KR101127697B1 - 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 사이토킨에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006035932170-pct00285
(식 중,
m은 0 내지 2이고,
각각의 R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시와 같은 기이며,
R2는 할로게노, 트리플루오로메틸 또는 (1-6C)알킬이며,
R3은 수소, 할로게노 또는 (1-6C)알킬이며,
R4는 (3-6C)시클로알킬임)
아미드 유도체, 사이토킨

Description

아미드 유도체 {Amide Derivatives}
본 발명은 사이토킨 매개 질환의 억제제로서 유용한 아미드 유도체 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 아미드 유도체의 제조 방법, 상기 아미드 유도체를 함유하는 제약 조성물 및 사이토킨 매개 질환의 억제 등에 의한 치료 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 개시된 아미드 유도체는 종양 괴사 인자 (이후 TNF, 예를 들어 TNFα) 및 다양한 인터루킨 (이후, IL) 족 구성원 (예를 들어, IL-1, IL-6 및 IL-8)과 같은 사이토킨의 생성 억제제이다. 따라서, 본 발명의 아미드 유도체는 사이토킨, 예를 들어 TNFα 또는 IL-1이 과다 생성되는 질병 또는 의학적 상태의 치료에 유용할 것이다. 사이토킨은 단핵구 및 대식세포와 같은 광범위한 세포에 의해 생성되며, 질병 또는 의학적 상태에서 중요하다고 여겨지는 다양한 생리적 작용, 예컨대 염증 및 면역 조절을 일으킨다는 것이 공지되어 있다. 예를 들어, TNFα 및 IL-1은 질환 상태, 예컨대 염증 질환, 알레르기 질환 및 사이토킨 유도 독성의 병리의 원인이 된다고 여겨지는 세포 시그날링 캐스케이드에 관여한다. 또한, 특정 세포계에서는 TNFα 생성이 IL-1과 같은 다른 사이토킨의 제조를 선행 및 매개한다고 공지되어 있다.
사이토킨의 비정상적인 수준은 또한 예를 들어 생리적 활성 에이코사노이드 (예컨대, 프로스타글란딘 및 류코트리엔)의 생성, 단백질 분해 효소 (예컨대, 콜라게나제)의 분비 자극, 헬퍼 T 세포의 자극 등에 의한 면역계의 활성화, 칼슘의 재흡수를 초래하는 파골 세포 활동의 활성화, 연골 등으로부터의 프로테오글리칸의 배출 자극, 세포 증식의 자극 및 혈관형성에도 관여한다.
사이토킨은 또한 염증 및 알레르기 질환과 같은 질환 상태, 예를 들어 관절의 염증 (특히, 류마티스 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증 (특히, 염증성 장질환, 크론병 및 위염), 피부 질환 (특히, 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환 (특히, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 성인성 호흡 곤란 증후군)의 발병 및 진행, 다양한 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대, 울혈성 심부전증, 급성 심부전증, 심근경색증, 죽상경화판의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 협심증, 뇌졸중, 재관류 손상, 재협착을 비롯한 혈관 손상 및 말초 혈관질환의 발병 및 진행, 및 다양한 골 대사의 장애, 예컨대 골다공증 (노년기 및 폐경후 골다공증을 포함함), 파젯 병, 골 전이, 고칼슘혈증, 부갑상샘항진증, 골경화증, 골다공증 및 치주염, 및 류마티스 관절염 및 골관절염을 수반할 수 있는 골 대사에서의 비정상적 변화에도 관여한다고 생각된다. 또한, 사이토킨의 과다 생성은 세균성, 진균성 및(또는) 바이러스성 감염에 의한 특정 합병증, 예컨대 내독소성 쇼크, 폐혈성 쇼크 및 독성 쇼크 증후군의 매개, 및 CNS 수술 또는 손상에 의한 특정 합병증, 예컨대 신경외상 및 허혈성 뇌졸중의 매개에 관여한다. 또한, 사이토킨의 과다 생성은 연골 또는 근육 흡수와 관련된 질환, 폐 섬유증, 경화증, 신장 섬유증, 특정 만성 질환 (예컨대, 악성 질환 및 후천성 면역 결핍증 (AIDS))에서 발견되는 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 침입, 종양 전이 및 다발성 경화증의 진행을 매개하거나 악화시키는 것에 관여한다. 과다한 사이토킨 생성은 통증에도 관여한다.
류마티스 관절염을 발생시키는, 세포 시그날링 캐스케이드에서 TNFα에 의해 수행되는 주요한 역할의 증거는 임상 연구에서 TNFα 항체의 작용에 의해 제공된다 (문헌 [The Lancet, 1994, 344, 1125] 및 [British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334]).
따라서, TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨은 여러 종류의 질병 및 의학적 상태의 중요한 매개체로서 생각된다. 따라서, 이들 사이토킨의 생성 및(또는) 작용의 억제는 이들 질병 및 의학적 상태의 예방, 조절 또는 치료에 효과적일 것으로 예상된다.
단일 생물학적 과정에 대한 작용에 의해서만 본 발명에 개시된 아미드 유도체가 약리학적 활성을 갖는다는 것을 나타내려는 것은 아니지만, 아미드 유도체는 p38 키나제 효소를 억제하여 사이토킨의 작용을 억제한다고 생각된다. 사이토킨 억제 결합 단백질 (이후, CSBP) 및 재활성 키나제 (이후, RK)로도 알려진 p38 키나제는 예컨대 전리선, 세포 독성제 및 독소 (예컨대, 세균성 지질다당질과 같은 내독소)에 의해 유발된 생리적 스트레스 및 다양한 작용제, 예컨대 사이토킨 (예를 들어, TNFα 및 IL-1)에 의해 활성화되는 것으로 알려진 효소 중 분열 촉진 활성 단백질 (이후 MAP) 키나제 족의 구성원이다. p38 키나제는 TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨의 생합성 및 배출을 유발하는 효소 단계의 캐스케이드에 관여하는 특정 세포내 단백질을 인산화하는 것으로 알려져 있다. p38 키나제의 공지된 억제제는 문헌 [Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733]에서 지. 제이. 핸슨 (G. J. Hanson)에 의해 검토되었다. p38 키나제는 p38α 및 p38β로 식별되는 이소폼으로 존재한다고 알려져 있다.
본 발명에서 개시된 아미드 유도체는 사이토킨, 예컨대 TNF (특히, TNFα) 및 다양한 인터루킨 (특히, IL-1) 생성의 억제제이다.
특정 벤즈아미드 유도체는 사이토킨, 예컨대, TNF 및 다양한 인터루킨 생성의 억제제라는 것이 국제 특허 출원 WO 제00/55153호로부터 공지되어 있다. 개시된 화합물 중 하나는 3-[5-(2-클로로피리드-4-일카르보닐아미노)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (비교 화합물 A)이다. 다른 개시된 화합물은 3-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (비교 화합물 B)이다.
상기 문헌에서는 중심 6-메틸페닐 코어 중 3-위치에서의 (3-6C)시클로알킬아미노카르보닐 치환체를 함유하는 아미드 유도체에 대한 개시 내용은 없다. 이제, 본 발명자들은 이들 화합물들이 강력한 사이토킨 억제 활성을 가지며 원하는 약리학적 활성 프로파일을 갖는다는 것을 알게 되었다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006035932170-pct00001
{식 중,
m은 0, 1, 또는 2이며;
R1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(2-6C)알콕시, 아미노-(2-6C)알콕시, 시아노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(2-6C)알콕시, 카르바모일-(1-6C)알콕시, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, 시아노-(2-6C)알킬아미노, 할로게노-(2-6C)알킬아미노, 아미노-(2-6C)알킬아미노, (1-6C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-6C)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시 및 헤테로시클릴아미노이며,
R1 치환체 중 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유하며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 할로게노, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 아세트아미도, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)술포닐, (1-6C)술파모일, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 치환 체 1개 이상을 함유할 수 있으며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 옥소 또는 티옥소 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며;
R2는 할로게노, 트리플루오로메틸 또는 (1-6C)알킬이며;
R3은 수소, 할로게노 또는 (1-6C)알킬이며;
R4는 (3-6C)시클로알킬이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있음}
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006035932170-pct00002
{식 중,
m은 0, 1 또는 2이고;
R1은 아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, 아미노-(2-6C)알킬아미노, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬 아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 아릴-(1-6C)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-6C)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시 또는 헤테로시클릴아미노이며,
R1 치환체 중 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며,
상기 R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 옥소 또는 티옥소 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며;
R2는 할로게노, 트리플루오로메틸 또는 (1-6C)알킬이며;
R3은 수소, 할로게노 또는 (1-6C)알킬이며;
R4는 (3-6C)시클로알킬이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환됨}
본 명세서에서, (1-6C)알킬이라는 용어에는 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸이 포함된다. 각각의 알킬기, 예컨대 "프로필"로 언급하는 것은 직쇄에 대한 의미만을 갖고 있으며, 각각의 분지쇄 알킬기, 예컨대 "이소프로필"로 언급하는 것은 분지쇄에 대한 의미만을 갖는다. 본 명세서에서, (3-6C)시클로알킬이라는 용어에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다. 각각의 시클로알킬기, 예컨대 "시클로펜틸"로의 언급은 5-원 고리인 것에 대한 의미만을 갖는다.
상기 정의된 화학식 Ⅰ의 특정 화합물이 비대칭 탄소 원자 1개 이상에 의해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 사이토킨, 특히 TNF를 억제하는 능력을 갖는 임의의 이와 같은 광학 활성 또는 라세미 형태도 이들의 정의에 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업자에게 잘 알려진 유기 화학의 표 준 기술, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다. 유사하게는, 본원에서 이후 언급되는 표준 실험 기술을 사용하여 TNF에 대한 억제 특성을 평가할 수 있다.
상기 언급된 일반적인 라디칼에 대한 적합한 의미에는 하기 설명되는 것들이 포함된다.
R1이 아릴인 경우, 예를 들어 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 플루오레닐, 바람직하게는 페닐이 적합한 의미이다.
R1이 헤테로아릴인 경우, 각각이 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 고리 헤테로 원자 5개 이하를 갖는 방향족 5-원 또는 6-원 모노시클릭 고리, 9-원 또는 10-원 비시클릭 고리, 또는 13-원 또는 14-원 트리시클릭 고리, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, S,S-디옥소디벤조티오페닐, 크산테닐, 디벤조-1,4-디옥시닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 디벤조티이닐, 페노티아지닐, 티안트레닐, 벤조푸로피리딜, 피리도인돌릴, 아크리디닐 또는 페난트리디닐, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸 릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐 또는 크산테닐, 보다 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐이 적합한 의미이다.
R1이 헤테로시클릴인 경우, 예를 들어 각각이 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 5개 이하를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 비방향족 3-원 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리, 또는 5-원 내지 7-원 모노시클릭 고리, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐, 또는 이들의 벤조 유도체, 예컨대 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐 및 이소크로마닐, 바람직하게는 아제티딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-1- 일, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일이 적합한 의미이다. 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이 옥소 또는 티옥소 치환체 1개 또는 2개를 함유하는 이러한 기에 대한 적합한 의미이다.
R4 또는 R1이, 또는 R1 내의 치환체가 (3-6C)시클로알킬인 경우, 예를 들어 포화 모노시클릭 3-원 내지 6-원 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로부틸, 보다 바람직하게는 시클로프로필이 적합한 의미이다.
R1 내의 치환체가 (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬인 경우, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 바람직하게는 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸, 보다 바람직하게는 시클로프로필메틸이 적합한 의미이다.
다양한 R1, R2 또는 R3기, 또는 R1 또는 R1 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에서의 다양한 치환체에 대한 바람직한 의미에는 하기와 같은 것들이 포함된다.
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
(2-6C)알케닐: 비닐 및 알릴;
(2-6C)알키닐: 에티닐 및 2-프로피닐;
(1-6C)알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(1-6C)알킬티오: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬술피닐: 메틸술피닐, 에틸술피닐 및 프로필술피닐;
(1-6C)알킬술포닐: 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐;
히드록시-(2-6C)알콕시: 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-히드록시-1-메틸에톡시, 2-히드록시-2-프로폭시 및 4-히드록시부톡시;
시아노-(1-6C)알콕시: 시아노메톡시, 2-시아노에톡시 및 3-시아노프로폭시;
(1-6C)알콕시-(2-6C)알콕시: 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시-1-메틸에톡시 및 4-에톡시부톡시;
카르바모일-(1-6C)알콕시: 카르바모일메톡시 및 2-카르바모일에톡시;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알콕시: N-메틸카르바모일메톡시, 2-(N-에틸카르바모일)에톡시 및 3-(N-메틸카르바모일)프로폭시;
(3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬: (3-6C)시클로알킬메틸 및 (3-6C)시클로알킬에틸;
(1-6C)알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노: 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일: 아세틸 및 프로피오닐;
할로게노-(1-6C)알킬: 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸 및 2-브로모에틸;
히드록시-(1-6C)알킬: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
카르바모일-(1-6C)알킬: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
아미노-(1-6C)알킬: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
카르복시-(1-6C)알킬: 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카 르복시프로필 및 4-카르복시부틸;
시아노-(1-6C)알킬: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
아미노-(2-6C)알콕시: 2-아미노에톡시, 2-아미노-1-메틸에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시 및 4-아미노부톡시;
(1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시: 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시 및 3-에틸아미노프로폭시;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시: 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노-2-메틸에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 4-디메틸아미노부톡시, 2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)에톡시 및 2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에톡시;
아미노-(2-6C)알킬아미노: 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-아미노부틸아미노;
할로게노-(2-6C)알킬아미노: 2-플루오로에틸아미노, 2-클로로에틸아미노, 2-브로모에틸아미노, 3-플루오로프로필아미노 및 3-클로로프로필아미노;
히드록시-(2-6C)알킬아미노: 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미 노, 2-히드록시-2-메틸프로필아미노 및 4-히드록시부틸아미노;
시아노-(1-6C)알킬아미노: 시아노메틸아미노, 2-시아노에틸아미노 및 3-시아노프로필아미노;
(1-6C)알콕시-(2-6C)알킬아미노: 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노 및 3-에톡시프로필아미노;
(1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노: 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-프로필아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-메틸아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-메틸아미노부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노: 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 2-디프로필아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-디메틸아미노부틸아미노.
R1에 대한 적합한 의미, 및 R1 또는 R4에서의 치환체에 대한 적합한 의미에는 하기와 같은 것들이 포함된다.
아릴-(1-6C)알킬: 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필;
아릴-(1-6C)알콕시: 벤질옥시 및 2-페닐에톡시;
아릴옥시: 페녹시 및 2-나프틸옥시;
아릴아미노: 아닐리노;
헤테로아릴-(1-6C)알킬: 헤테로아릴메틸, 헤테로아릴에틸, 2-헤테로아릴에 틸, 2-헤테로아릴프로필 및 3-헤테로아릴프로필;
헤테로아릴-(1-6C)알콕시: 헤테로아릴메톡시 및 2-헤테로아릴에톡시;
헤테로시클릴-(1-6C)알킬: 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸, 2-헤테로시클릴프로필 및 3-헤테로시클릴프로필;
헤테로시클릴-(1-6C)알콕시: 헤테로시클릴메톡시 및 2-헤테로시클릴에톡시;
(2-6C)알카노일옥시: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(1-6C)알카노일아미노: 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도;
(1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬: 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프로필.
화학식 I의 화합물 중 제약상 허용되는 염은 예를 들어 충분히 염기성인 화학식 I의 화합물의 산-부가 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 헤미푸마르산, 숙신산, 헤미숙신산, 만델산, 메탄술폰산, 디메탄술폰산, 에탄-1,2-술폰산, 벤젠술폰산, 살리실산 또는 4-톨루엔술폰산)과의 산-부가 염이 적합하다.
m, R1, R2, R3 및 R4의 추가적인 의미는 하기와 같다. 이러한 의미들은 상기 및 하기에서 한정된 정의, 청구항 또는 실시양태 중 어느 것에도 적합하게 사용할 수 있다.
m은 0, 1 또는 2이다.
m은 1 또는 2이다.
m은 1이다.
m은 2이다.
R1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(2-6C)알콕시, 아미노-(2-6C)알콕시, 시아노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알콕시, 헤테로시클릴,헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 옥소 또는 티옥소 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있다.
