CN114901655A - 1-噻唑-2-基-吡唑-5-甲酸衍生物的结晶多晶型物 - Google Patents

1-噻唑-2-基-吡唑-5-甲酸衍生物的结晶多晶型物 Download PDF

Info

Publication number
CN114901655A
CN114901655A CN202080055654.8A CN202080055654A CN114901655A CN 114901655 A CN114901655 A CN 114901655A CN 202080055654 A CN202080055654 A CN 202080055654A CN 114901655 A CN114901655 A CN 114901655A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystalline polymorph
thiazol
pyrazole
xrpd pattern
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080055654.8A
Other languages
English (en)
Inventor
A.库珀
Z.吴
S.邝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bantam Pharmaceutical LLC
Original Assignee
Bantam Pharmaceutical LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bantam Pharmaceutical LLC filed Critical Bantam Pharmaceutical LLC
Publication of CN114901655A publication Critical patent/CN114901655A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本公开总体上涉及噻唑基吡唑衍生物的结晶多晶型物、包括所述结晶多晶型物的药物组合物以及使用所述结晶多晶型物及其组合物的方法。

Description

1-噻唑-2-基-吡唑-5-甲酸衍生物的结晶多晶型物
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2019年5月31日提交的美国临时专利申请号62/855671的优先权权益，其全文据此以引用方式并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及噻唑基吡唑衍生物的结晶多晶型物、包括所述结晶多晶型物的药物组合物以及使用所述结晶多晶型物及其组合物的方法。
背景技术
癌症是不受控制的细胞增殖，是一种多因素疾病，其特征在于肿瘤的形成、生长以及在某些情况下的转移。在美国，今年将有超过150万人被诊断出患有癌症，并且有超过500,000人将死于癌症。总体而言，估计至少有三分之一的人在其一生中会患上某种形式的癌症。有超过200种不同的组织病理学类型的癌症，其中乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌占美国所有新病例的一半以上。目前的癌症疗法因癌症的部位和分期而异，但一般包括手术、全身疗法、放射疗法和化学疗法的组合。尽管研究人员致力于开发抗癌策略，但许多策略对于特定的癌症仍然无效。
代表癌症本质的不受控制的细胞增殖不仅涉及细胞增殖的失调控制，还涉及能量代谢的相应调整，以促进细胞生长和分裂。细胞代谢的重编程正在成为癌细胞的重要分子标志。在有氧条件下，正常细胞处理葡萄糖，首先经由细胞质中的糖酵解产生丙酮酸，然后在线粒体中产生二氧化碳；在无氧条件下，有利于糖酵解，并且相对较少的丙酮酸被调运到耗氧线粒体。当生长因子和营养物丰富时，致癌信号传导通路引导增强的代谢，引致诸如脂质、蛋白质和核酸等大分子的增加的合成。净效应支持细胞生长和增殖。然而，在肿瘤形成过程中，存在严酷的缺氧、缺营养的环境，这对细胞及其维持代谢稳态的能力提出了挑战。癌细胞可以通过将它们的能量代谢主要限制于糖酵解来重编程它们的葡萄糖代谢，从而重编程它们的能量产生，这被早期生物化学家视为原始且低效的。尽管这些早期的观念如此，但癌细胞的代谢特征并不是对受损线粒体的被动反应，而是支持合成代谢生长所需的致癌基因引导的代谢重编程带来的结果。致癌基因突变允许增加和更高效地利用稀缺营养物，这是癌症治疗中的独特目标。
国际公开号WO 2018/102452和WO 2018/102453中公开了对于癌症治疗尤为有用的噻唑基吡唑化合物，诸如4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(本文标识为化合物1)。这些化合物被认为通过在G0/G1期阻滞细胞周期从而诱导癌细胞凋亡而对癌细胞具有活性。这些化合物还被认为抑制癌细胞中谷胱甘肽的合成。因此，这些噻唑基吡唑化合物显示出治疗癌症的前景。
然而，已知化合物的某些结晶(形态或多晶型)形式在药物开发中非常重要。例如，与其他形式相比，某些多晶型形式可表现出增强的热力学稳定性、可溶性、溶解度等。因此，在配制的药物组合物中，某些多晶型形式可能比其他多晶型形式更合适。
因此，仍然需要尤为有用的抗癌化合物的改进形式，特别是噻唑基吡唑化合物的改进形式。
发明内容
本公开的一个方面提供了4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物(本文标识为化合物1)，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
本公开的另一方面提供了4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的不同盐的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。在该方面的某些实施例中，盐为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的钾盐、钠盐、镁盐、脲盐、L-精氨酸盐或L-脯氨酸盐。
本公开的另一方面提供了一种盐，该盐任选地呈其水合物或溶剂化物的形式，该盐选自：
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸；和
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸。
在另一方面，本公开提供了包括如本文所述的结晶多晶型物或盐的药物组合物。
在另一方面，本公开提供了一种用于在有需要的受试者中治疗诸如癌症等过度增殖性疾患的方法。该方法包括向受试者给药有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐。
在另一方面，本公开提供了如本文所述的结晶多晶型物或盐用于治疗过度增殖性疾患诸如癌症。
在另一方面，本公开提供了如本文所述的结晶多晶型物或盐用于制备用于治疗过度增殖性疾患诸如癌症的药物的用途。
在本公开的各个方面的某些实施例中，过度增殖性疾患为造血癌。在本公开的某些备选实施例中，过度增殖性疾患为实体瘤。
在本公开的各个方面的某些实施例中，过度增殖性疾患为具有突变KRAS基因(例如，杂合突变KRAS基因)的癌症(例如，实体瘤，诸如结肠直肠癌、肺癌或胰腺癌)。
本公开的另一方面提供了一种用于抑制癌细胞中细胞周期进程的方法。该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。在某些此类实施例中，癌细胞为造血癌细胞。在其他此类实施例中，癌细胞为实体瘤(例如，胰腺癌、肺癌或结肠直肠癌)的癌细胞。在某些此类实施例中，癌细胞具有杂合突变KRAS基因。例如，可在G0/G1期抑制细胞周期进程。
本公开的另一方面提供了一种用于诱导癌细胞凋亡的方法。该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。在某些此类实施例中，癌细胞为造血癌细胞。
本公开的另一方面提供了一种用于诱导癌细胞的细胞毒性作用的方法。该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。在某些此类实施例中，癌细胞为造血癌细胞。在其他此类实施例中，癌细胞为实体瘤(例如，胰腺癌、肺癌或结肠直肠癌)的癌细胞。在某些此类实施例中，癌细胞具有杂合突变KRAS基因。
本公开的另一方面提供了一种用于抑制癌细胞中谷胱甘肽合成的方法。该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。在某些此类实施例中，癌细胞为造血癌细胞。在其他此类实施例中，癌细胞为实体瘤(例如，胰腺癌、肺癌或结肠直肠癌)的癌细胞。在某些此类实施例中，癌细胞具有杂合突变KRAS基因。
鉴于本文提供的详细描述，本公开的其他方面和实施例是明显的。
附图说明
将附图包括在内以提供对本公开的组合物和方法的进一步理解，并且附图被并入并构成本说明书的一部分。附图说明了本公开的一个或多个实施例并且与描述一起用于解释本公开的原理和操作。
图1A示出了结晶多晶型物形式1(实例2)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图1B和图1C分别示出了结晶多晶型物形式1的差示扫描量热法(DSC)曲线和热重分析(TGA)。
图1D示出了结晶多晶型物形式1的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
图1E示出了动态蒸汽吸附(DVS)测量前后的形式1。
图1F示出了实例1的形式1和实例3中重结晶后获得的两种结晶形式的XRPD图的叠加。
图2示出了结晶多晶型物形式2(实例5)的XRPD图。
图3A示出了结晶多晶型物形式3(实例6)的XRPD图。
图3B示出了结晶多晶型物形式3的TGA和DSC曲线。
图4A示出了结晶多晶型物形式4(实例7)的XRPD图。
图4B示出了结晶多晶型物形式4的TGA和DSC曲线。
图5A示出了结晶多晶型物形式5(实例8)的XRPD图。
图5B示出了结晶多晶型物形式5的TGA和DSC曲线。
图5C示出了形式1和形式5之间的竞争性实验的XRPD图的叠加。
图6A示出了结晶多晶型物形式6(实例10)的XRPD图。
图6B示出了结晶多晶型物形式6的TGA和DSC曲线。
图7A示出了结晶多晶型物形式7(实例11)的XRPD图。
图7B示出了结晶多晶型物形式7的TGA和DSC曲线。
图8示出了结晶多晶型物形式8(实例12)的XRPD图。
图9A示出了结晶多晶型物形式9(实例13)的XRPD图。
图9B示出了结晶多晶型物形式9的TGA和DSC曲线。
图10A示出了结晶多晶型物形式10(实例14)的XRPD图。
图10B示出了结晶多晶型物形式10的TGA和DSC曲线。
图11A示出了结晶多晶型物形式11(实例15)的XRPD图。
图11B示出了结晶多晶型物形式11的TGA和DSC曲线。
图12A示出了结晶多晶型物形式12(实例17)的XRPD图。
图12B示出了结晶多晶型物形式12的TGA和DSC曲线。
图13A示出了结晶多晶型物形式13(实例19)的XRPD图。
图13B示出了结晶多晶型物形式13的TGA和DSC曲线。
图14A示出了结晶多晶型物形式14(实例20)的XRPD图。
图14B示出了结晶多晶型物形式14的TGA和DSC曲线。
图15A示出了结晶多晶型物形式15(实例21)的XRPD图。
图15B示出了结晶多晶型物形式15的TGA和DSC曲线。
图16A示出了结晶多晶型物形式16(实例22)的XRPD图。
图16B示出了结晶多晶型物形式16的TGA和DSC曲线。
具体实施方式
本发明人已发现可用于治疗癌症的新型结晶多晶型物。因此，本公开的一个方面提供了4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的新型结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
化合物以不同的晶体结构存在的能力被称为多晶型现象。如本文所用，“多晶型物”是指具有相同的化学组成但具有分子、原子和/或离子的形成晶体的不同空间排列的结晶形式。虽然多晶型物具有相同的化学组成，但它们在聚集和几何排列方面有所不同，并且会表现出不同的物理性质，诸如熔点、形状、颜色、密度、硬度、变形性、稳定性、溶解性等。在实验室中，可通过X射线衍射光谱法(诸如XRPD)以及通过其他方法(诸如红外光谱法(IR))来区分化合物的多晶型物。此外，相同药物物质或活性药物成分的多晶型物可本身给药或配制为药物产品(药物组合物)，并且在制药领域中众所周知地，它们会影响例如药物物质的可溶性、稳定性、流动性、易处理性和压缩性以及药物产品的安全性和有效性(参见Brittain,H.(编辑).(1999).Polymorphism in Pharmaceutical Solids.Boca Raton:CRCPress；和Hilfiker,Rolf(编辑).(2006)Polymorphism in the PharmaceuticalIndustry.Weinheim,Germany:Wiley-VCH)。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式1”的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(即，作为游离酸)的新型结晶多晶型物。在某些实施例中，形式1结晶多晶型物为无水物/无溶剂化物(即，在其结晶结构中不包括溶剂或水)。此类结晶多晶型物可被表征为其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：6.1、7.1、9.4、12.7、18.8、21.3和22.3(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个峰值的XRPD图，该峰值(例如，其中的每个峰值)选自：6.1、7.1、9.4、12.7、18.8、21.3和22.3(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图1A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式1的结晶多晶型物的特征在于其提供在123±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的形式1结晶多晶型物的特征在于其提供根据图1B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式1的结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个(例如，七个或更多个、或者八个或更多个、或者九个或更多个)峰值的傅立叶-变换红外光谱学(FTIR)光谱，该峰值选自：2930(宽)±2cm-1、1709±2cm-1、1539±2cm-1、1359±2cm-1、1238±2cm-1、1165±2cm-1、1112±2cm-1、987±2cm-1、875±2cm-1、772.50±2cm-1和690±2cm-1。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供FTIR光谱，该光谱包括十个或更多个峰值，该峰值选自：2930(宽)±2cm-1、1709±2cm-1、1539±2cm-1、1359±2cm-1、1238±2cm-1、1165±2cm-1、1112±2cm-1、987±2cm-1、875±2cm-1、772.50±2cm-1和690±2cm-1。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供FTIR光谱，该光谱包括以下峰值中的每个峰值：1709±2cm-1、1539±2cm-1、1359±2cm-1、1238±2cm-1、1165±2cm-1、1112±2cm-1、987±2cm-1、875±2cm-1、772.50±2cm-1和690±2cm-1。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图1D所示的FTIR光谱。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式2”的新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物。在某些实施例中，形式2结晶多晶型物为无水物/无溶剂化物。此类结晶多晶型物可被表征为其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：6.2、6.6、7.5、10.9、12.4和13.3(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.2、6.6、7.5、10.9、12.4和13.3(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图2所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式5”的新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物。在某些实施例中，形式5结晶多晶型物为无水物/无溶剂化物。此类结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：6.4、7.1、17.7、18.8、19.3和22.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个峰值的XRPD图，该峰值(例如，其中的每个峰值)选自：6.4、7.1、17.7、18.8、19.3和22.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图5A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式5的结晶多晶型物的特征在于其提供在142±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图5B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式8”的新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物。在某些实施例中，形式8结晶多晶型物为无水物/无溶剂化物。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：6.4、9.1、14.3、16.6、18.4、20.1和21.9(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.4、9.1、14.3、16.6、18.4、20.1和21.9(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图8所示的XRPD图。
