JP2023504400A - (r)-n-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの塩/共結晶 - Google Patents
(r)-n-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの塩/共結晶 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023504400A JP2023504400A JP2022530976A JP2022530976A JP2023504400A JP 2023504400 A JP2023504400 A JP 2023504400A JP 2022530976 A JP2022530976 A JP 2022530976A JP 2022530976 A JP2022530976 A JP 2022530976A JP 2023504400 A JP2023504400 A JP 2023504400A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoroquinolin
- chlorophenyl
- cyclohexyl
- propanamide
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N linrodostat Chemical compound C1(CCC(CC1)C1=C2C=C(F)C=CC2=NC=C1)[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 claims description 53
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 5 -(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 6
- 229950005216 napadisilate Drugs 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 136
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 117
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 15
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical group O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 7
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 7
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 3
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 3
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 2
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLUKQQSWABKDH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 ZGLUKQQSWABKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 2
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001037261 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 2
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040062 Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 2
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 201000011385 autoimmune polyendocrine syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamine Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122551 CD40 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- YOOVTUPUBVHMPG-UHFFFAOYSA-N Coformycin Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 YOOVTUPUBVHMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010019939 Herpes gestationis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 1
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- PGOKBMWPBDRDGN-SIPQYZPLSA-N L-744,832 Chemical compound SC[C@H](N)CN[C@@H]([C@@H](C)CC)COC(C(=O)N[C@@H](CCS(C)(=O)=O)C(=O)OC(C)C)CC1=CC=CC=C1 PGOKBMWPBDRDGN-SIPQYZPLSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101100046559 Mus musculus Tnfrsf12a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000017343 Phosphatidylinositol kinases Human genes 0.000 description 1
- 108050005377 Phosphatidylinositol kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037276 Primitive Peripheral Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 1
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102000016946 TWEAK Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 1
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Natural products O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000018093 autoimmune cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010010804 beta2 Heterotrimer Lymphotoxin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- YOOVTUPUBVHMPG-LODYRLCVSA-O coformycin(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C([NH+]=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 YOOVTUPUBVHMPG-LODYRLCVSA-O 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- DPKGTLUCCMJBQI-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O DPKGTLUCCMJBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical group CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000028780 ocular motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000001741 seminiferous epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
- C07C309/31—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups by alkyl groups containing at least three carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
- C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
- C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/08—Acetic acid
- C07C53/10—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/265—Citric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本開示は、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドおよびその塩/共結晶、溶媒和物および/または水和物の非晶質および結晶形態、これらの製造のための方法、これらを含む医薬組成物、ならびにこれらを使用する処置方法に関する。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、2020年11月26日に出願された米国仮出願第62/940,642号の優先権の利益を主張するものである。
本出願は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、2020年11月26日に出願された米国仮出願第62/940,642号の優先権の利益を主張するものである。
本開示は、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの塩および/または共結晶、およびその水和物および溶媒和物、これらの製造のための方法、これらを含む医薬組成物、ならびにこれらを使用する処置の方法に関する。
化合物1は、免疫調節における役割を果たすIFN-γ標的遺伝子である、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO;IDO1としても公知)の強力な阻害剤である。化合物1は、がんおよび他の疾患のための処置として調査されている。化合物1は、WO2016/073770に以前に記載されている。
化合物は、遊離塩基、水和物、溶媒和物、共結晶および/または塩として、各々が異なる物理的特性、例えば異なるX線回折パターン(XRPDまたはPXRD)および異なる熱挙動を有する、非晶質形態および/または1つまたは複数の結晶形態で存在することができる。化合物の遊離塩基、水和物、溶媒和物、共結晶および/または塩形態は、これらの個別の安定性、加工、配合組成、溶解プロファイル、バイオアベイラビリティー等に関しても異なることがある。
所望の且つ有益な化学および物理的特性を有する、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの新たな形態が必要とされている。商品化を促進するために、化合物1(およびその水和物、溶媒和物、共結晶および/または塩形態)の製造、精製および製剤化についての信頼性のある再現可能な方法についての必要性も存在する。本開示は、これら、ならびに他の重要な態様に関する。
本開示は、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(化合物1)の塩および/または共結晶に関するもので、特に、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドエタンスルホン酸(エシル酸)塩の固体形態、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド塩酸塩の固体形態、および(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドヒドロスルフェート塩の固体形態に関する。記載された固体形態を含む組成物、ならびに治療においてこれらを製造および使用する方法も記載されている。
本開示は、化合物1の固体形態、例えば化合物1エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、化合物1塩酸塩および化合物1の様々な塩/共結晶、水和物、および/または溶媒和物、ならびにそのような固体形態の製造、そのような固体形態を含む医薬組成物、ならびにそのような固体形態を使用したIDOにより媒介される疾患を処置する方法に関する。開示されている固体形態の指定は、類似のまたは同一の物理的および化学的特徴を有する任意の他の物質に関して限定するものと解釈されるべきではなく、むしろ、これらの指定は、本明細書において開示されている特徴の情報により解釈されるべき識別子であることが理解されるべきである。
化合物1塩酸塩形態
ある特定の態様では、本開示は、化合物1の塩酸塩の固体形態に関する。一実施形態では、本開示は、一水和物である化合物1塩酸塩の固体形態に関する。例えば、化合物1塩酸塩一水和物の固体形態は、化合物1塩酸塩1分子あたり約1分子の水を含む。
ある特定の態様では、本開示は、化合物1の塩酸塩の固体形態に関する。一実施形態では、本開示は、一水和物である化合物1塩酸塩の固体形態に関する。例えば、化合物1塩酸塩一水和物の固体形態は、化合物1塩酸塩1分子あたり約1分子の水を含む。
好ましい態様では、化合物1(塩酸塩)水和物の固体形態は、本明細書において形態Aと称される化合物1(塩酸塩)一水和物の結晶形態である。化合物1塩酸塩一水和物形態Aは、望ましい安定性プロファイルを有する。
形態Aは、実質的に図1に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例1において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Aについての単結晶データおよび回折ピーク位置を、以下の表1A~1Cにおいて示す。23℃での形態Aについての単結晶X線データを、以下の表1Aにおいて示す。
形態Aは、表1Bから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
さらなる態様では、塩酸塩一水和物形態Aは、実質的に図2に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。また他の態様では、塩酸塩一水和物形態Aは、実質的に図3に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
別の実施形態では、本開示は、本明細書において形態Bと称される、無水無溶媒形態である化合物1塩酸塩の固体形態に関する。下の実施例2において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Bについての単結晶データおよび回折ピーク位置を、以下の表2A~2Cにおいて示す。
ある特定の態様では、形態Bは、表2Bから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Bは、実質的に図4に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。
上述の化合物1塩酸塩形態は、それぞれ実質的に純粋な形態であることができ、すなわち、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)により決定される場合に化合物の重量に対して約90%以上の純度を有することができる。例えば、所与の化合物1塩酸塩形態は、約90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100%の純度を有することができる。残りの材料は、化合物1の他の固体形態ならびに/またはその製造にて生じる反応不純物および/もしくは加工不純物を含むことができる。
化合物1塩酸塩形態の化合物1の他の固体形態との混合物も、本開示の範囲内である。これらの実施形態では、そのような混合物は、混合物の重量に対して90%未満の化合物1塩酸塩形態を含むことができる。例えば、混合物は、混合物の85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10または約5重量%の化合物1塩酸塩形態を含むことができる。
化合物1塩酸塩固体形態の他の態様を、以下の実施例において示す。
化合物1エシル酸(エタンスルホン酸)塩形態
他の実施形態では、本開示は、化合物1エシル酸塩の固体形態に関する。化合物1エシル酸塩の1つの実施形態を、本明細書において形態Cと称する。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Cについての単結晶データおよび回折ピーク位置を、以下の表3A~3Cにおいて示す。
他の実施形態では、本開示は、化合物1エシル酸塩の固体形態に関する。化合物1エシル酸塩の1つの実施形態を、本明細書において形態Cと称する。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Cについての単結晶データおよび回折ピーク位置を、以下の表3A~3Cにおいて示す。
ある特定の態様では、形態Cは、表3Bから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