R1은 할로게노, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, 아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1- 6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 할로게노, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, 아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함 유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아세틸, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 2-아미노에톡시, 2-아미노-1-메틸에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노-2-메틸에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 헤테로아릴메틸, 헤테로아릴에틸, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴메톡시 및 2-헤테로시클릴에톡시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로부틸 메틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 헤테로아릴메틸, 헤테로아릴에틸, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로 부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아세틸, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 2-아미노에톡시, 2-아미노-1-메틸에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노-2-메틸에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 피페리디닐옥시, 피롤로디닐옥시, 모르폴리닐에톡시, 피롤리디닐에톡시, 피페리디닐에톡시, 아제티디닐에톡시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필, N-메틸카르 바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 피페리디닐옥시 및 피롤로디닐옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, 아미노-(2-6C)알킬아미노, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 아릴-(1-6C)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-6C)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시 또는 헤테로시클릴아미노이며,
R1 치환체 중 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아 미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 옥소 또는 티옥소 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있다.
R1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 아릴-(1-6C)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-6C)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시 또는 헤테로시클릴아미노이며,
R1 치환체 중 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 옥소 또는 티옥소 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있다.
R1은 아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, 아미노-(2-6C)알킬아미노, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노이며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시 또는 헤테로시클릴아미노이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보 닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C) 알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 각각 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 5개 이하를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 비방향족 3-원 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리, 또는 5-원 내지 7-원 모노시클릭 고리이며,
R1 치환체 중 임의의 기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아 미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬 및 히드록시-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있다.
R1은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이며,
R1 치환체 중 임의의 기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 임의로 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있다.
R1은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬 및 히드록시-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있다.
R1은 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이며,
R1 치환체 중 임의의 기는 임의로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필메틸, tert-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐메틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있다.
R1은 4-메틸피페라진-1일이다.
R2는 할로게노, 트리플루오로메틸 또는 (1-6C)알킬이다.
R2는 트리플루오로메틸 또는 (1-6C)알킬이다.
R2는 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.
R2는 메틸이다.
R3은 수소, 할로게노 또는 (1-6C)알킬이다.
R3은 수소 또는 할로게노이다.
R3은 수소 또는 클로로이다.
R3은 클로로이다.
R3은 수소이다.
R4는 (3-6C)시클로알킬이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
R4는 (3-5C)시클로알킬이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
R4는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환 될 수 있다.
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
R4는 시클로프로필이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
R4는 시클로프로필이며, 임의로 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
R4는 시클로프로필이며, 임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
R4는 시클로프로필이며, 임의로 메틸 및 메톡시에 의해 치환될 수 있다.
R4는 시클로프로필이며, 임의로 메틸에 의해 치환될 수 있다.
R4는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
R4는 시클로프로필이다.
본 발명의 특정 신규 화합물에는 예를 들어 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 아미드 유도체 또는 이들의 제약상 허용되는 염들이 포함된다:
(a) m은 1이고;
R1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시 또는 헤테로시클릴아미노이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아 미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며;
R2는 트리플루오로메틸 또는 메틸이며;
R3은 수소 또는 클로로이며;
R4는 (3-6C)시클로알킬이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
(b) m은 1이고;
R1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함 하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며;
R2는 메틸이며;
R3은 수소이며;
R4는 시클로프로필이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
(c) m은 1이고;
R1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬 및 히드록시-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며;
R2는 메틸이고;
R3는 수소이며;
R4는 시클로프로필이며, 임의로 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
(d) m은 1이며;
R1은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이며,
R1 치환체중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬 및 히드록시-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며;
R2는 메틸이며;
R3은 수소이며;
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
(e) m은 1이며;
R1은 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이며,
R1 치환체 중 임의의 기는 임의로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필메틸, tert-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐메틸 및 2-히드록시에 틸로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며;
R2는 메틸이고;
R3은 수소이며;
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
(f) m은 1이고;
R1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(2-6C)알콕시, 아미노-(2-6C)알콕시, 시아노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시- (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1치환체는 임의로 상기 CH2기 또는 CH3기 각각에 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 옥소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 옥소 또는 티옥소 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며;
R2는 트리플루오로메틸 또는 메틸이며;
R3은 수소이며;
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
(g) m은 1이고;
R1은 할로게노, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, 아미노-(2-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)알콕시, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며;
R2는 메틸이고;
R3은 수소이며;
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
(h) m은 1이고;
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아세틸, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 2-아미노에톡시, 2-아미노-1-메틸에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노-2-메틸에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 헤테로아릴메틸, 헤테로아릴에틸, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴메톡시 및 2-헤테로시클릴에톡시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 아세틸, 메 톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 헤테로아릴메틸, 헤테로아릴에틸, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며;
R2는 메틸이며;
R3은 수소이며;
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 임의로 메틸에 의해 치환될 수 있다.
(i) m은 1이며;
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아세틸, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 2-아미노에톡시, 2-아미노-1-메틸에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노-2-메틸에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 피페리디닐옥시, 피롤로디닐옥시, 모르폴리닐에톡시, 피롤리디닐에톡시, 피페리디닐에톡시 또는 아제티디닐에톡시이며,
R1 치환체 중 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 임의로 히드록 시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸, 3-시아노프로필로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 또는 질소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert- 부톡시카르보닐, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 피페리디닐옥시 및 피롤로디닐옥시로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며;
R2는 메틸이며;
R3은 수소이며;
R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 임의로 메틸에 의해 치환될 수 있다.
예를 들어,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로부틸-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페라진-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3 (4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-에틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3 (4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3 (4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(4-프로필피페라진-1-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(4-프로필-1,4-디아제판-1-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-트리플루오로메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-[tert-부틸아세틸]피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로펜틸-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-메틸-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[4-(시클로프로필메틸)-1,4-디아제판-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[4-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
3-[6-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,4-디아제판-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
[4-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피페라진-1-일]아세트산,
N-시클로프로필-3-[6-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(7-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-(2,3-디히드록시-2-메틸프로폭시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(6-이소부톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-(2-히드록시-2-메틸-3-피롤리딘-1-일프로폭시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-모르폴린-4-일-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-티오모르폴린-4-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]- 4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸-4-옥시도피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페리딘-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
3-[6-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(4-프로프-2-인-1-일피페라진-1-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
3-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
3-[6-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(6-요오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3 (4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(6-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드,
3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드,
N-시클로부틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[4-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페라진-1-일]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-{4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
tert-부틸 3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3, 4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피리딘-2-일메톡시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-{4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]피페라진-1-일}퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(1-에틸피롤리딘-3-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(3R)-4-에틸-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[7-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(3R)-4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(3R)-4-(시클로프로필메틸)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H) 일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-3(4H) -일]벤즈아미드,
3-[6-(2-아제티딘-1-일에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
tert-부틸 5-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트,
N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시}-4-옥소퀴나 졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-{2-[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)피페라진-1-일]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[(3S)-1-에틸피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[(3S)-1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[(3S)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸 린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
3-[6-(2-아미노에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린- 3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[(3R)-1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[(3R)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-{2-[(메틸술포닐)아미노]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
3-[6-[2-(아세틸아미노)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(7-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(1-메틸피페리딘-2-일)메톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(2-티오모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린-3 (4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
3-[6-{2-[(시클로부틸메틸)(메틸)아미노]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(2-{메틸[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(2-{메틸[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
메틸 (2E)-3-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3, 4-디히드로퀴나졸린-6-일)아크릴레이트,
N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3 (4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-({1-[(2S)-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-({1-[(2R)-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{2-[이소프로필(메틸)아미노]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{2-[이소프로필(2-메톡시에틸)아미노]에톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
3-[6-[2-(tert-부틸아미노)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
3-[6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드,
4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)-3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(8-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(3-티오모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-[6-{3-[(3-푸릴메틸)(메틸)아미노]프로폭시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드, 및
3-[6-{3-[(시클로부틸메틸)(메틸)아미노]프로폭시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)- 일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
또는 이들의 제약상 허용되는 염이 본 발명의 특히 바람직한 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 화학적으로 연관된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 방법은 예를 들어 WO 제00/55153호에 예시되어 있다. 화학식 Ⅰ의 신규 화합물을 제조하는데 사용되는 이러한 방법은 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공되며, 하기 대표적인 변형법에 의해 설명되며, 다른 언급이 없다면 R1, R2, R3 및 R4는 임의의 상기 정의된 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기 대표적인 변형법과 관련하여 첨부된 실시예에 기재된다. 별법으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학의 통상의 기술 범위 내에서 설명되는 유사한 절차에 의해 얻어질 수 있다.
(a) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ⅱ의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드와 하기 화학식 Ⅲ의 카르복실산 또는 이들의 반응성 유도체를 반응시키고,
Figure 112006035932170-pct00003
Figure 112006035932170-pct00004
(식 중, 가변성 기들은 상기 정의된 것과 같으며, 임의의 관능기는 필요하다면 보호될 수 있음)
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하여 제조할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는 아실 할리이드, 예를 들어 산과 무기산 클로라이드 (예를 들어, 티오닐 클로라이드)의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트 (예를 들어, 이소부틸클로로포르메이트)의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 페놀 (예컨대, 펜타플루오로페놀), 에스테르 (예컨대, 펜타플루오로페닐 트리플로오로아세테이트) 또는 알콜 (예컨대, N-히드록시벤조트리아졸)과 산의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 산과 아지드 (예컨대, 디페닐포스포릴 아지드)의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 산과 시아나이드 (예컨대, 디에틸포스포릴 시아나이드)의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 산과 카르보디이미드 (예컨대, 디시클로헥실 카르보디이미드)의 반응 생성물이다. 화학식 Ⅲ의 카르복실산의 바람직한 반응성 유도체는 예를 들어 화학식 Ⅲ의 카르복실산의 상응하는 오르토산의 에스테르 (예를 들어, 트리알킬 에스테르, 예컨대 트리메틸 또는 트리에틸 에스테르)이다. R3이 수소인 화학식 Ⅲ의 카르복실산에 대 하여, 적합한 오르토산 에스테르는 트리에틸 오르토포르메이트이며, R3이 메틸인 화학식 Ⅲ의 카르복실산에 대하여, 적합한 오르토산 에스테르는 트리에틸 오르토아세테이트이다.
반응은 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알콕시화물, 수산화물 또는 수소화물 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 에톡시화나트륨, 부톡시화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 유기금속 염기, 예컨대 알킬-리튬 (예를 들어, n-부틸-리튬) 또는 디알킬아미노-리튬 (예를 들어, 리튬 디-이소프로필아미드), 또는 예를 들어 유기 아민 염기 (예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔)의 존재 하에 알맞게 수행될 수 있다.
또한, 반응은 적합한 산, 예컨대 무기산 또는 유기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)의 존재 하에 알맞게 수행될 수 있다.
바람직하게는, 반응은 예를 들어 0 내지 150℃, 알맞게는 75℃ 근처 범위의 온도에서 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 또는 아세톤 중에서 수행될 수도 있다.
보호기는 일반적으로 해당 기를 보호하기 적합한 것으로 문헌에 기재되거나 화학 업자들에게 알려진 임의의 기로부터 선택될 수 있으며, 통상적인 방법으로 도입될 수 있다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적합한 것으로 문헌에 기재되거나 화학 업자들에게 알려진 임의의 알맞은 방법에 의해 제거될 수 있으며, 분자의 다른 곳에서 기를 최소로 방해하면서 보호기를 효과적으로 제거하도록 이러한 방법을 선택한다.
보호기의 특정예는 편의상 하기에 주어지며, 여기서 예를 들어 저급 알킬에서와 같은 "저급"이라는 것은 적용되는 기가 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는다는 것을 의미한다. 이들 예 뿐만이 아니라는 것을 이해할 것이다. 유사하게는, 보호기를 제거하기 위한 방법도 하기 주어진 특정예 뿐만이 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호의 방법도 물론 본 발명의 범위 내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜, 또는 에스테르-형성 실란올의 잔기일 수 있다 (상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 20개를 함유함). 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기 (예를 들어, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기 (예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기 (예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴 기 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기 (예를 들어, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기 (예를 들어, 알릴 및 비닐에틸)이 포함된다. 카르복실 보호기를 제거하기 위한 특히 적합한 방법에는 예를 들어 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매 가수분해가 포함된다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알킬기 (예를 들어, tert-부틸), 저급 알케닐기 (예를 들어, 알릴), 저급 알카노일기 (예를 들어, 아세틸), 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 트리 저급 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴 저급 알킬기 (예를 들어, 벤질)가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀 및 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 치환된 벤질, p-메톡시벤질, 니트로벤질, 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴기 (예를 들어, 메틸리덴); 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거를 위한 적합한 방법에는 예를 들어 p-니 트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 산-, 염기-, 금속-, 또는 효소-촉매 가수분해, 벤질과 같은 기에 대한 수소화, 및 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 광분해가 포함된다.
반응 조건 및 제제에 대한 일반적인 안내에 대해서는 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992]을 참고한다. 보호기의 일반적인 안내에 대해서는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by Green et al., published by John Wiley & Sons]을 참고한다.
화학식 Ⅱ의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드는 하기 화학식 Ⅳ의 상응하는 니트로 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006035932170-pct00005
통상적인 반응 조건에는 촉매, 예를 들어 금속 촉매 (예컨대, 탄소상 팔라듐)의 존재 하에 암모늄 포르메이트 또는 수소 기체의 사용이 포함된다. 별법으로, 산, 예를 들어 무기산 또는 유기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 아세트산)의 존재 하에 예를 들어 철을 사용하여 용해 금속 환원을 수행할 수 있다. 알맞게는, 유기 용매 (바람직하게는, 극성 양성자성 용매)의 존재 하에 바람직하게는 예를 들어 약 60℃로 가열시키면서 반응을 수행한다. 필요하다면 임의의 관능기는 보호 및 탈보호된다.
화학식 Ⅳ의 니트로벤젠은 하기 화학식 Ⅴ의 산 또는 상기 정의된 이들의 반응성 유도체와 하기 화학식 Ⅵ의 아민의 반응에 의해 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 제조될 수 있다.
Figure 112006035932170-pct00006
Figure 112006035932170-pct00007
(식 중, 가변성 기들은 상기 정의된 것과 같으며, 필요하다면 임의의 관능기는 보호됨)
통상적인 조건에는 화학식 Ⅴ 화합물 중 카르복시기를 예를 들어 할로 시약 (예를 들어, 옥살릴 클로라이드)으로 처리하여 활성화시켜 상온에서 유기 용매 중 아실 할라이드를 형성하고, 이후 화학식 Ⅵ의 아민과 활성화된 화합물을 반응시키는 것이 포함된다. 필요하다면, 임의의 관능기는 보호 및 탈보호된다. 알맞게는, 비-극단적인 온도, 예를 들어 -10 내지 40℃ 범위, 통상적으로 약 20℃의 상온에서 유기 용매 (바람직하게는, 무수 극성 비양성자성 유기 용매)의 존재 하에 카르보디이미드 커플링 시약을 사용한다.
화학식 Ⅴ의 산은 상기 정의된 것과 같은 적합한 아미드 결합 형성 조건 하 에서 하기 화학식 Ⅶ의 벤조산 또는 상기 정의된 것과 같은 이들의 활성화된 유도체와 화학식 Ⅷ의 아닐린을 반응시키고,
Figure 112006035932170-pct00008
Figure 112006035932170-pct00009
(식 중, 가변성 기들은 상기 정의된 것과 같으며, 필요하다면 카르복실기는 보호됨)
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하여 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 니트로벤젠은 상기 정의된 것과 같은 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 Ⅶ의 벤조산 또는 상기 정의된 것과 같은 이들의 활성화된 유도체와 하기 화학식 Ⅸ의 아닐린의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
Figure 112006035932170-pct00010
(b) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 상기 정의된 것 과 같은 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 하기 화학식 Ⅵ의 아민과 하기 화학식 Ⅹ의 카르복실산 또는 상기 정의된 것과 같은 이들의 반응성 유도체을 반응시키고,
<화학식 Ⅵ>
Figure 112006035932170-pct00011
Figure 112006035932170-pct00012
(식 중, 가변성 기들은 상기 정의된 것과 같으며, 필요하다면 임의의 관능성기는 보호됨)
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ⅱ) 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, 반응은 상기 정의된 것과 같은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 예를 들어, -78 내지 150℃, 알맞게는 상온 근처의 온도에서 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 또는 아세톤 중 수행된다.