本公开还提供了新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(即，作为游离酸)的水合物或溶剂化物的结晶多晶型物。
因此，在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式3”的新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物(例如，作为水合物或溶剂化物)。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：6.4、14.4、16.2、17.5、19.1、22.8和24.0(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个峰值(例如，其中的每个峰值)的XRPD图：6.4、14.4、16.2、17.5、19.1、22.8和24.0(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图3A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式3的结晶多晶型物的特征在于其提供在91±2℃和118±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图3B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式4”的新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物(例如，作为水合物或溶剂化物)。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：9.9、14.9、19.4、21.4、23.5和24.1(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：9.9、14.9、19.4、21.4、23.5和24.1(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图4A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式4的结晶多晶型物的特征在于其提供在49±2℃和73±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图4B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式6”的新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物(例如，作为水合物或溶剂化物)。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：5.8、11.5、14.5、17.3、20.8和22.0(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.8、11.5、14.5、17.3、20.8和22.0(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图6A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式6的结晶多晶型物的特征在于其提供在64±2℃和120±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图6B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式7”的新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物(例如，作为水合物或溶剂化物)。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：6.7、7.0、11.5、13.1、14.4、17.2和22.1(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.7、7.0、11.5、13.1、14.4、17.2和22.1(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图7A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式7的结晶多晶型物的特征在于其提供在58±2℃和108±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图7B所示的DSC热谱图。
本公开还提供了新型的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的不同盐的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。例如，在某些实施例中，本公开提供了钾盐、钠盐、镁盐、脲盐、L-精氨酸盐或L-脯氨酸盐的结晶多晶型物。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式9”的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾(例如，作为水合物或溶剂化物)。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：6.4、7.1、10.2、12.2、14.2、19.0、19.4和24.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.4、7.1、10.2、12.2、14.2、19.0、19.4和24.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图9A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式9的结晶多晶型物的特征在于其提供在113±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图9B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式10”的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾(例如，作为水合物或溶剂化物)。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：5.6、5.8、7.4、9.5、12.8、15.5和19.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.6、5.8、7.4、9.5、12.8、15.5和19.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图10A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式10的结晶多晶型物的特征在于其提供在62±2℃和144±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图10B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式11”的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠(例如，作为水合物或溶剂化物)。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：7.0、10.4、12.2、13.1、14.0、18.8和24.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：7.0、10.4、12.2、13.1、14.0、18.8和24.5(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图11A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式11的结晶多晶型物的特征在于其提供在76±2℃(例如，宽)处具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图11B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为本文中被称为“形式12”的4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠。在某些实施例中，形式12结晶多晶型物为无水物/无溶剂化物。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：3.8、7.5、13.0、16.2、17.0、17.8、20.0、22.7和23.7(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个以下峰值、或者七个或更多个以下峰值、或者以下峰值中的每个峰值的XRPD图：3.8、7.5、13.0、16.2、17.0、17.8、20.0、22.7和23.7(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图12A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式12的结晶多晶型物的特征在于其提供在153±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图12B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。例如，在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸的结晶多晶型物在本文中被称为“形式13”。在某些实施例中，形式13结晶多晶型物为无水物/无溶剂化物。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：10.3、16.6、18.7、20.7、21.3、25.0和28.2(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个以下峰值、或者以下峰值中的每个峰值的XRPD图：10.3、16.6、18.7、20.7、21.3、25.0和28.2(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图13A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式13的结晶多晶型物的特征在于其提供在231±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图13B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。例如，在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁的结晶多晶型物(例如，作为水合物或溶剂化物)在本文中被称为“形式14”。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：5.4、15.8、16.8、18.7、25.1和38.2(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个以下峰值、或者以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.4、15.8、16.8、18.7、25.1和38.2(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图14A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式14的结晶多晶型物的特征在于其提供在105±2℃和137±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图14B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。例如，在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲的结晶多晶型物在本文中被称为“形式15”。在某些实施例中，形式1结晶多晶型物为无水物/无溶剂化物。此类结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：5.7、9.8、16.5、17.3、17.8、20.0、21.1、23.5和26.1(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个以下峰值、或者七个或更多个以下峰值、或者以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.7、9.8、16.5、17.3、17.8、20.0、21.1、23.5和26.1(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图15A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式15的结晶多晶型物的特征在于其提供在136±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图15B所示的DSC热谱图。
在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸的结晶多晶型物，该结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。例如，在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸的结晶多晶型物(例如，作为水合物或溶剂化物)在本文中被称为“形式16”。这种结晶多晶型物的特征在于其提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，该峰值选自：7.7、7.9、11.9、15.9、17.4、19.7和21.4(2θ±0.1度)。在某些实施例中，结晶多晶型物的特征在于其提供包括六个或更多个以下峰值、或者以下峰值中的每个峰值的XRPD图：7.7、7.9、11.9、15.9、17.4、19.7和21.4(2θ±0.1度)。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图16A所示的XRPD图。