一部の態様では、化合物形態Cは、実質的に図5に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。
化合物1の別の塩/共結晶
本明細書において形態Dと称される、化合物1の酢酸溶媒和物/塩も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Dは、実質的に図6に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Dについての回折ピーク位置を、以下の表4および4Aにおいて示す。
本明細書において形態Dと称される、化合物1の酢酸溶媒和物/塩も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Dは、実質的に図6に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Dについての回折ピーク位置を、以下の表4および4Aにおいて示す。
形態Dは、表4Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Dは、実質的に図7に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Dは、実質的に図8に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Dは、実質的に図9に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Eと称される、化合物1の異なる酢酸溶媒和物/塩も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Eは、実質的に図10に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Eについての回折ピーク位置を、以下の表5および5Aにおいて示す。
形態Eは、表5Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Eは、実質的に図11に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Eは、実質的に図12に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Eは、実質的に図13に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Fと称される、化合物1リン酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Fは、実質的に図14に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Fについての回折ピーク位置を、以下の表6および6Aにおいて示す。
形態Fは、表6Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Fは、実質的に図15に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Fは、実質的に図16に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Fは、実質的に図17に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Gと称される、化合物1ナパジシル酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Gは、実質的に図18に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Gについての回折ピーク位置を、以下の表7および7Aにおいて示す。
形態Gは、表7Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Gは、実質的に図19に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Gは、実質的に図20に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Gは、実質的に図21に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Hと称される、化合物1硫酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Hは、実質的に図22に示すようなX線回折パターン、または実質的に図23に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Hについての回折ピーク位置を、以下の表8および8Aにおいて示す。
形態Hは、表8Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Hは、実質的に図24に示すような1H NMRプロファイル(酢酸エチルから製造された物質)または実質的に図25に示すような1H NMRプロファイル(イソプロパノールから製造された物質)を特徴とすることができる。他の態様では、形態Hは、実質的に図26に示すようなDSCサーモグラム(酢酸エチルから製造された物質)または実質的に図27に示すようなDSCサーモグラム(イソプロパノールから製造された物質)を特徴とすることができる。他の態様では、形態Hは、実質的に図28に示すようなTGAサーモグラム(酢酸エチルから製造された物質)または実質的に図29に示すようなTGAサーモグラム(イソプロパノールから製造された物質)を特徴とすることができる。
本明細書において形態Iと称される、化合物1ベシル酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Iは、実質的に図30に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Iについての回折ピーク位置を、以下の表9および9Aにおいて示す。
形態Iは、表9Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Iは、実質的に図31に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Iは、実質的に図32に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Iは、実質的に図33に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Jと称される、化合物1クエン酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Jは、実質的に図34に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Jについての回折ピーク位置を、以下の表10および10Aにおいて示す。
形態Jは、表10Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Jは、実質的に図35に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Jは、実質的に図36に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Jは、実質的に図37に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Kと称される、化合物1 L-リンゴ酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Kは、実質的に図38に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Kについての回折ピーク位置を、以下の表11および11Aにおいて示す。
形態Kは、表11Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Kは、実質的に図39に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Kは、実質的に図40に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Kは、実質的に図41に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Lと称される、化合物1 L-酒石酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Lは、実質的に図42に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Lについての回折ピーク位置を、以下の表12および12Aにおいて示す。
形態Lは、表12Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Lは、実質的に図43に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Lは、実質的に図44に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Lは、実質的に図45に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Mと称される、化合物1フマル酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Mは、実質的に図46に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Mについての回折ピーク位置を、以下の表13および13Aにおいて示す。
形態Mは、表13Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Mは、実質的に図47に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Mは、実質的に図48に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Mは、実質的に図49に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Nと称される、化合物1エジシル酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Nは、実質的に図50に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Nについての回折ピーク位置を、以下の表14および14Aにおいて示す。
形態Nは、表14Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Nは、実質的に図51に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Nは、実質的に図52に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Nは、実質的に図53に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Oと称される、化合物1 L-酒石酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Oは、実質的に図54に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Oについての回折ピーク位置を、以下の表15および15Aにおいて示す。
形態Oは、表15Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Oは、実質的に図55に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Oは、実質的に図56に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Oは、実質的に図57に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Pと称される、化合物1フマル酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Pは、実質的に図58に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Pについての回折ピーク位置を、以下の表16および16Aにおいて示す。
形態Pは、表16Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Pは、実質的に図59に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Pは、実質的に図60に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Pは、実質的に図61に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Qと称される、化合物1リンゴ酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Qは、実質的に図62に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Qについての回折ピーク位置を、以下の表17および17Aにおいて示す。
形態Qは、表17Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Qは、実質的に図63に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Qは、実質的に図64に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Qは、実質的に図65に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Rと称される、化合物1ナパジシル酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Rは、実質的に図66に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Rについての回折ピーク位置を、以下の表18および18Aにおいて示す。
形態Rは、表18Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Rは、実質的に図67に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Rは、実質的に図68に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Rは、実質的に図69に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Sと称される、化合物1リン酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Sは、実質的に図70に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Sについての回折ピーク位置を、以下の表19および19Aにおいて示す。
形態Sは、表19Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Sは、実質的に図71に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Sは、実質的に図72に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Sは、実質的に図73に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Tと称される、化合物1クエン酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Tは、実質的に図74に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Tについての回折ピーク位置を、以下の表20および20Aにおいて示す。
形態Tは、表20Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Tは、実質的に図75に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Tは、実質的に図76に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Tは、実質的に図77に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において形態Uと称される、化合物1トシル酸塩/共結晶も、本明細書において提供される。一部の態様では、形態Uは、実質的に図78に示すようなX線回折パターンを特徴とすることができる。下の実施例3において指定される器具および条件を使用して得られた、形態Uについての回折ピーク位置を、以下の表21および21Aにおいて示す。
形態Uは、表21Aから選択された少なくとも1つのピークを有するX線回折パターンを特徴とすることができる。
他の態様では、形態Uは、実質的に図79に示すような1H NMRプロファイルを特徴とすることができる。他の態様では、形態Uは、実質的に図80に示すようなDSCサーモグラムを特徴とすることができる。他の態様では、形態Uは、実質的に図81に示すようなTGAサーモグラムを特徴とすることができる。
本明細書において記載されている結晶形態の試料は、主要な量の単結晶形態および適宜少量の1つまたは複数の他の結晶形態の存在を示す、実質的に純粋な均一相で提供されてもよい。試料中の1以上の結晶形態の存在は、粉末X線回折(PXRD)または固体核磁気共鳴分光法(SSNMR)などの技術により決定することができる。例えば、実験で測定されたPXRDパターンとシミュレートされたPXRDパターンとの比較におけるエキストラピークの存在は、試料中に1以上の結晶形態を示し得る。シミュレートされたPXRDは、単結晶X線データから算出することができ、Smith, D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196(April 1963)を参照されたい。好ましくは、結晶形態は、実験で測定されたPXRDパターンにおける、シミュレートされたXRPDパターンでは不在であるエキストラピークから生じる10%以下、好ましくは5%以下、およびより好ましくは2%以下の合計ピーク領域により示される、実質的に純粋な均一相を有する。実験で測定されたPXRDパターンにおける、シミュレートされたPXRDパターンでは不在であるエキストラピークから生じる1%以下の合計ピーク領域により示される、実質的に純粋な均一相を有する結晶形態が、最も好ましい。