통상적인 카르보디이미드 커플링 시약은 비-극단적인 온도, 예를 들어 -10 내지 40℃의 범위, 통상적으로 약 20℃의 상온에서 유기 용매 (바람직하게는, 무수 극성 비양성자성 유기 용매)의 존재 하에 사용된다. 기타 통상적인 조건에는 예를 들어 할로 시약 (예를 들어, 옥살릴 또는 티오닐 클로라이드)으로 처리하여 화학식 Ⅹ 화합물의 카르복시기를 활성화시켜 상온에서 유기 용매 중 아실 할라이드를 형성하고, 이후 화학식 Ⅵ의 아민과 활성화된 화합물을 반응시키는 것이 포함된다.
화학식 Ⅹ의 카르복실산은 하기 화학식 XI의 상응하는 보호 카르복시 화합물을 상기 정의된 것과 같은 표준 조건 하에서 탈보호하여 제조할 수 있다.
Figure 112006035932170-pct00013
(식 중, P는 상기 정의된 것과 같은 카르복시 보호기 (예컨대, 에스테르)임)
통상적으로는, 40 내지 65℃ 범위에서 수산화나트륨 수용액 또는 알콜 매질 (예컨대, 메탄올) 중 무수 나트륨 메톡시드를 사용하여 이러한 변형을 달성하여, 카르복실레이트 염을 얻는다. 목적 카르복실산 X는 수성 산, 통상적으로 묽은 염산을 첨가하여 회수된다.
화학식 XI의 보호된 카르복시 화합물은 하기 화학식 Ⅲ의 카르복실산 또는 이들의 반응성 유도체와 하기 화학식 XⅡ의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 Ⅲ>
Figure 112006035932170-pct00014
Figure 112006035932170-pct00015
(식 중, 가변성 기들은 상기 정의된 것과 같으며, 필요하다면 임의의 관능기는 보호됨)
화학식 XI의 보호된 카르복시 화합물은 표준 아민화 형성 조건 하에서 하기 화학식 XⅢ의 아릴 브로마이드와 (R1)m-아민의 반응에 의해 제조될 수도 있다.
Figure 112006035932170-pct00016
(식 중, 가변성 기들은 상기 정의된 것과 같으며, 필요하다면 임의의 관능기는 보호됨)
통상적인 조건에는 킬레이트 두자리 포스핀 리간드 (예컨대, BINAP)의 존재 하에 적합한 전이 금속 촉매 전구체 (예컨대, 팔라듐 아세테이트)와 무기 염 (예컨대, 세슘 카르보네이트)의 사용이 포함된다. 알맞게는, 예를 들어 80 내지 110℃ 범위, 통상적으로는 약 100℃의 온도에서 방향족 용매, 예컨대 톨루엔을 이러한 변형을 위해 사용한다. 화학식 XⅢ의 화합물의 아릴 요오다이드 또는 아릴 트리플레 이트 형태를 사용하여 변형을 수행할 수도 있다.
화학식 XⅢ의 아릴 브로마이드 화합물은 하기 화학식 Ⅷ의 아닐린과 시판되는 하기 화학식 XⅣ의 치환된 안트라닐산 유도체 (식 중, R는 수소 또는 (1-6C)알킬임)를 반응시키고, 생성된 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 카르복실산 또는 이들의 반응성 유도체와 반응시키고,
<화학식 Ⅲ>
Figure 112006035932170-pct00017
<화학식 Ⅷ>
Figure 112006035932170-pct00018
Figure 112006035932170-pct00019
(식 중, 가변성 기들은 상기 정의된 것과 같으며, 필요하다면 임의의 관능기는 보호됨).
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하고;
(ⅱ) 임의로 제약상 허용되는 염을 형성시켜 제조한다.
화학식 Ⅲ의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어, 아실 할라이 드, 예를 들어 산과 무기산 클로라이드 (예를 들어, 티오닐 클로라이드)의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트 (예컨대, 이소부틸클로로포르메이트)의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 산과 페놀 (예컨대, 펜타플루오로페놀), 에스테르 (예컨대, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트) 또는 알콜 (예컨대, N-히드록시벤조트리아졸)의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 산과 아지드 (예컨대, 디페닐포스포릴 아지드)의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 산과 시아나이드 (예컨대, 디에틸 포스포릴 시아나이드)의 반응에 의해 형성되는 시아나이드; 또는 산과 카르보디이미드 (예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드)의 반응 생성물이다. 화학식 Ⅲ의 카르복실산의 바람직한 반응성 유도체는 예를 들어 화학식 Ⅲ의 카르복실산의 상응하는 오르토산의 에스테르 (예를 들어, 트리알킬 에스테르, 예컨대 트리메틸 또는 트리에틸 에스테르)이다. R3이 수소일 때의 화학식 Ⅲ의 카르복실산에 대한 적합한 오르토산 에스테르는 트리에틸 오르토포르메이트이며, R3이 메틸인 화학식 Ⅲ의 카르복실산에 대한 적합한 오르토산 에스테르는 트리에틸 오르토아세테이트이다.
반응은 산 촉매, 예컨대 황산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 벤조산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 요구한다.
또한, 반응은 바람직하게는 예를 들어 78 내지 120℃ 범위, 알맞게는 100℃ 근처의 온도에서 적합한 불활성 용매, 예를 들어 에탄올, n-부탄올, 2-메틸-부탄- 2-올 (tert-아밀 알콜), 시클로헥산올, n-부틸 아세테이트, 프로피오니트릴, 4-메틸-2-펜탄온 (MIBK), N-메틸피롤리딘온, 아세트산, 아니솔 및 톨루엔 중 수행된다.
(c) R1 또는 R4에서의 치환체가 (1-6C)알콕시, 치환된 (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물은 알맞게는 상기 정의된 것과 같은 적합한 염기의 존재 하에 적합하게는 R1 또는 R4에서의 치환체가 히드록시 또는 아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어, 할로겐화된 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예컨대, 톨루엔) 또는 쌍극 비양성자성 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드)의 존재 하에 수행된다. 알맞게는, 반응은 예를 들어 10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
적합한 알킬화제는 상기 정의된 것과 같은 불활성 용매 또는 희석제 및 예를 들어 10 내지 140℃, 알맞게는 상온 근처의 온도에서 상기 정의된 것과 같은 적합한 염기의 존재 하에 예를 들어 히드록시에서 알콕시 또는 치환된 알콕시로의 알킬화, 또는 아미노에서 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노로의 알킬화를 위해 당업자에게 알려진 임의의 작용제, 예를 들어 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 (예를 들어, (1-6C)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 또는 치환된 (1-6C)알 킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)이다.
(d) R1 또는 R4에서의 치환체가 아미노, (1-6C)알킬아미노 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물은 알맞게는 상기 정의된 것과 같은 적합한 염기의 존재 하에 적합한 아민과 R1 또는 R4에서의 치환체가 적합한 이탈기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
적합한 이탈기는 예를 들어 할로게노기 (예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모), (1-6C)알칸술포닐옥시기 (예컨대, 메탄술포닐옥시), 또는 아릴술포닐옥시기 (예컨대, 4-톨루엔술포닐옥시)이다.
반응은 알맞게는 예를 들어 20 내지 200℃, 알맞게는 75 내지 150℃ 범위의 온도에서 적합한 불활성 희석제 또는 담체의 존재 하에 수행된다.
하기 생물학적 분석 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
생물학적 분석
화학식 Ⅰ의 화합물의 p38 키나제-억제, TNF-억제 및 항-관절염 효능을 측정하기 위해 하기 분석을 사용할 수 있다.
시험관 내 효소 분석
효소 p38 키나제를 억제하는 시험 화합물 능력을 평가하였다. 상기 효소의 p38α 및 p38β 이소폼 각각에 대한 시험 화합물의 활성을 측정하였다.
인간 재조합 MKK6 (진뱅크 입수 번호 G1209672)을 이미지 클론 45578 (문헌 [Genomics, 1996, 33, 151])로부터 단리시키고, 이를 이용하여 문헌 [J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 pGEX 벡터에서의 GST 융합 단백질의 형태로 단백질을 제조하였다. 문헌 [J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227] 및 [Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926]에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 인간 p38α 및 p38β 유전자의 5' 및 3' 말단을 위해 고안된 올리고뉴클레오티드을 사용하여 각각 인간 림프아구양 cDNA (진뱅크 입수 번호 GM1416) 및 인간 태아 뇌 cDNA [기브코 슈퍼스크립트 (Gibco superscript) cDNA 합성 킷을 사용하여 mRNA (클로텍 (Clontech), 카다로그 번호 6525-1)로부터 합성함]의 PCR 증폭에 의해 p38α (진뱅크 입수 번호 G529039) 및 p38β (진뱅크 입수 번호 G1469305)를 단리시켰다.
p38 단백질 이소폼 모두를 대장균 내의 PET 벡터에서 발현시켰다. 5'c-myc, 6His 표지 단백질로서 인간 재조합 p38α 및 p38β 이소폼을 제조하였다. MKK6 및 p38 단백질 모두 표준 프로토콜을 사용하여 정제하였다. 글루타티온 세파로스 컬럼을 사용하여 GST MKK를 정제하고, 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 p38 단백질을 정제하였다.
p38 효소를 활성화시킨 이후, 30℃에서 3시간 동안 MKK6와 인큐베이션하는데 사용하였다. 미활성 대장균-발현 MKK6이 충분한 활성을 유지하여 p38 이소폼 모두를 완전히 활성화시켰다. p38α에 대한, 활성 인큐베이트는 p38α (lO mg/ml의 50 ㎕), MKK6(12 mg/ml의 5 ㎕), '키나제 완충액' [550 ㎕; 트리스 HCl (50 mM), EGTA (O.l mM), 나트륨 오르토바나데이트 (0.1 mM) 및 β-머캅토에탄올 (0.1％)을 포함 하는 pH 7.4 완충액], Mg [100 mM Mg(OCOCH3)2의 75 ㎕] 및 ATP (1 mM의 75 ㎕)를 포함하였다. p38β에 대한 활성 인큐베이트는 p38β 효소 (3.05 mg/ml에서 82 ㎕) 및 "키나제 완충제" 518 ㎕를 함유하는 것을 제외하고는 상기와 유사하였다. p38α 및 p38β 활성 인큐베이트는 새로운 것을 사용하거나 또는 분취하였으며, -80℃에서 저장하였다.
시험 화합물을 DMSO (10 mM) 중 용해시키고, 폴리프로필렌 플레이트 (코스타 (Costar) 3365)에서 DMSO 중 1:3 일련의 희석을 수행하였다. 이후 희석 화합물을 "키나제 완충액" 중 1:10으로 희석시키고, 10 ㎕을 미량역가 분석 플레이트 (코스타 3596)로 옮겼다. 대조 웰은 DMSO 10 ㎕ (키나제 완충액 중 1:10 희석)를 함유하였다. 이후, '키나제 분석 믹스' [30 ㎕; 마이엘린 염기성 단백질 (시그마(Sigma) M-1891; "키나제 완충액" 중 6.66 mg/ml 용액 0.5 ml), 활성 p38α 효소 (3.8 ㎕) 및 '키나제 완충액' (2.55 ml)을 함유함]을 첨가하였다. 각각의 플레이트 상의 대조 웰은 상기 "키나제 분석 믹스" (n= 6 복제)을 함유하거나 활성 p38 효소를 키나제 완충액으로 대체한 "키나제 분석 믹스" (n= 6 복제)을 함유하였다. 이후 '표지 ATP'를 모든 웰에 첨가하였다 [10 ㎕; ATP 50 μM, 5μCi33P ATP (아머샴 인터네셔널 (Amersham International) cat. no. AH9968) 및 Mg(OCOCH3)2 50 mM을 포함함]. p38β에 대하여, 활성 p38 효소 23 ㎕ 및 "키나제 완충액" (2.53 ml)을 "키나제 분석 믹스"에 포함시켰다. 시험 화합물의 최종 농도는 2.4 μM 내지 0.001 μM이었다 (n= 2 복제). 미량역가 플레이트를 60분 동안 상온에서 적당히 교반시키면서 인큐베이션시키고, 20％ 트리클로로아세트산 (TCA, 50㎕)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 침전 단백질을 패커드 필터메이트 (Packard Filtermate) 수확기 (2％ TCA 세척)를 사용하여 필터 플레이트 (퍼킨엘머 (PerkinElmer) 6005174) 상에서 포획한 후, 밤새 건조시키고, 각각의 웰에 마이크로신트 (MICROSCINT) O (패커드 06013611) 25 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 탑 카운트 (Top Count) 섬광 계수기에서 계수하였다. 인 하우스 (in house) 자동 데이터 분석 패키지 및 원점 곡선 적합 패키지를 사용하여 용량 반응 곡선을 산출하였다.
시험관 내 세포계 분석
(i) PBMC
지질다당질 (LPS)로 자극할 때 TNFα를 합성하고 분비하는 인간 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 TNFα 생성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 분석하였다.
헤파린 처리된 (10 단위/ml 헤파린) 인간 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 밀도 원심분리 (림포프레프 (LymphoprepTM); 니코메드 (Nycomed))에 의해 단리시켰다. 단핵 세포를 1％ 열-비활성화된 인간 AB 혈청 (시그마 H-1513)으로 보강된 "배지" [페니실린 50 단위/ml, 스트렙토마이신 50 μg/ml 및 글루타민 2 mM을 함유하는 RPMI 1640 배지(시그마 R0883)]에서 재현탁하였다. 화합물을 20 mM의 농도로 DMSO 중에 가용화하고, "배지" 중 1:100으로 희석시키고, 1％ DMSO를 함유하는 "배지" 중 연속적인 희석을 수행하였다. PBMC (160 ㎕ 배지 중 세포 2.2×105개)를 37℃에서 30분 동안 가습 (5％ CO2/ 95％ 공기) 세포 배양기 (코닝 (Corning) 3595; 96 웰 평바닥 조직 배양 플레이트)에서 다양한 농도의 시험 화합물 20 ㎕ (2중 배양물) 또는 1％ DMSO를 함유하는 배지 (대조 웰) 20 ㎕와 인큐베이션시켰다. "배지"에서 가용화된 지질다당질 [LPS 대장균 0111: B4 (시그마 L-4130), 최종 농도 0.1 g/ml] 20 ㎕를 적합한 웰에 첨가하였다. 배지 20 ㎕를 "배지 단독" 대조 웰에 첨가하였다. "LPS 단독" 6개 및 "배지 단독" 6개 대조군을 각각 96 웰 플레이트에 포함시켰다.
시험 화합물을 최종 농도 용량 20 μM 내지 0.0001 μM에 걸쳐 TNFα 억제 활성에 대하여 시험하였다. 각각의 시험에는 공지된 TNF 억제제 (예를 들어, p38 MAPK 억제제), SB203580 (문헌 [Lee, J. C., et al (1994) Nature 372 p739-746])이 포함되었다. 상층액 100 ㎕를 각각의 웰로부터 제거한 이후, 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션 (가습 세포 배양기)시키고, -80℃에서 저장하였다 (96 웰 둥근 바닥 플레이트; 코닝 3799). 인간 TNFα ELISA (알앤디 시스템스 (R & D Systems)사 제조 항체 쌍, MAB610 및 BAF210을 사용)를 사용하여 각각의 샘플 중 TNFα 함량을 측정하였다.
Figure 112006035932170-pct00020
(ⅱ) 인간 전혈
또한, TNFα 생성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 인간 전혈 분석에서 평가하였다. 인간 전혈은 LPS로 자극하였을 때 TNFα를 분비한다.
지원자로부터 헤파린 처리된 인간 혈액 (10 단위/ml)을 얻었다. 전혈 160 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 플레이트 (코닝 3799)에 첨가하였다. 화합물을 10 mM 농도에서 DMSO 중에 가용화시키고, "배지" [페니실린 50 단위/ml, 스트렙토마이신 50 μg/ml 및 글루타민 2 mM을 함유하는 RPMI 1640 배지 (시그마)] 중 1:100으로 희석시키고, 후속적으로 DMSO 1％를 함유하는 배지에서 연속적으로 희석시켰다. 각각의 시험 농도 20 ㎕를 적합한 웰 (3중 배양액)에 첨가하였다 (최종 농도 용량 10 μM 내지 0.0001 μM 범위). 1％ DMSO를 함유하는 RPMI 배지 20 ㎕를 대조 웰에 첨가하였다.