在某些实施例中，本公开的在本文中被称为形式16的结晶多晶型物的特征在于其提供在168±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。在某些实施例中，本公开的结晶多晶型物的特征在于其提供根据图16B所示的DSC热谱图。
本公开的另一方面提供了一种盐，该盐任选地呈其水合物或溶剂化物的形式，该盐选自：
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸；和
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸。
在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾呈其水合物或溶剂化物的形式。在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠呈其水合物或溶剂化物的形式。在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁呈其水合物或溶剂化物的形式。在某些实施例中，4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸呈其水合物或溶剂化物的形式。
本公开的治疗方法
如上所述，在肿瘤形成期间有利于允许增加和更高效地利用稀缺营养物的突变。致癌性Ras经由GLUT1的增强表达刺激葡萄糖摄取，并且刺激通过合成代谢途径利用葡萄糖并转化为谷胱甘肽(一种关键的细胞抗氧化剂)。Ras还调节谷氨酰胺代谢，尤其是将葡萄糖和谷氨酰胺碳引导至支持生物合成、氧化还原稳态以及最终细胞存活和生长的途径。除了对细胞代谢的这些影响之外，还描述了Ras对细胞沿细胞周期的进程有影响。具体而言，已有表明Ras在早期G1中并且又在G2中在越过限制点的转运中发挥作用。G1限制点处的Ras活性特别重要，因为该事件是生长因子信号传导的关键整合点，使细胞进一步分裂或进入G0或休眠期。Ras协调生长因子信号传导以调节细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和拮抗性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的水平。特别地，与Ras相关的致癌基因KRAS(也称为k-Ras或V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)也已被证明对细胞代谢有直接影响。结果是代谢回路的全局性重整。已经注意到KRAS对葡萄糖利用、谷胱甘肽合成、氧化还原平衡和谷氨酰胺代谢具有多效影响。谷胱甘肽是一种普遍存在的细胞内肽，具有多样化的功能，包括调节细胞增殖、解毒和抗氧化防御。谷胱甘肽水平升高与早期增殖反应有关(例如，刺激细胞从细胞周期的G0期转变为G1期)，并且对于细胞进入S期至关重要。也已表明谷胱甘肽与细胞死亡的调节有关，可能调节细胞凋亡和坏死。此外，谷胱甘肽水平升高在许多肿瘤中已有报告，并且已有表明与赋予药物和/或辐射抗性以及阻碍化疗有关。因此，谷胱甘肽合成抑制剂呈现出独特的化疗靶标。
无意受理论束缚，本发明人认为本文所述的结晶多晶型物或盐通过在G0/G1期阻滞细胞周期而具有抗癌细胞活性。因此，如上所述，本文所述的结晶多晶型物或盐可用于多种方法和用途。例如，在本公开的某些实施例中，一种用于在有需要的受试者中治疗过度增殖性疾患的方法包括向受试者给药有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐。在本公开的其他实施例中，提供了如本文所述的结晶多晶型物或盐用于治疗过度增殖性疾患。本公开的其他实施例提供了如本文所述的用于制备用于治疗过度增殖性疾患的药物的结晶多晶型物或盐。在这些实施例的每个实施例中，过度增殖性疾患可以为例如癌症。
本发明人已经确定，在某些实施例中，本发明所述的结晶多晶型物或盐可抑制癌细胞中细胞周期的进程。因此，本公开的另一个实施例提供了一种用于抑制癌细胞中细胞周期进程的方法，该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。在某些此类实施例中，细胞周期进程在G0/G1期被抑制。
在某些实施例中，在G0/G1期抑制细胞周期进程可诱导癌细胞凋亡。因此，本公开的另一个实施例提供了一种用于在癌细胞诸如造血癌细胞中诱导细胞凋亡的方法。该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。然而，在其他实施例中，例如，在某些实体瘤中，细胞凋亡可能不是产生重要疗效所必需的。
本发明人已经确定，在某些实施例中，本文所述的结晶多晶型物或盐可诱导对癌细胞的细胞毒性作用(例如，通过上述细胞凋亡机制，或通过备选机制)。因此，本公开的另一个实施例提供了一种用于诱导对癌细胞的细胞毒性作用的方法。该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。
本发明人已经确定，在某些实施例中，本文所述的结晶多晶型物或盐可抑制癌细胞中的谷胱甘肽合成。因此，本公开的另一个实施例提供了一种用于抑制癌细胞中的谷胱甘肽合成的方法。该方法包括使癌细胞与有效量的如本文所述的结晶多晶型物或盐接触。
本文所述的方法、结晶多晶型物或盐和用途可用于各种不同的癌症或各种不同类型的癌症的细胞。例如，在如本文另外描述的方法、结晶多晶型物或盐和用途的某些实施例中，癌症为造血癌。在其他实施例中，癌症为实体瘤。
在如本文另外描述的方法、结晶多晶型物或盐和用途的某些实施例中，癌症为淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、双打击淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))。在其他此类实施例中，癌症为白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)。在其他此类实施例中，癌症为浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)。
然而，本领域中的普通技术人员根据本文所提供的公开内容将认识到，本文所述的方法、结晶多晶型物或盐和用途可用于各种其他类型的癌症。例如，在如本文另外描述的方法、结晶多晶型物或盐和用途的某些实施例中，癌症选自阑尾癌、骨癌(例如，尤文肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、支气管肿瘤、原发灶不明癌、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠和直肠癌、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症)、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、双打击淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))、浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓增生性肿瘤、胰腺癌和胰腺神经内分泌瘤(例如，胰岛细胞瘤)、小肠癌、软组织肉瘤和鳞状细胞癌。
并且在如本文另外描述的方法、结晶多晶型物或盐和用途的其他实施例中，癌症选自肾上腺皮质肿瘤、肾上腺皮质癌、与AIDS相关的癌症(例如，Kaposi肉瘤、与AIDS相关的淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和原发性CNS淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(例如，儿童小脑或脑星形细胞瘤)、胆管癌(例如，胆管癌(cholangiocarcinoma))、膀胱癌、骨癌(例如，尤文肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤(例如，多形性胶质母细胞瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、少突胶质细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤以及视觉通路与下丘脑胶质瘤)、脑干胶质瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、类癌肿瘤、原发灶不明癌、心脏(心)肿瘤、中枢神经系统癌(例如，非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤、胚胎肿瘤和生殖细胞肿瘤)、宫颈癌、儿童癌症、软骨肉瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠和直肠癌、颅咽管瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、原位导管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样血管内皮瘤(EHE)、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌(例如，眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤)、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病(GTD)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞、下咽癌、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、喉癌和乳头瘤病、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症)、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)、唇和口腔癌、肝癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺癌和肺鳞癌)、肺类癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、双打击淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))、男性乳腺癌、脑膜瘤、间皮瘤、涉及NUT基因的中线道癌(midline tract carcinoma)、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓增生性肿瘤、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌(NPC)、成神经细胞瘤、口腔癌、唇和口腔癌以及口咽癌、卵巢癌、胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胰岛细胞瘤)、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌(例如，基底和鳞状细胞癌、merkel细胞癌和黑色素瘤)、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂输尿管移行细胞癌、尿道癌、子宫癌和子宫肉瘤、阴道癌、血管瘤、外阴癌和Wilms瘤。
例如，在如本文另外描述的方法、结晶多晶型物或盐和用途的一些特定实施例中，癌症为实体瘤。在各种实施例中，实体瘤可为例如肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。
在如本文另外描述的方法、结晶多晶型物或盐和用途的一个特定实施例中，癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
KRAS突变可见于>90％的胰腺癌、50％的结肠癌和25％的肺腺癌中。因此，在如本文另外描述的方法、结晶多晶型物和用途的某些实施例中，癌症具有突变KRAS基因，例如，杂合突变体。
鉴于本领域的当前状态，本领域中的普通技术人员基于本公开将确定本文所述的结晶多晶型物或盐的有效量和剂量。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施例中，离体细胞可为从生物体诸如哺乳动物切除的组织样本的一部分。在一些实施例中，体外细胞可为细胞培养基中的细胞。在一些实施例中，体内细胞为存活在生物体诸如哺乳动物内的细胞。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选为人类。
如本文所用，表述“治疗有效量”或“有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中引发正寻求的生物学或医学反应的活性结晶多晶型物的量。
在某些实施例中，有效量可以为适用于以下的量
(i)抑制疾病的进展；
(ii)预防疾病用途，例如，防止或限制可能易患或有风险患上疾病、病症或疾患但尚未发生或尚未表现出该疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患的发展；
(iii)抑制疾病；例如，抑制发生或表现出疾病、病症或疾患的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患；
(iv)减轻所提及的疾病状态，例如，减轻发生或表现出疾病、病症或疾患的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患(即，逆转或改善病理和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度；或者
(v)引发所提及的生物效应。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意指(i)减轻所提及的疾病状态、病症或疾患(或其症状)，诸如，例如，减轻发生或表现出疾病、病症或疾患的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患(即，逆转或改善病理和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度或其症状，或抑制疾病的进展；或者(ii)引发所提及的生物效应(例如，诱导细胞凋亡，或抑制谷胱甘肽合成)。
药物组合物和剂型
可有用地以药物组合物的形式提供如本文所述的结晶多晶型物或盐。此类组合物包括根据本文所述的任一前述方面或实施例的多晶型物以及药用赋形剂、稀释剂或载体。药物组合物可例如呈片剂、胶囊剂或肠胃外制剂的形式，但本领域中的普通技术人员将认识到，可以多种药物组合物的形式提供结晶多晶型物。
本公开的结晶多晶型物或盐可例如在包含一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂的剂量单位制剂中经口、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或直肠给药。如本文所用的术语“肠胃外”包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。可以如本文所述的任何适当的制剂和剂型提供包括本公开的结晶多晶型物的药物。
可使用本发明所公开的结晶多晶型物或盐制备药物组合物。例如，在一个实施例中，药物组合物包括药用载体、稀释剂或赋形剂以及如上文参考任一个结构式所述的结晶多晶型物。
在本文所公开的药物组合物中，本公开的一种或多种结晶多晶型物或盐可与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂以及(如果需要)其他活性成分相结合而存在。包含本公开的结晶多晶型物或盐的药物组合物可呈适用于口服使用的形式，例如，作为片剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或者糖浆或酏剂。
