 (d, 2H), 4.01 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.05 (s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド塩酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをＮ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.28-3.70 (m, 6H), 5.38 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 11.76 (br s, 0.5H), 11.40 (br s, 0.5H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド塩酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをＮ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.65 (br s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド塩酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをＮ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.80-2.93 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド塩酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.69 (br s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド メタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 4H), 3.55 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.40 (br s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド メタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.27-4.00 (m, 6H), 5.38 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.95 (br d, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド メタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 7H), 3.32 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.50 (br s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド メタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.83 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.31 (br s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド メタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドと反応して表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.33 (br s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド ビスメタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.15 (m, 6H), 1.92 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.54 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド ビスメタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.87 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 3.10 - 3.30 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.74 (s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド ビスメタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.91 (m, 3H), 3.33 - 4.01 (m, 6H), 5.44 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.05 (m, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド ビスメタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.89 (d, 6H), 2.93 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.58 (s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド ビスメタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.80 (d, 6H), 2.82 - 2.90 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.35 (s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド ビスメタンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の二当量の１Ｎメタンスルホン酸をＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.76 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド ４−トルエンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の４−トルエンスルホン酸の０.１Ｎ溶液をＮ−シクロプロピル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.53 - 3.63 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド ４−トルエンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の４−トルエンスルホン酸の０.１Ｎ溶液をＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.64 (s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド ４−トルエンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の４−トルエンスルホン酸の０.１Ｎ溶液をＮ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.88 (d, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド ４−トルエンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の４−トルエンスルホン酸の０.１Ｎ溶液をＮ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.87 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド ４−トルエンスルホン酸塩
実施例４５に記載されるものと類似の手順を用いて、酢酸エチル中の４−トルエンスルホン酸の０.１Ｎ溶液をＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドと反応して、表題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.27 (s, 1H).

Claims (23)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004987478
    [式中、ｍは０、１もしくは２であり；
    Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシ、複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシおよび複素環アミノであって、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(１〜６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
    ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかは、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１〜６Ｃ)スルホニル、(１〜６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基は所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て；
    Ｒ２はハロゲノ、トリフルオロメチルもしくは(１〜６Ｃ)アルキルであり；
    Ｒ３は水素、ハロゲノもしくは(１〜６Ｃ)アルキルであり；そして
    Ｒ４は(３〜６Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る]の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
    ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかが、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基が所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得る、化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１もしくは請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１がハロゲノ、ヒドロキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
    ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかが、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、 (１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る、化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  4. ｍが１もしくは２である、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が(１〜６Ｃ)アルキルである、請求項１に記載の化合物；もしくはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２がメチルである、請求項１もしくは請求項５に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物；もしくはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４がシクロプロピルもしくはシクロブチルであり、そしてＲ４が所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る、化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４がシクロプロピルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４がシクロプロピルもしくはシクロブチルである、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、ｍが１であり；
    Ｒ１がハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、(１〜６Ｃ)アルキルチオ、(１〜６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(２〜６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ−(１〜６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルコキシ、複素環、複素環−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環オキシおよび複素環−(１〜６Ｃ)アルコキシであって、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルキル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル−(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１〜６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１〜６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２〜６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、シアノ−(１〜６Ｃ)アルキルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
    ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかが、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(１〜６Ｃ)アルキル、(２〜６Ｃ)アルケニル、(２〜６Ｃ)アルキニル、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ、(１〜６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１〜６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシ−(１〜６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１〜６Ｃ)アルキル、(１〜６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１〜６Ｃ)アルキル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意の複素環基が所望により１または２個のオキソもしくはチオキソ置換基を持ち得て；
    Ｒ２がトリフルオロメチルもしくはメチルであり；
    Ｒ３が水素であり；そして
    Ｒ４がシクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る、化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１に記載の化合物であって、ｍが１であり；
    Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環、複素環オキシ、複素環メトキシおよび２−複素環エトキシであり、そして
    ここで、Ｒ１置換基の中の任意のヘテロアリールもしくは複素環基が、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される１もしくは２個の置換基を持ち得て、そして
    ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または炭素もしくは窒素原子に結合したＣＨ３基を含む、上記Ｒ１置換基のいずれかが、それぞれの当該ＣＨ２もしくはＣＨ３基の上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、複素環および複素環オキシから選択される一つもしくはそれ以上の置換基を持ち得て；
    Ｒ２がメチルであり；
    Ｒ３が水素であり；そして
    Ｒ４がシクロプロピルもしくはシクロブチルであって、所望によりメチルにより置換され得る、化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロピルピペラジン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロピル−１,４−ジアゼパン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−[ｔｅｒｔ−ブチルアセチル]ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｓ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(３Ｒ)−３,４−ジメチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−メチル−６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２−メトキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[４−(２−アミノ−２−オキソエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    [４−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)ピペラジン−１−イル]酢酸；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２−エトキシエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(７−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(６−イソブトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６−モルホリン−４−イル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−チオモルホリン−４−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチル−４−オキシドピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペリジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペリジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
    ４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[４−(シアノメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(４−プロパ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)ベンズアミド；
    ３−[６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−(４−シクロブチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−エチルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[４−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)ピペラジン−１−イル]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{４−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]ピペラジン−１−イル}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(ピリジン−２−イルメトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２−フルオロエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[４−(２,２−ジフルオロエチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−{４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]ピペラジン−１−イル}キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−エチルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ)−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−フルオロ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ)−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(３Ｒ)−４−(シクロプロピルメチル)−３−メチルピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−(２−アゼチジン−１−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    ５−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{２−[メチル(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[４−(２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル)ピペラジン−１−イル]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−エチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)プロポキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−(２−アミノエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−エチルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(３Ｒ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[２−(アセチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−チオモルホリン−４−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−{２−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(２−{メチル[２−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}エトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(２−{メチル[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    (２Ｅ)−３−(３−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−６−イル)アクリル酸メチル；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−({１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−({１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(２Ｓ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{２−[イソプロピル(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[６−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−[(４−メチルモルホリン−２−イル)メトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド；
    ４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−{[(２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{[(２Ｓ)−１−グリコロイルピロリジン−２−イル]メトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(３−チオモルホリン−４−イルプロポキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−[３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロポキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{３−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[６−{３−[(３−フリルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；および
    ３−[６−{３−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    から選択される、請求項１に記載の化合物；もしくはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物；もしくはその薬学的に許容される塩。
  15. 塩酸塩である、請求項１４に記載の化合物。
  16. ビスメタンスルホン酸塩である、請求項１４に記載の化合物。
  17. トルエンスルホン酸塩である、請求項１４に記載の化合物。
  18. 請求項１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
    (ａ) 式ＩＩ：
    Figure 0004987478
    のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式ＩＩＩ：
    Figure 0004987478
    [式中、可変性基は上記の通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護されている]のカルボン酸もしくはその反応性誘導体と反応して、そして
    (i) 保護基を除去して；そして
    (ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
    を含む、方法。
  19. 請求項１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
    (ｂ) 式Ｘ：
    Figure 0004987478
    のカルボン酸もしくはその反応性誘導体を、式ＶＩ：
    Figure 0004987478
    [式中、可変性基は請求項１に規定される通りであって、かつ任意の官能基は、必要であれば、保護されている]のアミンと、標準的なアミド結合形成条件下で反応し、そして
    (i) 保護基を除去して；そして
    (ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
    を含む、方法。
  20. 薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患および乾癬から選択されるサイトカインにより媒介される疾患の処置に使用するための医薬組成物。
  21. 治療によるヒトもしくは動物の体の処置方法に使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患および乾癬から選択されるサイトカインにより媒介される医学的状態の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  23. リウマチ性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患もしくは乾癬の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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