플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하고 (가습 배양기), LPS 20 ㎕ (최종 농도 10 ㎍/ml)를 첨가하였다. 배지를 대조 웰에 첨가하였다. "LPS 단독" 6개 및 "배지 단독" 6개인 대조군을 각각의 플레이트상에 포함시켰다. 각각의 시험 중 공지된 TNFα 합성/분비 억제제를 포함시켰다. 플레이트를 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션하였다 (가습 배양기). 플레이트를 원심분리하여 (10분 동안 2000 rpm) 플라즈마 80 ㎕를 제거하고, -80℃에서 저장하였다 (코닝 3779 플레이트). 알엔디 시스템스사 제조의 항체 쌍 (카달로그 번호 MAB610 및 BAF210)을 사용하여 ELISA에 의해 TNFα 함량을 측정하였다.
생체 내 평가
생체 내 TNFα 합성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 래트 지질다당질 (LPS)-항원투여 모델로 평가하였다. 요약하면, LPS 항원투여 이전에 화합물을 적절한 시간 간격으로 암컷 위스타 엘더리 파크 (Wistar Alderley Park) (AP) 래트 (80-100g)에게 경구 복용시켰다 (20％ DMSO (시그마 D-2650)/60％ PEG 400 (피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific) P/3676/08)/20％ 멸균 탈이온 수 중 100 내지 0.3 mg/kg; 군당 동물 5마리). 대조 동물 (군당 10마리)은 비히클만을 복용시켰다. LPS (LPS E. Coli 0111: B4; 시그마 1-4130)를 정맥 내 투여하였다 (멸균 생리 식염수 0.2 ml 중 30μg (포에닉스 파마 엘티디 (Phoenix Pharma Ltd))). 대조군을 멸균 생리 식염수 0.2 ml로 항원투여 하였다. 마취된 동물로부터 60분 이후 혈액을 얻었으며, 상온에서 2시간 동안 인큐베이션 (사르스테트 (Sarstedt) 혈청 분리기 1 ml 마이크로튜브, ref 41.1500.005) 및 원심분리한 이후 혈청을 단리시켰다. 혈청 샘플을 -80℃에서 저장한 이후, ELISA (알앤디 시스템스 래트 TNFα 퀀티킨 킷 (Quantikine kit), 카다로그 번호 SRTA00)에 의해 TNFα 함량을 측정하였다. TNFα 억제％를 100-[(처리한 화합물-염수 대조군)/(LPS 대조군-염수 대조군)×100]로서 계산하였다.
항- 관절염제로서의 시험
화합물을 쥐 연쇄상구균 세포벽 유도 관절염 모델 (SCW)에서의 활성에 대해 시험하였다 (추가적인 정보는 문헌 [Carlson, R. P. and Jacobsen, P. B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cel1-wal1-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D. W. and Marshall, L. A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland]을 참조).
요약하면, 멸균 생리 식염수 20 ㎕ 중 연쇄상구균 세포벽 (리 랩스 (Lee Labs), PG-PS100P) 5 ㎕를 왼쪽 발목에 관절 내 주사하여 암컷 루이스 래트 (160-180g)를 감작시켰다. 3일 이후에 반응성을 평가하고, 동물을 랜덤화하였다. SCW 100 ㎍ (멸균 생리 식염수 500 ㎕ 중)을 관절 내 주사하여 감작 (0일로 표시됨)된지 21일 이후 관절염이 일어났다. 질환 개시 이전 (-1일) 또는 이후 (+1일)에 화합물을 경구 복용 (하루 1회 50 내지 1 mg/kg; 4 ㎖/kg)시켰다 (실험 군당 동물 10 마리; 비히클 HPMC 0.5％ (w/v) 및 폴리소르베이트 80 0.1％ (w/v)). 대조 동물 (n= 10)은 비히클만을 복용시켰다. 비히클을 복용한 "비-유도" 대조 동물 또한 포함시켰다 (군당 동물 5 마리). -1일을 기준으로 하여 매일 동물을 칭량하였으며, -1일을 기준으로 하여 버니어 켈리퍼스로 매일 발목 직경을 측정하였다. 6일째에 종결하였으며, 조직 평가를 위해 남아있는 좌측 뒷다리를 제거하고 10％ 포르말린 중에 고정시켰다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 약리학적 특성은 예상한 바대로 구조 변화에 따라 다양하지만, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 1 μM 미만의 농도에서 p39α 및(또는) p38β을 50％ 이상 억제한다. 본 발명의 시험된 화합물에 대한 유효 투여량에서 생리학적으로 허용되지 않는 독성은 관찰되지 않았다.
하기 표는 상기 분석에서 시험하였을 때 본 발명에 따른 화합물의 대표적인 선택에 대한 IC50 수치를 나타낸다.
Figure 112006035932170-pct00021
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 사이토킨에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용 (예를 들어, 정제, 지제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 오일상 현탁제, 에멀션제, 분산성 산제 또는 입제, 시럽제 또는 엘릭시르제), 국소용 (예를 들어, 크림제, 연고제, 겔제, 또는 수성 또는 오일상 액제 또는 현탁제), 흡입 투여용 (예를 들어, 미분 산제 또는 액상 에어로졸제), 통기 투여용 (예를 들어, 미분 산제) 또는 비경구 투여용 (예를 들어, 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 오일상 액제, 또는 직장 투여용 좌제)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업자들에게 잘 알려진 통상적인 제약 부형제를 사용하 여 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 경구용을 목적으로 하는 조성물은 예를 들어 착색제, 감미제, 착향제 및(또는) 보존제 1종 이상을 함유할 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 부형제 1종 이상과 합쳐지는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라서 물론 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여를 목적으로 하는 제제는 일반적으로 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 변할 수 있는 부형제의 적합하며 알맞은 양과 배합된 활성제 0.5 mg 내지 0.5 g을 함유할 것이다.
잘 알려진 의학 원리에 따르면, 치료 또는 예방 목적을 위한 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여량의 크기는 증상의 성질 및 경중도, 동물 또는 환자의 나이 및 성별, 및 투여 경로에 따라서 물론 다양할 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용에서, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 75 mg 범위의 일일 투여량 (필요하다면 분할 투여함)을 복용하도록 투여될 것이다. 일반적으로 비경구 경로를 사용하는 경우에는 보다 적은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여에 대해서는 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 30 mg 범위의 용량을 일반적으로 사용할 것이다. 유사하게는, 흡입 투여에 대해서는 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 25 mg 범위의 용량을 일반적으로 사용할 것이다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태가 바람직하다. 통상적으로, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 1 내지 500 mg 함유할 것이다.
추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 치료법에 의한 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 약물 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 사이토킨에 의해 매개된 의학적 상태의 치료용 약물 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사이토킨에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 사이토킨 억제량을 사이토킨에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사이토킨에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 사이토킨 억제량을 사이토킨의 생성 또는 작용에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사이토킨의 생성 또는 작용에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 p38 키나제 억제량을 사이토킨의 생성 또는 작용의 억제가 필요한 온혈 동물에서의 사이토킨의 생성 또는 작용의 억제 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료용 약물 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 TNF에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료용 약물 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, TNF에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8 억제용 약물 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8 억제 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 TNF 억제용 약물 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, TNF 억제 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 p38 키나제에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, p38 키나제에 의해 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 p38 키나제 억제 작용의 생성용 약물 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, p38 키나제 억제 작용의 제공 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장질환, 다발성 경화증, AIDS, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전증, 허혈성 심질환 또는 건선의 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염, 천 식, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장질환, 다발성 경화증, AIDS, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전증, 허혈성 심질환 또는 건선의 치료 방법을 제공한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 사이토킨, 특히 TNF 및 IL-1을 억제하여 이득을 얻는 질환 상태의 치료에 사용되는 다른 약물 및 요법과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물은 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장질환, 다발성 경화증, AIDS, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전증, 허혈성 심질환, 건선 및 본 명세서에서 상기 언급한 기타 질환 상태의 치료에 사용되는 약물 및 요법과 조합하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 사이토킨을 억제하는 능력에 의해, 화학식 Ⅰ의 화합물은 시클로옥시게나제 억제 비스테로이드성 소염제 (NSAID) (예컨대, 인도메타신, 케토롤락, 아세틸살리시클릭산, 이부프로펜, 설린닥, 톨메틴 및 피록시캄)로 현재 치료되는 특정 염증 및 비-염증 질환의 치료에 유용하다. NSAID와 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 동시 투여는 치료 효능을 얻기 위해 필요한 NSAID의 양을 감소시킬 수 있다. 이에 의해 NSAID로부터의 부작용, 예컨대 위장관 작용 가능성이 줄어든다. 따라서, 추가적인 측면에 따르면 본 발명은 시클로옥시게나제 억제 비스테로이드성 소염제 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 또는 혼합하여, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 소염제, 예컨대 5-리폭시게나제 효소의 억제제로 사용할 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 항관절염제, 예컨대 금, 메토트렉세이트, 스테로이드 및 페니실린아민과 함께 류마티스 관절염과 같은 증상의 치료, 및 스테로이드와 함께 골관절염과 같은 증상의 치료에 사용할 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 연골보호제, 퇴행-방지제 및(또는) 회복제, 예컨대 디아세레인, 하이알루론산 제제 (예컨대, 하알간, 루마놀, 아르테파롤) 및 글루코사민염 (예컨대, 안트릴)과 함께 퇴행성 질환, 예를 들어 골관절염에 투여될 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 항천식제, 예컨대 스테로이드, 기관지 확장제 및 류코트리엔 길항제와 함께 천식의 치료에 사용될 수도 있다.
특히, 염증 질환 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 알레르기 비염의 치료를 위한 본 발명의 화합물은 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예컨대, 레미케이드, CDP-870 및 D.sub2.E.sub7.) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예컨대, 엔브렐제 (Enbrel.reg.)), 비-선택성 COX-1/COX-2 억제제 (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 (예컨대, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트 (예컨대, 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존), 피라졸론 (예컨대, 페닐부타존), 살리실레이트 (예컨대, 아스피린)), COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브), 저용량 메토트렉세이트, 레푸노미드, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀, 또는 비경구 또는 경구용 금과 같은 제제와 조합될 수 있다.
본 발명은 또한 추가적으로 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5- LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성 단백질 (FLAP) 길항제 (예컨대, 질류톤), ABT-761, 펜류톤, 테폭살린, 애보트 (Abbott)-79175, 애보트-85761, N-(5-치환)-티오펜-2-알킬슬폰아미드, 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존, 메톡시테트라히드로피란 (예컨대, 제네카 (Zeneca) ZD-2138), 화합물 SB-210661, 피리디닐-치환 2-시아노나프탈렌 화합물 (예컨대, L-739,010), 2-시아노퀴놀린 화합물 (예컨대, L-746,530), 인돌 및 퀴놀린 화합물 (예컨대, MK-591, MK-886 및 BAY x 1005)과 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 페노티아진-3-온 (예컨대, L-651,392), 아미디노 화합물 (예컨대, CGS-25019c), 벤조옥살아민 (예컨대, 온타조라스트), 벤젠카르복스이미드아미드 (예컨대, BⅡL 284/260), 및 화합물 (예컨대, 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195)로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. 및 LTE.sub4에 대한 수용체 길항제와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 이소폼 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 항히스타민 H.sub1. 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민과 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 항히스타민 H.sub2. 수용체 길항제와 화학식 Ⅰ 의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 α.sub1.- 및 α.sub2.-아드레날린 수용체 아고니스트 혈관수축 교감신경 작용제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 항콜린제, 예컨대 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀 및 테렌제핀과 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 β.sub1.- 내지 β.sub4.-아드레날린 수용체 아고니스트 (예컨대, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 터부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤), 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌, 나트륨 크로모글리케이트 또는 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인슐린-유사 성장 인자 I형 (IGF-1) 유사제와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전신성 부작용을 감소시키는 흡입 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로 메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 매트릭스 메탈로프로테아즈 (MMP)의 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 글라겔라티나제, 및 또한 아그레카나제, 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-12와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 케모킨 수용체 기능의 기타 조정제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 족에 대하여); CXCR1, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 족에 대하여); 및 CX3CR1 (C-X3-C 족에 대하여)와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항바이러스제 (예컨대, 비라셉트, AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르) 및 방부성 화합물 (예컨대, 발란트)과 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 심혈관제, 예컨대 칼슘 통로 차단제, 지질 강하제 (예컨대, 스타틴, 피브레이트), 베타-차단제, 에이스 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 CNS제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 서트랄린), 항 파킨슨 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙, MAOB 억제제 (예컨대, 셀레진 및 라사길린), 컴프 억제제 (예컨대, 타스마), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 아고니스트, 도파민 아고니스트 및 신경 세포 산화질소 합성 억제제) 및 항-알츠하이머 약물 (예컨대, 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트)과 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가적으로 (ⅰ) 트립신분해효소 억제제, (ⅱ) 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항제, (ⅲ) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제, (ⅳ) IMPDH 억제제, (ⅴ) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제, (ⅵ) 카텝신, (ⅶ) MAP 키나제 억제제, (ⅷ) 글루코스-6-인산 탈수소효소 억제제, (ⅸ) 키닌-B.sub1.- 및 B.sub2.-수용체 길항제, (ⅹ) 항통풍제, 예를 들어 콜키신, (xⅰ) 크산틴 산화효소 억제제, 예를 들어 알로푸리놀, (xⅱ) 요산배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론, (xⅲ) 성장 호르몬 분비촉진제, (xⅳ) 전환 성장 인자 (TGFβ), (xⅴ) 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), (xⅵ) 섬유 모세포 성장 인자, 예를 들어 기초 섬유 모세포 성장 인자 (bFGF), (xⅶ) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), (xⅷ) 캡사이신 크림, (xⅸ) NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 및 D-4418로 구성된 군으로부터 선택된 타카키닌 NK.sub1. 및 NK.sub3. 수용체 길항제, (xx) UT-77 및 ZD-0892로 구성된 군으로부터 선택된 엘라스타제 억제제, (xxi) TNFα 전환 효소 억제제 (TACE), (xxⅱ) 유도성 산화질소 합성 억제제 (iNOS) 또는 (xxⅲ) TH2 세포 상에 발현된 화학유인물질 수용체-동종 분자 (CRTH2 길항제)와 화학식 Ⅰ 의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 골다공증제 (예컨대, 로록시펜, 드로록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스) 및 면역억제제 (예컨대, FK-506, 라파마이신, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트)와 함께 사용할 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 골관절염 치료용 기존 치료제와 함께 사용될 수도 있다. 함께 사용되는 적합한 제제에는 표준 비스테로이드성 소염제 (이후 NSAID's), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 (예컨대, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트 (예컨대, 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존), 피라졸론 (예컨대, 페닐부타존), 살리실레이트 (예컨대, 아스피린), COX-2 억제제 (예컨대, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브), 진통제 및 관절내 치료제 (예컨대, 코르티코스테로이드 및 하이알루론산 예컨대 하알간 및 신비스크) 및 P2X7 수용체 길항제가 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 암 치료용 기존 치료제와 함께 사용할 수도 있다. 함께 사용하기에 적합한 제제에는 하기와 같은 것들이 포함된다.