可根据用于生产药物组合物的任何合适的方法来制备旨在口服的组合物，并且此类组合物可包含一种或多种试剂，这些试剂选自由以下项组成的组：甜味剂、调味剂、着色剂，以便提供药学上美观且适口的制剂。片剂包含与适合制造片剂的无毒的药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可未包衣，也可通过已知的技术进行包衣。在一些情况下，可通过合适的技术制备此类包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可采用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂还可呈硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，也可以呈软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
口服制剂也可以呈糖锭的形式。
水性混悬剂包含与适合制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂可为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂或亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如脂肪酸聚氧乙烯酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂(例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。可添加甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于通过加水制备水性混悬剂的可分散的粉剂或粒剂提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂如上文所例示。也可存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物也可以呈水包油乳剂的形式。油相可为植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可包括：天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
在一些实施例中，药用载体、稀释剂或赋形剂并非水。在其他实施例中，水占组合物的少于50％。在一些实施例中，包括少于50％的水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的水。在其他实施例中，组合物中的含水量为痕量。
在一些实施例中，药用载体、稀释剂或赋形剂并非醇。在其他实施例中，醇占组合物的少于50％。在一些实施例中，包括少于50％的醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的醇。在其他实施例中，组合物中的醇含量为痕量。
糖浆和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖)一起配制。此类制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知技术使用上提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无菌注射液或悬浮液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如作为1,3-丁二醇的溶液。可采用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。
本公开的结晶多晶型物或盐也可以栓剂的形式给药，例如，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将结晶多晶型物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放出药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。
本公开的结晶多晶型物也可在无菌介质中经肠胃外给药。根据使用的溶媒和浓度不同，药物可悬浮或溶解在溶媒中。有利地，可将佐剂诸如局部麻醉剂、防腐剂或缓冲剂溶解在溶媒中。
组合物可配制成活性成分的单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，其适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位包含经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂。
活性结晶多晶型物可在宽剂量范围内有效，并且通常以药学上有效的量给药。但是，应当理解，通常会由医师根据相关情况(包括待治疗的病症，选择的给药途径，实际给药的结晶多晶型物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等)确定实际给药的结晶多晶型物的量。
为制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成包含本文所述的结晶多晶型物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均质组合物时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，以便组合物可轻松地细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂细分为上述类型的单位剂型，其包含例如0.1mg至约500mg的本文所述结晶多晶型物的活性成分。
可将片剂或丸剂包衣或以其他方式复合，以提供具有延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂型和外部剂型组分，后者是前者的包封形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
向患者给药的结晶多晶型物或组合物的量将根据给药的物质、给药的目的(诸如预防或疗法)、患者的状态、给药的方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分缓解疾病及其并发症的量给药于已患有该疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医师根据疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素所作出的判断。
向患者给药的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术进行灭菌，也可以经过无菌过滤。水性溶液可在包装后直接使用或冻干，在给药前将冻干制剂与无菌水性载体合并。结晶多晶型物制剂的pH通常将在3至11之间，更优选为5至9，并且最优选为7至8。应当理解，使用上述某些赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的形成。
结晶多晶型物或盐的治疗剂量可根据例如治疗的特定用途、结晶多晶型物的给药方式、患者的健康和病症以及处方医师的判断而变化。本文所述的结晶多晶型物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素而变化，这些因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和给药途径。例如，本文所述的结晶多晶型物或盐可提供于生理缓冲水溶液中，其中包含约0.1％w/v至约10％w/v的结晶多晶型物，用于肠胃外给药。一些典型的剂量范围是每天每kg体重约1μg至每天每kg体重约1g。在一些实施例中，剂量范围为每天每kg体重约0.01mg至每天每kg体重约100mg。剂量可能取决于以下变量，诸如疾病或疾患进展的类型和程度、特定患者的总体健康状况、所选结晶多晶型物的相对生物学功效、赋形剂的配方以及其给药途径。有效剂量可根据从体外试验系统或动物模型试验系统得出的剂量反应曲线进行外推。
本文所述的结晶多晶型物或盐还可与一种或多种额外的活性成分相结合进行配制，这些活性成分可包括任何药剂，诸如抗-病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗-炎剂等。
本领域中的普通技术人员将如本文所述将结晶多晶型物或盐配制成药物制剂。例如，基于结晶多晶型物的理化性质、药物有效量所需的结晶多晶型物或盐的量以及所需的给药途径。
实例
通过以下实例进一步说明本公开的结晶多晶型物或盐的制备，这些实例不应被解释为将本公开的范围或实质限制于其中描述的具体程序和结晶多晶型物或盐。
实例1：4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(化合物1)的制备
在国际专利申请公开号WO2018/102453中化合物1描述为化合物编号5，其全文据此以引用方式并入本文。
3-(2-溴代-5-氯苯氧基)氧杂环丁烷
将重氮甲酸二异丙酯(292mg,1.45mmol)加入2-溴代-5-氯苯酚(200mg,0.964mmol)、氧杂环丁-3-醇(89mg,1.2mmol)和三苯基膦(379mg,1.45mmol)在THF(4.2mL)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物18h。加入乙酸乙酯并将混合物用1N NaOH(3x)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并且在减压下蒸发。使用乙酸乙酯在己烷类中的溶液(10％)将粗产物通过硅胶上快速色谱纯化，以得到标题化合物(208mg,0.789mmol,82％)。
2-(4-氯-2-(氧杂环丁-3-酰氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷
将经脱气的二噁烷加入3-(2-溴代-5-氯苯氧基)氧杂环丁烷(100mg,0.379mmol)、频哪醇二硼烷(116mg,0.455mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg,0.038mmol)和乙酸钾(112mg,1.14mmol)的混合物中。将反应混合物在85℃下加热18小时。将混合物在硅藻土上过滤，并且将垫用二噁烷洗涤。蒸发滤液，得到按原样使用的标题化合物(219mg,186％,50％w/w，来自NMR分析)。
2-氯-5-(异丙基硫代)噻唑
将n-丁基锂在己烷类(20.5mL,51.2mmol)中的2.5M溶液在-78℃下加入到2-氯噻唑(4.9g,41.0mmol)的THF溶液(117mL)中。将反应混合物在相同温度下搅拌30min。将二异丙基二硫化物(13.1mL,82.0mmol)加入到反应中并在相同温度下搅拌1.5h。加入水以淬灭反应，然后加入Et2O。将反应混合物转移到分液漏斗中，并且水层用Et2O(3x)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法(干填料)使用EtOAc在己烷类中的溶液(0至5％梯度)纯化，得到黄色液体状的标题化合物(2.31g,11.9mmol,29％)。
4-溴代-2-氯-5-(异丙基硫代)噻唑
将溴(72.7μL,1.42mmol)在二氯甲烷(“DCM”)中的2M溶液逐滴加入2-氯--5-(异丙基硫代)噻唑(250mg,1.29mmol)在DCM中的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。加入Na2SO3的溶液，并用DCM(3x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法使用DCM在己烷类中的溶液(50至100％梯度)纯化，得到无色液体状的标题化合物(271mg,0.99mmol,77％)。
4-溴代-2-肼基-5-(异丙基硫代)噻唑
将DIPEA(64μL,0.37mmol)加入玻璃微波小瓶中的盐酸肼(13.0mg,0.18mmol)和4-溴代-2-氯-5-(异丙基硫代)噻唑(50.0mg,0.18mmol)的溶液中至NMP(2mL)。将小瓶密封并利用微波辐射加热至150℃持续1h。在用Et2O萃取并在真空下浓缩后，将粗产物通过反向快速色谱法(C18，使用梯度0至40至70％MeCN在H2O中，以10mM NH4CO2H为缓冲液)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(29.0mg,0.11mmol,59％)。
2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸甲酯
将乙酰丙酮酸甲酯(1.0g,6.94mmol)、甲氧基羟胺盐酸盐(0.58g,6.94mmol)和分子筛(2.5g)置于配备有氮气入口的火焰干燥圆底烧瓶中。加入干燥的DMF(23mL)并将圆底烧瓶用箔覆盖并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并将有机相用水(3x 50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到红色液体状的标题化合物(1.07g,6.16mmol,89％)。
1-(4-溴代-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将2-(甲氧基亚氨基)-3-(2-硝基苄基)-4-氧代戊酸甲酯(4.00g,23.1mmol)溶解在MeOH(115mL)中。加入4-溴代-2-肼基-5-(异丙基硫代)噻唑(6.19g,23.1mmol)，然后将HCl 12N(7.70mL,92.4mmol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物加热至回流并过夜。将粗产物在真空下浓缩并通过硅胶上快速色谱法(干填料)使用EtOAc在己烷类中的溶液(5至20％梯度)纯化，并通过硅胶上快速色谱法(干填料)使用DCM在己烷类中的溶液(10至50％梯度)第二次纯化，得到橙色油状的标题化合物(1.89g,5.02mmol,22％)。
4-溴代-1-(4-溴代-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将溴(3.32mL,6.64mmol)在MeCN中的2M溶液逐滴加入1-(4-溴代-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500mg,1.33mmol)在DCM/MeCN(7mL,1:1)的溶液中的溶液中。将反应物在室温下搅拌5小时。加入Na2SO3溶液，并用Et2O(3x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶上快速色谱法使用DCM在己烷类中的溶液(20％)纯化，得到橙色固体状的标题化合物(421mg,0.93mmol,70％)。
4-溴代-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3- 甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在室温下将4-溴代-1-(4-溴代-5-(异丙基硫代)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg,0.220mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(51.6mg,0.187mmol)和K2CO3(152mg,1.10mmol)置于配备有磁力搅拌棒和氮气流的5mL玻璃微波小瓶中，进行氮气和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过THF的溶液(2mL)，然后将溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg,0.022mmol)。将小瓶加盖并置于90℃的油浴中16h。在真空下蒸发溶剂，并将粗产物通过硅胶上快速色谱法(干填料)使用EtOAc在己烷类中的溶液(0至10％梯度)纯化，得到黄色油状的标题化合物(47.4mg,0.090mmol,41％)。
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2- 基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