本明細書において記載されている様々な固体形態は、当業者に公知の様々な分析技術の使用を通して、互いに区別可能であり得る。そのような技術には、限定されるものではないが、固体核磁気共鳴(SSNMR)分光法、粉末X線回折(PXRD)、示差走査熱量測定(DSC)および/または熱重量分析(TGA)が挙げられる。
当業者は、X線回折パターンは、用いた測定条件に依存する測定誤差とともに得られることがあることを諒解するであろう。特に、X線回折パターンの強度は、用いた測定条件に依存して変動し得ることが一般的に公知である。相対強度も実験条件に依存して変動することがあるため、強度の厳密なオーダーを考慮に入れるべきではないこともまた理解されるべきである。加えて、従来のX線回折パターンについての回折角度の測定誤差は、典型的に約±0.2度2θであり、そのような測定誤差の程度は、上述の回折角度に関係するものとして考慮に入れるべきである。結果として、本発明の結晶形態は、本明細書において開示されている添付の図面において表されているX線回折パターンと完全に同一であるX線回折パターンを生成する結晶形態に限定されないことが理解される。添付の図面において開示されているものと実質的に同一なX線回折パターンを生成する任意の結晶形態が、本発明の範囲内に含まれる。X線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の範囲内である。
本明細書において記載されている化合物1の固体形態(およびその水和物および塩形態の固体形態)は、医薬組成物へと製剤化することができ、ならびに/または治療法および/もしくは予防法において用いることができる。これらの方法には、限定されるものではないが、化合物1の固体形態、化合物1水和物(化合物1一水和物を含む)の固体形態、および化合物1MSA塩の固体形態を、単独で、または本明細書において記載されている障害の処置において有用であり得る薬剤を含む1つもしくは複数の他の医薬活性剤と組み合わせて投与することが挙げられる。
治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、IDOの酵素活性に感受性の任意の疾患または状態の処置または予防において有用である。これらには、ウイルスおよび他の感染(例えば皮膚感染、GI感染、尿路感染、尿生殖器感染、全身感染)、増殖性疾患(例えばがん)、ならびに自己免疫疾患(例えば関節リウマチ、ループス)が挙げられる。化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳動物(例えば飼育動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、およびより好ましくはヒトに投与することができる。患者に化合物または医薬組成物を送達するために、任意の投与の方法を使用することができる。ある特定の実施形態では、化合物または医薬組成物は経口投与される。他の実施形態では、化合物または医薬組成物は非経口投与される。
本発明の化合物および医薬組成物は、IDOの酵素活性に感受性の任意の疾患または状態の処置または予防において有用である。これらには、ウイルスおよび他の感染(例えば皮膚感染、GI感染、尿路感染、尿生殖器感染、全身感染)、増殖性疾患(例えばがん)、ならびに自己免疫疾患(例えば関節リウマチ、ループス)が挙げられる。化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳動物(例えば飼育動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、およびより好ましくはヒトに投与することができる。患者に化合物または医薬組成物を送達するために、任意の投与の方法を使用することができる。ある特定の実施形態では、化合物または医薬組成物は経口投与される。他の実施形態では、化合物または医薬組成物は非経口投与される。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を調節することができる。「調節」という用語は、酵素または受容体の活性を増大または低減する能力を指すことを意味する。したがって、本発明の化合物は、酵素を本明細書において記載されている化合物または組成物のうちの任意の1つまたは複数と接触させることによりIDOを調節する方法において、使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物はIDOの阻害剤として作用し得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、調節(例えば阻害)量の本発明の化合物を投与することにより、細胞または酵素を調節する必要がある個体におけるIDOの活性を調節するために使用することができる。
化合物1は、酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害することができる。例えば、化合物1は、阻害量の化合物1を投与することにより、細胞または酵素の調節を必要とする個体におけるIDOの活性を阻害するために使用することができる。
本発明は、IDOを発現している細胞を含有する系、例えば組織、生体または細胞培養における、トリプトファンの分解を阻害する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において提供される組成物で有効量の化合物1を投与することによる、哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルを変更する(例えば増大する)方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該技術分野において慣用法である。
本発明は、患者に本明細書において列挙されている有効量の化合物1を投与することによる、患者における免疫抑制、例えばIDO媒介性免疫抑制を阻害する方法をさらに提供する。IDO媒介性免疫抑制は、例えばがん、腫瘍成長、転移、ウイルス感染およびウイルス複製と関連している。
本発明は、そのような処置を必要とする個体に、治療有効量または用量の本発明の化合物1(またはその水和物もしくは塩)の固体形態またはその医薬組成物を投与することによる、個体(例えば患者)における、IDOの異常活性および/または過剰発現を含む活性または発現に関連する疾患を処置する方法を、さらに提供する。疾患の例には、IDO酵素の発現または活性、例えば過剰発現または異常活性に直接的または間接的に関連する、任意の疾患、障害または状態を挙げることができる。IDO関連疾患には、酵素活性を調節することにより予防、好転または治癒することができる、任意の疾患、障害または状態を挙げられる。IDO関連疾患の例には、がん、ウイルス感染、例えばHIV感染、HCV感染、うつ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植(例えば臓器移植拒絶反応)、ならびに喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意味する。一部の実施形態では、エクスビボの細胞は、生物、例えば哺乳動物から切除された組織試料の一部であることができる。一部の実施形態では、インビトロの細胞は、細胞培養中の細胞であることが可能である。一部の実施形態では、インビボの細胞は、生物、例えば哺乳動物における生存細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、指定された成分をインビトロ系またはインビボ系中で一緒に合わせることを指す。例えば、IDO酵素を本発明の化合物と「接触させること」は、IDOを有する個体または患者、例えばヒトへの本発明の化合物の投与、ならびに例えば固体形態の本開示の化合物1を、IDO酵素を含有する細胞または精製された調製物を含有する試料中へと導入することを含む。
「IDO阻害剤」という用語は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害し、それによりIDO媒介性免疫抑制を逆転することが可能である薬剤を指す。IDO阻害剤は、IDO1および/またはIDO2(INDOL1)を阻害することができる。IDO阻害剤は、可逆的または不可逆的IDO阻害剤であってもよい。「可逆的IDO阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでIDO酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的IDO阻害剤」は、IDO酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。
本開示の固体形態および組成物を用いて処置することができるがんの種類には、限定されるものではないが、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、大腸がん、血液がん、肺がんおよび骨がんが挙げられる。そのようながん種の例には、神経芽腫、腸癌、例えば直腸癌、大腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌腫、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、漿膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、膀胱癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T-細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
よって、別の実施形態によると、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物の固体形態または組成物を提供することにより、自己免疫疾患を処置する方法を提供する。そのような自己免疫疾患の例には、限定されるものではないが、コラーゲン疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、CREST症候群(石灰沈着症、レイノー症候群、食道蠕動低下、毛細血管拡張症)、皮膚筋炎、血管炎(ウェゲナー病肉芽腫症)およびシェーグレン症候群、腎疾患、例えばグッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎II型、内分泌疾患、例えばI型糖尿病、自己免疫性多内分泌腺症候群(APECED)、自己免疫副甲状腺炎(autoimmune parathyroidism)、悪性貧血、性腺機能不全、特発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫、皮膚疾患、例えば尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および多形紅斑重症型、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変、自己免疫胆管炎、自己免疫性1型肝炎、自己免疫性2型肝炎、原発性硬化性胆管炎、神経型疾患、例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群(ミラー・フィッシャー症候群)、スティッフマン症候群、脳変性症、運動失調、オプソクローヌス、感覚性ニューロパチーおよびアカラシア、血液疾患、例えば自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病(ウェルホフ病)、関連する自己免疫反応を伴う感染症、例えばAIDS、マラリアおよびシャーガス病が挙げられる。
1つまたは複数の追加の医薬品または処置方法、例えば抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫促進剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2およびGM-CSF)、ならびに/またはチロシンキナーゼ阻害剤は、IDOに関連する疾患、障害または状態の処置のために、本発明の化合物と組み合わせて適宜使用することができる。薬剤は、本化合物と単一剤形中に合わせることができ、または薬剤は別々の剤形として同時にもしくは順次投与することができる。
好適な化学療法のまたは他の抗がん剤には、例えばアルキル化剤(限定なしに、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む)、例えばウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
黒色腫の処置では、本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な薬剤には、他の化学療法剤、例えばカルムスチン(BCNU)およびシスプラチンを適宜伴うダカルバジン(DTIC);DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Dartmouthレジメン」;シスプラチン、ビンブラスチン、DTIC、テモゾロミドまたはYERVOY(登録商標)の組合せが挙げられる。本発明による化合物は、黒色腫の処置において、サイトカイン、例えばインターフェロンアルファ、インターロイキン2および腫瘍壊死因子(TNF)を含む免疫療法薬と併用されてもよい。
本発明の化合物は、黒色腫の処置において、ワクチン療法と組み合わせて使用することもできる。抗黒色腫ワクチンは、いくつかの点で、ウイルスにより引き起こされる疾患、例えばポリオ、麻疹および流行性耳下腺炎を予防するために使用される抗ウイルスワクチンと類似する。抗原と呼ばれる弱体化した黒色腫細胞または黒色腫細胞の一部が、黒色腫細胞を破壊するように身体の免疫系を刺激するために患者に注射され得る。
腕または脚に限局した黒色腫も、温熱分離四肢潅流技術を使用して、1つまたは複数の本発明の化合物を含む薬剤の組合せを用いて処置することができる。この処置プロトコールは、関与する四肢の循環血を残りの身体から一時的に分離し、高用量の化学療法剤を四肢に供給する動脈中へと注射することにより、高用量を、内臓を重度の副作用を引き起こす可能性があるこれらの用量に曝露することなく、腫瘍領域に提供する。通常、体液(fluid)は、102°~104°Fに加温される。メルファランは、この化学療法において最も頻繁に使用される薬剤である。これは、腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる別の薬剤とともに投与することができる。
好適な化学療法または他の抗がん剤には、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンなどの代謝拮抗物質(葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定しない)が挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシドおよびテニポシドなどのある特定の天然物およびそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)が、さらに挙げられる。
他の細胞毒性剤には、ナベルビン、CPT-11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィンおよびドロロキサフィンが挙げられる。
細胞毒性薬剤、例えばエピポドフィロトキシン;抗新生物酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;生物学的応答調節物質;成長阻害剤;抗ホルモン治療剤;ロイコボリン;テガフール;および造血成長因子もまた好適である。
他の抗がん剤には、抗体治療薬、例えばトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、共刺激分子、例えばCTLA-4、4-1BBおよびPD-1に対する抗体またはサイトカイン(IL-1OまたはTGF-β)に対する抗体が挙げられる。
他の抗がん剤には、免疫細胞遊走を遮断するもの、例えばCCR2およびCCR4を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストも挙げられる。
他の抗がん剤には、免疫系を増強するもの、例えばアジュバントまたは養子T細胞移植も挙げられる。
抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を含んでもよい。「シグナル伝達阻害剤」は、がん細胞の正常機能におけるシグナル伝達経路における1つまたは複数の重要な工程を選択的に阻害し、それによりアポトーシスをもたらす薬剤である。好適なSTIには、限定されるものではないが:(i)bcr/ablキナーゼ阻害剤、例えばSTI571(GLEEVEC(登録商標));(ii)上皮成長因子(EGF)受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤(IRESSA(登録商標)、SSI-774)および抗体(Imclone:C225[Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318(1995)]およびAbgenix:ABX-EGF);(iii)her-2/neu受容体阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、例えば、L-744,832(Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797(1995));(iv)AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤、例えばラパマイシン(例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513(2000)を参照されたい);(v)細胞周期キナーゼ阻害剤、例えばフラボピリドールおよびUCN-O1(例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56(2003)を参照されたい);ならびに(vi)ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えばLY294002(例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248(1994)を参照されたい)が挙げられる。あるいは、少なくとも1つのSTIおよび少なくとも1つのIDO阻害剤は、別々の医薬組成物中に存在していてもよい。本発明の特定の実施形態では、少なくとも1つのIDO阻害剤(例えば、化合物1もしくはその固体形態、またはその水和物もしくは塩の固体形態)および少なくとも1つのSTIを、患者に同時または順に投与することができる。換言すると、少なくとも1つのIDO阻害剤を最初に投与することができるか、少なくとも1つのSTIを最初に投与することができるか、または少なくとも1つのIDO阻害剤および少なくとも1つのSTIを同時に投与することができる。加えて、1以上のIDO阻害剤および/またはSTIが使用される場合、化合物は任意の順序で投与することができる。