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 항증식/항종양 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보틀라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜파란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아), 항대사물질 (예를 들어 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉시드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 및 파크리탁셀 (탁솔(Taxol？)), 항종양성 항생제 (예를 들어, 아드리아마이신, 블 레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린), 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 및 탁솔 및 탁소테르와 같은 탁소이드), 및 국소이성화효소 억제제 (예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ⅱ) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑스메스탄) 및 5α-환원효소 (예컨대, 피나스테라이드의 억제제);
(ⅲ) 암 세포 침윤 억제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 금속 단백 분해 효소 억제제, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용 억제제)
(ⅳ) 예를 들어, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스트주맵 (허셉틴 (HerceptinTM)) 및 항-erbb1 항체 세툭시맵 [C225], 파르네실 전이효소 억제제, 티로신 키나제 억제제, 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 비롯한 성장 인자 작용 억제제), 예를 들어 표피 성장 인자 족 억제제 (예를 들어, EGFR 족 티로신 키나제 억제제 (예컨대, N-(3-클로로-4-플루오로페닐 )-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (얼로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 족 억제제, 및 예를 들어 간세포 성장 인자 족 억제제,
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 작용을 저해하는 것들, 예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맵 [아바스틴(AvastinTM)], 국제 특허 출원 WO 제97/22596호, WO 제97/30035호, WO 제97/32856 및 WO 제98/13354호에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 기타 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용 억제제 및 앤지오스타틴),
(vi) 혈액 차단제, 예컨대 콤브레타스타틴 (Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 제99/02166호, WO 제00/40529호, WO 제00/41669호, WO 제01/92224호, W0 제02/04434호 및 W0 제02/08213호에 개시된 화합물,
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 관한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스,
(viii) 예를 들어, 이상 유전자 (예컨대, 이상 p53, 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2) 대체법, GDEPT (유전자-직접 효소 전구약물 요법)법 (예컨대, 사이토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로환원제 효소를 사용하는 것들), 및 화학 요법 또는 방사선 요법 (예컨대, 다제 내성 유전자 요법)을 통한 환자 내성 증가법을 비롯한 유전자 요법, 및
(ⅸ) 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내법, 예컨대 사이토킨 (예컨대, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자)과의 형질감염, T-세포 무반응 감소법, 형질감염된 면역 세포 (예컨대, 사이토킨-형질감염된 가지세포) 사용법, 사이토킨-형질전환된 종양 세포주 사용법 및 항이디오타입 항체 사용법을 비롯한 면역요법.
일정한 용량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 화학식 I의 화합물 및 승인된 투여량 내의 기타 제약 활성제를 사용한다. 조합 제제화가 적합하지 않은 경우 순차 사용을 생각한다.
비록 화학식 I의 화합물이 (사람을 비롯한) 온혈 동물에 사용하기 위한 치료제로서 제1의 가치가 있지만, 사이토킨 작용의 억제가 요구되는 어떠한 곳에도 유용하다. 따라서, 신규 생물학적 시험의 개발 및 신규 약제를 위한 조사에 사용하기 위한 약리학상 표준으로서 유용하다.
본 발명은 이제 하기 비-제한적인 실시예에서 설명될 것이며, 다른 언급이 없다면, 다음과 같을 것이다.
(ⅰ) 다른 언급이 없으면, 상온, 즉 17 내지 25℃ 및 불활성 기체, 예컨대 아르곤 분위기 하에서 작업을 수행하였다.
(ⅱ) 회전식 증발기에서 진공 하에 증발을 수행하였으며, 잔류 고체를 여과에 의해 제거한 이후 후처리 절차를 수행하였다.
(ⅲ) (에. 메르크 (E. Merck, 독일 다름스타트 (Darmstadt)소재)로부터 얻어 진 메르크 키셀겔 (Kieselgel) 실리카 (Art. 9385) 또는 메르크 리히로프레프 (Lichroprep) RP-18 (Art. 9303) 역상 실리카에서 컬럼 크로마토그래피 (플래시 절차에 의해) 및 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)를 수행하였으며, C18 역상 실리카, 예를 들어 다이나맥스 (Dynamax) C-18 60Å 정제용 역상 컬럼 상에서 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 수행하였다.
(ⅳ) 수율은 예시용으로만 주어지며, 최대 가능량일 필요는 없다.
(ⅴ) 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 및 질량 분광 기술에 의해 확인하였다. 플랫폼 (Platform) 분광기를 사용하여 고속 원자 충돌 (FAB) 질량 분광 데이터를 얻었으며, 적합하다면 양이온 데이터 또는 음이온 데이터 중 하나를 수집하였다. 델타 스케일 (300MHz의 자기장 강도에서 작동하는 파리안 게미니 (Varian Gemini) 2000 분광기 또는 25 0MHz의 자기장 강도에서 작동하는 브루커 (Bruker) AM250 분광기를 사용하여 양성자 자기 공명 스펙트럼을 측정하였음)로 NMR 화학적 이동 값을 측정하였다. 다음과 같은 약어들이 사용되었다: s, 단일 피크; d, 2중 피크; t, 3중 피크; q, 4중 피크; m, 다중 피크; br, 브로드
(ⅵ) 융점을 보정하지 않았으며, 메틀러 (Mettler) SP62 자동 융점 측정기 또는 오일조 측정기를 사용하여 측정하였다.
(ⅶ) 하기 약어들을 다음과 같이 사용하였다.
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
THF 테트라히드로푸란
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
실시예 1
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일] 벤즈아미드
트리에틸오르토포르메이트 (0.549 ml)를 에탄올 (5 ml) 중 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드 (0.270 g) 및 빙초산 (0.047 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 초기에 메탄올을, 이후 메탄올과 수성 암모니아 용액의 99:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (International Sorbent Technology Limited, 영국 미드-글라모간 헤노드 (Henoed, Mid-Glamorgan, UK)소재)에서 제조한 아이솔루트 (isolute) SCX 컬럼) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.102 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00022
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (200 ml) 중 4-메틸-3 니트로벤조일 클로라이드 (20 g)의 교반된 용액에 시클로프로필아민 (7.62 ml) 및 트리에틸아민(28 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 이소-헥산으로 세척하고, 건조시켜 (황산마그네슘), 무색 고체로서 표제 화합물 (22.9 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00023
에탄올 (500 ml) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-니트로벤즈아미드 (22.92 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (2 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트 (Celite？))를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (17.1 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00024
A) 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (5.50 g)를 DMF (50 ml) 중 5-클로로-2-니트로벤조산 (7.59 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (12.2 ml) 및 HATU (14.3 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (1000 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과시키 고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다 (황산마그네슘). 이에 따라, 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드 (10.02 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00025
B) 1-메틸호모피페라진 (1.25 ml)을 DMSO (5.0 ml) 중 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드 (0.6 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (황산마그네슘), 감암 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 연화 처리하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.34 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00026
C) 10％ 탄소상 팔라듐 (0.05 g)을 메탄올 (5 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.304 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10 bar의 압력에서 수소 기체 분 위기 하에 교반하였다. 수소 흡수의 중지 이후, 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜, 추가적인 정제 없이 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드 조생성물 (0.27 g)을 제공하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 422
실시예 2
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적합한 출발 물질을 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 표 1에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00027
R4 R3 R1 R2 방법 비고
H H 4-에틸피페라진-1-일 Me 실시예 1 a
H H 4-이소프로필피페라진-1-일 Me 실시예 1 b
H H (3S)-3-메틸피페라진-1-일 Me 실시예 1 c
H H (3R)-3-메틸피페라진-1-일 Me 실시예 1 d
H H 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일 Me 실시예 1 e
H H 4-(tert-부틸카르복실레이트) 피페라진-1-일 Me 실시예 1 f
H H 4-(tert-부틸카르복실레이트) 1,4-디아제판-1-일 Me 실시예 1 g
H H 4-메틸피페라진-1-일 CF3 실시예 1 h
H H 4-[tert-부틸아세틸]피페라진-1-일 Me 실시예 1 i
H H (3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일 Me 실시예 1 j
H H (3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일 Me 실시예 1 k
H H 4-(메틸술포닐)피페라진-1-일 (AZ12203370) Me 실시예 1 l
F H 4-메틸피페라진-1-일 (AZ12263849) Me 실시예 1 m
F H H (AZ12195830) Me 실시예 1 n
MeO H H (AZ12280352) Me 실시예 1 o
H H tert-부틸(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (AZ12264941) Me 실시예 1 p
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00028
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-에틸피페라진을 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00029
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 422
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00030
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-이소프로필피페라진을 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00031
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 436
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00032
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, (S)-2-메틸피페라진을 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00033
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 408
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00034
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, (R)-2-메틸피페라진을 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00035
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 408
e) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00036
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-피페라진 에탄올을 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00037
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 438
f) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00038
출발 물질에 사용되는 tert-부틸 4-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페닐}피페라진-1-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 5-플루오로-2-니트로벤조산과 반응시켜 5-플루오로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00039
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트를 5-플루오로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 tert-부틸 4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}피페라진-1-카르복실레이트가 되었다.
Figure 112006035932170-pct00040
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}피페라진-1-카르복실레이트를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00041
g) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00042
출발 물질에 사용되는 tert-부틸 4-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 5-플루오로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 tert-부틸 4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트가 되었다.
Figure 112006035932170-pct00043
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00044
h) 출발 물질은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00045
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-[5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (80 ml) 중 3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (9.4 g)의 교반된 용액을 옥살릴 클로라이드 (7 ml), 이어서 DMF (1 방울)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (80 ml) 중 재현탁하고, 시클로프로필아민 (3.3 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (16.7 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 2N HCl (200 ml)을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200 ml)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 2N HCl (2 × 150 ml), 포화 NaHCO3 용액 (3 × 100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 이후 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (10.85 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00046
에탄올 (500 ml) 중 N-시클로프로필-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (22.92 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (2 g)의 현탁액을 16시간 동안 수소 분위기 하에 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트)를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (17.1 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00047
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-아미노-N-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 5-플루오로-2-니트로벤조산과 반응시켜 N-[5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
질량 스펙트럼: M-H+ 410
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-메틸피페라진을 N-[5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-[5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드가 되었다.
Figure 112006035932170-pct00048
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 462
i) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00049
출발 물질에 사용되는 tert-부틸 (4-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페닐}피페라진-1-일)아세테이트를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 피페라진-1-일아세테이트를 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 tert-부틸 (4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}피페라진-1-일)아세테이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00050
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸(4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}피페라진-1-일)아세테이트를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M-H+ 506
j) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00051
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, (S)-2-메틸피페라진을 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00052
1-요오도메탄 (0.081 ml)을 DMA (1.50 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.517 g) 및 탄산칼륨 (0. 686 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과시키고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.365 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00053
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 422
k) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00054
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, (R)-2-메틸피페라진을 5-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00055
1-요오도메탄 (0.050 ml)을 DMA (1.5 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.32 g) 및 탄산칼륨 (0.43 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 ml) 에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.21 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00056
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 422
l) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00057
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(메틸술포닐)피페라진을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00058
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]-5-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 472
m) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00059
출발 물질의 제조에 사용된 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 4,5-디플루오로-2-니트로벤조산과 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4,5-디플루오로-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00060
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-메틸피페라진을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4,5-디플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00061
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00062
n) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00063
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-플루오로벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
실온에서 디메틸포름아미드 (30 ml) 중 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (2.85 g) 및 4-플루오로-2-니트로벤조산 (4.21 g)의 교반된 혼합물에 HATU (6.86 g) 및 피리딘 (3 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 수성 추출물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 유기 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 합쳐진 고체를 디에틸 에테르로 연화 처리하여 고체로서 표제 화합물 (3.84 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00064
에탄올 (40 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (0.49 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.05 g)의 현탁액 16시간 동안 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트)를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 건조시켜, 고체로서 표제 화합물 (0.57 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00065
o) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00066
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-메톡시벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
실온에서 DMF (20 ml) 중 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (1.47 g) 및 4-메톡시-2-니트로벤조산 (2.00 g)의 교반된 혼합물에 HATU (3.55 g) 및 피리딘 (1.5 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 수성 추출물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 침전된 고체를 여과 제거하여, 고체로서 표제 화합물 (2.86 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00067
에탄올 (100 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-메톡시-2-니트로벤즈아미드 (2.00 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.21 g)의 현탁액을 16시간 동안 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트)를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 건조시켜, 고체로서 표제 화합물 (1.81 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00068
p) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00069
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸(1S,4S)-5-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸(1S,4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 tert-부틸(1S,4S)-5-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00070
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸(1S,4S)-5-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00071
실시예 3
[4-(3-{5-[( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-2- 메틸페닐 }-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-일]아세트산 ( AZ12189157 )
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 tert-부틸-[4-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피페라진-1-일]아세테이트 (0.28 g)의 교반된 용액에 디옥산 (3 ml) 중 4N HCl을 첨가하였다. 72시간 이후에 물 (15 ml)을 첨가하고, 용액을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼)에 부었다. 컬럼을 물 (2 × 50 ml) 및 메탄올 (2 × 50 ml)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2N 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공 하에 증발시키고, 이소-헥산/에틸 아세테이트로 연화 처리하여 표제 화합물 (0.21 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00072
실시예 4
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-[(1S,4S)-5- 메틸 -2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12265665 )
포름산 (5 ml) 중 tert-부틸(1S,4S)-5-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.30 g) 및 38％ 수성 포름알데히드 (0.42 ml)를 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 중탄산나트륨을 첨가하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 처음에 메틸렌 클로라이드를, 이후 메탄올 및 암모니아 수용액의 49:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.137 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00073
실시예 5
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드
35℃에서 메틸렌 클로라이드 (4 ml) 중 4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조산 (0.2 g) 및 DMF (0.05 ml)의 교반된 슬러리에 티오닐 클로라이드 (0.019 ml)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 35℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색/오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 실온에서 메틸렌 클로라이드 (4 ml) 중 교반시키고, 시클로프로필아민 (0.37 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 포화 NaHC03 용액 (2.5 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 황색 발포체 및 백색 고체를 얻었다. 혼합물을 톨루엔 (5 ml)으로 연화 처리하고, 여과하여 무기 잔류물을 제거하였다. 톨루엔 용액을 농축시켜 황색 검상 물질을 얻었으며, 이를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 농축시켜 (3회), 황색 발포체로서 표제 화합물 (171 mg)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00074
출발 물질에 사용되는 4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조산을 하기와 같이 제조하였다.
50℃에서 톨루엔 (100 ml) 중 메틸 5-브로모-2-아미노벤조에이트 (10.0 g) 및 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (7.90 g)의 교반된 용액에 트리에틸오르토포르메이트 (8.12 ml) 및 빙초산 (2.50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 상태 하에 가열하였다. 알콜 부산물을 단-스탁 조건 (Dean-stark conditions)을 사용하여 증류시키고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 모으고, 톨루엔으로 세척하고 (2 × 20 ml), 40℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (13.1 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00075
상온에서 무수 톨루엔 (150 ml) 중 메틸 3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤조에이트 (15.0 g), Cs2CO3 (26.2 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-l,1'-비나프틸 라세미체 (1.88 g), 팔라듐 아세테이트 (0.46 g)의 교반된 현탁액에 N-메틸 피페라진 (5.99 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 고온 여과를 통해 무기 고체를 제거하고, 여액을 교반하면서 실온으로 냉각시켜 생성물을 결정화시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여 단리시키고, 톨루엔으로 세척하고 (3 × 10 ml), 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 (8.44 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00076
65℃에서 메탄올 (5 ml) 중 메틸 4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조에이트 (0.5 g)의 교반된 현탁액에 1N NaOH (1.6 ml)를 첨가하고, 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 5분 동안 1N HCl (1.6 ml)을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 냉각시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 단리시키고, 물 (2 mL), 메탄올/물 (1:1, 2 mL) 및 메탄올 (2 × 2 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 (0.4 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00077
실 시예 6
N- 시클로부틸 -4- 메틸 -3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드
포스포러스 옥시클로라이드 (0.08 ml)를 4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조산 (0.30 g), 시클로부틸아민 (0.09 ml) 및 피리딘 (5 ml)의 혼합물에 첨가하고, 생성물을 마이크로파 (300W 마그네트론을 갖는 퍼스널 케미스트리사 (Personal Chemistry) 엠리스 옵티마이져 (Emrys Optimizer))에서 5분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHC03 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시키고, 용리액으로서 처음에 메틸렌 클로라이드를, 이후 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이에 따라 표제 화합물 (0.16 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00078
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조산을 적합한 아민과 반응시켜 표 2에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00079
R 방법 비고
1-메틸시클로프로필 (AZ12225481) 실시예 5 a
시클로펜틸 실시예 5 b
시클로펜트-3엔 실시예 5 c
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00080
출발 물질로서 사용되는 (1-메틸시클로프로필)아민 히드로클로라이드를 하기와 같이 제조하였다.