在室温下将4-溴代-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(47.4mg,0.090mmol)、3-氟苯基硼酸(15.2mg,0.108mmol)和Na2CO3(47.9mg,0.452mmol)置于配备有磁力搅拌棒和氮气流的5mL玻璃微波小瓶中，进行氮气和真空循环(2x)。将氮气鼓泡通过二噁烷/水(2mL,4:1)的溶液，然后将该溶液加入微波小瓶中，随后加入催化剂Pd(PPh3)4(10.4mg,0.009mmol)。将小瓶加盖并置于85℃的油浴中16h。将反应混合物用EtOAc稀释并转移到萃取漏斗中。使各层分离，并且将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。添加THF/MeOH(2mL,1:1)和NaOH 1M(181μL,0.181mmol)并将反应物在室温下搅拌16h。将产物使用半制备型HPLC-MS(X-Bridge柱30x50，用55-75％MeCN/NH4CO2H 10mM洗脱，pH3.8/Flow 45ml/min/11min)纯化，冻干后得到黄色固体状标题化合物(12.8mg,0.024mmol,27％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53–7.42(m,1H),7.30–7.23(m,2H),7.22–7.15(m,1H),6.41(s,1H),3.32–3.22(m,1H),2.74–2.60(m,1H),2.50–2.33(m,3H),2.26(s,3H),2.23–2.15(m,1H),2.07–1.97(m,1H),1.57–1.46(m,1H),1.23(dd,J＝6.7,3.4Hz,6H)；MS(m/z):526.3[M+1]+。
4-(3-氟苯基)-2-[5-异丙基磺酰基-4-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]噻唑-2-基]- 5-甲基-吡唑-3-甲酸钠
可通过在四氢呋喃中用氢氧化钠处理，随后通过蒸发溶剂并用水洗涤固体将4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸转化为其钠盐以提供粗钠盐。备选地，可在直接提供粗钠盐的条件下进行甲酯的皂化。
然后可使粗钠盐重结晶。在一种制备中，将56g(0.10mol)粗钠盐溶解在四氢呋喃(500mL)中并过滤。向该溶液中加入乙腈(250mL)，并将溶液在50℃下在减压下浓缩至350mL。再次加入乙腈(250mL)，并将所得的溶液在50℃下在减压下浓缩至300mL，引致结晶。向该混合物中加入乙腈(250mL)并再次在50℃下在减压下浓缩至500mL。然后让混合物在50℃下静置1h，然后冷却至20℃持续1h，然后冷却至0℃持续30min。过滤所得混合物，并将固体用冷的乙腈(2×100mL,0℃)洗涤并在35℃下在减压下干燥以提供钠盐(54.7g,98％)。MS(m/z):525.85[M-Na+2]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.16(br s,1H),7.50-7.55(m,1H),7.23-7.31(m,3H),6.44(m,1H),3.32(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.43-2.55(m,1H),2.30(s,3H),2.20-2.30(m,1H),2.02-2.09(m,1H),1.50-1.60(m,1H),1.26(d,6H,J＝7.5Hz)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.51,162.37,161.58,157.70,154.94,150.62,133.49,132.86,132.79,131.44,131.23,131.16,129.80,127.98,127.59,125.55,125.52,125.38,122.20,120.09,116.14,115.96,115.35,115.19,42.50,26.71,24.56,23.15,23.07,21.64,12.76。
4-(3-氟苯基)-2-[5-异丙基磺酰基-4-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]噻唑-2-基]- 5-甲基-吡唑-3-甲酸(1)
将上述钠盐(52.0g,94.9mmol)和去离子水(1.0L)中10％乙腈装入5L烧瓶中。将混合物升温至50℃，然后用0.1N HCl(1.0当量)逐滴处理。随着添加的进行，注意到浆液发生变化并且变得越发浓稠。当添加量接近1.0当量时，pH降至约3，目标pH<4以确保完全质子化。2小时后，将混合物冷却至22℃，过滤，用水洗涤，并用空气干燥，得到结晶形式1的标题化合物1(51.76g,99％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.16(s,1H),7.50-7.55(m,1H),7.25-7.30(m,3H),6.44(s,1H),3.28-3.34(quint,1H),2.69-2.73(d,1H),2.44-2.48(m,2H),2.29(s,3H)2.24-2.27(m,2H),2.04-2.08(m,1H),1.51-1.59(m,1H),1.26(d,6H).。13CNMR(500MHz,CDCl3)δ163.46,162.46,161.51,156.70,152.70,152.35,133.41,132.85,131.94,131.03,129.76,125.39,121.61,116.79,115.22,42.69,37.92,26.89,24.68,23.02,21.48,12.30。19F NMR(500MHz,CDCl3)δ-73.62(s),-113.17(quint)。MS(m/z):526.3[M+1]+。
实例2：结晶多晶型物形式1
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(化合物1)的结晶多晶型物形式1通过XRPD来表征。图1A提供了XRPD图，并且图1D提供了形式1的FTIR光谱。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和偏光显微镜(PLM)来表征。如图1B和图1C中的DSC和TGA数据分别所示，形式1显示在101.2℃出现熔化吸热，在123.4℃出现吸热峰，并且在150℃之前重量损失可忽略不计。PLM图像将形式1显示为针状双折射晶体。基于结果，形式1被认为是无水物。
实例3：结晶多晶型物形式1的大规模反溶剂重结晶
将实例1中得到的化合物1(2.088g)置入20mL小瓶中，在50℃下溶解于2mL丙酮中，然后过滤。滤液用来自实例2的103.1mg结晶多晶型物形式1种晶。向种晶的滤液中缓慢加入12mL水，并将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。
然后使用温度循环来提高结晶度。将悬浮液维持处于50℃30min，然后以0.1℃/min的速率将温度降至20℃，随后以0.5℃/min的速率升至50℃。然后将温度以0.1℃/min的速率降至20℃，随后以0.5℃/min的速率升至50℃。最后，将温度以0.1℃/m的速率降至20℃，并在分离固体之前维持在20℃。反溶剂结晶提供了约1.5g(约67％)的结晶多晶型物，其符合形式1参考。
TGA和DSC测量表明，在150℃下重量损失为0.1％，并且在120.0℃下出现吸热峰。PLM图像显示样本中的棒状双折射晶体粒度分布(PSD)为D10＝0.16μm，D50＝0.36μm并且D90＝3.72μm(超声5min后D10＝0.16μm,D50＝0.35μm并且D90＝1.42μm)。动态蒸汽吸附(DVS)在25℃/80％相对湿度下显示出0.6％的吸水率，表明形式1有轻微吸湿性。如图1E所示，在DVS之前和之后未观察到任何形式的变化。
在50℃下，在1mL丙酮中约1.1g规模的反向反溶剂重结晶也成功了。过滤经溶解的化合物，并将滤液缓慢加入(约50μL/sec)预先用来自实例2的结晶多晶型物形式1种晶的水溶液中(6mL水中97mg晶种)。将所得悬浮液在室温下搅拌24小时，过滤，用水洗涤，并风干2天。反向反溶剂结晶提供了约1g(约85％)的结晶多晶型物，其符合形式1参考。如图1F中提供的，反溶剂重结晶和反向反溶剂重结晶两者均产生符合形式1参考的结晶多晶型物。
实例4：结晶多晶型物形式1的可溶性和稳定性
在生物学相关介质中测试结晶多晶型物形式1的可溶性：水、模拟胃液(SGF)、禁食状态模拟肠液(FaSSIF)和进食状态模拟肠液(FeSSIF)。例如，将结晶多晶型物悬浮在溶剂中，在37℃下以400rpm搅拌1h、4h和24h，随后过滤。上清液浓度通过HPLC测量(流动相A：H2O中0.1％NH3，流动相B：乙腈；流速：0.8mL/min；注射体积：5μL)。通过XRPD测试剩余固体。可溶性和pH的结果汇总在表1中。此外，XRPD在水、SGF和FeSSIF中未观察到形式变化；并且在约31 2θ度处观察到FaSSIF中的多晶型物的一个未知峰值。
表1.
Figure BDA0003495252920000311
Figure BDA0003495252920000321
已对结晶多晶型物形式1在压力条件下进行了物理和化学稳定性评估。在实验中，将约10mg多晶型物置入4mL玻璃小瓶中，将该玻璃小瓶在40℃/75％RH下储存1周。HPLC用于评估降解，并且XPRD用于评估结晶多晶型物。两项测试都表明，在40℃/75％RH下历经1周，形式1是物理稳定的(即，多晶型物没有变化，其中降解很少或没有降解)。
实例5：结晶多晶型物形式2
将结晶多晶型物形式1(20mg)悬浮在0.2-0.9mL甲基叔丁基醚(MTBE)中。将所得浆液在室温下搅拌4天，然后分离剩余的固体并进行XRPD。图2中示出的XRPD图显示，形式2是亚稳态的，并且在环境条件下干燥后部分转化为形式1。
实例6：结晶多晶型物形式3
将结晶多晶型物形式1(20mg)悬浮在0.2-0.9mL 1,4-二噁烷:H2O(1:3v:v)中。将所得浆液在室温下搅拌4天，然后分离剩余的固体并进行XRPD。图3A提供了形式3的XRPD图。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图3B中的TGA和DSC数据所示，形式3在91.3℃和117.7℃显示出吸热峰，并且直至100℃重量损失为3.8％。PLM图像显示形式3为棒状双折射晶体。基于结果，形式3被认为是水合物或溶剂化物。
实例7：结晶多晶型物形式4
将结晶多晶型物形式1(20mg)悬浮在0.2-0.9mL二甲基甲酰胺:H2O(1:3v:v)中。将所得浆液在室温下搅拌4天，然后分离剩余的固体并进行XRPD。图4A提供了形式4的XRPD图。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图4B中的TGA和DSC数据所示，形式4在49.4℃和72.9℃显示出吸热峰，并且直至100℃重量损失为2.5％。PLM图像显示形式4为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式4被认为是水合物或溶剂化物。
实例8：结晶多晶型物形式5
将结晶多晶型物形式1(20mg)悬浮在0.2-0.9mL 2-甲基四氢呋喃:正庚烷(1:6v:v)中。将所得浆液在室温下搅拌4天，然后分离剩余的固体并进行XRPD。图5A提供了形式5的XRPD图。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图5B中的TGA和DSC数据所示，形式5在141.9℃显示出吸热峰，并且分解前的重量损失可忽略不计。PLM图像显示形式5为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式5被认为是无水物。
实例9：形式1和形式5之间的转换
为了确定形式1和形式5之间的热力学稳定性关系，进行了浆液转化实验。具体而言，在室温下将形式1样本加入1.0mL H2O:丙酮(9:1v:v)或0.8mL H2O:乙醇(3:1v:v)中。平衡1hr后，过滤悬浮液以得到饱和溶液形式1。加入形式1:形式5(1:1)的每种饱和溶液。在室温下搅拌2天或3天后，分离固体用于XRPD分析。如图5C所示，仅观察到形式1。结果，确定在室温下，形式1比形式5在热力学上更稳定。
实例10：结晶多晶型物形式6
将结晶多晶型物形式1(20mg)悬浮在0.2-0.9mL甲醇:H2O(937:63v:v)中。将所得浆液在室温下搅拌4天，然后分离剩余的固体并进行XRPD。图6A提供了形式6的XRPD图。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图6B中的TGA和DSC数据所示，形式6在64.3℃和119.5℃显示出吸热峰，并且直至80℃重量损失为2.9％。PLM图像显示形式6为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式6被认为是水合物或溶剂化物。
实例11：结晶多晶型物形式7
将结晶多晶型物形式1(15mg)悬浮在0.5mL丙酮中。将所得的视觉上澄清的溶液用具有5-10个针孔的
Figure BDA0003495252920000331
覆盖，并在室温下蒸发。分离剩余的固体并进行XRPD。图7A提供了形式7的XRPD图。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图7B中的TGA和DSC数据所示，形式7在52.2℃和108.4℃显示出吸热峰，并且直至130℃重量损失为1.4％。PLM图像显示形式7为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式7被认为是水合物或溶剂化物。
实例12：结晶多晶型物形式8
将结晶多晶型物形式1(20mg)悬浮在0.2-0.9mL四氢呋喃:H2O(1:9v:v)中。将所得浆液在室温下搅拌4天，然后分离剩余的固体并进行XRPD。图8中示出的XRPD图显示，形式8是亚稳态的，并且在环境条件下干燥后部分转化为形式1。
实例13：结晶多晶型物形式9
将结晶多晶型物形式1溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL KOH在乙酸乙酯中的溶液(KOH:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图9A提供了形式9的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图9B中的TGA和DSC数据所示，形式9在112.9℃显示出宽吸热峰，并且直至130℃的重量损失为1.2％。PLM图像显示形式9为棒状双折射晶体。基于结果，形式9被认为是水合物或溶剂化物。
实例14：结晶多晶型物形式10
将结晶多晶型物形式1的溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL KOH在甲醇中的溶液(KOH:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图10A提供了形式10的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图10B中的TGA和DSC数据所示，形式10在61.8℃和143.8℃显示出吸热峰，并且直至150℃重量损失为4.3％。PLM图像显示形式10为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式10被认为是水合物或溶剂化物。
实例15：结晶多晶型物形式11
将结晶多晶型物形式1溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL NaOH在乙酸乙酯中的溶液(NaOH:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图11A提供了形式11的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图11B中的TGA和DSC数据所示，形式11在75.6℃显示出宽吸热峰，并且直至90℃的重量损失为2.7％。PLM图像显示形式11为棒状双折射晶体。基于结果，形式11被认为是水合物或溶剂化物。
实例16:结晶多晶型物形式11的可溶性
结晶多晶型物形式11的可溶性在生物学相关介质中测试：水、SGF、FaSSIF和FeSSIF。例如，将结晶多晶型物悬浮在溶剂中，在37℃下以400rpm搅拌1h、4h和24h，随后过滤。通过HPLC测量上清液的浓度，并通过XRPD测试剩余固体。可溶性和pH的结果汇总在表2中。此外，通过XRPD在水和FaSSIF中未观察到形式变化。在SGF和FeSSIF中将形式11转化为形式1。
表2.