本発明は、少なくとも1つのIDO阻害剤(例えば化合物1またはその水和物もしくは塩の固体形態)、所望により少なくとも1つの化学療法剤、および所望により少なくとも1つの抗ウイルス剤を医薬的に許容される担体中に含む、患者における慢性のウイルス感染の処置のための医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、少なくとも1つの既存の(公知の)IDO阻害剤に加えて、少なくとも1つの本発明のIDO阻害剤を含むことができる。特定の実施形態では、医薬組成物のIDO阻害剤のうちの少なくとも1つは、化合物1もしくはその固体形態またはその水和物もしくは塩の固体形態である。
有効量の上記の医薬組成物を投与することによる、患者における慢性のウイルス感染を処置するための方法も提供される。
本発明の特定の実施形態では、少なくとも1つのIDO阻害剤および少なくとも1つの化学療法剤を、患者に同時または順に投与することができる。換言すると、少なくとも1つのIDO阻害剤を最初に投与することができ、少なくとも1つの化学療法剤を最初に投与することができるか、または少なくとも1つのIDO阻害剤および少なくとも1つのSTIを同時に投与することができる。加えて、1以上のIDO阻害剤および/または化学療法剤が使用される場合、化合物は任意の順序で投与することができる。同様に、抗ウイルス剤またはSTIは、IDO阻害剤の投与と比較して任意の時点で投与することもできる。
本組み合わせ処置を使用して処置することができる慢性のウイルス感染には、限定されるものではないが、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタイン-バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)により引き起こされる疾患が挙げられる。特に、マラリアなどの寄生虫感染も上記の方法により処置することができ、ここで寄生虫感染の状態を処置することが知られている化合物が、抗ウイルス剤の代わりに適宜加えられる。
さらに別の実施形態では、少なくとも1つの本開示のIDO阻害剤を含む医薬組成物は、バルーン内視鏡またはステント設置後などに動脈再狭窄を予防するために、患者に投与することができる。特定の一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つのタキサン(例えばパクリタキセル(タキソール);例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814(2004)を参照されたい)をさらに含む。
本発明の固体形態と組み合わせて使用するために企図された好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬を含むことができる。
好適なNRTIの例には、ジドブジン(AZT);ジダノシン(ddl);ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデホビルジピボキシル[ビス(POM)-PMEA];ロブカビル(BMS-180194);BCH-I0652;エムトリシタビン[(-)-FTC];ベータ-L-FD4(ベータ-L-D4Cとも呼ばれ、ベータ-L-2’,3’-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチデンと名付けられる);DAPD、((-)-ベータ-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン);およびロデノシン(FddA)が挙げられる。典型的な好適なNNRTIには、ネビラピン(BI-RG-587);デラビラジン(delaviradine)(BHAP、U-90152);エファビレンツ(DMP-266);PNU-142721;AG-1549;MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);ならびに(+)-カラノリドA(NSC-675451)およびBが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル(Ro 31-8959);リトナビル(ABT-538);インジナビル(MK-639);ネルフィナビル(AG-1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル(BMS-234475);DMP-450;BMS-232623;ABT-378;およびAG-1549が挙げられる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびYissumプロジェクト番号11607が挙げられる。
免疫腫瘍療法剤との組合せ
処置の方法であって、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態が1つまたは複数の免疫腫瘍療法剤とともに投与される方法が、本明細書においてさらに提供される。本明細書において使用される免疫腫瘍療法剤は、がん免疫療法としても公知であり、対象における免疫応答を強化、刺激および/または上方調節するのに有効である。
処置の方法であって、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態が1つまたは複数の免疫腫瘍療法剤とともに投与される方法が、本明細書においてさらに提供される。本明細書において使用される免疫腫瘍療法剤は、がん免疫療法としても公知であり、対象における免疫応答を強化、刺激および/または上方調節するのに有効である。
一態様では、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態は、免疫腫瘍療法剤の投与前に連続して投与される。別の態様では、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態は、免疫腫瘍療法剤と同時に投与される。さらに別の態様では、化合物1、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態は、腫瘍免疫療法剤の投与後に連続して投与される。
別の態様では、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態は、腫瘍免疫療法剤と共に製剤化することができる。
腫瘍免疫療法剤には、例えば、小分子薬物、抗体または他の生物製剤もしくは小分子が挙げられる。生物学的腫瘍免疫療法剤の例には、限定されるものではないが、がんワクチン、抗体およびサイトカインが挙げられる。一態様では、抗体は、モノクローナル抗体である。別の態様では、モノクローナル抗体は、ヒト化またはヒトである。
一態様では、腫瘍免疫療法剤は、(i)刺激(共刺激を含む)受容体のアゴニスト、または(ii)T細胞に対する阻害(共阻害を含む)シグナルのアンタゴニストであり、その両方は抗原特異的T細胞応答の増強をもたらす(多くの場合免疫チェックポイント調節剤と称される)。
ある特定の刺激および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合型リガンドの1つの重要なファミリーはB7ファミリーであり、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)およびB7-H6を含む。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合型リガンドの別のファミリーは、同族のTNF受容体ファミリーメンバーに結合する分子のTNFファミリーであり、CD40およびCD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRを含む。
別の態様では、免疫腫瘍療法剤は、T細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGFおよび他の免疫抑制サイトカイン)または免疫応答を刺激するためにT細胞活性化を刺激するサイトカインである。
一態様では、T細胞応答は、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態と、(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えば、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1およびTIM-4、ならびに(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28Hのうちの1つまたは複数との組合せにより刺激することができる。
がんの処置のための、化合物1の固体形態または化合物1の水和物、溶媒和物および/もしくは塩の固体形態と組合せることができる他の薬剤には、NK細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはNK細胞に対する活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物もしくは塩の固体形態は、KIRのアンタゴニスト、例えばリリルマブと組合せることができる。
組合せ療法のためのさらなる他の薬剤には、限定されるものではないが、CSF-1Rアンタゴニスト、例えばRG7155を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA-008(WO11/140249、WO13/169264、WO14/036357)を含む、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が挙げられる。
別の態様では、化合物1の固体形態、または化合物1の水和物、溶媒和物共結晶および/もしくは塩の固体形態は、正の共刺激受容体と結合するアゴニスト薬剤、阻害受容体を介したシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニストならびに抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増大させる1つまたは複数の薬剤、以下の薬剤:腫瘍微ミクロ環境内で別の免疫抑制経路を克服する薬剤(例えば、PD-L1/PD-1相互作用などの阻害受容体会合)、Tregを枯渇もしくは阻害する薬剤(例えば、抗CD25モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)の使用によるか、またはエクスビボでの抗CD25ビーズ枯渇による)、IDOなどの代謝性酵素を阻害する薬剤またはT細胞のアネルギーもしくは疲弊を逆転/予防する薬剤、ならびに腫瘍部位での先天的な免疫活性化および/または炎症を引き起こす薬剤のうちの1つまたは複数とともに使用することができる。
一態様では、腫瘍免疫療法剤は、CTLA-4アンタゴニスト、例えばアンタゴニストCTLA-4抗体である。好適なCTLA-4抗体には、例えばYERVOY(登録商標)(イピリムマブ)またはトレメリムマブが挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、PD-1アンタゴニスト、例えばアンタゴニストPD-1抗体である。好適なPD-1抗体には、例えば、OPDIVO(登録商標)(ニボルマブ)、KEYTRUDA(登録商標)(ペンブロリズマブ)またはMEDI-0680(AMP-514;WO2012/145493)が挙げられる。腫瘍免疫療法剤にはピディリズマブ(CT-011)も挙げることができるが、そのPD-1結合への特異性は疑問視されている。PD-1受容体を標的とするための別の手法は、AMP-224と呼ばれる、IgG1のFc部分に融合したPD-L2(B7-DC)の細胞外ドメインから構成される組換えタンパク質である。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、PD-L1アンタゴニスト、例えばアンタゴニストPD-L1抗体である。好適なPD-L1抗体には、例えば、MPDL3280A(RG7446;WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)およびMSB0010718C(WO2013/79174)が挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、LAG-3アンタゴニスト、例えばアンタゴニストLAG-3抗体である。好適なLAG3抗体には、例えば、BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)またはIMP-731もしくはIMP-321(WO08/132601、WO09/44273)が挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、CD137(4-1BB)アゴニスト、例えばアゴニストCD137抗体である。好適なCD137抗体には、例えば、ウレルマブおよびPF-05082566(WO12/32433)が挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、GITRアゴニスト、例えばアゴニストGITR抗体である。好適なGITR抗体には、例えば、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)およびMK-4166(WO11/028683)が挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、IDOアンタゴニストである。好適なIDOアンタゴニストには、例えば、INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、インドキシモドまたはNLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)が挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、OX40アゴニスト、例えばアゴニストOX40抗体である。好適なOX40抗体には、例えば、MEDI-6383またはMEDI-6469が挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、OX40Lアンタゴニスト、例えばアンタゴニストOX40抗体である。好適なOX40Lアンタゴニストには、例えば、RG-7888(WO06/029879)が挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、CD40アゴニスト、例えばアゴニストCD40抗体である。さらに別の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、CD40アンタゴニスト、例えばアンタゴニストCD40抗体である。好適なCD40抗体には、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤は、CD27アゴニスト、例えばアゴニストCD27抗体である。好適なCD27抗体には、例えばバリルマブが挙げられる。
別の態様では、腫瘍免疫療法剤はMGA271(対B7H3)(WO11/109400)である。
本発明は、例えば、IDOに関連する疾患または障害、肥満、糖尿病および本明細書において参照される他の疾患の処置または予防において有用な医薬品キットであって、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する1つまたは複数の容器を含む、キットも含む。そのようなキットは、所望の場合、当業者に容易に明らかとなるように、様々な従来の医薬品キット構成要素、例えば1つまたは複数の医薬的に許容される担体を有する容器、追加の容器のうちの1つまたは複数をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルのいずれかとしての使用説明書も、キット中に含むことができる。
組合せ療法は、これらの治療剤の連続的な投与を包含することを意図される、つまり、各治療法薬剤が異なる時間で投与されること、ならびにこれらの治療剤または治療剤のうちの少なくとも2つの治療剤が実質的に同時に投与されることを包含することを意図される。実質的に同時に投与することは、例えば、対象に、固定比の各治療剤を有する単一の剤形、または治療剤の各々についての複数の単一剤形を投与することにより達成することができる。各治療剤の連続投与または実質的に同時の投与は、限定されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含む任意の適切な経路により実施することができる。治療剤は、同じ経路によるか、または異なる経路により投与することができる。例えば、選択された組合せの第1の治療剤を静脈内注射により投与することができ、一方で組合せの他の治療剤を経口投与することができる。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与することができるか、または全ての治療剤を静脈内注射により投与することができる。組合せ療法は、上記のような治療剤の別の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば手術または放射線処置)と、さらに組合せて投与することも包含できる。組合せ療法が非薬物処置をさらに含む場合、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置との組合せの共作用からの有益な効果が達成されるかぎり、任意の好適な時間に行うことができる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物処置が一時的に治療剤の投与から除かれる場合にもなお、おそらく数日さらには数週間達成される。