디페닐포스포릴 아지드 (10.5 ml)를 아르곤 분위기 하에서 무수 tert-부탄올 (100 ml) 중 1-메틸시클로프로판 카르복실산 (4.88 g) 및 트리에틸아민 (6.8 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 15분 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조시켜 (황산마그네슘), 고체로서 표제 화합물 (3.61 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00081
tert-부틸(1-메틸시클로프로필)카르바메이트 (3.60 g)를 메탄올 (20 ml) 중 10％ HCl에 용해시키고, 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜, 고체로서 표제 화합물 (2.24 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00082
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 446
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00083
실시예 7
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-(4-프로필-1,4- 디아제판 -1-일) 퀴나졸린 -3(4H)-일] 벤즈아미드
1-요오도프로판 (0.039 ml)을 DMA (0.50 ml) 중 N-시클로프로필-3-[6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.150 g) 및 탄산칼륨 (0.199 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다 (황산마그네슘). 이에 따라 표제 화합물 (0.098 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00084
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-3-[6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
tert-부틸 4-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (1.04 g)를 메탄올 (20 ml) 중 10％ HCl에 용해시키고, 90분 동안 40℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 1N 시트르산으로 용액의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 용액을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼)에 부었다. 컬럼을 물 (2 × 50 ml) 및 메탄올 (2 × 50 ml)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2N 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 (0.75 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00085
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-3-[6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드를 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 표 3에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00086
R 방법 비고
에틸 (AZ12188893) 실시예 6 a
2-아미노-2-옥소에틸 (AZ12188901) 실시예 6 b
2-메톡시에틸 (AZ12188894) 실시예 6 c
시클로프로필메틸 (AZ12188892) 실시예 6 d
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00087
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00088
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00089
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00090
실시예 8
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 출발 물질을 적합한 알킬화제와 반응시켜 표 4에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00091
R 방법 비고
에틸 (AZ12263563) 실시예 6 a
이소프로필 (AZ12264041) 실시예 6 b
시클로프로필메틸 (AZ12264627) 실시예 6 c
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00092
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00093
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00094
실시예 9
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-(4- 프로필피페라진 -1-일) 퀴나졸린 -3(4H)-일] 벤즈아미드
1-요오도프로판 (0.039 ml)을 DMA (0.50 ml) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페라진-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (0.145 g) 및 탄산칼륨 (0.199 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다 (황산마그네슘). 이에 따라, 표제 화합물 (0.109 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00095
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페라진-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
tert-부틸 4-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.72 g)를 메탄올 (20 ml) 중 10％ HCl에 용해시키고, 90분 동안 40℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 1N 시트르산으로 용액의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 용액을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼)에 부었다. 컬럼을 물 (2 × 50 ml) 및 메탄올 (2 × 50 ml)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2N 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 (0.51 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00096
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페라진-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드를 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 표 5에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00097
R 방법 비고
시클로프로필메틸 (AZ12193780) 실시예 9 a
2-메톡시에틸 (AZ12193781) 실시예 9 b
시아노메틸 (AZ12226767) 실시예 9 c
프로프-2-인-1-일 (AZ12226769) 실시예 9 d
2-플루오로에틸 (AZ12257430) 실시예 9 e
2,2-디플루오로에틸 (AZ12257434) 실시예 9 f
2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸 (AZ12257438) 실시예 9 g
2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸 (AZ12273151) 실시예 9 h
시클로부틸 (AZ12228643) 실시예 9 i
아세틸 (AZ12228233) j
(5-메틸이속사졸-3-일)메틸 (AZ12251835) 실시예 9 k
1,3-티아졸-4-일메틸 (AZ12251834) 실시예 9 l
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 458
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 476
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00098
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00099
e) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00100
f) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00101
g) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00102
h) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00103
i) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00104
j) N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페라진-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드를 메틸렌 클로라이드 (2 ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 ml) 및 아세틸 클로라이드 (0.06 ml)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 이후, 고체를 여과하여 모았으며, 메틸렌 클로라이드로 세척하여 (2×), 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00105
k) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00106
l) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00107
실시예 10
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12239931 )
포스포러스 옥시클로라이드 (0.11 ml)를 4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조산 (0.30 g), 1-메틸시클로프로필아민 히드로클로라이드 (0.13 g) 및 피리딘 (5ml)의 혼합물에 첨가하고, 생성물을 마이크로파 (300W 마그네트론을 갖는 퍼스널 케미스트리사 엠리스 옵티마이져)에서 5분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시키고, 용리액으로서 처음에 메틸렌 클로라이드를, 이후 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 표제 화합물 (0.13 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00108
출발 물질에 사용되는 4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조산을 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-이소프로필피페라진을 5-플루오로-2-니트로벤조산과 반응시켜 메틸 3-[(5-플루오로-2-니트로벤조일)아미노]-4-메틸벤조에이트를 얻어, 메틸 4-메틸-3-{[5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-니트로벤조일]아미노}벤조에이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00109
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 메틸 4-메틸-3-{[5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-니트로벤조일]아미노}벤조에이트를 메틸 3-{[2-아미노-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조일]아미노}-4-메틸벤조에이트로 환원시켰다.
질량 스펙트럼: M+H+ 411
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 메틸 3-{[2-아미노-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤조일]아미노}-4-메틸벤조에이트를 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 메틸 4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조에이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00110
메틸 4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조에이트 (7.56 g)를 메탄올 (135 ml) 및 물 (45 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 2N NaOH (36 ml)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2N HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 오일을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 이소-헥산 (100 ml)의 혼합물로 연화 처리하고, 고체를 여과하여 모으고, 40℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (9.9 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00111
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 6의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 시클로부틸아민을 4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤조산과 반응시켜 N-시클로부틸-4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일] 벤즈아미드 (AZ12239932)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00112
실시예 11
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[7-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12240198 )
트리에틸오르토포르메이트 (0.18 ml)를 에탄올 (30 ml) 중 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 (0.152 g) 및 빙초산 (0.011 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl (1 ml)을 첨가하고, 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 중성으로 만들고, 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켜, 표제 화합물 (0.098 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00113
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 ml)을 DMSO (0.5 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (0.30 g) 및 N-메틸피페라진 (0.28 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 재용해시켰다. 유기 상을 건조시키고 (규조토 컬럼), 증발시켜, 고체로서 표제 화합물 (0.23 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00114
에탄올 (30 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.23 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.04 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트)를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 건조시켜, 유리상으로서 표제 화합물 (0.16 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00115
실시예 12
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12302462 )
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 트리메틸오르토포르메이트와 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00116
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A) 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (2.50 g)를 DMF (25 ml) 중 3-클로로-2-니트로벤조산 (3.46 g), 피리딘 (2.77 ml) 및 HATU (6.46 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (1000 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드 (4.44 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00117
B) N-메틸피페라진 (2.40 ml)을 DMSO (2.0 ml) 중 3-클로로-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로벤즈아미드 (1.0 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 40시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.84 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00118
C) 10％ 탄소상 팔라듐 (0.80 g)을 메탄올 (20 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (0.84 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10 bar 압력에서 수소 기체 분위기 하에 교반하였다. 수소 흡수의 중지 이후, 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축하여, 추가적인 정제 없이 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-(4-피페라진-1-일)벤즈아미드 조생성물 (0.689 g)을 제공하였다.
Figure 112006035932170-pct00119
실시예 13
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(6-모르폴린-4-일-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일) 벤즈아 미드 ( AZ12203363 )
트리에틸오르토포르메이트 (0.969 ml)를 에탄올 (5 ml) 중 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-모르폴린-4-일벤즈아미드 (0.67 g) 및 빙초산 (0.05 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 포화 NaHC03 용액으로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 처음에 메탄올을, 이후 메탄올과 암모니아 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX 컬럼)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.172 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00120
출발 물질로서 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-모르폴린-4-일벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A) 모르폴린 (0.21 ml)을 DMSO (1.0 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (0.71 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-모르폴린-4-일-2-니트로벤즈아미드 (0.722 g)를 얻었다.)
Figure 112006035932170-pct00121
B) 10％ 탄소상 팔라듐 (0.050 g)을 에탄올 (10 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-모르폴린-4-일-2-니트로벤즈아미드 (0.722 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10 bar 압력에서 수소 기체 분위기 하에 교반하였다. 수소 흡수의 중지 이후, 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축하여, 추가적인 정제 없이 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-모르폴린-4-일벤즈아미드 조생성물을 제공하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 395
실시예 14
실시예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적합한 출발 물질을 트리에틸오르토포르메이트 또는 트리에틸오르토아세테이트와 반응시켜 표 6에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00122
R1 R2 방법 비고
6-티오모르폴린-4-일 (AZ12203364) H 실시예 13 a
6-(4-히드록시피페리딘-1-일) (AZ12203366) H 실시예 13 b
6-(3-히드록시아제티딘-1-일) (AZ12203367) H 실시예 13 c
6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일] (AZ12219137) H 실시예 13 d
6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일] (AZ12193783) Me 실시예 13 e
6-피페리딘-1-일 (AZ12219143) H 실시예 13 f
6-(4-메틸피페라딘-1-일) (AZ12219142) H 실시예 13 g
6-[2-(디메틸아미노)에틸]티오 (AZ12285025) H 실시예 13 h
6-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노 (AZ12182727) H 실시예 13 i
6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일) (AZ12188891) Me 실시예 13 j
비고
a) N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-티오모르핀-4-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00123
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-티오모르폴린-4-일벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 티오모르폴린을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-티오모르폴린-4-일벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00124
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-티오모르폴린-4-일벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 411
b) N-시클로프로필-3-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00125
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-히드록시피페리딘을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00126
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 409
c) N-시클로프로필-3-[6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00127
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-히드록시아제티딘을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00128
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 381
d) N-시클로프로필-3-[6-(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00129
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 시스-2,6-디메틸피페라진을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00130
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 422
e) N-시클로프로필-3-[6-(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00131
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드를 비고 (d)에 기재된 것과 같이 제조하였다.
f) N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페리딘-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00132
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-피페리딘-1-일벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 피페리딘을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-피페리딘-1-일벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00133
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-피페리딘-1-일벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 393
g) N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3 (4H)-일]벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00134
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸피페리딘-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-메틸피페리딘을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00135
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 407
h) N-시클로프로필-3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00136
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-{[(2-(디메틸아미노)에틸]티오}벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(디메틸아미노)에탄티올 히드로클로라이드를 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00137
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 413
i) N-시클로프로필-3-[6-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00138
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00139
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 411
j) N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-메틸-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드는 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00140
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-메틸호모피페라진을 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드와 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00141
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 422
실시예 15
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3 (4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12233712 )
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.3 g), 요오도메탄 (0.044 ml) 및 탄산칼륨 (0.397 g)을 실온에서 18시간 동안 DMF (2 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 물 (5 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2 ml)에 용해시키고, 19시간 동안 PS-이소시아네이트 수지 (1.25 mmol/g, 0.28 g) 및 MP-카르보네이트 (2.89 mmol/g, 0.488 g)와 교반하고, 이후 여과하고, 농축시켜, 크림상 고체로서 표제 화합물 (0.129 g)을 수득하였다.
Figure 112006035932170-pct00142
A) 출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
DMF (30 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (2.0 g) 및 tert-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (1.69 g)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 0.896 g)을 적가하였다 (빙조 냉각). 반응물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 포화 염화암모늄 수용액 (200 ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 디에틸에테르로 세척하고, 공기 건조시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트 (2.76 g)를 수득하였다.
Figure 112006035932170-pct00143
B) tert-부틸 4-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트 (4.03 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.4 g)을 수소 기체 분위기 하에서 에탄올 (90 ml) 중 교반하였다. 수소 흡수의 중지 이후, 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 추가적인 정제 없이 사용되는 tert-부틸 4-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트 조생성물 (3.50 g)을 제공하였다.
Figure 112006035932170-pct00144
C) 트리에틸 오르토포르메이트 (1.0 ml)를 에탄올 (15 ml) 중 tert-부틸 4-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.02 g) 및 빙초산 (0.057 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 밝은 갈색 고체로서 tert-부틸 4-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.994 g)를 제공하였다.
Figure 112006035932170-pct00145
tert-부틸 4-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.42 g)를 실온에서 18시간 동안 디옥산 (20 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중 4N HCl에서 교반하고, 이후 농축시켰다. 처음에는 메탄올로 세척하고, 이후 메탄올과 암모니아 수용액의 99:1 혼합물로 용리시켜 잔류물을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (2.67 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00146
실시예 16
실시예 15에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 적합한 알킬화제로 알킬화하여 표 7에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00147
R 방법 비고
에틸 (AZ12239933) 실시예 15 a
이소프로필 (AZ12240216) 실시예 15 b
2-플루오로에틸 (AZ12260236) 실시예 15 c
2-메톡시에틸 (AZ12260240) 실시예 15 d
2-히드록시-2-메틸프로필 (AZ12299422) - e
(2S)-2-히드록시프로필 (AZ12299429) - f
(2R)-2-히드록시프로필 (AZ12299434) - g
2-히드록시에틸 (AZ12301541) 실시예 15 h
시클로프로필메틸 (AZ12091213) 실시예 15 i
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00148
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00149
c) 처음에는 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 생성물을 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00150
d) 처음에는 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 생성물을 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00151
e) N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.25 g) 및 산화이소부틸렌 (0.159 ml)을 80℃에서 48시간 동안 DMF (2 ml) 중 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체 고체로서 N-시클로프로필-3-[6-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.211 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00152
f) N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.25 g) 및 (S)-(-)-산화프로필렌 (0.126 ml)을 80℃에서 21시간 동안 DMF (2 ml) 중 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체 고체로서 N-시클로프로필-3-[6-({1-[(2S)-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.184 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00153
g) N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.25 g) 및 (R)-(+)-산화프로필렌 (0.126 ml)을 80℃에서 21시간 동안 DMF (2 ml) 중 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 여과하여, 백색 발포체 고체로서 N-시클로프로필-3-[6-({1-[(2R)-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.193 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00154
h) 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00155
i) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00156
실시예 17
N- 시클로프로필 -3-[6-[(1- 시클로프로필피페리딘 -4-일) 옥시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 ( AZ12261875 )
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)옥시]벤즈아미드를 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (0.063 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00157
출발 물질에 사용되는 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)옥시]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A) 물 (6 ml) 중 N-벤질-N-메틸-4-옥소피페리디움브로마이드 (3.68 g)를 75℃에서 에탄올 (15 ml) 중 N-시클로프로필아민 (0.404 g) 및 탄산칼륨의 교반된 혼합물에 30분 동안 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (20 ml)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 감압 농축하고, 잔류물을 에테르로 연화 처리하고, 가용성 분획물을 증발에 의해 단리시켜, N-시클로프로필-4-피페리돈 (1.11 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00158
B) 나트륨 보로하이드라이드 (0.085 g)를 아르곤 분위기 하에서 에탄올 중 N-시클로프로필-4-피페리돈 (0.312 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (20 ml)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 감압 농축하여 N-시클로프로필-4-피페리딘올 (0.298 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00159
C) 출발 물질의 제조와 관련된 실시예 15의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드를 N-시클로프로필-4-피페리돌과 반응시켜 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)옥시]-2-니트로벤즈아미드를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 479
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 15의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)옥시]-2-니트로벤즈아미드를 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)옥시]벤즈아미드로 환원시켰다.
질량 스펙트럼: M+H+ 449
실시예 18
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-[(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12257500 )
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피롤리딘-4-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일] 벤즈아미드 (0.18 g), 요오도메탄 (0.031 ml) 및 탄산칼륨 (0.246 g)을 실온에서 18시간 동안 DMA (1 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ml)에 용해시키고, 이소-헥산으로 연화 처리하고, 생성된 고체를 여과시키고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (0.074 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00160
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A) DMF (5 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (1.5 g) 및 tert-부틸 3-히드록시-1-피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.18 g)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 0.67 g)을 적가하였다 (빙조 냉각). 반응물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물 (200 ml)에 붓고, 1N HCl로 pH를 7로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 공기 건조시켰다. 이에 따라, tert-부틸 3-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.29 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00161
B) tert-부틸 3-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.28 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.2 g)을 10 bar 압력에서 수소 기체 분위기 하에 에탄올 (90 ml) 중 교반하였다. 수소 흡수의 중지 이후, 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축하여, 추가적인 정제없이 사용되는 tert-부틸 3-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트 조생성물 (1.91 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00162
C) 트리에틸 오르토포르메이트 (2.75 ml)를 에탄올 (10 ml) 중 tert-부틸 3-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g) 및 빙초산 (0.138 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 처음에는 메탄올을, 이후 메탄올과 암모니아 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합치고, 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소-헥산의 혼합물로 연화 처리하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 tert-부틸 3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (AZ12252294) (1.01 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00163
D) tert-부틸-3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g)를 실온에서 18시간 동안 디옥산 (6 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 4N HCl에서 교반하고, 이후 농축시켰다. 처음에는 메탄올로 세척하고, 이후 메탄올과 암모니아 수용액의 99:1 혼합물로 용리시켜 잔류물을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합치고, 증발시켰다. 이에 따라, 밝은 오렌지색 고체로서 시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (AZ12252295) (0.760 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00164
실시예 19
실시예 18에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 표 8에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00165
R 방법 비고
에틸 (AZ12257502) 실시예 18 a
시클로프로필메틸 (AZ12257506) 실시예 18 b
이소프로필 (AZ12265614) 실시예 18 c
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00166
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00167
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00168
실시예 20
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-[(3S)- 피롤리딘 -3- 일옥시 ] 퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12272557 )
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (D)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 (3S)-3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4N HCl과 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00169
출발 물질에 사용되는 tert-부틸 (3S)-3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드를 tert-부틸 (3S)-히드록시-1-피롤리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 (3S)-3-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00170
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 (3S)-3-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트로 환원시켰다.