Figure BDA0003495252920000351
实例17：结晶多晶型物形式12
将结晶多晶型物形式1溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL NaOH在甲醇中的溶液(NaOH:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图12A提供了形式12的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图12B中的TGA和DSC数据所示，形式12在152.8℃显示出吸热峰，并且直至160℃的重量损失为15.8％。PLM图像显示形式12为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式12被认为是无水物。
实例18：形式11和形式12之间的转换
为了确定形式11和形式12之间的热力学稳定性关系，进行了浆液转化实验。具体而言，在室温下将形式12(2.5mg)加入1.0mL的4％二氯甲烷中。平衡1小时后，过滤悬浮液以得到形式12的饱和溶液。向饱和溶液中加入形式11:形式12(1:1)。在室温下搅拌30分钟后，分离固体用于XRPD分析。如图12C所示，仅观察到形式11。结果，确定在室温下，形式11比形式12在热力学上更稳定。形式11溶液(1mL 4％二氯甲烷中2.5mg)和形式12溶液(1mL 4％二氯甲烷中2.5mg)的pH测量值分别为8.25和7.98。
实例19：结晶多晶型物形式13
将结晶多晶型物形式1溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL L-精氨酸在甲醇中的溶液(L-精氨酸:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图13A提供了形式13的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图13B中的TGA和DSC数据所示，形式13在160.8℃和230.9℃显示出吸热峰，并且分解前的重量损失可忽略不计。PLM图像显示形式13为板状双折射晶体。基于结果，形式13被认为是无水物。
实例20：结晶多晶型物形式14
将结晶多晶型物形式1溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL Mg(OH)2在甲醇中的溶液(Mg(OH)2:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图14A提供了形式14的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图14B中的TGA和DSC数据所示，形式14在104.5℃和137.2℃显示出吸热峰，并且直至120℃的重量损失为5.8％。PLM图像显示形式14为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式14被认为是水合物或溶剂化物。
实例21：结晶多晶型物形式15
将结晶多晶型物形式1溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL尿素在甲醇中的溶液(尿素:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图15A提供了形式15的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图15B中的TGA和DSC数据所示，形式15在136.0℃显示出吸热峰，并且分解前的重量损失可忽略不计。PLM图像显示形式15为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式15被认为是无水物。
实例22：结晶多晶型物形式16
将结晶多晶型物形式1溶液(0.3mL中20mg)与0.3mL Mg(OH)2在甲醇中的溶液(Mg(OH)2:形式1的摩尔比为1:1)混合，然后在室温下搅拌2天至5天。分离固体并进行XRPD。还将湿固体在50℃下真空干燥2小时，然后进行XRPD。图16A提供了形式16的XRPD图，其中在干燥期间未观察到多晶型物的变化。该结晶多晶型物还通过TGA、DSC和PLM来表征。如图16B中的TGA和DSC数据所示，形式16在168.3℃显示出吸热峰，并且直至170℃的重量损失为1.0％。PLM图像显示形式16为不规则形状的双折射晶体。基于结果，形式16被认为是水合物或溶剂化物。
实例2-22的通用方法和仪器
X射线粉末衍射是在用Cu Kα辐射源以45kV、40mA工作的Si零背景支架上使用Panalytical X’Pert3粉末XRPD通过标准技术获得的(
Figure BDA0003495252920000371
Figure BDA0003495252920000372
1.540598,
Figure BDA0003495252920000373
1.544426,Kα2/Kα1强度比：0.50)。2θ位置根据Panalytical Si参考标准盘进行校准。扫描参数范围为3至40°2θ(±0.0131°)，并且以约0.04°2θ/分钟的速率连续扫描。
热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)是使用TA Q500或Q550(用于TGA)和TAQ2000(用于DSC)通过标准技术获得的，均来自TA Instruments。DSC使用铟参考标准进行校准，并使用25℃至350℃的温度程序以10℃/分钟的速率分析样本。TGA使用镍参考标准进行校准，并使用25℃至350℃的温度程序以10℃/分钟的速率分析样本。
偏振光显微镜(PLM)图像是在室温下在Nikon DS-Fi2正置显微镜上拍摄的。
动态蒸汽吸附(DVS)利用来自Surface Measurement Systems(London,UnitedKingdom)的SMS DVS Intrinsic使用以下参数进行测量：温度：25℃；样本大小：10-20mg；气体和流速：N2和200mL/min；dm/dt：0.002％/min；最小dm/dt稳定性持续时间：10min；最大平衡时间：180min；相对湿度(RH)范围：0％RH-95％RH-0％RH；RH步长大小：10％。
如本文所述的傅立叶变换红外光谱(FTIR)光谱数据是使用在衰减全反射(ATR)模式下以2cm-1的分辨率进行总共20次扫描工作的Shimadzu FTIR光谱仪通过标准技术获得的。
生物学实例1：BJAB细胞的细胞活力
将BJAB细胞(DSMZ)在RPMI 1640生长培养基+10％FBS中维持处于37℃/5％CO2，并在第34代之前使用。将细胞以2500个细胞/孔接种在白色Corning Costar 96孔酶联板中处于50μL培养基中。在细胞培养基/FBS+0.2％DMSO中制备测试结晶多晶型化合物的系列稀释液，并以50μL的体积(转移至酶联板最终0.1％的DMSO)。将板维持在37℃大约72小时。根据制造商的说明，使用Cell Titer Glo试剂(Promega)评估化合物对细胞增殖的影响。简而言之，每孔加入100μL试剂，并且在温育10分钟后，在酶标仪(Tecan F200PRO)上测定温育发光值。计算每个化合物浓度的发光信号相对于未经处理的对照物的百分比，并且EC50值通过使用Prism(GraphPad)的非线性回归分析从剂量反应数据确定。数据显示在上面的化合物表中。mTor抑制剂Torin1(Liu,等人.(2010)J.Med.Chem.53,7146.)用作对照物。数据汇总在上面提供的化合物表中。
生物学实例2：使用三种细胞系处理后测量谷胱甘肽水平
BJAB、HCT116和正常人肺成纤维细胞(NHLF)分别保存在RPMI(Wisent)、McCoy′s(Wisent)或FGM-2(Lonza)培养基中。对于总谷胱甘肽测量，将5000个细胞/孔(BJAB或HCT116)或10,000个细胞/孔(NHLF)转移到体积为50μL的透明底96孔酶联板(ThermoFisher)中。将板在带有湿纸的未密封塑料袋中在37℃下在5％CO2中温育过夜。测试结晶多晶型化合物在加0.4％DMSO的培养基中连续稀释，并将每种稀释液的50μL/孔转移到酶联板上。将酶联板在带湿纸的未密封塑料袋中在37℃下在5％CO2中温育指定的时间。对于总谷胱甘肽测量，通过以下方式制备GSH-GloTM试剂(Promega)：将提供的荧光素-NT(1:100)、谷胱甘肽S-转移酶(1:100)和DTT(最终1mM)稀释至GSH-GloTM反应缓冲液，并加入100μL至酶联板，随后在室温下温育30min，然后加入100μL荧光素检测试剂。将板在黑暗中维持在室温10min。使用Tecan Infinite 200Pro测量发光。
生物学实例3：经处理的细胞的细胞周期分析
在补充有热灭活胎牛血清的McCoy培养基中生长的HCT116细胞(3×105个细胞)接种在6孔板中，并使其粘附过夜。通过用血清饥饿(0％FBS)、5μM测试结晶多晶型化合物或DMSO载体对照物处理细胞24小时来制备复制样本。收集前两小时，复制DNA用10μM的EdU(5-乙炔基-2′-脱氧尿苷，Thermo Fisher)标记。收集贴壁细胞和漂浮细胞，并在室温下在4％多聚甲醛的PBS溶液中固定15分钟。接下来，在室温下，将细胞在0.25％v/v triton X-100/0.5％BSA/PBS的溶液中透化20分钟。随后与OG488-叠氮化物进行点击反应以检测EdU掺入，如下所示：将细胞在包含100mM Tris-HCl pH 7.6、4mM CuSO4、10μM OG488-叠氮化物和100mM抗坏血酸的反应混合物中温育30分钟。通过在0.5％BSA/PBS洗涤缓冲液中重复洗涤去除过量试剂。将细胞重新悬浮在500μL的DAPI染色溶液(PBS中的1μg/mL DAPI和50μg/mLRNAse A)中。
在配备有蓝色(488nm)、红色(633nm)和紫色(405nm)激光器的LSRII流式细胞仪(BD Biosciences)中进行流式细胞术分析。OG488分析是利用505LP反射镜和530/30BP滤光片使用488nm激发和检测进行的。DAPI分析是利用442/16BP过滤器使用405nm激发和检测进行的。电压设置为：FSC＝324，SSC＝276，OG488＝215，DAPI＝351。利用DAPI进行细胞周期分析是使用线性轴刻度进行的。对数刻度用于EdU。使用FCS Express软件版本6(DeNovoSoftware)进行数据分析。
本公开的各种示例性实施例包括但不限于以下列出的枚举实施例，这些实施例可以任何数量或以技术上或逻辑上不矛盾的任何方式组合。
实施例1.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物，其任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
实施例2.根据实施例1所述的结晶多晶型物，其呈无水物/无溶剂化物形式。
实施例3.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述峰值选自：6.1、7.1、9.4、12.7、18.8、21.3和22.3(2θ±0.1度)。
实施例4.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括六个或更多个峰值的XRPD图，所述峰值(例如，其中的每个峰值)选自：6.1、7.1、9.4、12.7、18.8、21.3和22.3(2θ±0.1度)。
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图1A所示的XRPD图。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在123±2℃具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图1B所示的DSC热谱图。
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供傅立叶-变换红外光谱(FTIR)光谱，所述光谱包括六个或更多个(例如，七个或更多个、或者八个或更多个、或者九个或更多个)峰值，所述峰值选自：2930(宽)±2cm-1、1709±2cm-1、1539±2cm-1、1359±2cm-1、1238±2cm-1、1165±2cm-1、1112±2cm-1、987±2cm-1、875±2cm-1、772.50±2cm-1和690±2cm-1。
实施例9.根据实施例1至7中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图1D所示的FTIR光谱。
实施例10.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.2、6.6、7.5、10.9、12.4和13.3(2θ±0.1度)。
实施例11.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.2、6.6、7.5、10.9、12.4和13.3(2θ±0.1度)。
实施例12.根据实施例1、2、10和11中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图2所示的XRPD图。
实施例13.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.4、7.1、17.7、18.8、19.3和22.5(2θ±0.1度)。
实施例14.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.4、7.1、17.7、18.8、19.3和22.5(2θ±0.1度)。
实施例15.根据实施例1、2、13和14中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图5A所示的XRPD图。
实施例16.根据实施例1、2和13至15中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在142±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例17.根据实施例1、2和13至16中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图5B所示的DSC热谱图。
实施例18.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.4、9.1、14.3、16.6、18.4、20.1和21.9(2θ±0.1度)。
实施例19.根据实施例1或实施例2所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.4、9.1、14.3、16.6、18.4、20.1和21.9(2θ±0.1度)。
实施例20.根据实施例1、2、18和19中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图8所示的XRPD图。
实施例21.根据实施例1所述的结晶多晶型物，其呈4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的水合物或溶剂化物的形式。
实施例22.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.4、14.4、16.2、17.5、19.1、22.8和24.0(2θ±0.1度)。
实施例23.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括六个或更多个峰值的XRPD图，所述峰值(例如，其中的每个峰值)选自：6.4、14.4、16.2、17.5、19.1、22.8和24.0(2θ±0.1度)。
实施例24.根据实施例21至23中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图3A所示的XRPD图。
实施例25.根据实施例21至24中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在91±2℃和118±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例26.根据实施例21至25中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图3B所示的DSC热谱图。
实施例27.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：9.9、14.9、19.4、21.4、23.5和24.1(2θ±0.1度)。
实施例28.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：9.9、14.9、19.4、21.4、23.5和24.1(2θ±0.1度)。
实施例29.根据实施例21、27和28中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图4A所示的XRPD图。
实施例30.根据实施例21和27至29中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在49±2℃和73±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例31.根据实施例21和27至30中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图4B所示的DSC热谱图。
实施例32.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.8、11.5、14.5、17.3、20.8和22.0(2θ±0.1度)。
实施例33.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.8、11.5、14.5、17.3、20.8和22.0(2θ±0.1度)。
实施例34.根据实施例21、32和33中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图6A所示的XRPD图。
实施例35.根据实施例21和32至34中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在64±2℃和120±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例36.根据实施例21和32至35中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图6B所示的DSC热谱图。
实施例37.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.7、7.0、11.5、13.1、14.4、17.2和22.1(2θ±0.1度)。