医薬組成物および投薬
本開示は、1つまたは複数の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤、ならびに適宜、1つまたは複数の追加の治療剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本明細書において記載されている固体形態のうちの1つまたは複数を含む、医薬的に許容される組成物も提供する。
本開示は、1つまたは複数の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤、ならびに適宜、1つまたは複数の追加の治療剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本明細書において記載されている固体形態のうちの1つまたは複数を含む、医薬的に許容される組成物も提供する。
本開示の固体形態は、本明細書において記載されている使用のうちのいずれかのために、任意の好適な手段、例えば、経口、例えば錠剤、カプセル剤(その各々は、持続放出または時間持続性放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散体を含む)、シロップ剤およびエマルション;舌下;口腔内;非経口、例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注入もしくは点滴技術による(例えば、滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液);鼻粘膜への投与を含む、例えば、吸入噴霧による経鼻;局所、例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤の形態;または直腸内、例えば、坐剤の形態により、投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般的に、選択された投与経路および標準的な薬学的実践に基づいて選択された医薬担体とともに投与される。
「医薬的に許容される」という句は、公正な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を有さず、合理的なベネフィット/リスク比に見合う、化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために、本明細書において採用される。
「医薬的に許容される担体」という句は、本明細書において使用される場合、医薬的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固形物の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造用補助剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛またはステアリン酸)、または、1つの臓器もしくは身体の一部から別の臓器もしくは身体の部分への対象の化合物の運搬または輸送に関与する溶媒封入材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物を少なくとも1つの追加の医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、当該技術分野において動物、特に哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために一般的に認められている媒体を指し、すなわち、投与様式および剤形の性質に依存して、アジュバント、賦形剤またはビヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流れ調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤を含む。
医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である多数の因子にしたがって製剤化される。これらには、限定なしに、製剤化されている活性剤の種類および性質;薬剤を含有する組成物が投与される対象;組成物の意図される投与経路;ならびに標的とされている治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固形物および半固形物剤形が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて多数の異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような追加の成分は、例えば活性剤の安定化、結合剤等の当業者に周知である様々な理由から製剤中に含まれている。好適な医薬的に許容される担体およびこれらの選択に関与する因子の記載は、様々な容易に入手可能な情報出所、例えば、Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)に見い出される。
本開示の固体形態についての投薬レジメンは、勿論、公知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与の様式および経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的状態および重量;症状の性質および程度;同時に行う処置の種類;処置の頻度;投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに所望の効果に依って変動する。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の1日の経口投与量は、目的とする効果のために使用される場合、1日あたり約0.001~約5000mgの間、好ましくは1日あたり約0.01~約1000mgの間、および最も好ましくは1日あたり約0.1~約250mgの間の範囲にわたる。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の点滴の間に約0.01~約10mg/kg/分の範囲にわたる。本発明の化合物は、単回の1日用量で投与することができ、または総1日投与量を1日2、3または4回の分割された用量で投与することができる。
本開示の固体形態は、典型的には、好適には意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップ剤に関して選択され、従来の薬学的実践と一貫性のある、好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体(本明細書においてまとめて医薬担体と称する)を有する混合物で投与される。
投与に好適な剤形(医薬組成物)は、投薬単位あたり約1mg~約2000mgの活性成分を含有することができる。これらの医薬組成物中、活性成分は通常、組成物の全重量に対して約0.1~95重量%の量で存在する。
経口投与のための典型的なカプセル剤は、本発明の化合物のうちの少なくとも1つ(250mg)、ラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。混合物は60メッシュのふるいを通過し、1号ゼラチンカプセル中に封入される。
典型的な注射可能な製剤は、本発明の化合物のうちの少なくとも1つ(250mg)をバイアル中へと無菌で入れ、無菌で凍結乾燥して密封することにより、製造される。使用するために、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水とともに混合して、注射可能な製剤を調製する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療有効量の本発明の化合物のうちの少なくとも1つを、単独で含むか、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物を含む。本開示の固体形態は、適宜、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または1つもしくは複数の他の治療剤、例えば、抗がん剤もしくは他の医薬活性剤と組み合わせて使用することができる。
選択される投与経路にかかわらず、本開示の固体形態は、当業者に公知の従来の方法により、医薬的に許容される剤形へと製剤化される。
実際の本開示の医薬組成物中の活性成分の投薬レベルは、患者に対して毒性を有することなく、特定の患者、組成物および投与様式についての所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るために、変動させることができる。
選択される投薬レベルは、採用される本開示の化合物の活性、投与経路、投与の時間、化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度および程度、処置の期間、他の薬物、化合物と組み合わせて使用される化合物および/または材料、処置されている患者の年齢、性別、重量、状態、健康全般および既往歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
当該技術分野における通常の知識を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中に用いた本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるものより低いレベルで開始し、投与量を所望の効果が達成されるまで徐々に漸増させるであろう。
一般的に、化合物の好適な1日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最も低い用量である化合物の量であろう。そのような有効用量は、一般的に上記のような因子に依存する。
所望の場合、化合物の有効な1日用量は、適宜、1日を通して適切な間隔で単位剤形にて別々に投与される2、3、4、5、6回以上の分割用量(sub-dose)として投与することができる。本発明のある特定の態様では、投薬は1日あたり1回投与である。
本開示の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を、医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。
定義
本開示の一部の態様は、結晶形態に関する。結晶形態は、鋭い極大ピーク(maxima)を有するX線回折パターンを生成する。
本開示の一部の態様は、結晶形態に関する。結晶形態は、鋭い極大ピーク(maxima)を有するX線回折パターンを生成する。
本明細書で使用される場合、「非晶質」は、結晶質でない分子の固体形態および/またはイオンを指す。非晶質な固形物は、鋭い極大ピークを有するX線回折パターンを示さない。
本明細書で使用される場合、「水和物」は、結晶質構造中に組み込まれた水をさらに含む分子の結晶形態を指す。水和物中の水分子は、規則的配置および/または無秩序な配置で存在し得る。水和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの水分子を含み得る。
「溶媒和物」という用語は、結晶質構造中に組み込まれた溶媒分子をさらに含む分子の結晶形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置で、および/または無秩序な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。代表的な溶媒和物には、限定されるものではないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレート、酢酸が挙げられる。溶媒和の方法は、一般的に当該技術分野において公知である。溶媒和物中では主要分子に結合する種(例えば医薬品有効成分)が室温で液体であり、一方、共結晶中では種が室温で固形物であることは、注目すべきことである。
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される塩および共結晶」とは、開示されている化合物の誘導体を指し、親化合物がその酸性または塩基性塩および共結晶を形成することにより修飾されているものである。医薬的に許容される塩および共結晶の例には、限定されるものではないが、塩基性基、例えば、アミンの無機または有機酸塩;および酸性基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩および共結晶形成体には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から得られるもの;ならびに、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等から製造された塩および/または共結晶が挙げられる。塩は、酸から塩基への完全なプロトン移動を伴い、主要成分は個別のイオンであり、一方で共結晶ではプロトン移動は存在せず、成分はイオン化されていない。例えば、G. Patrick Stahly, Crystal Growth & Design 2007 7(6), 1007-1026を参照されたい。したがって、本明細書で使用される場合、「塩および/または共結晶」または「塩/共結晶」は、それぞれ、上記のような方法でのプロトン移動の存在および/または不在を指し、ここで関係する分子は、イオンとして、および/または中性分子として存在することができる。
本開示の化合物の共結晶、例えば((R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドを含む共結晶も、本開示の範囲内に含まれる。代表的な共結晶形成体には、アミノ酸、例えばプロリン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、アルギニン、リジン等を用いて製造された共結晶が挙げられる。他の代表的な共結晶形成体には、糖、例えば単糖類、例えばグルコースおよびフルクトースが挙げられる。他の共結晶形成体には、糖アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトールが挙げられる。アミドは他の好適な共結晶形成体であり、例えば尿素、ニコチンアミド、およびイソニコチンアミドが挙げられる。アミンも好適な共結晶形成体であり、例えばイミダゾールおよびN-メグルミンが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩および共結晶は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有し得る親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩および共結晶は、これらの化合物の遊離酸または塩基を化学量論量の適切な塩基または酸または共結晶形成体と水中または有機溶媒中またはこれら2つの混合物中で反応させることにより製造することができ;一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。例えば、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)を参照されたい。その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、本発明の方法により処置される生物を指す。そのような生物には、好ましくは、限定されるものではないが哺乳動物(例えばマウス、類人猿、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等)が挙げられ、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬品、すなわち本発明の化合物の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防もしくは好転、または疾患もしくは障害の進行速度の低減をもたらす任意の量を意味する。有効量は、1回または複数回の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定することは意図されない。該用語は、その範囲内に、正常な生理学的機能を強化するために有効な量も含む。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の処置を包含し、(a)哺乳動物において、特に、前記哺乳動物が病態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていない場合に病態が生じるのを予防すること;(b)病態を阻害すること、すなわちそれが発症するのを停止すること;および/または(c)病態を緩和する、すなわち病態の退行をもたらすことを含む。
以下の実施例は、当業者に本発明をどのように作製および使用するかについての完全な開示および記載を提供するために記載され、本発明者がその発明とみなすものの範囲を限定することは意図されず、また以下の実験が実施されたこと、もしくはこれらが行うことのできる実験の全てであると示すことも意図されない。現在時制で書かれた例示的な記載は、必ずしも行われたわけではなく、むしろ、該記載を本明細書において記載されている性質のデータ等を生成するために行うことができることが理解されるべきである。使用した数値(例えば、量、温度など)に関する精度を確定するよう取り組んできたが、いくらかの実験誤差および逸脱が考慮されるべきである。
実施例1-化合物1塩酸塩一水和物(形態A)