질량 스펙트럼: M+Na+ 517
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 (3S)-3-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트를 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 tert-부틸 (3S)-3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00171
실시예 21
실시예 18에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 표 9에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00172
R 방법 비고
메틸 (AZ12274765) 실시예 18 a
에틸 (AZ12274766) 실시예 18 b
시클로프로필메틸 (AZ12274777) 실시예 18 c
이소프로필 (AZ12274780) 실시예 18 d
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00173
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00174
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00175
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00176
실시예 22
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-[(3R)- 피롤리딘 -3- 일옥시 ] 퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12277780 )
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (D)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 (3R)-3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4N HCl과 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00177
출발 물질에 사용되는 tert-부틸 (3R)-3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드를 tert-부틸 (3R)-히드록시-1-피롤리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 (3R)-3-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00178
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 (3R)-3-{3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]-4-니트로페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3R)-3-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트로 환원시켰다.
질량 스펙트럼: M+Na+ 517
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 18의 부분 중 단락 (C)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 (3R)-3-{4-아미노-3-[({5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}아미노)카르보닐]페녹시}피롤리딘-1-카르복실레이트를 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 tert-부틸 (3R)-3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00179
실시예 23
실시예 22에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 표 10에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00180
R 방법 비고
메틸 (AZ12280225) 실시예 22 a
에틸 (AZ12280237) 실시예 22 b
시클로프로필메틸 (AZ12280243) 실시예 22 c
이소프로필 (AZ12280244) 실시예 22 d
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00181
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00182
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00183
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00184
실시예 24
N- 시클로프로필 -3-[6-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 ( AZ12260955 )
N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.15 g), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.084 g), 탄산칼륨 (0.62 g) 및 요오드화나트륨 (0.007 g)을 60℃에서 18시간 동안 아세톤 (9 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 아세톤으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.159 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00185
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A) 톨루엔 (240 ml) 중 2-아미노-5-메톡시벤조산 (10 g), 트리메틸 오르토포르메이트 (13.1 ml) 및 아세트산 (0.34 ml)의 교반된 혼합물을 6시간 동안 환류 상태 하에 가열하였다. 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (10.23 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 환류 상태에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이후 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 이후 1N HCl 용액, 2N NaOH 용액 (× 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 크림색 발포체/고체로 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 N-시클로프로필-3-(6-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (AZ12239719) (11.33 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00186
B) 메틸렌 클로라이드 (90 ml) 중 N-시클로프로필-3-(6-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (4.62 g)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (53 ml) 중 1M 보론 트리브로마이드를 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이후 고체가 용해될 때까지 2N NaOH 용액으로 희석시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 ×)로 세척하고, 이후 2N HCl 용액으로 pH 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 ×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시키고, 톨루엔을 사용하여 물을 공비 제거하여 고체를 건조시켜, 백색 고체로서 N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (AZ12266450) (3.06 g)를 수득하였다.
Figure 112006035932170-pct00187
실시예 25
실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드를 적합한 알킬화제로 알킬화하여 표 11에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00188
R-O 방법 비고
2-피롤리딘-1-일에톡시 (AZ12264643) 실시예 24 a
2-모르폴린-4-일에톡시 (AZ12264644) 실시예 24 b
2-피페리딘-1-일에톡시 (AZ12264646) 실시예 24 c
3-(디메틸아미노)프로폭시 (AZ12265022) 실시예 24 d
피리딘-2-일메톡시 (AZ12255234) - e
2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시 (AZ12280334) - f
3-피페리딘-1-일프로폭시 (AZ12278325) 실시예 24 g
2-(1H-피롤-1-일)에톡시 (AZ12278393) 실시예 24 h
3-피롤리딘-1-일프로폭시 (AZ12278395) 실시예 24 i
2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시 (AZ12278397) 실시예 24 j
3-(1H-피롤-1-일)프로폭시 (AZ12278400) 실시예 24 k
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 (AZ12282575) 실시예 24 l
(R/S)-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시 (AZ12282576) 실시예 24 m
2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시 (AZ12282577) 실시예 24 n
2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시 (AZ12282578) 실시예 24 o
(R/S)-(1-메틸피페리딘-2-일)메톡시 (AZ12282579) 실시예 24 p
(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시 (AZ12282580) 실시예 24 q
2-(에틸티오)에톡시 (AZ12301803) 실시예 24 r
2-(tert-부틸아미노)에톡시 (AZ12301804) 실시예 24 s
(R/S)-3-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시 (AZ12301805) 실시예 24 t
(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시 (AZ12302321) - u
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00189
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00190
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00191
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00192
e) 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 메탄올로 연화 처리하였다. 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00193
f) 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00194
g) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00195
h) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00196
i) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00197
j) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 435
k) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00198
l) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 498
m) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 447
n) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 520
o) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00199
p) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 447
q) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00200
r) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: 2M+H+ 847
s) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 435
t) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00201
u) N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (1.01 g), tert-부틸 2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (1.15 g) 및 K2C03를 DMA (10 ml) 중 현탁하고, 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 물 (100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (2 × 100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 이소-헥산/에틸 아세테이트 (1:4)에서 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 2-{[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (1.05 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00202
포름산 (10 ml) 중 tert-부틸 2-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (0.53 g)의 교반된 용액에 38％ 수성 포름알데히드 (0.75 ml)를 첨가하고, 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 물 (20 ml)을 첨가하고, 용액을 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼) 상에 부었다. 컬럼을 물 (2 × 50 ml) 및 메탄올 (2 × 50 ml)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2N 암모니아로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공 하에 증발시켰다. MeOH/10％ 메탄올/에틸 아세테이트 중 10％ 메탄올/에틸 아세테이트에서 2％ 7N 암모니아로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00203
실시예 26
실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-3-(7-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드를 적합한 알킬화제로 알킬화하여 표 12에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00204
R-O 방법 비고
2-모르폴린-4-일에톡시 (AZ12299220) 실시예 24 a
3-(디메틸아미노)프로폭시 (AZ12299219) 실시예 24 b
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 429
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 421
실시예 27
N- 시클로프로필 -3-[6-(2-히드록시-2- 메틸 -3- 피롤리딘 -1- 일프로폭시 )-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 ( AZ12199678)
무수 DMF (10 ml) 중 3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-2-히드록시-2-메틸프로필 4-메틸벤젠술포네이트 조생성물 (0.2 g)의 용액에 탄산칼륨 (0.1 g), 이어서 피롤리딘 (0.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 검상으로서 표제 화합물 (50 mg)을 제공하였다.
Figure 112006035932170-pct00205
출발 물질로서 사용되는 3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-2-히드록시-2-메틸프로필 4-메틸벤젠술포네이트를 하기와 같이 제조하였다.
무수 DMA (200 ml) 중 메틸알릴 알콜 (3.6 ml)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 6.7g)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (10 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 시트르산 (300 ml)에 붓고, 침전된 고체를 감압 하에 여과 제거하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 오렌지색 고체로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]-2-니트로벤즈아미드 (8.73 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00206
메탄올 (250 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]-2-니트로벤즈아미드 (8.73 g)의 용액에 물 (80 ml) 중 구리 아세테이트의 포화 용액을 첨가하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (4.3 g)를 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 (200 ml)으로 세척하였다. 합쳐진 수성 추출물을 에틸 아세테이트 (2 × 200 ml)로 추출하고, 생성된 유기물을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 다음 단계에서 바로 사용되는 오일로서 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤즈아미드 조생성물 (3.6 g)을 얻었다.
에탄올 (50 ml) 중 2-아미노-N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤즈아미드 (3.6 g), 트리에틸오르토포르메이트 (4.6 ml) 및 아세트산 (0.6 ml)의 용액을 18시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (200 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 오일로서 N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 조생성물 (2.5 g)을 얻어, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
아세톤/물 (4:1, 40 ml) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (1.76 g)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (2.1 g)를, 이어서 2-메틸-2-프로판올 중 사산화오스뮴의 용액 (2.5％ 용액, 1.2 ml)을 첨가하였다. 18시간 이후 중아황산나트륨 (0.1 g)을 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (300 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여, N-시클로프로필-3-[6-(2,3-디히드록시-2-메틸프로폭시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (AZ12197886) (0.5 g)를 제공하였다.
Figure 112006035932170-pct00207
추가적으로 용리하여, 투명한 오일로서 N-시클로프로필-3-(6-이소부톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (AZ12198379) (70 mg)를 제공하였다.
Figure 112006035932170-pct00208
피리딘 (10 ml) 중 N-시클로프로필-3-[6-(2,3-디히드록시-2-메틸프로폭시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.2 g)의 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드 (0.18 g), 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (cat.)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기물을 1N 시트르산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 3-[(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-2-히드록시-2-메틸프로필 4-메틸벤젠술포네이트 조생성물 (0.21 g)을 얻어, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
실시예 28
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-[2-(1,4-옥사제판-4-일) 에톡시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12272886 )
3-[6-(2-클로로에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.15 g), 요오드화칼륨 (0.13 g), 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 (0.32 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.8 ml)을 DMA (3 ml)중 교반하고, 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 조건 (300W 마그네트론을 갖는 퍼스널 케미스트리사 엠리스 옵티마이져) 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.111 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00209
출발 물질로서 사용되는 3-[6-(2-클로로에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.621 g), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.772 ml) 및 탄산칼륨 (2.56 g)을 50℃에서 24시간 동안 DMF (25 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 70-80％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 3-[6-(2-클로로에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.46 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00210
실시예 29
실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-[6-(2-클로로에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 적합한 아민과 반응시켜 표 13에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00211
R 방법 비고
4-이소프로필피페라진-1-일 (AZ12267339) 실시예 28 a
4,4-디플루오로피페리딘-1-일 (AZ12267342) 실시예 28 b
(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일 (AZ12267376) 실시예 28 c
메틸(피리딘-2-일메틸)아미노 (AZ12272889) 실시예 28 d
(2-메톡시에틸)(메틸)아미노 (AZ12273405) 실시예 28 e
아제티딘-1-일 (AZ12264648) - f
2-티오모르폴린-4-일 (AZ12285351) 실시예 28 g
2-(4-히드록시피페리딘-1-일) (AZ12285352) 실시예 28 h
2-[(시클로부틸메틸)(메틸)아미노] (AZ12285353) 실시예 28 i
2-{메틸[2-(메틸술포닐)에틸]아미노} (AZ12285354) 실시예 28 j
2-{메틸[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노} (AZ12285355) 실시예 28 k
2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일] (AZ12301798) 실시예 28 l
2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일] (AZ12301799) 실시예 28 m
2-[이소프로필(메틸)아미노] (AZ12301800) 실시예 28 n
2-[이소프로필(2-메톡시에틸)아미노] (AZ12301801) 실시예 28 o
(2-tert-부톡시에틸)(메틸)아미노] (AZ12301925) 실시예 28 p
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00212
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00213
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00214
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00215
e) 생성물의 히드로클로라이드 염은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00216
f) 3-[6-(2-클로로에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.2 g), 아제티딘 (0.1 ml) 및 탄산칼륨 (0.7 g)을 DMA (3 ml) 중 교반하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 조건 (300W 마그네트론을 갖는 퍼스널 케미스트리사 엠리스 옵티마이져) 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (5 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 3-[6-(2-아제티딘-1-일에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.138 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00217
g) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00218
h) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 463
i) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00219
j) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 499
k) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 487
l) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00220
m) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00221
n) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00222
o) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00223
p) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00224
실시예 30
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-(3- 티오모르폴린 -4- 일프로폭시 ) 퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12313091 )
3-[6-(2-클로로프로폭시옥시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.23 g), 티오모르폴린 (0.37 g) 및 요오드화칼륨(0.2 g)을 DMA (3 ml) 중 교반하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 조건 (300W 마그네트론을 갖는 퍼스널 케미스트리사 엠리스 옵티마이져) 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 0％ 내지 30％ MeOH/EtOAc 농도구배로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.19 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 479
출발 물질로서 사용되는 3-[6-(3-클로로프로폭시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (5 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (7.4 ml) 및 탄산칼륨 (20.6 g)을 50℃에서 24시간 동안 DMF (175 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 70-80％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 3-[6-(2-클로로프로폭시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (3.28 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00225
실시예 31
실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-[6-(2-클로로프로폭시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 적합한 아민과 반응시켜 표 14에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00226
R 방법 비고
(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일 (AZ12313092) 실시예 30 a
4-히드록시피페리딘-1-일 (AZ12313093) 실시예 30 b
(2-메톡시에틸)(메틸)아미노 (AZ12313094) 실시예 30 c
(3-푸릴메틸)(메틸)아미노 (AZ12313095) 실시예 30 d
(시클로부틸메틸)(메틸)아미노 (AZ12313096) 실시예 30 e
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00227
b) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 477
c) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 465
d) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00228
e) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 475
실시예 32
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-{2-[( 메틸술포닐 )아미노] 에톡시 }-4- 옥소퀴나졸 린-3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12280338 )
3-[6-(2-아미노에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.1 g), 메탄술포닐 클로라이드 (0.027 ml) 및 트리에틸아민 (0.074 ml)을 실온에서 2시간 동안 아르곤 분위기 하에 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (2 x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.106 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00229
출발 물질로서 사용되는 3-[6-(2-아미노에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
N-시클로프로필-3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.621 g), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 브로마이드 (0.5 g), 탄산칼륨 (2.06 g) 및 요오드화칼륨 (0.025 g)을 60℃에서 16시간 동안 DMF (10 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 생성된 고체를 디옥산 (4 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중 4N HCl의 용액에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 처음에는 메탄올로 세척하고, 이후 메탄올과 암모니아 수용액의 99:1 혼합물로 용리시켜 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 3-[6-(2-아미노에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (AZ12278502) (0.343 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00230
실시예 33
3-[6-[2-( 아세틸아미노 ) 에톡시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸벤즈아미드 ( AZ12280339 )
3-[6-(2-아미노에톡시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.1 g), 아세틸 클로라이드 (0.025 ml) 및 트리에틸아민 (0.074 ml)을 실온에서 2시간 동안 아르곤 분위기 하에 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (2 ×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.067 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00231
실시예 34
3-[6-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4- 메틸 -N-(1- 메틸 시클로프로필)벤즈아미드 ( AZ12302464 )
3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드 (0.200 g), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.107 g), 탄산칼륨 (0.79 g) 및 요오드화나트륨 (0.01 g)을 60℃에서 18시간 동안 아세톤 (5 ml) 중 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 감압 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로 연화 처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 백색 고체로서 표제 화합물 (0.112 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00232
출발 물질로서 사용되는 3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A) 톨루엔 (100 ml) 중 2-아미노-5-메톡시벤조산 (4 g),트리메틸오르토포르메이트 (3.93 ml) 및 아세트산 (0.137 ml)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류 상태 하에 가열하였다. 3-아미노-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드 (4.39 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 환류 상태에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물 용액을 이후 1N HCl 용액, 2N NaOH 용액 (× 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 크림색 고체로 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 이소-헥산을 여액에 첨가하고, 농축시켜, 3-(6-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드 (4.3 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00233
출발 물질로서 사용되는 3-아미노-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드 를 하기와 같이 제조하였다.
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중 4-메틸-3-니트로벤조산 (9.06 g)의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (8.7 ml) 및 DMF (1 방울)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 ml) 중 재현탁하고, 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (19.2 ml) 및 (1-메틸시클로프로필)아민 히드로클로라이드 (5.95 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 중 재현탁하였다. 유기 층을 2N HCl (2 × 300 ml), 포화 NaHCO3 수용액 (2 × 200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 황색 오일로서 4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)-3-니트로벤즈아미드 (10.72 g)를 수득하였다.
Figure 112006035932170-pct00234
에탄올 (200 ml) 중 4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)-3-니트로벤즈아미드 (10.72 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (300 mg)의 현탁액을 16시간 동안 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트)를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시키고, 이소-헥산으로 연화 처리하여, 고체로서 표제 화합물 (8.32 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00235
B) 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중 3-(6-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드 (3.8 g)의 교반된 용액에 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중 1M 보론 트리브로마이드를 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 고체가 용해될 때까지 2N NaOH 용액으로 희석하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 ×)로 세척하고, 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 ×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로 연화 처리하고, 생성된 고체를 여과시키고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드 (0.664 g)를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 350
실시예 35
실시예 34에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(6-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드를 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 표 15에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00236
R 방법 비고
2-피페리딘-1-일에톡시 (AZ12304505) 실시예 34 a
비고
a) 생성물은 하기 데이터를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00237
실시예 36
N- 시클로프로필 -3-[(8-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 ( AZ12321157 )
실시예 25에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-3-(8-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드를 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드와 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 407
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-3-(8-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A) 출발 물질의 제조와 관련된 실시예 24의 부분 중 단락 (A)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-아미노-3-메톡시벤조산을 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 N-시클로프로필-3-(8-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (AZ12304507)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00238
B) 출발 물질의 제조와 관련된 실시예 1의 부분 중 단락 (B)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-시클로프로필-3-(8-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드를 메틸렌 클로라이드 중 보론 트리브로마이드의 1M 용액과 반응시켜 N-시클로프로필-3-(8-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 336
실시예 37
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-4- 옥소퀴 나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12300371 )
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.15 g) 및 38％ 수성 포름알데히드 (0.284 ml)를 90℃에서 16시간 동안 포름산 (3 ml) 중 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체 고체로서 표제 화합물 (0.12 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00239
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
DMF (45 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (3.0 g) 및 (S)-(-)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올 (2.54 g)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 1.34 g)을 소량씩 첨가하였다 (빙조 냉각). 반응물을 실온에서 24시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 포화 염화암모늄 수용액 (200 ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 디옥산 (5 ml) 중 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재침전시켜, 황색 고체로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (2.25 g)을 얻어, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 439
N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (2.05 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.2 g)을 실온에서 19시간 동안 수소 기체 분위기 하에서 에탄올 (40 ml) 및 메탄올 (20 ml) 중 교반하였다. 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (40 ml)에 용해시키고, 80℃에서 3시간 동안 트리에틸오르토포르메이트 (2.16 ml) 및 빙초산 (0.124 ml)과 함께 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 20％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 크림색 발포체 고체로서 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (AZ12299441) (0.837 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00240
실시예 38
N- 시클로프로필 -3-[6-{[(2S)-1- 글리콜로일피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 ( AZ12312960 )
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.20 g), 트리에틸아민 (0.133 ml) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.077 ml)를 실온에서 30분 동안 아르곤 하에 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중 교반하였다. 2N NaOH (2 ml) 및 메탄올 (2 ml)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 5％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체 고체로서 표제 화합물 (0.113 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00241
실시예 39
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-{[(2R)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12304522 )
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.15 g) 및 38％ 수성 포름알데히드 (0.284 ml)를 90℃에서 4시간 동안 포름산 (3 ml) 중 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 발포체 고체로서 표제 화합물 (0.128 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00242
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
DMF (45 ml) 중 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-5-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (3.0 g) 및 (R)-(+)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올 (2.54 g)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 1.54 g)을 소량씩 첨가하였다 (빙조 냉각). 반응물을 실온에서 43시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 포화 염화암모늄 수용액 (200 ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, 디옥산 (5 ml) 중 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재침전시켜, 황색 고체로서 N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (3.32 g)을 수득하였다.
Figure 112006035932170-pct00243
N-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-2-니트로-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (3.32 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.332 g)을 실온에서 2시간 동안 수소 기체 분위기 하에 에탄올 (65 ml) 및 메탄올 (40 ml) 중 교반하였다. 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (65 ml)에 용해시키고, 80℃에서 1.5시간 동안 트리에틸오르토포르메이트 (3.14 ml) 및 빙초산 (0.18 ml)과 함께 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 20％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 20％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색/갈색 발포체 고체로서 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (AZ12304521) (0.763 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00244
실시예 40
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 ( AZ12287327 )
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.284 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.028 g)을 24시간 동안 수소 분위기 하에서 에탄올 (6 ml) 및 아세트산 (0.5 ml) 중 교반하였다. 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체 고체로서 표제 화합물 (0.140 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00245
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
톨루엔 (15 ml) 중 2-아미노-5-요오도벤조산 (1.0 g), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.83 ml) 및 아세트산 (0.022 ml)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류 상태 하에 가열하였다. 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.65 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물 용액을 이후 1N HCl 용액, 2N NaOH 용액 (× 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 회백색 고체로서 N-시클로프로필-3-(6-요오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (AZ12233711) (1.22 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00246
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.04 g), 탄산칼륨 (0.869 g) 및 1,l'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 (0.11 g)를 함유하는 질소 플러싱된 플라스크에 DMF (14 ml) 중 N-시클로프로필-3-(6-요오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (1.0 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (5 ×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 생성된 고체를 디옥산 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 4N HCl에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 20％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (AZ12267331) (0.393 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00247
N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (0.293 g) 및 38％ 수성 포름알데히드 (0.577 ml)를 90℃에서 3.5시간 동안 포름산 (6 ml) 중 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체 고체로서 N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드 (AZ12285777) (0.257 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00248
tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (124 g), 비스(피나콜라토)디보론 (106.7 g), 칼륨 아세테이트 (110.3 g), (디페닐포스핀)페로센 (6.27 g) 및 비스[(디페닐포스핀)페로센]디클로로 팔라듐 (Ⅱ) (8.37 g)을 디옥산 (1.8 l) 중 현탁시키고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 10％ 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (93 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00249
-78℃에서 THF (140 ml) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 교반된 1M 용액에 THF (100 ml) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (27.9 g)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (50 g)를 30분 동안 첨가할 때 용액을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 용액을 2N NaOH로 세척하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켜, 오일로서 표제 화합물 (41 g)을 수득하였다.
Figure 112006035932170-pct00250
실시예 41
N- 시클로프로필 -3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 ( AZ12285776 )
N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.097 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (0.01 g)을 2시간 동안 수소 분위기 하에서 에탄올 (2 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중 교반하였다. 규조토 (셀라이트)를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 10％ 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트 + 1％ 암모니아 수용액으로 용리시켜 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체 고체로서 표제 화합물 (0.068 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00251
출발 물질로서 사용되는 N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
N-시클로프로필-3-(6-요오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.213 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.0084 g), 요오드화 구리 (0.0046 g) 및 트리에틸아민 (0.334 ml)의 혼합물을 20분 동안 아르곤 하에서 아세토니트릴 (3 ml) 및 디메틸 포름아미드 (0.1 ml) 중 교반하였다. 아세토니트릴 (2 ml) 중 1-디메틸아미노-2-프로핀 (0.052 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴의 제거 이후 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 (2 ×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 처음에 메탄올로 세척하고, 이후 메탄올과 암모니아 수용액의 99:1 혼합물로 용리시켜 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX-2 컬럼) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메탄올/에틸 아세테이트/에테르로부터 재침전한 이후, 엷은 황갈색 고체로서 N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (AZ12285770) (0.111 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00252
실시예 42
메틸 (2E)-3-(3-{5-{( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-2- 메틸페닐 }-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아크릴레이트 ( AZ12285742 )
팔라듐 아세테이트 (0.02 g) 및 트리페닐포스핀 (0.038 g)을 아르곤 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 N-시클로프로필-3-(6-요오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.20 g), 메틸 아크릴레이트 (0.4 ml) 및 트리에틸아민 (0.63 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시키고, 용리액으로서 처음에 이소-헥산을, 이후 이소-헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 표제 화합물 (0.14 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00253
실시예 43
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일) 벤즈아미드 ( AZ12228137 )
트리에틸오르토포르메이트 (0.15 ml)를 에탄올 (10 ml) 중 3-[(2-아미노벤조일)아미노]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.093 g) 및 빙초산 (0.017 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 이후 실리카 겔 (0.1 g)에서 진공 하에 농축시켰다. 10％ 이소-프로판올/이소-헥산으로부터 50％ 이소-프로판올/이소-헥산으로의 농도구배를 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 실리카 20 g 컬럼)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.062 g)을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00254
출발 물질로서 사용되는 3-[(2-아미노벤조일)아미노]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 2-니트로벤조산 (0.903 g)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.52 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.82 ml) 및 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (1.03 g)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)와 2N HCl (150 ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N NaOH 용액 (100 ml) 및 물/염수 (150 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 황색 고체로서 N-시클로프로필-4-메틸-3-[(2-니트로벤조일)아미노]벤즈아미드 (1.52g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00255
니켈 아세테이트 테트라하이드레이트 (0.119 g)를 메탄올 (90 ml) 중 애머라이트 (Amerlite) IRA-400 수지 (8.96 g) 상에서 보로하이드라이드의 현탁액에 첨가하였다. 기체를 발산시켰으며, 수지는 밝은 금색에서 흑색으로 변화하였다. 1분 이후에, N-시클로프로필-4-메틸-3-[(2-니트로벤조일)아미노]벤즈아미드 (1.52 g)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 이후, 규조토 (셀라이트)를 통해 반응물을 여과하고, 여액을 실리카 겔 (2.0 g) 상에서 농축시켰다. 0％ 이소-프로판올/이소-헥산으로부터 50％ 이소-프로판올/이소-헥산으로의 농도구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 실리카 50 g 컬럼)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 3-[(2-아미노벤조일)아미노]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.159 g)를 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00256
실시예 44
N- 시클로프로필 -3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸] 술포닐 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드( AZ12319268 )
p-톨루엔 술포닐이미디졸 (0.264 mg)을 메탄올 (10 ml) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-티오모르핀-4-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드 (0.2 g), 과산화수소 (물 중 30％ 용액, 2.38 ml) 및 2N NaOH (0.595 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 산성화하고, 처음에 메탄올을, 이후 메탄올과 암모니아 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 이온 교환 컬럼 (인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (영국 미드-글라모간 헤노드 소재)에서 제조한 아이솔루트 SCX 컬럼) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합치고, 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 연화 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00257
실시예 45
N- 시클로프로필 -3-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 염
에틸 아세테이트 (0.5 ml) 중 N-시클로프로필-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.010 g)의 교반된 용액에 실온에서 디옥산 (0.0056 ml) 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00258
실시예 46
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 히드로클로라이드 염
실시에 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 디옥산 중 4N HCl을 N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00259
실시예 47
N- 시클로프로필 -3-[6-{[(3S)-1- 이소프로필피롤리딘 -3-일] 옥시 }-4- 옥소퀴나졸 린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 염
실시에 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 디옥산 중 4N HCl을 N-시클로프로필-3-[6-{[(3S)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00260
실시예 48
N- 시클로프로필 -3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸] 티오 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 디옥산 중 4N HCl을 N-시클로프로필-3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00261
실시예 49
N- 시클로프로필 -3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 디옥산 중 4N HCl을 N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00262
실시예 50
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1- 일에톡시 ) 퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 히드로클로라이드 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 디옥산 중 4N HCl을 N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00263
실시예 51
N- 시클로프로필 -3-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산을 N-시클로프로필-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00264
실시예 52
N- 시클로프로필 -3-[6-{[(3S)-1- 이소프로필피롤리딘 -3-일] 옥시 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산을 N-시클로프로필-3-[6-{[(3S)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00265
실시예 53
N- 시클로프로필 -3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸] 티오 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산을 N-시클로프로필-3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00266
실시예 54
N- 시클로프로필 -3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산을 N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00267
실시예 55
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1- 일에톡시 ) 퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 메탄술포네이트
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산을 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00268
실시예 56
N- 시클로프로필 -3-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 비스메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산 2 당량을 N-시클로프로필-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00269
실시예 57
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 비스메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산 2 당량을 N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00270
실시예 58
N- 시클로프로필 -3-[6-{[(3S)-1- 이소프로필피롤리딘 -3-일] 옥시 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 비스메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산 2 당량을 N-시클로프로필-3-[6-{[(3S)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00271
실시예 59
N- 시클로프로필 -3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸] 티오 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 비스메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산 2 당량을 N-시클로프로필-3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00272
실시예 60
N- 시클로프로필 -3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 비스메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산 2 당량을 N-시클로프로필-3-[6-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00273
실시예 61
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1- 일에톡시 ) 퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 비스메탄술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 1N 메탄술폰산 2 당량을 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00274
실시예 62
N- 시클로프로필 -3-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 4- 톨루엔술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 4-톨루엔술폰산의 0.1N 용액을 N-시클로프로필-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00275
실시예 63
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 4- 톨루엔술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 4-톨루엔술폰산의 0.1N 용액을 N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00276
실시예 64
N- 시클로프로필 -3-[6-{[(3S)-1- 이소프로필피롤리딘 -3-일] 옥시 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 4- 톨루엔술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 4-톨루엔술폰산의 0.1N 용액을 N-시클로프로필-3-[6-{[(3S)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00277
실시예 65
N- 시클로프로필 -3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸] 티오 }-4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드 4- 톨루엔술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 4-톨루엔술폰산의 0.1N 용액을 N-시클로프로필-3-[6-{[2-(디메틸아미노)에틸]티오}-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00278
실시예 66
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1- 일에톡시 ) 퀴나졸린 -3(4H)-일]벤즈아미드 4- 톨루엔술포네이트 염
실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 아세테이트 중 4-톨루엔술폰산의 0.1N 용액을 N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006035932170-pct00279

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011064958547-pct00280
    {식 중,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이며,
    R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 히드록시, 할로게노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며,
    탄소 원자 2개에 부착된 CH2기, 또는 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1 치환체는 임의로 상기 CH2 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상을 함유할 수 있으며,
    이 때 헤테로시클릴기는 각각이 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 5개 이하를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 비방향족 3-원 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리, 또는 5-원 내지 7-원 모노시클릭 고리이며,
    R2는 메틸이며;
    R3은 수소이며;
    R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있음}
  2. 제1항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R4가 시클로프로필이며, 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R4가 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    m은 1이고;
    R1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이며,
    R1 치환체 중 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬 및 히드록시-(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 함유할 수 있으며;
    R2는 메틸이고;
    R3는 수소이며;
    R4는 시클로프로필이며, 임의로 할로게노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로부틸-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-에틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(4-프로필피페라진-1-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(4-프로필-1,4-디아제판-1-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-[tert-부틸아세틸]피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[4-(시클로프로필메틸)-1,4-디아제판-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[4-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-모르폴린-4-일-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-티오모르폴린-4-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-옥소-6-피페리딘-1-일퀴나졸린-3(4H)-일)벤즈아미드,
    4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    3-[6-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-(4-프로프-2-인-1-일피페라진-1-일)퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    3-[6-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
    3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸-N-(1-메틸시클로프로필)벤즈아미드,
    N-시클로부틸-3-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[(3R)-4-에틸-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[(3R)-4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[6-[(3R)-4-(시클로프로필메틸)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    tert-부틸 5-(3-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[4-옥소-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)피페라진-1-일]퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드, 및
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]벤즈아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염이 히드로클로라이드, 비스메탄술포네이트 또는 톨루엔술포네이트인 화합물.
  9. (a) 하기 화학식 Ⅱ의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드를 하기 화학식 Ⅲ의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고,
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112011064958547-pct00281
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112011064958547-pct00282
    (식 중, 가변성 기들은 제1항에 정의된 바와 같음)
    필요하다면, 임의의 관능기를 보호한 후에
    (ⅰ) 임의의 보호기를 제거하고,
    (ⅱ) 임의로, 제약상 허용되는 염을 형성하거나; 또는
    (b) 하기 화학식 Ⅵ의 아민을 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 하기 화학식 Ⅹ의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고,
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112011064958547-pct00283
    <화학식 Ⅹ>
    Figure 112011064958547-pct00284
    (식 중, 가변성 기들은 제1항에 정의된 바와 같음)
    필요하다면, 임의의 관능기를 보호한 후에
    (ⅰ) 임의의 보호기를 제거하고,
    (ⅱ) 임의로, 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
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