实施例38.根据实施例21所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.7、7.0、11.5、13.1、14.4、17.2和22.1(2θ±0.1度)。
实施例39.根据实施例21、37和38中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图7A所示的XRPD图。
实施例40.根据实施例21和37至39中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在58±2℃和108±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例41.根据实施例21和37至40中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图7B所示的DSC热谱图。
实施例42.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾的结晶多晶型物，所述结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
实施例43.根据实施例42所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.4、7.1、10.2、12.2、14.2、19.0、19.4和24.5(2θ±0.1度)。
实施例44.根据实施例42所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：6.4、7.1、10.2、12.2、14.2、19.0、19.4和24.5(2θ±0.1度)。
实施例45.根据实施例42至44中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图9A所示的XRPD图。
实施例46.根据实施例42至45中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在113±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例47.根据实施例42至46中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图9B所示的DSC热谱图。
实施例48.根据实施例42所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.6、5.8、7.4、9.5、12.8、15.5和19.5(2θ±0.1度)。
实施例49.根据实施例42所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.6、5.8、7.4、9.5、12.8、15.5和19.5(2θ±0.1度)。
实施例50.根据实施例42、48和49中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图10A所示的XRPD图。
实施例51.根据实施例42和48至50中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在62±2℃和144±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例52.根据实施例42和48至51中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图10B所示的DSC热谱图。
实施例53.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠的结晶多晶型物，所述结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
实施例54.根据实施例53所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：7.0、10.4、12.2、13.1、14.0、18.8和24.5(2θ±0.1度)。
实施例55.根据实施例53所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：7.0、10.4、12.2、13.1、14.0、18.8和24.5(2θ±0.1度)。
实施例56.根据实施例53至55中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图11A所示的XRPD图。
实施例57.根据实施例53至56中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在76±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例58.根据实施例53至57中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图11B所示的DSC热谱图。
实施例59.根据实施例53所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：3.8、7.5、13.0、16.2、17.0、17.8、20.0、22.7和23.7(2θ±0.1度)。
实施例60.根据实施例53所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：3.8、7.5、13.0、16.2、17.0、17.8、20.0、22.7和23.7(2θ±0.1度)。
实施例61.根据实施例53、59和60中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图12A所示的XRPD图。
实施例62.根据实施例53和59至61中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在153±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例63.根据实施例53和59至62中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图12B所示的DSC热谱图。
实施例64.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸的结晶多晶型物，所述的结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
实施例65.根据实施例64所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：10.3、16.6、18.7、20.7、21.3、25.0和28.2(2θ±0.1度)。L-精氨酸
实施例66.根据实施例64所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：10.3、16.6、18.7、20.7、21.3、25.0和28.2(2θ±0.1度)。L-精氨酸
实施例67.根据实施例64至66中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图13A所示的XRPD图。
实施例68.根据实施例64至67中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在231±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例69.根据实施例64至68中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图13B所示的DSC热谱图。
实施例70.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁的结晶多晶型物，所述结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
实施例71.根据实施例70所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.4、15.8、16.8、18.7、25.1和38.2(2θ±0.1度)。
实施例72.根据实施例70所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.4、15.8、16.8、18.7、25.1和38.2(2θ±0.1度)。
实施例73.根据实施例70至72中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图14A所示的XRPD图。
实施例74.根据实施例70至73中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在105±2℃和137±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例75.根据实施例70至74中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图14B所示的DSC热谱图。
实施例76.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲的结晶多晶型物，所述结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
实施例77.根据实施例76所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.7、9.8、16.5、17.3、17.8、20.0、21.1、23.5和26.1(2θ±0.1度)。
实施例78.根据实施例76所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：5.7、9.8、16.5、17.3、17.8、20.0、21.1、23.5和26.1。
实施例79.根据实施例76至78中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图15A所示的XRPD图。
实施例80.根据实施例76至79中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在136±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例81.根据实施例76至80中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图15B所示的DSC热谱图。
实施例82.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸的结晶多晶型物，所述结晶多晶型物任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
实施例83.根据实施例82所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：7.7、7.9、11.9、15.9、17.4、19.7和21.4(2θ±0.1度)。
实施例84.根据实施例82所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括选自以下峰值中的每个峰值的XRPD图：7.7、7.9、11.9、15.9、17.4、19.7和21.4(2θ±0.1度)。
实施例85.根据实施例82至84中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图16A所示的XRPD图。
实施例86.根据实施例82至85中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供在168±2℃具有吸热峰的DSC热谱图。
实施例87.根据实施例82至86中任一项所述的结晶多晶型物，其特征在于提供根据图16B所示的DSC热谱图。
实施例88.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的盐，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式，所述盐选自：
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸；和
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸。
实施例89.一种药物组合物，其包含根据实施例1至87中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐，以及药用赋形剂、稀释剂或载体。
实施例90.一种用于在有需要的受试者中治疗过度增殖性疾患例如癌症的方法，其包括向所述受试者给药有效量的根据实施例1至87中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐。
实施例91.根据实施例1至87中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐用于治疗过度增殖性疾患例如癌症的用途。
实施例92.根据实施例1至8中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐用于制备用于治疗过度增殖性疾患例如癌症的药物的用途。
实施例93.一种用于抑制癌细胞中细胞周期进程的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据实施例1至87中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐接触。
实施例94.根据实施例93所述的方法，其中细胞周期进程在所述细胞周期的G0/G1期被抑制。
实施例95.一种用于诱导癌细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据实施例1至87中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐接触。
实施例96.一种用于诱导对癌细胞的细胞毒性作用的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据实施例1至87中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐接触。
实施例97.一种用于抑制癌细胞中谷胱甘肽合成的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据实施例1至87中任一项所述的结晶多晶型物或根据实施例88所述的盐接触。
实施例98.根据实施例90至97中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症为造血癌。
实施例99.根据实施例90至97中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症选自淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、双打击淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)和浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)。
实施例100.根据实施例90至97中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症选自由以下项组成的组：肾上腺皮质癌、与AIDS相关的癌症(例如，Kaposi肉瘤、与AIDS相关的淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和原发性CNS淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(例如，儿童小脑或脑星形细胞瘤)、胆管癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、骨癌(例如，尤文肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤(例如，多形性胶质母细胞瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、少突胶质细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤以及视觉通路与下丘脑胶质瘤)、脑干胶质瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、类癌瘤、原发灶不明癌、心脏(心)肿瘤、中枢神经系统癌(例如，非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、胚胎肿瘤和生殖细胞肿瘤)、宫颈癌、儿童癌症、软骨肉瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠直肠癌、颅咽管瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、原位导管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样血管内皮瘤(EHE)、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌(例如，眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤)、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病(GTD)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症、下咽癌、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、喉癌和乳头瘤病、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症)、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)、唇和口腔癌、肝癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺癌和肺鳞癌)、肺类癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、双打击淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))、男性乳腺癌、脑膜瘤、间皮瘤、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓增生性肿瘤、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌(NPC)、成神经细胞瘤、口腔癌、唇和口腔癌以及口咽癌、卵巢癌、胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胰岛细胞瘤)、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌(例如，基底和鳞状细胞癌、merkel细胞癌和黑色素瘤)、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂输尿管移行细胞癌、尿道癌、子宫癌和子宫肉瘤、阴道癌、血管瘤，外阴癌和Wilms瘤。