単結晶X線データを、APEX II CCD検出器および単色Cu Kα放射線のIμSマイクロフォーカスX線源を備えたBruker X8 Prospector Ultra回折計を使用して収集した。単結晶は、データ収集の間は室温であった。測定された強度データのインデックス作成および処理は、APEX2プログラムスイート(Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA)を用いて行った。
単結晶X線データを、APEX II CCD検出器および単色Cu Kα放射線のIμSマイクロフォーカスX線源を備えたBruker X8 Prospector Ultra回折計を使用して収集した。単結晶は、データ収集の間は室温であった。測定された強度データのインデックス作成および処理は、APEX2プログラムスイート(Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA)を用いて行った。
最終の単位格子パラメーターを、全データセットを使用して決定した。構造を直接法により解析し、SHELXTLソフトウェアパッケージ(G.M.Sheldrick,SHELXTL v6.14,Bruker AXS,Madison,WI USA.)を使用した完全行列最小二乗法により精密化した。構造の精密化には、Σw(|Fo|-|Fc|)2(式中、wは、実測強度における誤差に基づく適切な重み係数であり、Foは測定反射に基づく構造係数であり、Fcは計算反射に基づく構造係数である)により定義される関数の最小化を伴う。精密化された結晶構造モデルと実験のX線回折データとの間の一致を、残差因子(residual factor)R=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|およびwR=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|]1/2を使用することにより評価する。示差フーリエマップを、全ての精密化の段階で試験した。全ての非水素原子を、異方性熱変位パラメーターを用いて精密化した。水素原子を、等方性温度因子を有する理想形状を使用して導入し、固定パラメーターを用いた構造係数算出に含めた。上記の表1Aは、形態Aについての単結晶X線データを提供する。
形態AについてのPXRDデータを、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、40mA)であった。試料と検出器との距離は15cmであった。試料を、≦1mmの直径を有する密封されたガラスキャピラリーに入れた。データ収集の間に、キャピラリーを回転させた。データを、少なくとも1000秒の試料露出時間で、およそ2≦2θ≦32°について収集した。結果として生じた二次元回折角度を統合して、2~32度の2θの近似範囲において、0.05度の2θのステップサイズで従来の一次元PXRDパターンを作成した。
示差走査熱量測定(DSC)測定を、TA Instrument-モデルQ2000またはQ1000を使用して行った。試料(約1~10mg)をアルミニウムパン中に秤量し、重量を100分の1ミリグラムまで正確に記録し、その後試料をDSCに移した。機器を窒素ガスで50mL/分でパージした。データを、10℃/分の加熱速度で室温と300℃との間で収集した。DSCプロットを、吸熱ピークが下方を示すように生成した。
熱重量分析(TGA)測定を、TA Instrument-モデルQ5000またはQ500を使用して行った。試料(約10~30mg)を、予め秤量(tarred)した白金パンに入れた。試料の重量を正確に測定し、機器により1000分の1ミリグラムまで記録した。炉を窒素ガスで100mL/分でパージした。データを、10℃/分の加熱速度で室温と300℃との間で収集した。
実施例2-無水化合物1塩酸塩(形態B)
PXRDデータを、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、40mA)であった。試料と検出器との距離は15cmであった。試料を、≦1mmの直径を有する密封されたガラスキャピラリーに入れた。データ収集の間に、キャピラリーを回転させた。データを、少なくとも1000秒の試料露出時間で、およそ2≦2θ≦32°について収集した。結果として生じた二次元回折角度を統合して、2~32度の2θの近似範囲において、0.05度の2θのステップサイズで従来の一次元PXRDパターンを作成した。
PXRDデータを、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、40mA)であった。試料と検出器との距離は15cmであった。試料を、≦1mmの直径を有する密封されたガラスキャピラリーに入れた。データ収集の間に、キャピラリーを回転させた。データを、少なくとも1000秒の試料露出時間で、およそ2≦2θ≦32°について収集した。結果として生じた二次元回折角度を統合して、2~32度の2θの近似範囲において、0.05度の2θのステップサイズで従来の一次元PXRDパターンを作成した。
単結晶X線データを、APEX II CCD検出器および単色Mo Kα放射線の封管X線発生器を備えたBruker Kappa回折計を使用して収集した。
測定された強度データのインデックス作成および処理は、APEX2プログラムスイート(Bruker AXS,Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA)を用いて行った。
最終の単位格子パラメーターを、全データセットを使用して決定した。構造を直接法により解析し、SHELXTLソフトウェアパッケージ(G. M. Sheldrick、SHELXTL v6.14、Bruker AXS、Madison、WI USA.)を使用した完全行列最小二乗法により精密化した。構造の精密化には、Σw(|Fo|-|Fc|)2(式中、wは、実測強度における誤差に基づく適切な重み係数であり、Foは測定反射に基づく構造係数であり、Fcは計算反射に基づく構造係数である)により定義される関数の最小化を伴う。精密化された結晶構造モデルと実験のX線回折データとの間の一致を、残差因子R=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|およびwR=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|]1/2を使用することにより評価する。示差フーリエマップを、精密化の全ての段階で試験した。全ての非水素原子を、異方性熱変位パラメーターを用いて精密化した。水素原子を、等方性温度因子を有する理想形状を使用して導入し、固定パラメーターを用いた構造係数算出に含めた。
形態Bを得るための手順。遊離塩基を、室温で10L/kg IPAに溶解した。1.05当量の6N HCl水溶液を添加した。APIは、溶液中に残留していた。次いで、約1wt% HCl形態Aを溶液に播種し、沈殿を誘導させた。スラリーは、過度に濃厚ではなく、ゲル化は観察されなかった。追加の水を約10分にわたり添加し(3L/kg)、確実に完全に脱飽和させた。次いで、スラリーを終夜エージングし、ブフナー漏斗上で単離し、3L/kg IPAで3×洗浄し、周囲温度にて、漏斗上で乾燥させた(この工程は、CDにより10gスケールまでスケールアップした)。特徴分析を行う目的で、HCl形態Aを、50℃で終夜乾燥し、RH<15%を維持することにより、HCl形態Bを生成させた。
実施例3-結晶質化合物1エシル酸塩(形態C)
PXRDデータを、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、40mA)であった。試料と検出器との距離は15cmであった。試料を、≦1mmの直径を有する密封されたガラスキャピラリーに入れた。データ収集の間に、キャピラリーを回転させた。データを、少なくとも1000秒の試料露出時間で、およそ2≦2θ≦32°について収集した。得られる二次元回折角度を統合して、2~32度の2θの近似範囲において、0.05度の2θのステップサイズで従来の一次元PXRDパターンを作成した。
PXRDデータを、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、40mA)であった。試料と検出器との距離は15cmであった。試料を、≦1mmの直径を有する密封されたガラスキャピラリーに入れた。データ収集の間に、キャピラリーを回転させた。データを、少なくとも1000秒の試料露出時間で、およそ2≦2θ≦32°について収集した。得られる二次元回折角度を統合して、2~32度の2θの近似範囲において、0.05度の2θのステップサイズで従来の一次元PXRDパターンを作成した。
単結晶X線データを、APEX II CCD検出器および単色Mo Kα放射線の封管X線発生器を備えたBruker Kappa回折計を使用して収集した。データから、試料がモノエシル酸塩の非溶媒和および非水和結晶を表すことが判った。上記の表3Aは、形態Cについての単結晶X線データを提供するものである。
示差走査熱量測定(DSC)測定を、TA Instrument-モデルQ2000またはQ1000を使用して行った。試料(約1~10mg)をアルミニウムパン中に秤量し、重量を100分の1ミリグラムまで正確に記録し、その後試料をDSCに移した。機器を窒素ガスで50mL/分でパージした。データを、10℃/分の加熱速度で、室温から300℃の間で収集した。DSCプロットを、吸熱ピークが下方を示すように生成した。
熱重量分析(TGA)測定を、TA Instrument-モデルQ5000またはQ500を使用して行った。試料(約10~30mg)を、予め秤量した白金パンに入れた。試料の重量を正確に測定し、機器により1000分の1ミリグラムまで記録した。炉を窒素ガスで100mL/分でパージした。データを、10℃/分の加熱速度で、室温から300℃の間で収集した。
形態Cを得るための手順。遊離塩基を、室温で1当量のESAを有するアセトン中に溶解した。室温で約10分エージングすると、スラリーが形成された。スラリーを、室温(約20℃)~40℃で温度サイクル処理して戻すと、この時点でスラリーは濃厚となった。スラリーを単離し、ブフナー漏斗上で乾燥した。
実施例4:化合物1の別の塩/共結晶
最初に記載されたような化合物1の19種の塩/共結晶の製造および機器手順を、以下に示す。
最初に記載されたような化合物1の19種の塩/共結晶の製造および機器手順を、以下に示す。
実験
示差走査熱量測定(圧着パン、-30~250℃)
示差走査熱量測定を、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度の較正を、NISTトレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料を、アルミニウムTzero示差走査熱量測定パンに入れ、蓋で覆い、圧着した。パンの重量を、正確に記録した。試料パンとして設定した秤量済アルミニウムパンを、セルの基準側に入れた。試料を-30℃~250℃で、10℃/分の傾斜率で分析した。
示差走査熱量測定(圧着パン、-30~250℃)
示差走査熱量測定を、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度の較正を、NISTトレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料を、アルミニウムTzero示差走査熱量測定パンに入れ、蓋で覆い、圧着した。パンの重量を、正確に記録した。試料パンとして設定した秤量済アルミニウムパンを、セルの基準側に入れた。試料を-30℃~250℃で、10℃/分の傾斜率で分析した。
示差走査熱量測定(オープンパン、-30~250℃)
示差走査熱量測定を、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度の較正を、NISTトレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウムTzero示差走査熱量測定パンに入れ、パンを開けたままにした。パンの重量を正確に記録した。試料パンとして設定した秤量したアルミニウムパンを、セルの基準側に入れた。試料を-30℃~250℃で、10℃/分の傾斜率で分析した。
示差走査熱量測定を、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度の較正を、NISTトレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウムTzero示差走査熱量測定パンに入れ、パンを開けたままにした。パンの重量を正確に記録した。試料パンとして設定した秤量したアルミニウムパンを、セルの基準側に入れた。試料を-30℃~250℃で、10℃/分の傾斜率で分析した。
示差走査熱量測定(オープンパン、周囲温度~250℃)
示差走査熱量測定を、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度の較正を、NISTトレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウムTzero示差走査熱量測定パンに入れ、パンを開けたままにした。パンの重量を正確に記録した。試料パンとして設定した秤量したアルミニウムパンを、セルの基準側に入れた。試料を周囲温度~250℃で、10℃/分の傾斜率で分析した。
示差走査熱量測定を、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度の較正を、NISTトレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウムTzero示差走査熱量測定パンに入れ、パンを開けたままにした。パンの重量を正確に記録した。試料パンとして設定した秤量したアルミニウムパンを、セルの基準側に入れた。試料を周囲温度~250℃で、10℃/分の傾斜率で分析した。
溶液プロトン核磁気共鳴分光法(メタノール-d4)。溶液核磁気共鳴スペクトルを、Agilent DD2-400分光計を用いて得た。試料は、およそ5~10mgの試料を、トリメチルシランを含有するメタノール-d4中に溶解することにより調製された。
溶液プロトン核磁気共鳴分光法(ジメチルスルホキシド-d6)。溶液核磁気共鳴スペクトルを、400MHz Agilent DD2-400分光計を用いて得た。試料は、およそ5~10mgの試料を、ジメチルスルホキシド-d6中に溶解することにより調製された。
熱重量分析(気密封止)。熱重量分析を、TA Instruments Q5000 IR熱重量分析計を使用して行った。温度の較正を、ニッケルおよびAlumel(商標)を使用して行った。各試料を、アルミニウムパンに入れた。試料を気密封止し、蓋に穴を空け、次に熱重量分析炉に挿入した。炉を、窒素下で加熱した。試料を、周囲温度~350℃で10℃/分の傾斜率で分析した。
熱重量分析(オープンパン)。
熱重量分析を、TA Instruments Q5000 IR熱重量分析計を使用して行った。温度の較正を、ニッケルおよびAlumel(商標)を使用して行った。各試料をアルミニウムパンに入れた。パンを開けたままにし、その後熱重量分析炉に入れた。炉を、窒素下で加熱した。試料を、周囲温度~350℃で10℃/分の傾斜率で分析した。
熱重量分析を、TA Instruments Q5000 IR熱重量分析計を使用して行った。温度の較正を、ニッケルおよびAlumel(商標)を使用して行った。各試料をアルミニウムパンに入れた。パンを開けたままにし、その後熱重量分析炉に入れた。炉を、窒素下で加熱した。試料を、周囲温度~350℃で10℃/分の傾斜率で分析した。
熱重量分析(オープンパン)
熱重量分析を、Mettler Toledo TGA/DSC3+分析計を使用して行った。温度の較正を、サリチル酸フェニル、インジウム、スズおよび亜鉛を使用して行った。試料をアルミニウムパンに入れた。オープンパンをTG炉に入れた。炉を、窒素下で加熱した。各試料を、周囲温度~350℃にて10℃/分で加熱した。
熱重量分析を、Mettler Toledo TGA/DSC3+分析計を使用して行った。温度の較正を、サリチル酸フェニル、インジウム、スズおよび亜鉛を使用して行った。試料をアルミニウムパンに入れた。オープンパンをTG炉に入れた。炉を、窒素下で加熱した。各試料を、周囲温度~350℃にて10℃/分で加熱した。
粉末X線回折
粉末X線回折パターンを、Optixロングファインフォーカスソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用したPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。楕円面多層膜ミラーを使用して、標本を通して検出器上にCuKα X線を集中させた。分析前に、ケイ素標本(NIST SRM 640e)を分析して、観察されたSi 111ピークの位置がNISTで確定された位置と一致することを確認した。試料の標本を、3μm厚の膜間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止拡張部分(short antiscatter extension)、および散乱防止ナイフエッジを使用して、大気によって生じたバックグラウンドを最小化した。入射および回折ビームのソーラースリットを使用して、軸方向の散乱からの広がりを最小化した。回折パターンを、標本から240mm離れて位置する走査位置敏感検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。
粉末X線回折パターンを、Optixロングファインフォーカスソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用したPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。楕円面多層膜ミラーを使用して、標本を通して検出器上にCuKα X線を集中させた。分析前に、ケイ素標本(NIST SRM 640e)を分析して、観察されたSi 111ピークの位置がNISTで確定された位置と一致することを確認した。試料の標本を、3μm厚の膜間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止拡張部分(short antiscatter extension)、および散乱防止ナイフエッジを使用して、大気によって生じたバックグラウンドを最小化した。入射および回折ビームのソーラースリットを使用して、軸方向の散乱からの広がりを最小化した。回折パターンを、標本から240mm離れて位置する走査位置敏感検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。
粉末X線回折ピーク同定。大半の状況下で、最大約30°2θの範囲内のピークを選択した。四捨五入したアルゴリズムを使用して、各ピークを最も近い0.1°2θに四捨五入した。表中のx軸方向(°2θ)に沿ったピークの位置を、独自仕様のソフトウェアを使用して決定し、小数点後1桁の有効数字に四捨五入した。ピーク位置の可変性は、粉末X線回折における可変性についてのUSP議論において概説されている推奨事項に基づいて±0.2°2θ以内とする。d面間隔推測に関連する可変性を、各d面間隔でUSP推奨事項から算出し、それぞれのデータ表に示した。
USPガイドラインによると、可変性の水和物および溶媒和物は、0.2°2θよりも大きなピーク変動を示すことがあり、したがって、0.2°2θのピーク変動は、これらの材料に適用可能ではない。
1つのみの粉末X線回折パターンを有し、試料が粉末平均の良好な近似を示すかどうかを評価する他の方法がない試料については、ピーク表は、「特徴的なピーク」としてのみ特定されるデータを含有する。これらのピークは、観察されたピークのリスト全体のサブセットであった。特徴的なピークは、観察されたピークから、好ましくは強い強度を有し、重複しない低角度のピークを同定することにより選択される。
追加の塩/共結晶の説明および製造
物質-形態Dの製造。化合物1遊離塩基(49.3mg)の固形物を、酢酸/ヘプタン20:80(v/v、1.6mL)と合わせ、得られたスラリーを周囲温度で11日撹拌放置し、不透明な白色の懸濁液を得た。スラリーを0.45μmのナイロン遠心管フィルターへと移し、5000rpmで1~3分遠心分離にかけた。液体を廃棄し、湿った固形物を回収し分析した。
物質-形態Dの製造。化合物1遊離塩基(49.3mg)の固形物を、酢酸/ヘプタン20:80(v/v、1.6mL)と合わせ、得られたスラリーを周囲温度で11日撹拌放置し、不透明な白色の懸濁液を得た。スラリーを0.45μmのナイロン遠心管フィルターへと移し、5000rpmで1~3分遠心分離にかけた。液体を廃棄し、湿った固形物を回収し分析した。
上記の固形物(25.6mg)の一部を、清潔なバイアルに入れ、これを大気条件で1日開けたままにして、固形物を風乾させた。自由流動性の白色固形物が観察され、特徴付けられた。得られた固形物は、形態Dを構成した。
物質-形態Eの製造。化合物1遊離塩基(49.7mg)の固形物を酢酸/ヘプタン20:80(v/v、800μL)と合わせ、得られたスラリーを周囲温度で12日撹拌放置し、透明な液相および白色の固形物の混合物を得た。液相を回収して廃棄し、得られた湿性の固形物を分析した。
上記の固形物(26.2mg)の一部を、清潔なバイアルに入れ、これを大気条件で1日開けたままにして、固形物を風乾させた。自由流動性の白色固形物が観察され、特徴付けられた。得られた固形物は、形態Eからなる。
物質-形態Fの製造。化合物1遊離塩基(84.6mg)を、超音波処理を用いてイソプロパノール(1mL)に溶解すると、透明な溶液が生じた。1モル当量の85%リン酸(13.5μL)を、撹拌しながら添加すると、接触時に沈殿が生じた。灰白色の複屈折でない固形物の大きな凝集体を有する混濁した懸濁液が観察された。混合物を周囲温度で1日撹拌し、濃厚で不透明な白色懸濁液を得た。得られた固形物を、真空濾過により濾紙上に収集し、減圧下にておよそ2分間フィルター上で風乾し、清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Gの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、超音波処理を用いて5mL中468.2mgのアセトニトリルに溶解することにより調製すると、透明な溶液が生じた。1mLのアリコート(およそ0.218mmolの化合物1を含有する)を取り出して、1モル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸四水和物(85.0mg)を含有するバイアルに添加すると、バイアルの底部に半透明の固形物を有する透明な液体が生じた。混合物を周囲温度で4日撹拌し、灰白色の固形物の塊を含む透明な液体の混合物を得た(撹拌子は動かさなかった)。得られた固形物を、真空濾過により濾紙上に収集し、減圧下でおよそ2~4分フィルター上で風乾し、清潔なバイアルへと移した。
酢酸エチルからの形態Hの製造。化合物1遊離塩基(78.9mg)を、超音波処理を用いて酢酸エチルに溶解すると、透明な溶液が生じた。1モル当量の95~98%硫酸(10.3μL)を撹拌しながら添加すると、接触時に沈殿が生じた。粘着質の黄色のゲルが、バイアルの底部および側部に観察された。混合物を周囲温度で2日撹拌し、非常に濃厚で不透明な白色懸濁液を得た。得られた固形物を真空濾過により濾紙上に収集し、冷酢酸エチル(800μL)で洗浄し、減圧下で、およそ2分間フィルター上にて風乾し、清潔なバイアルへと移した。
イソプロパノールからの形態Hの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、超音波処理を用いて6mL中470.0mgのイソプロパノール中に溶解することにより調製すると、透明な溶液が生じた。5つの1mLアリコートを他の実験のために除去し、およそ1mLを残した。1モル当量の95~98%硫酸(10.3μL)を撹拌しながら添加すると、接触時に沈殿が生じた。固形物が透明な液体中で急速に大きな粘着性のある塊になるのが観察された。混合物を周囲温度で3日撹拌し、固形物が撹拌子に粘着した透明な液体の混合物(固形物を破壊した後は不透明な白色の懸濁液)を得た。得られた固形物を真空濾過により濾紙上に収集し、減圧下でおよそ2~4分フィルター上で風乾し、清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Iの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、6mL中470.0mgのイソプロパノール中に溶解することにより調製した。1mLの溶液のアリコート(およそ0.183mmolの化合物1を含有した)を、1モル当量のベンゼンスルホン酸(29.7mg)に撹拌しながら添加すると、透明な溶液が生じた。溶液を周囲温度で3日撹拌し、不透明な白色懸濁液を得た。得られた固形物を真空濾過により濾紙上に収集し、減圧下でおよそ2~4分フィルター上で風乾し、清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Jの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、4mL中329.9mgのエタノール中に溶解することにより調製した。1mLの溶液のアリコート(およそ0.192mmolの化合物1を含有した)を1モル当量のクエン酸(38.2mg)に撹拌しながら添加すると、透明な溶液が生じた。溶液を周囲温度で8日撹拌すると、透明なままであった。ヘプタンのアリコートを添加し(3×1mL)、得られた透明な溶液を周囲温度で1日撹拌した。溶液は透明なままであり、これを冷凍庫に6日入れた。周囲条件で部分的にゆっくりと蒸発させるために、得られた透明な溶液には蓋をせず、穴のあいたアルミニウムホイルで覆った。透明な液体および灰白色の固形物の混合物が観察されたら、液相をデカンテーションして廃棄し、固形物を窒素ガス下で手短に乾燥した。
物質-形態Kの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、6mL中451.3mgのエタノール中に溶解することにより調製した。1mLの溶液のアリコート(およそ0.175mmolの化合物1を含有した)を、1モル当量のL-(-)-リンゴ酸(23.2mg)に撹拌しながら添加すると、透明な溶液が生じた。溶液を、周囲温度で6日撹拌すると、透明なままであった。ヘプタンのアリコートを添加して(3×1mL)、得られた透明な溶液を、周囲温度で1日撹拌した。溶液は透明なままであり、これを冷凍庫に6日入れた。周囲条件で部分的にゆっくりと蒸発させるために、得られた透明な溶液には蓋をせず、穴のあいたアルミニウムホイルで覆った。透明な液体および淡黄色の固形物の混合物が観察されたら、液相をデカンテーションして廃棄して、固形物を、窒素ガス下で短時間乾燥させた。
物質-形態Lの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、6mL中451.3mgのエタノール中に溶解することにより調製した。1mLの溶液のアリコート(およそ0.175mmolの化合物1を含有した)を、1モル当量のL-(+)-酒石酸(28.7mg)に撹拌しながら添加すると、透明な溶液が生じた。溶液を周囲温度で6日撹拌すると、透明なままであった。tert-ブチルメチルエーテルのアリコートを添加し(4×1mL)、得られた透明な溶液を周囲温度で1日撹拌した。溶液は透明なままであり、これを冷凍庫に6日入れた。周囲条件で部分的にゆっくりと蒸発させるために、得られた透明な溶液には蓋をせず、穴のあいたアルミニウムホイルで覆った。透明な液体および白色の固形物の混合物が観察されたら、固形物を正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により、0.2μmナイロンフィルター上で収集した。20mLのシリンジの空気を、フィルターを通して数回通気させて、得られた固形物を清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Mの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、7mL中660.9mgのアセトニトリル中に溶解することにより調製した。1mLの溶液のアリコートを、1モル当量のフマル酸(26.0mg)に撹拌しながら添加すると、混濁した溶液が生じた。混合物を、周囲温度で5日撹拌し、白色のスラリーを得た。得られた固形物を正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により0.2μmナイロンフィルター上で収集した。20mLのシリンジの空気を、フィルターを通して3回通気して、得られた固形物を清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Nの製造。化合物1遊離塩基(86.0mg)を、超音波処理を用いてアセトニトリル(1mL)中に溶解すると、透明な溶液が生じた。化合物1溶液を1モル当量の1,2-エタンジスルホン酸水和物(58.4mg)に撹拌しながら添加すると、バイアルの底部に粘着性のある黄色ゲルを含む懸濁溶液が生じた。混合物を周囲温度で3日撹拌し、灰白色の固形物を有する透明な液体を得た。得られた固形物を、正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により0.2μmナイロンフィルター上で収集した。20mLのシリンジの空気を、フィルターを通して数回通気して、得られた固形物を窒素ガス下で手短に乾燥し、清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Oの製造。化合物1遊離塩基(76.0mg)を清潔なバイアル中に秤量した。10モル当量のL-酒石酸(258.6mg)を、別々のバイアル中に秤量し、超音波処理を用いて水(1mL)中に溶解した。すべてのL-酒石酸溶液を化合物1固形物に撹拌しながら添加し、アセトン(100μL)を混合物に添加した。溶解していない固形物が観察された。得られた混合物を、周囲温度で10日撹拌し、大量の白色の固形物を含む少量の透明な液体を得た。得られた固形物を真空濾過により濾紙上に収集し、減圧下でおよそ5分間フィルター上にて風乾させて、清潔なバイアルへと移した。粉末X線回折分析により、固形物が形態Oからなることを確認し、溶媒で湿っていることが観察された。湿った固形物の一部(39.0mg)をオープンバイアル中に放置して、周囲条件で1日風乾させた。乾燥した固形物の粉末X線回折により、形態の変化は観察されなかった。
物質-形態Pの製造。化合物1遊離塩基(77.8mg)を清潔なバイアル中に秤量した。1.5モル当量のフマル酸(12.3mg)を化合物1固形物に添加し、アセトン(1mL)を混合物に撹拌しながら添加すると、いくらかの溶解していない固形物を含む透明な溶液が生じた。tert-ブチルメチルエーテルのアリコート(2×1mL)を撹拌しながら添加し、周囲条件でゆっくりと蒸発させるために、得られた透明な溶液には蓋をせず、穴のあいたアルミニウムホイルで覆った。蒸発乾固させると、灰白色の固形物が観察された。
物質-形態Qの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、7mL中660.9mgのアセトニトリル中に溶解することにより調製した。6つの1mLアリコートを他の実験のために取り出して、およそ1mLを残した。1モル当量のL-リンゴ酸(32.3mg)を撹拌しながら添加すると、灰白色のスラリーが生じた。混合物を周囲温度で5日撹拌し、白色のスラリーを得た。得られた固形物を、正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により0.2μmナイロンフィルター上で収集した。20mLのシリンジの空気を、フィルターを通して3回通気して、得られた固形物を清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Rの製造。化合物1遊離塩基(84.2mg)を、超音波処理を用いてEtOH(1mL)中に溶解すると、透明な黄色の溶液が生じた。1モル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸四水和物(75.5mg)を、化合物1溶液に撹拌しながら添加した。試料を周囲温度で5日撹拌し、灰白色のスラリーを得た。得られた固形物を、正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により0.2μmナイロンフィルター上で収集した。20mLのシリンジの空気を、フィルターを通して3回通気して、得られた固形物を清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Sの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、3mL中277.8mgのアセトニトリル中に溶解することにより調製した。溶液の1mLアリコート清潔なバイアルへと移し、1モル当量の85%リン酸(14.5μL)を撹拌しながら添加すると、白色のスラリーが生じた。混合物を周囲温度で4日撹拌し、白色のスラリーを得た。得られた固形物を正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により0.2μmナイロンフィルター上で収集した。20mLのシリンジの空気を、フィルターを通して3回通気し、得られた固形物を清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Tの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、7mL中660.9mgのアセトニトリル中に溶解することにより調製した。1mLの溶液のアリコートを1モル当量のクエン酸(42.6mg)に撹拌しながら添加すると、透明な液体および溶解していない固形物の混合物が生じた。混合物を周囲温度で5日撹拌し、バイアルの側部に白色および灰白色の固形物を有する透明な液体の混合物を得た。得られた固形物をバイアルから削り取り、正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により0.2μmナイロンフィルター上で収集した。固形物を清潔なバイアルへと移した。
物質-形態Uの製造。化合物1遊離塩基のバルク溶液を、3mL中254.9mgの酢酸エチル中に溶解することにより調製した。2つの1mLアリコートを他の実験のために除去し、およそ1mLを残した。1モル当量のp-トルエンスルホン酸一水和物(40.6mg)を撹拌しながら添加すると、透明な溶液が生じた。混合物を周囲温度で6日撹拌すると、溶液は透明なままであった。tert-ブチルメチルエーテルのアリコート(12×500μL)を撹拌しながら添加し、濁った溶液を得た。およそ5分撹拌した後、白色のスラリーが観察された。得られた固形物を、正圧濾過(スラリーをシリンジおよびSwinnexフィルターホルダーアセンブリを通してプレスする)により0.45μmポリテトラフルオロエチレンフィルター上で収集した。20mLのシリンジの空気を、フィルターを通して3回通気して、得られた固形物を清潔なバイアルへと移した。
Claims (28)
- 結晶質((R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド塩酸塩一水和物形態A。
- 実質的に図1に示すような粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶質((R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド塩酸塩。
- 結晶質((R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド無水塩酸塩形態B。
- 実質的に図4に示すような粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項3に記載の結晶質((R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド塩酸塩。
- 結晶質((R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドエシル酸塩形態C。
- 実質的に図5に示すような粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項5に記載の結晶質((R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドエシル酸塩。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの酢酸溶媒和物/塩。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドリン酸塩のリン酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドナパジシル酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド硫酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドベシル酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドクエン酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドL-リンゴ酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドL-酒石酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドフマル酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドエジシル酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドL-酒石酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドフマル酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドL-リンゴ酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドナパジシル酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドリン酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドクエン酸塩/共結晶。
- (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドトシル酸塩/共結晶。
- そのような処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの任意の組合せを投与することを含む、方法。
- がんが、前立腺、大腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(黒色腫および基底癌を含む)、中皮ライニング(mesothelial lining)、白血球(リンパ腫および白血病を含む)、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌および非小細胞癌腫を含む)、副腎、甲状腺、腎臓もしくは骨のがんであるか;または膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃の癌腫、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌または睾丸精上皮腫である、請求項24に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤の投与をさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ(YERVOY(商標))、ニボルマブ(OPDIVO(商標))、ペムブロリズマブ(pembroluzimab)(KEYTRUDA(商標))またはそれらの組合せである、請求項24に記載の方法。
- インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの活性を調節する方法であって、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの任意の組合せと接触させることを特徴とする、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962940642P | 2019-11-26 | 2019-11-26 | |
US62/940,642 | 2019-11-26 | ||
PCT/US2020/061743 WO2021108288A1 (en) | 2019-11-26 | 2020-11-23 | Salts/cocrystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023504400A true JP2023504400A (ja) | 2023-02-03 |
JPWO2021108288A5 JPWO2021108288A5 (ja) | 2023-11-22 |
Family
ID=73839111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022530976A Pending JP2023504400A (ja) | 2019-11-26 | 2020-11-23 | (r)-n-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの塩/共結晶 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230052523A1 (ja) |
EP (1) | EP4065226A1 (ja) |
JP (1) | JP2023504400A (ja) |
KR (1) | KR20220104794A (ja) |
CN (1) | CN115151306A (ja) |
AU (1) | AU2020393854A1 (ja) |
BR (1) | BR112022009944A2 (ja) |
CA (1) | CA3159071A1 (ja) |
IL (1) | IL293357A (ja) |
MX (1) | MX2022006134A (ja) |
WO (1) | WO2021108288A1 (ja) |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
DK2343320T3 (da) | 2005-03-25 | 2018-01-29 | Gitr Inc | Anti-gitr-antistoffer og anvendelser deraf |
PL2559690T3 (pl) | 2005-05-10 | 2016-09-30 | Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania | |
HUE026039T2 (en) | 2005-07-01 | 2016-05-30 | Squibb & Sons Llc | Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1) |
CA2634198C (en) | 2005-12-20 | 2014-06-03 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
EP2064207B1 (en) | 2006-09-19 | 2013-11-06 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
CA2693677C (en) | 2007-07-12 | 2018-02-13 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
CA2932121A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Newlink Genetics Corporation | Ido inhibitors |
US20110176972A1 (en) | 2008-05-29 | 2011-07-21 | Saint-Gobain Centre De Recherches et D'Etudes Eur | Cellular structure containing aluminium titanate |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
EP2376535B9 (en) | 2008-12-09 | 2017-09-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
PL3023438T3 (pl) | 2009-09-03 | 2020-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Przeciwciała anty-gitr |
CA2778115C (en) | 2009-10-28 | 2016-04-05 | Newlink Genetics Corporation | Imidazole derivatives as ido inhibitors |
CN102791738B (zh) | 2009-12-10 | 2015-10-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 优先结合人csf1r胞外域4的抗体及其用途 |
NZ602161A (en) | 2010-03-04 | 2014-12-24 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
MX336682B (es) | 2010-03-05 | 2016-01-27 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra csf-1r humanos y usos de los mismos. |
BR112012020372A8 (pt) | 2010-03-05 | 2018-01-02 | Hoffmann La Roche | anticorpo que se liga ao csf-1r humano, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetores de expressão, célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante |
LT2566517T (lt) | 2010-05-04 | 2019-01-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antikūnai, surišantys csf1r |
CA2810359C (en) | 2010-09-09 | 2021-06-22 | Pfizer Inc. | 4-1bb binding molecules |
NO2694640T3 (ja) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
PT2699264T (pt) | 2011-04-20 | 2018-05-23 | Medimmune Llc | Anticorpos e outras moléculas que ligam b7-h1 e pd-1 |
BR112014012819B1 (pt) | 2011-11-28 | 2022-08-16 | Merck Patent Gmbh | Anticorpo anti-pd-l1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e composição |
CN104159921B (zh) | 2011-12-15 | 2018-05-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
JP6416630B2 (ja) | 2012-02-06 | 2018-10-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Csf1r阻害剤を用いるための組成物及び方法 |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
KR20200011616A (ko) | 2012-05-11 | 2020-02-03 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법 |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
TWI713436B (zh) | 2012-08-31 | 2020-12-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 用結合群落刺激因子1受體(csf1r)之抗體治療病狀之方法 |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
CA3066789A1 (en) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Amorphous and crystalline forms of ido inhibitors |
KR102669173B1 (ko) * | 2017-06-30 | 2024-05-23 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물 및 그의 개선된 제조 방법 |
-
2020
- 2020-11-23 EP EP20825060.5A patent/EP4065226A1/en active Pending
- 2020-11-23 AU AU2020393854A patent/AU2020393854A1/en active Pending
- 2020-11-23 BR BR112022009944A patent/BR112022009944A2/pt unknown
- 2020-11-23 CN CN202080093798.2A patent/CN115151306A/zh active Pending
- 2020-11-23 US US17/779,635 patent/US20230052523A1/en active Pending
- 2020-11-23 CA CA3159071A patent/CA3159071A1/en active Pending
- 2020-11-23 MX MX2022006134A patent/MX2022006134A/es unknown
- 2020-11-23 IL IL293357A patent/IL293357A/en unknown
- 2020-11-23 JP JP2022530976A patent/JP2023504400A/ja active Pending
- 2020-11-23 WO PCT/US2020/061743 patent/WO2021108288A1/en unknown
- 2020-11-23 KR KR1020227021291A patent/KR20220104794A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2022006134A (es) | 2022-06-17 |
US20230052523A1 (en) | 2023-02-16 |
BR112022009944A2 (pt) | 2022-08-09 |
CA3159071A1 (en) | 2021-06-03 |
EP4065226A1 (en) | 2022-10-05 |
WO2021108288A1 (en) | 2021-06-03 |
CN115151306A (zh) | 2022-10-04 |
AU2020393854A1 (en) | 2022-06-09 |
KR20220104794A (ko) | 2022-07-26 |
IL293357A (en) | 2022-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102630575B1 (ko) | Ido 억제제의 무정형 및 결정질 형태 | |
JP7000357B2 (ja) | 免疫調節剤としての複素環化合物 | |
US10633342B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
JP2023138983A (ja) | Fgfr阻害剤の結晶形態及びそれを調製するためのプロセス | |
US11066383B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
WO2018039512A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
TW202114680A (zh) | Hpk1抑制劑之固體形式 | |
KR20220119454A (ko) | T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 퀴나졸리닐 화합물 | |
KR20220119456A (ko) | T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 퀴놀리노닐 피페라진 화합물 | |
WO2017192811A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
WO2017192815A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
JP2023504400A (ja) | (r)-n-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの塩/共結晶 | |
KR20230165815A (ko) | 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 | |
KR20210091121A (ko) | 포스포이노시티드 3-키나아제 (pi3k) 억제제의 결정질 형태 | |
EA041037B1 (ru) | Аморфные и кристаллические формы ido-ингибиторов | |
WO2023122777A1 (en) | Oxime derivatives useful as t cell activators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231114 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231114 |