实施例101.根据实施例90至97中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症选自由以下项组成的组：阑尾癌、骨癌(例如，尤文肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、支气管肿瘤、原发灶不明癌、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠直肠癌、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症)、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、“双打击”淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))、浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓增生性肿瘤、胰腺癌和胰腺神经内分泌瘤(例如，胰岛细胞瘤)、小肠癌、软组织肉瘤和鳞状细胞癌。
实施例102.根据实施例90至97中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施例103.根据实施例90至97中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症为结肠直肠癌。
实施例104.根据实施例90至103中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症具有突变KRAS基因。
实施例105.根据实施例90至103中任一项所述的方法、结晶多晶型物、盐或用途，其中所述癌症具有杂合突变KRAS基因。
在整个本说明书中对专利和印刷出版物进行了大量参考。所引用的参考文献和印刷出版物中的每一者的全文都单独地以引用方式并入本文。
最后，应当理解，本文公开的本发明的实施例是对本发明原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，作为实例而非限制，可以根据本文的教导利用本发明的备选配置。因此，本发明不限于确切地如所示出和描述的内容。

Claims (29)

1.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的结晶多晶型物，任选地呈其盐和/或其水合物或溶剂化物的形式。
2.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸基化合物的多晶型物，任选地呈其盐和/或其水合物或溶剂化物的形式。
3.根据权利要求2所述的结晶多晶型物，其呈无水物/无溶剂化物的形式。
4.根据权利要求3所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述峰值选自：6.1、7.1、9.4、12.7、18.8、21.3和22.3(2θ±0.1度)。
5.根据权利要求3所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.2、6.6、7.5、10.9、12.4和13.3(2θ±0.1度)。
6.根据权利要求3所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.4、9.1、14.3、16.6、18.4、20.1和21.9(2θ±0.1度)。
7.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其呈4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的水合物或溶剂化物的形式。
8.根据权利要求7所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.4、14.4、16.2、17.5、19.1、22.8和24.0(2θ±0.1度)。
9.根据权利要求7所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：9.9、14.9、19.4、21.4、23.5和24.1(2θ±0.1度)。
10.根据权利要求7所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.8、11.5、14.5、17.3、20.8和22.0(2θ±0.1度)。
11.根据权利要求7所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.7、7.0、11.5、13.1、14.4、17.2和22.1(2θ±0.1度)。
12.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾的结晶多晶型物，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
13.根据权利要求12所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：6.4、7.1、10.2、12.2、14.2、19.0、19.4和24.5(2θ±0.1度)。
14.根据权利要求12所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.6、5.8、7.4、9.5、12.8、15.5和19.5(2θ±0.1度)。
15.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠的结晶多晶型物，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
16.根据权利要求15所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：7.0、10.4、12.2、13.1、14.0、18.8和24.5(2θ±0.1度)。
17.根据权利要求15所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：3.8、7.5、13.0、16.2、17.0、17.8、20.0、22.7和23.7(2θ±0.1度)。
18.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸的结晶多晶型物，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
19.根据权利要求18所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：10.3、16.6、18.7、20.7、21.3、25.0和28.2(2θ±0.1度)。L-精氨酸
20.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁的结晶多晶型物，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
21.根据权利要求20所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.4、15.8、16.8、18.7、25.1和38.2(2θ±0.1度)。
22.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲的结晶多晶型物，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
23.根据权利要求22所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：5.7、9.8、16.5、17.3、17.8、20.0、21.1、23.5和26.1(2θ±0.1度)。
24.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其为4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸的结晶多晶型物，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式。
25.根据权利要求24所述的结晶多晶型物，其特征在于提供包括四个或更多个(例如，五个或更多个)峰值的XRPD图，所述峰值选自：7.7、7.9、11.9、15.9、17.4、19.7和21.4(2θ±0.1度)。
26.一种4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的盐，任选地呈其水合物或溶剂化物的形式，所述盐选自：
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钾；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸钠；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸镁；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸脲；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-精氨酸；和
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫代)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯L-脯氨酸。
27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至25中任一项所述的结晶多晶型物或根据权利要求26所述的盐，以及药用赋形剂、稀释剂或载体。
28.一种用于在有需要的受试者中治疗过度增殖性疾患例如癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的结晶多晶型物或根据权利要求26所述的盐。
29.一种用于抑制癌细胞中细胞周期进程的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的结晶多晶型物或根据权利要求26所述的盐接触。
CN202080055654.8A 2019-05-31 2020-05-29 1-噻唑-2-基-吡唑-5-甲酸衍生物的结晶多晶型物 Pending CN114901655A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962855671P 2019-05-31 2019-05-31
US62/855,671 2019-05-31
PCT/US2020/035343 WO2020243584A1 (en) 2019-05-31 2020-05-29 Crystalline polymorphs of a 1-thiazol-2-yl-pyrazole-5-carboxylic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114901655A true CN114901655A (zh) 2022-08-12

Family

ID=71787116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080055654.8A Pending CN114901655A (zh) 2019-05-31 2020-05-29 1-噻唑-2-基-吡唑-5-甲酸衍生物的结晶多晶型物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220162204A1 (zh)
EP (1) EP3976606A1 (zh)
JP (1) JP2022534429A (zh)
CN (1) CN114901655A (zh)
AU (1) AU2020283129A1 (zh)
CA (1) CA3142196A1 (zh)
WO (1) WO2020243584A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018102453A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Bantam Pharmaceutical, Llc Substituted pyrazole compounds and methods of using them for treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019006296A (es) 2016-11-30 2019-11-12 Bantam Pharmaceutical Llc Métodos de uso de compuestos de pirazol y pirazol sustituido y para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018102453A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Bantam Pharmaceutical, Llc Substituted pyrazole compounds and methods of using them for treatment of hyperproliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020243584A1 (en) 2020-12-03
CA3142196A1 (en) 2020-12-03
AU2020283129A1 (en) 2022-02-03
EP3976606A1 (en) 2022-04-06
US20220162204A1 (en) 2022-05-26
JP2022534429A (ja) 2022-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2632885C2 (ru) Производные пиридона
CN105524048B (zh) 作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
CN106029659B (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂
KR102120883B1 (ko) 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ｅｚｈ２ 억제제의 염 형태
KR101829595B1 (ko) 3-（1-｛3-［5-（1-메틸-피페리딘-4일메톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일）-벤조니트릴 히드로클로라이드 염의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
KR101586112B1 (ko) 카바졸 화합물 및 이 화합물의 치료학적 용도
AU2017241524A1 (en) Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
JP2020510642A (ja) ｏ−アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物およびその製造方法と用途
WO2022072783A1 (en) Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
KR20070086188A (ko) 키나제 억제제
CN107922348A (zh) 双环杂环酰胺衍生物
JP2017508779A (ja) ＲＯＳ１阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体
WO2011075613A1 (en) Azaindole derivatives, their preparation and their therapeutic application
KR20230019110A (ko) 4-아미노-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[D]이미다졸-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-6(7H)-온(one)의 염 및 결정형
EA022434B1 (ru) Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, содержащий цинксвязывающий фрагмент
WO2012031563A1 (zh) 杂环氨基小檗胺衍生物、其制备方法和应用
WO2022095910A1 (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2020224626A9 (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021121146A1 (zh) 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用
CN116134022A (zh) Atr抑制剂和其用途
CN109988151A (zh) 一种炔类化合物、制备方法及其应用
CN115724844B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
WO2023083356A1 (zh) 固体形式的氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
WO2023036252A1 (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
CN114901655A (zh) 1-噻唑-2-基-吡唑-5-甲酸衍生物的结晶多晶型物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination